TW201439064A - 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及式(I)的新型嘧啶和吡啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，□其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和G如說明書中所定義，涉及包含它們的醫藥組成物、其製備方法以及其在治療對抑制FGFR有回應的疾病如癌症中的用途。

Description

新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途
本發明涉及新型的嘧啶和吡啶類化合物、包含它們的醫藥組成物、其製備方法以及其醫藥用途。
纖維母細胞生長因子(FGF)已被公認為是許多生理過程中的重要的調節者。受體酪胺酸激酶的纖維母細胞生長因子受體家族包括四個成(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)。纖維母細胞生長因子(FGF)及其受體(FGFR)在細胞增殖、細胞分化、細胞遷移、細胞存活、蛋白質合成、以及血管生成中起著重要的作用。有許多證據表明FGF信號和癌症直接相關聯。FGFR信號通路的失調與許多癌症相關，這些癌症包括鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和膀胱癌，例如FGFR1已被發現在22%的鱗狀NSCLC中擴增、FGFR2擴增已在高達10%的胃癌中被報導、以及FGFR3突變已在約50-60%的非肌層浸潤和17%的高度惡性膀胱癌中被發現，這些激起了人們對以FGFR作為靶點的干預治療的重大興趣。
因此，需要新的化合物和方法用以調節FGFR基因和治療增殖性疾病，包括癌症。本發明解決了這些需求。
本發明提供了一種式(I)的化合物： 和/或其前藥、對映異構體、非對映異構體、互變異構體，或其任意比例的混合物，或一種其藥學上可接受的鹽；其中：X是CH2，Y選自CH2、O或S(O)2；或者X和Y及與它們之間的鍵一起形成-CH=CH-或-C≡C-；G是N或CH；R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、側氧基、視需要取代的烷基、-(CH2)p-視需要取代的環烷基、-(CH2)m-視需要取代的雜環基、-(CH2)q-視需要取代的雜芳基、視需要取代的烯基和視需要取代的炔基；R2獨立地選自視需要取代的C1-C6烷基、視需要取代的C1-C6烷氧基或視需要取代的C3-C8環烷基；R3、R4獨立地選自氫、鹵素、-CN或視需要取代的C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基，或者R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起形 成一個5或6員含氧的雜環；n是1或2；m、p、q和r獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基均視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、視需要取代的胺基和視需要取代的醯胺基，其中，上述每一個其取代基未具體指定的可視需要取代的基團可以是未取代的或獨立地被一個或多個、例如一個、兩個或三個獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C1-C6鹵代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6鹵代烷基、鹵素、-OH、巰基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6鹵代烷基)，其中每一個苯基、芳 基、雜環基和雜芳基視需要地被一個或多個選自下列的取代基取代：鹵素、環烷基、雜環基、C1-C4烷基、C1-C6鹵代烷基-、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、-NH2、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6鹵代烷基)。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以及視需要至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種體內或體外抑制FGFR活性的方法，包括用有效量的本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽接觸FGFR。
本發明還提供了一種治療對抑制FGFR有回應的疾病的方法，包括給予需要治療的主體治療所述疾病有效量的本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在治療對抑制FGFR有回應的疾病中的用途。
本發明還提供了一種本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在生產用於治療對抑制FGFR有回應的疾病的藥物中的用途。
發明詳述
定義
如本申請所用，以下的單詞、短語和符號指的是如下所述的含義，除非在使用它們的上下文中另有說明。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)用來表明取代基的連接位點。例如，-CONH2指的是藉由碳原子連接。
本文所用的術語“烷基”指的是含有1-18個碳原子、較佳1-12個碳原子、更較佳1-6個碳原子、更進一步較佳1-4個碳原子、特別是1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。
本文所用的術語“烷氧基”指的是基團-O-烷基，其中烷基如以上所定義。烷氧基的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，以及它們的異構體。
本文所用的術語“烯基”指的是含有一個或多個碳碳雙鍵(C=C)並且含有2-10個碳原子、較佳2-6個碳原子、更較佳2-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烯基的例子包括但不限於乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文所用的術語“炔基”指的是含有一個或多個碳碳三鍵(C≡C)並且含有2-10個碳原子、較佳2-6個碳原子、更較佳2-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
本文所用的術語“環烷基”指的是含有3-12個碳原 子、較佳3-8個碳原子、更較佳3-6個碳原子的飽和或者部分不飽和的環狀烴基。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。環烷基的環可以是飽和的或含有一個或多個、例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但不是完全共軛的，也不是本文中所定義的芳基。
本文所用的術語“芳基”指的是5和6員的單環碳環芳烴基以及其中至少有一個環是芳香環的8-12員雙環碳環烴基，例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基。
本文所用的術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，本文所用的術語“鹵素”，包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的術語“雜芳基”指的是
5-6員單環芳烴基，其包含一個或多個，例如，1-4個，或在某些實施方案中，1-3個，或在某些實施方案中，1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘的環原子是碳原子；以及8-12員雙環烴基，其包含一個或多個，例如，1-4個，或在某些實施方案中，1-3個，或在某些實施方案中，1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘的環原子是碳原子，其中至少有一個環是芳香的。例如，雙環雜芳基包括與一個5-6員環烷基環稠合的5-6員雜環芳香環。
當雜芳基中S原子和O原子的總數超過1時，那些雜原子不是彼此相鄰的。在某些實施方案中，雜芳基上的S原子和O原子的總數不多於2。在某些實施方案中，雜芳基上的S原子和O原子的總數不多於1。
雜芳基也包括其中的N雜原子是N-氧化物的那些基 團，例如N-氧化吡啶基。
雜芳基的例子包括但不限於：吡啶基、N-氧化吡啶 基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或者其N-氧化物；吡嗪基，例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；吡唑基，例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基；咪唑基，例如咪唑-2-基、咪唑啉-4-基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；四唑基；三唑基，例如1H-1,2,4-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；噠嗪基；苯並二噁烷基，例如苯並[d][1,3]二噁烷基；苯並噁唑基，例如苯並[d]噁唑基；咪唑並吡啶基，例如咪唑並[1,2-a]吡啶基；三唑並吡啶基，例如[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基；吲唑基、2H-吲唑基；吡唑並嘧啶基，例如吡唑並[1,5-a]嘧啶基；四唑並吡啶基，例如四唑並[1,5-a]吡啶基；苯並噻吩基；苯並呋喃基；苯並咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；喹啉基；異喹啉基；1,2,3,4-四氫喹啉基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
本文所用的術語“雜環基”指的是3-14員、較佳 4-12員單環、雙環或三環的飽和或部分不飽和的烴基，其包含至少2個碳原子和1、2或3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子。更較佳地，“雜環基”指的是4-8員、特別是4、5或6員單環雜環基，其包含1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子。“雜環基”也指的是包含一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的脂肪族螺環。這些環可以是飽和的或含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和的)。連接點可以是雜環基中的碳原子或雜原子。然而，雜環基 中的任何環均不是芳香的，因此雜環基不是本文所定義的雜芳基。雜環基也包括其中的N或S雜原子是其氧化物的那些基團。 雜環基的例子包括但不限於：環氧丙烷基，例如環氧丙烷-2-基或環氧丙烷-3-基；氮雜環丁烷基，例如氮雜環丁烷-2-基或氮雜環丁烷-3-基；吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基；四氫呋喃基，例如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基；四氫吡喃基，例如四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基；二氧雜環戊烷基，例如1,3-二氧雜環戊烷基；二氧雜環己烷基，例如1,4-二氧雜環己烷基，1,3-二氧雜環己烷基；嗎啉基、N-氧化嗎啉基，例如嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基(N-嗎啉基)(按其中的氧為指定的優先順序1進行編號)；硫代嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉-4-基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基；咪唑啉基，例如咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基；吡唑烷基，例如吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基；哌啶基或N-氧化哌啶基，例如哌啶-1-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者其N-氧化物；以及哌嗪基，例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基；八氫吡咯並[3,4-b]吡咯基。
本文所用的術語“5或6員含氧的雜環”指的是5 或6員不飽和環，除式(I)中連接苯環和基團R5的氧雜原子之外，其視需要包含一個或兩個獨立地選自N、O或S的雜原子，其餘的環原子是碳原子。“5或6員包氧的雜環”較佳呋喃、二氫呋喃、吡喃或二氫吡喃。
“羥基”指的是-OH基團。
“硝基”指的是-NO2基團。
“巰基”指的是-SH基團。
“氰基”指的是-CN基團。
“側氧基”指的是=O基團。
“羧基”指的是-C(O)-OH基團。
術語“視需要的”或“視需要地”指的是隨後描述 的事件或情況可能發生或可能不會發生，並且該描述包括事件或情況發生的情形以及不發生的情形。例如，“視需要取代的烷基”包括“未取代的烷基”和本文定義的“取代的烷基”。當任一基團包含一個或多個取代基時，本領域技術人均可理解，所述基團不包括任何空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代或取代模式。
本文所用的術語“取代的”指的是指定原子或基團 上的一個或多個氫原子被一個或多個選自指定基團的取代基替換，條件是不超過該指定原子的正常化合價。當取代基是側氧基(即：=O)時，那麼單個原子上的兩個氫原子將被替換。只有當組合能得到化學上正確的和穩定的化合物時，取代基和/或變數的組合才是允許的。化學上正確的和穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，從而能夠從反應混合物中分離出來，並在隨後能夠配製成至少具有實用價值的藥劑。除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，可以理解，當(環烷基)烷基被列為可能的取代基時，這個取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本文所用的術語“被一個或多個取代基取代”指的 是指定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自指定基團的取代基替換。在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”指的是指定原子或基團被兩個獨立地選自指定基團 的取代基取代。在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”指的是指定原子或基團被三個獨立地選自指定基團的取代基取代。在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”指的是指定原子或基團被四個獨立地選自指定基團的取代基取代。
本領域技術人均能領會，一些式(I)的化合物可以包 含一個或多個手性中心，因此存在兩個或多個立體異構體。這些異構體的外消旋體、單一異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人能進一步領會，本發明包括式(I)的化合物的所有單一立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單一互變異構體。
外消旋體本身可以使用或者可以被拆分成它們的單 一異構體。拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。異構體分離的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.的"Topics in Stereochemistry"，卷6，Wiley Interscience，1971)並且包括物理方法例如使用手性吸附劑的色譜法。單一異構體可以由手性前體製備得到手性構型。可選地，單一異構體可以藉由化學方法從與手性酸形成的非對映異構體的鹽的混合物中分離獲得，例如單一對映異構體的10-樟腦磺酸鹽、樟腦酸鹽、α-溴樟腦酸鹽、酒石酸鹽、二乙醯基酒石酸鹽、蘋果酸鹽、吡咯烷酮-5-羧酸鹽等等，分級結晶這些鹽，然後游離出其中一個或兩個被拆分出的鹼，視需要地重複這一過程，從而得到其中一個或兩個基本上不包含彼此的異構體，即具有光學純度>95% 的構型。可選地，外消旋體可以被共價連接到手性化合物(輔助物)上來產生非對映異構體，產生的非對映異構體可藉由色譜法或分級結晶法分離獲得，之後，手性輔助物被化學方法去除得到純的對映異構體。
“藥學上可接受的鹽”包括但不限於：式(I)的化合物與無機酸形成的酸式鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等等；以及與有機酸形成的鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽及與鏈烷二羧酸HOOC-(CH2)n-COOH(其中n=0-4)形成的鹽等等。“藥學上可接受的鹽”也包括帶有酸性基團的式(I)的化合物與藥學上可接受的陽離子，例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨形成的鹼式鹽。
此外，如果本文所述的化合物是以酸式鹽的形式得到的，其游離鹼可以藉由鹼化該酸式鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼，則其酸式鹽、特別是藥學上可接受的酸式鹽可以按照由鹼性化合物製備酸式鹽的常規程式，藉由將游離鹼溶於合適的溶劑然後用酸處理溶液來得到。本領域技術人無需過多實驗即可識別各種可能用來製備無毒的藥學上可接受的酸式鹽的合成方法。
術語“溶劑化物”指的是包含化學當量的或非化學當量的溶劑量的溶劑加成形式。某些化合物具有在固體狀態下限制溶劑分子的固定莫耳比的傾向，從而形成溶劑化物。如果溶劑 是水，則形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑化物是乙醇化物。水合物藉由一個或多個水分子與其中一個基質結合而成，其中的水保留其H2O的分子狀態，這樣的結合可以形成含一個或多個水的化合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
“前藥”是在給藥後能轉化為治療上有效的化合物 的一種化合物，並且該術語在本文中應被廣義地解釋為本領域中所通常理解的含義。轉化可能是，但不限於，藉由水解酯基或其他一些生物學上易分解的基團來實現。一般而言，前藥是無活性的或相對於其轉化為的治療上有效的化合物的活性較弱，但並不一定如是。例如，酯可能來自C1的羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)，或者酯可能來自分子另一個部分的羧酸官能團，如苯環上的羧酸官能團。酯可以是，但並不限於，烷基酯、芳基酯或雜芳基酯。
本文所用的術語“基團”、“基”和“片段”為同義詞，用於代表可連接於其他分子片段的功能基團或分子片段。
術語“處理”、“給予治療”或“治療”一種疾病或病症指的是給予患有一種疾病或病症、具有疾病或病症的一種症狀或者有易患一種疾病或病症的體質的主體以一種或多種藥物、特別是本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，用以治癒、治療、緩和、抒解、改變、醫治、改善、改良或影響疾病或病症、疾病或病症的症狀或者易患疾病或病症的體質。在一些實施方案中，疾病或病症是癌症。
