JP6109969B2 - 新規なピリミジン及びピリジン化合物並びにその利用 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なピリミジン及びピリジン化合物、それらを含有する医薬組成物、それらを調製するための方法、並びに治療におけるそれらの使用に関する。
繊維芽細胞増殖因子(FGF)は、多くの生理学的なプロセスにおいて、重要な伝達物質として認識されている。受容体チロシンキナーゼの繊維芽細胞増殖因子受容体ファミリーは、4種のメンバー(FGFR1、FGFR2、FGFR3及びFGFR4)からなる。繊維芽細胞増殖因子(FGF)及びそれらの受容体(FGFR)は、細胞増殖、細胞分化、細胞移動、細胞生存、タンパク質合成及び血管形成において重要な役割を果たす。FGFシグナル伝達をがんに直接的に関連付ける証拠は、多く存在する。FGFRシグナル伝達の制御異常は、扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん(SCLC)、胃、肝臓、乳、卵巣、子宮内膜及び膀胱癌を含むいくつかのがんに関与しており、例えばFGFR1は、扁平上皮NSCLCの22%で増幅したことが見出されており、FGFR2の増幅は、胃がんの10%までで報告されており、FGFR3の突然変異は、非筋肉浸潤のおよそ50〜60%及び高悪性度の膀胱がんの17%で見出されており、FGFRは、治療介入の標的としてかなりの関心をかき立てている。
したがって、FGFR遺伝子を調節し、がんを含む増殖障害を処置するための新たな化合物及び方法が必要である。本発明は、これらの必要性に応える。
本発明は、式(I):
Figure 0006109969
 の化合物、及び/若しくはそのプロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、若しくはあらゆる比でのそれらの混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
XはCH2であり、YはCH2、O若しくはS(O)2から選択されるか、又はX及びYは、それらの間の結合と共に-CH=CH-若しくは-C≡C-を形成し、
GはN又はCHであり、
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、これは、ハロ、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、オキソ、場合によって置換されているアルキル、-(CH2)p-場合によって置換されているシクロアルキル、-(CH2)m-場合によって置換されているヘテロシクリル、-(CH2)q-場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニル及び場合によって置換されているアルキニルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R2は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、又は場合によって置換されているC3〜C8シクロアルキルから独立して選択され、
R3、R4は、水素、ハロゲン、-CN又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R5はC1〜C6アルキルであるか、
又はR3及びR5は、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、5又は6員のオキシ含有複素環を形成し、
nは1又は2であり、
m、p、q及びrは、0、1、2、3、4、5、6から独立して選択され、
R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立して選択され、水素を除くそのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノ及び場合によって置換されているアミドから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
置換基が具体的に指定されていない上記の場合によって置換されている基のそれぞれは、非置換であるか、又はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1〜C6アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C6アルキル-、C1〜C6ハロアルキル-、-OC1〜C6アルキル、-OC2〜C6アルケニル、-OC1〜C6アルキルフェニル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、-C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、-OC1〜C6ハロアルキル、ハロ、-OH、メルカプト、-NH2、-C1〜C6アルキル-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキルフェニル)、-NH(C1〜C6アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)-OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、-CONH(C1〜C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキルフェニル、-C(O)C1〜C6ハロアルキル、-OC(O)C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、-S(O)2NH(フェニル)、-NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、-NHS(O)2(フェニル)、及び-NHS(O)2(C1〜C6ハロアルキル)から独立して選択される、1個以上、例えば1個、2個若しくは3個の置換基で独立して置換されており、そのフェニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C4アルキル、C1〜C6ハロアルキル-、-OC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、-OC1〜C6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-NH2、-C(O)-OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、-CONH(C1〜C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C6アルキル)、-NH(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、-SO2(C1〜C6アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C6ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C6アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C6アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C6ハロアルキル)から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている。
本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩、及び場合によって少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
FGFRと、有効量の本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を接触させるステップを含む、FGFRの活性をin vivo又はin vitroで阻害する方法も提供される。
FGFRの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、前記疾患を処置する有効量の本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法も提供される。
FGFRの阻害に応答する疾患を処置するための本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
FGFRの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
定義
本出願に使用されているように、以下の言葉、語句及び記号は、それらが使用される文脈が別途指示しない限り、一般的に、下記の意味を有することが意図される。
2つの文字又は記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-C(O)NH2は、炭素原子を介して結合する。
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、1〜18個、好ましくは1〜12個、より好ましくは1〜6個、さらに好ましくは1〜4個、特に1〜3個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を指し、アルキルは上で定義した通りである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、i-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、i-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを含むが、それらに限定されず、それらの異性体を含む。
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、1個以上のC=C二重結合、及び2〜10個、好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、ビニル、2-プロペニル及び2-ブテニルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、1個以上のC≡C三重結合、及び2〜10個、好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル、2-プロピニル及び2-ブチニルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、3から12個、好ましくは3から8個、より好ましくは3から6個の炭素原子を有する、飽和及び部分不飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含むが、それらに限定されない。シクロアルキル基の環は、飽和であってよく、又は1個以上、例えば、1個若しくは2個の二重結合(すなわち部分不飽和)を有するが、完全には共役しておらず、本明細書で定義されるアリールではない。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、5及び6員の単環式炭素環式芳香族炭化水素基及び少なくとも1つの環が芳香族である8から12員の二環式炭素環式炭化水素基を指し、例えば、フェニル、ナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、インデニル、インダニル、アズレニルである。
本明細書で使用されている「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、
N、O及びSから独立して選択される、1個以上、例えば1から4個、又は、一部の実施形態において、1から3個、一部の実施形態において、1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5から6員の単環式芳香族炭化水素基、並びに
N、O及びSから独立して選択される、1個以上、例えば1から4個、又は、一部の実施形態において、1から3個、一部の実施形態において、1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、8から12員の二環式炭化水素基を指し、環の少なくとも1つが芳香族である。例えば、二環式ヘテロアリールは、5から6員のシクロアルキル環に縮合した、5から6員の複素環式芳香族環を含む。
ヘテロアリール基において、S及びO原子の合計の数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基において、S及びO原子の合計の数は2以下である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基において、S及びO原子の合計の数は1以下である。
ヘテロアリール基は、Nのヘテロ原子がN-オキシド、例えばピリジニルN-オキシドとして存在するものも含む。
ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリジルN-オキシド、例えばピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル若しくはそれらのN-オキシド;ピラジニル、例えばピラジン-2-イル、ピラジン-3-イル;ピリミジニル、例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル;ピラゾリル、例えばピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル;イミダゾリル、イミダゾール-2-イル、イミダゾリン-4-イル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;テトラゾリル;トリアゾリル、例えば1H-1,2,4-トリアゾリル、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル;チエニル;フリル;ピラニル;ピロリル;ピリダジニル;ベゾジオキソリル、例えばベンゾ[d][1,3]ジオキソリル;ベンゾオキサゾリル、例えばベンゾ[d]オキサゾリル;イミダゾピリジニル、例えばイミダゾ[1,2-a]ピリジニル;トリアゾロピリジニル、例えば[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル;インダゾリル、2H-インダゾリル;ピラゾロピリミジニル、例えばピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル;テトラゾロピリジニル、例えばテトラゾロ[1,5-a]ピリジニル;ベンゾチエニル;ベンゾフリル;ベンゾイミダゾリニル;インドリル;インドリニル;キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する、3から14員の、好ましくは4から12員の単環式、二環式又は三環式の飽和又は部分不飽和炭化水素基を指す。より好ましくは、「ヘテロシクリル」は、N、O及びSから独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4から8員の、とりわけ4、5又は6員の単環式ヘテロシクリル基を指す。「ヘテロシクリル」は、N、O及びSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する脂肪族スピロ環式環も指す。環は、飽和であってよく、又は1個以上の二重結合(すなわち部分不飽和)を有する。結合点は、ヘテロシクリル基における炭素又はヘテロ原子であってよい。しかし、ヘテロシリル基における環のいずれも芳香族ではないので、ヘテロシリル基は本明細書で定義されるヘテロアリールではない。ヘテロシクリル基は、N又はSのヘテロ原子が、それらの酸化物として存在するものも含む。ヘテロシクリルの例は、オキセタニル、例えばオキセタン-2-イル又はオキセタン-3-イル;アゼチジニル、例えばアゼチジン-2-イル又はアゼチジン-3-イル;ピロリジニル、例えばピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル;テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル;、テトラヒドロピラニル、例えばテトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル;ジオキソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル;ジオキサニル、例えば1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル;モルホリニル、モルホリニル-N-オキシド、例えばモルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル(モルホリノ)(酸素を1位と割り当てて番号付け);チオモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル;イミダゾリニル、例えばイミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル;ピラゾリジニル、例えばピラゾリジン-2-イル、ピラゾリジン-3-イル;ピペリジニル又はピペリジニルN-オキシド、例えばピペリジン-1-イル及びピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル又はそれらのN-オキシド;並びにピペラジニル、例えばピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル;オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「5又は6員のオキシ含有複素環」という用語は、場合によって、N、O又はSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を、式(I)におけるフェニル環とR5基とを連結するオキシヘテロ原子に加えて含有し、残りの環原子が炭素である5又は6員の不飽和環を指す。「5又は6員のオキシ含有複素環」は好ましくは、フラン、ジヒドロフラン、ピラン又はジヒドロピランである。
「ヒドロキシル」は、-OH基を指す。
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
「メルカプト」は、-SH基を指す。
「シアノ」は、-CN基を指す。
「オキソ」は、=O基を指す。
「カルボキシル」は、-C(O)-OH基を指す。
「場合による」又は「場合によって」という用語は、続いて記載されている事象又は状況が、生じることもあればしないこともあり該記載は、事象又は状況が生じる例、及び生じない例を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、本明細書で定義される「非置換アルキル」及び「置換されるアルキル」の両方を包含する。1個以上の置換基を含有するあらゆる基に関して、そのような基は、立体的に非現実的であり、化学的に正しくなく、合成的に実現困難及び/又は本質的に不安定であるいかなる置換又は置換パターンも導入することを意図されていないことが、当業者により理解される。
本明細書で使用されている「置換される」という用語は、指定された原子又は基における1個以上の水素が、指示された置換基の群から選択される1個以上のもので置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の通常の価数を超えないことが条件である。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、単一の原子における2個の水素が置き換えられる。置換基及び/又は可変部の組合せは、そのような組合せが、化学的に正しく、安定な化合物を生じた場合のみ容認される。化学的に正しく、安定な化合物は、反応混合物からの単離、及び後続の、少なくとも実用性を有する作用剤としての製剤化に耐えるほど十分に堅牢な化合物を示唆するものである。特別の定めのない限り、置換基の名称は、核構造に組み込まれる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として挙げられる場合、核構造に対するこの置換基の結合点はアルキル部分内にあることは理解されるべきである。
本明細書で使用されている「1個以上の置換基で置換される」という用語は、指定された原子又は基における1個以上の水素が、指示された置換基の群から選択される1個以上のもので独立して置き換えられることを意味する。一部の実施形態において、「1個以上の置換基で置換される」は、指定された原子又は基が、指示された置換基の群から独立して選択される2個の置換基で置換されることを意味する。一部の実施形態において、「1個以上の置換基で置換される」は、指定された原子又は基が、指示された置換基の群から独立して選択される3個の置換基で置換されることを意味する。一部の実施形態において、「1個以上の置換基で置換される」は、指定された原子又は基が、指示された置換基の群から独立して選択される4個の置換基で置換されることを意味する。
式(I)の化合物のいくつかは、1個以上のキラル中心を含有することができ、したがって、2つ以上の立体異性形態で存在できることは、当業者により理解される。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体及び1個の鏡像異性体に富化された混合物、並びにキラル中心が2個ある場合はジアステレオ異性体、並びに特定のジアステレオ異性体が部分的に富化された混合物は、本発明の範囲内である。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体(例えば鏡像異性体)、ラセミ混合物又は部分的に分割された混合物すべてを含み、それらの個々の互変異性体が適切であることは、当業者によりさらに理解される。
ラセミ体は、そのまま使用してよいか、又はそれらの個々の異性体に分割してよい。分割により、立体化学的に純粋な化合物、又は1つ以上の異性体が富化された混合物を得ることができる。異性体を分離させる方法は周知であり(Allinger N. L.及びEliel E. L.「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971年を参照されたい)、物理的方法、例えばキラル吸着剤を使用したクロマトグラフィーを含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製できる。或いは、個々の異性体は、キラル酸、例えば10-カンファースルホン酸、カンファー酸、アルファ-ブロモカンファー酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン-5-カルボン酸などの個々の鏡像異性体とジアステレオ異性体塩を形成させること、この塩を分別結晶させること、次いで、分割した塩基の一方又は両方を遊離させること、このプロセスを場合によって繰り返すことによって、混合物から化学的に分離させて、他のものを実質的に含まない、すなわち、>95%の光学純度を有する形態で、一方又は両方を入手することができる。或いは、ラセミ体をキラル化合物(補助剤)へ共有結合させて、ジアステレオ異性体を生成することができ、これはクロマトグラフィーによって、又は分別結晶によって分離することができ、この時間の後でキラル補助剤を化学的に除去して、純粋な鏡像異性体が得られる。
