KR20150126391A - 신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식(I)의 신규한 피리미딘 및 피리딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00172
(I)
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 G는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 또한, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법, 및 FGFR 억제에 반응하는 질환, 예를 들어, 암의 치료에 있어서 이들의 사용방법에 관한 것이다.

Description

신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도 {NOVEL PYRIMIDINE AND PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USAGE}
본 발명은 신규의 피리미딘 및 피리딘 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 치료에서의 이들의 사용방법에 관한 것이다.
섬유아세포 성장인자 (fibroblast growth factor, FGF)는 많은 생리학적 과정에서 중요한 조정자 역할을 하는 것으로 인식되고 있다. 수용체 티로신 키나제의 섬유아세포 성장인자 수용체군은 4가지 구성원 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4)으로 이루어져 있다. 섬유아세포 성장인자 (FGF) 및 그의 수용체 (FGFR)는 세포증식, 세포분화, 세포이동, 세포생존, 단백질 합성 및 혈관신생에 중요한 역할을 한다. FGF 신호화를 암과 직접 연결시키는 다수의 증거가 있다. FGFR 신호화의 조절장애는 편평 비소세포 폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC), 소세포 폐암 (small cell lung cancer, SCLC), 위, 간, 유방, 난소, 자궁내막 및 방광 악성종양을 포함하는 다수의 암에 영향을 미쳤으며, 예컨대 FGFR1은 22%의 편평 NSCLC에서 증폭하는 것으로 확인되었고, FGFR2 증폭은 최대 10% 위암에서 보고되었으며 또한 FGFR3 돌연변이가 대략 50 내지 60% 비근육 침입 및 17%의 고위 방광암에서 발견되었으며 치료조절을 위한 타겟으로서 FGFRs에 대하여 큰 관심을 불러 일으켰다.
따라서, FGFR 유전자를 조절하고 암을 포함한 증식 질환을 치료하는 새로운 화합물과 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구에 역점을 두었다.
본 발명은 식(I)의 화합물 및/또는 그의 프로약물, 에난티오머, 디아스테레오머, 호변이성체 또는 임의 비율의 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
여기서
X는 CH2, Y는 CH2, O 또는 S(O)2 중에서 선택되고; 또는 X 및 Y가 함께 결합하여 이들 사이에 -CH=CH- 또는 -C≡C-를 형성하고;
G는 N 또는 CH이고;
R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은 할로, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, -S(O)nNR6R7, 옥소, 임의로 치환된 알킬, -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)m-임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)q-임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4 는 수소, 할로겐, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R5 는 C1-C6 알킬이고; 또는
R3 및 R5 는 R5가 부착되어 있는 0 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
m, p, q 및 r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 중에서 독립적으로 선택되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 할로, 히드록실, 메르캅토, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 아미드 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
치환기가 특정되지 않은 임의로 치환된 이들 각각의 기는, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C1-C6 할로알킬-, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 알킬페닐, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 할로, -OH, 메르캅토, -NH2, -C1-C6 알킬-NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬페닐), -NH(C1-C6 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH(C1-C6 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬페닐, -C(O)C1-C6 할로알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(페닐), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(페닐) 및 -NHS(O)2(C1-C6 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기와 같이, 하나 이상의 이들에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이 중에서 페닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬-, -OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 시아노, 니트로, -NH2, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH(C1-C6 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C6 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C6 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C6 할로알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또한, 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 여기서 기술한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 및, 선택적으로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.
또한, FGFR을 여기서 기술한 유효량의 적어도 하나의 식(I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR 활성의 체내 또는 체외의 FGFR 활성 억제방법을 제공한다.
또한, 치료가 필요한 대상자에게 질환을 치료하기 위하여 여기서 기술한식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 질환을 치료하기 위해 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, FGFR 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, FGFR 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위해 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, FGFR 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 다음의 용어, 문구 및 기호는, 그들이 다른 것을 가리키도록 사용한 문맥 정도를 제외하고, 일반적으로 하기와 같은 의미를 갖도록 하였다.
두개의 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시('-')는 치환기의 부착점을 가리키는데 사용한다. 예를 들어, -C(O)NH2 는 탄소 원자를 통해 부착된다.
여기서 사용한 바와 같이 "알킬"은 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 12개, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개, 또한 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄나 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 알킬기의 예로는 특별히 한정되지 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "알콕시"는 알킬이 상술한 바와 같이 정의되는 -O-알킬기를 말한다. 알콕시의 예로는 특별히 한정되지 않으나, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 그들의 이성질체를 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "알케닐"은 하나 이상의 C=C 이중 결합 및 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개, 보다 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄나 분기쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 알케닐기의 예로는 특별히 한정되지 않으나, 비닐, 2-프로페닐 및 2-부테닐 등을 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "알키닐"은 하나 이상의 C≡C 삼중 결합 및 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 6개, 보다 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄나 분기쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 알키닐의 예로는 특별히 한정되지 않으나, 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐 등을 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "시클로알킬"은 3개 내지 12개, 바람직하게는 3개 내지 8개, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화 및 부분적으로 불포화된 고리형 탄화수소 라디칼을 말한다. 시클로알킬기의 예로는 특별히 한정되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬기의 고리는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중결합 (즉, 부분적으로 불포화된)을 가질 수 있으며, 다만 완전히 결합되어 있지 않고, 또한 여기서 정의하는 아릴은 제외한다.
여기서 사용한 바와 같이 "아릴"은 5원 및 6원-단일환식 탄소환형 방향족 탄화수소 라디칼, 및 적어도 1개의 고리가 방향족인 8원 및 12원-이환식 탄소환형 탄화수소 라디칼로서, 예를 들어, 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐 등을 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 포함하며, "할로겐"은 여기서 사용한 바와 같이 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "헤테로아릴"은:
N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예컨대, 1개 내지 4개, 일부 구현예의 경우 1개 내지 3개, 또는 일부 구현예의 경우 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5원 내지 6원-단일환식 방향족 탄화수소 라디칼; 및
N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예컨대, 1개 내지 4개, 일부 구현예의 경우 1개 내지 3개, 또는 일부 구현예의 경우 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이며 적어도 하나의 고리는 방향족인 8원 내지 12원-이중환식 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들어, 이중환식 헤테로아릴은 5원 내지 6원-시클로알킬 고리에 융합된 5원 내지 6원-헤테로환형 방향족 고리를 포함한다.
헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총수는 2를 넘지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총수는 1을 넘지 않는다.
헤테로아릴기는 또한 N 헤테로원자가 피리디닐 N-산화물 등의 N-산화물로 발생하는 것들도 포함한다.
헤테로아릴기의 예로는 특별히 한정되지 않으나: 피리딜, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일 또는 그의 N-산화물 등의 피리딜 N-산화물; 피라진-2-일, 피라진-3-일 등의 피라지닐; 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 등의 피리미디닐; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-4-일 등의 피라졸릴; 이미다졸릴, 이미다졸-2-일, 이미다졸린-4-일; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸릴; 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등의 트리아졸릴; 티에닐; 푸릴; 피라닐; 피롤릴; 피리다지닐; 벤조[d][1,3]디옥솔릴 등의 벤조디옥솔릴; 벤조[d]옥사졸릴 등의 벤조옥사졸릴; 이미다졸 [1,2-a]피리디닐 등의 이미다조피리디닐; [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 등의 트리아졸로피리디닐; 2H-인다졸릴 등의 인다졸릴; 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 등의 피라졸로피리미디닐; 테트라졸로[1,5-a]피리디닐 등의 테트라졸로피리디닐; 벤조티에닐; 벤조푸릴; 벤조이미다졸리닐; 인돌릴; 인돌리닐; 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함한다.
여기서 사용한 바와 같이 "헤테로사이클릴"은 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자와 함께 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는 3원 내지 14원, 바람직하게는 4원 내지 12원-단일환, 이중환 혹은 삼중환식 포화 또는 부분적 불포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 보다 바람직하게는, "헤테로사이클릴"은 또한 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원, 특히 4원, 5원 또는 6원-단일환식 시클로사이클릴기를 말한다. 또한 "헤테로사이클릴"은 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 지방족 스피로환형 고리를 말한다. 이 고리는 포화되어 있거나 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다 (즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 이때 부착점은 헤테로사이클릴기 내의 탄소나 헤테로원자이다. 그러나, 헤테로사이클릴기 내의 고리들 중 일부는 방향족이 아니므로 헤테로사이클릴기는 상기 정의된 헤테로아릴은 아니다. 헤테로사이클릴기는 또한 N 이나 S 헤테로원자가 그의 산화물 형태로 생성하는 것들도 포함한다. 헤테로사이클릴의 예로는 특별히 한정되지 않으나, 옥세탄-2-일이나 옥세탄-3-일 등의 옥세타닐; 아제티딘-2-일이나 아제티딘-3-일 등의 아제티디닐; 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일 등의 피롤리디닐; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일 등의 테트라히드로푸라닐; 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일 등의 테트라히드로피라닐; 1,3-디옥솔라닐 등의 디옥솔라닐; 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐 등의 디옥사닐; 모르폴리닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일 (모르폴리노) (산소가 제 1우선위치에 할당되어 있는 순서대로) 등의 모르폴리닐-N-산화물; 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일; 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 등의 이미다졸리닐; 아스피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일 등의 피라졸리디닐; 피페리디닐 또는 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일이나 이들의 N-산화물 등의 피페리디닐 N-산화물; 및 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일 등의 피파리지닐; 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴 등을 들 수 있다.
여기서 사용한 바와 같이 "5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리"는 페닐 고리와 식(I)의 R5를 연결하는 옥시 헤테로원자 이외에도 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 임의로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5원 또는 6원-불포화 고리를 말한다. "5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리"는, 바람직하게는 푸란, 디히드로푸란, 피란 또는 디히드로피란이다.
"히드록실"은 -OH 라디칼을 말한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 말한다.
"메르캅토"는-SH 라디칼을 말한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 말한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 말한다.
"카르복실"은 -C(O)-OH 라디칼을 말한다.
"임의" 또는 "임의로"는 후속 기술하는 사건이나 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않는 것을 말하며, 이러한 사건이나 상황이 일어날 경우 및 일어나지 않는 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은, 여기서 정의한 바와 같이 "치환된 알킬" 및 "치환되지 않은 알킬"을 모두 포함한다. 당업자라면, 하나 이상의 치환기를 함유하는 그룹에 있어서 이 그룹이, 입체적으로 실행 불가능하거나, 화학적으로 부정확하거나, 합성 측면에서 특징적이지 않거나 및/또는 본래 불안정한 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
여기서 기술한 바와 같이, "치환된" 이란, 지정된 원자 또는 그룹 상의 하나 이상의 수소가 특정 그룹 중에서 선택된 것으로 대체되는 것을 말하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 한다. 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우, 하나의 원자에 있는 2개의 수소가 대체된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 이 조합으로 인해 화학적으로 정확한 및 안정한 화합물이 되는 경우에만 허용될 수 있다. 화학적으로 정확하고 안정한 화합물이란, 반응 혼합물로부터 독립 생존할 수 있고, 추후에 적어도 실질적인 활용성이 있는 작용제로 제형화할 수 있는 화합물을 제공하는 것을 말한다. 별도의 특정이 없으면, 치환기는 코어 구조라고 부른다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 치환가능한 치환기로 분류되는 경우, 코어 구조에 대한 이 치환기의 부착점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해해야 한다.
여기서 사용한 바와 같이 "하나 이상의 치환기에 의해 치환되는" 이란, 지정된 원자나 그룹 상의 하나 이상의 수소가 치환기의 해당 그룹 중 하나 이상의 선택체로 각각 독립적으로 대체되는 것을 말한다. 일부 구현예에 있어서, "하나 이상의 치환기에 의해 치환되는" 이란, 지정된 원자나 그룹이 치환기의 해당 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환되는 것을 말한다. 일부 구현예에 있어서, "하나 이상의 치환기에 의해 치환되는" 이란, 지정된 원자나 그룹이 치환기의 해당 그룹 중에서 독립적으로 선택된 3개의 치환기로 치환되는 것을 말한다. 일부 구현예에 있어서, "하나 이상의 치환기에 의해 치환되는" 이란, 지정된 원자나 그룹이 치환기의 해당 그룹 중에서 독립적으로 선택된 4개의 치환기로 치환되는 것을 말한다.
당업자라면, 식(I)의 화합물 중 일부가 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 따라서 2개 이상의 입체이성질 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 이성질체의 라세미체, 개별 이성질체 및 하나의 에난티오머 내의 농축된 혼합물, 및 2개의 키랄 중심이 존재하는 디아스테레오머와, 특정의 디아스테레오머가 부분적으로 농축된 혼합물 등이 본원 발명의 범위에 포함된다. 당업자라면, 본 발명이 모든 종류의 개별 입체이성질체 (예, 에난티오머), 식(I)의 화합물의 라세미 혼합물이나 부분 용해 혼합물, 및 적절하게는, 이들의 개별 호변이성질 형태를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
라세미체는 그대로 사용하거나 이들의 개별 이성질체에 용해시킬 수도 있다. 용해하여 입체화학적으로 순수 화합물이나 하나 이상의 이성질체가 농축된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체 분리방법은 공지되어 있으며 (참조, Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), 키랄 흡착제를 이용하는 크로마토그래피 등의 물리적 방법도 포함한다. 개별 이성질체는 키랄 선구체를 이용하여 키랄 형태로 제조할 수 있다. 대안으로, 개별 이성질체는 키랄산, 예컨대, 10-캄포술폰산, 캄포산, 알파-브로모캄포산, 타타르산, 디아세틸타타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등으로 디아스테레오머 염을 형성하고, 이 염을 분별 결정화한 다음, 용해된 염기 중 한쪽 혹은 양쪽을 모두 유리시키고, 이 과정을 선태적으로 반복함으로써, 혼합물로부터 화학 분리할 수 있고, 결과적으로 서로 분리된 이들 중 하나 또는 양쪽이 모두 95% 초과의 광학 순도를 갖는 형태로 수득할 수 있다. 대안으로, 라세미체를 키랄 화합물 (보조제)에 공유결합하여 디아스테레오머를 생성할 수 있으며, 이는 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 통해 분리할 수 있고, 그 후 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 에난티오머를 제공한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 한정되지 않으나, 무기산의 염류, 예컨대, 염소화물, 브롬화수소산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 황산염, 아황산염, 질산염 등의 염류; 유기산의 염류, 예컨대, 포름산염, 아세트산염, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 젖산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2-히드록시에틸술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염 등의 염류; 및 식 HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n 은 0 내지 4)의 식으로 표현되는 알칸-디카르복실산 염류 등을 포함한다. 또한, "약제학적으로 허용가능한 염"은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄 등의 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 산성 부분을 담지하는 식(I)의 화합물에 의해 형성된 염기 부가염을 포함한다.