術語“處理”、“接觸”和“反應”用於化學反應 時指的是在適當的條件下加入或混合兩種或多種試劑，以產生指示的和/或所需的產物。應該能領會，產生指示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即在混合物中可能會產生一個或多個中間體，這些中間體最終導致了指示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”指的是能夠有效“治 療”(如以上所定義)對於抑制FGFR有回應的主體的疾病或病症的本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的用量。有效量可引起前面定義的“處理”、“給予治療”或“治療”中所述主體的任何一種可見的或可檢測的變化。 例如，在癌症的情況下，有效量能減少癌症或腫瘤細胞的數目；縮小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官的侵入，例如，腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉移；抑制或阻止腫瘤的生長；一定程度上減輕一種或多種與癌症相關的症狀；減少發病率和死亡率；提高生活品質；或者是上述效果的組合。 有效量可以是足以減輕對於抑制FGFR有回應的疾病的症狀的用量。術語“有效量”還可指本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽在對於抑制FGFR有回應的主體中有效抑制FGFR活性的用量。
術語“抑制”或“抑制作用”指的是一種生物活動 或過程的基礎活性的降低。“抑制FGFR”指的是相對於在沒有至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽時FGFR的活性時，對於本文所述至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的存在有直接或間接的回應而導致FGFR活性 的降低。活性的降低可以是由於本文所述至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽與FGFR直接相互作用引起的，或者是由於本文所述至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽與一種或多種其他因數相互作用進而影響FGFR活性引起的。例如，本文所述至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的存在，可藉由直接與FGFR結合而降低FGFR的活性、可藉由直接或間接地影響另一種因數來降低FGFR的活性，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或器官中的FGFR的數量來降低FGFR的活性。
本文所用的術語“主體”指的是哺乳動物和非哺乳 動物。哺乳動物指的是哺乳類的任何成，其包括但不限於：人類；非人類的靈長類動物，如黑猩猩及其他猿類和猴類；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔子、狗和貓；實驗動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥，等等。術語“主體”並不限定特定的年齡或性別。
術語“藥學上可接受的”指的是該術語後面限定的 物質可用於製備醫藥組成物，尤其是對於用於人的藥物而言，該物質通常是安全的、無毒的，並且既不是生物學上也不是其他方面的不良物質。
本文所用的術語“約”意思是近似地、大約、粗略 地或左右。當術語“約”與數值範圍同時使用時，它藉由擴大規定數值的上下邊界來修飾該範圍。一般來說，本文所用的術語“約”修飾數值在高於和低於規定值的20%內變化。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語為本發明 所涉及領域的技術人通常理解的意思。
一方面，本發明提供了一種式(I)的化合物： 和/或其前藥、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體，或其任意比例的混合物，或一種其藥學上可接受的鹽；其中：X是CH2，Y選自CH2、O或S(O)2；或者X和Y及與它們之間的鍵一起形成-CH=CH-或-C≡C-；G是N或CH；R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、側氧基、視需要取代的烷基、-(CH2)p-視需要取代的環烷基、-(CH2)m-視需要取代的雜環基、-(CH2)q-視需要取代的雜芳基、視需要取代的烯基和視需要取代的炔基；R2獨立地選自視需要取代的C1-C6烷基、視需要取代的C1-C6 烷氧基或視需要取代的C3-C8環烷基；R3、R4獨立地選自氫、鹵素、-CN或視需要取代的C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基，或者R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起形成一個5或6員含氧的雜環；n是1或2；m、p、q和r獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基均視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、視需要取代的胺基和視需要取代的醯胺基，其中，上述每一個其取代基未具體指定的可視需要取代的基團可以是未取代的或獨立地被一個或多個、例如一個、兩個或三個獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C1-C6鹵代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6鹵代烷基、鹵素、-OH、巰基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基苯基、 -C(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6鹵代烷基)。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，上述每一個 視需要取代的基團可以是未取代的或獨立地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、巰基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、側氧基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、雜環基。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R1是芳基或 雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、側氧基、視需要取代的烷基、-(CH2)m-視需要取代的雜環基、-(CH2)p-視需要取代的環烷基、-(CH2)q-視需要取代的雜芳基、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、視需要取代的烯基、視需要取代的炔基、-OR8，其中n是1或2；m、p、q和r獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；R8、R9和R10獨立地選自氫、烷基、雜環基，且除氫外，這些取代基均視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：烷基、側氧基、雜環基；其中上述R1中“視需要取代的烷基”、“視需要取代的雜環基”、“視需要取代的環烷基”、“視需要取代的雜芳基”、“視需要取代的烯基”和“視需要取代的炔基”可以是未取代的或獨立地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、巰基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、側氧基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、雜環基。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R1是芳基或 雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：(1)鹵素；(2)側氧基；(3)視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的烷基：羥基、巰基、鹵素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH；(4)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和側氧基，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(5)-(CH2)p-未取代的環烷基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(6)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(7)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，以及n是1或2；(8)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，其中r是0、1、2、3、4、5或6；(9)未取代的C2-C6烯基；(10)未取代的C2-C6炔基；(11)-OR8，其中R8選自氫、視需要地被一個或多個獨立地選自雜環基的取代基取代的烷基。
在式(I)化合物的具體實施方案中，R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：(1)鹵素；(2)-NR6R7，其中R6和R7獨立地選自氫和視需要地被胺基取代的C1-C6烷基，其中的胺基視需要地被C1-C6烷基取代； (3)-OR8，其中R8選自氫和視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：視需要地被-OH或疏基取代的雜環基和視需要地被C1-C6烷基取代的胺基；(4)-S(O)nR9，其中R9為C1-C6烷基，n是1或2；(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10為C1-C6烷基，或視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基和側氧基的取代基取代的雜環基，其中r是0、1、2、3、4、5或6；(6)-CN；(7)-C(O)NR6R7，其中R6和R7獨立地選自氫和視需要地被胺基取代的C1-C6烷基，其中的胺基視需要地被C1-C6烷基取代；(8)-NR6C(O)R10，其中R6是氫，R10是C1-C6烷基；(9)側氧基；(10)視需要地被一個或多個獨立地選自下列取代基取代的烷基：羥基、疏基、鹵素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH；(11)-(CH2)p-未取代的環烷基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(12)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自下列取代基取代的雜環基：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH,-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、-C(O)C1-C6烷基，其中，m是是0、1、2、3、4、5或6；(13)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的 取代基取代的雜芳基，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(14)未取代的C2-C6烯基；(15)未取代的C2-C6炔基。
在任何一個前面的實施方案中，R1是選自下列的環或環系統的基團： 這些基團中的每一個均按如上述定義的被視需要取代。
在任何一個前面的實施方案中，R1選自 這些基團中的每一個均按如上述定義的被視需要取代。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R8是氫或是視需要地被雜環基取代的C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R1是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的苯基：(1)鹵素；(2)視需要地被-C(O)-OH取代的烷基；(3)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和側氧基，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0；(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，其中r是0；(6)未取代的C2-C6烯基；(7)未取代的C2-C6炔基；(8)-OR8，其中R8選自氫、視需要地被一個或多個獨立地選自雜環基的取代基取代的烷基。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一個或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基，較佳C1-C6烷基取代。更較佳的是，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一個或多個甲基或乙基取代。在一個具體的實施方案中，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一個或多個C1-C6烷基取代。在一個更具體的實施方案中，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一 個或多個甲基或乙基取代。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，R1是吡唑基， 其視需要地被一個或多個選自下列的取代基取代：(1)視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的烷基：羥基、巰基、鹵素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基；(2)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜環基，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(3)-(CH2)p-未取代的環烷基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(5)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，以及n是1或2；(6)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，其中r是0、1、2、3、4、5或6。
在任何一個前面的實施方案中，R2選自C1-C6烷基、 視需要地被羥基取代的C1-C6烷氧基或C3-C8環烷基(較佳C3-C6環烷基)。在一個具體的實施方案中，R2是甲基、乙基、甲氧基、被羥基取代的乙氧基、異丙氧基或環丙基。在一個具體的實施方案中，R2是甲基。
在任何一個前面的實施方案中，R3、R4獨立地選自 氫、鹵素、-CN或未取代的C1-C6烷基(較佳未取代的C1-C3烷基)，R5是C1-C6烷基，較佳C1-C3烷基，或者R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起形成一個5或6員含氧的雜環。在一個具體的實施方案中，R3是氫、F、Cl、Br、-CN、甲基，R4是氫或F，R5是甲基或乙基。在另一個具體的實施方案中，R4是氫， 以及R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起形成呋喃或二氫呋喃環。
在一個具體的實施方案中，式(I)的化合物選自實施例中製備的化合物1-309。
另一方面，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以及視需要至少一種藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明提供了一種體內或體外抑制FGFR活性的方法，包括用有效量的本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽接觸FGFR。
另一方面，本發明提供了一種治療對抑制FGFR有回應的疾病的方法，包括給予需要治療的主體治療所述疾病有效量的本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在治療對抑制FGFR有回應的疾病中的用途。
另一方面，本發明提供了一種本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在生產用於治療對抑制FGFR有回應的疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，所述的對抑制FGFR有回應的疾病是癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的 鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的及本專利申請所公開的方法合成得到。下面的路線說明了本文所公開的一些化合物的製備方法。
如路線I所示，式(I)的化合物可以藉由還原式(V)的 化合物得到。還原可以用氫在催化劑如鈀或鉑等的存在下進行，或者採用其他還原劑如4-甲基苯磺醯肼等進行。式(V)的化合物可以藉由式(IV)的化合物在沒有或有其他試劑如三甲基鋁存在時的氨解反應得到。在其他實施方案中，式(I)的化合物可以藉由將式(III)的化合物先用水解反應然後偶聯反應的方法或者用其他本領域技術人認可的適當的方法得到，式(III)的化合物可以藉由還原式(IV)的化合物得到的。並且R1、R2和R3如上文所定義。
如路線II所示，式(VIII)的化合物可以由式(VI)的化 合物在路線I所描述的條件下得到。並且R1、R2、R3和Y如上文所定義。以此方法獲得的化合物可以藉由其外周位置的進一步修飾來得到所需的化合物。合成化學轉化可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上 可接受的鹽可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其他適當的方法進行純化。
醫藥組成物和用途
一種包含本文所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的組成物，可以以各種已知的方式，例如口服、胃腸外、吸入噴霧或是植入式貯器等方式給藥。本文所用的術語“胃腸外”包括皮下、皮內、靜脈、肌肉、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或 輸注技術。
口服用的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑和水性混懸劑、分散劑以及溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服給藥時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當水性混懸劑或乳劑藉由口服給藥時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分懸浮或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
無菌可注射組成物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如，吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射中間物也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在藥學上可接受的載體和溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格氏液以及生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油，例如合成的單或雙甘油酯，通常用作溶劑或懸浮介質。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯酯的形態，常用於製備可注射中間物。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
吸入組成物可以使用藥物製劑領域眾所周知的技術製備，也可製成鹽水溶液，採用苯甲醇或其他適宜的防腐劑、採用吸收促進劑提高生物利用度、採用碳氟化合物和/或其他本領域已知的增溶劑或分散劑。
