ES2697697T3 - Compuestos de pirimidina y piridina novedosos y su uso - Google Patents

Compuestos de pirimidina y piridina novedosos y su uso Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde X es CH2, Y se selecciona entre CH2, O o S(O)2; o X e Y junto con el enlace entre ellos forman -CH=CH- o -C≡C-; G es N o CH; R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, - NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, -S(O)nNR6R7, oxo, alquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)p-cicloalquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente, -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente y alquinilo sustituido opcionalmente; R2 se escoge independientemente entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, o cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente; R3, R4 se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, R5 es alquilo C1-C6, o R3 y R5 junto con el átomo de O al cual R5 está unido y el enlace entre ellos forman un anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros; n es 1 o 2; m, p, q y r se escogen independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, donde cada uno de los cuales, excepto para el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, mercapto, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, amina sustituida opcionalmente y amida sustituida opcionalmente, donde cada grupo anterior sustituido opcionalmente para el cual no se designa(n) específicamente el(los) sustituyente(s), puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes escogidos independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-(alquil C1-C6)-, heteroaril-(alquil C1-C6)-, haloalquil C1-C6-, -O(alquilo C1-C6), - O(alquenilo C2-C6), -O(alquil C1-C6)fenil, -(alquil C1-C6)-OH, -(alquil C1-C6)-SH, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), - O(haloalquilo C1-C6), halo, -OH, mercapto, -NH2, -(alquil C1-C6)-NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)((alquilC1-C6)fenil), -NH((alquil C1-C6)fenil), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -CON(alquilo C1- C6)2, -CONH(alquilo C1-C6), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(fenilo), -N(alquil C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), - N(alquil C1-C6)C(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)(alquil C1-C6)fenilo, -C(O)(haloalquilo C1-C6), -OC(O)(alquilo C1- C6), -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -S(O)2-fenilo, -S(O)2-(haloalquilo C1-C6), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(fenilo), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(fenilo) y -NHS(O)2(haloalquilo C1-C6).

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirimidina y piridina novedosos y su uso
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina y piridina novedosos, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para prepararlos y a estos compuestos para su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) se ha reconocido como un mediador importante en muchos procesos fisiológicos. La familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos de los receptores tirosina-cinasa está constituida por cuatro miembros (FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4). Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y sus receptores (FGFR) desempeñan funciones importantes en la proliferación celular, diferenciación celular, migración celular, supervivencia celular, síntesis de proteínas y angiogénesis. Existen muchas pruebas que relacionan de manera directa la señalización por FGF con el cáncer. La desregulación de la señalización por FGFR se ha implicado en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) escamoso, cáncer de pulmón microcítico (CPM), carcinomas gástrico, de hígado, de mama, de ovario, de endometrio y de vejiga, tal como FGFR1 que se ha observado que está amplificado en un 22% de los CPNM escamosos, se ha informado de amplificaciones de FGFR2 hasta en un 10% de los cánceres gástricos y se ha detectado la mutación de FGFR3 a aproximadamente un 50-60% de la invasión no muscular y un 17% de cánceres de vejiga de grado elevado, lo que ha estimulado un interés significativo en los FGFR como dianas para la intervención terapéutica. En consecuencia, se necesitan nuevos compuestos y métodos para modular los genes de FGFR y tratar los trastornos proliferativos, incluido el cáncer. La presente invención aborda estas necesidades.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
donde
X es CH2, Y se selecciona entre CH2, O o S(O)2; o X e Y junto con el enlace entre ellos forman -CH=CH- o -C=C-; G es N o CH;
R1 es arilo o heteroarilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, -S(O)nNR6R7, oxo, alquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)p-cicloalquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente, -(CH2)qheteroarilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente y alquinilo sustituido opcionalmente;
R2 se escoge independientemente entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, o cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente;
R3, R4 se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, R5 es alquilo C1-C6,
o R3 y R5 junto con el átomo de O al cual R5 está unido y el enlace entre ellos forman un anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros;
n es 1 o 2;
m, p, q y r se escogen independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, donde cada uno de los cuales, excepto para el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, mercapto, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, amina sustituida opcionalmente y amida sustituida opcionalmente,
donde cada grupo anterior sustituido opcionalmente para el cual no se designa(n) específicamente el(los) sustituyente(s), puede estar no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes escogidos independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-(alquil C1-C6)-, heteroaril-(alquil C1-C6)-, haloalquil C1-C6-, -O(alquilo C1-C6), -O(alquenilo C2-C6), -O(alquil C1-C6)fenilo, -(alquil C1-C6)-OH, -(alquil C1-C6)-SH, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), halo, -OH, mercapto, -NH2, -(alquil C1-C6)-NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1 -C6)((alquil C1-C6)fenilo), -NH((alquil C1-C6)fenilo), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -CON(alquilo C1-C6)2, -CONH(alquilo C1-C6), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(fenilo), -N(alquil C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)(alquil C1-C6)fenilo, -C(O)(haloalquilo C1-C6), -OC(O)(alquilo C1-C6), -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -S(O)2-fenilo, -S(O)2-(haloalquilo C1-C6), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(fenilo), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(fenilo), y -NHS(O)2(haloalquilo C1-C6), en los cuales cada uno de fenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos entre halo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo C1-C4, (haloalquil C1-C6)-, -O(alquilo C1-C6), (alquil C1-C6)-Oh , -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), ciano, nitro, -NH2, -c (o )-OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -CON(alquilo C1-C6)2, -CONH(alquilo C1-C6), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NH(alquil C1-C6)C(O)(alquil C1-C6), -SO2(alquilo C1-C6), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo C1-C6), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2(haloalquilo C1-C6).
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
También se divulga un método para inhibir in vivo o in vitro la actividad de FGFR que comprende poner en contacto FGFR con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente.
También se divulga un método para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente.
También se divulga el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR.
También se proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente en la producción de un medicamento para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Tal como se utilizan en la presente solicitud, por lo general se pretende que las siguientes palabras, frases y símbolos tengan los significados expuestos a continuación, excepto en la medida en la que el contexto en el que se utilizan indique otra cosa.
Un guion («-») que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono.
El término «alquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado, que contiene 1-18, preferentemente 1-12, más preferentemente 1-6, más preferentemente 1-4, especialmente 1-3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo.
El término «alcoxi», tal como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -O-alquilo, donde el alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros.
El término «alquenilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, que contiene uno o más dobles enlaces C=C y 2-10, preferentemente 2-6, más preferentemente 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin carácter limitante, vinilo, 2-propenilo y 2-butenilo.
El término «alquinilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, que contiene uno o más triples enlaces CeC y 2-10, preferentemente 2-6, más preferentemente 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin carácter limitante, etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo.
El término «cicloalquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico saturado y parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12, preferentemente de 3 a 8, más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo del grupo cicloalquilo puede ser saturado o tener uno o más, por ejemplo, uno o dos dobles enlaces (es decir, parcialmente insaturados), pero no totalmente conjugado, y no arilo tal como se define en la presente.
El término «arilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado aromático carbocíclico monocíclico de 5 y 6 miembros y un radical hidrocarbonado carbocíclico bicíclico de 8 a 12 miembros donde al menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, indenilo, indanilo y azulenilo.
El término «halo», tal como se utiliza en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término «halógeno», tal como se utiliza en la presente, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término «heteroarilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a
un radical hidrocarbonado aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3, en algunas realizaciones, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, siendo los átomos anulares restantes carbono; y
un radical hidrocarbonado bicíclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3, en algunas realizaciones, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, siendo los átomos anulares restantes carbono, donde al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, el heteroarilo bicíclico incluye un anillo aromático heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado a un anillo cicloalquilo de 5 a 6 miembros.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 1.
El grupo heteroarilo también incluye aquellos donde el heteroátomo N se presenta como un N-óxido, tal como los N-óxidos de piridinilo.
Los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen, sin carácter limitante, piridilo, N-óxido de piridilo tales como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo o un N-óxido de estos; pirazinilo, tal como pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo; pirimidinilo, tal como pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo; pirazolilo, tal como pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo; imidazolilo, imidazol-2-ilo, imidazolin-4-ilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; triazolilo, tal como 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1 H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo; tienilo; furilo; piranilo; pirrolilo; piridazinilo; bezodioxolilo, tal como benzo[a][1,3]dioxolilo; benzoxazolilo, tal como benzo[a(|oxazolilo; imidazopiridinilo, tal como imidazo[1,2-ajpiridinilo; triazolopiridinilo, tal como [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo y [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo; indazolilo, 2H-indazolilo; pirazolopirimidinilo, tal como pirazolo[1,5-a]pirimidinilo; tetrazolopiridinilo, tal como tetrazolo[1,5-a]piridinilo; benzotienilo; benzofurilo; benzoimidazolinilo; indolilo; indolinilo; quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo.
El término «heterociclilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 3 a 14 miembros, preferentemente de 4 a 12 miembros, que contiene al menos 2 átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Más preferentemente, el término «heterociclilo» se refiere a un grupo heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros, especialmente de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. El término «heterociclilo» también se refiere a un anillo espirocíclico alifático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. Los anillos pueden ser saturados o tener uno o más dobles enlaces (es decir, parcialmente insaturados). El punto de unión puede ser un carbono o heteroátomo en el grupo heterociclilo. Sin embargo, uno cualquiera de los anillos en el grupo heterociclilo no es aromático de manera que el grupo heterociclilo no es un heteroarilo tal como se ha definido en la presente. El grupo heterociclilo también incluye aquellos donde el heteroátomo de N o S se presenta como un óxido de estos. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, sin carácter limitante, oxetanilo, tal como oxetan-2-ilo u oxetan-3-ilo; azetidinilo, tal como azetidin-2-ilo o azetidin-3-ilo; pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo; tetrahidrofuranilo, tal como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiranilo, tal como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo; dioxolanilo, tal como 1,3-dioxolanilo; dioxanilo, tal como 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo; morfolinilo, N-óxido de morfolinilo, tal como morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo (morfolino) (con una numeración en la que al oxígeno se le asigna la prioridad 1); tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo; imidazolinilo, tal como imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo; pirazolidinilo, tal como pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo; piperidinilo o N-óxido de piperidinilo, tal como piperidin-1-ilo y piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o N-óxido de estos; y piperazinilo, tal como piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo; octahidropirrolo[3,4-¿>]pirrolilo.
La expresión «anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo insaturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, además del heteroátomo oxi que une el anillo de fenilo y el grupo R5 en la fórmula (I), siendo los átomos anulares restantes carbono. El «anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros» es preferentemente furano, dihidrofurano, pirano o dihidropirano.
El término «hidroxilo» se refiere al radical -OH.
El término «nitro» se refiere al radical -NO2.
El término «mercapto» se refiere al radical -SH.
El término «ciano» se refiere a un radical -CN.
El término «oxo» se refiere al radical =O.
El término «carboxilo» se refiere al radical -C(O)-OH.
El término «opcional» u «opcionalmente» significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, «alquilo sustituido opcionalmente» abarca tanto «alquilo no sustituido» como «alquilo sustituido» tal como se definen en la presente. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que no se pretende que tales grupos introduzcan ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean imposibles desde un punto de vista estérico, incorrectos químicamente, no factibles desde un punto de vista sintético y/o intrínsecamente inestables.
El término «sustituido», tal como se utiliza en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el grupo o átomo designado se reemplazan con una o más selecciones del grupo indicado de sustituyentes, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en un único átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado un compuesto estable y correcto químicamente. Se pretende que un compuesto estable y correcto químicamente se refiera a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción y la formulación posterior como un agente que tiene al menos utilidad práctica. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes se nombran en la estructura nuclear. Por ejemplo, se debe entender que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear está en la porción alquilo.
La expresión «sustituido con uno o más sustituyentes», tal como se utiliza en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan independientemente con una o más selecciones del grupo indicado de sustituyentes. En algunas realizaciones, «sustituido con uno o más sustituyentes» significa que el átomo o grupo designado está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo indicado de sustituyentes. En algunas realizaciones, «sustituido con uno o más sustituyentes» significa que el átomo o grupo designado está sustituido con tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo indicado de sustituyentes. En algunas realizaciones, «sustituido con uno o más sustituyentes» significa que el átomo o grupo designado está sustituido con cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo indicado de sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en dos o más formas estereoisoméricas. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y mezclas enriquecidas en un enantiómero, así como también los diastereómeros cuando haya dos centros quirales, y mezclas parcialmente enriquecidas con diastereómeros específicos están comprendidos en el alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán además que la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de estos.