덧붙여서, 여기서 기술한 화합물을 산부가염 형태로 수득할 경우, 유리 염기는 산염 용액을 염기화하여 얻을 수 있다. 역으로, 산물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은, 산부가염을 염기성 화합물로부터 제조하는 종래의 방법에 따라 유리 염기를 적절한 유기 용매에 녹여 이 용액을 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 당업자라면 과도한 실험 없이 무독성 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하는데 이용할 수 있는 각종 합성방법에 대해 인지하고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 말한다. 일부의 화합물은 고정 몰비율의 용매 분자를 고체 상태로 포집하는 경향이 있으며, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매가 물이면 형성되는 용매화물은 수화물이 되며, 용매가 알코올이면 형성되는 용매화물은 알코올화물이 된다. 수화물은 하나 이상의 물 분자를 물이 본래의 분자 상태 즉 H2O를 유지하고 있는 물질 중 하나와 조합함으로써 형성되고, 이러한 조합을 통해 하나 이상의 수화물, 예컨대, 반수화물, 일수화물 및 이수화물 등을 형성할 수 있다.
"선구약물"은 투여후 치료학적 활성 화합물로 전환되는 화합물을 말하며, 이 용어는 당업계에서 일반적으로 이해하는 바와 같이 여기서도 광범위하게 해석해야 한다. 본 발명의 범위를 한정하려는 것인 아니나, 전환반응은 에스테르기나 일부 다른 생물학적으로 불안정한 그룹의 가수분해에 의해서 일어날 수 있다. 일반적으로, 반드시 그러한 것은 아니나, 선구약물은 이 약물의 전환 형태인 치료학적 활성 화합물보다 활성이 약하거나 불활성이다. 예를 들면, 에스테르는 Cl의 카르복실산 (즉, 천연 프로스타글란딘의 말단 카르복실산)으로부터 유래될 수 있으며, 또는 에스테르는 분자의 다른 부분, 예컨대, 페닐 고리 상에 있는 카르복실산 작용기로부터 유래될 수 있다. 한정하려는 것은 아니나, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르 또는 헤테로아릴 에스테르일 수 있다.
여기서 사용하는 "그룹(기)", "라디칼" 또는 "성분" 등의 용어는 서로 유사어로서, 결합이나 분자의 다른 절편에 부착될 수 있는 분자의 작용기나 절편을 가리킨다.
"처리하는, 처리하다 또는 처리" 등의 표현은 하나 이상의 약제학적 물질, 특히 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을, 질병이나 장애, 질병이나 장애의 증상 또는 질병이나 장애의 전단계 과정을 치료, 치유, 완화, 경감, 변화, 개선, 진정, 향상 또는 영향을 미칠 목적으로, 질병이나 장애가 있거나, 질병이나 장애의 증상 또는 질환이나 장애가 될 전단계에 있는 대상자에게 투여하는 것을 말한다. 일부 구현예에 있어서, 질병이나 장애는 암이다.
화학 반응에 있어서 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응시키는" 등의 용어는, 2종 이상의 시약을 적절한 조건하에 가하거나 혼합하여 해당 산물 및/또는 원하는 산물을 생성하는 것을 말한다. 해당 산물 및/또는 원하는 산물을 생성하는 반응이 반드시, 초기에 첨가한 2종의 시약의 조합으로부터 직접적으로 수득되는 것은 아님을, 즉, 궁극적으로 해당 산물 및/또는 원하는 산물을 형성하도록 유도하는 혼합물에서 하나 이상의 중간체가 생성될 수 있음을 이해해야 한다.
"유효량"은 FGFR 억제에 반응하는 환자의 질병이나 장애를 위에서 정의한 바와 같이 "치료하기"에 효과적인, 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적 염의 양을 말한다. 유효량은 대상자에게 상술한 "치료의, 치료하는, 치료"의 정의에서 기술한 바와 같이 대상자에서 관측가능하거나 측정가능한 수준의 변화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 암의 경우 유효량으로 암 또는 종양 세포수를 감소시키고; 종양 크기를 줄이며; 종양 세포의 말단 기관으로의 침입, 예컨대, 연조직 및 뼈로 종양이 퍼지는 것을 억제 또는 중단시키고; 종양의 전이를 억제 및 중단시키며; 종양의 성장을 억제 및 중단시키고; 암과 연관된 증상 중 한가지 이상을 소정 수준까지 경감하고, 이병률과 치사율을 감소시키며; 삶의 질을 개선하고; 또는 이러한 효과를 복합적으로 제공할 수 있다. 유효량은 FGFR 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다. "유효량" 은 또한, FGFR 억제에 반응하는 대상자에게서 FGFR 활성 억제에 효과적인, 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 말한다.
"억제" 또는 "억제하는" 이란, 생물학적 활성이나 과정에서 기저 활성의 감소를 말한다. "FGFR 억제"란, 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염이 존재하지 않을 때의 FGFR 활성 대비, 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 존재에 대한 직접 또는 간접적인 반응으로서의 FGFR 활성의 감소를 말한다. 활성의 감소는 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 FGFR 간의 직접적인 상호작용에 의한 것이거나, 또는 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 FGFR 활성에 영향을 주는 하나 이상의 기타 다른 요인 간의 상호작용에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 여기서 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은 FGFR에 직접 결합하거나, (직접 또는 간접적으로) 다른 요인을 야기하여, FGFR 활성을 감소시키거나, 또는 (직접 또는 간접적으로) 세포나 기관내에 존재하는 FGFR의 양을 감소시켜서 FGFR 활성을 감소시킬 수도 있다.
여기서 사용한 바와 같이 "대상자"란 포유동물 및 비포유동물을 말한다. 포유동물은, 한정되지 않으나, 인간을 포함한 포유류의 일원; 침팬지 및 기타 유인원과 원숭이 종 등의 인간외 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 등의 농장 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이 등의 가축; 들쥐, 생쥐 및 기니아픽 등의 설치류를 포함한 연구 동물 등을 말한다. 비포유동물의 예로는 한정되지 않으나, 새 등도 포함한다. "대상자"는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다.
"약제학적으로 수용가능한"이란, 여기에 속하는 물질이 약제학적 조성물의 조제에 유용하고, 일반적으로 안전하며 무독성이고, 특히 인간에 대한 약제학적 사용시 생물학적으로나 기타 부적절한 영향을 미치지 않는 것을 말한다.
"약"이란, 대략, 어떤 범위의, 대충, 또는 그 정도라는 의미이다. "약"을 수치범위와 함께 사용할 경우, 이 범위는 설정된 수치값의 상하로 그 한계선을 연장하여 수정할 수 있다. 일반적으로, 여기서는 "약"이란, 해당 값의 상하 20% 분산율로 수치값을 수정할 수 있게 사용된다.
특별히 한정하지 않고 상술한 기술 용어 및 과학 용어들은 통상적으로 본 발명이 속한 기술분야의 당업자가 이해하고 있는 의미를 갖는다.
일측면에 있어서, 본 발명은 식(I)의 화합물 및/또는 프로약물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 호변이성체 또는 임의 비율의 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
(I)
여기서
X는 CH2, Y는 CH2, O 또는 S(O)2 중에서 선택되고; 또는 X 및 Y가 함께 결합하여 이들 사이에 -CH=CH- 또는 -C≡C-를 형성하고;
G는 N 또는 CH이고;
R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은 할로, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, -S(O)nNR6R7, 옥소, 임의로 치환된 알킬, -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)m-임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)q-임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4 는 수소, 할로겐, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R5 는 C1-C6 알킬이고; 또는
R3 및 R5 는 R5가 부착되어 있는 0 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
m, p, q 및 r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 중에서 독립적으로 선택되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 할로, 히드록실, 메르캅토, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 아미드 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
치환기가 특정되지 않은 임의로 치환된 이들 각각의 기는, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C1-C6 할로알킬-, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 알킬페닐, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 할로, -OH, 메르캅토, -NH2, -C1-C6 알킬-NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬페닐), -NH(C1-C6 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH(C1-C6 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬페닐, -C(O)C1-C6 할로알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(페닐), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(페닐) 및 -NHS(O)2(C1-C6 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기와 같이, 하나 이상의 이들에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, 치환기가 특정되지 않은 임의로 치환된 이들 각각의 기는, 히드록실, 메르캅토, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, 옥소, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -C(O)-OH,- C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은: 할로, 옥소, 임의로 치환된 알킬, -(CH2)m-임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)q-임의로 치환된 헤테로아릴, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, -OR8, 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 n은 1 또는 2이고; m, p, q 및 r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 중에서 독립적으로 선택되며; R8, R9 및 R10 은 수소, 알킬, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 알킬, 옥소, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 상기의 R1에서 "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 헤테로사이클릴", "임의로 치환된 시클로알킬", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 알케닐", 및 "임의로 치환된 알키닐"은 히드록실, 메르캅토, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, 옥소, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -C(O)-OH, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은: (1) 할로; (2) 옥소; (3) 히드록실, 메르캅토, 할로, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬; (4) C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-OH 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (5) -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬, 이때의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고; (6) -C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (7) -S(O)nR9; 이때의 R9 는 C1-C6 알킬이고, n 은 1 또는 2이고; (8) -(CH2)r-C(O)R10,이때의 R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이며; (9) 치환되지 않은 C2-C6 알케닐; (10) 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; (11) -OR8, 이때의 R8 은 수소, 및 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬인, -OR8; 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은:
(1) 할로;
(2) -NR6R7, 이때의 R6 및 R7은 수소, 및 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
(3) -OR8, 이때의 R8은 수소, 및 -OH나 메르캅토에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
(4) -S(O)nR9, 이때의 R9 는 C1-C6 알킬이고, n은 1 또는 2이며;
(5) -(CH2)r-C(O)R10, 이때의 R10 은 C1-C6 알킬 또는, C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
(6) -CN;
(7) -C(O)NR6R7, 이때의 R6 및 R7 은 수소, 및 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
(8) -NR6C(O)R10, 이때의 R6 은 H이고, R10 은 C1-C6 알킬이고;
(9) 옥소;
(10) 히드록실, 메르캅토, 할로, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬;
(11) -(CH2)p-치환되지 않은 시클로알킬, 이때의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
(12) C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, -C(O)C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
(13) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
(14) 치환되지 않은 C2-C6 알케닐;
(15) 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
상술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, R1 은
Figure pct00003
중에서 선택된 고리 또는 고리계(ring system)의 라디칼이고, 이들 각각은 위에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
상술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, R1 은
Figure pct00004
중에서 선택되고, 이들 각각은 위에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R8 은 수소, 또는 헤테로사이클릴에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R1 은: (1) 할로; (2) -C(O)-OH에 의해 임의로 치환되는 알킬; (3) C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (4) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0이고; (5) -(CH2)r-C(O)R10, 이때의 R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0이며; (6) 치환되지 않은 C2-C6 알케닐; (7) 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; (8) -OR8, 이때의 R8 은 수소, 및 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬인, -OR8; 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴이다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R1 은 피페라지닐에 의해 치환되는 페닐이고, 이 피페라지닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬이나 C3-C8 시클로알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 바람직하게는, R1 은 하나 이상의 메틸이나 에틸에 의해 임의로 치환된다. 특정 구현예에 있어서, R1 은 피페라지닐에 의해 치환되는 페닐이고, 이 피페라지닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된다. 보다 특정한 구현예에 있어서, R1 은 하나 이상의 메틸이나 에틸에 의해 임의로 치환되는 피페라지닐에 의해 치환된다.
식(I)의 화합물의 구현예에 있어서, R1 은 피라졸릴이고 이 피라졸릴은: (1) 히드록실, 메르캅토, 할로, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬; (2) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (3) -(CH2)p-치환되지 않은 시클로알킬, 이때의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (4) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (5) -S(O)nR9, 이때의 R9 는 C1-C6 알킬이고, n은 1 또는 2이며; (6) -(CH2)r-C(O)R10, 이때의 R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, -(CH2)r-C(O)R10; 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
상술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, R2 는 C1-C6 알킬, 히드록실에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬 (바람직하게는, C3-C6 시클로알킬) 중에서 선택된다. 특정 구현예에 있어서, R2 는 히드록실, 이소프로폭시 또는 시클로프로필에 의해 치환되는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다. 특정 구현예에 있어서, R2 는 메틸이다.
상술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4 는 수소, 할로겐, -CN 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 (바람직하게는, 치환되지 않은 C1-C3 알킬) 중에서 독립적으로 선택되고, R5 는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬이고, 또는 R3 및 R5 는 R5 가 부착되어 있는 O 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리를 형성한다. 특정 구현예에 있어서, R3 은 수소, F, Cl, Br, -CN, 메틸이고, R4 는 수소 또는 F이고, R5 는 메틸이나 에틸이다. 다른 특정 구현예에 있어서, R4 는 수소이고, R3 및 R5 는 R5 가 부착되어 있는 O 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 푸란 또는 디히드로푸란 고리를 형성한다.
특정 구현예에 있어서, 상기 화합물은 실시예에서 제조한 화합물 (1 내지 309) 중에서 선택된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 FGFR과 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR의 활성을 체내 또는 체외 억제하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 치료가 필요한 대상자에게 투여하여 질환을 치료하는 것을 포함하는, FGFR 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 FGFR의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한, 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 FGFR의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 약제의 제조에 있어서, 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용방법을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, FGFR의 억제에 반응하는 상기 질환은 암, 예를 들어, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 방광암이다.
여기서 기술한 식(I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 본원의 명세서와 함께 당해 분야의 공지기술을 이용하여 상업적으로 이용하는 출발물질로부터 합성할 수 있다. 하기의 반응식은 상술한 화합물 중 일부의 제조방법을 예시하고 있다.