外用藥劑組成物可配製為油脂、霜劑、乳液、軟膏 等形式。適於該組成物的載體包括植物或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇類(碳數大於12)。 在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中者。如有需要，除添加增加顏色或香味的成分外，也可加入乳化劑、穩定劑、濕潤劑以及抗氧化劑。此外，經皮滲透促進劑也可添加於那些局部製劑中。這類促進劑的例子可見於美國專利3,989,816和4,444,762。
霜劑可由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製， 其中，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合於該混合物中。此類霜劑的一個例子包括約40份的水、約20份的蜂蠟、約40份的礦物油以及約1份的杏仁油。軟膏可藉由將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻而配製。這類軟膏的一個例子包括約30%重量百分比的杏仁油和約70%重量百分比的白軟石蠟。
藥學上可接受的載體指的是能與組成物中的活性成 分相容(在一些實施方案中，能夠穩定活性成分)並且不會對欲治療的主體有危害的載體。例如，增溶劑如環糊精(能與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)，可用作藥物賦形劑來傳送活性成分。其他載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。
合適的體外實驗可用於初步評價本文所述的式(I)的 化合物和/或其藥學上可接受的鹽抑制FGFR活性的效力。可進一步藉由體內試驗檢測本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可 接受的鹽用於治療癌症的效力。例如，可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。根據上述結果，還可以確定其對動物例如人的適合的劑量範圍和給藥途徑。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的 鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的主體中。本文所用的術語“癌症”指的是細胞紊亂，其特徵為失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在異常部位建立新的生長的能力。術語“癌症”包括但不限於：實體腫瘤和血源性腫瘤。術語“癌症”包含皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的疾病。術語“癌症”進一步包含原發性的和轉移性的癌症。
實體腫瘤的非限定性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結 腸直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴的和非雄性激素依賴的前列腺癌；腎癌，包括例如轉移性的腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如惡性黑色素瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤和成人間變性星形細胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤和甲狀腺癌。
血液系統惡性腫瘤的非限定性例子包括急性髓細胞 性白血病(AML)；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期的慢性 髓細胞性白血病和急變期的慢性髓細胞性白血病(CML-BP)；急性淋巴細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；骨髓增生異常綜合征(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生綜合征。
在一些實施方案中，所治療的癌症的例子包括但不 限於：肺癌(例如鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC))、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和膀胱癌。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物和/ 或其藥學上可接受的鹽可與其他治療劑聯合用藥。在一些實施方案中，其他的治療劑是一種患有所治療的疾病或症狀的病人通常服用的製劑。本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可與其他的治療劑以單一劑量形式服用，或以分開的劑量形式服用。當以分開的劑量形式服用時，其他的治療劑可以在本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽服用之前、同時或之後服用。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物和/ 或其藥學上可接受的鹽可與一種抗腫瘤劑聯合用藥。本文所用的術語“抗腫瘤劑”指的是任何一種為了治療癌症的目的施用於癌症患者的製劑。抗腫瘤劑的非限定性例子包括：放療劑；免疫療法製劑；DNA損傷的化療劑和干擾細胞複製的化療劑。
DNA損傷的化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶 I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、氨烯咪胺、甲氨喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；DNA嵌入劑和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)。
干擾細胞複製的化療劑包括：紫杉醇、紫杉萜及有 關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κ B抑制劑，包括I κ B激酶抑制劑；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體(例如曲妥單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗)；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或啟動，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例旨在作為純粹的示例，而不應以任何方式視為對本發明的限制。雖然已經努力確保所用數值(例如量、溫度等)的準確性，但是應當考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則份數是重量份數，溫度的單位為攝氏度，壓力為大氣壓 或接近大氣壓。所有MS資料均由agilent 6120和/或agilent 1100測得。1H-NMR譜記錄於400MHz的操作儀器上。NMR譜以氘代氯仿溶液(以ppm表示)獲得，使用氯仿作為參照標準(7.26ppm)，或在適當條件下以內含的四甲基矽烷作為參照標準(0.00ppm)。其他核磁溶劑在需要時使用。在報導峰的多重性時，採用以下縮寫：s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，q(四重峰)，br(寬峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)。所給出的耦合常數以赫茲(Hz)為單位。本發明所用的除中間體外的所有試劑均可商購獲得。除試劑以外的所有化合物的名稱均由Chemdraw生成。
此外，為了方便起見並且本領域技術人能夠清晰地理解，並非所有與每個碳和/或氮原子相連的氫原子均被明確標示。例如，在下文的實施例3中，化合物16由結構式 所描述，其中與嘧啶環和苯環之間的氮 原子相連的一個氫原子已被略去。相應地，該結構式代表與結構 式相同的化合物。
在下面的實施例中，使用了以下縮寫：
中間體1 3-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)3-溴-4-氟-5-碘苯甲酸
在0℃下，向3-溴-4-氟苯甲酸(45克，0.21莫耳)在硫酸(96%，150毫升)中的混合物中，於30分鐘內分批加入NIS(50克，0.22莫耳)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後用冰水稀釋該混合物，過濾。用冰水洗滌濾餅，乾燥，得到黃色固體狀標題化合物(60克，收率84.7%)。MS(m/z)：342.7,344.7(M-H)-。
(B)3-溴-4-氟-5-羥基苯甲酸
將3-溴-4-氟-5-碘苯甲酸(60克，0.17莫耳)、氧化亞銅(3.0克，0.021莫耳)和氫氧化鈉(35克，0.88莫耳)在水(600毫升)中的混合物於100℃下加熱16小時。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。濾液用鹽酸水溶液(5N)酸化並用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，濃縮並乾燥，得到黃色固體狀標題化合物(35克，收率85.6%)。
(C)3-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫下，向3-溴-4-氟-5-羥基苯甲酸(35克，0.15莫耳)和碳酸鉀(45克，0.32莫耳)在DMF(150毫升)中的混合物中加人碘甲烷(45克，0.32莫耳)。將該混合物在80℃攪拌4小時。然後用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。將有機層分離並濃縮，然後將殘餘物用矽膠色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體狀標題化 合物(15克，收率38.3%)。MS(m/z)：263.2,265.2(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體1的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體9 4-溴-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)4-溴-3,5-二碘苯甲酸
在0℃下，向4-溴苯甲酸(2.7克，13毫莫耳)和硫酸(96%，50毫升)的混合物中於15分鐘內分批加入NIS(7.5克，33毫莫耳)，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物用冰水稀釋，隨後加入亞硫酸鈉水溶液。然後將該混合物過濾。濾餅用冰水洗滌，乾燥，得到淺粉色固體狀標題化合物(5.8g，收率95.4%)。MS(m/z)：450.5,452.5(M-H)-。
(B)4-溴-3-羥基-5-碘苯甲酸
將4-溴-3,5-二碘苯甲酸(3.0克，6.6毫莫耳)、氧化亞銅(0.10克，0.70毫莫耳)和氫氧化鈉(1.4克，35毫莫耳)在水(30毫升)中的混合物，於80℃下加熱3小時，然後將該反應混合物用水稀釋，用鹽酸水溶液(10N)酸化，然後過濾。濾餅用冰水洗滌並乾燥，得到黃色固體狀標題化合物(1.8g，收率79.2%)。MS(m/z)：340.6,342.6(M-H)-。
(C)4-溴-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫下，向4-溴-3-羥基-5-碘苯甲酸(1.8克，5.3毫莫耳)和碳酸鉀(1.8克，13毫莫耳)在DMF(30毫升)中的混合物中加入碘甲烷(1.7克，12毫莫耳)。然後將該混合物在80℃下攪拌4小時。然後用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。將有機層分離並濃縮，得到灰色固體狀標題化合物(1.9g，收率97.6%)。MS(m/z)：370.7,372.7(M+H)+。
中間體10 3-溴-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
(A)3-溴-5-碘-N-甲氧基苯甲醯胺
向3-溴-5-碘苯甲酸(5.0克，15毫莫耳)和甲氧基胺鹽酸鹽(1.3克，16毫莫耳)在二氯甲烷(70毫升)中的溶液中加入HATU(7.0克，18毫莫耳)和DIPEA(4.0克，31毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物用矽膠色譜法(DCM/MeOH)純化，得到白色固體狀標題化合物(4.2克，收率77.1%)。MS(m/z)：356.2,358.2(M+H)+。
(B)3-溴-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
將3-溴-5-碘-N-甲氧基苯甲醯胺(3.6克，10毫莫耳)、碘化亞銅(0.20克，1.1毫莫耳)、1,10-菲咯啉(0.38克，2.1毫莫耳)和碳酸銫(4.6克，14毫莫耳)在甲醇(20毫升)中的混合物在微波下於100℃加熱1小時。然後將該混合物過濾並將濾餅用甲醇(20毫升)洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物用矽膠色譜法(PE/EA)純化，得到咖啡色固體狀標題化合物(1.1g，收率41.8%)。MS(m/z)：262.0,260.0(M+H)+。
中間體11 2,4-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
(A)2,4-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
向4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(5.0克，25.23毫莫耳)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二四氟硼酸鹽(9.8克，27.66毫莫耳)在乙腈(150毫升)中的溶液中加入乙酸(30毫升)並將所得混合物在氮氣氣氛下於70℃攪拌18小時。減壓下除去揮發物。並將殘餘物用矽膠管柱色譜法純化(用含0~100%乙酸乙酯的石油醚洗脫)，得到白色固體狀標題化合物(1.50克，收率27.5%)。MS(m/z)：217.0(M+H)+。
中間體12 3-(溴甲基)-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)3-(溴甲基)-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(2.00克，9.32毫莫耳)的四氯化碳(40毫升)溶液中加入NBS(1.99克，11.18毫莫耳)和AIBN(153毫克，0.93毫莫耳)。然後將該混合物於70℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物在二氯甲烷和水之間進行分配。水層用二氯甲烷萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物懸浮在石油醚(5毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。過濾後，濾餅用石油醚(2×2毫升)洗滌，在60℃下 減壓乾燥1小時，得到黃色固體狀標題化合物(2.66克，收率97.3%)。MS(m/z)：293.0/295.0(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體12的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體15 乙基-1H-吡唑-4-胺
(A)1-乙基-1H-吡唑-4-胺
在0℃下，向4-硝基-1H-吡唑(500毫克，4.42毫莫耳)的無水四氫呋喃(20毫升)溶液中分批加入鈉氫(在礦物油中60%的分散體，353毫克，8.84毫莫耳)。將所得混合物在0℃攪拌10分鐘。然後在0℃下滴加1-溴乙烷(723毫克，6.64毫莫耳)的無水四氫呋喃(2毫升)溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後用水(20毫升)淬滅反應，並在減壓下除去揮發物。所得水層用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取，將合併的萃取液在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶於甲醇(30毫升)中，然後加入鈀碳(10%，100毫克)。將混 合物在氫氣氣氛下室溫攪拌16小時。過濾除去催化劑，濃縮濾液，所得殘餘物藉由ISCO純化(用含0~100%甲醇的水洗脫)得到棕色油狀標題化合物(260毫克，產率52.9%，2步)。MS(m/z)：112.1(M+H)+。
中間體16 (R)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(A)(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在冰水浴冷卻下，向4-硝基-1H-吡唑(1，2.0克，17.7毫莫耳)、(S)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.2克，21.2毫莫耳)和三苯基膦(6.9克，26.6毫莫耳)的四氫呋喃(35毫升)溶液中滴加DEAD(4.6克，26.6毫莫耳)。加完後，將混合物在室溫下再攪拌12小時。將所得混合物真空濃縮，所得殘餘物藉由矽膠色譜法純化(用含0~60%乙酸乙酯的石油醚洗脫)，得到黃色油狀物(2.5克，收率47.7%)。MS(m/z)：197.0(M+H-100)+。
(B)(R)-3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0克，3.37毫莫耳)和鈀碳(5%，200毫克)在甲醇(20毫升)中的混合物在一個大氣壓的氫氣中室溫攪拌12小時。將所得混合物過濾並將濾液真空濃縮，得到棕色油狀物(920毫克，定量收率)。MS(m/z)：267.0(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體16的製備過程使用相 應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體26 (R)-1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)丙基-2-醇
(A)(R)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基-2-醇
向4-硝基-1H-吡唑(500毫克，4.42毫莫耳)的DMF(5毫升)溶液中加入(R)-2-甲基環氧乙烷(282毫克，4.86毫莫耳)和碳酸鉀(1.2克，8.84毫莫耳)。將所得混合物在封管中60℃攪拌16 小時。然後將該反應混合物在水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中分配。將有機相濃縮並藉由ISCO純化(石油醚/乙酸乙酯)得到無色油狀標題化合物(360毫克，收率47.6%)。MS(m/z)：171.9(M+H)+。
(B)(R)-1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)丙基-2-醇
向(R)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基-2-醇(140毫克，0.82毫莫耳)的甲醇(30毫升)溶液中加入鈀碳(10%，50毫克)。將該混合物在氫氣中室溫攪拌16小時。過濾除去催化劑並將濾液濃縮，得到棕色油狀標題化合物(115毫克，0.82毫莫耳，定量收率)。MS(m/z)：142.1(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體26的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體28 3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺
(A)1-乙基-4-(3-硝基苯基)哌嗪