Los racematos se pueden utilizar tal cual o se pueden resolver para obtener sus isómeros individuales. La resolución puede proporcionar compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más isómeros. Los métodos para la separación de isómeros son muy conocidos (cf. Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluyen métodos físicos tales como cromatografía utilizando un adsorbente quiral. Los isómeros individuales se pueden preparar en forma quiral a partir de precursores quirales. Como alternativa, los isómeros individuales se pueden separar químicamente a partir de una mezcla formando sales diastereoméricas con un ácido quiral, tal como los enantiómeros individuales del ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidono-5-carboxílico y similares, cristalizando de manera fraccionada las sales y a continuación, liberando una o ambas bases resueltas, repitiendo opcionalmente el proceso, de manera que se obtenga una cualquiera o ambas sustancialmente exentas de la otra; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica de >95%. Como alternativa, los racematos se pueden unir covalentemente a un compuesto (auxiliar) quiral para producir diastereómeros que se pueden separar mediante cromatografía o cristalización fraccionada y tras eso se elimina químicamente el auxiliar quiral para proporcionar los enantiómeros puros.
La «sal farmacéuticamente aceptable» incluye, sin carácter limitante, sales de adición de ácido formadas por el compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfato, sulfito, nitrato y similares; así como también con un ácido orgánico tal como formiato, acetato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y sales con ácido alcanodicarboxílico de fórmula HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4 y similares. Asimismo, la «sal farmacéuticamente aceptable» incluye sales de adición de base formadas por el compuesto de fórmula (I) que porta un resto ácido con cationes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si se obtiene un compuesto descrito en la presente como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición de ácido. En cambio, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición de ácido, especialmente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden utilizar diversas metodologías sintéticas sin una experimentación excesiva para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables atóxicas.
El término «solvato» se refiere a formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido para formar de esta manera un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en donde el agua mantiene su estado molecular como H2O, siendo una combinación de este tipo capaz de formar uno o más hidratos, por ejemplo, hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
Un «profármaco» es un compuesto que se convierte en un compuesto terapéuticamente activo después de la administración y el término se debe interpretar en la presente de manera tan amplia como se entiende por lo general en la técnica. Sin querer limitar el alcance de la invención, la conversión puede ocurrir por hidrólisis de un grupo éster u otro grupo lábil desde un punto de vista biológico diferente. Por lo general, pero no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo en el cual se convierte. Por ejemplo, un éster puede proceder de un ácido carboxílico de C1 (es decir, el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural) o un éster puede proceder de un grupo funcional de tipo ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo de fenilo. Sin querer ser limitante, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo o un éster de heteroarilo.
Tal como se utiliza en la presente, los términos «grupo», «radical» y «resto» son sinónimos y se pretende que indiquen grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a otros fragmentos de moléculas.
Los términos y expresiones «que trata», «tratar» o «tratamiento» de una enfermedad o trastorno se refieren a la administración de una o más sustancias farmacéuticas, especialmente al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente a un sujeto que tiene la enfermedad o trastorno, o tiene un síntoma de una enfermedad o trastorno, o tiene una predisposición a la enfermedad o trastorno, con el propósito de curar, sanar, mitigar, aliviar, alterar, remediar, paliar, mejorar o afectar una enfermedad o trastorno, los síntomas de la enfermedad o trastorno o la predisposición a la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer.
Los términos y expresiones «tratar», «poner en contacto» y «hacer reaccionar» cuando se refieren a una reacción química significan añadir o mezclar dos o más reactivos en las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no sea necesariamente el resultado directo de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, puede haber uno o más intermedios que se producen en la mezcla, que en última instancia da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado.
La expresión «cantidad eficaz», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente eficaz para «tratar», tal como se ha definido anteriormente, una enfermedad o trastorno en un sujeto sensible a la inhibición de FGFR. La cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto tal como se han descrito anteriormente en la definición de «que trata», «tratar» o «tratamiento». Por ejemplo, en el caso del cáncer, la cantidad eficaz puede reducir el número de células cancerosas o tumorales; reducir el tamaño tumoral; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluida, por ejemplo, la diseminación del tumor al tejido blando y hueso; inhibir y detener la metástasis tumoral; inhibir y detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbimortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR. La expresión «cantidad eficaz», también se puede referir a una cantidad de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente eficaz para inhibir la actividad de FGFR en un sujeto sensible a la inhibición de FGFR.
El término «inhibición» o la expresión «que inhibe» indica un descenso en la actividad inicial de un proceso o actividad biológicos. La «inhibición de FGFR» se refiere a una reducción en la actividad de FGFR como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente, respecto a la actividad de FGFR en ausencia del al menos un compuesto de fórmula (I) y/o la al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este. La reducción de la actividad se puede deber a la interacción directa del al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente con FGFR, o deberse a la interacción del al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente, con uno o más factores que a su vez afectan a la actividad de FGFR. Por ejemplo, la presencia de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente, puede reducir la actividad de FGFR uniéndose directamente al FGFR, provocando (directa o indirectamente) que otro factor reduzca la actividad de FGFR o reduciendo (directa o indirectamente) la cantidad de FGFR presente en la célula u organismo.
El término «sujeto», tal como se utiliza en la presente, se refiere a mamíferos y no mamíferos. El término «mamíferos» se refiere a cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluidos, sin carácter limitante, seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluidos roedores, tales como ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, sin carácter limitante, aves y similares. El término «sujeto» no denota una edad o sexo particulares.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» significa que la sustancia que precede a esta expresión es útil para preparar una composición farmacéutica y, por lo general, es segura, atóxica y no es indeseable ni biológicamente ni de otra manera, especialmente para el uso farmacéutico en seres humanos.
El término «aproximadamente» se utiliza en la presente para significar próximamente, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando se utiliza el término «aproximadamente» junto con un intervalo numérico, modifica el intervalo prolongando los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término «aproximadamente» se utiliza en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor mencionado según una varianza de un 20%.
Los términos científicos y técnicos utilizados en la presente y no definidos de manera específica tienen el significado que comúnmente les adjudican los expertos en la técnica a la cual pertenece la presente invención.
Realizaciones de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
donde
X es CH2, Y se selecciona entre CH2, O o S(O)2; o X e Y junto con el enlace entre ellos forman -CH=CH- o -C=C-; G es N o CH;
R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NR6R7, -OR8, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNR11R12, -NR6C(O)OR8, -NR6C(O)NR11R12, -NO2, -S(O)nNR6R7, oxo, alquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)p-cicloalquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente, -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente y alquinilo sustituido opcionalmente; R2 se escoge independientemente entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, o cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente;
R3, R4 se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, R5 es alquilo C1-C6,
o R3 y R5 junto con el átomo de O al cual R5 está unido y el enlace entre ellos forman un anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros;
n es 1 o 2;
m, p, q y r se escogen independientemente entre 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, donde cada uno de los cuales, excepto para el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, mercapto, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, amina sustituida opcionalmente y amida sustituida opcionalmente,
donde cada grupo anterior sustituido opcionalmente para el cual no se designa(n) específicamente el(los) sustituyente(s), puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes escogidos independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-(alquil C1-C6)-, heteroaril-(alquil C1-C6)-, haloalquil C1-C6-, -O(alquilo C1-C6), -O(alquenilo C2-C6), -O(alquil C1 -C6)fenil, -(alquil C1-C6)-OH, -(alquil C1-C6)-SH, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -O(haloalquilo C1-C6), halo, -OH, mercapto, -NH2, -(alquil C1-C6)-n H2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)((alquilC1-C6)fenil), -NH((alquil C1 -C6)fenil), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -CON(alquilo C1-C6)2, -CONH(alquilo C1-C6), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(fenilo), -N(alquil C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)(alquil C1-C6)fenilo, -C(O)(haloalquilo C1-C6), -OC(O)(alquilo C1-C6), -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -S(O)2-fenilo, -S(O)2-(haloalquilo C1-C6), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(fenilo), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(fenilo) y -NHS(O)2(haloalquilo C1-C6).
En una realización del compuesto de fórmula (I), cada grupo anterior sustituido opcionalmente puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), ciano, nitro, oxo, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -S(O)2-(haloalquilo C1-C6), -C(O)-Oh , -(alquil C1-C6)-o H, -(alquil C1-C6)-Sh y heterociclilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente, -(CH2)p-cicloalquilo sustituido opcionalmente, -(CH2)qheteroarilo sustituido opcionalmente, -S(O)nR9, -(CH2)r-C(O)R10, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, -OR8, donde n es 1 o 2; m, p, q y r se escogen independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, donde cada uno de los cuales, excepto para el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, oxo y heterociclilo;
donde el «alquilo sustituido opcionalmente», «heterociclilo sustituido opcionalmente», «cicloalquilo sustituido opcionalmente», «heteroarilo sustituido opcionalmente», «alquenilo sustituido opcionalmente» y «alquinilo sustituido opcionalmente» en el R1 anterior pueden no estar sustituidos o estar sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), ciano, nitro, oxo, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -S(O)2-(haloalquilo C1-C6), -C(O)-0h , -(alquil C1-C6)-Oh , -(alquil C1-C6)-SH y heterociclilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: (1) halo; (2) oxo; (3) alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), ciano, nitro, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-OH; (4) -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C6)-OH, -(alquilo C1-C6)-SH y oxo, donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; (5) -(CH2)p-cicloalquilo no sustituido, donde p es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; (6) -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, donde q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; (7) -S(O)nR9, donde R9 es alquilo C1-C6, y n es 1 o 2; (8) -(CH2)r-C(O)R10, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y oxo, donde r es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; (9) alquenilo C2-C6 no sustituido; (10) alquinilo C2-C6 no sustituido; (11) -OR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(1) halo;
(2) -NR6R7, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con amina que está sustituida opcionalmente con alquilo C1-C6;
(3) -O R8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: heterociclilo sustituido opcionalmente con -OH o mercapto, y amina sustituida opcionalmente con alquilo C1-C6,
(4) -S(O)nR9, donde R9 es alquilo C1-C6, y n es 1 o 2 ;
(5) -(CH2)r-C(O)R10, donde R10 es alquilo C1-C6, o heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y oxo, donde r es 0 , 1, 2 , 3 , 4 , 5 o 6 ; (6) -CN;
(7) -C(O)NR6R7, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con amina que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6;
(8) -NR6C(O)R10, donde R6 es H, y R10 es alquilo C1-C6;
(9) oxo;
(10) alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), ciano, nitro, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-OH;
(11) -(CH2)p-cicloalquilo no sustituido, donde p es 0, 1, 2 , 3 , 4 , 5 o 6 ;
(12) -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquilo C1-C6)-OH, -(alquil C1-C6)-SH, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), oxo, -C(O)(alquilo C1-C6), donde m es 0 , 1, 2, 3 , 4 , 5 o 6 ;
(13) -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, donde q es 0 , 1, 2 , 3 , 4 , 5 o 6 ;
(14) alquenilo C2-C6 no sustituido;
(15) alquinilo C2-C6 no sustituido.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R1 es un radical del anillo o sistema anular escogido entre
Figure imgf000009_0001
donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente tal como se ha definido anteriormente.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R1 se escoge entre
Figure imgf000010_0001
donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente tal como se ha definido anteriormente.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con heterociclilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y oxo.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: (1) halo; (2) alquilo sustituido opcionalmente con -C(O)-OH; (3) -(CH2)mheterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-OH, -(alquil C1-C6)-SH y oxo, donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; (4) -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, donde q es 0; (5) -(CH2)r-C(O)R10, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y oxo, donde r es 0; (6) alquenilo C2-C6 no sustituido; (7) alquinilo C2-C6 no sustituido; (8) -OR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-C6 o cicloalquilos C3-C8, preferentemente alquilo C1-C6, más preferentemente, R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, el cual está sustituido opcionalmente con uno o más metilos o etilos. En una realización específica, R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-C6. En una realización más específica, R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con uno o más metilos o etilos.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 es pirazolilo, el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (1) alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6); (2) -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; (3) -(CH2)pcicloalquilo no sustituido, donde p is 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; (4) -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, donde q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; (5) -S(O)nR9, donde R9 es alquilo C1-C6, y n es 1 o 2; (6) -(CH2)r-C(O)R10, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionamente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y oxo,donde r es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R2 se escoge entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo o cicloalquilo C3-C8 (preferentemente cicloalquilo C3-C6). En una realización específica, R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi sustituido con hidroxilo, isopropoxi o ciclopropilo. En una realización específica, R2 es metilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R3 y R4 se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN o un alquilo C1-C6 no sustituido (preferentemente alquilo C1-C3 no sustituido), R5 es alquilo C1-C6, preferentemente alquilo C1-C3 o R3 y R5 junto con el átomo de O al que R5 se encuentra unido y el enlace entre ellos forman un anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros. En una realización específica, R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, metilo, R4 es hidrógeno o F, R5 es metilo o etilo. En otra realización específica, R4 es hidrógeno, y R3 y R5 junto con el átomo de O al que R5 se encuentra unido y el enlace entre ellos forman un anillo de furano o dihidrofurano.