「薬学的に許容される塩」は、式(I)の化合物と、無機酸により形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩など、並びに有機酸により形成される酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及び式HOOC-(CH2)n-COOHであってnが0〜4のアルカン-ジカルボン酸を伴う塩などを含むが、それらに限定されない。また、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムと共に、酸性部分を有する式(I)の化合物によって形成される塩基付加塩を含む。
さらに、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、酸を用いて溶液を処理することによって生成できる。当業者は、不適当な実験なしで使用して、非毒性の薬学的に許容される酸付加塩を調製できる、様々な合成方法論を認識する。
「溶媒和物」という用語は、化学量論的量又は非化学量論的の量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定したモル比の溶媒分子を捕捉し、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、1個以上の水の分子と、水が、その分子状態をH2Oとして保つ1つの物質の組合せにより形成され、そのような組合せは、1個以上の水和物、例えば、半水和物、一水和物及び二水和物を形成できる。
「プロドラッグ」は、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、この用語は、当業界で一般的に理解されるように、本明細書において広く解釈されるべきである。本発明の範囲を限定することを意図していないが、エステル基、又は他のいくつかの生物学的に不安定な基の加水分解により、変換は生じ得る。一般的に、しかし必ずしもそうではないが、プロドラッグは不活性であるか、又は変換される治療的に活性な化合物よりも活性が低い。例えば、エステルは、C1のカルボン酸(すなわち天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)に由来し得るか、又はエステルは、分子の別のパート、例えばフェニル環におけるカルボン酸官能基に由来し得る。限定することを意図していないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル又はヘテロアリールエステルであってよい。
本明細書で使用されている、「基」及び「部分」という用語は、同義であり、官能基、又は分子の断片であって、分子の他の断片に結合可能であるものを示すことを意図する。
疾患又は障害を「処置すること」、「処置する」又は「処置」という用語は、1つ以上の医薬品物質、とりわけ本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の、疾患若しくは障害を有する、又は疾患若しくは障害の症状を有する、又は疾患若しくは障害の素因を有する対象への投与であって、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の症状、又は疾患若しくは障害の素因を治癒させる、癒す、緩和する、軽減させる、変化させる、矯正させる、改良する、改善する、若しくは影響を与えることが目的の投与を指す。一部の実施形態において、疾患又は障害はがんである。
「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、化学反応を指す場合、適切な条件下で2つ以上の試薬を添加して、又は混合して、指示された、及び/又は望ましい生成物を生成することを意味する。指示された、及び/又は望ましい生成物を生成する反応は、最初に添加された2つの試薬の組合せに必ずしも直接的に由来しないことがある、すなわち、最終的に、指示された、及び/又は望ましい生成物の形成を引き起こす混合物として生成される、1つ以上の中間体が存在し得ることは理解されるべきである。
本明細書で使用されている「有効量」という用語は、上で定義したように、対象におけるFGFRの阻害に応答する疾患又は障害を「処置する」ために有効な、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の量を指す。有効量は、上で、「処置すること」「処置する」又は「処置」の定義に記載されているように、対象において観察できる、又は測定できるあらゆる変化を生じさせることができる。例えば、がんの場合、有効量は、がん又は腫瘍細胞の数を減少させ、腫瘍の大きさを縮小させ、例えば、軟部組織及び骨への腫瘍の浸潤を含む、腫瘍細胞の末梢器官への浸潤を阻害又は停止させ、腫瘍転移を阻害及び停止させ、腫瘍増殖を阻害及び停止させ、がんに関連する症状の1つ以上をある程度軽減し、罹患率及び死亡率を低下させ、クオリティオブライフを改善することができる、又はそのような効果の組合せができる。有効量は、FGFRの阻害に応答する疾患の症状を抑制させるために、十分な量であってよい。「有効量」という用語は、対象における、FGFRの阻害に応答する、FGFRの活性を阻害するために有効な、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩の量も指し得る。
「阻害」又は「阻害すること」という用語は、生物学的活性又はプロセスの基準活性の低下を示す。「FGFRの阻害」は、少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の非存在下でのFGFRの活性に対して、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の存在に対する直接的又は間接的応答として、FGFRの活性が低下することを指す。活性の低下は、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/若しくは少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩と、FGFRの直接的な相互作用のため、又は、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/若しくは少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩と、同様にFGFR活性に影響を与える1つ以上の他の因子の相互作用のためであることがある。例えば、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩が存在すると、直接的にFGFRに結合することにより、(直接的に若しくは間接的に)別の因子にFGFR活性を低下させることにより、又は細胞若しくは生体に存在するFGFRの量を(直接的に若しくは間接的に)減少させることにより、FGFR活性を低下させることができる。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト;ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種;農場動物(farm animal)、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ;飼い慣らした動物(domestic animal)、例えばウサギ、イヌ及びネコ;げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス及びモルモットなどを含むが、それらに限定されない哺乳綱のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、鳥類などを含むが、それらに限定されない。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を表さない。
「薬学的に許容される」という用語は、この用語に従った物質が、医薬組成物の調製に有用であり、とりわけヒトの医薬品用途で、一般的に安全、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものがないことを意味する。
「約」という用語は、本明細書で使用されて、およそ、〜の辺り、大体又はおおよそを意味する。「約」という用語が数字の範囲と共に使用される場合、記載された数値の上下の境を拡張することにより、その範囲が変更される。一般に、「約」という用語は、定められた値の数値を上下に20%変動させることにより変更するために、本明細書で使用される。
本明細書で使用され、具体的に定義されていない技術及び科学用語は、本発明が関係する当業者により、一般的に理解される意味を有する。
本発明の実施形態
一態様において、本発明は、式(I):
Figure 0006109969
 の化合物、及び/若しくはプロドラッグ、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、若しくはあらゆる比でのそれらの混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
XはCH2であり、YはCH2、O若しくはS(O)2から選択されるか、又はX及びYは、それらの間の結合と共に-CH=CH-若しくは-C≡C-を形成し、
GはN又はCHであり、
R1はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロ、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、オキソ、場合によって置換されているアルキル、-(CH2)p-場合によって置換されているシクロアルキル、-(CH2)m-場合によって置換されているヘテロシクリル、-(CH2)q-場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニル及び場合によって置換されているアルキニルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
R2は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、又は場合によって置換されているC3〜C8シクロアルキルから独立して選択され、
R3、R4は、水素、ハロゲン、-CN又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R5はC1〜C6アルキルであるか、
又は、R3及びR5は、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、5又は6員のオキシ含有複素環を形成し、
nは1又は2であり、
m、p、q及びrは、0、1、2、3、4、5、6から独立して選択され、
R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立して選択され、水素を除くそのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノ及び場合によって置換されているアミドから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
置換基が具体的に指定されていない上記の場合によって置換されている基のそれぞれは、非置換であるか、又はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1〜C6アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C6アルキル-、C1〜C6ハロアルキル-、-OC1〜C6アルキル、-OC2〜C6アルケニル、-OC1〜C6アルキルフェニル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、-C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、-OC1〜C6ハロアルキル、ハロ、-OH、メルカプト、-NH2、-C1〜C6アルキル-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキルフェニル)、-NH(C1〜C6アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)-OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、-CONH(C1〜C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキルフェニル、-C(O)C1〜C6ハロアルキル、-OC(O)C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、-S(O)2NH(フェニル)、-NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、-NHS(O)2(フェニル)、及び-NHS(O)2(C1〜C6ハロアルキル)から独立して選択される1個以上、例えば1個、2個若しくは3個の置換基で独立して置換されている。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、上記の場合によって置換されている基のそれぞれは、非置換であるか、又はヒドロキシル、メルカプト、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-C(O)-OH、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で独立して置換されている。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R1はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロ、オキソ、場合によって置換されているアルキル、-(CH2)m-場合によって置換されているヘテロシクリル、-(CH2)p-場合によって置換されているシクロアルキル、-(CH2)q-場合によって置換されているヘテロアリール、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、-OR8から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、式中、nは1又は2であり、m、p、q及びrは0、1、2、3、4、5、6から独立して選択され、R8、R9及びR10は、水素、アルキル、ヘテロシクリルから独立して選択され、水素を除くそのそれぞれは、アルキル、オキソ、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、上記R1における「場合によって置換されているアルキル」、「場合によって置換されているヘテロシクリル」、「場合によって置換されているシクロアルキル」、「場合によって置換されているヘテロアリール」、「場合によって置換されているアルケニル」及び「場合によって置換されているアルキニル」は非置換であるか、又はヒドロキシル、メルカプト、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-C(O)-OH、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で独立して置換されている。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R1はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが:(1)ハロ、(2)オキソ、(3)ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)-OHから独立して選択される1個以上の置換基で、場合によって置換されているアルキル、(4)-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、(5)-(CH2)p-非置換シクロアルキル(式中、pは0、1、2、3、4、5又は6である)、(6)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0、1、2、3、4、5又は6である)、(7)-S(O)nR9(式中、R9はC1〜C6アルキルであり、nは1又は2である)、(8)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0、1、2、3、4、5又は6である)、(9)非置換C2〜C6アルケニル、(10)非置換C2〜C6アルキニル、(11)-OR8(式中、R8は、水素、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキルから選択される)、から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R1はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが:
(1)ハロ、
(2)-NR6R7(式中、R6及びR7は、水素、並びにC1〜C6アルキルで場合によって置換されているアミノで場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択される)、
(3)-OR8(式中、R8は、水素、並びに-OH又はメルカプトで場合によって置換されているヘテロシクリル及びC1〜C6アルキルで場合によって置換されているアミノから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているC1〜C6アルキルから選択される)、
(4)-S(O)nR9(式中、R9はC1〜C6アルキルであり、nは1又は2である)、
(5)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10はC1〜C6アルキル、又は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0、1、2、3、4、5又は6である)、
(6)-CN、
(7)-C(O)NR6R7(式中、R6及びR7は、水素、並びにC1〜C6アルキルで場合によって置換されているアミノで場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択される)、
(8)-NR6C(O)R10(式中、R6はHであり、R10はC1〜C6アルキルである)、
(9)オキソ、
(10)ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)-OHから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキル、
(11)-(CH2)p-非置換シクロアルキル(式中、pは0、1、2、3、4、5又は6である)、
(12)-(CH2)m-C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、-C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、オキソ、-C(O)C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、
(13)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0、1、2、3、4、5又は6である)、
(14)非置換C2〜C6アルケニル、
(15)非置換C2〜C6アルキニル、
から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている。
上記の実施形態のいずれか1つにおいて、R1は、
Figure 0006109969
 から選択される環又は環系の基であり、そのそれぞれが、上で定義したように場合によって置換されている。
上記の実施形態のいずれか1つにおいて、R1は、
Figure 0006109969
 から選択され、そのそれぞれが、上で定義したように場合によって置換されている。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R8は、水素、又はヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R1は:(1)ハロ、(2)-C(O)-OHで場合によって置換されているアルキル、(3)-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、(4)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0である)、(5)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0である)、(6)非置換C2〜C6アルケニル、(7)非置換C2〜C6アルキニル、(8)-OR8(式中、R8は、水素、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキルから選択される)から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているフェニルである。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R1は、ピペラジニルにより置換されているフェニルであり、このピペリジニルが、1個以上のC1〜C6アルキル若しくはC3〜C8シクロアルキル、好ましくはC1〜C6アルキルにより場合によって置換されており、より好ましくは、R1は、ピペラジニルにより置換されているフェニルであり、このピペラジニルが、1個以上のメチル又はエチルにより場合によって置換されている。具体的な実施形態において、R1は、ピペラジニルにより置換されているフェニルであり、このピペリジニルが、1個以上のC1〜C6アルキルにより場合によって置換されている。より具体的な実施形態において、R1は、ピペラジニルにより置換されているフェニルであり、このピペラジニルが、1個以上のメチル又はエチルにより場合によって置換されている。
式(I)の化合物の1つの実施形態において、R1はピラゾリルであり、このピラゾリルが、(1)ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキル、(2)-(CH2)m-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、(3)-(CH2)p-非置換クロアルキル(式中、pは0、1、2、3、4、5又は6である)、(4)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0、1、2、3、4、5又は6である)、(5)-S(O)nR9(式中、R9はC1〜C6アルキルであり、nは1又は2である)、(6)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0、1、2、3、4、5又は6である)、