將1-乙基哌嗪(3.23克，0.0283莫耳)和1-氟-3-硝基苯(2.0克，0.0142莫耳)的混合物加熱回流2天。將所得混合物冷卻並真空濃縮。將所得殘餘物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2× 50毫升)萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，真空濃縮。所得殘餘物藉由ISCO純化(用含0~70%乙酸乙酯的石油醚洗脫)得到黃色固體(1.80克，收率54.0%)。MS(m/z)：236.1(M+H)+。
(B)3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺
將1-乙基-4-(3-硝基苯基)哌嗪(1.8克，0.00765莫耳)和雷尼鎳(1.0克)在甲醇(20毫升)中的混合物在一個大氣壓的氫氣中室溫攪拌6小時。將所得混合物過濾，真空濃縮濾液得到灰色漿狀物(1.5克，收率95.5%)。MS(m/z)：206.2(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體28的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體31 5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
(A)5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
將5-溴-2-氯嘧啶(392毫克，2.03毫莫耳)、4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(416毫克，1.968毫莫耳)和三 氟乙酸(0.5毫升，6.09毫莫耳)在2-丙醇(5毫升)中的混合物在150℃微波下攪拌80分鐘。將所得混合物濃縮，用氨水調至鹼性，用ISCO純化(二氯甲烷/甲醇)得到黃色固體狀標題化合物(550毫克，收率74.9%)。MS(m/z)：362.0(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體31的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體37 4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)嗎啉
(A)4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)嗎啉
向6-溴煙醛(1.0克，5.4毫莫耳)和嗎啉(0.50克，5.7毫莫耳)的1,2-二氯乙烷(30毫升)溶液中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8克，8.5毫莫耳)，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將 該混合物濃縮，並藉由ISCO純化(用含0~100%甲醇的水洗脫)得到黃色固體狀標題化合物(0.80克，收率57.9%)。MS(m/z)：256.9/258.9(M+H)+。
中間體38 1-(4-胺基苯基)吡啶-2(1H)-酮
(A)1-(4-胺基苯基)吡啶-2(1H)-酮
將吡啶-2-醇(2.00克，21.0毫莫耳)、4-碘苯胺(4.61克，21.0毫莫耳)、8-羥基喹啉(0.61克，4.2毫莫耳)、碘化亞銅(0.80克，4.2毫莫耳)和碳酸銫(10.26克，31.5毫莫耳)在DMSO(50毫升)中的混合物在120℃下攪拌過夜。過濾後，將濾液在乙酸乙酯和水之間分配，並將水層進一步用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到綠色固體狀標題化合物(1.56克，收率39.8%)。MS(m/z)：186.9(M+H)+。
中間體39 (E)-4-氯-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)乙 烯基)苯甲酸甲酯
(A)(E)-4-氯-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(24克，86毫莫耳)、 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(26.5克，172毫莫耳)、Pd(PPh3)4(6克，5.16毫莫耳)和DIPEA(27.7克，215毫莫耳)在苯甲醚(450毫升)中的混合物在氮氣保護氣氛中於140℃攪拌16小時。 減壓除去揮發物，將所得殘餘物用矽膠色譜法純化(用10：1的石油醚/乙酸乙酯洗脫)。純化後的粗產物用石油醚再次洗滌後得到黃色固體狀標題化合物(14.5克，收率47.9%)。MS(m/z)：353.1(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體39的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
中間體48 (E)-4-氯-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)(E)-4-氯-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將(E)-4-氯-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(8.0克，23毫莫耳)、5-溴-2-氯嘧啶(5.5克，28毫莫耳)、碳酸鉀(7.8克，56毫莫耳)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.80克，1.1毫莫耳)在二噁烷(100毫升)和水(20毫升)中的混合物在80℃下攪拌30分鐘。然後將混合物濃縮，並將所得殘餘物在水(400毫升)和二氯甲烷(300毫升)之間分配。將水層用二氯甲烷(2×150毫升)萃取，將合併的有機層濃縮，然後將所得殘餘物分散於乙醇(50毫升)中並過濾。將濾餅用乙醇(3×20毫升)洗滌，然後乾燥得到黃色固體狀標題化合物(5.5克，收率71.5%)。MS(m/z)：338.9(M+H)+。
以下的中間體是參照中間體48的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例1：化合物1-8的合成 化合物1
3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)乙烯基)嘧啶-2-胺(170毫克，0.39毫莫耳)、3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(96毫克，0.39毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(16毫克，0.020毫莫耳)和碳酸鈉(103毫克，0.975毫莫耳)在1,4-二噁烷(4毫升)和水(1毫升)中的混合物，在微波下於120℃攪拌30分鐘。將所得混合物在2N鹽酸(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)之間分配。然後將水層用2N氫氧化鈉鹼化至pH=8並且用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將合併的萃取液濃縮得到橙色固體狀標題化合物(100毫克，收率54.1%)。MS(m/z)：474.0(M+H)+。
(B)(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(100毫克，0.211毫莫耳)和甲胺(5毫升，35%乙醇溶液)的混合物在微波下於120℃攪拌50分鐘。將所得混合物在水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將合併的有機層濃縮得到黃色固體狀標 題化合物(60毫克，收率60.1%)。MS(m/z)：472.9(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
向(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(60毫克，0.127毫莫耳)在甲醇(20毫升)中的混合物中加入鈀碳(10%，20毫克)。將所得混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌過夜。所得混合物用矽藻土過濾，將濾液濃縮，用PTLC(DCM/MeOH=15：1)純化，得到黃色固體狀標題化合物(19毫克，收率31.5%)。MS(m/z)：474.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),6.88(s,1H),3.79(s,3H),3.18-3.12(m,4H),2.94(t,J=7.4Hz,2H),2.92(s,3H),2.82(t,J=7.4Hz,2H),2.67-2.62(m,4H),2.49(q,J=7.2Hz,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
以下的化合物是參照化合物1的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例2：化合物9-13的合成 化合物9 3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將5-溴-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(113毫克，0.31毫莫耳)、(E)-3-甲氧基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(100毫克，0.31毫莫耳)、碳酸鉀(87毫克，0.63毫莫耳)、Pd(dffp)2Cl2 ．CH2Cl2(20毫克，0.022毫莫耳)和水(1毫升)在二噁烷(5毫升)中的混合物在微波下100℃加熱1小時。將所得混合物冷卻後進行真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(10毫升)中用水和食鹽水洗滌。將有機層濃縮，用ISCO(用含0-10%甲醇的二氯甲烷洗脫)純化，得到黃色固體(70毫克，收率47.4%)。MS(m/z)：462.2(M+H)+。
(B)(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(70毫克，0.15毫莫耳)在甲胺(5毫升，35%的乙醇溶液)中的混合物在微波下於120℃加熱30分鐘。將所得混合物冷卻並進行真空濃縮得到黃色固體(70毫克，定量收率)。MS(m/z)：473.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(70毫克，0.15毫莫耳)和鈀碳(5%，25毫克)在甲醇(15毫升)中的混合物在1個標準大氣壓的氫氣中於40℃攪拌12小時。將所得混合物過濾並將濾液進行真空濃縮。殘餘物用PTLC(DCM/MeOH=10：1)純化，得到白色固體狀標題化合物(23.0毫克，收率32.8%)。MS(m/z)：475.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,2H),7.37(s,1H),7.24-7.21(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.89(s,1H),6.65(d,J=8.1Hz)3.83(s,3H),3.31-3.26(m,4H),2.95-2.82(m,1H),2.75-2.67(m,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
以下的化合物是參照化合物9的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例3：化合物14-17的合成 化合物14 3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
(A)(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
將(E)-N,3-二甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)乙烯基)苯甲醯胺(0.10克，0.30毫莫耳)、5-溴-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(0.11克，0.30毫莫耳)、碳酸鈉(0.07 克，0.66毫莫耳)和Pd(dffp)2Cl2 ．CH2Cl2(0.025克，0.034毫莫耳)在二噁烷(5毫升)和水(1毫升)中的混合物在微波下於100℃加熱30分鐘。然後將該混合物過濾，並且將所得濾液直接用ISCO(用含0~100%甲醇的水洗脫)純化，得到黃色固體狀標題化合物(0.036克，收率24.6%)。MS(m/z)：489.7(M+H)+。
(B)3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
向(E)-3-(2-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-N,5-二甲氧基苯甲醯胺(0.036克，0.078mmol)的甲醇(15毫升)溶液中加入鈀碳(10%，0.04克)。將所得混合物在氫氣氣氛下於35℃攪拌40小時。然後將該混合物過濾並將濾液濃縮。殘餘物用PTLC(DCM/MeOH)純化，得到黃色固體狀標題化合物(0.020克，收率55.3%)。MS(m/z)：491.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,2H),7.34(s,1H),7.22(s,1H),7.19-7.08(m,3H),6.68-6.59(m,2H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.23-3.17(m,4H),2.89-2.79(m,4H),2.68-2.61(m,4H),2.49(q,J=7.3Hz,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
以下的化合物是參照化合物14的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例4：化合物18的合成 化合物18 3-(2-(2-((4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
(A)(E)-3-甲氧基-5-(2-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
將4-(哌嗪-1-基)苯胺(348毫克，1.968毫莫耳)、(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(600毫克，1.968毫莫耳)和三氟乙酸(672毫克，5.904毫莫耳)在2-丙醇(30毫升)中的混合物在微波下於150℃攪拌40分鐘。將所得混合物濃縮，用氨水鹼化，再用ISCO(DCM/MeOH)純化，得到黃色固體狀標題化合物(320毫克，收率36.6%)。MS(m/z)：446.3(M+H)+。
(B)(E)-3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將(E)-3-甲氧基-5-(2-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(260毫克，0.584毫莫耳)、2-溴乙醇(146毫克，1.167毫莫耳)和碳酸鉀(242毫克，1.752毫莫耳)在DMF(5毫升)中的混合物在65℃下攪拌過夜。將所得混合物在水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)之間分配。將有機層濃縮後得到棕色油狀的標題化合物(200毫克，收率70.0%)。MS(m/z)：490.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(200毫克，0.409毫莫耳)在甲醇(8毫升)和四氫呋喃(2毫升)的溶液中加入鈀碳(10%，100毫克)。將所得混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌20小時後在50℃下攪拌6小時。將所得混合物藉由矽藻土過濾。將濾液濃縮並將殘餘物用ISCO純化(用含0~100%甲醇的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(85毫克，收率42.3%)。MS(m/z)：492.2(M+H)+。
(D)3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸
將3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(85毫克，0.173毫莫耳)和30%的氫氧化鈉溶液(0.8毫升，6.00毫莫耳)在甲醇(10毫升)中的混合物在40℃下加熱3小時。將所得混合物濃縮，並用2N的鹽酸調節至pH=7，濃縮，用ISCO純化(用含0~100%甲醇的水洗脫)，得到棕色油狀標題化合物(70毫克，收率84.8%)。MS(m/z)：478.2(M+H)+。
(E)3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲醯胺
將3-(2-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸(70毫克，0.173毫莫耳)、O-甲基羥胺(18毫克，0.220毫莫耳)、HATU(168毫克，0.441毫莫耳)和DIPEA(57毫克，0.441毫莫耳)在DMF(3毫升)中的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將所得混合物濃縮，用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗 脫)，得到黃色固體狀標題化合物(60毫克，收率80.8%)。MS(m/z)：507.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.12-7.11(m,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.90(s,1H),3.85(t,J=5.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.32-3.30(m,2H),3.11(t,J=5.6Hz,2H),2.89(t,J=7.3Hz,2H),2.81(t,J=7.3Hz,2H)。
實施例5：化合物19的合成 化合物19 3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醯胺
(A)3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.91克，1.9毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)的溶液中加入鈀碳(10%,0.5克)。並將該混合物在氫氣氣氛(1標準大氣壓)中於40℃下攪拌24小時。將所得混合物過濾並將濾液濃縮，得到黃色固體狀標題化合物(0.68克，收率74.4%)。MS(m/z)：476.3(M+H)+。
(B)3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸
向3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5- 基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.68克，1.4毫莫耳)的四氫呋喃(20毫升)的溶液中加入氫氧化鋰水溶液(5毫升水中含0.20克氫氧化鋰)。將該混合物在40℃下攪拌2小時，然後直接用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.503克，收率76.2%)。MS(m/z)：462.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯甲醯胺
將3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸(100毫克，0.210毫莫耳)、O-(2-(乙烯氧基)乙基)羥胺(32毫克，0.315毫莫耳)、HATU(240毫克，0.630毫莫耳)和DIPEA(81毫克，0.630毫莫耳)在DMF(3毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)之間分配。將有機層濃縮並將殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(70毫克，收率59.1%)。MS(m/z)：547.3(M+H)+。