반응식 I
Figure pct00005
반응식(I)에 나타낸 바와 같이, 식(I)의 화합물은 식(V)의 화합물의 환원반응에 의해 수득할 수 있다. 환원반응은 팔라듐이나 백금 등의 촉매의 존재하에 수소를 이용하여 행해지거나, 또는 4-메틸벤젠 술포노히드라지드 등의 다른 환원자를 이용하여 행할 수 있다. 식(V)의 화합물은 트리메틸알루미늄 등의 다른 시약이 있거나 없이 아미노분해반응을 통해 식(IV)의 화합물로부터 수득할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 식(I)의 화합물은 식(III)의 화합물로부터 수득할 수도 있으며, 후자는 가수분해 반응 및 후속의 결합 반응에 따라, 또는 당업자가 인지할 수 있는 기타 다른 적절한 방법에 따라, 식(IV)의 화합물의 환원반응을 통해 수득할 수 있다. R1, R2 및 R3 은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식 (II)
Figure pct00006
반응식(II)에 나타낸 바와 같이, 식(VIII)의 화합물은 반응식(I)에서 기술한 조건 하에 식(VI)의 화합물로부터 수득할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다. 수득된 화합물은 이들의 말단 위치가 변경되어 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 합성 화학변형에 대해서는 예를 들어, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 후속 간행물에 개시되어 있다.
사용에 앞서, 여기서 기술한 식(I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 칼럼 크로마토그래피, 고성능 액상 크로마토그래피, 결정화 또는 그 밖의 적절한 방법으로 정제할 수 있다.
약제학적 조성물 및 용도
여기에 기술한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 다양한 방식, 예컨대, 경구, 비경구식, 흡입 스프레이 또는 임플란트 저장기 등을 통해 투여할 수 있다. 여기서 사용한 바와 같이 "비경구식" 이란, 피하주사, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 수막내, 병변내 및 두개내 주사나 주입 기법을 포함한다.
경구 조성물은, 한정되지 않으나, 태블릿, 캡슐, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액 등을 포함하는 경구적으로 수용가능한 투약 형태일 수 있다. 통상적으로 이용하는 태블릿용 담체는 락토스와 콘 스타치를 포함한다. 전형적으로, 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제가 태블릿에 첨가된다. 캡슐형 경구 투여에 유용한 희석제는 락토스와 무수 콘 스타치를 포함한다. 수성 현탁액이나 에멀젼을 경구 투여할 때, 활성 성분을 유화제 혹은 현탁제와 조합된 오일상에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 필요시, 소정의 감미제, 향제 혹은 착색제를 첨가할 수 있다.
멸균 주사 조성물 (예, 수성 또는 비수성 현탁액)은 적절한 분산제 혹은 습윤제 (예컨대, Tween 80 등) 및 현탁제를 이용하여 당해 분야의 공지기술에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 멸균 주사 중간체는 비독성 비경구형 수용가능한 희석제나 용매에 용해한 멸균 주사 용액이나 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄디올에 용해한 용액 등이 될 수 있다. 이용할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 멸균 고정오일은 현탁매질이나 용매(예, 합성 모노 또는 디-글리세라이드)로서 통상적으로 이용되고 있다. 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체 등의 지방산류는 주사제 용도의 중간체에 유용하며, 예컨대, 특히 폴리옥시에틸레이트화 형태의 올리브유나 캐스터 오일 등의 천연 약제학적으로 허용가능한 오일로 유용하다. 또한, 이들 오일 용액이나 현탁액은 장쇄 알코올 희석제나 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스나 유사 분산화제를 함유할 수 있다.
흡입 조성물은 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조할 수 있으며, 또한 벤질 알코올이나 기타 적절한 보존제, 생체이용성을 개선하는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타의 공지된 가용화제나 분산화제를 이용하여 염수에 녹인 용액으로 제조할 수 있다.
국소 조성물은 오일, 크림, 로션, 연고 등의 형태로 제형화할 수 있다. 조성물용의 적절한 담체는 식물성 또는 광물성 오일, 백색 바셀린 (백색 연성 파라핀), 분기쇄 지방이나 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올 (C12보다 큼) 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 활성성분이 용해될 수 있는 담체다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제도 또한, 필요시, 색상과 향을 제공하는 작용제와 함께 포함될 수 있다. 또한, 경피성 침투 증강제를 국소 제형에 이용하기도 한다. 이러한 개선제의 예들은 미국 특허 제 3,989,816호 및 제4,444,762호에서 확인할 수 있다.
크림은 광유, 자기유화성 봉랍(beewax)과 활성성분이 혼합된 물 및 아몬드유 같은 소량의 오일에 용해 혼화되어 있는 혼합물을 이용하여 제형화한다. 이러한 제형의 예로는 약 40부의 물, 약 20부의 봉랍, 약 40부의 광유 및 약 1부의 아몬드유를 함유하는 것을 들 수 있다. 연고는 식물성 오일, 예컨대 아몬드유에 활성성분을 용해하여 얻은 용액을 따뜻한 연성 파라핀과 혼합한 뒤, 이를 식혀서 제형화한다. 이러한 연고의 예는 약 30 중량%의 오일 및 약 70 중량%의 백색 연성 파라핀을 포함하는 것을 들 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 조성물의 활성성분과 상용성이 있는 (및 일부 구현예에 있어서, 활성성분을 안정화할 수 있는) 한편, 치료 대상자에게 해롭지 않은 담체를 말한다. 예를 들어, (여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 특정의 용해성이 더 우수한 착염을 형성하는) 시클로덱스트린 등의 가용화제를 활성성분 전달을 위한 약제학적 부형제로 활용할 수 있다. 그 밖의 담체의 예로는, 콜로이드성 이산화실리콘, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 황산라우릴나트륨 및 D&C 엘로우 #10 등의 안료를 포함한다.
적절한 체외 분석을 통해, FGFR 키나제의 활성도를 저해함에 있어서, 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능을 사전 평가할 수 있다. 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염에 대하여, 염증성 질환 치료시의 효능을 체내 분석을 통해 추가로 검사할 수 있다. 예를 들어, 여기에 기술한 식(I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 염증성 질환을 가진 동물(예, 마우스 모델)에 투여하여 그의 치유 효과에 접근할 수 있다. 그 결과에 기초하여, 사람 등의 동물에 대한 적절한 투약 용량 범위 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
여기에 기술한 식(I)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 암 환자에게 이로운 치료 또는 예방 효과를 달성하는 데 사용할 수 있다. 여기서 사용한 "암"이란, 제어되지 않는 또는 조절되지 않는 세포 증식, 감소한 세포 분화, 주변 조직을 침해하는 부적절한 능력, 및/또는 이소성 부위에 새로운 성장을 형성하는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 가리킨다. 용어 "암"은 고형 종양 및 혈인성 종양을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. 또한, 용어 "암"은 1차 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
고형 종양의 비제한적 예는 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 예를 들어 전이성 신장 세포암을 포함하는 신장암; 간세포암; 예를 들어 비소세포 폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC), 기관지 폐포암 (bronchioloalveolar carcinoma, BAC) 및 폐 선암을 포함하는 폐암; 예를 들어 진행성 상피암 또는 일차성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예를 들어 두경부의 편평세포암을 포함하는 두경부암; 예를 들어 악성 흑색종을 포함하는 피부암; 전이성 신경내분비계 종양을 포함하는 신경 내분비암; 예를 들어 신경교종 (glioma), 악성 핍지교종 (anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 악성 성상세포종을 포함하는 뇌종양; 골암; 연조직 육종; 및 갑상선암을 포함한다.
혈액학적 악성종양의 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML); 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia,CML) 가속기 및 만성 골수성 백혈병 급성기 (CML-BP)를 포함하는 만성 골수성 백혈병 (CML); 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)); 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia, CLL); 호지킨병 (Hodgkin's disease, HD); 소포 림프종 및 외투세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin'slymphoma, NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종 (multiple myeloma, MM); 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성 빈혈 (refractory anemia, RA), 환형 철아구를 갖는 불응성 빈혈 (refractory anemia with ringed sideroblasts, RARS), 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈 (refractory anemia with excess blasts, RAEB), 및 전환중인 모세포가 증가한 불응성 빈혈 (RAEB in transformation, RAEB-T)을 포함하는 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndromes, MDS); 및 골수증식증후군을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 치료할 암의 예로는 한정되지 않으나, 폐암 (기저 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 위암, 간암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 방광암 등을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 다른 하나의 치료제는 치료할 질병 또는 증상을 앓는 환자에 통상 투여되는 치료제이다. 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 복용 형태 또는 분리 복용 형태로 다른 하나의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 분리 복용 형태로 투여할 경우, 다른 치료제는 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 여기에 기술한 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은 항종양제와 함께 투여된다. 여기서 사용한 바와 같이, "항종양제(anti-neoplastic agent)"란, 암을 치료할 목적으로 암을 앓는 대상자에게 투여하는 제제를 말한다. 항종양제의 비제한적 예로는 방사선치료; 면역치료; DNA 손상 화학치료제; 및 세포복제를 방해하는 화학치료제를 포함한다.
DNA 손상 화학치료제의 비제한적 예로는 토포이소머라아제 I 억제제 (가령, 이리노테칸, 토포테칸, 캠토테신 및 그의 유사체 또는 대사체, 및 독소루비신); 토포이소머라아제 II 억제제 (가령, 에토포시드, 테니포시드, 및 다우노루비신); 알킬화제 (가령, 멜팔란, 클로람부실, 부술팬, 티오테파, 이포스파마이드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토신 C, 및 시클로포스파미드); DNA 삽입체 (가령, 시스플라틴, 옥사리플라틴, 및 카보플라틴); DNA 삽입체 및 블레오마이신 등의 유리기 생성제; 및 뉴클레오시드 모방체 (가령, 5-플루오로우라실, 카페시티빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 히드록시 우레아)를 포함한다.
세포복제를 방해하는 화학치료제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련 유사체; 탈리도미드 및 관련 유사체 (가령, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나아제 저해제 (가령, 이매티닙 메실레이트 및 제피티닙); 프로테아솜 저해제 (가령, 보르테조밉); I 카파 B 키나아제의 저해제를 포함하는 NF-카파 B저해제; 암에서 과발현하는 단백질에 결합하여 세포복제를 하향조절하는 항체 (가령, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙); 및 암에서 상향조절, 과발현 또는 활성화되는 것으로 알려져 있으며, 세포복제를 하향조절을 억제하는 단백질 또는 효소의 기타 저해제를 포함한다.
실시예
하기의 실시예는 순수하게 예시를 위한 것으로 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. 사용한 숫자(예를 들어 양, 온도 등)의 정확성을 보장하기 위하여 노력하였으나, 약간의 실험 오류 및 편차는 고려되어야 한다. 다른 언급이 없는 한, 부(parts)는 중량부(parts by weight)이고, 온도는 섭씨온도이며, 압력은 대기압 또는 그 근처이다. 모든 MS 데이터는 agilent 6120 및/또는 agilent 1100에 의해 체크하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 조작하는 기기로 기록하였으며, NMR 스펙트럼은 기준이 되는 클로로포름 (7.26 ppm) 또는 적절하게는 내부액으로 테트라메틸실란 (0.00 ppm)을 이용하여 CDCl3 용액에 대해 수득하였다 (ppm 단위로 보고). 필요시 다른 NMR 용매를 사용했다. 다양한 정점들을 보고할 경우, 다음의 약어를 이용한다: s (단일점), d (이중점), t (삼중점), m (다중점), q (사중점), br (광역), dd (이중점의 이중점) dt (삼중점의 이중점). 주어진 결합상수는 헤르쯔 (Hz) 단위로 기록한다. 본 발명에서 사용한 중간체를 제외한 모든 시약은 상업적으로 이용가능한 제품이다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 캠드루(Chemdraw)로 생성하였다.
또한, 당업자가 명확히 이해하는 바와 같이, 편의상, 탄소 및/또는 질소 원자에 결합한 모든 수소 원자를 표시하지는 않았다. 예를 들면, 화합물(16)은 다음의 식으로 도시한다.
Figure pct00007
하기의 실시예 3에서, 피리미딘 고리와 페닐 고리 사이의 질소 원자에 결합된 1개의 수소 원자는 생략하였다. 이에 상응하여 상기 식은 동일한 화합물을 다음과 같은 식으로 나타낸다.
Figure pct00008
다음의 실시예에서 사용되는 약어들은 하기와 같다:
AIBN a,a '-아조-이소부티로니트릴
CCl4 퍼클로로메탄
DCM - 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA N , N-디이소프로필에틸아민
DMF N , N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
h 시간(s)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
ISCO 콤비플래쉬 크로마토그래프
KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
mL 밀리리터(s)
min 분(s)
MeOH 메탄올
NBS N-브로모숙신이미드
NIS N-이오도숙신이미드
PE 석유에테르
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착염
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
PPh3 트리페닐포스핀
PTLC 조제 박층 크로마토그래피
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
중간체 (1)
메틸 3- 브로모 -4- 플루오로 -5- 메톡시 벤조에이트
Figure pct00009
(A) 3- 브로모 -4- 플루오로 -5- 이오도벤조산
H2SO4 (96%, 150 mL)에 용해된 3-브로모-4-플루오로벤조산 (45 g, 0.21 mol)의 혼합물에 NIS (50 g, 0.22 mol)을 0℃에서 30분간 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 얼음물로 희석한 뒤 여과했다. 여과 케이크를 얼음물로 세척 및 건조하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (60 g, 84.7% 수율). MS (m/z): 342.7, 344.7 (M-H)-.
(B) 3- 브로모 -4- 플루오로 -5- 히드록시벤조산
물 (600 mL)에 용해된 3-브로모-4-플루오로-5-이오도벤조산 (60 g, 0.17 mol), Cu2O (3.0 g, 0.021 mol) 및 NaOH (35 g, 0.88 mol)을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 여액을 HCl (5N) 수용액으로 산성화 및 EA로 추출했다. 유기상을 분리, 농축 및 건조하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (35 g, 85.6% 수율).