En una realización específica, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los Compuestos 1-309 preparados en los Ejemplos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención divulga un método in vivo o in vitro para inhibir la actividad de FGFR, que comprende poner en contacto FGFR con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente.
En otro aspecto, la presente invención divulga un método para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente.
En otro aspecto, la presente invención divulga el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente en la producción de un medicamento para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR.
En algunas realizaciones, dicha enfermedad sensible a la inhibición de FGFR es cáncer, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de endometrio o carcinoma de vejiga.
El compuesto de fórmula (I) descrito en la presente y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se pueden sintetizar a partir de materias de partida comercializados mediante métodos muy conocidos en la técnica, considerados conjuntamente con la divulgación en esta solicitud de patente. Los siguientes esquemas ilustran métodos para preparar algunos de los compuestos divulgados en la presente.
Figure imgf000011_0001
Tal como se muestra en el Esquema I, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir de la reducción de compuestos de fórmula (V). La reducción se puede llevar a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, etc., o llevar a cabo con otros reductores tales como 4-metilbencenosulfonohidrazida, etc. Los compuestos de fórmula (V) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (IV) con la reacción de aminólisis con o sin otro reactivo tal como trimetilaluminio. En otras realizaciones, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (III), que se pueden obtener a partir de la reducción de compuestos de fórmula (IV), con el método de la reacción de hidrólisis y a continuación la reacción de acoplamiento o con otros métodos adecuados que podría reconocer un experto en la técnica. Y R1, R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente en la presente.
Figure imgf000012_0001
Tal como se muestra en el Esquema II, los compuestos de fórmula (VIII) se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (VI) en las condiciones descritas en el Esquema I. Y R1, R2, R3 e Y son tal como se han definido anteriormente en la presente. Los compuestos obtenidos de esta manera se puede modificar adicionalmente en sus posiciones periféricas para proporcionar los compuestos deseados. Se describen transformaciones de química sintética, por ejemplo, en R. Larock, Comprehensiva Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, FieserandFieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de estos.
Antes de su uso, el compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se pueden purificar mediante cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta resolución, cristalización u otros métodos adecuados.
Composiciones farmacéuticas y utilidad
Una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se puede administrar de diversas maneras conocidas, tales como por vía oral, parenteral, mediante espray de inhalación o mediante un depósito implantado. El término «parenteral», tal como se utiliza en la presente, incluye técnicas subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarteriales, intrasinoviales, intrasternales, intratecales, intralesionales y de infusión o inyección intracraneal.
Una composición oral puede ser cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral incluidos, sin carácter limitante, comprimidos, cápsulas, emulsiones, y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. Los portadores utilizados habitualmente para los comprimidos incluyen la lactosa y el almidón de maíz. También se añaden normalmente a los comprimidos agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio.
Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen la lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa combinado con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Una composición inyectable estéril (por ejemplo, suspensión acuosa u oleaginosa) se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la materia utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El Intermedio inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico aceptable desde un punto de vista parenteral, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear están el manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se utilizan convencionalmente aceites estériles, fijos como un disolvente o medios de suspensión (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicerídicos son útiles en el Intermedio de los inyectables, al igual que lo son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un dispersante o diluyente de tipo alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares.
Se puede preparar una composición de inhalación de acuerdo con técnicas muy conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y se puede preparar como soluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la materia.
Una composición tópica se puede formular en forma de aceite, crema, loción, pomada y similares. Los portadores adecuados para la composición incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcoholes de peso molecular elevado (superiores a C 12).
En algunas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es uno en el cual el principio activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como también agentes que confieren color o fragancia, si se desea. Además, se pueden emplear potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. Se pueden consultar ejemplos de potenciadores de este tipo en las Patentes de EE. UU. 3989816 y 4444762.
Las cremas se pueden formular a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua en la cual se combina la mezcla del principio activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, tal como aceite de almendras. Un ejemplo de una crema de este tipo es uno que incluye, en peso, aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas se pueden formular mezclando una solución del principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendras, con parafina blanda caliente y permitiendo que la mezcla se enfríe. Un ejemplo de una pomada de este tipo es una que incluye aproximadamente un 30% en peso de aceite de almendras y aproximadamente un 70% en peso de parafina blanda blanca.
Un portador farmacéuticamente aceptable se refiere a un portador que es compatible con los principios activos de la composición (y en algunas realizaciones, capaz de estabilizar los ingredientes activos) no es perjudicial para el sujeto que se va a tratar. Por ejemplo, se pueden utilizar agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (que forman complejos específicos, más solubles con el compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente) como excipientes farmacéuticos para el suministro de los principios activos. Los ejemplos de otros portadores incluyen el dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio y pigmentos tales como Amarillo D&C n.° 10.
Se pueden utilizar ensayos in vitro adecuados para evaluar de manera preliminar la eficacia del compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente, en la inhibición de la actividad de la cinasa FGFR. El compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se pueden examinar adicionalmente para determinar su eficacia para tratar la enfermedad inflamatoria mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se pueden administrar a un animal (por ejemplo, un modelo en ratones) que padece una enfermedad inflamatoria y se pueden evaluar sus efectos terapéuticos. En función de los resultados, también se pueden determinar un intervalo posológico y las vías de administración adecuados para los animales, tales como seres humanos.
El compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se pueden utilizar para conseguir un efecto beneficioso terapéutico o profiláctico, por ejemplo, en sujetos con cáncer. Tal como se utiliza en la presente, el término «cáncer» se refiere a un trastorno celular caracterizado por la proliferación celular descontrolada o desregulada, descenso de la diferenciación celular, capacidad inapropiada para invadir el tejido circundante y/o capacidad para establecer nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término «cáncer» incluye, sin carácter limitante, tumores sólidos y tumores sanguíneos. El término «cáncer» engloba enfermedades de la piel, tejidos, órganos, hueso, cartílago, sangre y vasos. El término «cáncer» engloba además cánceres primarios y metastásicos.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos incluyen el cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama, incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata, incluido el cáncer de próstata dependiente de andrógenos e independiente de andrógenos; cáncer renal, incluido, por ejemplo, el carcinoma de células renales metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, incluido, por ejemplo, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma bronquioalveolar (CBA) y adenocarcinoma del pulmón; cáncer de ovario, incluido, por ejemplo, el cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer de cuello uterino; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer de las vías digestivas y respiratorias altas, incluido, por ejemplo, el carcinoma de células escamosas de las vías digestivas y respiratorias altas; cáncer de piel, incluido, por ejemplo, el melanoma maligno; cáncer neuroendocrino, incluidos los tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales, incluido, por ejemplo, el glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto; cáncer de huesos; sarcoma de tejidos blandos; y carcinoma de tiroides.
Los ejemplos no limitantes de neoplasias malignas hematológicas incluyen la leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC), incluida la LMC acelerada y LMC de fase blástica (LMC-FB); leucemia linfoblástica aguda (LLA); leucemia linfocítica crónica (LLC); enfermedad de Hodgkin (EH); linfoma no hodgkiniano (LNH), incluido el linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (SMD), incluida la anemia refractaria (AR), anemia refractaria con sideroblastos en anillos (ARAS), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y AREB en transformación (AREB-T); y síndromes mieloproliferativos.
En algunas realizaciones, los ejemplos del cáncer que se van a tratar incluyen, sin carácter limitante, cáncer de pulmón (tal como el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) escamoso, cáncer de pulmón microcítico (CPM)), cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de endometrio y carcinomas de vejiga.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se administran junto con otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se está tratando. El compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se pueden administrar con el otro agente terapéutico en una forma farmacéutica unitaria o como una forma farmacéutica independiente. Cuando se administra como una forma farmacéutica independiente, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, a la vez o después de la administración del compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este descritos en la presente se administran junto con un agente antineoplásico. Tal como se utiliza en la presente, la expresión «agente antineoplásico» se refiere a cualquier agente que se administra a un sujeto con cáncer con el objetivo de tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos incluyen: radioterapia; inmunoterapia; agentes quimioterápicos que dañan el ADN; y agentes quimioterápicos que alteran la replicación celular.
Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos que dañan el ADN incluyen los inhibidores de la topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecán, topotecán, camptotecina y análogos o metabolitos de estos, y doxorubicina); inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, etopósido, tenipósido y daunorubicina); agentes alquilantes (por ejemplo, melfalán, clorambucilo, busulfán, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C y ciclofosfamida); intecalantes del ADN (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); intercalantes del ADN y generadores de radicales libres tales como la bleomicina; y miméticos de nucleósidos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e hidroxiurea).
Los agentes quimioterápicos que alteran la replicación celular incluyen: paclitaxel, docetaxel y análogos relacionados; vincristina, vinblastina y análogos relacionados; talidomida y análogos relacionados (por ejemplo, C C -5013 y C C -4047); inhibidores de la proteína tirosina-cinasa (por ejemplo, mesilato de imatinib y gefitinib); inhibidores el proteasoma (por ejemplo, bortezomib); inhibidores de NF-kappa B, incluidos inhibidores de la cinasa I kappa B; anticuerpos que se unen a proteínas sobreexpresadas en cánceres y que de esta manera disminuyen de manera regulada la replicación celular (por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab); y otros inhibidores de proteínas o enzimas de los que se sabe que experimentan un aumento regulado, están sobreexpresados o activados en cánceres, cuya inhibición disminuye de manera regulada la replicación celular.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se pretende que sean simplemente ilustrativos. Se ha intentado garantizar la exactitud en lo que se refiere a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la atmosférica o cercana a esta. Todos los datos de MS se comprobaron mediante agilent 6120 y/o agilent 1100. Los espectros de 1H-RMN se registraron en un instrumento que funciona a 400 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones de CD Ch (presentados en ppm), utilizando cloroformo como el patrón de referencia (7.26 ppm) o trimetilsilano de manera interna (0.00 ppm) cuando fue apropiado. Se utilizaron otros disolventes de RMN según fue necesario. Cuando se presentan las multiplicidades de los picos, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (singulete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), c (cuadruplete), a (ancho), dd (doble doblete) y dt (doble triplete). Cuando se proporcionan, las constantes de acoplamiento se presentan en Hercios (Hz). Todos los reactivos, excepto los intermedios, utilizados en esta invención están comercializados. Todos los compuestos de los nombres excepto los reactivos se generaron con Chemdraw.
Además, a efectos de conveniencia y como entenderán claramente los expertos en la técnica, no se han indicado de manera expresa todos los átomos de hidrógeno que se unen a cada átomo de carbono y/o nitrógeno. Por ejemplo, el compuesto 16 se representa con la fórmula
Figure imgf000014_0001
en el Ejemplo 3 más adelante, donde se ha omitido un átomo de hidrógeno que se une al átomo de nitrógeno entre el anillo de pirimidina y el anillo de fenilo. En consecuencia, esta fórmula representa el mismo compuesto que la fórmula En los siguientes ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas:
AIBN a,a'-azoisobutironnitrilo
CCl4 perclorometano
DCM diclorometano
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
AE acetato de etilo
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio
ISCO cromatografía combiflash
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio
mL mililitro(s)
min minuto(s)
MeOH metanol
NBS W-bromosuccinimida
NIS W-yodosuccinimida
EP éter de petróleo
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio(II) diclorometano Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PdCl2(PPh3)2 bis(trifenilfosfina)paladio(II)dicloruro
PPh3 trifenilfosfina
PTLC cromatografía en capa fina preparativa
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Intermedio 1
3-Bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000015_0001
(A) Ácido 3-bromo-4-fluoro-5-yodobenzoico
A una mezcla de ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico (45 g, 0.21 mol) en H2SO4 (96%, 150 mL) se añadió NIS (50 g, 0.22 mol) en porciones a 0 °C en 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se diluyó con hielo-agua y se filtró. La masa retenida en el filtro se lavó con hielo-agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (60 g, 84.7% de rendimiento). MS (m/z): 342.7, 344.7 (M-H)-.
(B) Ácido 3-bromo-4-fluoro-5-hidroxibenzoico
Una mezcla de ácido 3-bromo-4-fluoro-5-yodobenzoico (60 g, 0.17 mol), Cu2O (3.0 g, 0.021 mol) y NaOH (35 g, 0.88 mol) en agua (600 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó con HCl ac. (5 N) y se extrajo con AE. La fase orgánica se separó, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (35 g, 85.6% de rendimiento).