(D)3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醯胺
向3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯甲醯胺(70毫克，0.128毫莫耳)在甲醇(4毫升)中的混合物中加入2N的鹽酸(1毫升，2.0毫莫耳)。使該混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物濃縮，用氨水鹼化，再濃縮，用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(35毫克，收率52.5%)。MS(m/z)： 521.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.14(s,1H),7.13(s,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.91(s,1H),4.00(t,J=4.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.73(t,J=4.5Hz,2H),3.33-3.31(m,4H),3.25-3.22(m,4H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),2.81(t,J=7.3Hz,2H),1.32(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例6：化合物20-59的合成 化合物20 3-(2-(2-((4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
將(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(278毫克，0.828毫莫耳)、5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(300毫克，0.828毫莫耳)、Pd(dffp)2Cl2 ．CH2Cl2(34毫克，0.041毫莫耳)和碳酸鈉(220毫克，2.07毫莫耳)在1,4-二噁烷(4毫升)和水(1毫升)中的混合物在微波下於110℃加熱25分鐘。將所得混合物濃縮，經ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物 (170毫克，收率41.8%)。MS(m/z)：492.2(M+H)+。
(B)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(170毫克，0.346毫莫耳)在甲醇(10毫升)和四氫呋喃(4毫升)中的混合物中加入鈀碳(10%，50毫克)。將該混合物在氫氣氣氛下於50℃攪拌4小時。使所得混合物藉由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到黃色油狀的標題化合物(150毫克，收率87.9%)。MS(m/z)：494.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸
將3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(150毫克，0.304毫莫耳)和30%的氫氧化鈉溶液(1毫升，7.50毫莫耳)在甲醇(10毫升)中的混合物在40℃攪拌3小時，使所得混合物冷卻至室溫，用2N的鹽酸調節至pH=7，濃縮，用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到棕色油狀的標題化合物(60毫克，收率41.2%)。MS(m/z)：480.2(M+H)+。
(D)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸(40毫克，0.083毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(8.4毫克，0.125毫莫耳)、HATU(95毫克，0.250毫莫耳)和DIPEA(32毫克，0.250毫莫耳)在DMF(3毫升)中的混合物在室 溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)後，再用PTLC純化(DCM/MeOH=15：1)，得到黃色固體狀標題化合物(29毫克，收率70.6%)。MS(m/z)：493.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.41(dd,J=6.0Hz,2.0Hz,1H),7.28(dd,J=6.0Hz,2.0Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.48-3.43(m,2H),3.05-2.98(m,2H),2.95(t,J=7.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.82(t,J=7.3Hz,2H),2.28-2.22(m,2H),1.15(t,J=6.4Hz,3H)。
以下的化合物是參照化合物20的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例7：化合物60-76的合成 化合物60 4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲醯胺
(A)(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(232毫克，0.72毫莫耳)的1,4-二噁烷(12毫升)的溶液中加入2-甲基吡啶-4-胺(93毫克，0.86毫莫耳)、醋酸鈀(Ⅱ)(16毫克，0.072毫莫耳)、Xantphos(83毫克，0.14毫莫耳)和碳酸銫(703毫克，2.16毫莫耳)。然後將該混合物在微波下於150℃攪拌20分鐘。然後濃縮該混合物並直接用ISCO純化(用含甲醇0%~15%的二氯甲烷洗脫)，得到黃色固體(143毫克，收率50.4%)。MS(m/z)：395.1(M+H)+。
(B)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯
向(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-苯甲酸甲酯(143毫克，0.36毫莫耳)在混合溶劑甲醇/四氫呋喃(10毫升/4毫升)中加入鈀碳(10%，50毫克)。然後用氫氣吹洗該混合物並在氫氣氣氛下於35℃攪拌過夜。過濾後，將濾液濃縮並將殘餘物(119毫克，收率82.8%)直接用於下一步而不用進一步純化。MS(m/z)：397.1(M+H)+。
(C)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸
向4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯(119毫克，0.30毫莫耳)的甲醇(10毫升)的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2N，4毫升，8毫莫耳)。然後將該混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮後，將殘餘物用ISCO純化(用含 甲醇0~100%的水洗脫)，得到得到黃色固體(110毫克，收率95.8%)。MS(m/z)：383.1(M+H)+。
(D)4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲醯胺
向4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸(55毫克，0.14毫莫耳)的DMF(5毫升)溶液中加入甲胺鹽酸鹽(19毫克，0.29毫莫耳)、HATU(164毫克，0.43毫莫耳)和DIPEA(74毫克，0.58毫莫耳)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。然後將該混合物直接用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(17.5毫克，收率30.8%)。MS(m/z)：396.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,2H),8.13(d,J=5.9Hz,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.59(dd,J=5.8Hz,2.3Hz,1H),7.41(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H),7.28(dd,J=6.0Hz,2.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.98(t,J=7.5Hz,3H),2.91-2.86(m,5H),2.45(s,3H)。
以下的化合物是參照化合物60的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例8：化合物77的合成 化合物77 4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基胺基甲醯基)苯乙基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶1-氧化物
(A)4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基胺基甲醯基)苯乙基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶1-氧化物
向4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((2-(甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(18毫克，0.046毫莫耳)的二氯甲烷(6毫升)溶液中一次加入3-氯過氧苯甲酸(8毫克，0.046毫莫耳)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。然後將反應混合物用二氯甲 烷稀釋並用10%碳酸鉀水溶液洗滌。除去溶劑後，殘餘物用PTLC純化(DCM/MeOH=20：1)，得到得到黃色固體狀標題化合物(6.7毫克，收率35.8%)。MS(m/z)：412.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(s,2H),8.12(d,J=7.3Hz,1H),7.89(d,J=3.1Hz,1H),7.80(dd,J=7.3Hz,3.1Hz,1H),7.40(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H),7.27(dd,J=6.0Hz,2.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.97(t,J=7.3Hz,2H),2.91-2.85(m,5H),2.49(s,3H)。
實施例9：化合物78-103的合成 化合物78 4-氯-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將(E)-4-氯-3-2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(150毫克，0.442毫莫耳)、4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(109毫克，0.531毫莫耳)和三氟乙酸(0.1毫升，1.326毫莫耳)在2-丙醇(5毫升)中的混合物在微波下於150℃攪拌1小時。將所得混合物濃縮，用氨水鹼化，再用ISCO純化(DCM/MeOH)，得 到黃色固體狀標題化合物(130毫克，收率57.9%)。MS(m/z)：508.2(M+H)+。
(B)4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(250毫克，0.492毫莫耳)和甲胺(6毫升，35%的乙醇溶液)的混合物在微波下於145℃攪拌22分鐘。將所得混合物濃縮，用ISCO純化(DCM/MeOH)，得到黃色固體狀標題化合物(145毫克，收率58.1%)。MS(m/z)：506.9(M+H)+。
(C)4-氯-3-(2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(120毫克，0.237毫莫耳)、4-甲基苯磺醯肼(528毫克，2.84毫莫耳)和醋酸鈉(233毫克，2.84毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)和水(6毫升)中的混合物在氮氣氣氛下於100℃攪拌過夜。將所得混合物濃縮。並將殘餘物在2N的鹽酸(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)之間分配。然後將水層用30%氫氧化鈉調節至pH=8並用二氯甲烷(2×15毫升)萃取。將合併的萃取相濃縮並將殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(50毫克，收率41.5%)。MS(m/z)：509.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),7.44(d,J=9.1Hz,2H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.53-3.44(m,2H),3.10-2.99 (m,4H),2.90(s,3H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.25(t,J=7.5Hz,2H),1.16(d,J=6.4Hz,6H)。
以下的化合物是參照化合物78的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例10：化合物104-111的合成 化合物104 4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲醯胺
(A)3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.26克，0.86毫莫耳)的四氫呋喃(40毫升)溶液中加入鈀碳(10%，0.14克)。將該混合物在氫氣(1標準大氣壓)中於35℃攪拌48小時。過濾該混合物並將濾液濃縮。然後將殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.11克，收率42.0%)。MS(m/z)：306.1(M+H)+。
(B)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯
將3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.09克，0.30毫莫耳)、4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)嗎啉(0.12克，0.47毫莫耳)、碳酸銫(0.20克，0.62毫莫耳)、醋酸鈀(Ⅱ)(0.02克，0.089毫莫耳)和Xantphos(0.02克，0.035毫莫耳)在二噁烷(6毫升)中的混合物在微波下於130℃攪拌15分鐘。然後濃縮該混合物並將殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.06克，收率42.3%)。MS(m/z)：482.3(M+H)+。
(C)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸
將4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2- 基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯(0.06克，0.12毫莫耳)在四氫呋喃(4毫升)和氫氧化鋰水溶液(1毫升水中含0.02克)中的混合物在40℃攪拌2小時。然後將反應混合物直接用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.042克，收率72.1%)。MS(m/z)：468.2(M+H)+。
(D)4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲醯胺
將4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸(0.042克，0.090毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(0.010克，0.15毫莫耳)、DIPEA(0.032克，0.25毫莫耳)和HATU(0.070克，0.18毫莫耳)在DMF(8毫升)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時。然後將反應混合物直接用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.015克，收率34.7%)。MS(m/z)：481.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(s,2H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.72(s,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.80-3.66(m,4H),3.54-3.47(m,2H),3.00(t,J=9.1Hz,2H),2.92(s,3H),2.91-2.82(m,2H),2.57-2.40(m,4H)。
以下的化合物是參照化合物104的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例11：化合物112-161的合成 化合物112 3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯醯胺
(A)(E)-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡咯-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(150毫克，0.46毫莫耳)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(103毫克，0.93毫莫耳)和對甲基苯磺酸(79毫克，0.46毫莫耳)在2-丙醇(20毫升)中的混合物在150℃微波下攪拌40分鐘。減壓除去揮發物， 將所得殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)和二氯甲烷(60毫升)中分配。將有機相濃縮後，藉由ISCO純化(二氯甲烷/甲醇)得到黃色固體狀標題化合物(130毫克，收率70.4%)。
(B)3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡咯-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(130毫克，0.33毫莫耳)的四氫呋喃(30毫升)和甲醇(20毫升)溶液中加入鈀碳(10%，100毫克)。將該混合物於40℃下在氫氣氣氛中氫氣中攪拌16小時。過濾除去催化劑，然後濃縮濾液得到黃色固體狀標題化合物(130毫克，定量收率)。MS(m/z)：400.0(M+H)+。
(C)3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸
向3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(130毫克，0.33毫莫耳)的甲醇(10毫升)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(66毫克，4毫升水中含1.65毫莫耳)。該反應在40℃下攪拌三小時。減壓除去揮發物，將所得殘餘物藉由ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)得到白色固體狀標題化合物(100毫克，收率79.7%)。MS(m/z)：386.0(M+H)+。
(D)3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯醯胺