(C) 메틸 3- 브로모 -4- 플루오로 -5- 메톡시벤조에이트
DMF (150 mL)에 3-브로모-4-플루오로-5-히드록시벤조산 (35 g, 0.15 mol) 및 K2CO3 (45 g, 0.32 mol)이 용해된 혼합물에 이오도메탄 (45 g, 0.32 mol)을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 물로 희석 및 EA로 추출했다. 유기층을 분리 농축하고 잔사물은 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (15 g, 38.3 % 수율). MS (m/z): 263.2, 265.2 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(1)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00010
중간체 (9)
메틸 4- 브로모 -3-이오도-5- 메톡시벤조에이트
Figure pct00011
(A) 4- 브로모 -3,5- 디이오도벤조산
H2SO4 (96%, 150 mL)에 용해된 4-브로모벤조산 (2.7 g, 13 mmol)의 혼합물에 NIS (7.5 g, 33 mmol)을 0℃에서 15분간 분할 첨가하고 그 결과로 나온 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 얼음물 및 후속으로 Na2SO3 수용액으로 희석한 뒤 여과했다. 여과 케이크는 얼음물로 세척후 건조하여 표제의 화합물을 연한 핑크색 고체 형태로 수득했다 (5.8 g, 95.4%, 수율) MS (m/z): 450.5, 452.5 (M-H)-.
(B) 4- 브로모 -3-히드록시-5- 이오도벤조산
물 (30 mL)에 용해된 4-브로모-3,5-디이오도벤조산 (3.0 g, 6.6 mmol), Cu2O (0.10 g, 0.70 mmol) 및 NaOH (1.4 g; 35 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 물로 희석, HCl 수용액 (10 N)으로 산성화 처리한 뒤 여과했다. 여과 케이크를 얼음물로 세척 및 건조하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (1.8 g, 79.2% 수율). MS (m/z): 340.6, 342.6 (M-H)-.
(C) 메틸 4- 브로모 -3-이오도-5- 메톡시벤조에이트
DMF (30 mL)에 용해된 4-브로모-3-히드록시-5-이오도벤조산 (1.8 g, 5.3 mmol) 및 K2CO3 (1.8 g, 13 mmol)의 혼합물에 이오도메탄 (1.7 g, 12 mmol)을 실온에서 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 분리 및 농축하여 표제의 화합물을 회색 고체 형태로 수득했다 (1.9 g, 97.6% 수율). MS (m/z): 370.7, 372.7 (M+H)+.
중간체 (10)
3- 브로모 - N ,5 - 디메톡시벤즈아미드
Figure pct00012
(A) 3- 브로모 -5-이오도- N - 메톡시벤즈아미드
DCM (70 mL)에 용해된 3-브로모-5-이오도벤조산 (5.0 g, 15 mmol) 및 메톡실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 16 mmol) 용액에 HATU (7.0 g, 18 mmol) 및 DIPEA (4.0 g, 31 mmol)을 가했다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 물로 희석한 뒤 DCM으로 추출했다. 복합 유기층을 농축하고 잔사물은 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)를 통해 정제함으로써 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (4.2 g, 77.1% 수율). MS (m/z): 356.2, 358.2 (M+H)+.
(B) 3- 브로모 - N ,5 - 디메톡시벤즈아미드
MeOH (20 mL)에 용해된 3-브로모-5-이오도-N-메톡시벤즈아미드 (3.6 g, 10 mmol), CuI (0.20 g, 1.1 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.38 g, 2.1 mmol) 및 Cs2CO3 (4.6 g, 14 mmol) 혼합물을 마이크로파 하에 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 MeOH (20 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 커피색 고체 형태로 수득했다 (1.1 g, 41.8% 수율). MS (m/z): 262.0, 260.0 (M+H)+.
중간체 (11)
메틸 2,4- 디플루오로 -5- 메톡시 -3- 메틸벤조에이트
Figure pct00013
(A) 메틸 2,4- 디플루오로 -5- 메톡시 -3- 메틸벤조에이트
아세토니트릴 (150 mL)에 용해된 메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조에이트 (5.0 g, 25.23 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디움 테트라플루오로보레이트 (9.8 g, 27.66 mmol) 용액에 아세트산 (30 mL)을 첨가하고 결과로 나온 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 18시간 동안 교반했다. 휘발물질을 감압하에 제거하고 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (0 내지 100% PE에 용해된 EA로 용출처리하여) 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (1.50 g, 27.5% 수율). MS (m/z): 217.0 (M+H)+.
중간체 (12)
메틸 3-( 브로모메틸 )-4- 클로로 -5- 메톡시벤조에이트
Figure pct00014
(A) 메틸 3-( 브로모메틸 )-4- 클로로 -5- 메톡시벤조에이트
CCl4 (40 mL)에 용해된 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-메틸벤조에이트 (2.00 g, 9.32 mmol) 용액에 NBS (1.99g, 11.18 mmol) 및 AIBN (153 mg, 0.93 mmol)을 가했다. 다음에, 이 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM과 물 간에 분배처리했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축했다. 잔사물을 PE (5 mL)에 현탁하여 실온에서 1시간 동안 교반했다. 여과 후, 여과 케이크를 PE (2*2 mL)로 세척하고 60℃에서 감압하에 1시간 동안 건조하여 황색 고형물을 수득했다 (2.66 g, 97.3% 수율). MS (m/z): 293.0/295.0 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(12)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00015
중간체 (15)
1-에틸-1 H - 피라졸 -4- 아민
Figure pct00016
(A) 1-에틸-1 H - 피라졸 -4- 아민
무수 THF (20 mL)에 용해된 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol) 용액에 NaH (광유에 용해된 60% 분산액, 353 mg, 8.84 mmol)을 0℃에서 분할 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 역시 0℃에서 10분간 교반했다. 다음에, 무수 THF (2 mL)에 용해된 1-브로모에탄 (723 mg, 6.64 mmol)을 0℃에서 점적 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. H2O (20 mL)로 반응을 중단시키고 휘발물질을 감압 하에 제거했다. 결과로 나온 수성상을 EA (2*30 mL)로 추출했다. 복합 추출물을 감압 하에 농축했다. 잔사물을 MeOH (30 mL)에 용해시킨 뒤 Pd/C (10%, 100 mg)를 가했다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거했다. 여액을 농축하고 잔사물을 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH으로 용출처리하여) 표제의 화합물을 갈색 오일 형태로 수득했다 (260 mg, 52.9% 수율, 2단계). MS (m/z): 112.1 (M+H)+.
중간체 (16)
( R )- tert -부틸 3-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00017
(A) ( R )- tert -부틸 3-(4-니트로-1 H - 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
THF (35 mL)에 용해된 4-니트로-1H-피라졸 (1, 2.0 g, 17.7 mmol), (S)-tert-부틸-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.2 g, 21.2 mmol) 및 PPh3 (6.9 g, 26.6 mmol)의 용액에 EAD (4.6 g, 26.6 mmol)를 얼음수조 냉각하는 한편 점적 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 진공 농축했다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0 내지 60% PE에 용해된 EA로 용출처리하여) 황색 오일을 수득했다 (2.5 g, 47.7% 수율).MS (m/z): 197.0 (M+H-100)+.
(B) ( R )- tert -부틸 3-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
MeOH (20 mL)에 용해된 (R)-tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.37 mmol) 및 Pd/C (5%, 200 mg) 용액을 실온에서 1기압의 H2 하에 12시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하여 갈색 오일을 수득했다 (920 mg, 정량 수율). MS (m/z): 267.0 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(16)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00018
중간체 (26)
( R )-1-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)프로판-2-올
Figure pct00019
(A) ( R )-1-(4-니트로-1 H - 피라졸 -1-일)프로판-2-올
DMF (5 mL)에 용해된 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol) 용액에 (R)-2-메틸옥시란 (282 mg, 4.86 mmol) 및 K2CO3 (1.2 g, 8.84 mmol)을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 밀페된 관에서 60℃의 온도로 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)과 EA (30 mL) 간에 분배처리했다. 유기층을 농축 및 ISCO (PE/EA)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (360 mg, 47.6% 수율). MS (m/z): 171.9 (M+H)+
(B) ( R )-1-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)프로판-2-온
MeOH (30 mL)에 용해된 (R)-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일) 프로판-2-올 (140 mg, 0.82 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 50 mg)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축함으로써 표제의 화합물을 갈색 오일 형태로 수득했다 (115 mg, 0.82 mmol, 정량 수율). MS (m/z): 142.1 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(26)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00020
중간체 (28)
3-(4- 에틸피페라진 -1-일)아닐린
Figure pct00021
(A) 1-에틸-4-(3- 니트로페닐 )피페라진
1-에틸피페라진 (3.23 g, 0.0283 mol) 및 1-플루오로-3-니트로벤젠 (2.0 g, 0.0142 mol)의 혼합물을 환류하에 2일간 가열했다. 결과로 나온 혼합물을 냉각 및 진공 농축했다. 잔사물을 물 (50 mL)에 붓고 EA (2*50 mL)로 추출했다. 복합 추출물을 염수로 세척하고 진공 농축했다. 잔사물을 ISCO을 통해 정제하여 (0 내지 70% PE에 용해된 EA로 용출처리하여) 황색 고형물을 수득했다 (1.80 g, 54.0% 수율). MS (m/z): 236.1 (M+H)+.
(B) 3-(4- 에틸피페라진 -1-일)아닐린
MeOH (20 mL)에 용해된 1-에틸-4-(3-니트로페닐)피페라진 (1.8 g, 0.00765 mol) 및 레이니-Ni (1.0 g)의 혼합물을 1기압 H2 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 결과로 나온 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하여 회색 슬러리를 수득하였다 (1.5 g, 95.5% 수율). MS (m/z): 206.2 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(28)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00022
중간체 (31)
5- 브로모 - N -(4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2- 아민
Figure pct00023
(A) 5- 브로모 - N -(4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2- 아민
프로판-2-올 (5 mL)에 용해된 5-브로모-2-클로로피리미딘 (392 mg, 2.03 mmol), 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린 (416 mg, 1.968 mmol) 및 TFA(0.5 mL, 6.09 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 하에 80분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축, 암모니아수로 염기화 처리, 및 ISCO (DCM/MeOH)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (550 mg, 74.9% 수율). MS (m/z): 362.0(M+H)+.
Figure pct00024
중간체 (37)
4-((6- 브로모피리딘 -3-일) 메틸 )모르폴린
Figure pct00025
(A) 4-((6- 브로모피리딘 -3-일) 메틸 )모르폴린
1,2-디클로로에탄 (30 mL)에 용해된 6-브로모니코틴알데히드 (1.0 g, 5.4 mmol) 및 모르폴린 (0.50 g, 5.7 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.8 g, 8.5 mmol)를 첨가하고 이 결과로 나온 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 및 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 EA로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득하였다 (0.80 g, 57.9% 수율). MS (m/z): 256.9/258.9 (M+H)+.
중간체 (38)
1-(4- 아미노페닐 )피리딘-2(1 H )-온
(A)1-(4- 아미노페닐 )피리딘-2(1 H )-온
DMSO (50 mL)에 용해된 피리딘-2-올 (2.00 g, 21.0 mmol), 4-이오도아닐린 (4.61 g, 21.0 mmol), 8-퀴놀리놀 (0.61 g, 4.2 mmol), CuI (0.80 g, 4.2 mmol) 및 Cs2CO3 (10.26 g, 31.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과후, 여액을 EA와 물 간에 분배처리하고 수성상은 EA로 추출했다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 표제의 화합물을 녹색 고체 형태로 수득했다 (1.56 g, 39.8 % 수율). MS (m/z): 186.9 (M+H)+.
중간체 (39)
( E )- 메틸 4- 클로로 -3- 메톡시 -5-(2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)비닐)벤조에이트
Figure pct00027
(A) ( E )- 메틸 4- 클로로 -3- 메톡시 -5-(2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 - 2-일)비닐) 벤조에이트
아니솔 (450 mL)에 용해된 메틸 3-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조에이트 (24 g, 86 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (26.5 g, 172 mmol), Pd(PPh3)4(6 g, 5.16 mmol) 및 DIPEA (27.7 g, 215 mmol)의 혼합물을 140℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (PE/EA=10:1로 용출처리했다). 정제 후의 초기 산물을 PE로 한번 더 세척하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (14.5 g, 47.9% 수율). MS (m/z): 353.1 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(39)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00028
Figure pct00029
중간체 (48)
( E )- 메틸 4- 클로로 -3-(2-(2- 클로로피리미딘 -5-일)비닐)-5- 메톡시벤조에이트
Figure pct00030
(A) ( E )- 메틸 4- 클로로 -3-(2-(2- 클로로피리미딘 -5-일)비닐)-5- 메톡시벤조에이트
디옥산 (100 mL) 및 물 (20 mL)에 용해된 (E)-메틸 4-클로로-3-메톡시-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)벤조에이트 (8.0 g, 23 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.5 g, 28 mmol), K2CO3 (7.8 g, 56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2H·H2Cl2 (0.80 g, 1.1 mmol) 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 다음에, 혼합물을 농축하고 잔사물은 물 (400 mL) 및 DCM (300 mL) 간에 분배처리 하였다. 수성층을 DCM (2*150 mL)로 추출했다. 복합 유기층은 농축했다. 다음에, 잔사물을 에탄올 (50 mL)에 분산시켜 여과했다. 여과 케이크를 에탄올 (3*20 mL)로 세척한 다음 건조하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (5.5 g, 71.5% 수율). MS (m/z): 338.9 (M+H)+.
하기와 같은 중간체는 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 중간체(48)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00031
실시예 1: 화합물(1 내지 8)의 합성
화합물 (1)
3-(2-(2-((4-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00032
(A)( E )- 메틸 3-(2-(2-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)에 용해된 (E)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)피리미딘-2-아민 (170mg, 0.39 mmol), 메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트 (96 mg, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2·H2Cl2(16 mg, 0.020 mmol) 및 Na2CO3 (103 mg, 0.975 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 하에 30분간 교반하였다. 결과로 나온 혼합물을 2N HCl (20 mL)과 EA (30 mL) 간에 분배처리했다. 다음에, 수성층을 2N NaOH로 pH = 8이 되도록 염기화 처리하고 EA (2*30 mL)로 추출하였다. 복합 추출물을 농축하여 표제의 화합물을 오렌지색 고체 형태로 수득하였다 (100 mg, 54.1% 수율). MS (m/z): 474.0 (M+H)+.