(C) 3-Bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
A una mezcla de ácido 3-bromo-4-fluoro-5-hidroxibenzoico (35 g, 0.15 mol) y K2CO3 (45 g, 0.32 mol) en DMF (150 mL) se añadió yodometano (45 g, 0.32 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AE. La fase orgánica se separó y se concentró y a continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EP/AE) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 g, 38.3% de rendimiento). MS (m/z): 263.2, 265.2 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 1 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Figure imgf000017_0001
Intermedio 9
4-Bromo-3-yodo-5-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000017_0002
(A) Ácido 4-bromo-3,5-diyodobenzoico
A una mezcla de ácido 4-bromobenzoico (2.7 g, 13 mol) en H2SO4 (96%, 50 mL) se añadió NIS (7.5 g, 33 mol) en porciones a 0 °C en 15 min y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se diluyó con hielo-agua y después una solución acuosa de Na2SO3. A continuación, se filtró la mezcla. La masa retenida en el filtro se lavó con hielo-agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa claro (5.8 g, 95.4% de rendimiento). MS (m/z): 450.5, 452.5 (M-H)-.
(B) Ácido 4-bromo-3-hidroxi-5-yodobenzoico
Una mezcla de ácido 4-bromo-3,5-diyodobenzoico (3.0 g, 6.6 mmol), Cu2O (0.10 g, 0.70 mmol) y NaOH (1.4 g, 35 mmol) en agua (30 mL) se calentó a 80 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl ac. (10 N) y después se filtró. La masa retenida en el filtro se lavó con hielo-agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.8 g, 79.2% de rendimiento). MS (m/z): 340.6, 342.6 (M-H)-.
(C) 4-Bromo-3-yodo-5-metoxibenzoato de metilo
A una mezcla de ácido 4-bromo-3-hidroxi-5-yodobenzoico (1.8 g, 5.3 mmol) y K2CO3 (1.8 g, 13 mmol) en DMF (30mL) se añadió yodometano (1.7 g, 12 mmol) a temperatura ambiente y a continuación, la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua y se extrajo con AE. La fase orgánica se separó y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (1.9 g, 97.6% de rendimiento). MS (m/z): 370.7, 372.7 (M+H)+.
Intermedio 10
3-Bromo-N,5-dimetoxibenzamida
Figure imgf000017_0003
(A) 3-Bromo-5-yodo-W-metoxibenzamida
A una solución de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (5.0 g, 15 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (1.3 g, 16 mmol) en DCM (70 mL) se añadieron HATU (7.0 g, 18 mmol) y DIPEA (4.0 g, 31 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4.2 g, 77.1% de rendimiento). MS (m/z): 356.2, 358.2 (M+H)+.
(B) 3-Bromo-N,5-dimetoxibenzamida
Se calentó una mezcla de 3-bromo-5-yodo-N-metoxibenzamida (3.6 g, 10 mmol), CuI (0.20 g, 1.1 mmol), 1, 10-fenantrolina (0.38 g, 2.1 mmol) y Cs2CO3 (4.6 g, 14 mmol) en MeOH (20 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h con microondas. A continuación, se filtró la mezcla y la masa retenida en el filtro se lavó con MeOH (20 mL). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EP/AE) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café (1.1 g, 41.8% de rendimiento). MS (m/z): 262.0, 260.0 (M+H)+.
Intermedio 11
2,4-Difluoro-5-metoxi-3-metilbenzoato de metilo
Figure imgf000018_0001
(A) 2,4-Difluoro-5-metoxi-3-metilbenzoato de metilo
A una solución de 4-fluoro-3-metoxi-5-metilbenzoato de metilo (5.0 g, 25.23 mmol) y tetrafluoroborato de 1 -(clorometil)-4-fluoro-1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-1 ,4-diio (9.8 g, 27.66 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se añadió ácido acético (30 mL) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 18 h en una atmósfera de nitrógeno. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con AE en EP 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.50 g, 27.5% de rendimiento). MS (m/z): 217.0 (M+h )+.
Intermedio 12
3-(Bromometil)-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000018_0002
(A) 3-(Bromometil)-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo
A una solución de 4-cloro-3-metoxi-5-metilbenzoato de metilo (2.00 g, 9.32 mmol) en CCl4 (40 mL) se añadieron NBS (1.99 g, 11.18 mmol) y AIBN (153 mg, 0.93 mmol). A continuación la mezcla se agitó a 70 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se suspendió en EP (5 mL) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la filtración, la masa retenida en el filtro se lavó con EP (2*2 mL), se secó a presión reducida a 60 °C durante 1 h para obtener un sólido amarillo (2.66 g, 97.3% de rendimiento). MS (m/z): 293.0/295.0 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 12 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Figure imgf000019_0001
(A) 1-Etil-1 W-pirazol-4-amina
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (500 mg, 4.42 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 353 mg, 8.84 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min. A continuación, se añadió 1-bromoetano (723 mg, 6.64 mmol) en THF anhidro (2 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la reacción se desactivó con H2O (20 mL) y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. La fase acuosa resultante se extrajo con AE (2*30 mL). Los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (30 mL) y a continuación se añadió Pd/C (10%, 100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (260 mg, 52.9% de rendimiento, 2 pasos). MS (m/z): 112.1 (M+H)+.
Intermedio 16
(fl)-3-(4-Amino-1W-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000019_0002
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (1,2.0 g, 17.7 mmol), (S)-3-hidroxipiperidino-1-carboxilato de tert-butilo (4.2 g, 21.2 mmol) y PPh3 (6.9 g, 26.6 mmol) en THF (35 mL) se añadió DEAD (4.6 g, 26.6 mmol) gota a gota enfriando con un baño de hielo-agua. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h más. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con AE en EP 0-60%) para obtener un aceite amarillo (2.5 g, 47.7% de rendimiento). MS (m/z): 197.0 (M+H-100)+.
(B) (fl)-3-(4-Amino-1W-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de (H)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 3.37 mmol) y Pd/C (5%, 200 mg) en MeOH (20 mL)se agitó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un aceite marrón (920 mg, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 267.0 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 16 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
17
Figure imgf000020_0001
140.0
18
Figure imgf000020_0002
154.0
19
Figure imgf000020_0003
154.1
20
Figure imgf000020_0004
168.0
21
Figure imgf000020_0005
182.9(M+H-56)+
22
Figure imgf000020_0006
Boc 153.0(M+H-100)+
23
Figure imgf000020_0007
153.1 (M+H-100)+
24
Figure imgf000020_0008
167.0(M+H-100)+
25
Figure imgf000020_0009
267.1
Intermedio 26
(ft)-1-(4-Amino-1 fl-pirazol-1-il)propan-2-ol
Figure imgf000020_0010
(A) (fl)-1-(4-Nitro-1fl-pirazol-1-il)propan-2-ol
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (500 mg, 4.42 mmol) en DMF (5 mL) se añadió (fí)-2-metiloxirano (282 mg, 4.86 mmol) y K2CO3 (1.2 g, 8.84 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H2O (30 mL) y AE (30 mL). La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (EP/AE) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (360 g, 47.6% de rendimiento). MS (m/z): 171.9 (M+H)+
(B) (fl)-1-(4-Amino-1 W-pirazol-1-il)propan-2-ol
A una solución de (H)-1-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il) propan-2-ol (140 mg, 0.82 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió Pd/C (10%, 50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (115 mg, 0.82 mmol, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 142.1 (M+H)+.
El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con los procedimientos del intermedio 26 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
27
Figure imgf000021_0001
142.0
Intermedio 28
3-(4-Etilpiperazin-1 -il)anilina
Figure imgf000021_0002
Una mezcla de 1-etilpiperazina (3.23 g, 0.0283 mol) y 1-fluoro-3-nitrobenceno (2.0 g, 0.0142 mol) se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla resultante se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con AE (2*50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (eluida con AE en EP 0-70%) para obtener un sólido amarillo (1.80 g, 54.0% de rendimiento). MS (m/z): 236.1 (M+H)+.
(B) 3-(4-Etilpiperazin-1 -il)anilina
Una mezcla de 1-etil-4-(3-nitrofenil)piperazina (1.8 g, 0.00765 mol) y Ni-Raney (1.0 g) en MeOH (20 mL) se agitó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener una suspensión espesa gris (1.5 g, 95.5% de rendimiento). MS (m/z): 206.2 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 28 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
29
Figure imgf000021_0003
178.1
30
Figure imgf000021_0004
206.1
Intermedio 31
5-Bromo-W-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000022_0001
Una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (392 mg, 2.03 mmol), 4-((3fí,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)anilina (416 mg, 1.968 mmol) y TFA (0.5 mL, 6.09 mmol) en propan-2-ol (5 mL) se agitó a 150 °C durante 80 min con microondas. La mezcla resultante se concentró, se basificó con amoniaco-agua y se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (550 mg, 74.9% de rendimiento). MS (m/z): 362.0(M+H)+. Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 31 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
Figure imgf000022_0002
Intermedio 37
4-((6-Bromopiridin-3-il)metil)morfolina
Figure imgf000022_0003
(A) 4-((6-Bromopiridin-3-il)metil)morfolina
A una solución de 6-bromonicotinaldehído (1.0 g, 5.4 mmol) y morfolina (0.50 g, 5.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.8 g, 8.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.80 g, 57.9% de rendimiento). MS (m/z): 256.9/258.9 (M+H)+. Intermedio 38
1 -(4-Aminofenil)piridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000023_0001
Una mezcla de piridin-2-ol (2.00 g, 21.0 mmol), 4-yodoanilina (4.61 g, 21.0 mmol), 8-quinolinol (0.61 g, 4.2 mmol), CuI (0.80 g, 4.2 mmol) y C s2CO 3 (10.26 g, 31.5 mmol) en DMSO (50 mL) se agitó a 120 °C durante toda la noche. Después de la filtración, el filtrado se repartió entre AE y agua y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con AE. Las fases ogánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde (1.56 g, 39.8% de rendimiento). MS (m/z): 186.9 (M+H)+.
Intermedio 39
(£)-4-Cloro-3-metoxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de metilo
Figure imgf000023_0002
(A) (£)-4-Cloro-3-metoxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de metilo
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo (24 g, 86 mmol), 4 ,4 ,5 ,5-tetrametil-2-vinil-1,3 ,2-dioxaborolano (26.5 g, 172 mmol), Pd(PPh3)4 (6 g, 5.16 mmol) y DIPEA (27.7 g, 215 mmol) en anisol (450 mL) se agitó a 140 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con EP/AE = 10:1). Después de la purificación, el producto crudo se lavó de nuevo con EP para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (14.5 g, 47.9% de rendimiento). MS (m/z): 353.1 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 39 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
40
Figure imgf000023_0003
319.2
41 333.2
Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
42
Figure imgf000024_0001
334.5
43
Figure imgf000024_0002
337.0
44
Figure imgf000024_0003
337.4
45
Figure imgf000024_0004
347.2
Figure imgf000024_0006
47
Figure imgf000024_0005
436.3
Intermedio 48
(E)-4-Cloro-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de (£)-4-cloro-3-metoxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de metilo (8.0 g, 23 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (5.5 g, 28 mmol), K2CO3 (7.8 g, 56 mmol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.80 g, 1.1 mmol) en dioxano (100 mL) y agua (20 mL) se calentó a 80 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre agua (400 mL) y DCM (300 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2*150 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. A continuación, el residuo se dispersó en etanol (50 mL) y se filtró. La masa retenida en el filtro se lavó con etanol (3*20 mL) y a continuación se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (5.5 g, 71.5% de rendimiento). MS (m/z): 338.9 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos del intermedio 48 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica. Intermedio Estructura MS (m/z) (M+H)+
Figure imgf000025_0001
Ejemplo 1: Síntesis de los Compuestos 1-8
Compuesto 1
3-(2-(2-((4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000026_0001
Una mezcla de (£)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)pirimidin-2-amina (170 mg, 0.39 mmol), 3-bromo-5-metoxibenzoato de metilo (96 mg, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (16 mg, 0.020 mmol) y Na2CO3 (103 mg, 0.975 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se agitó a 120 °C durante 30 min con microondas. La mezcla resultante se repartió entre HCl 2 N (20 mL) y AE (30 mL). A continuación, la fase acuosa se basificó con NaOH 2 N hasta pH = 8 y se extrajo con AE (2*30 mL). Los extractos combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (100 mg, 54.1% de rendimiento). MS (m/z): 474.0 (M+H)+.