向3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸(100毫克，0.26毫莫耳)的無水DMF(4毫升)溶液中加入DIPEA(10滴)、HATU(296毫克，0.78毫莫耳)和甲 胺鹽酸鹽(52毫克，0.78毫莫耳)。該反應在室溫下攪拌30分鐘，然後直接藉由ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)得到白色固體狀標題化合物(78毫克，75.4%收率)。MS(m/z)：399.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,2H),7.89(s,1H),7.50(s,1H),7.39(dd,J=7.7Hz,1.9Hz,1H),7.25(dd,J=5.9Hz,2.0Hz,1H),4.11(q,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),2.92(t,J=7.4Hz,2H),2.87(s,3H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),1.42(t,J=7.3Hz,3H)。
以下的化合物是參照化合物112的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例12：化合物162的合成 化合物162 3-(2-(2-((1-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)3-(2-(2-((1-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在冰水浴冷卻下，向3-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(80.0毫克，0.22毫莫耳)的THF/DMF溶液(1毫升，體積比1：1)中滴加KHMDS(0.43毫升，0.22毫莫耳，0.5M的甲苯溶液)。滴加完畢後，使該混合物繼續攪拌2分鐘。然後，在同樣的溫度下向該混合物中滴加乙基磺醯氯(28毫克，0.22毫莫耳)。滴加完畢後，使該混合物繼續攪拌2分鐘，然後用水(0.5毫升)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(5毫升)萃取。有機層進行真空濃縮，將所得殘餘物藉由ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)得到白色固體狀標題化合物(7.8毫 克，收率7.8%)。MS(m/z)：426.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.23(s,2H),7.95(s,1H),7.41(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H),7.28(dd,J=6.0Hz,2.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.51(q,J=7.4Hz,2H),2.97(t,J=7.4Hz,2H),2.89(s,3H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),1.20(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例13：化合物163-166的合成 化合物163 3-(2-(2-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)3-(2-(2-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
向3-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(106毫克，0.29毫莫耳)和溴甲基環丙烷(77毫克，0.57毫莫耳)的DMF(10毫升)溶液中加入碳酸銫(280毫克，0.86毫莫耳)。將該混合物在80℃下攪拌過夜。然後將該混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由ISCO純化(用含甲醇0~10%的二氯甲烷洗脫)，得到灰白色固體狀標題化合物(34毫克，收率28.0%)。MS(m/z)：425.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,2H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),7.40(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H),7.26(dd,J=5.9Hz,2.0Hz,1H),3.93(d,J=7.1Hz,2H),3.88(s, 3H),2.94(t,J=7.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.80(t,J=7.4Hz,2H),1.28-1.26(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.41-0.34(m,2H)。
以下的化合物是參照化合物163的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例14：化合物167的合成 化合物167 4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
(A)(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
將1-(4-胺基苯基)吡啶-2(1H)-酮(138毫克，0.74毫莫耳)、(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(120毫克，0.37毫莫耳)和4-甲基苯磺酸水合物(71毫克，0.37毫莫耳)在2-丙醇(4毫升)中的混合物在140℃微波下攪拌1小時。將混合物過濾，濾餅用2-丙醇(3×10毫升)洗滌。該固體在50℃下減壓乾燥20分鐘，得到灰色固體狀目標化合物(150毫克，收率85.4%)。MS(m/z)：473.1(M+H)+。
(B)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯
向(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(150毫克，0.32毫莫耳)在混合溶劑四氫呋喃/甲醇(20毫升/20毫升)中的溶液中加入鈀碳(10%，100毫克)。向該混合物導入氫氣，並在氫氣氣氛中室溫攪拌過夜。用矽藻土過濾除去催化劑，並將濾液濃縮，得到淡黃色油狀物(152毫克，定量收率)。MS(m/z)：479.1(M+H)+。
(C)4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
向4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯(152毫克，0.32毫莫耳)的甲醇(20毫升)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2N，3毫升，6毫莫耳)。然後將該混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮後，用濃鹽酸將所得殘餘物調節至pH<2。然後將混合物濃縮，得到棕色固體，將其懸浮於DMF(10毫升)中，然後加入甲胺鹽酸鹽(43毫克，0.64毫莫耳)、HATU(183毫克，0.48毫莫耳)和DIPEA(165毫克，1.28毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到淺黃色固體狀標題化合物(29.1毫克，19.2%收率)。MS(m/z)：478.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,2H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.65-3.62(m,2H),2.97-2.93(m,2H),2.88(s,3H),2.85-2.80(m,2H),2.51-2.46(m,2H),1.97-1.92(m,4H)。
實施例15：化合物168-178的合成 化合物168 4-氯-N,3-二甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
(A)4-氯-3-甲氧基-5(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯
將(E)-4-氯-3-甲氧基-5(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(0.25克，0.63毫莫耳)、4-甲基苯磺醯肼(1.2克，6.4毫莫耳)和乙酸鈉(0.53克，6.5毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升)和水(10毫升)中的混合物在氮氣保護下於100℃加熱20小時。然後在減壓下除去揮發物，所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.12克，收率47.8%)。MS(m/z)：402.3(M+H)+。
(B)4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸
將4-氯-3-甲氧基-5(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯(0.12克，0.30毫莫耳)在四氫呋喃(3毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液與氫氧化鈉水溶液(1毫升水中含0.2克氫氧化鈉)混合。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後直接用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)得到白色固體狀標題化合物(0.075克，收率64.8%)。MS(m/z)：388.3(M+H)+。
(C)4-氯-N,3-二甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
將4-氯-3-甲氧基-5(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(0.025克，0.065毫莫耳)、甲氧胺鹽酸鹽(0.012克，0.14毫莫耳)、DIPEA(0.030克，0.23毫莫耳)和HATU(0.035克，0.092毫莫耳)在DMF(4毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後直接將反應混合物藉由ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.022克，81.9%收率)。MS(m/z)：417.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,2H),7.87(s,1H),7.53(s,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.06(t,J=7.7Hz,2H),2.83(t,J=7.7Hz,2H)。
以下的化合物是參照化合物168的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例16：化合物179的合成 化合物179 4-氯-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
(A)4-(4-((5-(2-氯-3-甲氧基-5-(甲基胺基甲醯基)苯乙基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物是按照實施例9的製備過程使用相應的中間體和試劑製備的。
(B)4-氯-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
將4-(4-((5-(2-氯-3-甲氧基-5-(甲基胺基甲醯基)苯乙基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80毫克，0.15毫莫耳)在甲醇(2毫升)中的混合物用5滴濃鹽酸處理。將該混合物在真空下濃縮(45℃的水浴)，將所得殘餘物加入到碳酸氫鈉的水溶液(5毫升)中，並用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。將有機層合併，真空濃縮。所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到標題化合物(46毫克，收率69.7%)。MS(m/z)：470.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,2H),8.01(s,1H),7.57(s,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=1.9Hz,1H),4.52 -4.43(m,1H),3.92(s,3H),3.59-3.50(m,2H),3.23-3.13(m,2H),3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),2.33-2.17(m,4H)。
實施例17：化合物180-185的合成 化合物180 (R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
(A)(R)-3-(4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基胺基甲醯基)苯乙基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物是按照實施例11的製備過程使用相應的中間體和試劑製備的。
(B)(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
將(R)-3-(4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基胺基甲醯基)苯乙基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(160毫克，0.29毫莫耳)在甲醇(2毫升)中的混合物用6滴濃鹽酸處理。將該混合物在真空下濃縮(40℃的水浴)，將所得殘餘物加入到碳酸氫鈉的水溶液(5毫升)中，並用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。將有機層合併，並真空濃縮。所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100% 的水洗脫)，得到標題化合物(87.0毫克，收率66.4%)。MS(m/z)：454.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,2H),7.93(s,1H),7.52(s,1H),7.39(dd,J=7.8Hz,2.2Hz,1H),7.26(dd,J=6.0Hz,2.1Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),3.87(s,3H),3.25-3.18(m,1H),2.95-2.90(m,3H),2.87(s,3H),2.83-2.78(m,3H),2.62-2.57(m,1H),2.17-2.16(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.64-1.59(m,1H)。
以下的化合物是參照化合物180的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例18：化合物186-199的合成 化合物186 (R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
(A)(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
在冰水浴冷卻下，向(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(37.0毫克，0.082毫莫耳)和甲醛(37%，0.01毫升)的四氫呋喃(5毫升)溶液中分多次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(52毫克，0.25毫莫耳)。然後將該混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物真空濃縮。將所得殘餘物加入到碳酸鈉水溶液(10mL)中，並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將有機層合併，並真空濃縮。將所得殘餘物藉由PTLC進行純化(二氯甲烷/甲醇=7：1)，得到黃色固體狀標題化合物(31.2毫克，收率81.8%)。MS(m/z)：468.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,2H),8.00(s,1H),7.55(s,1H),7.40(dd,J=7.8Hz,2.2Hz,1H),7.27(dd,J=5.9Hz,2.1Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.87(s,3H),3.36-3.33(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.94(t,J=7.3Hz,2H),2.88(s,3H),2.81(t,J=7.3Hz,2H),2.55(s,3H),2.17-2.06(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.83-1.74(m,1H)。
以下的化合物是參照化合物186的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例19：化合物200的合成 化合物200 4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)(E)-4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將(E)-4-溴-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(0.060克，0.13毫莫耳)、氰化鋅(0.030克，0.26毫莫耳)和Pd(PPh3)4(0.015克，0.013毫莫耳)在DMF(5毫升)中的混合物在100℃下微波加熱30分鐘。然後直接將該混合物藉由ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)得到白色固體狀標題化合物(0.045克，收率85.0%)。MS(m/z)：404.1(M+H)+。
(B)4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
向(E)-4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧 啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(0.045克，0.11毫莫耳)的甲醇(10毫升)溶液中加入鈀碳(10%，0.012克)，將所得混合物在40℃下於氫氣氣氛中攪拌16小時。用矽藻土過濾除去催化劑，並將濾液濃縮。所得殘餘物用PTLC純化(二氯甲烷/甲醇)，得到黃色固體狀標題化合物(0.023克，收率50.9%)。MS(m/z)：406.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,2H),7.91(s,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),4.12(q,J=6.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.08(t,J=7.1Hz,2H),2.91(s,3H),2.89-2.83(m,2H),1.43(t,J=6.6Hz,3H)