(B)( E )-3-(2-(2-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
(E)-메틸 3-(2-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트(100 mg, 0.211 mmol) 및 메틸아민 (5 mL, 에탄올에 용해된35% 용액)의 혼합물을 마이크로파 하에 120℃에서 50분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 물 (20 mL)과 EA (20 mL) 간에 분배처리했다. 수성층은 EA (2*20 mL)로 추출했다. 복합 유기층을 농축하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다. (60 mg, 60.1% 수율). MS (m/z): 472.9(M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-5- 메톡시 - N -메틸벤즈아미드
MeOH (20 mL)에 용해된 (E)-3-(2-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (60 mg, 0.127 mmol)의 혼합물에 Pd/C(10%, 20 mg)를 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축 및 PTLC (DCM/MeOH=15:1)을 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (19 mg, 31.5% 수율). MS (m/z): 474.9(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(1)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 2: 화합물(9 내지 13)의 합성
화합물 (9)
3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00036
(A) ( E )- 메틸 3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5- 일)비닐)-5-메톡시벤조에이트
디옥산 (5 mL)에 용해된 5-브로모-N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (113 mg, 0.31 mmol), (E)-메틸 3-메톡시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)벤조에이트 (100 mg, 0.31 mmol), K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol), Pd(dffp)2Cl2·CH2Cl2 (20 mg, 0.022 mmol) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 마이크로파 하에 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 결과로 나온 혼합물을 냉각 및 진공 농축했다. 잔사물을 DCM (10 mL)에 용해하고 물과 염수로 세척했다. 유기층을 농축 및 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 10% DCM에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 황색 고체를 수득했다 (70 mg, 47.4% 수율). MS (m/z): 462.2 (M+H)+.
(B) ( E )-3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
메틸아민 (5 mL, 에탄올에 용해된 35% 용액)에 용해된 (E)-l메틸 3-(2-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트 (70 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 120℃에서 30분간 가열했다. 결과로 나온 혼합물을 냉각 및 진공 농축하여 황색 고체를 수득했다 (70 mg, 정량 수율). MS (m/z): 473.2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5- 메톡시- N -메틸벤즈아미드
MeOH (15 mL)에 용해된 (E)-3-(2-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드e (70 mg, 0.15 mmol) 및 Pd/C (5%, 25 mg)의 혼합물을 1기압 H2 하에 40℃에서 12시간 동안 가열했다. 결과로 나온 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축했다. 잔사물을 PTLC (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (23.0 mg, 32.8% 수율). MS (m/z): 475.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.18 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz) 3.83 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(9)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 3: 화합물 (14 내지 17)의 합성
화합물 (14)
3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)- N ,5-디메톡시벤즈아미드
Figure pct00039
(A) ( E )-3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)- N ,5-디메톡시벤즈아미드
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해된 (E)-N,3-디메톡시-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)벤즈아미드 (0.10 g, 0.30 mmol), 5-브로모-N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (0.11 g, 0.30 mmol), Na2CO3 (0.07 g, 0.66 mmol) 및 Pd(dffp)2Cl2·CH2Cl2 (0.025 g, 0.034 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 100℃에서 30분간 가열했다. 다음에, 이 혼합물을 여과하여 나온 여액을 ISCO을 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.036 g, 24.6% 수율). MS (m/z): 489.7 (M+H)+.
(B) 3-(2-(2-((3-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)- N ,5-디메톡시벤즈아미드
MeOH (15 mL)에 용해된 (E)-3-(2-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-N,5-디메톡시벤즈아미드 (0.036 g, 0.078 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10%, 0.04 g)을 첨가하고 이 혼합물을 수소 분위기 하에 35℃에서 40시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과하여 나온 여액을 농축했다. 잔사물을 PTLC (DCM/MeOH)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.020 g, 55.3% 수율). MS (m/z): 491.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.19 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.68 ? 6.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.89 ? 2.79 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(14)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00040
실시예 4: 화합물 ( 18)의 합성
화합물 (18)
3-(2-(2-((4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)- N ,5-디메톡시벤즈아미드
Figure pct00041
(A) ( E )- 메틸 3- 메톡시 -5-(2-(2-(4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)벤조에이트
프로판-2-올 (30 mL)에 용해된 4-(피페라진-1-일)아닐린 (348 mg, 1.968 mmol), (E)-메틸 3-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트 (600 mg, 1.968 mmol) 및 TFA(672 mg, 5.904 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 40분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축, 암모니아수로 염기화 처리 및 ISCO (DCM/MeOH)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (320 mg, 36.6% 수율). MS (m/z): 446.3(M+H)+.
(B) ( E )- 메틸 3-(2-(2-(4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)-5-베톡시벤조에이트
DMF (5 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-메톡시-5-(2-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)벤조에이트 (260 mg, 0.584 mmol), 2-브로모에탄올 (146 mg, 1.167 mmol) 및 K2CO3 (242 mg, 1.752 mmol)의 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 물 (30 mL)과 EA (30 mL) 간에 분배처리했다. 유기상을 농축하여 표제의 화합물을 갈색 오일 형태로 수득했다 (200 mg, 70.0% 수율). MS (m/z): 490.2 (M+H)+.
(C) 메틸 3-(2-(2-(4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시벤조에이트
MeOH (8 mL) 및 THF (2 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-(2-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트 (200 mg, 0.409 mmol)에 Pd/C (10%, 100 mg)을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 20 시간 및 50℃에서 6시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (85 mg, 42.3% 수율). MS (m/z): 492.2(M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-(4-(2- 히드록시에틸 ) 피페리진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-)일)에틸)-5-메톡시벤조산
MeOH (10 mL)에 용해된 30% 수산화나트륨 용액 (0.8 mL, 6.00 mmol)과 메틸 3-(2-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시벤조에이트 (85 mg, 0.173 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 pH = 7이 되도록 조정 및 다시 농축하고, ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 갈색 오일 형태로 수득했다 (70 mg, 84.8% 수율). MS (m/z): 478.2(M+H)+.
(E) 3-(2-(2-(4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-)일)에틸)- N ,5-디메톡시벤즈아미드
DMF (3 mL)에 용해된 3-(2-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시벤조산 (70 mg, 0.173 mmol), O-메틸히드록실아민 (18 mg, 0.220 mmol), HATU (168 mg, 0.441 mmol) 및 DIPEA (57 mg, 0.441 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축 및 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (60 mg, 80.8% 수율). MS (m/z): 507.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11 (s, 2H),7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 5: 화합물 ( 19)의 합성
화합물 (19)
3-(2-(2-((4-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)- N -(2-헤드록시에톡시)-5-메톡시벤즈아미드
Figure pct00042
(A) 메틸 3-(2-(2-((4-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시벤조에이트
THF (30 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-(2-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-)일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트 (0.91 g, 1.9 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 0.5 g)를 첨가하고 이 혼합물을 수소 분위기 (1기압) 하에 40℃에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 나온 여액을 농축하여 표제의 화합물을 수득했다 (0.68 g, 74.4% 수율). MS (m/z): 476.3 (M+H)+.
(B) 3-(2-(2-((4-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)- 5메톡시벤조산
THF (20 mL)에 용해된 메틸 3-(2-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-)일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시벤조에이트 (0.68 g, 1.4 mmol) 용액에 LiOH 수용액 (5 mL의 H2O에 용해된 0.20 g LiOH)을 첨가했다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.503 g, 76.2% 수율). MS (m/z): 462.2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-5- 메톡시 - N -(2-(비닐옥시)에톡시)벤즈아미드
DMF (3 mL)에 용해된 3-(2-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시벤조산 (100 mg, 0.210 mmol), O-(2-(비닐옥시)에틸)히드록실아민 (32 mg, 0.315 mmol), HATU (240 mg, 0.630 mmol) 및 DIPEA (81 mg, 0.630 mmol) 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 물 (30 mL)과 EA (30 mL) 간에 분배처리했다. 유기상을 농축하고 잔사물을 ISCO을 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (70 mg, 59.1% 수율). MS (m/z): 547.3(M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)- N -(2-히드록시에톡시)-5-메톡시벤즈아미드
MeOH (4 mL)에 용해된 3-(2-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시-N-(2-(비닐옥시)에톡시)벤즈아미드 (70 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 2N HCl (1 mL, 2.0 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축 및 암모니아수로 염기화 처리하고, 다시 농축 및 ISCO을 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O 0 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (35 mg, 52.5% 수율). MS (m/z): 521.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 3.22 (m, 4H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 6: 화합물 (20 내지 59)의 합성
화합물 (20)
3-(2-(2-((4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00043
(A) 메틸 3-(( E )-2-(2-(4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)에 용해된 (E)-메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비닐)벤조에이트 (278 mg, 0.828 mmol), 5-브로모-N-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (300 mg, 0.828 mmol), Pd(dffp)2Cl2·CH2Cl2 (34 mg, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (220 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 110℃에서 25분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축 및 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (170 mg, 41.8% 수율). MS (m/z): 492.2 (M+H)+.
(B) 메틸 3-(2-(2-(4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트
MeOH (10 mL) 및 THF (4 mL)에 용해된 메틸 3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (170 mg, 0.346 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10%, 50 mg)을 첨가했다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 그 결과로 나온 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축하여 표제의 화합물을 황색 오일 형태로 수득하였다 (150 mg, 87.9% 수율). MS (m/z): 494.2(M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조산
MeOH (10 mL)에 용해된 30% 수산화나트륨 용액 (1 mL, 7.5 mmol) 및 메틸 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (150 mg, 0.304 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 실온으로 냉각하고 2N HCl로 pH = 7이 되도록 조절한 뒤 다시 농축하고, ISCO 를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 갈색 오일 형태로 수득했다 (60 mg, 41.2% 수율). MS (m/z): 480.2(M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-(( 3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
DMF (3 mL)에 용해된 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조산 (40 mg, 0.083 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (8.4 mg, 0.125 mmol), HATU (95 mg, 0.250 mmol) 및 DIPEA (32 mg, 0.250 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 ISCO를 통해 정제하고 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하고) 다시 PTLC (DCM/MeOH=15:1)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (29 mg, 70.6% 수율). MS (m/z): 493.2(M+H)+.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 3.43 (m, 2H), 3.05 2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.15 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(20)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 7: 화합물 (60 내지 76)의 합성
화합물 60
4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((2- 메틸피리딘 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00057
(A) ( E )- 메틸 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((2- 메틸피리딘 -4-일)아미노)피리미딘-5-)일)비닐)벤조에이트
1,4-디옥산 (12 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (232 mg, 0.72 mmol) 용액에 2-메틸피리딘-4-아민 (93 mg, 0.86 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (16 mg, 0.072 mmol), 크산토스 (83 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 (703 mg, 2.16 mmol)을 첨가했다. 다음에, 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 20분간 교반했다. 이 혼합물을 농축 및 ISCO을 통해 정제하여 (0 내지 15% DCM에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 황색 고체 물질을 수득했다 (143 mg, 50.4% 수율). MS (m/z): 395.1 (M+H)+.
(B) 메틸 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((2- 메틸피리딘 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트
MeOH/THF 혼합 용매 (10 mL/10 mL)에 용해된 (E)-메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)비닐)벤조에이트 (143 mg, 0.36 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 50 mg)를 첨가했다. 다음에, 혼합물을 수소로 퍼지 처리하고 수소 분위기 하에 36℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 여과 후, 여액을 농축하고 잔사물 (119 mg, 82.8% 수율)을 추가의 정제단계 없이 후속 단계에 직접 사용했다. MS (m/z): 397.1 (M+H)+.
(C) 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((2- 메틸피리딘 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조산
MeOH (10 mL)에 용해된 메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트 (119 mg, 0.30 mmol) 용액에 NaOH 수용액 (2 N, 4 mL, 8 mmol)을 첨가했다. 다음에, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 농축 후, 잔사물을 ISCO을 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 황색 고체 물질을 수득했다 (110 mg, 95.8% 수율). MS (m/z): 383.1 (M+H)+.
(D) 4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((2- 메틸피리딘 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
DMF (5 mL)에 용해된 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조산 (55 mg, 0.14 mmol) 용액에 메탄아민 히드로클로라이드 (19 mg, 0.29 mmol), HATU (164 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (74 mg, 0.58 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 ISCO를 통해 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (17.5 mg, 30.8% 수율). MS (m/z): 396.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.29 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 5H), 2.45 (s, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(60)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 8: 화합물 ( 77)의 합성
화합물 (77)
4-((5-(2- 플루오로 -3- 메톡시 -5-( 메틸카르바모일 )페닐)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00064
(A) 4-((5-(2- 플루오로 -3- 메톡시 -5-( 메틸카르바모일 ) 페네틸 )피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸피리딘 1- 옥사이드
DCM (6 mL)에 용해된 4-플루오로-3-메톡시-N-메틸-5-(2-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드 (18 mg, 0.046 mmol) 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (8 mg, 0.046 mmol)을 일부 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% K2CO3 수용액으로 세척했다. 용매 제거 후, 잔사물을 PTLC (DCM/MeOH=20:1)을 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (6.7 mg , 35.8％ 수율). MS (m/z): 412.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.30 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.49 (s, 3H).
실시예 9: 화합물 (78 내지 103)의 합성
화합물 (78)
4- 클로로 -3-(2-(2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00065
(A) 메틸 4- 클로로 -3-(( E )-2-(2-(4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트
프로판-2-올 (5 mL)에 용해된 (E)-메틸 4-클로로-3-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트 (150mg, 0.442 mmol), 4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린 (109 mg, 0.531 mmol) 및 TFA (0.1 mL, 1.326 mmol)의 용액을 마이크로파 하에 150℃에서 1시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축 및 암모니아수로 염기화 처리하고, ISCO (DCM/MeOH)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (130 mg, 57.9% 수율). MS (m/z): 508.2(M+H)+.
(B) 4- 클로로 -3-(( E )-2-(2-(4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
메틸 4-클로로-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시벤조에이트 (250 mg, 0.492 mmol) 및 메틸아민 (6 mL, 에탄올에 용해된 35% 용액)의 혼합물을 마이크로파 하에 145℃에서 22분간 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축 및 ISCO (DCM/MeOH)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (145 mg, 58.1% 수율). MS (m/z): 506.9(M+H)+.