(B) (£)-3-(2-(2-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-WLmetilbenzamida
Una mezcla de (£)-3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (100 mg, 0.211 mmol) y metilamina (5 mL, solución al 35% en etanol) se agitó a 120 °C durante 50 min con microondas. La mezcla resultante se repartió entre agua (20 mL) y AE (20 mL). La fase acuosa se extrajo con AE (2*20 mL). La fase orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (60 mg, 60.1% de rendimiento). MS (m/z): 472.9(M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-N -metilbenzamida
A una mezcla de (£)-3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-N-metilbenzamida (60 mg, 0.127 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió Pd/C (10%, 20 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La mezcla resultante se filtró a través de celite, el filtrado se concentró, se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH=15:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (19 mg, 31.5% de rendimiento). MS (m/z): 474.9(M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1 H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.49 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 1 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.58 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.96 2 431.2 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.18 (c, J = 7.3 Hz, 2H),
Figure imgf000026_0002
3.96 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.52 (t, J = 7.4 Hz,
3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.59 (s, 2H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 16.3 3 457.1/45 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.3 Hz,
9.1
1H), 4.17 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.99 (s, 3H),
Figure imgf000026_0003
1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.06 (s, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4
Figure imgf000027_0001
485.2 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.89 (m, 1 H), 3.40 - 3.32
(m, 4H), 3.27 - 3.23 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (c, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.05 (s, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 3.80 5 501.2 (s, 3H), 3.21 - 3.08 (m, 6H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 272
Figure imgf000027_0002
- 2.61 (m, 4H), 2.51 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1
Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.00 (s, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6 503.1 4.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.08 - 3.06 (m, 4H),
Figure imgf000027_0003
2.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.59 - 2.56
(m, 4H), 2.42 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.05 (s, 2H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 3.18 - 3.14 7 511.2
Figure imgf000027_0004
(m, 6H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1 H), 2.66
- 2.64 (m, 4H), 2.50 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.78 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8.56 (s, 2H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.11 8 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
525.3 3.96 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.06
Figure imgf000027_0005
(d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.31 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.16 (d, J =
6.3 Hz, 6H).
Ejemplo 2: Síntesis de los Compuestos 9-13
Compuesto 9
3-(2-(2-((3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000027_0006
(A) (£)-3-(2-(2-((3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-N-(3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (113 mg, 0.31 mmol), (£)-3-metoxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de metilo (100 mg, 0.31 mmol), K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol), Pd(dffp)2Cl2-CH2Cl2 (20 mg, 0.022 mmol) y agua (1 mL) en dioxano (5 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h con microondas. La mezcla resultante se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en DCM 0 - 10%) para obtener un sólido amarillo (70 mg, 47.4% de rendimiento). MS (m/z): 462.2 (M+H)+.
(B) (£)-3-(2-(2-((3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-N-metilbenzamida
Una mezcla de (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (70 mg, 0.15 mmol) en metilamina (5 mL, solución al 35% en etanol) se calentó a 120 °C durante 30 min con microondas. La mezcla resultante se enfrió y se concentró al vacío para obtener un sólido amarillo (70 mg, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 473.2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-((3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-N-metilbenzamida
Una mezcla de (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5- metoxi-N-metilbenzamida (70 mg, 0.15 mmol) y Pd/C (5%, 25 mg) en MeOH (15 mL) se agitó en 1 atm de H2 a 40 °C durante 12 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (23.0 mg, 32.8% de rendimiento). m S (m/z): 475.2 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.18 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz) 3.83 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 1 H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 9 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.15 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 4.3 10 425.0 Hz, 1 H), 4.77 - 4.69 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz,
Figure imgf000028_0001
3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 -2.41 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).
^ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.20 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 4.6
Hz, 1 H), 8.20 (s, 2H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 11 465.9 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H),
Figure imgf000028_0002
3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 4H), 2.88 (t,
J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 5H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.17 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.62 12 475.1 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.02 -2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.82
Figure imgf000028_0003
(m, 2H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.14 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.0 13 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J =
Figure imgf000028_0004
483.9 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (c, J = 7.2 Hz, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
Ejemplo 3: Síntesis de los Compuestos 14-17
Compuesto 14
3-(2-(2-((3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-W,5-dimetoxibenzamida
Figure imgf000029_0001
(A) (£)-3-(2-(2-((-3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-W,5-dimetoxibenzamida
Una mezcla de (£)-W,3-dimetoxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)vinil)benzamida (0.10 g, 0.30 mmol), 5-bromo-W-(3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (0.11 g, 0.30 mmol), Na2CO3 (0.07 g, 0.66 mmol) y Pd(dffp)2Cl2-CH2Cl2 (0.025 g, 0.034 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se calentó a 100 °C durante 30 min con microondas. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.036 g, 24.6% de rendimiento). MS (m/z): 489.7 (M+H)+.
(B) 3-(2-(2-((3-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-W,5-dimetoxibenzamida
A una solución de (£)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-W,5-dimetoxibenzamida (0.036 g, 0.078 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió Pd/C (10%, 0.04 g) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 40 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.020 mg, 55.3% de rendimiento). MS (m/z): 491.7 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.19 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.49 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 14 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.58 (s, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 15 h jrS r
Figure imgf000029_0002
489.2 3H), 7.24 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s,
I I NA NI J 3H), 3.18 - 3.17 (m, 4H), 2.67 - 2.64 (m, 4H), 2.50 (c, J =
7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.12 (s, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 16 491.2 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 4H), 3.12
Figure imgf000029_0003
(c, J = 7.3 Hz, 3H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.17 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 17 491.4 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.92
- 2.76 (m, 4H), 2.25 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.0
Figure imgf000029_0004
Hz, 6H).
Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 18
Compuesto 18
3-(2-(2-((4-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-W,5-dimetoxibenzamida
Figure imgf000030_0001
Una mezcla de 4-(piperazin-1 -il)anilina (348 mg, 1.968 mmol), (£)-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (600 mg, 1.968 mmol) y TFA (672 mg, 5.904 mmol) en propan-2-ol (30 mL) se agitó a 150 °C durante 40 min con microondas. La mezcla resultante se concentró, se basificó con amoniaco-agua y se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (320 mg, 36.6% de rendimiento). MS (m/z): 446.3(M+H)+.
(B) (£)-3-(2-(2-(4-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de (E)-3-metoxi-5-(2-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin -5-il)vinil)benzoato de metilo (260 mg, 0.584 mmol), 2-bromoetanol (146 mg, 1.167 mmol) y K2CO3 (242 mg, 1.752 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 65 °C durante toda la noche. La mezcla resultante se repartió entre agua (30 mL) y AE (30 mL). La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (200 mg, 70.0% de rendimiento). MS (m/z): 490.2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoato de metilo
A una mezcla de (E)-3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (200 mg, 0.409 mmol) en MeOH (8 mL) y THF (2 mL) se añadió Pd/C (10%, 100mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y 50 °C durante 6 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (85 mg, 42.3% de rendimiento). MS (m/z): 492.2(M+H)+.
(D) Ácido 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)feniamino)pirimidin-5-il)etil) -5-metoxibenzoico
Una mezcla de 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoato de metilo (85 mg, 0.173 mmol) y una solución al 30% de hidróxido de sodio (0.8 mL, 6.00 mmol) en MeOH (10 mL) se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla resultante se concentró, se ajustó a pH = 7 con HCl 2 N, se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (70 mg, 84.8% de rendimento). MS (m/z): 478.2(M+H)+.
(E) 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil) -N,5-dimetoxibenzamida
Una mezcla de ácido 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoico (70 mg, 0.173 mmol), O-metilhidroxilamina (18 mg, 0.220 mmol), HATU (168 mg, 0.441 mmol) y DlPEA (57 mg, 0.441 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla resultante se concentró, se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (60 mg, 80.8% de rendimiento). MS (m/z): 507.2(M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.11 (s, 2H),7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 19
Compuesto 19
3-(2-(2-((4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibenzamida
Figure imgf000031_0001
A una solución de (£)-3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (0.91 g, 1.9 mmol) en THF (30 mL) se añadió Pd/C (10%, 0.5 g) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 24 h en hidrógeno (1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.68 mg, 74.4% de rendimiento). MS (m/z): 476.3 (M+H)+.
(B) Ácido 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoico
A una solución de 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoato de metilo (0.68 g, 1.4 mmol) en THF (20 mL) se añadió una solución acuosa de LiOH (0.20 g de LiOH en 5 mL de H2O). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h y a continuación se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.503 g, 76.2% de rendimiento). MS (m/z): 462.2 (M+H)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-W -(2-(viniloxi)etoxi)benzamida Una mezcla de ácido 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxibenzoico (100 mg, 0.210 mmol), 0-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (32 mg, 0.315 mmol), hAt U (240 mg, 0.630 mmol) y DIPeA (81 mg, 0.630 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se repartió entre agua (30 mL) y AE (30 mL). La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (70 mg, 59.1% de rendimiento). MS (m/z): 547.3(M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibenzamida
A una mezcla de 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-W-(2-(viniloxi)etoxi)benzamida (70 mg, 0.128 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió HCl 2 N (1 mL, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró, se basificó con amoniaco-agua, se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 52.5% de rendimiento). MS (m/z): 521.2(M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.11 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 3.22 (m, 4H), 3.10 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Síntesis de los Compuestos 20-59
Compuesto 20
3-(2-(2-((4-((3fí,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-W-metilbenzamida
Figure imgf000031_0002
(A) 3-((£)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de (£)-4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)benzoato de metilo (278 mg, 0.828 mmol), 5-bromo-W-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (300 mg, 0.828 mmol), Pd(dffp)2Cl2-CH2Cl2 (34 mg, 0.041 mmol) y Na2CO3 (220 mg, 2.07 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se agitó a 110 °C duranet 25 min con microondas. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (170 mg, 41.8% de rendimiento). MS (m/z): 492.2 (M+H)+.
(B) 3-(2-(2-(4-((3fl,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
A una mezcla de 3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (170 mg, 0.346 mmol) en MeOH (10 mL) y THF (4 mL) se añadió Pd/C (10%, 50 mg). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (150 mg, 87.9% de rendimiento). MS (m/z): 494.2(M+H)+.
(B) Ácido 3-(2-(2-(4-((3fl,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico
Una mezcla de 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (150 mg, 0.304 mmol) y una solución al 30% de hidróxido de sodio (1 mL, 7.50 mmol) en MeOH (10 mL) se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se ajustó a pH = 7 con HCl 2 N, se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (60 mg, 41.2% de rendimento). MS (m/z): 480.2(M+H)+.
(D) 3-(2-(2-(4-((3fl,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-W-metilbenzamida
Una mezcla de ácido 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico (40 mg, 0.083 mmol), clorhidrato de metilamina (8.4 mg, 0.125 mmol), hAt U (95 mg, 0.250 mmol) y DIPEA (32 mg, 0.250 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) y a continuación PTLC (DCM/MeOH = 15:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (29 mg, 70.6% de rendimiento). MS (m/z): 493.2(M+H)+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8.11 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.15 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 20 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
^ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8.18 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 21 8.6 Hz, 1.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15
379.1 (dd, J = 2.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.72 - 6.69
Figure imgf000032_0001
(m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8.16 (s, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 22 383.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 9H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
Figure imgf000032_0002
2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8.16 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 23 383.5 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.84 (s,
3H), 3.79 (s, 6H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8
Figure imgf000032_0003
Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8.13 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 24 7.50 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J 385.1 = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (t, J =
Figure imgf000032_0004
7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.07 (dd, J = 8.5 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 25 396.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.19 (d,
Figure imgf000033_0001
J = 8.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87
(s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.14 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 26 7.52 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.85 (s, 1H), 4.12 (c, J = 6.7 Hz,
398.9 2H), 3.74 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.84 -
Figure imgf000033_0002
2.75 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.17 (s, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 4.02 (c, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 27 399.2 3H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H),
Figure imgf000033_0003
1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 28 7.50 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 401.4 = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s,
Figure imgf000033_0004
3H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 8.9 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8 29 411.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 6.77 (d,
Figure imgf000033_0005
J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.11 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.23 30 425.1 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.72
(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.90 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (t, J =
Figure imgf000033_0006
7.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J 31 429.2 = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m,
Figure imgf000033_0007
2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 32 429.2 1 H), 4.15 - 4.06 (m, 1 H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H),
Figure imgf000033_0008
2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz,
H 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6 Hz, 2.1 33 436.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.0
Figure imgf000033_0009
Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87
(s, 3H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.19 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 1 H), 7.59 34 h r Y o (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27
447.0 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 3.88 (s, i V A H J 3H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.3
Hz, 2H).