實施例20：化合物201-205的合成 化合物201 3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-醇(150毫克，0.73毫莫耳)和3-溴甲基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(203毫克，0.73毫莫耳)在DMF(10毫升)中的混合物中加入碳酸鉀(203毫克， 1.47毫莫耳)和四丁基碘化胺(54毫克，0.15毫莫耳)。將該混合物在60℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。所得殘餘物用ISCO純化(用含乙酸乙酯0~100%的石油醚洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(160mg，收率54.5%)。MS(m/z)：402.1(M+H)+。
(B)3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
向3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(160毫克，0.40毫莫耳)的甲醇(20毫升)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2N，5毫升，10毫莫耳)。然後將該混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發物，用濃鹽酸將所得殘餘物調節至pH<2，濃縮，得到棕色固體，將其懸浮於DMF(10毫升)中，然後加入甲胺鹽酸鹽(32毫克，0.48毫莫耳)，HATU(228毫克，0.60毫莫耳)和DIPEA(155毫克，1.20毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水和鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~10%的二氯甲烷洗脫)得到黃色固體狀標題化合物(94.3毫克，收率59.1%)。MS(m/z)：401.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,2H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),5.16(s,2H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),3.94(s,3H),2.91(s,3H),1.43(t,J=7.3Hz,3H)。
以下的化合物是參照化合物201的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例21：化合物206-303的合成 化合物206 4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)4-氯-3-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將3-溴甲基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(600毫克， 2.04毫莫耳)、2-氯嘧啶-5-醇(320毫克，2.45毫莫耳)、四丁基碘化胺(151毫克，0.408毫莫耳)和碳酸鉀(564毫克，4.08毫莫耳)在DMF(15毫升)中的混合物在60℃下攪拌2小時。將所得混合物在水(100毫升)和二氯甲烷(100毫升)之間分配。然後將有機層濃縮，得到黃色固體狀標題化合物(700毫克，定量收率)。MS(m/z)：343.0(M+H)+。
(B)4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
將4-氯-3-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(500毫克，1.460毫莫耳)、4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(359毫克，1.750毫莫耳)、醋酸鈀(II)(33毫克，0.146毫莫耳)、Xantphos(169毫克，0.292毫莫耳)和碳酸銫(1.43克，4.38毫莫耳)在1,4-二噁烷(10毫升)中的混合物在80℃下攪拌過夜。將所得混合物濃縮，所得殘餘物在水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機層濃縮，所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到棕色固體狀標題化合物(480毫克，64.3%收率)。MS(m/z)：511.9(M+H)+。
(C)4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸
將4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(288毫克，0.562毫莫耳)和30%氫氧化鈉水溶液(3毫升，22.5毫莫耳)在甲醇(10毫升)中的混合物在50℃下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至 室溫，用2N鹽酸調節至pH=7，濃縮得到白色固體狀標題化合物(280毫克，定量收率)。MS(m/z)：497.9(M+H)+。
(D)4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸(280毫克，0.562毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(75毫克，1.124毫莫耳)、HATU(641毫克，1.686毫莫耳)和DIPEA(217毫克，1.686毫莫耳)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物濃縮，藉由ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)得到黃色固體狀標題化合物(184毫克，64.0%收率)。MS(m/z)：510.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(s,2H),7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),5.22(s,2H),3.97(s,3H),3.48-3.45(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.92(s,3H),2.28-2.23(m,2H),1.16(d,J=6.4Hz,6H)。
以下的化合物是參照化合物206的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例22：化合物304-309的合成 化合物304 4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(A)4-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將3-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.81g，2.90毫莫耳)、乙炔基三異丙基矽烷(0.6克，3.29毫莫耳)、碘化亞銅(0.055克，0.29毫莫耳)，二(三苯基膦)二氯化鈀(0.202克，0.29毫莫耳)和三乙胺(0.6克，5.93毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中的混合物在60℃下於氮氣氣氛中攪拌16小時。將所得混合物在水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中分配，有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶於四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液中(1M，10毫升)，將所得混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去 揮發物，所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.25克，收率38.4%)。MS(m/z)：225.0(M+H)+。
(B)4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將4-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.052克，0.231毫莫耳)、5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(0.160克，0.442毫莫耳)、碘化亞銅(0.005克，0.026毫莫耳)和PdCl2(PPh3)2(0.018克，0.026毫莫耳)在四氫呋喃(8毫升)中的混合物在60℃下於氮氣氣氛中攪拌3小時。在減壓下除去揮發物，所得殘餘物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.045克，收率38.4%)。MS(m/z)：506.3(M+H)+。
(C)4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.045克，0.089毫莫耳)和氫氧化鈉水溶液(1毫升水中含0.043克，1.075毫莫耳)在甲醇(2毫升)和四氫呋喃(3毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。直接將該反應混合物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗脫)，得到白色固體狀羧酸(0.031克，收率70.9%)。MS(m/z)：492.3(M+H)+。將該中間體羧酸(0.031克，0.063毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(0.012克，0.179毫莫耳)、HATU(0.080克，0.210毫莫耳)和DIPEA(0.040克，0.310毫莫耳)在DMF(5毫升)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。直接將該混合物用ISCO純化(用含甲醇0~100%的水洗 脫)，得到黃色固體狀標題化合物(0.011克，34.6%收率)。MS(m/z)：505.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,2H),7.53-7.38(m,4H),7.16(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.15(s,1H),3.97(s,3H),3.55-3.38(m,2H),3.13-3.03(m,2H),3.02(d,J=4.6Hz,3H),2.37-2.20(m,2H),1.14(d,J=5.8Hz,6H)。
以下的化合物是參照化合物304的製備過程使用相應的中間體和試劑在本領域技術人公認適宜的條件下製備的。
實施例23：偏振螢光法測定FGFR1激酶活性 1.試劑與材料
．TranscreenenTM KINASE檢測試劑盒：Bellbrook Labs.，3003-10K；．重組人FGFR1激酶：Invitrogen，PV3146；．Poly E4Y(酶促反應基質肽)：Sigma,P0275；5mg/mL，溶於MilliQ水；．酶促反應緩衝液：67mM HEPES、0.013% Triton X-100、27mM MgCl2、0.67mM MnCl2、1.25mM DTT、pH 7.4；．10mM ATP：Invitrogen，PV3227；．500mM EDTA：Invitrogen，15575-038；．Greiner 96孔黑板：Greiner，675076。
2.配製反應液
．將待測化合物溶解於DMSO中，用酶促反應緩衝液將化合物稀釋到5倍終濃度並保持DMSO的濃度為5%。進一步用含5%DMSO的酶促反應緩衝液將化合物稀釋到：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μM，(DMSO的終濃度為1%)；．配製酶/基質緩衝液：將重組人FGFR1激酶和酶促反應基質Poly E4Y一起稀釋在酶促反應緩衝液中。其終濃度分別為：FGFR1 0.4ng/μL、Poly E4Y 62.5ng/μL。在使用前將該混合液置於冰上；．配製ATP稀釋液：將10mM的ATP稀釋於酶促反應緩衝液中，其終濃度為25μM；．配製ADP稀釋液：將ADP(500μM)用酶促反應緩衝液稀釋， 其終濃度為25μM；．按下表配製ATP標準曲線溶液：
3.酶促反應
．在96孔板相應的孔中，分別加入5μL稀釋好的待測化合物的反應液或對照溶液(陽性對照：5μL 5%DMSO；陰性對照：5μL 500mM EDTA)；．在各個孔中加入10μL酶/基質緩衝液；．在各個孔中加入10μL ATP稀釋液以啟動酶促反應，暫態振盪；．在標準曲線所在的孔中，加入5μL 5%DMSO、10μL酶促反應緩衝液和10μL ATP標準曲線溶液；．在28℃下，低速低速搖床上反應45分鐘。
4.中止酶反應並檢測ADP
．配製檢測液：檢測液用MilliQ水按如下比例稀釋獲得：ADP Alexa633 tracer(1：100)，ADP抗體(1：158)，中止及檢測緩衝液(1： 10)；．配製只含遊離Tracer的對照溶液：對照溶液用MilliQ水按如下比例稀釋獲得：ADP Alexa633 tracer(1：100)，中止及檢測緩衝液(1：10)；．配製不含遊離Tracer的對照溶液：將中止及檢測緩衝液按10倍比例用MilliQ水稀釋；．分別在相對應的孔中加入25μL的檢測液、含遊離Tracer的對照溶液和不含Tracer的對照溶液；．在28℃下，低速搖床上反應1小時；．在TECAN F500上檢測各孔的偏振螢光值(mP)。激發光波長：610nm，發射光波長：670nm。
5.數據分析
其中：
．藥物孔的ADP濃度是指含有待測藥物的孔的ADP濃度。
．陽性對照孔的ADP濃度是指含有5% DMSO的孔的ADP濃度。
．根據標準曲線得出的公式將偏振螢光值(mP)換算為ADP濃度。偏振螢光值是根據BellBrook Labs提供的說明測得的。(www.bellbrooklabs.com)。
6.IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)為微軟Excel附加的軟件XL-FitTM(2.0版本)計算。
實施例24：偏振螢光法测定FGFR2激酶活性 1.試劑與材料
．TranscreenenTM KINASE檢測試劑盒：Bellbrook Labs.，3003-10K；．重組人FGFR2激酶：Invitrogen，PV3368；．Poly E4Y(酶促反應基質肽)：Sigma,P0275；5mg/mL，溶於MilliQ水；．酶促反應緩衝液：67mM HEPES、0.013% Triton X-100、27mM MgCl2、0.67mM MnCl2、1.25mM DTT、pH 7.4；．10mM ATP：Invitrogen，PV3227；．500mM EDTA：Invitrogen，15575-038；．Greiner 96孔黑板：Greiner，675076。
2.配製反應液
．將待測化合物溶解於DMSO中，用酶促反應緩衝液稀釋到5倍反應終濃度並保持DMSO的濃度為5%。進一步用含5%DMSO的酶促反應緩衝液將化合物稀釋到終濃度為：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μM；(DMSO的終濃度為1%)；．配製酶/基質緩衝液：將重組人FGFR2激酶和反應基質Poly E4Y一起稀釋在酶促反應緩衝液中。其終濃度分別為：FGFR2 0.3ng/μL、Poly E4Y 62.5ng/μL。使用前將該混合液保存於冰面上；．配製ATP稀釋液：將10mM的ATP稀釋於酶促反應緩衝液中，其終濃度為25μM；．配製ADP稀釋液：將500μM的ADP溶液稀釋於酶促反應緩衝液中，其終濃度為25μM；．按下表配製ATP標準曲線溶液：
3.酶促反應
．在96孔板相應的孔中，分別加入5μL稀釋好的待測化合物的反應液或對照溶液(陽性對照：5μL 5%DMSO；陰性對照：5μL 500mM EDTA)；．在各個孔中加入10μL酶/基質緩衝液；．在各個孔中加入10μL ATP稀釋液以啟動酶促反應，立即振盪板振盪器上的反應板；．在標準曲線所在的孔中，加入5μL 5%DMSO、10μL酶促反應緩衝液和10μL ATP標準曲線溶液；．在28℃下，低速搖床上反應45分鐘。
4.中止酶反應並檢測ADP
．配製檢測液：檢測液使用MilliQ水按如下比例稀釋獲得：ADP Alexa633 tracer(1：100)，ADP抗體(1：158)，中止及檢測緩衝液(1：10)；．配製含遊離Tracer的對照溶液：對照溶液用MilliQ水按如下 比例稀釋獲得：ADP Alexa633 tracer(1：100)，中止及檢測緩衝液(1：10)；．配製不含Tracer的對照溶液：將中止及檢測緩衝液按10倍比例用MilliQ水稀釋；．分別在相對應的孔中加入25μL的檢測液、含遊離Tracer的對照溶液和不含Tracer的對照溶液；．在28℃下，低速搖床上反應1小時；．在TECAN F500上檢測各孔的偏振螢光值(mP)。激發光波長：610nm，發射光波長：670nm。
5.資料分析
其中：
．藥物孔的ADP濃度是指含有待測藥物的孔的ADP濃度。
．陽性對照孔的ADP濃度是指含有5% DMSO的孔的ADP濃度。
．根據標準曲線得出的公式將每孔的偏振螢光值(mP)換算為ADP濃度。偏振螢光值是根據BellBrook Labs.提供的說明測得的。(www.bellbrooklabs.com)。
6.IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)為微軟Excel附加的軟體XL-FitTM(2.0版本)計算。
實施例25：z-lyte方法测定FGFR3激酶活性 1.試劑與材料：
2.操作步驟： 孔板排布圖
3.配製反應液
1)33X激酶緩衝液：用ddH2O將5X激酶緩衝液稀釋至1.33X。
2)4X待檢測化合物稀釋：將待測化合物梯度稀釋到4倍反應濃度並保持DMSO的濃度為8%。反應終濃度為：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046μM，並且DMSO的終濃度為2%。
3)激酶/基質肽混合物：在1.33X激酶緩衝液中，將激酶和Z-LYTETM Tyr 4基質肽分別稀釋到0.7μg/mL和4μM製得激酶/基質肽混合物。用移液方式輕輕混合。
4)磷酸化基質肽溶液(PP溶液)：將0.4μl的Z-LYTETM Tyr 4磷酸化基質肽加入到99.6μl的1.33X激酶緩衝液中。
5)ATP溶液：將10mM ATP用1.33X激酶緩衝液稀釋至300μM製得ATP溶液。
6)Development溶液：將Development試劑B用Development緩衝液按1：128的比例稀釋。
4.反應步驟 1)激酶反應(10μl體系)
．除C1、C2、C3孔以外，在384板的每個反應孔中分別加入2.5μl的4X待檢測化合物。
．在C1、C2、C3孔中，每孔分別加入2.5μl的8% DMSO。
．將384板置於冰上。
．在每個待測化合物的孔和C2孔中，每孔分別加入5μl激酶/基質肽混合物。
．在C3孔中加入5μl的PP溶液。
．在C1、C3孔中，每孔分別加入2.5μl的1.33X激酶緩衝液。 在每個待測化合物的孔和C2孔中，每孔分別加入2.5μl的4X ATP溶液。將384板震盪30秒，然後1500轉離心1分鐘。
．將384板避光密封並於室溫(25-30℃)下孵育1小時。
2)Development反應
．在所有孔中，每孔中加入5μl的Development溶液。
．將384板震盪30秒，然後1500轉離心1分鐘。
．將384板避光密封並於室溫(25-30℃)下孵育1小時。
3)終止反應和讀板
a.在所有孔中，每孔加入5μl的終止液。
b.將384板震盪30秒，然後1500轉離心1分鐘。
c.分別測量Coumarin值(激發光波長為400nm，發射光波長為445nm)和Fluorescein值(激發光波長為400nm，發射光波長為520nm)。
5.資料分析
發射比值(ER)=Coumarin發射光讀值(445nm)/Fluorescein發射光讀值(520nm)
%磷酸化=1-[ERxC3520nm-C3445nm]/[(C1445nm-C3445nm)+ERx(C3520nm-C1520nm)]
抑制率(IR)=1-%磷酸化率待測化合物/%磷酸化率C2
6.IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)為微軟Excel附
加的軟體XL-FitTM(2.0版本)計算。
實施例26：細胞增殖實驗 1.細胞系
KG-1(ATCC登錄號CCL-246),SNU16(ATCC登錄號CRL-5974), RT112(ECACC登錄號85061106)