(C) 4- 클로로 -3-(2-(2-(4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
THF (6 mL) 및 물 (6 mL)에 용해된 4-클로로-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (120 mg, 0.237 mmol), 4-메틸벤젠 술포노히드라지드 (528 mg, 2.84 mmol) 및 아세트산 나트륨 (233 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축했다. 잔사물을 2N HCl (15 mL)와 EA (15 mL) 간에 분배처리했다. 다음에, 수성층은 30% NaOH로 pH = 8 이 되도록 조정하고 DCM (2*15 mL)로 추출했다. 복합 추출물을 농축하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (50 mg, 41.5% 수율). MS (m/z): 509.0(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(78)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 10: 화합물 (104 내지 111)의 합성
화합물 (104)
4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-2-일)아미노)피리딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00074
(A) 메틸 3-(2-(2- 아미노피리미딘 -5-일)에틸)-4- 플루오로 -5- 메톡시벤조에이트
THF (40 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (0.26 g, 0.86 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 0.14 g)를 첨가했다. 이 혼합물을 수소 분위기 (1기압) 하에 35℃에서 48시간 교반했다. 이 혼합물을 여과하여 나온 여액을 농축했다. 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.11 g, 42.0% 수율). MS (m/z): 306.1 (M+H)+.
(B) 메틸 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트
디옥산 (6 mL)에 용해된 메틸 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (0.09 g, 0.30 mmol), 4-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)모르폴린 (0.12 g, 0.47 mmol), Cs2CO3 (0.20 g, 0.62 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.02 g, 0.089 mmol) 및 크산포스 (0.02 g, 0.035 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 130℃에서 15분간 가열했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.06 g, 42.3% 수율). MS (m/z): 482.3 (M+H)+.
(C) 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조산
THF (4 mL) 및 LiOH 수용액 (1 mL의 H2O에 0.02 g 함유)에 용해된 메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트 (0.06 g, 0.12 mmol) 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.042 g, 72.1% 수율). MS (m/z): 468.2 (M+H)+.
(D) 4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
DMF (8 mL)에 용해된 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조산 (0.042 g, 0.090 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드(0.010 g, 0.15 mmol), DIPEA (0.032 g, 0.25 mmol) 및 HATU (0.070 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.015 g, 34.7% 수율). MS (m/z): 481.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.30 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 4H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(104)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 11: 화합물 (112 내지 161)의 합성
화합물 (112)
3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4- 플루오로 -5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00078
(A) ( E )- 메틸 3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-)일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트
프로판-2-올 (20 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (150 mg, 0.46 mmol), 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 (103 mg, 0.93 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (79 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 40분간 교반했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)과 DCM (60 mL) 간에 분배처리했다. 유기층을 농축 및 ISCO (DCM/MeOH)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (130 mg, 70.4% 수율).
(B) 메틸 3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트
THF (30 mL) 및 MeOH (20 mL)에 용해된 (E)-메틸 3-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (130 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (130 mg, 정량 수율). MS (m/z): 400.0 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4- 플루오로 -5-메톡시벤조산
MeOH (10 mL)에 용해된 메틸 3-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (130 mg, 0.33 mmol) 용액에 NaOH 수용액 (66 mg, 4 mL H2O에 용해된 1.65 mmoL 용액)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (100 mg, 79.7% 수율). MS (m/z): 386.0 (M+H)+.
(D) 3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4- 플루오로 -5- 메톡시 - N- 메틸벤즈아미드
무수 DMF (4 mL)에 용해된 3-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조산 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DIPEA (10 방울), HATU (296 mg, 0.78 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (52 mg, 0.78 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 뒤 ISCO로 정제하여(0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (78 mg, 75.4% 수율). MS (m/z): 399.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.12 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(112)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 12: 화합물 ( 162)의 합성
화합물 (162)
3-(2-(2-((1-( 에틸술포닐 )-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00095
(A) 3-(2-(2-((1-( 에틸술포닐 )-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
THF/DMF (1 mL, 1:1 부피)에 용해된 3-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (80.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에 KHMDS (0.43 mL, 0.22 mmol, 톨루엔에 용해된 0.5 M 용액)을 점적 첨가하면서 얼음조에서 냉각했다. 첨가 후, 혼합물을 2분간 추가로 교반했다. 다음에, 이 혼합물에 에탄술포닐 클로라이드 (28 mg, 0.22 mmol)에 동일한 온도에서 점적 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 2분간 추가로 교반한 뒤 물로 냉각했다 (0.5 mL). 결과로 나온 혼합물을 DCM (5 mL)로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (7.8 mg, 7.8% 수율). MS (m/z): 426.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 13: 화합물 (163 내지 166)의 합성
화합물 (163)
3-(2-(2-((1-( 시클로프로필메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-
일)에틸)-4- 플루오로 -5- 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
Figure pct00096
(A) 3-(2-(2-((1-( 시클로프로필메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
DMF (10 mL)에 용해된 3-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-4-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (106 mg, 0.29 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (77 mg, 0.57 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (280 mg, 0.86 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 EA와 물 간에 분배처리했다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축했다. 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 10% DCM에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 미색 고체 형태로 수득했다 (34 mg, 28.0% 수율). MS (m/z): 425.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.13 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.26 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 2H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(163)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00097
실시예 14: 화합물 ( 167)의 합성
화합물 (167)
4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((4-(2- 옥소피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00098
(A) ( E )- 메틸 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((4-(2- 옥소피리딘 -1(2 H )-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)벤조에이트
프로판-2-올 (4 mL)에 용해된 1-(4-아미노페닐)피리딘-2(1H)-온 (138 mg, 0.74 mmol), (E)-메틸 3-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)비닐)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (120 mg, 0.37 mmol) 및 4-메틸벤젠 술폰산 히드레이트 (71 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 140℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 나온 여과 케이크를 프로판-2-올 (3*10 mL)로 세척했다. 고형물을 50℃에서 20분간 감압 건조하여 원하는 화합물을 회색 고체 형태로 수득했다 (150 mg, 85.4% 수율). MS (m/z): 473.1 (M+H)+.
(B) 메틸 4- 플루오로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((4-(2- 옥소피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트
THF/MeOH (20 mL/20 mL) 혼합용매에 용해된 (E)-메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)비닐)벤조에이트 (150 mg, 0.32 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 100 mg)를 첨가했다. 혼합물을 수소로 퍼지 처리하고 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고 여액을 농축하여 밝은 황색 오일을 수득했다 (152 mg, 정량 수율). MS (m/z): 479.1 (M+H)+.
(C) 4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((4-(2- 옥소피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
MeOH (20 mL)에 용해된 메틸 4-플루오로-3-메톡시-5-(2-(2-((4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트 (152 mg, 0.32 mmol) 용액에 NaOH 수용액 (2 N, 3 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 농축 후, 잔사물을 농축 HCl로 pH < 2가 되도록 조정했다. 다음에, 혼합물을 농축하여 DMF (10 mL)에 현탁된 갈색 고형물을 수득했고 여기에 메탄아민 히드로클로라이드 (43 mg, 0.64 mmol), HATU (183 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (165 mg, 1.28 mmol)을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 EA와 물 간에 분배처리했다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 연황색 고체 형태로 수득했다 (29.1 mg, 19.2% 수율). MS (m/z): 478.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.17 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 4H).
실시예 15: 화합물 (168 내지 178)의 합성
화합물 (168)
4- 클로로 - N ,3 - 디메톡시 -5-(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00099
(A) 메틸 4- 클로로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트
THF (15 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해된 (E)-메틸 4-클로로-3-메톡시-5-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)비닐)벤조에이트 (0.25 g, 0.63 mmol), 4-메틸벤젠 술포노히드라지드 (1.2 g, 6.4 mmol) 및 아세트산 나트륨 (0.53 g, 6.5 mmol) 혼합물을 질소 하에 100℃에서 20시간 동안 가열했다. 다음에, 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.12 g, 47.8% 수율). MS (m/z): 402.3 (M+H)+.
(B) 4- 클로로 -3- 메톡시 -5-(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조산
THF (3 mL) 및 MeOH (2 mL)에 용해된 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조에이트 (0.12 g, 0.30 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (1 mL H2O에 용해된 0.20 g NaOH 용액)을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (0.075 g, 64.8% 수율). MS (m/z): 388.3 (M+H)+.
(C) 4- 클로로 - N ,3 - 디메톡시 -5-(2-(2-((1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
DMF (4 mL)에 용해된 4-클로로-3-메톡시-5-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤조산 (0.025 g, 0.065 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.012 g, 0.14 mmol), DIPEA (0.030 g, 0.23 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.092 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.022 g, 81.9% 수율). MS (m/z): 417.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(168)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 16: 화합물(179)의 합성
화합물 (179)
4- 클로로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00104
(A) tert -부틸 4-(4-((5-(2- 클로로 -3- 메톡시 -5-( 메틸카르바모일 ) 페네틸 )-피리미딘-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)피페라딘-1-카르복실레이트
상응하는 중간체와 시약을 이용하여 실시예 9의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조했다.
(B) 4- 클로로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
MeOH (2 mL)에 용해된 tert-부틸 4-(4-((5-(2-클로로-3-메톡시-5-(메틸카르바모일)-페네틸)-피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 5 방울의 농축 염산으로 처리했다. 이 혼합물을 진공 농축하고 (45℃ 수조) 잔사물을 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 농축한 다음 DCM (2*10 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하여 진공 농축했다. 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 수득했다 (46 mg, 69.7% 수율). MS (m/z): 470.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H).
실시예 17: 화합물 (180 내지 185)의 합성
화합물 (180)
( R )-4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((1-(피페리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00105
(A) (R)- tert - 부틸 3-(4-((5-(2- 플루오로 -3- 메톡시 -5-( 메틸카르바모일 ) 페네틸 )피리미딘-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 실시예 11의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조했다.
(B) ( R )-4- 플루오로 -3- 메톡시 -N- 메틸 -5-(2-(2-((1-(피페리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
MeOH (2 mL)에 용해된 (R)-tert-부틸 3-(4-((5-(2-플루오로-3-메톡시-5-(메틸카르바모일)페네틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.29 mmol) 혼합물을 6 방울의 농축 염산으로 처리했다. 혼합물을 진공 농축하고 (40℃ 수조) 잔사물을 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 취하여 DCM (2*10 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하여 진공 농축했다. 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 수득했다 (87.0 mg, 66.4% 수율). MS (m/z): 454.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(180)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 18: 화합물 (186 내지 199)의 합성
화합물 (186)
( R )-4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00108
(A) ( R )-4- 플루오로 -3- 메톡시 - N - 메틸 -5-(2-(2-((1-(1- 메틸피페리딘 -3-일)- 1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드
THF (5 mL)에 용해된 (R)-4-플루오로-3-메톡시-N-메틸-5-(2-(2-((1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미드 (37.0 mg, 0.082 mmol) 및 포름알데히드 (37%, 0.01 mL)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (52 mg, 0.25 mmol)를 얼음조 냉각 하에 분할 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 진공 농축했다. 잔사물을 Na2CO3 수용액 (10 mL)에 취하여 DCM (2*10 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하여 진공 농축했다. 잔사물을 PTLC (DCM/MeOH=7:1)을 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (31.2 mg, 81.8% 수율). MS (m/z): 468.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(186)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 19: 화합물 ( 200)의 합성
화합물 (200)
4- 시아노 -3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00115
(A) ( E )-4- 시아노 -3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
DMF (5 mL)에 용해된 (E)-4-브로모-3-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-yl)비닐)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.060 g, 0.13 mmol), 시안화아연 (0.030 g, 0.26 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 100℃에서 30분간 가열했다. 다음에, 혼합물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (0.045 g, 85.0% 수율). MS (m/z): 404.1 (M+H)+.
(B) 4- 시아노 -3-(2-(2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일)에틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
MeOH (10 mL)에 용해된 (E)-4-시아노-3-(2-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)비닐)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.045 g, 0.11 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 0.012 g)을 첨가하고 이 결과로 나온 혼합물을 수소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반했다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고 남은 여액을 농축했다. 잔사물을 PTLC (DCM/MeOH)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.023 g, 50.9% 수율). MS (m/z): 406.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.15 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 -2.83 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 20: 화합물 (201 내지 205)의 합성
화합물 (201)
3-(((2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일) 옥시 ) 메틸 )-4- 플루오로 -5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00116
(A) 메틸 3-(((2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일) 옥시 ) 메틸 -4-플루오로-5-메톡시벤조에이트
DMF (10 mL)에 용해된 2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-올 (150 mg, 0.73 mmol) 및 메틸 3-(브로모메틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (203 mg, 0.73 mmol) 용액에 K2CO3 (203 mg, 1.47 mmol) 및 Bu4NI (54 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 다음에, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EA와 물 간에 분배처리하고 유기층을 물과 염수로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축했다. 잔사물을 ISCO로 정제하고 (0 내지 100% PE에 용해된 EA로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (160 mg, 54.5% 수율). MS (m/z): 402.1 (M+H)+.
(B) 3-(((2-((1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)피리미딘-5-일) 옥시 ) 메틸 )-4- 플루오로 -5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
MeOH (20 mL)에 용해된 메틸 3-(((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (160 mg, 0.40 mmol) 용액에 NaOH 수용액 (2 N, 5 mL, 10 mmol)을 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔사물을 농축 HCl으로 pH < 2가 되도록 조정 및 농축하여 DMF (10 mL)에 현탁된 황색 고형물을 제공했다. 다음에, 메탄아민 히드로클로라이드 (32 mg, 0.48 mmol), HATU (228 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (155 mg, 1.20 mmol)을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 EA와 물 간에 분배처리했다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축했다. 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 10% DCM에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (94.3 mg, 59.1% 수율). MS (m/z): 401.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.22 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(201)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 21: 화합물 (206 내지 303)의 합성
화합물 (206)
4- 클로로 -3-(((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00119
(A) 메틸 4- 클로로 -3-(((2- 클로로피리미딘 -5-일) 옥시 ) 메틸 )-5- 메톡시벤조에이트
DMF (15 mL)에 용해된 3-(브로모메틸)-4-클로로-5-메톡시벤조에이트 (600 mg, 2.04 mmol), 2-클로로피리미딘-5-올 (320 mg, 2.45 mmol), Bu4NI (151 mg, 0.408 mmol) 및 K2CO3 (564 mg, 4.08 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 물 (100 mL)과 DCM (100 mL) 간에 분배처리했다. 다음에, 유기층을 농축하여 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (700 mg, 정량 수율). MS (m/z): 343.0 (M+H)+.