から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている。
上記の実施形態のいずれか1つにおいて、R2は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルで場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ又はC3〜C8シクロアルキル(好ましくはC3〜C6シクロアルキル)から選択される。具体的な実施形態において、R2は、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシルで置換されているエトキシ、イソプロポキシ又はシクロプロピルである。具体的な実施形態において、R2はメチルである。
上記の実施形態のいずれか1つにおいて、R3、R4は、水素、ハロゲン、-CN又は非置換C1〜C6アルキル(好ましくは非置換C1〜C3アルキル)から独立して選択され、R5はC1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキルであるか、又はR3及びR5は、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、5若しくは6員のオキシ含有複素環を形成する。具体的な実施形態において、R3は、水素、F、Cl、Br、-CN、メチルであり、R4は、水素又はFであり、R5はメチル又はエチルである。別の具体的な実施形態において、R4は水素であり、R3及びR5は、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、フラン又はジヒドロフラン環を形成する。
具体的な実施形態において、式(I)の化合物は、実施例で調製した化合物1〜309から選択される。
別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩、及び場合によって少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、FGFRと、有効量の本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を接触させるステップを含む、in vivo又はin vitroでFGFRの活性を阻害する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、FGFRの阻害に応答する疾患を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、前記疾患を処置する有効量の本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
別の態様において、本発明は、FGFRの阻害に応答する疾患を処置するための、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、FGFRの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一部の実施形態において、前記FGFRの阻害に応答する疾患は、がん、例えば、肺がん、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜癌又は膀胱癌である。
本発明の式(I)の化合物及び/又は本発明の薬学的に許容されるその塩は、市販の出発原料から、当業界で周知の方法と本特許出願における開示を共に用いることにより合成できる。以下のスキームは、本発明の化合物のいくつかを調製するための方法を例示する。
Figure 0006109969
スキームIで示されているように、式(I)の化合物は、式(V)の化合物の還元から得ることができる。還元は、触媒、例えばパラジウム又は白金などの存在下で、水素を用いて実施できるか、或いは、他の還元剤、例えば4-メチルベンゼンスルホノヒドラジドなどを用いて実施できる。式(V)の化合物は、他の試薬、例えばトリメチルアルミニウムの有無にかかわらず、アミノリシス反応を用いて、式(IV)の化合物から得ることができる。他の実施形態において、式(I)の化合物は、式(III)の化合物から得ることができ、式(III)の化合物は、加水分解反応、次いでカップリング反応の方法を用いて、又は当業者により認識できる他の適切な方法を用いて、式(IV)の化合物の還元から得ることができる。また、R1、R2及びR3は、本明細書で既に定義されている通りである。
Figure 0006109969
スキームIIに示されているように、式(VIII)の化合物は、スキームIに記載されている条件下で、式(VI)の化合物から得ることができる。また、R1、R2、R3及びYは、本明細書で既に定義されている通りである。このように得られる化合物は、それらの周辺位置でさらに修飾して、望ましい化合物を得ることができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989年);T.W. Greene及びP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons(1999);L. Fieser及びM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994年);並びにL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995年)並びにそれらの後続の版に記載されている。
本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩は、使用する前に、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化又は他の適切な方法により精製され得る。
医薬組成物及び有用性
本発明の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、様々な公知の方法で、例えば経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、又は埋込み式リザーバーを経由して投与できる。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内及び頭蓋内注入、又は注入技術を含む。
経口組成物は、錠剤、カプセル剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤並びに溶液剤を含むが、それらに限定されない、経口的に許容できるあらゆる剤形であってよい。錠剤に一般的に使用される担体は、ラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的には錠剤に加えられる。カプセル剤形態での経口投与のためには、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤又は乳剤が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせた油相に懸濁又は溶解できる。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤又は着色剤を加えてよい。
無菌の注入可能な組成物(例えば、水性又は油性懸濁液)は、適切な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween 80)及び懸濁化剤を使用して、当業界で公知の技術に従って製剤化できる。無菌の注入可能な中間体も、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注入可能な溶液又は懸濁液であってよい。用いられ得る、薬学的に許容されるビヒクル及び溶媒のうちには、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、従来通り溶媒又は懸濁化剤媒体として用いられる(例えば、合成モノ又はジグリセリド)。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の、薬学的に許容される油、例えばオリーブ油又はヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化されたものとしての注入可能物の中間体に有用である。これらの油剤又は懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは類似した分散剤を含有できる。
吸入組成物は、医薬製剤業界で周知の技術に従って調製でき、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び/又は当業界で公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いる、生理食塩水中の溶液として調製できる。
局所組成物は、油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの形態で製剤化できる。組成物に適した担体は、植物又はミネラル油、白色ワセリン(white petrolatum)(白色軟パラフィン(white soft paraffin))、分岐鎖脂肪又は油、動物性脂肪及び高分子量アルコール(C12超)を含む。一部の実施形態において、薬学的に許容される担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤及び抗酸化剤、並びに、必要に応じて色又は香りを与える作用剤も含まれることがある。さらに、経皮浸透促進剤は、それらの局所製剤に用いられ得る。そのような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号及び第4,444,762号で見出すことができる。
クリーム剤は、ミネラル油、自己乳化型ミツロウ及び水の混合物から製剤化でき、この混合物には、少量の油、例えばアーモンド油に溶解した活性成分が混和している。そのようなクリーム剤の例は、重量に対して約40部の水、約20部のミツロウ、約40部のミネラル油及び約1部のアーモンド油を含むものである。軟膏は、植物油、例えばアーモンド油中の活性成分の溶液と温かい軟パラフィンを混合し、混合物を冷却することにより製剤化できる。そのような軟膏の例は、約30重量%のアーモンド油及び約70重量%の白色軟パラフィンを含むものである。
薬学的に許容される担体は、組成物の活性成分と適合し(一部の実施形態において、活性成分を安定化させることが可能であり)、処置される対象に有害ではない担体を指す。例えば、可溶化剤、例としてシクロデキストリン(本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩と共に、特定の、より可溶性の複合体を形成する)は、活性成分を送達するための医薬品賦形剤として用いられ得る。他の担体の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及び顔料、例えばD&C黄色の#10を含む。
適切なin vitroアッセイを使用して、FGFRのキナーゼの活性阻害における、本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩の効き目を予め評価できる。本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性疾患の処置における効き目を、in vivoアッセイによりさらに検査できる。例えば、本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性疾患を有する動物(例えば、マウスモデル)に投与でき、その治療効果が評価できる。結果に基づいて、動物、例えばヒトに対する適切な投与量の範囲及び投与経路も判定できる。
本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩を使用して、例えば、がんを有する対象における有益な治療又は予防効果を達成できる。本明細書で使用されている、「がん」という用語は、管理できない、又は制御できない細胞増殖、細胞分化の減少、不適正な周辺組織への浸潤能力、及び/又は異所で新たな増殖を確立する能力によって特徴付けられる細胞の障害を指す。「がん」という用語は、固体腫瘍及び血液由来腫瘍(bloodborne tumor)を含むが、それらに限定されない。「がん」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及び血管の疾患を包含する。「がん」という用語は、原発性がん及び転移性がんをさらに包含する。
固体腫瘍の非限定的な例は、膵臓がん;膀胱がん;結腸直腸がん;転移性乳がんを含む乳がん;アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がん;例えば、転移性腎細胞癌を含む腎臓がん;肝細胞がん;例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)を含む肺がん、細気管支肺胞癌(BAC)及び肺の腺癌;例えば、進行性上皮性又は原発性腹膜がんを含む卵巣がん;子宮頸がん;胃がん;食道がん;例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む頭頸部がん;例えば、悪性の黒色腫を含む皮膚がん;転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌がん;例えば、神経膠腫を含む脳腫瘍、退形成乏突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫(adult glioblastoma multiforme)及び成人未分化星状細胞腫;骨がん;軟部組織肉腫;並びに甲状腺癌を含む。
血液悪性腫瘍の非限定的な例は、急性骨髄性白血病(AML);加速性CML及びCMLの急性転化期(CML-BP)を含む、慢性骨髄性白血病(CML);急性リンパ芽球性白血病(ALL);慢性リンパ性白血病(CLL);ホジキン病(HD);濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫(NHL);B-細胞リンパ腫;T-細胞リンパ腫;多発性骨髄腫(MM);ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;不応性貧血(RA)、環状鉄芽球(RARS)を伴う不応性貧血(芽球増加型不応性貧血(RAEB)、及び移行期RAEB(RAEB in transformation)(RAEB-T)を含む骨髄異形成症候群(MDS);並びに骨髄増殖症候群を含む。
一部の実施形態において、処置されるがんの例は、肺がん(例えば扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん(SCLC))、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜癌及び膀胱癌を含むが、それらに限定されない。
一部の実施形態において、本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩は、別の治療剤と共に投与される。一部の実施形態において、他の治療剤は、疾患又は処置される状態を有する患者に通常投与されるものである。本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩は、他の治療剤と共に、単一の剤形で、又は個別の剤形として投与され得る。個別の剤形で投与される場合、他の治療剤は、本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩の投与の前に、それと同時に、又は後で投与され得る。
一部の実施形態において、本発明の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩は、抗新生物剤と共に投与される。本明細書で使用されている、「抗新生物剤」という用語は、がんを処置する目的のために、がんを有する対象に投与されるあらゆる作用剤を指す。非限定的な例の抗新生物剤は:放射線療法、免疫療法、DNA損傷化学療法剤、及び細胞複製を妨害する化学療法剤を含む。
DNA損傷化学療法剤の非限定的な例は、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン及びそれらの類似体又は代謝産物、並びにドキソルビシン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド及びダウノルビシン)、アルキル化剤(例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンC及びシクロホスファミド)、DNA挿入剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン)、DNA挿入剤及びフリーラジカル発生剤、例えばブレオマイシン並びにヌクレオシド模倣剤(例えば、5-フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及びヒドロキシ尿素)を含む。
細胞複製を妨害する化学療法剤は:パクリタキセル、ドセタキセル及び関連した類似体;ビンクリスチン、ビンブラスチン及び関連した類似体;サリドマイド及び関連した類似体(例えば、CC-5013及びCC-4047);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ);IカッパBキナーゼ阻害剤を含むNF-カッパB阻害剤;がんにおいて過剰発現するタンパク質に結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体(例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ及びベバシズマブ);並びに、がんにおいて上方制御され、過剰発現又は活性化されることが公知であるタンパク質又は酵素であって、この阻害により、細胞複製が下方制御される他の阻害剤を含む。
下記の実施例は、ただ例示することが意図されており、いかなる手法も限定すると考えるべきではない。使用される数(例えば量、温度など)に関して、精度を確実にするよう努めたが、いくつかの実験の誤差及び偏差が、許容されるべきである。特に指示がない場合、部は、重量に対する部であり、温度は摂氏の度であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。agilent 6120及び/又はagilent 1100により、MSデータのすべてを確認した。1H-NMRスペクトルを400MHzで動作する機器で記録した。クロロホルムを標準品(7.26ppm)として、又は、適切な場合は内部標準であるテトラメチルシラン(0.00ppm)を使用して、NMRスペクトルをCDCl3溶液として得た(ppmで報告されている)。他のNMR溶媒は、必要に応じて使用した。ピーク多重項が報告される場合、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、q(クォーター)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。結合定数は、得られる場合は、ヘルツ(Hz)で報告されている。本発明で使用される中間体を除くすべての試薬は市販である。試薬を除き、すべての化合物の名称はChemdrawにより生成された。
さらに、簡便さのために、及び当業者により明らかに理解されるように、すべての水素原子について、各炭素及び/又は窒素原子に結合していることが明確に示されているわけではない。例えば、化合物16は、下記実施例3では、式
Figure 0006109969
 により示されており、ピリミジン環及びフェニル環の間の窒素原子に結合する1個の水素原子は省略されている。対応して、この式は、式
Figure 0006109969
 と同一の化合物を表す。
以下の実施例において、下記の略語が使用される:
AIBN α,α'-アゾ-イソブチロニトリル
CCl4 ペルクロロメタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ISCO コンビフラッシュクロマトグラフ(combiflash chromatograph)
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
mL ミリリットル
min 分
MeOH メタノール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
PE 石油エーテル
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PPh3 トリフェニルホスフィン
PTLC 分取薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
Xantphos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
中間体1
メチル3-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
Figure 0006109969
 (A) 3-ブロモ-4-フルオロ-5-ヨード安息香酸
3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(45g、0.21mol)のH2SO4(96%、150mL)中混合物に、NIS(50g、0.22mol)を0℃で30分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を氷水により希釈し、濾過した。濾過ケーキを氷水により洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(60g、収率84.7%)。MS(m/z):342.7、344.7(M-H)-。
(B) 3-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ安息香酸
3-ブロモ-4-フルオロ-5-ヨード安息香酸(60g、0.17mol)、Cu2O(3.0g、0.021mol)及びNaOH(35g、0.88mol)の水(600mL)中混合物を、100℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をHCl水溶液(5N)で酸性化し、EAで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(35g、収率85.6%)。
(C) メチル3-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