2.實驗步驟
FGFR相關的腫瘤細胞增殖實驗用細胞計數試劑盒-8(Dojindo CK04-13)於96孔板中完成。
a)於96孔板中，以100μL/孔的容量種殖KG1 30000個/孔、SNU16 5000個/孔、和RT112細胞1000個/孔種。
b)24小時後，將待測化合物稀釋成10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.013、0.004μM，保持DMSO濃度為5%。
c)將10μL上述8個濃度的化合物稀釋液分別加入培養細胞孔中。
d)於37℃和5% CO2細胞培養箱中培養72小時。
e)每孔加入10μL細胞計數試劑盒8檢測試劑，於37℃和5% CO2細胞培養箱中孵育1小時。
f)用Labsystems Multiskan K3儀器檢測每個孔在450nm下的光密度吸收值。
3.資料分析
其中：
．藥物處理孔讀值表示受待測化合物作用的細胞孔的光密度信號。
．細胞孔讀值表示未受待測化合物處理的細胞孔的光密度信號(只有0.5%DMSO)。
．背景讀值表示細胞培養基的孔的光密度信號。
IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)為微軟Excel附加的軟體XL-FitTM(2.0版本)計算。
生物測試結果：

Claims (25)

  1. 一種式(I)的化合物： 或一種其藥學上可接受的鹽，其中：X是CH2，Y選自CH2、O或S(O)2；或者X和Y及與它們之間的鍵一起可形成-CH=CH-或-C≡C-；G是N或CH；R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、側氧基、視需要取代的烷基、-(CH2)p-視需要取代的環烷基、-(CH2)m-視需要取代的雜環基、-(CH2)q-視需要取代的雜芳基、視需要取代的烯基和視需要取代的炔基；R2獨立地選自視需要取代的C1-C6烷基、視需要取代的C1-C6烷氧基或視需要取代的C3-C8環烷基；R3、R4獨立地選自氫、鹵素、-CN或視需要取代的C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基，或者R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起 形成一個5或6員含氧的雜環；n是1或2；m、p、q和r獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基均視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、視需要取代的胺基和視需要取代的醯胺基，其中，上述每一個其取代基未具體指定的可視需要取代的基團可以是未取代的或獨立地被一個或多個、例如一個、兩個或三個獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C1-C6鹵代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6鹵代烷基、鹵素、-OH、巰基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和 -NHS(O)2(C1-C6鹵代烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中每一個其取代基未具體指定的可視需要取代的基團可以是未取代的或獨立地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、巰基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、側氧基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、雜環基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的式(I)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：(1)鹵素；(2)側氧基；(3)視需要取代的烷基；(4)-(CH2)m-視需要取代的雜環基；(5)-(CH2)p-視需要取代的環烷基；(6)-(CH2)q-視需要取代的雜芳基；(7)-S(O)nR9；(8)-(CH2)r-C(O)R10；(9)視需要取代的烯基；(10)視需要取代的炔基；(11)-OR8；其中n是1或2；m、p、q和r獨立地選自0、1、2、3、 4、5、6；R8、R9和R10獨立地選自氫、烷基、雜環基，且除氫外，這些取代基均視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：烷基、側氧基、雜環基；其中上述R1中“視需要取代的烷基”、“視需要取代的雜環基”、“視需要取代的環烷基”、“視需要取代的雜芳基”、“視需要取代的烯基”和“視需要取代的炔基”可以是未取代的或獨立地被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、巰基、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、側氧基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6鹵代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、雜環基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的式(I)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：(1)鹵素；(2)側氧基；(3)視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的烷基：羥基、巰基、鹵素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH；(4)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH 和側氧基，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(5)-(CH2)p-未取代的環烷基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(6)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(7)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，以及n是1或2；(8)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，其中r是0、1、2、3、4、5或6；(9)未取代的C2-C6烯基；(10)未取代的C2-C6炔基；(11)-OR8，其中R8選自氫、視需要地被一個或多個獨立地選自雜環基的取代基取代的烷基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：(1)鹵素；(2)-NR6R7，其中R6和R7獨立地選自氫和視需要地被胺基取代的C1-C6烷基，其中的胺基視需要地被C1-C6烷基取代；(3)-OR8，其中R8選自氫和視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：視需要地被-OH或疏基取代的雜環基和視需要地被C1-C6烷基取代的胺基；(4)-S(O)nR9，其中R9為C1-C6烷基，n是1或2； (5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10為C1-C6烷基，或視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基和側氧基的取代基取代的雜環基，其中r是0、1、2、3、4、5或6；(6)-CN；(7)-C(O)NR6R7，其中R6和R7獨立地選自氫和視需要地被胺基取代的C1-C6烷基，其中的胺基視需要地被C1-C6烷基取代；(8)-NR6C(O)R10，其中R6是氫，R10是C1-C6烷基；(9)側氧基；(10)視需要地被一個或多個獨立地選自下列取代基取代的烷基：羥基、疏基、鹵素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH；(11)-(CH2)p-未取代的環烷基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(12)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自下列取代基取代的雜環基：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH,-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、-C(O)C1-C6烷基，其中，m是是0、1、2、3、4、5或6；(13)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(14)未取代的C2-C6烯基；(15)未取代的C2-C6炔基；或一種其藥學上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第4或5項所述的式(I)的化合物，其中R1是選自下列的環或環系統的基團： 每一個基團均被如申請專利範圍第4或5項所定義的視需要取代，或一種其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第4或5項所述的式(I)的化合物，其中R1選自： 每一個基團均被如申請專利範圍第4或5項所定義的視需要取代，或一種其藥學上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中R8是氫或視需要地被雜環基取代的C1-C6烷基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中R1是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的芳基：(1)鹵素；(2)視需要地被-C(O)-OH取代的烷基；(3)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和側氧基，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0；(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，其中r是0；(6)未取代的C2-C6烯基；(7)未取代的C2-C6炔基；(8)-OR8，其中R8選自氫、視需要地被一個或多個獨立地選自雜環基的取代基取代的烷基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任何一項所述的式(I)的化合物，其中R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被 一個或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基(較佳C1-C6烷基)取代。更較佳的是，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一個或多個甲基或乙基取代。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的式(I)的化合物，其中R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一個或多個C1-C6烷基取代，較佳R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基視需要地被一個或多個甲基或乙基取代，或一種其藥學上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中R1是吡唑基，其視需要地被一個或多個選自下列的取代基取代：(1)視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的烷基：羥基、巰基、鹵素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基；(2)-(CH2)m-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜環基，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(3)-(CH2)p-未取代的環烷基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-視需要地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(5)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，以及n是1或2；(6)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是視需要地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜環基：C1-C6烷基和側氧基，其中r是0、1、2、3、4、5或6，或一種其藥學上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任何一項所述的式(I)的化合物，其中R2選自C1-C6烷基、視需要地被羥基取代的C1-C6烷氧基或C3-C8環烷基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的式(I)的化合物，其中R2是甲基、乙基、甲氧基、被羥基取代的乙氧基、異丙氧基或環丙基，或一種其藥學上可接受的鹽。
  16. 如申請專利範圍第1至13項中任何一項所述的式(I)的化合物，其中R3、R4獨立地選自氫、鹵素、-CN或未取代的C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基，或者R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起形成一個5或6員含氧的雜環，或一種其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第1至13項中任何一項所述的式(I)的化合物，其中R4是氫，以及R3和R5及與R5相連接的氧原子和它們之間的鍵一起形成呋喃或二氫呋喃環，或一種其藥學上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其中該化合物選自實施例中製備的化合物1-309，或一種其藥學上可接受的鹽。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任何一項所述的式(I)的化合物和/或一種其藥學上可接受的鹽，其可作為一種藥物。
  20. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至18項中任何一項所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以及視需要至少一種藥學上可接受的載體。
  21. 一種體內或體外抑制FGFR活性的方法，包括用有效量的如申請專利範圍第1至18項中任何一項所述的至少一種式(I)的化 合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽接觸FGFR。
  22. 一種治療對抑制FGFR有回應的疾病的方法，包括給予需要治療的主體治療所述疾病有效量的如申請專利範圍第1至18項中任何一項所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中對抑制FGFR有回應的疾病是癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌。
  24. 如申請專利範圍第1至18項中任何一項所述的至少一種式(I)的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在生產用於治療對抑制FGFR有回應的疾病的藥物中的用途。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中對抑制FGFR有回應的疾病是癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX364295B (es) 2012-11-07 2019-04-22 Karus Therapeutics Ltd Inhibidores de histona desacetilasa novedosos y su uso en terapia.
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
CN105358550B (zh) 2013-05-10 2018-04-06 卡鲁斯治疗有限公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
AU2014308703A1 (en) 2013-08-23 2016-03-24 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3543227B1 (en) * 2016-11-17 2020-12-30 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Fgfr4 inhibitor and preparation method and use thereof
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
CN107382836A (zh) * 2017-08-04 2017-11-24 吴赣药业（苏州）有限公司 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20220088712A (ko) * 2019-10-14 2022-06-28 허치슨 메디파르마 리미티드 화합물의 염 및 이의 결정질 형태

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE433967T1 (de) * 2003-01-17 2009-07-15 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
KR20070113288A (ko) * 2005-03-16 2007-11-28 탈자진 인코포레이티드 피리미딘 화합물 및 사용 방법
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008060907A2 (en) * 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
MX2010014234A (es) * 2008-06-19 2011-03-25 Astrazeneca Ab Compuestos pirazol 436.
ES2650810T3 (es) * 2009-01-28 2018-01-22 Karus Therapeutics Limited Isósteros de Scriptaid y su uso en terapia
AU2013227139B2 (en) 2012-02-28 2017-02-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
JP6107812B2 (ja) * 2012-03-08 2017-04-05 アステラス製薬株式会社 新規ｆｇｆｒ３融合体

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Publication number Publication date
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PH12015502047A1 (en) 2016-01-18
IL240790A0 (en) 2015-10-29
EP2970120B1 (en) 2018-09-12
CY1121804T1 (el) 2020-07-31

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