(B) 메틸 4- 클로로 -3-(((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시벤조에이트
1,4-디옥산 (10 mL)에 용해된 메틸 4-클로로-3-(((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시벤조에이트 (500 mg, 1.460 mmol), 4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린 (359 mg, 1.750 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (33 mg, 0.146 mmol), 크산트포스 (169 mg, 0.292 mmol) 및 Cs2CO3 (1.43 g, 4.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 농축하고 잔사물을 물 (50 mL)와 EA (50 mL) 간에 분배처리했다. 수성층을 EA (2*50 mL)으로 추출했다. 복합 유기층을 농축하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O 에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 갈색 고체 형태로 수득했다 (480 mg, 64.3% 수율). MS (m/z): 511.9 (M+H)+.
(C) 4- 클로로 -3-(((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시벤조산
MeOH (10 mL)에 용해된 메틸 4-클로로-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시벤조에이트 (288 mg, 0.562 mmol) 및 30% 수산화나트륨 용액 (3 mL, 22.5 mmol) 의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 냉각하고, 2N HCl로 pH = 7 이 되도록 조정 및 농축하여 표제의 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다 (280 mg, 정량 수율). MS (m/z): 497.9 (M+H)+.
(D) 4- 클로로 -3-(((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
DMF (10 mL)에 용해된 4-클로로-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-5-메톡시벤조산 (280 mg, 0.562 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (75 mg, 1.124 mmol), HATU (641 mg, 1.686 mmol) 및 DIPEA (217 mg, 1.686 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다.결과로 나온 혼합물을 농축 및 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (184 mg, 64.0% 수율). MS (m/z): 510.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.21 (s, 2H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(206)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
실시예 22: 화합물 (304 내지 309)의 합성
화합물 (304)
4- 클로로 -3-((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00154
(A) 메틸 4- 클로로 -3- 에티닐 -5- 메톡시벤조에이트
THF (20 mL)에 용해된 메틸 3-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조에이트 (0.81 g, 2.90 mmol), 에티닐 트리이소프로필실란 (0.6 g, 3.29 mmol), CuI (0.055 g, 0.29 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.202 g, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 g, 5.93 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 물 (100 mL)과 EA (100 mL) 간에 분배처리했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축했다. 잔사물을 불화 테트라부틸암모늄 (THF) 용액 (1 M, 10 mL)에 용해시키고 결과로 나온 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.25 g, 38.4% 수율). MS (m/z): 225.0 (M+H)+.
(B) 메틸 4- 클로로 -3-((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-5-메톡시벤조에이트
THF (8 mL)에 용해된 메틸 4-클로로-3-에티닐-5-메톡시벤조에이트 (0.052 g, 0.231 mmol), 5-브로모-N-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (0.160 g, 0.442 mmol), CuI (0.005 g, 0.026 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.018 g, 0.026 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.045 g, 38.4% 수율). MS (m/z): 506.3 (M+H)+.
(C) 4- 클로로 -3-((2-((4-(( 3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-5-메톡시- N -메틸벤즈아미드
MeOH (2 mL) 및 THF (3 mL)에 용해된 메틸 4-클로로-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-5-메톡시벤조에이트 (0.045 g, 0.089 mmol) 및 수산화나트륨 용액 (1 mL의 물에 용해된 0.043 g의 용액, 1.075 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 산을 백색 고체형태로 수득했다 (0.031 g, 70.9% 수율). MS (m/z): 492.3 (M+H)+. DMF (5 mL)에 용해된 중간체 산 (0.031 g, 0.063 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.012 g, 0.179 mmol), HATU (0.080 g, 0.210 mmol) 및 DIPEA (0.040 g, 0.310 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 ISCO로 정제하여 (0 내지 100% H2O에 용해된 MeOH로 용출처리하여) 직접적으로 표제의 화합물을 황색 고체 형태로 수득했다 (0.011 g, 34.6% 수율). MS (m/z): 505.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (s, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
하기와 같은 화합물은 당업자가 인지할 수 있는 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물(304)의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 23: FGFR1의 트랜스크리너 키나제 분석
1. 재료와 시약:
* 트랜스크리넨 TM 키나제 분석 키트 : Bellbrook Labs., 3003-10K;
* 재조합 인간 FGFR1 ：Invitrogen，PV3146;
* 폴리 E4Y (기질): Sigma, P0275; 5mg/mL, MilliQ수에 용해된 용액;
* 분석용 완충액: 67mM HEPES, 0.013% 트리톤 X-100, 27mM MgCl2, 0.67mM MnCl2, 1.25mM DTT, pH 7.4;
* 10mM ATP: Invitrogen, PV3227;
* 500mM EDTA : Invitrogen, 15575-038;
* 96-웰 블랙 그리너 플레이트: Greiner, 675076.
2. 용액 조제
* 시험 화합물을 DMSO에 용해하고 분석용 완충액으로 희석하여 DMSO 농도를 5%로 유지하면서 최종 농도의 5배로 만들었다. 최종 농도를 각각 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.0005 μM 로 만들기 위해 추가 희석이 필요하다 (DMSO의 최종 농도는 1%이다);
* 효소/기질 원액 조제: 재조합 인간 FGFR1 및 폴리 E4Y를 모두 분석용 완충액으로 희석한다. 최종 농도는 FGFR1이 0.4 ng/μL, 폴리 E4Y이 62.5 ng/μL 이다. 혼합물을 사용 전에 얼음에 담아둔다;
* ATP 희석제 조제: 10 mM ATP를 분석용 완충액으로 희석한다. 최종 농도는 25 μM 이다;
* ADP 희석제 조제: ADP (500 μM)를 분석용 완충액으로 희석한다. 최종 농도는 25 μM 이다;
* ATP 표준곡선 원액을 다음과 같이 조제한다:
칼럼 ADP 희석제 (μL) ATP 희석제 (μL)
1 50 0
2 25 25
3 10 40
4 5 45
5 5 95
6 5 195
7 5 495
8 4 496
9 3 497
10 2 498
11 1 499
12 1 999
3. 효소 반응
* 96-웰 플레이트에서 각각 원하는 웰에, 5 μL 의 시험 화합물 희석액 또는 대조군 용액을 첨가한다. (양성 대조군: 5 μL의 5% DMSO; 음성 대조군: 5 μL의 500 mM EDTA);
* 10 μL의 효소/기질 원액을 각 웰에 첨가한다;
* 10 μL의 ATP 희석제를 첨가하여 효소 반응을 개시하고 플레이트 쉐이커 상에서 플레이트를 즉시 소용돌이 교반한다;
* 표준곡선을 작성하기 위해 5 μL의 5% DMSO, 10 μL의 분석용 완충액, 및 10 μL의 ATP 표준곡선 원액을 각각 웰에 첨가한다.
* 플레이트 쉐이커 상에서 플레이트를 저속으로 28℃에서 45분간 배양한다.
4. 반응 중단 및 ADP 검출
* 검출 혼합물 조제: MilliQ수로 다음과 같이 희석하여 혼합물을 조제한다: ADP Alexa633 트레이서 (1:100), ADP 항체 (1:158), 및 중단 & 검출 완충액 (1:10);
* 트레이서 전용 대조군 조제: MilliQ수로 다음과 같이 희석하여 혼합물을 조제한다: ADP Alexa633 트레이서 (1:100), 및 중단 & 검출 완충액 (1:10)
* 비-트레이서 대조군 조제: 중단 & 검출 완충액을 MilliQ수로 희석한다 (10 배);
* 25 μL의 검출 혼합물, 트레이서 전용 대조군 및 비-트레이서 대조군을 각각의 웰에 첨가한다;
* 플레이트 쉐이커 상에서 저속으로, 28℃에서 1시간 동안 배양한다;
* TECAN F500에서 형광 편광도 (mP)를 측정한다. 여기 파장: 610 nm, 방출 파장 670 nm.
5. 데이터 분석
Figure pct00158
주)
* 화합물 웰의 [ADP]는 시험 화합물 웰의 ADP 농도를 나타낸다.
* 양성 대조군 웰의 [ADP]는 5% DMSO 웰의 ADP 농도를 나타낸다.
* ADP 농도로의 mP 값 변환은 표준곡선에 의해 결정된 식에 기초하여 계산한다. 또한 mP 값은 다음과 같은 BellBrook Labs 사의 사용설명서에 따라 측정한다 (www.bellbrooklabs.com).
6. IC 50 : ID 비지니스 솔루션사 (Guildford, UK)로부터 구입한 마이크로소프트 엑셀 XLfitTM (2.0 버전) 용의 부속 소프트웨어로 측정한다.
실시예 24: FGFR2의 트랜스크리너 키나제 분석
1. 재료와 시약:
* 트랜스크리넨 TM 키나제 분석 키트 : Bellbrook Labs., 3003-10K;
* 재조합 인간 FGFR1 ：Invitrogen，PV3368;
* 폴리 E4Y (기질): Sigma, P0275; 5mg/mL, MilliQ수에 용해된 용액;
* 분석용 완충액: 67mM HEPES, 0.013% 트리톤 X-100, 27mM MgCl2, 0.67mM MnCl2, 1.25mM DTT, pH 7.4;
* 10mM ATP: Invitrogen, PV3227;
* 500mM EDTA : Invitrogen, 15575-038;
* 96-웰 블랙 그리너 플레이트: Greiner, 675076.
2. 용액 조제
* 시험 화합물을 DMSO에 용해하고 분석용 완충액으로 희석하여 DMSO 농도를 5%로 유지하면서 최종 농도의 5배로 만들었다. 최종 농도를 각각 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.0005 μM 로 만들기 위해 추가 희석이 필요하다 (DMSO의 최종 농도는 1%이다);
* 효소/기질 원액 조제: 재조합 인간 FGFR2 및 폴리 E4Y를 모두 분석용 완충액으로 희석한다. 최종 농도는 FGFR2이 0.3 ng/μL, 폴리 E4Y이 62.5 ng/μL 이다. 혼합물을 사용 전에 얼음에 담아둔다;
* ATP 희석제 조제: 10 mM ATP를 분석용 완충액으로 희석한다. 최종 농도는 25 μM 이다;
* ADP 희석제 조제: ADP (500 μM)를 분석용 완충액으로 희석한다. 최종 농도는 25 μM 이다;
* ATP 표준곡선 원액을 다음과 같이 조제한다:
칼럼 ADP 희석제 (μL) ATP 희석제 (μL)
1 50 0
2 25 25
3 10 40
4 5 45
5 5 95
6 5 195
7 5 495
8 4 496
9 3 497
10 2 498
11 1 499
12 1 999
3. 효소 반응
* 96-웰 플레이트에서 각각 원하는 웰에, 5 μL 의 시험 화합물 희석액 또는 대조군 용액을 첨가한다. (양성 대조군: 5 μL의 5% DMSO; 음성 대조군: 5 μL의 500 mM EDTA);
* 10 μL의 효소/기질 원액을 각 웰에 첨가한다;
* 10 μL의 ATP 희석제를 첨가하여 효소 반응을 개시하고 플레이트 쉐이커 상에서 플레이트를 즉시 소용돌이 교반한다;
* 표준곡선을 작성하기 위해 5 μL의 5% DMSO, 10 μL의 분석용 완충액, 및 10 μL의 ATP 표준곡선 원액을 각각 웰에 첨가한다.
* 플레이트 쉐이커 상에서 플레이트를 저속으로 28℃에서 45분간 배양한다.
4. 반응 중단 및 ADP 검출
* 검출 혼합물 조제: MilliQ수로 다음과 같이 희석하여 혼합물을 조제한다: ADP Alexa633 트레이서 (1:100), ADP 항체 (1:158), 및 중단 & 검출 완충액 (1:10);
* 트레이서 전용 대조군 조제: MilliQ수로 다음과 같이 희석하여 혼합물을 조제한다: ADP Alexa633 트레이서 (1:100), 및 중단 & 검출 완충액 (1:10)
* 비-트레이서 대조군 조제: 중단 & 검출 완충액을 MilliQ수로 희석한다 (10 배);
* 25 μL의 검출 혼합물, 트레이서 전용 대조군 및 비-트레이서 대조군을 각각의 웰에 첨가한다;
* 플레이트 쉐이커 상에서 저속으로, 28℃에서 1시간 동안 배양한다;
* TECAN F500에서 형광 편광도 (mP)를 측정한다. 여기 파장: 610 nm, 방출 파장 670 nm.
5. 데이터 분석
Figure pct00159
주)
* 화합물 웰의 [ADP]는 시험 화합물 웰의 ADP 농도를 나타낸다.
* 양성 대조군 웰의 [ADP]는 5% DMSO 웰의 ADP 농도를 나타낸다.
* ADP 농도로의 mP 값 변환은 표준곡선에 의해 결정된 식에 기초하여 계산한다. 또한 mP 값은 다음과 같은 BellBrook Labs 사의 사용설명서에 따라 측정한다 (www.bellbrooklabs.com).
6. IC 50 : ID 비지니스 솔루션사 (Guildford, UK)로부터 구입한 마이크로소프트 엑셀 XLfitTM (2.0 버전) 용의 부속 소프트웨어로 측정한다.
실시예 25: FGFR3의 Z-라이트 키나제 분석
1. 재료와 시약:
공급자 제품 번호
Z-라이트 분석 키트-TYR4 Invitrogen PV3193
Z-라이트 Tyr 4 펩티드 Invitrogen PV3279
Z-LYTE Tyr 4 포스포-펩티드 Invitrogen PV3280
5X 키나제 완충액 Invitrogen PV3189
10 mM ATP Invitrogen PV3227
현상 시약 B Invitrogen PV3298
현상용 완충액 Invitrogen P3127
중지 시약 Invitrogen P3094
FGFR3 키나제 Invitrogen PV3145
384-웰 플레이트 (블랙) Corning 3575
빅터 3 PerkinElmerTM
2. 반응 단계:
플레이트 맵
1 Ref cpd Cons (μM) Cpd 1 Cons (μM) Cpd 2 Cons (μM) ........ Cpd N Cons ( μM)
C1 1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00
1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00
3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01
3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01
C2 1.11E-01 1.11E-01 1.11E-01 1.11E-01
1.11E-01 1.11E-01 1.11E-01 1.11E-01
3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02
3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02
C3 1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02
1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02
4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03
4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03
　 1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03
　 1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03
　 4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04
　 4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04
3. 용액 제조
1) 1.33X 키나제 완충액: 5X 키나제 완충액을 ddH2O를 이용하여 1.33X로 희석한다.