^ 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.16 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 35
Figure imgf000034_0001
453.0 7.62 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.82 - 4.80 (m, 2H),
3.86 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.09 (s, 2H), 7.45 - 7.41 (m, ' 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.87 (s, 36 464.2 1 H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.07 -
Figure imgf000034_0002
3.03 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz,
2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.19 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 37 466.2 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1 H),
6.67 - 6.65 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.88 - 3.85 (m, 4H), 3.17
Figure imgf000034_0003
- 3.15 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (t,
J = 7.5 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.09 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 38 489.3 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.89
Figure imgf000034_0004
(s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.53 - 2.45
(m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.12 (s, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 3.78 (s, 39 491.2 3H), 3.78 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1 H),
Figure imgf000034_0005
2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1 H),
2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 40 491.2 6.92 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H),
Figure imgf000034_0006
3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.79 (m,
2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 -41 492.3 6.89 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 3H),
Figure imgf000034_0007
3.37 - 3.24 (m, 4H), 3.17 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.97 (m,
2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 0“" Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 42 v ny v^ ^ ^ i^ n (<<í^ ir'0'^^N'% 492.5 - 6.90 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74
I \ a mX J O (s, 3H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 2.91 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 4H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.08 (s, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.87 43 493.3 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87
Figure imgf000035_0001
(s, 3H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.48
(c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
0^ 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.96 (s, 1H),
7.52 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 44 497.3 1 H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.2
Figure imgf000035_0002
Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 4H), 2.62 - 2.35 (m,
8H), 2.25 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.12 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 O*' Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 45
Figure imgf000035_0003
501.2 6.87 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 4H), 3.27 - 3.18
(m, 4H), 3.08 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1 H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 - 0.71 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 57.74 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 46 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.83 (s,
Figure imgf000035_0004
504.3 3H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 2H),
2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 4H), 2.48 (c, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.12 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 - ■ Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 47 505.2 6.91 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 2H),
Figure imgf000035_0005
3.04 - 2.98 (m, 1 H), 2.98 - 2.87 (m, 4H), 2.86 - 2.77 (m, 2H),
2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.14 (s, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (s, H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 48 505.3 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.96
Figure imgf000035_0006
- 2.87 (m, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 5H), 1.12
(d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.10 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 O< Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 49 Hz, 2H), 6.89 (s, 1 H), 3.98 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H),
Figure imgf000035_0007
505.3 3.19 - 3.08 (m, 4H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H),
2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.48 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.10 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 50 505.3 6.86 (s, 1 H), 4.00 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 -
Figure imgf000035_0008
3.29 (m, 6H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.00 - 2.73 (m, 5H), 1.36
- 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.32 (m, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.08 (s, 2H), 7.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 51 505.4 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 2.99 - 2.86
Figure imgf000035_0009
(m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.56 - 2.42
(m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, J = 9.8 Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.09 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 52 507.2 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 2.91
Figure imgf000036_0001
(m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.67 - 2.38 (m,
4H), 1.15 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.16 (s, 2H), 7.58 (dd, J = '' 15.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 53 1 H), 7.13 - 7.12 (m, 1 H), 6.97 - 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89
509.2 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.07
Figure imgf000036_0002
- 2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.28
(t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.09 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 54
Figure imgf000036_0003
509.3 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18 -3.08 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.48 (c, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.09 (s, 2H), 7.58 - 7.20 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 55 509.2 4H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3
Figure imgf000036_0004
Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.48 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.13
(t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.08 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 ^ Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 56 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 4H),
Figure imgf000036_0005
519.3 3.06 - 2.98 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m,
2H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.47 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.10 (s, 2H), 7.44 (d, J = 6.5 ''
Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.05 - 6.73 (m, 3H), 4.26 - 4.08 (m, 57 519.3 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.95 - 2.75 (m, 4H),
Figure imgf000036_0006
2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 1.25 (d, J = 4.1 Hz,
6H), 1.13 (t, J = 12.3 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.22 (s, 2H), 7.81 - 7.71 (m, ' 4H), 7.40 (dd, J = 7.5 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 5.8 Hz,
1.6 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J 58 523.0 = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t,
Figure imgf000036_0007
J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (c, J = 7.1 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz,
6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.10 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 59 525.2 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.09 - 2.96
Figure imgf000036_0008
(m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.48 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Ejemplo 7: Síntesis de los Compuestos 60-76
Compuesto 60
4-Fluoro-3-metoxi-ft-metil-5-(2-(2-((2-metilpindin-4-il)amino)pinmidin-5-il)etil)benzamida
Figure imgf000037_0001
(A) (£)-4-Fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de metilo
A una solución de (E)-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (232 mg, 0.72 mmol) in 1,4-dioxano (12 mL) se añadieron 2-metilpiridin-4-amina (93 mg, 0.86 mmol), acetato de paladio(II) (16 mg, 0.072 mmol), Xantphos (83 mg, 0.14 mmol) y Cs2CO3 (703 mg, 2.16 mmol). A continuación, la mezcla se agitó con microondas a 150 °C durante 20 min. A continuación, la mezcla se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en DCM 0%~15%) directamente para obtener un sólido amarillo (143 mg, 50.4% de rendimiento). m S (m/z): 395.1 (M+H)+.
(B) 4-Fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo
A una solución de (E)-4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de metilo (143 mg, 0.36 mmol) en un disolvente mixto de MeOH/THF (10 mL/10mL) se añadió Pd/C (10%, 50 mg). A continuación, la mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó durante toda la noche a 35 °C en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo (119 mg, 82.8% de rendimiento) se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional. MS (m/z): 397.1 (M+H)+.
(C) Ácido 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico
A una solución de 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo (119 mg, 0.30 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió NaOH acuoso (2 N, 4 mL, 8 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0%~100%) para obtener un sólido amarillo (110 mg, 95.8% de rendimiento). MS (m/z): 383.1 (M+H)+.
(D) 4-Fluoro-3-metoxi-N-metil-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
A una solución de ácido 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico (55 mg, 0.14mmol) en DMF (5 mL) se añadieron clorhidrato de metanamina (19 mg, 0.29 mmol), Ha Tu (164 mg, 0.43 mmol) y DIPEA (74 mg, 0.58 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se purificó con ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (17.5 mg, 30.8% de rendimiento). MS (m/z): 396.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.29 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 5H), 2.45 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59.51 (s, 1H), 9.05 - 8.90 (m, 1 H), 8.56 (s, 2H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8 Hz, 61 383.1 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H),
Figure imgf000037_0002
3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.63 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.24 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 5.0 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.40 (dd, 62 411.9 J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H),
Figure imgf000037_0003
6.92 (dd, J = 7.8 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.28 (s, 2H), 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 63 412.0 1 H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 5.9 Hz,
Figure imgf000038_0001
2.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz,
2H), 2.99 - 2.85 (m, 5H).
cA 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 59.19 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.70
(s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J= 9.6 64 419.1 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.07 (dd, J = 2.4 Hz, 1.4 Hz,
Figure imgf000038_0002
1 H), 6.68 (dd, J = 2.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s,
3H), 2.83 - 2.76 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.73 - 8.62 (m, 1 H), 8.53 - 8.43 (m, 1 H), 8.36 (s, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 1 H), 7.75 - 7.59 (m, 1 H), 65 421.1 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.29
(dd, J= 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.7 Hz,
Figure imgf000038_0003
2H), 2.95 - 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 59.72 (dd, J = 1.9 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.28 (s, 2H), 7.70 (dd, J= 9.5 Hz, 2.0 Hz, 66 422 1 H), 7.66 (dd, J = 9.5 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz,
Figure imgf000038_0004
2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 5H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.93 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.30 - 8.28 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 67 422.1 7.7 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08
Figure imgf000038_0005
(dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz,
2H), 2.91 - 2.86 (m, 5H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 59.59 (dd, J = 2.0 Hz, 0.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 9.5 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, 68 436.1 J = 9.5 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H),
Figure imgf000038_0006
7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.1
Hz, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 5H), 2.49 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.37 - 8.34 (m, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 69 436.1 1 H), 7.20 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5 Hz,
Figure imgf000038_0007
2.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.90 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.79
(m, 5H), 2.59 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511.39 (s a, 1H), 8.45 (s a, 70 1 H), 8.42 (s, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.62 (s, 1H), 3.89
444.2 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79
Figure imgf000038_0008
(d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.5 Hz, 2.1 Hz, 71 1 H), 7.33 (dd, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 5.8 Hz,
466.1 1.9 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.98 (s,
Figure imgf000038_0009
3H), 2.97 - 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.82 (t, J = 7.3 Hz,
2H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN 400 MHz CD3 OD 58.44 dd J = 2.0 Hz 0.8 Hz
Figure imgf000039_0001
(A) 1-Óxido de 4-((5-(2-fluoro-3-metoxi-5-(metilcarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-2 -metilpiridina
A una solución de 4-fluoro-3-metoxi-N-metil-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida (18 mg, 0.046 mmol) en DCM (6 mL) se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (8 mg, 0.046 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de K2 CO3 al 10%. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH = 20:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (6.7 mg, 35.8% de rendimiento). MS (m/z): 412.1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.30 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.49 (s, 3H).
Ejemplo 9: Síntesis de los Compuestos 78-103
Compuesto 78
4-Cloro-3-(2-(2-((4-((3S,5^)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-WLmetilbenzamida
Figure imgf000040_0001
(A) 4-Cloro-3-((£)-2-(2-(4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de (£)-4-cloro-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (150 mg, 0.442 mmol), 4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)anilina (109 mg, 0.531 mmol) y TFA (0.1 mL, 1.326 mmol) en propan-2-ol (5 mL) se agitó a 150 °C durante 1 h con microondas. La mezcla resultante se concentró, se basificó con amoniaco-agua y se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (130 mg, 57.9% de rendimiento). Ms (m/z): 508.2(M+H)+.
(B) 4-Cloro-3-((£)-2-(2-(4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-W-metilbenzamida
Una mezcla de 4-cloro-3-((£)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxibenzoato de metilo (250 mg, 0.492 mmol) y metilamina (6 mL, solución al 35% en etanol) se agitó a 145 °C durante 22 min con microondas. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (145 mg, 58.1% de rendimiento). MS (m/z): 506.9(M+H)+.
(C) 4-Cloro-3-(2-(2-(4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-W-metilbenzamida
Una mezcla de 4-cloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-N-metilbenzamida (120 mg, 0.237 mmol), 4-metilbencenosulfonohidrazida (528 mg, 2.84 mmol) y acetato de sodio (233 mg, 2.84 mmol) en THF (6mL) y agua (6mL) se agitó durante toda la noche a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró. El residuo se repartió entre HCl 2 N (15 mL) y AE (15 mL). La fase acuosa se ajustó a continuación hasta pH = 8 con NaOH al 30% y se extrajo con DCM (2*15 mL). Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg, 41.5% de rendimiento). MS (m/z): 509.0(M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 78 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52 79 401.1 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),
Figure imgf000040_0002
3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.89 (s, 1H), 8.45 (a, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 80 411.8 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H),
Figure imgf000041_0001
3.91 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H),
2.78 - 2.73 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.07 (s, 1H), 8.44 (a, 1H), 81 8.21 (s, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 6.67 (d,
412.8 J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.78 (d, J =
Figure imgf000041_0002
4.4 Hz, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.15 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.50 82 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H),
414.9 3.38 (c, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m,
Figure imgf000041_0003
2H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.54 83 431.0 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.16
Figure imgf000041_0004
(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.04
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52 84 433.2 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.13 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88
(s, 3H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.0
Figure imgf000041_0005
Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
/
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.33 (s, 1 H), 8.22 (s, 2H), 7.76 85 (s, 1 H), 7.38 (t, J = 59.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H),
. h N r y r V s ^ N « N . F 436.9 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0 kN X N M s N~ i F
H 2.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
0^ 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.16 (s, 2H), 7.91 (s, 1 H), 7.43
(s, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.77 - 4.69 86 441.0 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 4.7
Figure imgf000041_0006
Hz, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.40 (m, 4H), 1.92 -1.83 (m, 2H).
" 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.54 87 445.2 (s, 1 H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 3.91
Figure imgf000041_0007
(s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 1.15 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
'-’ 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.54
(s, 1 H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.14 88 445.3 - 4.06 (m, 1 H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.05 (t, J =
Figure imgf000041_0008
7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.82 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J =
H 6.2 Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.15 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.52 89 458.9 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.12 (c, J = 6.8 Hz, 2H),
460.9 3.91 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J = 9.1
Figure imgf000042_0001
Hz, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.86 (s, 1 H), 8.38 (s, 1H), 8.21 90 463.9 (s, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.33 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.23 -7.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (s, 3H),
Figure imgf000042_0002
2.87 - 2.77 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.22 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.9 91 464.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93
Figure imgf000042_0003
(s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.91 (s, 1H), 8.45 (a, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9 J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 2 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d,
468.9 5.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m,
Figure imgf000042_0004
1 H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.82 (s, 1 H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.2 93 'aA x in 477.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 ), 7.33 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (t, J =
Hr--o H
7.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
o ' 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.09 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 94 481.8 1 H), 6.85 (s, 2H), 5.95 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, xT^XX 0 ° 4H), 3.07 - 3.03 (m, 4H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.90 (d, J = 4.8
Hz, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 2H).
cP 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.54
(s, 1 H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.19 95 j T O C ~ r *.N » } 485.9 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93
5 W Hz,
HO1-^ - 2.87 (m, 5H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (c, J = 7.1
4H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.55 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, ^ 2H), 7.34 (dd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 16.6 Hz, 96 491.2 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7
Figure imgf000042_0005
Hz, 2H), 6.14 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 3.04
(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.49 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
_ Y
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.33 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), J y ci
97 ¡j L II o 492.9 8.23 (s, 2H), 7.97 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40 (s,
1 V 1 H), 4.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz,
H > ^ 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 5H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.55
Figure imgf000043_0001
0' = =
(A) 3-(2-(2-Aminopirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
A una solución de (£)-3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (0.26 g, 0.86 mmol) en THF (40 mL) se añadió Pd/C (10%, 0.14 g). La mezcla se agitó a 35 °C durante 48 h en hidrógeno (1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.11 g, 42.0% de rendimiento). MS (m/z): 306.1 (M+H)+.