3-ブロモ-4-フルオロ-5-ヒドロキシ安息香酸(35g、0.15mol)及びK2CO3(45g、0.32mol)のDMF(150mL)中混合物に、室温でヨードメタン(45g、0.32mol)を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで混合物を水により希釈し、EAにより抽出した。有機層を分離し、濃縮し、次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(15g、収率38.3%)。MS(m/z):263.2、265.2(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体1の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体9
メチル4-ブロモ-3-ヨード-5-メトキシベンゾエート
Figure 0006109969
 (A) 4-ブロモ-3,5-ジヨード安息香酸
4-ブロモ安息香酸(2.7g、13mmol)のH2SO4(96%、50mL)中混合物に、NIS(7.5g、33mmol)を0℃で15分かけて少しずつ加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を氷水により、続いてNa2SO3水溶液により希釈した。次いで混合物を濾過した。濾過ケーキを氷水により洗浄し、乾燥して、標題化合物をピンク色がかった固体として得た(5.8g、収率95.4%)。MS(m/z):450.5、452.5(M-H)-。
(B) 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸
4-ブロモ-3,5-ジヨード安息香酸(3.0g、6.6mmol)、Cu2O(0.10g、0.70mmol)及びNaOH(1.4g、35mmol)の水(30mL)中混合物を、80℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を水により希釈し、HCl水溶液(10N)により酸性化し、次いで濾過した。濾過ケーキを氷水により洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(1.8g、収率79.2%)。MS(m/z):340.6、342.6(M-H)-。
(C) メチル4-ブロモ-3-ヨード-5-メトキシベンゾエート
4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸(1.8g、5.3mmol)及びK2CO3(1.8g、13mmol)のDMF(30mL)中混合物に、室温でヨードメタン(1.7g、12mmol)を加え、次いで混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで混合物を水により希釈し、EAにより抽出した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物を灰色固体として得た(1.9g、収率97.6%)。MS(m/z):370.7、372.7(M+H)+。
中間体10
3-ブロモ-N,5-ジメトキシベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) 3-ブロモ-5-ヨード-N-メトキシベンズアミド
3-ブロモ-5-ヨード安息香酸(5.0g、15mmol)及びメトキシルアミン塩酸塩(1.3g、16mmol)のDCM(70mL)中溶液に、HATU(7.0g、18mmol)及びDIPEA(4.0g、31mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、水により希釈し、DCMにより抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(4.2g、収率77.1%)。MS(m/z):356.2、358.2(M+H)+。
(B) 3-ブロモ-N,5-ジメトキシベンズアミド
3-ブロモ-5-ヨード-N-メトキシベンズアミド(3.6g、10mmol)、CuI(0.20g、1.1mmol)、1,10-フェナントロリン(0.38g、2.1mmol)及びCs2CO3(4.6g、14mmol)のMeOH(20mL)中混合物を、マイクロ波下100℃で1時間加熱した。次いで混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(20mL)により洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA)により精製して、標題化合物をコーヒー色固体として得た(1.1g、収率41.8%)。MS(m/z):262.0、260.0(M+H)+。
中間体11
メチル2,4-ジフルオロ-5-メトキシ-3-メチルベンゾエート
Figure 0006109969
 (A) メチル2,4-ジフルオロ-5-メトキシ-3-メチルベンゾエート
メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルベンゾエート(5.0g、25.23mmol)及び1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウムテトラフルオロボレート(9.8g、27.66mmol)のアセトニトリル(150mL)中溶液に、酢酸(30mL)を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下70℃で18時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中EA 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.50g、収率27.5%)。MS(m/z):217.0(M+H)+。
中間体12
メチル3-(ブロモメチル)-4-クロロ-5-メトキシベンゾエート
Figure 0006109969
 (A) メチル3-(ブロモメチル)-4-クロロ-5-メトキシベンゾエート
メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルベンゾエート(2.00g、9.32mmol)のCCl4(40mL)中溶液に、NBS(1.99g、11.18mmol)及びAIBN(153mg、0.93mmol)を加えた。次いで混合物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をDCMと水との間で分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をPE(5mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。濾過後、濾過ケーキをPE(2×2mL)で洗浄し、減圧下60℃で1時間乾燥して、黄色固体(2.66g、収率97.3%)を得た。MS(m/z):293.0/295.0(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体12の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体15
1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン
Figure 0006109969
 (A) 1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール(500mg、4.42mmol)の無水THF(20mL)中溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%分散液、353mg、8.84mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで無水THF(2mL)中の1-ブロモエタン(723mg、6.64mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで反応物をH2O(20mL)でクエンチし、揮発物を減圧下に除去した。得られた水層をEA(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮した。残留物をMeOH(30mL)に溶解し、次いでPd/C(10%、100mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下周囲温度で16時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た(260mg、収率52.9%、2ステップ)。MS(m/z):112.1(M+H)+。
中間体16
(R)-tert-ブチル3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006109969
 (A) (R)-tert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-ニトロ-1H-ピラゾール(1、2.0g、17.7mmol)、(S)-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4.2g、21.2mmol)及びPPh3(6.9g、26.6mmol)のTHF(35mL)中溶液に、DEAD(4.6g、26.6mmol)を氷水浴で冷却しながら滴下添加した。添加後、混合物を室温で更に12時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE中EA 0〜60%で溶出した)により精製して、黄色油状物(2.5g、収率47.7%)を得た。MS(m/z):197.0(M+H-100)+。
(B) (R)-tert-ブチル3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.37mmol)及びPd/C(5%、200mg)のMeOH(20mL)中混合物を、1atmのH2下室温で12時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、茶褐色油状物(920mg、定量的収率)を得た。MS(m/z):267.0(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体16の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体26
(R)-1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
Figure 0006109969
 (A) (R)-1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(500mg、4.42mmol)のDMF(5mL)中溶液に、(R)-2-メチルオキシラン(282mg、4.86mmol)及びK2CO3(1.2g、8.84mmol)を加えた。得られた混合物を密封管中60℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)とEA(30mL)との間で分配した。有機層を濃縮し、ISCO(PE/EA)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(360mg、収率47.6%)。MS(m/z):171.9(M+H)+。
(B) (R)-1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
(R)-1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(140mg、0.82mmol)のMeOH(30mL)中溶液にPd/C(10%、50mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下周囲温度で16時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を茶褐色油状物として得た(115mg、0.82mmol、定量的収率)。MS(m/z):142.1(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体26の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体28
3-(4-エチルピペラジン-1-イル)アニリン
Figure 0006109969
 (A) 1-エチル-4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン
1-エチルピペラジン(3.23g、0.0283mol)及び1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(2.0g、0.0142mol)の混合物を、2日間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物を水(50mL)中に注ぎ入れ、EA(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をISCO(PE中EA 0〜70%で溶出した)により精製して、黄色固体(1.80g、収率54.0%)を得た。MS(m/z):236.1(M+H)+。
(B) 3-(4-エチルピペラジン-1-イル)アニリン
1-エチル-4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン(1.8g、0.00765mol)及びラネー-Ni(1.0g)のMeOH(20mL)中混合物を、1atmのH2下室温で6時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、灰色スラリー液(1.5g、収率95.5%)を得た。MS(m/z):206.2(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体28の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体31
5-ブロモ-N-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン
Figure 0006109969
 (A) 5-ブロモ-N-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(392mg、2.03mmol)、4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(416mg、1.968mmol)及びTFA(0.5mL、6.09mmol)のプロパン-2-オール(5mL)中混合物を、マイクロ波下150℃で80分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、アンモニア水で塩基性化し、ISCO(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(550mg、収率74.9%)。MS(m/z):362.0(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体31の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体37
4-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)モルホリン
Figure 0006109969
 (A) 4-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)モルホリン
6-ブロモニコチンアルデヒド(1.0g、5.4mmol)及びモルホリン(0.50g、5.7mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.8g、8.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.80g、収率57.9%)。MS(m/z):256.9/258.9(M+H)+。
中間体38
1-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0006109969
 (A) 1-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
ピリジン-2-オール(2.00g、21.0mmol)、4-ヨードアニリン(4.61g、21.0mmol)、8-キノリノール(0.61g、4.2mmol)、CuI(0.80g、4.2mmol)及びCs2CO3(10.26g、31.5mmol)のDMSO(50mL)中混合物を、120℃で終夜撹拌した。濾過後、濾液をEAと水との間で分配し、水層をEAで更に抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を緑色固体として得た(1.56g、収率39.8%)。MS(m/z):186.9(M+H)+。
中間体39
(E)-メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ベンゾエート
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ベンゾエート
メチル3-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシベンゾエート(24g、86mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(26.5g、172mmol)、Pd(PPh3)4(6g、5.16mmol)及びDIPEA(27.7g、215mmol)のアニソール(450mL)中混合物を、窒素雰囲気下140℃で16時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10:1で溶出した)により精製した。精製後の粗製生成物をPEで再度洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た(14.5g、収率47.9%)。MS(m/z):353.1(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体39の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
中間体48
(E)-メチル4-クロロ-3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル4-クロロ-3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ベンゾエート(8.0g、23mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(5.5g、28mmol)、K2CO3(7.8g、56mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.80g、1.1mmol)のジオキサン(100mL)及び水(20mL)中混合物を、80℃で30分間加熱した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水(400mL)とDCM(300mL)との間で分配した。水層をDCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。次いで残留物をエタノール(50mL)に分散し、濾過した。濾過ケーキをエタノール(3×20mL)により洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(5.5g、収率71.5%)。MS(m/z):338.9(M+H)+。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、中間体48の手順に従って、以下の中間体を調製した。
Figure 0006109969
実施例1
化合物1〜8の合成
化合物1
3-(2-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート
(E)-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ピリミジン-2-アミン(170mg、0.39mmol)、メチル3-ブロモ-5-メトキシベンゾエート(96mg、0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(16mg、0.020mmol)及びNa2CO3(103mg、0.975mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中混合物を、マイクロ波下120℃で30分間撹拌した。得られた混合物を2N HCl(20mL)とEA(30mL)との間で分配した。次いで水層を2N NaOHでpH=8に塩基性化し、EA(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、標題化合物をオレンジ色固体として得た(100mg、収率54.1%)。MS(m/z):474.0(M+H)+。
(B) (E)-3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
(E)-メチル3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(100mg、0.211mmol)及びメチルアミン(5mL、エタノール中35%溶液)の混合物を、マイクロ波下120℃で50分間撹拌した。得られた混合物を水(20mL)とEA(20mL)との間で分配した。水層をEA(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(60mg、収率60.1%)。MS(m/z):472.9(M+H)+。
(C) 3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
(E)-3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(60mg、0.127mmol)のMeOH(20mL)中混合物にPd/C(10%、20mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、PTLC(DCM/MeOH=15:1)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(19mg、収率31.5%)。MS (m/z): 474.9(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物1の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例2
化合物9〜13の合成
化合物9
3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート
5-ブロモ-N-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(113mg、0.31mmol)、(E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ベンゾエート(100mg、0.31mmol)、K2CO3(87mg、0.63mmol)、Pd(dffp)2Cl2 .CH2Cl2(20mg、0.022mmol)及び水(1mL)のジオキサン(5mL)中混合物を、マイクロ波下100℃で1時間加熱した。得られた混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、ISCO(DCM中MeOH 0〜10%で溶出した)により精製して、黄色固体(70mg、収率47.4%)を得た。MS(m/z):462.2(M+H)+。
(B) (E)-3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
(E)-メチル3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(70mg、0.15mmol)のメチルアミン(5mL、エタノール中35%溶液)中混合物を、マイクロ波下120℃で30分間加熱した。得られた混合物を冷却し、真空で濃縮して、黄色固体(70mg、定量的収率)を得た。MS(m/z):473.2(M+H)+。
(C) 3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
(E)-3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(70mg、0.15mmol)及びPd/C(5%、25mg)のMeOH(15mL)中混合物を、1atmのH2下40℃で12時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPTLC(DCM/MeOH=10:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(23.0mg、収率32.8%)。MS (m/z): 475.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz) 3.83 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物9の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例3
化合物14〜17の合成
化合物14
3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-N,5-ジメトキシベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-N,5-ジメトキシベンズアミド
(E)-N,3-ジメトキシ-5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ベンズアミド(0.10g、0.30mmol)、5-ブロモ-N-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(0.11g、0.30mmol)、Na2CO3(0.07g、0.66mmol)及びPd(dffp)2Cl2 .CH2Cl2(0.025g、0.034mmol)のジオキサン(5mL)及び水(1mL)中混合物を、マイクロ波下100℃で30分間加熱した。次いで混合物を濾過し、濾液をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.036g、収率24.6%)。MS(m/z):489.7(M+H)+。
(B) 3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-N,5-ジメトキシベンズアミド
(E)-3-(2-(2-((3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-N,5-ジメトキシベンズアミド(0.036g、0.078mmol)のMeOH(15mL)中溶液にPd/C(10%、0.04g)を加え、混合物を水素雰囲気下35℃で40時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をPTLC(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.020g、収率55.3%)。MS (m/z): 491.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物14の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
実施例4
化合物18の合成
化合物18
3-(2-(2-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-N,5-ジメトキシベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル3-メトキシ-5-(2-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート
4-(ピペラジン-1-イル)アニリン(348mg、1.968mmol)、(E)-メチル3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(600mg、1.968mmol)及びTFA(672mg、5.904mmol)のプロパン-2-オール(30mL)中混合物を、マイクロ波下150℃で40分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、アンモニア水で塩基性化し、ISCO(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(320mg、収率36.6%)。MS(m/z):446.3(M+H)+。
(B) (E)-メチル3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル3-メトキシ-5-(2-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート(260mg、0.584mmol)、2-ブロモエタノール(146mg、1.167mmol)及びK2CO3(242mg、1.752mmol)のDMF(5mL)中混合物を、65℃で終夜撹拌した。得られた混合物を水(30mL)とEA(30mL)との間で分配した。有機相を濃縮して、標題化合物を茶褐色油状物として得た(200mg、収率70.0%)。MS(m/z):490.2(M+H)+。
(C) メチル3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(200mg、0.409mmol)のMeOH(8mL)及びTHF(2mL)中混合物に、Pd/C(10%,100mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下周囲温度で20時間、50℃で6時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(85mg、収率42.3%)。MS(m/z):492.2(M+H)+。
(D) 3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ安息香酸
メチル3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシベンゾエート(85mg、0.173mmol)及び30%水酸化ナトリウム溶液(0.8mL、6.00mmol)のMeOH(10mL)中混合物を、40℃で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、2N HClでpH=7に調節し、濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た(70mg、収率84.8%)。MS(m/z):478.2(M+H)+。
(E) 3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-N,5-ジメトキシベンズアミド
3-(2-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ安息香酸(70mg、0.173mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン(18mg、0.220mmol)、HATU(168mg、0.441mmol)及びDIPEA(57mg、0.441mmol)のDMF(3mL)中混合物を、周囲温度で20分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(60mg、収率80.8%)。MS (m/z): 507.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H),7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
実施例5
化合物19の合成
化合物19
3-(2-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-メトキシベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル3-(2-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル3-(2-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(0.91g、1.9mmol)のTHF(30mL)中溶液に、Pd/C(10%、0.5g)を加え、混合物を水素(1atm)下40℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(0.68g、収率74.4%)。MS(m/z):476.3(M+H)+。
(B) 3-(2-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ安息香酸
メチル3-(2-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシベンゾエート(0.68g、1.4mmol)のTHF(20mL)中溶液に、LiOH水溶液(H2O(5mL)中LiOH(0.20g))を加えた。混合物を40℃で2時間撹拌し、次いでISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.503g、収率76.2%)。MS(m/z):462.2(M+H)+。
(C) 3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-(2-(ビニルオキシ)エトキシ)ベンズアミド
3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ安息香酸(100mg、0.210mmol)、O-(2-(ビニルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(32mg、0.315mmol)、HATU(240mg、0.630mmol)及びDIPEA(81mg、0.630mmol)のDMF(3mL)中混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。得られた混合物を水(30mL)とEA(30mL)との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(70mg、収率59.1%)。MS(m/z):547.3(M+H)+。
(D) 3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-メトキシベンズアミド
3-(2-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-(2-(ビニルオキシ)エトキシ)ベンズアミド(70mg、0.128mmol)のMeOH(4mL)中混合物に、2N HCl(1mL、2.0mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、アンモニア水で塩基性化し、濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(35mg、収率52.5%)。MS (m/z): 521.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 3.22 (m, 4H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例6
化合物20〜59の合成
化合物20
3-(2-(2-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビニル)ベンゾエート(278mg、0.828mmol)、5-ブロモ-N-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(300mg、0.828mmol)、Pd(dffp)2Cl2 .CH2Cl2(34mg、0.041mmol)及びNa2CO3(220mg、2.07mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中混合物を、マイクロ波下110℃で25分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(170mg、収率41.8%)。MS(m/z):492.2(M+H)+。
(B) メチル3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
メチル3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(170mg、0.346mmol)のMeOH(10mL)及びTHF(4mL)中混合物に、Pd/C(10%、50mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た(150mg、収率87.9%)。MS(m/z):494.2(M+H)+。
(C) 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
メチル3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(150mg、0.304mmol)及び30%水酸化ナトリウム溶液(1mL、7.50mmol)のMeOH(10mL)中混合物を、40℃で3時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、2N HClでpH=7に調節し、濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た(60mg、収率41.2%)。MS(m/z):480.2(M+H)+。
(D) 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(40mg、0.083mmol)、メチルアミン塩酸塩(8.4mg、0.125mmol)、HATU(95mg、0.250mmol)及びDIPEA(32mg、0.250mmol)のDMF(3mL)中混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。得られた混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により、次いでPTLC(DCM/MeOH=15:1)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(29mg、収率70.6%)。MS (m/z): 493.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.15 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物20の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例7
化合物60〜76の合成
化合物60
4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート
(E)-メチル3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(232mg、0.72mmol)の1,4-ジオキサン(12mL)中溶液に、2-メチルピリジン-4-アミン(93mg、0.86mmol)、酢酸パラジウム(II)(16mg、0.072mmol)、Xantphos(83mg、0.14mmol)及びCs2CO3(703mg、2.16mmol)を加えた。次いで混合物をマイクロ波下150℃で20分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ISCO(DCM中MeOH 0%〜15%で溶出した)により直接精製して、黄色固体(143mg、収率50.4%)を得た。MS(m/z):395.1(M+H)+。
(B) メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート
(E)-メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート(143mg、0.36mmol)のMeOH/THFの混合溶媒(10mL/10mL)中溶液に、Pd/C(10%、50mg)を加えた。次いで混合物を水素でパージし、水素雰囲気下35℃で終夜撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物(119mg、収率82.8%)を更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS(m/z):397.1(M+H)+。
(C) 4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)安息香酸
メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート(119mg、0.30mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、NaOH水溶液(2N、4mL、8mmol)を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をISCO(H2O中MeOH 0%〜100%で溶出した)により精製して、黄色固体(110mg、収率95.8%)を得た。MS(m/z):383.1(M+H)+。
(D) 4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)安息香酸(55mg、0.14mmol)のDMF(5mL)中溶液に、メタンアミン塩酸塩(19mg、0.29mmol)、HATU(164mg、0.43mmol)及びDIPEA(74mg、0.58mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)で直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(17.5mg、収率30.8%)。MS (m/z): 396.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 5H), 2.45 (s, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物60の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例8
化合物77の合成
化合物77
4-((5-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)フェネチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン1-オキシド
Figure 0006109969
 (A) 4-((5-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)フェネチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン1-オキシド
4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド(18mg、0.046mmol)のDCM(6mL)中溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(8mg、0.046mmol)を一度に加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、10%K2CO3水溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物をPTLC(DCM/MeOH=20:1)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(6.7mg、収率35.8%)。MS (m/z): 412.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.49 (s, 3H)。
実施例9
化合物78〜103の合成
化合物78
4-クロロ-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル4-クロロ-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル4-クロロ-3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(150mg、0.442mmol)、4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(109mg、0.531mmol)及びTFA(0.1mL、1.326mmol)のプロパン-2-オール(5mL)中混合物を、マイクロ波下150℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、アンモニア水で塩基性化し、ISCO(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(130mg、収率57.9%)。MS(m/z):508.2(M+H)+。
(B) 4-クロロ-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
メチル4-クロロ-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシベンゾエート(250mg、0.492mmol)及びメチルアミン(6mL、エタノール中35%溶液)の混合物を、マイクロ波下145℃で22分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ISCO(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(145mg、収率58.1%)。MS(m/z):506.9(M+H)+。