2) 4X 시험 화합물: DMSO 농도를 8%로 유지하면서 시험 화합물을 원하는 농도의 4배로 순차적으로 희석한다. 최종 농도는 각각 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.00046 μM 이며, DMSO의 최종 농도는 2% 이다.
3) 키나제/펩티드 혼합물 (P/K 용액): 1.33X 키나제 완충액에 키나제를 0.7 ㎍/ml로 희석하고 또한 Z-LYTE(등록상표) Tyr 4 펩티드를 4 μM 로 희석함으로써 키나제/펩티드 혼합물을 조제한다. 피펫 작업으로 조심스럽게 혼합한다.
4) 포스포-펩티드 용액 (PP 용액): 0.4 ㎕의 Z-LYTE(등록상표) Tyr 4 포스포-펩티드를 99.6 ㎕의 1.33X 키나제 완충액에 첨가한다.
5) ATP 용액: 1.33X 키나제 완충액에 10 mM의 ATP를 300 μM로 희석하여 ATP 용액을 조제한다.
6) 현상액: 현상용 완충액으로 현상 시약을 1:128 비율로 희석한다.
4. 반응
1) 키나제 반응 (10 ㎕의 부피)
* 384-웰 플레이트에서 C1, C2, C3 웰을 제외한 각 웰에, 2.5 ㎕의 4X 시험 화합물을 첨가한다.
* C1, C2, C3 웰에 2.5 ㎕의 8% DMSO을 첨가한다.
* 플레이트를 얼음 위에 놓는다.
* 5 ㎕의 P/K 혼합물을 각 시험 Cpd 웰 및 C1, C2 웰에 첨가한다.
* 5 ㎕의 PP 용액을 C3 웰에 첨가한다.
* 2.5 ㎕의 1.33X 키나제 완충액을 C1 및 C3 웰에 첨가한다.
* 2.5 ㎕의 4X ATP 용액을 각 시험 Cpd 웰 및 C2 웰에 각각 첨가한다. 플레이트를 30초간 흔들고 원심분리한다 (1500 rpm, 1분).
* 플레이트를 밀봉하여 광을 차단하고 이 플레이트를 실온(RT)(25 내지 30℃)에서 1시간 동안 배양한다.
2) 현상 반응
* 5 ㎕의 현상액을 모든 웰에 첨가한다.
* 플레이트를 30초간 흔들고 원심분리한다 (1500 rpm, 1분).
* 플레이트를 밀봉하여 광을 차단하고 이 플레이트를 실온(RT)(25 내지 30)에서 1시간 동안 배양한다.
3) 중단 및 판독
* 5 ㎕의 중지 시약을 모든 웰에 첨가한다.
* 플레이트를 30초간 흔들고 원심분리한다 (1500 rpm, 1분).
* 쿠마린 값 (Ex400 nm, Em445 nm) 및 형광값 (Ex400 nm, Em520 nm)을 각각 판독한다
5. 데이터 분석
방출비(ER) = 쿠마린 방출 (445 nm)/형광체 방출 (520 nm)
인산화 비율(%) = 1-[ER x C3520nm - C3445nm]/[(C1445nm - C3445nm) + ER x (C3520nm - C1520nm)]
억제율 (IR) = 1- %Pho test Cpd / %PhoC2
6. IC 50 값: ID 비지니스 솔루션사 (Guildford, UK)로부터 구입한 마이크로소프트 엑셀 XLfitTM (2.0 버전) 용의 부속 소프트웨어로 측정한다.
실시예 26: 세포 증식 분석
1. 세포주
KG-1 (ATCC 수탁번호 CCL-246),
SNU-16 (ATCC 수탁번호 CRL-5974),
RT-112 (ECACC 수탁번호 85061106)
2. 분석 프로토콜
FGFR 관련 암세포 증식은 세포 계수 키트-8 (Dojindo CK04-13)를 이용하여 96-웰 플레이트에서 측정한다.
* 성장 배지 내에서 100 μL/웰의 부피로, 30000 세포/웰의 KG1, 5000 세포/웰의 SNU16, 및 1000 세포/웰의 RT112을 각각 시드한다.
* 24시간 후, 시험 화합물을 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.013, 0.004 μM 로 각각 희석하는 한편 DMSO 농도는 5%로 유지한다.
* 배양 세포가 들어있는 웰에 10 μL의 8-포인트 화합물군을 첨가한다.
* 37℃에서 5% CO2의 존재하에 72시간 동안 배양한다.
* 10 μL/웰의 CCkit8를 첨가하고 37℃에서 5% CO2의 존재하에 1시간 동안 더 배양한다.
* 랩시스템 멀티스캔 K3으로 450 nm에서 각 웰의 광학밀도를 검출한다.
3. 데이터 분석
Figure pct00160
주)
* OD 화합물 웰 은 해당 화합물로 처리한 세포의 광학 밀도를 나타낸다
* OD세포 웰 은 화합물로 처리하지 않은 세포의 광학 밀도를 나타낸다 (0.5% DMSO 단독 사용)
* OD대조군 웰 은 배양 배지 배경의 광학 밀도를 나타낸다
IC 50 : ID 비지니스 솔루션사 (Guildford, UK)로부터 구입한 마이크로소프트 엑셀 XLfitTM (2.0 버전) 용의 부속 소프트웨어로 측정한다.
생체분석 결과:
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168

Claims (25)

  1. 하기 식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00169
    (I)
    (상기 식(1)에서
    X는 CH2, Y는 CH2, O 또는 S(O)2 중에서 선택되거나; 또는 X 및 Y가 함께 결합하여 이들 사이에 -CH=CH- 또는 -C≡C-를 형성하고;
    G는 N 또는 CH이고;
    R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은 할로, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, -S(O)nNR6R7, 옥소, 임의로 치환된 알킬, -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)m-임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)q-임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알케닐 및 임의로 치환된 알키닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 는 수소, 할로겐, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5 는 C1-C6 알킬이고; 또는
    R3 및 R5 는 R5가 부착되어 있는 0 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리를 형성하고;
    n은 1 또는 2이고;
    m, p, q 및 r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 중에서 독립적으로 선택되고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 할로, 히드록실, 메르캅토, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 아미드 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    치환기가 특정되지 않은 임의로 치환된 이들 각각의 기는, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C1-C6 할로알킬-, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 알킬페닐, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 할로, -OH, 메르캅토, -NH2, -C1-C6 알킬-NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬페닐), -NH(C1-C6 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소, -C(O)-OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH(C1-C6 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬페닐, -C(O)C1-C6 할로알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-페닐, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(페닐), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(페닐) 및 -NHS(O)2(C1-C6 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기와 같이, 하나 이상의 이들에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.)
  2. 제 1항에 있어서, 치환기가 특정되지 않은 임의로 치환된 이들 각각의 기는, 히드록실, 메르캅토, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, 옥소, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -C(O)-OH,- C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은:
    (1) 할로;
    (2) 옥소;
    (3) 임의로 치환된 알킬;
    (4) -(CH2)m-임의로 치환된 헤테로사이클릴;
    (5) -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬;
    (6) -(CH2)q-임의로 치환된 헤테로아릴;
    (7) -S(O)nR9;
    (8) -(CH2)r-C(O)R10;
    (9) 임의로 치환된 알케닐;
    (10) 임의로 치환된 알키닐;
    (11) -OR8;
    중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
    여기서 n은 1 또는 2이고; m, p, q 및 r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 중에서 독립적으로 선택되며; R8, R9 및 R10 은 수소, 알킬, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 알킬, 옥소, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    상기의 R1에서 "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 헤테로사이클릴", "임의로 치환된 시클로알킬", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 알케닐", 및 "임의로 치환된 알키닐"은 히드록실, 메르캅토, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, 옥소, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 할로알킬, -C(O)-OH, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서, R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은:
    (1) 할로;
    (2) 옥소;
    (3) 히드록실, 메르캅토, 할로, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬;
    (4) C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (5) -(CH2)p-임의로 치환된 시클로알킬, 이때의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
    (6) -C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (7) -S(O)nR9; 이때의 R9 는 C1-C6 알킬이고, n 은 1 또는 2이고;
    (8) -(CH2)r-C(O)R10,이때의 R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이며;
    (9) 치환되지 않은 C2-C6 알케닐;
    (10) 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
    (11) -OR8, 이때의 R8 은 수소, 및 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬인, -OR8;
    중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, R1 은 아릴이나 헤테로아릴로서, 이들 각각은:
    (1) 할로;
    (2) -NR6R7, 이때의 R6 및 R7은 수소, 및 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    (3) -OR8, 이때의 R8은 수소, 및 -OH나 메르캅토에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    (4) -S(O)nR9, 이때의 R9 는 C1-C6 알킬이고, n은 1 또는 2이며;
    (5) -(CH2)r-C(O)R10, 이때의 R10 은 C1-C6 알킬 또는, C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (6) -CN;
    (7) -C(O)NR6R7, 이때의 R6 및 R7 은 수소, 및 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    (8) -NR6C(O)R10, 이때의 R6 은 H이고, R10 은 C1-C6 알킬이고;
    (9) 옥소;
    (10) 히드록실, 메르캅토, 할로, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 시아노, 니트로, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬;
    (11) -(CH2)p-치환되지 않은 시클로알킬, 이때의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (12) C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH, -C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, -C(O)C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (13) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (14) 치환되지 않은 C2-C6 알케닐;
    (15) 치환되지 않은 C2-C6 알키닐;
    중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, R1 은
    Figure pct00170

    중에서 선택된 고리 또는 고리계(ring system)의 라디칼이고, 이들 각각은 제 4항 또는 제 5항에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, R1 은
    Figure pct00171

    중에서 선택되고, 이들 각각은 제 4항 또는 제 5항에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서, R8 은 수소, 또는 헤테로사이클릴에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알킬인, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서, R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴인, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1항에 있어서, R1 은,
    (1) 할로; (2) -C(O)-OH에 의해 임의로 치환되는 알킬; (3) C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 알킬-SH 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; (4) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0이고; (5) -(CH2)r-C(O)R10, 이때의 R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0이며; (6) 치환되지 않은 C2-C6 알케닐; (7) 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; (8) -OR8, 이때의 R8 은 수소, 및 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬인, -OR8; 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴인, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 피페라지닐에 의해 치환되는 페닐이고, 상기 피페라지닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬이나 C3-C8 시클로알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 바람직하게는, R1 은 하나 이상의 메틸이나 에틸에 의해 임의로 치환되는 피페라지닐에 의해 치환되는 페닐인, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11항에 있어서, R1 은 피페라지닐에 의해 치환되는 페닐이고, 상기 피페라지닐은 하나 이상의 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되며, 바람직하게는, R1 은 하나 이상의 메틸이나 에틸에 의해 임의로 치환되는 피페라지닐에 의해 치환되는 페닐인, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1항에 있어서, R1 은 피라졸릴이고, 상기 피라졸릴은,
    (1) 히드록실, 메르캅토, 할로, -OC1-C6 알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)-C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬;
    (2) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)m-헤테로사이클릴, 이때의 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (3) -(CH2)p-치환되지 않은 시클로알킬, 이때의 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (4) C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)q-헤테로아릴, 이때의 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    (5) -S(O)nR9, 이때의 R9 는 C1-C6 알킬이고, n은 1 또는 2이며;
    (6) -(CH2)r-C(O)R10, 이때의 R10 은 C1-C6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, -(CH2)r-C(O)R10;
    중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 C1-C6 알킬, 히드록실에 의해 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬 중에서 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14항에 있어서, R2 는 히드록실, 이소프로폭시 또는 시클로프로필에 의해 치환되는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 는 수소, 할로겐, -CN 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, R5 는 C1-C6 알킬이고, 또는 R3 및 R5 는 R5 가 부착되어 있는 O 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 5원 또는 6원-옥시 함유 헤테로 고리를 형성하는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 수소이고, R3 및 R5 는 R5 가 부착되어 있는 O 원자와 함께 결합하여 이들 사이에 푸란 또는 디히드로푸란 고리를 형성하는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 실시예에서 제조한 화합물 1 내지 309 중에서 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 식(I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따르는 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따르는 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 FGFR과 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR의 활성을 체내 또는 체외 억제하는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따르는 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 치료가 필요한 대상자에게 투여하여 질환을 치료하는 것을 포함하는, FGFR 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, FGFR 억제에 반응하는 질환은 암, 예를 들어, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 방광암인, FGFR 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  24. FGFR의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 약제의 제조에 있어서, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따르는 식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 제 24항에 있어서, FGFR의 억제에 반응하는 질환은 암, 예를 들어, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 방광암인, 용도.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ707366A (en) 2012-11-07 2018-11-30 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
DK2994465T3 (en) 2013-05-10 2018-10-08 Karus Therapeutics Ltd HISTONDEACETYLASE INHIBITORS UNKNOWN
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109952290B (zh) * 2016-11-17 2022-05-03 广东众生药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
CN107382836A (zh) * 2017-08-04 2017-11-24 吴赣药业（苏州）有限公司 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4045484A4 (en) 2019-10-14 2023-09-06 Hutchison Medipharma Limited SALTS OF A COMPOUND AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0406809A (pt) * 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CN101155799A (zh) * 2005-03-16 2008-04-02 塔格根公司 嘧啶化合物和使用方法
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
JP2011524888A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物４３６
CN105669540A (zh) * 2009-01-28 2016-06-15 卡鲁斯治疗有限公司 Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
JP5343177B1 (ja) 2012-02-28 2013-11-13 アステラス製薬株式会社 含窒素芳香族へテロ環化合物
WO2013133351A1 (ja) * 2012-03-08 2013-09-12 アステラス製薬株式会社 新規ｆｇｆｒ３融合体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations

Also Published As

Publication number Publication date
LT2970120T (lt) 2019-01-10
EA028654B1 (ru) 2017-12-29
EA201591301A1 (ru) 2016-03-31
IL240790A0 (en) 2015-10-29
AR095430A1 (es) 2015-10-14
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