(B) 4-Fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo
Una mezcla de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (0.09 g, 0.30 mmol), 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolina (0.12 g, 0.47 mmol), Cs2CO3 (0.20 g, 0.62 mmol), acetato de paladio (II) (0.02 g, 0.089 mmol) y Xantphos (0.02 g, 0.035 mmol) en dioxano (6 mL) se calentó a 130 °C con microondas durante 15 min. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.06 g, 42.3% de rendimiento). MS (m/z): 482.3 (M+H)+.
(C) Ácido 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico
Una mezcla de 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo (0.06 g, 0.12 mmol) en THF (4 mL) y una solución acuosa de LiOH (0.02 g en 1 mL H2 O) se agitó a 40 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.042 g, 72.1% de rendimiento). MS (m/z): 468.2 (M+H)+.
(D) 4-Fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico (0.042 g, 0.090 mmol), clorhidrato de metilamina (0.010 g, 0.15 mmol), DIPEA (0.032 g, 0.25 mmol) y Ha TU (0.070 g, 0.18 mmol) en DMF (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.015 g, 34.7% de rendimiento). MS (m/z): 481.2 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.30 (s, 2H), 8.17 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 104 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
'' 1 H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.29 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5
Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.4 105 412.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 7.5
Figure imgf000044_0001
Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
1 H RMN (400 MHz, CDCh) 59.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8.25 (s, 2H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 9.4 Hz, 2.0 Hz, 106 421.9 1 H), 7.32 (dd, J = 7.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd,
J= 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.98 (d, J
Figure imgf000044_0002
= 4.8 Hz, 3H), 2.96 - 2.93 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
1 H RMN (400 MHz, CD3 OD) 59.74 (s, 1 H), 8.60 (s, 1H), 8.27 107 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.3
422.0
Hz, 1H), 6.63 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
Figure imgf000044_0003
2.92 - 2.84 (m, 5H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 108 7.89 (dd, J = 9.6 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.9 Hz, 2.0
422.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.93
Figure imgf000044_0004
(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 4.5
Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
Figure imgf000045_0001
(A) (£)-3-(2-(2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de (£)-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (150 mg, 0.46 mmol), 1 -etil-1 H-pirazol-4-amina (103 mg, 0.93 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (79 mg, 0.46 mmol) en propan-2-ol (20 mL) se agitó a 150 °C con microondas durante 40 min. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y DCM (60 mL). La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (130 mg, 70.4% de rendimiento).
(B) 3-(2-(2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
A una solución de (E)-3-(2-(2-((1 -etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (130 mg, 0.33 mmol) en THF (30 mL) y MeOH (20 mL) se añadió Pd/C (10%, 100 mg). La mezcla se agitó a 40 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (130 mg, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 400.0 (M+H)+.
(C) Ácido 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico
A una solución de 3-(2-(2-((1 -etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (130 mg, 0.33 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió NaOH ac. (66 mg, 1.65 mmol en 4 mL H2 O). La reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 79.7% de rendimiento). MS (m/z): 386.0 (M+H)+.
(D) 3-(2-(2-((1 -Etil-1 W-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-W-metilbenzamida
A una solución de ácido 3-(2-(2-((1 -etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxibenzoico (100 mg, 0.26 mmol) en DMF seco (4 mL) se añadió DIPEA (10 gotas), Ha TU (296 mg, 0.78 mmol) y clorhidrato de metilamina (52 mg, 0.78 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación, se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (78 mg, 75.4% de rendimiento). MS (m/z): 399.1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.12 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 4.11 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 112 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.14 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 113 369.1 7.16 - 7.13 (m, 2H), 6.91 (s, 1 H), 3.79 - 3.78 (m, 6H), 2.89 -
Figure imgf000046_0001
2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.82 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 114 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0
371.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H),
Figure imgf000046_0002
2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 57.76 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.30 115 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz,
384.1 1H), 6.56 (dd, J = 8.5 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s,
Figure imgf000046_0003
3H), 2.93 - 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 (t, J =
7.5 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.16 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 9.0 116 397.2 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m,
2H), 6.91 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m,
Figure imgf000046_0004
2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.02 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 117 399.1 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H),
3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s,
Figure imgf000046_0005
3H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.06 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 118 409.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.81 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 9H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
Figure imgf000046_0006
2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 119 411.0 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.57 - 3.54 (m, 1 H), 2.94
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07
Figure imgf000046_0007
- 0.97 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 8.13 (s, 2H), 120 413.1 7.93 (s, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.15 -
Figure imgf000046_0008
7.13(m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
= 5.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.81 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.03 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 1.9 121 413.0 Hz, 1 H), 4.10 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (t, J =
Figure imgf000047_0001
7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s,
3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
y 1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.07 (s, 2H), 7.72 (s, 1H),
7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 122 J y C C y - n / 413.0 Hz, 1 H), 4.07 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J =
o kN A N y ^ ~ - / 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 (s,
H 3H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.11 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 123 413.0 1 H), 4.50 - 4.36 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz,
Figure imgf000047_0002
2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.5
Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 57.99 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8 124 413.1 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.87 (s,
3H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78
Figure imgf000047_0003
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
y 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.15 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 125 413.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H),
6.81 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H),
Figure imgf000047_0004
2.85 - 2.78 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.15 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 126 415.1 1 H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.88 (m,
Figure imgf000047_0005
2H), 2.97- 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz,
2H).
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.15 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 127 414.9 7.53 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.13 (c, J = 7.2 Hz,
2H), 3.92 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.81
Figure imgf000047_0006
H (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 128 N< F 421.3 7.76 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J =
60.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H),
Figure imgf000047_0007
A / nA
H F r 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 5 8.14 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 129 426.9 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 5.53 - 5.44 (m, 1 H), 5.05 - 4.98 (m, 4H),
3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (d,
Figure imgf000047_0008
J = 7.3 Hz, 2H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
o" 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.88 (s, 1H),
7.52 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 130 H j f j f F v 427.0 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
o >1 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
N A m NxW n' /
H 2.19 - 2.09 (m, 1 H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.14 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 131 426.9 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 - 3.55 (m, 1 H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 - 0.97 (m,
Figure imgf000048_0001
4H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 132 429.0 5.9 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),
3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H),
Figure imgf000048_0002
2.79 (t, J= 7.4 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.14 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 133 7.52 (s, 1 H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1 H), 4.49 - 4.41 (m, 1 H),
429.1 3.91 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (t, J
Figure imgf000048_0003
= 7.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.34 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1 H), 8.23 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 134 439.2 6.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz,
Figure imgf000048_0004
2H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78
- 2.72 (m, 5H).
' 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.90 (s, 1H),
7.52 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 135 439.0 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz,
2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m,
Figure imgf000048_0005
2H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.73- 1.70 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 136 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1 H), 4.15 - 4.07 (m, 1 H),
440.9 4.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.3
Figure imgf000048_0006
Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m,
1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 137 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1 H), 4.14 - 4.05 (m, 1 H),
441.0 4.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.3
Figure imgf000048_0007
Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.40
(m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 138 442.0 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),
Figure imgf000048_0008
2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 5H), 2.81 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 2.34 (s, 6H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
' 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 139 443.1 7.51 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26 (s, 1H), 4.18- 4.12 (m, 2H),
Figure imgf000049_0001
3.86 (s, 3H), 3.33- 3.31 (m, 5H), 2.92- 2.90 (m, 2H), 2.87 (s,
3H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.07- 2.01 (m, 2H).
' 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.15 (s, 2H), 7.93 (s, 1H),
7.54 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 140 444.9 1H), 4.23 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2
Figure imgf000049_0002
Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H),
2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 2H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 141 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.38
448.1 (dd, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz,
Figure imgf000049_0003
1H), 3.88 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (t,
J = 7.4 Hz, 2H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 142 448.9 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0
Figure imgf000049_0004
Hz, 1.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.89 (s,
3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.20 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 143 448.9 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.0 Hz, 1.7
Figure imgf000049_0005
Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
2.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H).
' 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H),
7.56 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 144 454.9 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1 H), 4.12 - 4.02 (m, 2H),
Figure imgf000049_0006
3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 145 455.0 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (d, J =
Figure imgf000049_0007
6.1 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz,
2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H).
y 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 7.99 (s, 1H),
7.56 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 146 456.0 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H),
Figure imgf000049_0008
3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H),
2.85 - 2.83 (m, 6H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H).
' 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 147 462.4 8.21 (s, 2H), 8.06 (s, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.42 (s,
Figure imgf000049_0009
1H), 7.40 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m,
2H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
Figure imgf000050_0001
. z, , . , = . z, . z, , . , = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz,CD3OD) 58.11 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 154 í 1 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, H), 3.88 (s, 3H), 3.07 - 2.98
, h N r J r X F y v N X i 506.9 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 o I* a X I Hz, 2H), 2.28 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.10 (d, J =
6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.15 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 0^ I 15.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26
(dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 155 510.9 1H), 6.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m,
V ^ t X X x ^ 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s,
3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.13 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, 156 523.2 J = 8.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m,
Figure imgf000051_0001
2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s,
3H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.13 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 7.4 ' Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 5.9
Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 6.90 (d, 157 523.4 J = 8.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.09 - 2.99 (m,
Figure imgf000051_0002
4H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.48 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.30 (dd, J = 2.8 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 9.1 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.1 158 524.3 Hz, 0.5 Hz, 1 H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.07 -
Figure imgf000051_0003
3.03 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 -2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 159 538.3 3.95 - 4.01 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (c, J = 7.2
Figure imgf000051_0004
Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.71
(m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 160 539.6 (dd, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.23
Figure imgf000051_0005
- 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 1.07 (d, J = 7.3 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.15 (s, 2H), 7.36 - 7.35 (m, ^ 2H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz, 161 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.07
Figure imgf000051_0006
539.6 - 3.03 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 -2.68 (m, 4H), 2.54 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz,
3H).
Ejemplo 12: Síntesis del Compuesto 162
Compuesto 162
3-(2-(2-((1-Etilsulfonil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-^Lmetilbenzamida
Figure imgf000051_0007
(A) 3-(2-(2-((1-Etilsulfonil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-W-metilbenzamida A una solución de 3-(2-(2-((1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-N-metilbenzamida (80.0 mg, 0.22 mmol) en THF/DMF (1 mL, 1:1 vol.) se añadió k Hm DS (0.43 mL, 0.22 mmol, 0.5 M en tolueno) gota a gota enfriando con un baño de hielo-agua. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 min más. A continuación, a la mezcla se añadió cloruro de etanosulfonilo (28 mg, 0.22 mmol) gota a gota a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 min más y a continuación se desactivó con agua (0.5 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (5 mL). La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0-100%) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (7.8 mg, 7.8% de rendimiento). MS (m/z): 426.9 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.47 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (c, J= 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 13: Síntesis de los Compuestos 163-166
Compuesto 163
3-(2-(2-((1-(Ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-W-metilbenzamida
Figure imgf000052_0001
(A) 3-(2-(2-((1-Ciclopropilmetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-N-metilbenzamida
A una solución de 3-(2-(2-((1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoxi-N-metilbenzamida (106 mg, 0.29 mmol) y (bromometil)ciclopropano (77 mg, 0.57 mmol) en DMF (10 mL) se añadió Cs2CO3 (280 mg, 0.86 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante toda la noche. A continuación, la mezcla se repartió entre AE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó con ISCO (eluida con MeOH en DCM 0~10%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (34 mg, 28.0% de rendimiento). MS (m/z): 425.1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.26 (m, 1 H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 163 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.50 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.13 (s, 2H), 8.07 (s, 1 H), 7.77 (td, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.61 164 462.1 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 6.9
Figure imgf000052_0002
Hz, 5.3 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
' 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.15 (s, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.34
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 165 482.2 3.91 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.87 (m,
Figure imgf000052_0003
2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m,
2H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.29 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.45 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1 H), 6.32 -6.09 (m, 1 H), 5.30 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 2H),
166
Figure imgf000052_0004
511.2 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.97 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 7.0
Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.35 - 2.29 (m, 3H).