(C) 4-クロロ-3-(2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-クロロ-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(120mg、0.237mmol)、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(528mg、2.84mmol)及び酢酸ナトリウム(233mg、2.84mmol)のTHF(6mL)及び水(6mL)中混合物を、窒素雰囲気下100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を2N HCl(15mL)とEA(15mL)との間で分配した。次いで水層を30%NaOHでpH=8に調節し、DCM(2×15mL)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(50mg、収率41.5%)。MS (m/z): 509.0(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物78の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
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Figure 0006109969
実施例10
化合物104〜111の合成
化合物104
4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル3-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル3-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(0.26g、0.86mmol)のTHF(40mL)中溶液に、Pd/C(10%、0.14g)を加えた。混合物を水素(1atm)下35℃で48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。次いで残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.11g、収率42.0%)。MS(m/z):306.1(M+H)+。
(B) メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート
メチル3-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(0.09g、0.30mmol)、4-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)モルホリン(0.12g、0.47mmol)、Cs2CO3(0.20g、0.62mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.02g、0.089mmol)及びXantphos(0.02g、0.035mmol)のジオキサン(6mL)中混合物を、マイクロ波下130℃で15分間加熱した。次いで混合物を濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.06g、収率42.3%)。MS(m/z):482.3(M+H)+。
(C) 4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)安息香酸
メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート(0.06g、0.12mmol)のTHF(4mL)及びLiOH水溶液(H2O(1mL)中0.02g)中混合物を、40℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.042g、収率72.1%)。MS(m/z):468.2(M+H)+。
(D) 4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)安息香酸(0.042g、0.090mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.010g、0.15mmol)、DIPEA(0.032g、0.25mmol)及びHATU(0.070g、0.18mmol)のDMF(8mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。次いで反応混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.015g、収率34.7%)。MS (m/z): 481.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 4H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物104の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例11
化合物112〜161の合成
化合物112
3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(150mg、0.46mmol)、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン(103mg、0.93mmol)及びp-トルエンスルホン酸(79mg、0.46mmol)のプロパン-2-オール(20mL)中混合物を、マイクロ波下150℃で40分間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)とDCM(60mL)との間で分配した。有機層を濃縮し、ISCO(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(130mg、収率70.4%)。
(B) メチル3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
(E)-メチル3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(130mg、0.33mmol)のTHF(30mL)及びMeOH(20mL)中溶液に、Pd/C(10%、100mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下40℃で16時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(130mg、定量的収率)。MS(m/z):400.0(M+H)+。
(C) 3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
メチル3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(130mg、0.33mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、NaOH水溶液(66mg、H2O(4mL)中1.65mmol)を加えた。反応物を40℃で3時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(100mg、収率79.7%)。MS(m/z):386.0(M+H)+。
(D) 3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(100mg、0.26mmol)の乾燥DMF(4mL)中溶液に、DIPEA(10滴)、HATU(296mg、0.78mmol)及びメチルアミン塩酸塩(52mg、0.78mmol)を加えた。反応物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た(78mg、収率75.4%)。MS (m/z): 399.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物112の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
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Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例12
化合物162の合成
化合物162
3-(2-(2-((1-(エチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) 3-(2-(2-((1-(エチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
3-(2-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(80.0mg、0.22mmol)のTHF/DMF(1mL、1:1容量)中溶液に、KHMDS(0.43mL、0.22mmol、トルエン中0.5M)を氷水浴で冷却しながら滴下添加した。添加後、混合物を更に2分間撹拌した。次いで、混合物にエタンスルホニルクロリド(28mg、0.22mmol)を同一温度で滴下添加した。添加後、混合物を更に2分間撹拌し、次いで水(0.5mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(5mL)で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(7.8mg、収率7.8%)。MS (m/z): 426.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例13
化合物163〜166の合成
化合物163
3-(2-(2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) 3-(2-(2-((1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
3-(2-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(106mg、0.29mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(77mg、0.57mmol)のDMF(10mL)中溶液に、Cs2CO3(280mg、0.86mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで混合物をEAと水との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をISCO(DCM中MeOH 0〜10%で溶出した)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(34mg、収率28.0%)。MS (m/z): 425.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.26 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 2H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物163の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
実施例14
化合物167の合成
化合物167
4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート
1-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(138mg、0.74mmol)、(E)-メチル3-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)ビニル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(120mg、0.37mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(71mg、0.37mmol)のプロパン-2-オール(4mL)中混合物を、マイクロ波下140℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをプロパン-2-オール(3×10mL)で洗浄した。固体を減圧下50℃で20分間乾燥して、所望の化合物を灰色固体として得た(150mg、収率85.4%)。MS(m/z):473.1(M+H)+。
(B) メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート
(E)-メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート(150mg、0.32mmol)のTHF/MeOH(20mL/20mL)の混合溶媒中溶液に、Pd/C(10%、100mg)を加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、薄黄色油状物(152mg、定量的収率)を得た。MS(m/z):479.1(M+H)+。
(C) 4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
メチル4-フルオロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート(152mg、0.32mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、NaOH水溶液(2N、3mL、6mmol)を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を濃HClでpH<2に調節した。次いで混合物を濃縮して茶褐色固体を得、これをDMF(10mL)に懸濁し、次いでメタンアミン塩酸塩(43mg、0.64mmol)、HATU(183mg、0.48mmol)及びDIPEA(165mg、1.28mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEAと水との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を僅かに黄色の固体として得た(29.1mg、収率19.2%)。MS (m/z): 478.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 4H)。
実施例15
化合物168〜178の合成
化合物168
4-クロロ-N,3-ジメトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート
(E)-メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)ベンゾエート(0.25g、0.63mmol)、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(1.2g、6.4mmol)及び酢酸ナトリウム(0.53g、6.5mmol)のTHF(15mL)及びH2O(10mL)中混合物を、窒素下100℃で20時間加熱した。次いで揮発物を減圧下に除去し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.12g、収率47.8%)。MS(m/z):402.3(M+H)+。
(B) 4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)安息香酸
メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンゾエート(0.12g、0.30mmol)のTHF(3mL)及びMeOH(2mL)中溶液をNaOH水溶液(H2O(1mL)中NaOH(0.20g))と混合した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.075g、収率64.8%)。MS(m/z):388.3(M+H)+。
(C) 4-クロロ-N,3-ジメトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
4-クロロ-3-メトキシ-5-(2-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)安息香酸(0.025g、0.065mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(0.012g、0.14mmol)、DIPEA(0.030g、0.23mmol)及びHATU(0.035g、0.092mmol)のDMF(4mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.022g、収率81.9%)。MS (m/z): 417.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物168の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例16
化合物179の合成
化合物179
4-クロロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) tert-ブチル4-(4-((5-(2-クロロ-3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)フェネチル)-ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
対応する中間体及び試薬を用い、実施例9の手順に従って、標題化合物を調製した。
(B) 4-クロロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
tert-ブチル4-(4-((5-(2-クロロ-3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)-フェネチル)-ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.15mmol)のMeOH(2mL)中混合物を、5滴の濃塩酸で処理した。混合物を真空で濃縮(45℃水浴)し、残留物をNaHCO3水溶液(5mL)に溶解し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物(46mg、収率69.7%)を得た。MS (m/z): 470.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H)。
実施例17
化合物180〜185の合成
化合物180
(R)-4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (R)-tert-ブチル3-(4-((5-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)フェネチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
対応する中間体及び試薬を用い、実施例11の手順に従って、標題化合物を調製した。
(B) (R)-4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
(R)-tert-ブチル3-(4-((5-(2-フルオロ-3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)フェネチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.29mmol)のMeOH(2mL)中混合物を、6滴の濃塩酸で処理した。混合物を真空で濃縮(40℃水浴)し、残留物をNaHCO3水溶液(5mL)に溶解し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物(87.0mg、収率66.4%)を得た。MS (m/z): 454.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物180の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例18
化合物186〜199の合成
化合物186
(R)-4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (R)-4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド
(R)-4-フルオロ-3-メトキシ-N-メチル-5-(2-(2-((1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)ベンズアミド(37.0mg、0.082mmol)及びホルムアルデヒド(37%、0.01mL)のTHF(5mL)中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(52mg、0.25mmol)を氷水浴で冷却しながら少しずつ加えた。次いで混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をNa2CO3水溶液(10mL)に溶解し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物をPTLC(DCM/MeOH=7:1)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(31.2mg、収率81.8%)。MS (m/z): 468.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物186の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例19
化合物200の合成
化合物200
4-シアノ-3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) (E)-4-シアノ-3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
(E)-4-ブロモ-3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.060g、0.13mmol)、シアン化亜鉛(0.030g、0.26mmol)及びPd(PPh3)4(0.015g、0.013mmol)のDMF(5mL)中混合物を、マイクロ波下100℃で30分間加熱した。次いで混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.045g、収率85.0%)。MS(m/z):404.1(M+H)+。
(B) 4-シアノ-3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
(E)-4-シアノ-3-(2-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ビニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.045g、0.11mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Pd/C(10%、0.012g)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下40℃で16時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮した。残留物をPTLC(DCM/MeOH)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.023g、収率50.9%)。MS (m/z): 406.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例20
化合物201〜205の合成
化合物201
3-(((2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル3-(((2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート
2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-オール(150mg、0.73mmol)及びメチル3-(ブロモメチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(203mg、0.73mmol)のDMF(10mL)中溶液に、K2CO3(203mg、1.47mmol)及びBu4NI(54mg、0.15mmol)を加えた。次いで混合物を60℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEAと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をISCO(PE中EA 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(160mg、収率54.5%)。MS(m/z):402.1(M+H)+。
(B) 3-(((2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
メチル3-(((2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(160mg、0.40mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、NaOH水溶液(2N、5mL、10mmol)を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を濃HClでpH<2に調節し、濃縮して茶褐色固体を得、これをDMF(10mL)に懸濁した。次いでメタンアミン塩酸塩(32mg、0.48mmol)、HATU(228mg、0.60mmol)及びDIPEA(155mg、1.20mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEAと水との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をISCO(DCM中MeOH 0〜10%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(94.3mg、収率59.1%)。MS (m/z): 401.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物201の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例21
化合物206〜303の合成
化合物206
4-クロロ-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル4-クロロ-3-(((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシベンゾエート
3-(ブロモメチル)-4-クロロ-5-メトキシベンゾエート(600mg、2.04mmol)、2-クロロピリミジン-5-オール(320mg、2.45mmol)、Bu4NI(151mg、0.408mmol)及びK2CO3(564mg、4.08mmol)のDMF(15mL)中混合物を、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)とDCM(100mL)との間で分配した。次いで有機層を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(700mg、定量的収率)。MS(m/z):343.0(M+H)+。
(B) メチル4-クロロ-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシベンゾエート
メチル4-クロロ-3-(((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシベンゾエート(500mg、1.460mmol)、4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(359mg、1.750mmol)、酢酸パラジウム(II)(33mg、0.146mmol)、Xantphos(169mg、0.292mmol)及びCs2CO3(1.43g、4.38mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を水(50mL)とEA(50mL)との間で分配した。水層をEA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た(480mg、収率64.3%)。MS(m/z):511.9(M+H)+。
(C) 4-クロロ-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシ安息香酸
メチル4-クロロ-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシベンゾエート(288mg、0.562mmol)及び30%水酸化ナトリウム溶液(3mL、22.5mmol)のMeOH(10mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、2N HClでpH=7に調節し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(280mg、定量的収率)。MS(m/z):497.9(M+H)+。
(D) 4-クロロ-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-クロロ-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メトキシ安息香酸(280mg、0.562mmol)、メチルアミン塩酸塩(75mg、1.124mmol)、HATU(641mg、1.686mmol)及びDIPEA(217mg、1.686mmol)のDMF(10mL)中混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(184mg、収率64.0%)。MS (m/z): 510.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 2H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物206の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例22
化合物304〜309の合成
化合物304
4-クロロ-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 0006109969
 (A) メチル4-クロロ-3-エチニル-5-メトキシベンゾエート
メチル3-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシベンゾエート(0.81g、2.90mmol)、エチニルトリイソプロピルシラン(0.6g、3.29mmol)、CuI(0.055g、0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.202g、0.29mmol)及びトリエチルアミン(0.6g、5.93mmol)のTHF(20mL)中混合物を、窒素雰囲気下60℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)とEA(100mL)との間で分配した。次いで有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(1M、10mL)に溶解し、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.25g、収率38.4%)。MS(m/z):225.0(M+H)+。
(B) メチル4-クロロ-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-5-メトキシベンゾエート
メチル4-クロロ-3-エチニル-5-メトキシベンゾエート(0.052g、0.231mmol)、5-ブロモ-N-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(0.160g、0.442mmol)、CuI(0.005g、0.026mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.018g、0.026mmol)のTHF(8mL)中混合物を、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.045g、収率38.4%)。MS(m/z):506.3(M+H)+。
(C) 4-クロロ-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド
メチル4-クロロ-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-5-メトキシベンゾエート(0.045g、0.089mmol)及び水酸化ナトリウム溶液(水1mL中0.043g、1.075mmol)のMeOH(2mL)及びTHF(3mL)中混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。次いで反応混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、酸を白色固体として得た(0.031g、収率70.9%)。MS(m/z):492.3(M+H)+。中間体の酸(0.031g、0.063mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.012g、0.179mmol)、HATU(0.080g、0.210mmol)及びDIPEA(0.040g、0.310mmol)のDMF(5mL)中混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。次いで反応混合物をISCO(H2O中MeOH 0〜100%で溶出した)により直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.011g、収率34.6%)。MS (m/z): 505.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 6H)。
当業者により認識されうる適切な条件下、対応する中間体及び試薬を用い、化合物304の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
実施例23
FGFR1のTranscreenerキナーゼアッセイ
1.材料及び試薬
・Transcreenen(商標)キナーゼアッセイのキット:Bellbrook Labs.、3003-10K
・組換えヒトFGFR1:Invitrogen、PV3146
・Poly E4Y(基質):Sigma、P0275、5mg/mL、MilliQ水中に溶解させる
・アッセイ緩衝液:67mMのHEPES、0.013% Triton X-100、27mMのMgCl2、0.67mMのMnCl2、1.25mMのDTT、pH7.4
・10mMのATP:Invitrogen、PV3227
・500mMのEDTA:Invitrogen、15575-038
・96ウェルのブラックGreinerプレート: Greiner、675076。
2.溶液を調製する
・試験化合物をDMSO中で溶解し、アッセイ緩衝液を用いて5倍の最終濃度に希釈し、DMSO濃度を5%に維持した。1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μMの最終濃度(DMSOの最終濃度は1%)にするためには、さらなる希釈が必要である。
・酵素/基質ストックの調製:組換えヒトFGFR1及びPoly E4Yの両方を、アッセイ緩衝液中で希釈する。最終濃度はFGFR1に関しては0.4ng/μL、及びPoly E4Yに関しては62.5ng/μLである。混合物は使用前に氷で維持する。
・ATP希釈剤の調製:10mMのATPをアッセイ緩衝液中で希釈し、最終濃度は25μMである。
・ADP希釈剤の調製:ADP(500μM)をアッセイ緩衝液中で希釈し、最終濃度は25μMである。
・ATP標準曲線用ストック(standard curve stock)を以下のように調製する。
Figure 0006109969
3.酵素反応
・96ウェルプレートにおいて、5μLの試験化合物の希釈溶液又は対照溶液(陽性対照:5μLの5%DMSO、陰性対照:5μLの500mMのEDTA)を望ましいウェルにそれぞれ添加する。
・10μLの酵素/基質ストックを各ウェルに添加する
・10μLのATP希釈剤を添加して、酵素反応を開始し、プレートシェーカーで直ちにプレートをボルテックスする
・標準曲線を作るためのウェルには、5μLの5%DMSO、10μLのアッセイ緩衝液及び10μLのATP標準曲線用ストックを添加する。
・28℃にて45分間にわたり、低速のプレートシェーカーで、プレートをインキュベートする。
4.停止反応及びADPの検出
・検出ミックスの調製:以下のように、MilliQ水を用いた希釈により混合物を作る:ADP Alexa633というトレーサ(1:100)、ADP抗体(1:158)及び停止&検出緩衝液(1:10)
・トレーサのみの対照の調製:以下のように、MilliQ水を用いた希釈により混合物を作る:ADP Alexa633というトレーサ(1:100)及び停止&検出緩衝液(1:10)
・トレーサのない対照の調製:停止&検出緩衝液を、MilliQ水で10倍に希釈する。
・25μLの検出ミックス、トレーサのみの対照及びトレーサのない対照を、対応するウェルにそれぞれ添加する
・28℃にて1時間にわたり、低速のプレートシェーカーでインキュベートする
・TECAN F500で開花偏光(mP)を測定する。励起波長:610nm、放射波長:670nm。
5.データ分析
Figure 0006109969
 注記:
・化合物ウェルにおける[ADP]は、試験化合物ウェルにおけるADP濃度を表す。
・陽性対照ウェルにおける[ADP]は、5%DMSOウェルにおけるADP濃度を表す。
・ADP濃度に対するmP値の変換は、標準曲線により決定される式に基づいて計算される。また、mP値は、BellBrook Labs(www.bellbrooklabs.com)により示される指示に従うことによって測定される。
6.IC50:ID Business Solutions(Guildford、UK)からの、Microsoft Excel用アドインソフトウェア、XLfit(商標)(バージョン2.0)を用いて決定される。
実施例24
FGFR2のTranscreenerキナーゼアッセイ
1.材料及び試薬
・Transcreenen(商標)キナーゼアッセイキット:Bellbrook Labs.、3003-10K
・組換えヒトFGFR2:Invitrogen、PV3368
・Poly E4Y(基質):Sigma、P0275、5mg/mL、MilliQ水中で溶解させる
・アッセイ緩衝液:67mMのHEPES、0.013% Triton X-100、27mMのMgCl2、0.67mMのMnCl2、1.25mMのDTT、pH7.4
・10mMのATP:Invitrogen、PV3227
・500mMのEDTA:Invitrogen、15575-038
・96ウェルのブラックGreinerプレート: Greiner、675076。
2.溶液を調製する
・試験化合物をDMSO中で溶解し、アッセイ緩衝液を用いて5倍の最終濃度に希釈し、DMSO濃度を5%に維持した。1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μMの最終濃度(DMSOの最終濃度は1%)とするためには、さらなる希釈が必要である。
・酵素/基質ストックの調製:組換えヒトFGFR2及びPoly E4Yの両方をアッセイ緩衝液中で希釈する。最終濃度はFGFR2に関しては0.3ng/μLであり、Poly E4Yに関しては62.5ng/μLである。混合物は使用前に氷で維持する。
・ATP希釈剤を調製する、10mMのATPをアッセイ緩衝液中で希釈し、最終濃度は25μMである。
・ADP希釈剤を調製する:アッセイ緩衝液中でADP(500μM)を希釈し、最終濃度は25μMである。
・ATP標準曲線用ストックを以下のように調製する:
Figure 0006109969
3.酵素反応
・96ウェルプレートにおいて、5μLの希釈した試験化合物の溶液又は対照溶液(陽性対象:5μLの5%DMSO、陰性対照:5μLの500mMのEDTA)を望ましいウェルにそれぞれ添加する。
・10μLの酵素/基質ストックを各ウェルに添加する。
・10μLのATP希釈剤を添加して、酵素反応を開始し、プレートシェーカーで直ちにプレートをボルテックスする。
・標準曲線を作るためのウェルには、5μLの5%DMSO、10μLのアッセイ緩衝液及び10μLのATP標準曲線用ストックを添加する。
・28℃にて45分間にわたり、低速のプレートシェーカーで、プレートをインキュベートする。
4.停止反応及びADPの検出
・検出ミックスの調製:以下のように、MilliQ水を用いた希釈により混合物を作る:ADP Alexa633というトレーサ(1:100)、ADP抗体(1:158)及び停止&検出緩衝液(1:10)
・トレーサのみの対照の調製:以下のように、MilliQ水を用いた希釈により混合物を作る:ADP Alexa633というトレーサ(1:100)及び停止&検出緩衝液(1:10)
・トレーサのない対照の調製:停止&検出緩衝液を、MilliQ水を用いて10倍に希釈する。
・25μLの検出ミックス、トレーサのみの対照及びトレーサのない対照を、対応するウェルにそれぞれ添加する。
・28℃にて1時間にわたり、低速のプレートシェーカーでインキュベートする。
・TECAN F500で開花偏光(mP)を測定する。励起波長:610nm、放射波長:670nm。
5.データ分析
Figure 0006109969
 注記:
・化合物ウェルにおける[ADP]は、試験化合物ウェルにおけるADP濃度を表す。
・陽性対照ウェルにおける[ADP]は、5%DMSOウェルにおけるADP濃度を表す
・ADP濃度に対するmP値の変換は、標準曲線により判定される式に基づいて計算される。また、mP値は、BellBrook Labs(www.bellbrooklabs.com)により示される指示に従うことによって測定される。
6.IC50:ID Business Solutions(Guildford、UK)からの、Microsoft Excel用アドインソフトウェア、XLfit(商標)(バージョン2.0)を用いて決定される。
実施例25
FGFR3のZ-lyteキナーゼアッセイ
1.材料及び試薬:
Figure 0006109969
2.反応ステップ:
プレートマップ
Figure 0006109969
3.溶液の調製
1)1.33×キナーゼ緩衝液:ddH2Oを用いて5×キナーゼ緩衝液を1.33×に希釈する。
2)4×試験化合物:続いて試験化合物を望ましい濃度の4倍に希釈し、DMSOの濃度を8%に維持する。最終濃度は1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046μMであり、DMSOの最終濃度は2%である。
3)キナーゼ/ペプチド混合物(P/K溶液):1.33×キナーゼ緩衝液中に、キナーゼを0.7μg/mlに、及びZ-LYTE(商標)Tyr 4ペプチドを4μMに希釈することによりキナーゼ/ペプチド混合物を調製する。ピペット操作により静かに混合する。
4)ホスホ-ペプチド溶液(PP溶液):0.4μlのZ-LYTE(商標)Tyr 4ホスホ-ペプチドを、99.6μlの1.33×キナーゼ緩衝液に添加する。
5)ATP溶液:10mMのATPを1.33×キナーゼ緩衝液中で300μMまで希釈することにより、ATP溶液を調製する。
6)発現溶液:発現試薬Bを発現緩衝液と1:128として希釈する。
4.反応
1)キナーゼ反応(10μLの体積)
・384-ウェルプレートにおいて、2.5μlの4×試験化合物を、C1、C2、C3ウェルを除く各ウェルに添加する。
・2.5μlの8%のDMSOをC1、C2、C3ウェルに添加する。
・プレートを氷の上に置く。
・5μlのP/K混合物を各試験化合物ウェル及びC1、C2ウェルに添加する。
・5μlのPP溶液をC3ウェルに添加する。
・2.5μlの1.33×キナーゼ緩衝液をC1及びC3ウェルに添加する。
・2.5μlの4×ATP溶液を各試験化合物ウェル及びC2ウェルにそれぞれ添加する。プレートを30秒間にわたり振とうし、遠心分離する(1500rpm、1分)。
・プレートに封をして光から保護し、プレートを室温(25〜30℃)にて1時間にわたりインキュベートする。
2)発現反応
・5μlの発現溶液をすべてのウェルに添加する。
・プレートを30秒間にわたり振とうし、遠心分離する(1500rpm、1分)。
・プレートに封をして光から保護し、プレートを室温(25〜30℃)にて1時間にわたりインキュベートする。
3)停止及び読み込み
・5μlの停止試薬をすべてのウェルに添加する。
・プレートを30秒間にわたり振とうし、遠心分離する(1500rpm、1分)。
・クマリン(Ex400nm、Em445nm)の値及びフルオレセイン(Ex400nm、Em520nm)をそれぞれ測定する。
5.データ分析
放出比(ER)=クマリン放出(445nm)/フルオレセイン放出(520nm)
%リン酸化=1-[ER×C3520nm-C3445nm]/[(C1445nm-C3445nm)+ER×(C3520nm-C1520nm)]
阻害率(IR)=1-%Pho試験化合物/%PhoC2
6.IC50値:ID Business Solutions(Guildford、UK)からの、Microsoft Excel用アドインソフトウェア、XLfit(商標)(バージョン2.0)を用いて決定される。
実施例26
細胞増殖アッセイ
1.細胞株
KG-1(ATCC受託番号CCL-246)、
SNU-16(ATCC受託番号CRL-5974)、
RT-112(ECACC受託番号85061106)
2.アッセイプロトコール
96ウェルプレートにおいて、細胞計数キット-8(Dojindo CK04-13)を使用してFGFRについてのがん細胞増殖を測定した。
・増殖培地に100μL/ウェルの体積で、30000細胞/ウェルのKG1、5000細胞/ウェルのSNU16、及び1000細胞/ウェルのRT112を播種する。
・24時間後、試験化合物を10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.013、0.004μMに希釈し、DMSOの濃度を5%に維持する。
・10μLの8点の化合物のシリーズを、細胞を培養するウェルに添加する。
・37℃にて、5%CO2で72時間にわたりインキュベートする
・10μL/ウェルのCCkit8を添加し、37℃にて5%CO2で1時間にわたりインキュベートする
・Labsystems Multiskan K3で、450nmの各ウェルの光学密度を検出する。
3.データ分析
Figure 0006109969
 注記:
・OD化合物ウェルは、化合物で処理した細胞の光学密度を表す。
・OD細胞ウェルは、化合物の処理なしでの細胞の光学密度を表す(0.5%DMSOのみ)。
・OD対照ウェルは、培養培地のバックグラウンドの光学密度を表す
IC50:ID Business Solutions(Guildford、UK)からの、Microsoft Excel用アドインソフトウェア、XLfit(商標)(バージョン2.0)を用いて決定される。
バイオアッセイの結果:
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969
Figure 0006109969

Claims (28)

  1. 式(I):
    Figure 0006109969
     の化合物又は薬学的に許容されるその塩
    (式中、
    XはCH2であり、YはCH2、O若しくはS(O)2から選択されるか、又はX及びYは、それらの間の結合と共に-CH=CH-若しくは-C≡C-を形成し、
    GはN又はCHであり、
    R1はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロ、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、オキソ、場合によって置換されているアルキル、-(CH2)p-場合によって置換されているシクロアルキル、-(CH2)m-場合によって置換されているヘテロシクリル、-(CH2)q-場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニル及び場合によって置換されているアルキニルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
    R2は、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、又は場合によって置換されているC3〜C8シクロアルキルから独立して選択され、
    R3、R4は、水素、ハロゲン、-CN又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択され、
    R5はC1〜C6アルキルであるか、
    又はR3及びR5は、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、5又は6員のオキシ含有複素環を形成し、
    nは1又は2であり、
    m、p、q及びrは、0、1、2、3、4、5、6から独立して選択され、
    R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立して選択され、水素を除くそのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノ及び場合によって置換されているアミドから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
    置換基が具体的に指定されていない上記の場合によって置換されている基のそれぞれは、非置換であるか、又はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1〜C6アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C6アルキル-、C1〜C6ハロアルキル-、-OC1〜C6アルキル、-OC2〜C6アルケニル、-OC1〜C6アルキルフェニル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、-C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、-OC1〜C6ハロアルキル、ハロ、-OH、メルカプト、-NH2、-C1〜C6アルキル-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキルフェニル)、-NH(C1〜C6アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-C(O)-OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、-CONH(C1〜C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキルフェニル、-C(O)C1〜C6ハロアルキル、-OC(O)C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、-S(O)2NH(フェニル)、-NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、-NHS(O)2(フェニル)、及び-NHS(O)2(C1〜C6ハロアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で独立して置換されており、
    「アリール」は、5及び6員の単環式炭素環式芳香族炭化水素基又は少なくとも1つの環が芳香族である8から12員の二環式炭素環式炭化水素基を指し、
    「ヘテロアリール」は、N、O及びSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である5から6員の単環式芳香族炭化水素基、又はN、O及びSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つの環が芳香族である8から12員の二環式炭化水素基を指し、ヘテロアリール基において、S及びO原子の合計の数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接せず、ヘテロアリール基は、Nヘテロ原子がN-オキシドとして存在するものも含む)。
  2. 置換基が具体的に指定されていない場合によって置換されている基のそれぞれが、非置換であるか、又は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-C(O)-OH、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で独立して置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. R1がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、
    (1)ハロ、
    (2)オキソ、
    (3)場合によって置換されているアルキル、
    (4)-(CH2)m-場合によって置換されているヘテロシクリル、
    (5)-(CH2)p-場合によって置換されているシクロアルキル、
    (6)-(CH2)q-場合によって置換されているヘテロアリール、
    (7)-S(O)nR9、
    (8)-(CH2)r-C(O)R10、
    (9)場合によって置換されているアルケニル、
    (10)場合によって置換されているアルキニル、
    (11)-OR8
    から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
    式中、nは1又は2であり、m、p、q及びrは、0、1、2、3、4、5、6から独立して選択され、R8、R9及びR10は、水素、アルキル、ヘテロシクリルから独立して選択され、水素を除くそのそれぞれは、アルキル、オキソ、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されており、
    上記R1における場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニル及び場合によって置換されているアルキニルは、非置換であるか、又はヒドロキシル、メルカプト、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-S(O)2-C1〜C6ハロアルキル、-C(O)-OH、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で独立して置換されている、
    請求項1又は2に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. R1がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、
    (1)ハロ、
    (2)オキソ、
    (3)ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)-OHから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキル、
    (4)-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (5)-(CH2)p-非置換シクロアルキル(式中、pは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (6)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (7)-S(O)nR9(式中、R9はC1〜C6アルキルであり、nは1又は2である)、
    (8)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (9)非置換C2〜C6アルケニル、
    (10)非置換C2〜C6アルキニル、
    (11)-OR8(式中、R8は、水素、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキルから選択される)
    から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている、
    請求項3に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. R1がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、
    (1)ハロ、
    (2)-NR6R7(式中、R6及びR7は、水素、及びC1〜C6アルキルで場合によって置換されているアミノで場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択される)、
    (3)-OR8(式中、R8は、水素、並びに-OH又はメルカプトで場合によって置換されているヘテロシクリル及びC1〜C6アルキルで場合によって置換されているアミノから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているC1〜C6アルキルから選択される)、(4)-S(O)nR9(式中、R9はC1〜C6アルキルであり、nは1又は2である)、
    (5)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10はC1〜C6アルキル、又はC1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (6)-CN、
    (7)-C(O)NR6R7(式中、R6及びR7は、水素及びC1〜C6アルキルで場合によって置換されているアミノで場合によって置換されているC1〜C6アルキルから独立して選択される)、
    (8)-NR6C(O)R10(式中、R6はHであり、R10はC1〜C6アルキルである)、
    (9)オキソ、
    (10)ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、シアノ、ニトロ、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)-OHから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキル、
    (11)-(CH2)p-非置換シクロアルキル(式中、pは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (12)-(CH2)m-C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH、-C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、オキソ、-C(O)C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、(13)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (14)非置換C2〜C6アルケニル、
    (15)非置換C2〜C6アルキニル
    から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. R1が、
    Figure 0006109969
     から選択される環の基であり、そのそれぞれが、請求項4又は5で定義したように場合によって置換されている、請求項4又は5に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. R1が、
    Figure 0006109969
     から選択され、そのそれぞれが、請求項4又は5で定義したように場合によって置換されている、請求項4又は5に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. R8が水素、又はヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. R10が、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルである、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. R1が、(1)ハロ、(2)-C(O)-OHで場合によって置換されているアルキル、(3)-(CH2)m-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルキル-OH、-C1〜C6アルキル-SH及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、(4)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0である)、(5)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0である)、(6)非置換C2〜C6アルケニル、(7)非置換C2〜C6アルキニル、(8)-OR8(式中、R8は、水素、ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキルから選択される)から独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアリールである、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. R1が、ピペラジニルで置換されているフェニルであり、このピペラジニルが、1個以上のC1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルで場合によって置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. R1が、ピペラジニルで置換されているフェニルであり、このピペラジニルが1個以上のC1〜C6アルキルで場合によって置換されている、請求項11に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. R 1 が、ピペラジニルで置換されているフェニルであり、このピペラジニルが、1個以上のメチル又はエチルで場合によって置換されている、請求項11に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. R1がピラゾリルであり、このピラゾリルが、
    (1)ヒドロキシル、メルカプト、ハロ、-OC1〜C6アルキル、-NH2、-N(C1〜C6アルキル)2、-NH(C1〜C6アルキル)、-S(O)2-C1〜C6アルキル、-S(O)-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているアルキル、
    (2)-(CH2)m-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル(式中、mは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (3)-(CH2)p-非置換シクロアルキル(式中、pは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (4)-(CH2)q-C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール(式中、qは0、1、2、3、4、5又は6である)、
    (5)-S(O)nR9(式中、R9はC1〜C6アルキルであり、nは1又は2である)、
    (6)-(CH2)r-C(O)R10(式中、R10は、C1〜C6アルキル及びオキソから独立して選択される1個以上の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリルであり、rは0、1、2、3、4、5又は6である)
    から選択される1個以上の置換基で場合によって置換されている、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. R2が、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルで場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ又はC3〜C8シクロアルキルから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. R2が、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシルで置換されているエトキシ、イソプロポキシ又はシクロプロピルである、請求項15に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. R3、R4が、水素、ハロゲン、-CN若しくは非置換C1〜C6アルキルから独立して選択され、R5がC1〜C6アルキルであるか、又はR3及びR5が、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、5若しくは6員のオキシ含有複素環を形成する、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. R4が水素であり、R3及びR5が、R5が結合しているO原子及びそれらの間の結合と共に、フラン又はジヒドロフラン環を形成する、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 以下の化合物1〜228、230〜299、301〜309:
    Figure 0006109969
    Figure 0006109969
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    Figure 0006109969
    Figure 0006109969
    から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  20. 医薬としての、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩。
  21. 請求項1から19のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩、及び場合によって少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  22. 有効量の請求項1から19のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を含む、FGFRの活性をin vivo又はin vitroで阻害するための医薬。
  23. FGFRの阻害に応答する疾患を処置するための医薬であって、前記疾患を処置する有効量の請求項1から19のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
  24. FGFRの阻害に応答する疾患が、がんである、請求項23に記載の医薬。
  25. がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜癌又は膀胱癌である、請求項24に記載の医薬。
  26. FGFRの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から19のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の使用。
  27. FGFRの阻害に応答する疾患が、がんである、請求項26に記載の使用。
  28. がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜癌又は膀胱癌である、請求項27に記載の使用。
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