Ejemplo 14: Síntesis del Compuesto 167
Compuesto 167
4-Fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure imgf000053_0001
(A) (£)-4-Fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((4-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de metilo
Una mezcla de 1-(4-aminofenil)piridin-2(1 H)-ona (138 mg, 0.74 mmol), (£)-3-(2-(2-cloropirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (120 mg, 0.37 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (71 mg, 0.37 mmol) en propan-2-ol (4 mL) se agitó a 140 °C durante 1h con microondas. La mezcla se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con propan-2-ol (3*10 mL). El sólido se secó a presión reducida a 50 °C durante 20 min para obtener el compuesto deseado como un sólido gris (150 mg, 85.4% de rendimiento). MS (m/z): 473.1 (M+H)+.
(B) 4-Fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil) amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo
A una solución de (£)-4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de metilo (150 mg, 0.32 mmol) en un disolvente mixto de THF/MeOH (20 mL/ 20 mL) se añadió Pd/C (10%, 100 mg). La mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración a través de celite y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo claro (152 mg, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 479.1 (M+H)+.
(C) 4-Fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
A una solución de 4-fluoro-3-metoxi-5-(2-(2-((4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo (152 mg, 0.32 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió NaOH acuoso (2 N, 3 mL, 6 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se ajustó a pH<2 con HCl conc. A continuación, la mezcla se concentró para obtener un sólido marrón que se suspendió en DMF (10 mL) y a continuación, se añadieron clorhidrato de metanamina (43 mg, 0.64 mmol), hAt U (183 mg, 0.48 mmol) y DIp EA (165 mg, 1.28 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre AE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) para obtener el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (29.1 mg, 19.2% de rendimiento). MS (m/z): 478.2 (M+H)+.1H r Mn (400 MHz, CD3OD) 58.17 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 4H).
Ejemplo 15: Síntesis de los Compuestos 168-178
Compuesto 168
4-Cloro-W,3-dimetoxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure imgf000053_0002
(A) 4-Cloro-3-metoxi-5-(2-(2-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo
Una mezcla de (£)-4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoato de metilo (0.25 g, 0.63 mmol), 4-metilbencenosulfonohidrazida (1.2 g, 6.4 mmol) y acetato de sodio (0.53 g, 6.5 mmol) en THF (15 mL) y H2 O (10 mL) se calentó a 100 °C durante 20 h en nitrógeno. A continuación, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.12 g, 47.8% de rendimiento). MS (m/z): 402.3 (M+H)+.
(B) Ácido 4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico
Una solución de 4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoato de metilo (0.12 g, 0.30 mmol) en THF (3 mL) y MeOH (2 mL) se mezcló con una solución acuosa de NaOH (0.20 g de NaOH en 1 mL de H2 O). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.075 g, 64.8% de rendimiento). m S (m/z): 388.3 (M+H)+.
(C) 4-Cloro-W,3-dimetoxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Una mezcla de ácido 4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoico (0.025 g, 0.065 mmol), clorhidrato de metoxilamina (0.012 g, 0.14 mmol), DIPEA (0.030 g, 0.23 mmol) y HATU (0.035 g, 0.092 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.022 g, 81.9% de rendimiento). MS (m/z): 417.4 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 168 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.13 (s, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 169 427.0
3.03 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1 H), 2.83 - 2.75 (m,
Figure imgf000054_0001
2H), 0.86 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.51 (m, 2H).
' 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.10 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 1 H), 7.30 - 7.26 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 170 480.8
Figure imgf000054_0002
7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 6H), 3.00 - 2.94 (m,
4H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
1 H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.09 (s, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 171 506.9 3.88 (s, 3H), 3.44 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz,
Figure imgf000054_0003
2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 4H),
2.33 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
1 H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.08 172 509.2 (dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s,
Figure imgf000054_0004
3H), 3.83 (s, 3H), 3.03 - 2.99 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
H 2.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 4H), 2.32
(s, 3H).
^ 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.09 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 173 508.8
Figure imgf000054_0005
3.91 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m,
4H), 1.21 (s, 6H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 2H 7. 1 = . Hz 2.7 Hz 1H 7. = 1. Hz
Figure imgf000055_0001
(A) 4-(4-((5-(2-Cloro-3-metoxi-5-(metilcarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-1 W-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 9 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos.
(B) 4-Cloro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((1-(pipendin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-5-il)etil)benzamida
Una mezcla de 4-(4-((5-(2-cloro-3-metoxi-5-(metilcarbamoil)-fenetil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 0.15 mmol) en MeOH (2 mL) se trató con 5 gotas de ácido clorhídrico conc. La mezcla se concentró al vacío (45 °C, baño de agua) y al residuo se añadió NaHCO3 ac. (5 mL) y se extrajo con DCM (2*10 mL). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H 2 O 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 69.7% de rendimiento). MS (m/z): 470.0 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H).
Ejemplo 17: Síntesis de los Compuestos 180-185
Compuesto 180
(fí)-4-Fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
Figure imgf000056_0001
(A) (fí)-3-(4-((5-(2-Fluoro-3-metoxi-5-(metilcarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 11 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos.
(B) (fí)-4-Fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida Una mezcla de (fi)-3-(4-((5-(2-fluoro-3-metoxi-5-(metilcarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo (160 mg, 0.29 mmol) en MeOH (2 mL) se trató con 6 gotas de ácido clorhídrico conc. La mezcla se concentró al vacío (40 °C, baño de agua) y al residuo se añadió NaHCO3 ac. (5 mL) y se extrajo con DCM (2*10 mL). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante iSCO (eluida con MeOH en H 2 O 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (87.0 mg, 66.4% de rendimiento). MS (m/z): 454.0 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 180 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
Figure imgf000056_0004
crt 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.96 (s, 1H),
7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J 182 = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 4H),
439.9 2.99 - 2.95 (m, 1 H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.89 (s, 3H),
Figure imgf000056_0002
2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1 H), 2.22 - 2.11
(m, 1 H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 183 439.9 7.53 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 4H),
Figure imgf000056_0003
3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H),
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1 H).
1H RMN 400 MHz, CD3OD 58.12 s, 2H , 7.93 s, 1H,
Figure imgf000057_0002
(A) (fi)-4-Fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida
A una mezcla de (fí)-4-fluoro-3-metoxi-W-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamida (37.0 mg, 0.082 mmol) y formaldehído (37%, 0.01 mL) en THF (5 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (52 mg, 0.25 mmol) en porciones enfriando con un baño de hielo-agua. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. Al residuo se añadió Na2CO3 ac. (10 mL) y se extrajo con DCM (2*10 mL). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH = 7: 1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (31.2 mg, 81.8% de rendimiento). MS (m/z): 468.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.47 - 4.36 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1 H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 186 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 187 440.1 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84
Figure imgf000057_0001
- 3.78 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
2.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), ' 7.55 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 188 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.90 - 4.89 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.11
Figure imgf000058_0001
454.0 - 3.04 (m, 1 H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 5H),
2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 1 H), 2.52 - 2.45 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1 H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 189 454.0 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.90 - 4.87 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.09
- 3.03 (m, 1 H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 5H),
Figure imgf000058_0002
2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1 H), 2.52 - 2.44 (m,
1 H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1 H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.98 - 4.90 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.82 190
Figure imgf000058_0003
454.2 - 3.75 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
H 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (c, J = 7.2 Hz,
2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.15 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), O'' 7.57 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 191 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 5.01 - 4.98 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.49­
^ X C n^ n i = N, ~ x v . 468.0 3.48 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 2.96 ° \ k H ^ o (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54
- 2.45 (m, 1 H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.15 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), ^ 7.60 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J =
7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 5.15 - 5.08 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.56 192 468.0 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.96
Figure imgf000058_0004
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.36 - 2.27 (m, 1 H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz,
3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 4.54 - 4.48 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.48 193 468.0 - 3.42 (m, 1 H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1 H), 2.94
Figure imgf000058_0005
(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74
(s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1 H).
y' 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H),
7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.3 Hz, 194 x^r C O ^ N N 468.1 1 H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 4H),
O llN <¿v, N \
H \_/ N—- 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.15
(m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), ^ 7.56 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J =
6.0 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.55 - 4.51 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.47 195 482.0 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 1 H), 3.20
Figure imgf000058_0006
- 3.12 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t,
J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), ' 7.57 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =
Figure imgf000059_0001
(A) (£)-4-Ciano-3-(2-(2-((1 -etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pin midin-5-il)vinil)-5-metoxi-W-metilbenzamida
Una mezcla de (£)-4-bromo-3-(2-(2-((1 -etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-W-metilbenzamida (0.060 g, 0.13 mmol), cianuro de zinc (0.030 g, 0.26 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 100 °C durante 30 min con microondas. A continuación, la mezcla se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.045 g, 85.0% de rendimiento). MS (m/z): 404.1 (M+H)+.
(B) 4-Ciano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-5-il)etil)-5-metoxi-W-metilbenzamida
A una solución de (£)-4-ciano-3-(2-(2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoxi-W-metilbenzamida (0.045 g, 0.11 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (10%, 0.012 g) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó mediante filtración a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.023 mg, 50.9% de rendimiento). Ms (m/z): 406.1 (M+H)+.1H RMN (400 m Hz , CD3OD) 58.15 (s, 2H), 7.91 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.12 (c, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 20: Síntesis de los Compuestos 201-205
Compuesto 201
3-(((2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil)-4-fluoro-5-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000060_0001
(A) 3-(((2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil) -4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
A una solución de 2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-ol (150 mg, 0.73 mmol) y 3-(bromometil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (203 mg, 0.73 mmol) en DMF (10 mL) se añadió K2 CO3 (203 mg, 1.47 mmol) y Bu4 NI (54 mg, 0.15 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante toda la noche a 60 °C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre AE y agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (eluida con AE en EP 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (160 g, 54.5% de rendimiento). MS (m/z): 402.1 (M+H)+.
(B) 3-(((2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil)-4-fluoro-5-metoxi-N-metilbenzamida
A una solución de 3-(((2-((1 -etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil)-4-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo (160 mg, 0.40 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió una solución acuosa de NaOH (2 N, 5 mL, 10 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se ajustó a pH <2 con HCl conc y se concentró para obtener un sólido marrón que suspendió en DMF (10 mL). A continuación, se añadieron clorhidrato de metanamina (32 mg, 0.48 mmol), HATU (228 mg, 0.60 mmol) y DIPEA (155 mg, 1.20 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre AE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en DCM 0~10%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (94.3 mg, 59.1% de rendimiento). MS (m/z): 401.1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.22 (s, 2H), 7.92 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 201 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.22 (s, 2H), 7.89 (s, 1 H), 202 387.1 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.16 (s, 2H), 3.94
Figure imgf000060_0002
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
Figure imgf000060_0003
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
O'"'
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.22 (s, 2H), 7.92 (s, 1 H), 204 h j f V cl 7.64 (s, 1 H), 7.51 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.11 (c, J = 7.2
416.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, l k A A / - 7 3H).
H
Figure imgf000061_0001
(A) 4-Cloro-3-(((2-cloropirimidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 3-(bromometil)-4-cloro-5-metoxibenzoato (600 mg, 2.04 mmol), 2-cloropirimidin-5-ol (320 mg, 2.45 mmol), Bu4NI (151 mg, 0.408 mmol) y K2 CO3 (564 mg, 4.08 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se repartió entre agua (100 mL) y DCM (100 mL). A continuación, la fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (700 mg, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 343.0 (M+H)+.
(B) 4-Cloro-3-(((2-((4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pinmidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-3-(((2-cloropirimidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxibenzoato de metilo (500 mg, 1.460 mmol), 4­ ((3S,5fí)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)anilina (359 mg, 1.750 mmol), acetato de paladio (II) (33 mg, 0.146 mmol), Xantphos (169 mg, 0.292 mmol) y Cs2CO3 (1.43 g, 4.38 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla resultante se concentró y el residuo se repartió entre agua (50 mL) y AE (50 mL). La fase acuosa se extrajo con AE (2*50 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2 O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (480 mg, 64.3% de rendimiento). MS (m/z): 511.9 (M+H)+.
(C) Ácido 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pinmidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxibenzoico
Una mezcla de 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5fí)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxibenzoato de metilo (288 mg, 0.562 mmol) y una solución de hidróxido de sodio al 30% (3 mL, 22.5 mmol) en MeOH (10 mL) se agitaron a 50 °C durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se ajustó hasta pH = 7 con HCl 2 N y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (280 mg, rendimiento cuantitativo). MS (m/z): 497.9 (M+H)+.
(D) 4-Cloro-3-(((2-((4-((3S,5^)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxi-WL metilbenzamida
Una mezcla de ácido 4-cloro-3-(((2-((4-((3S,5fí)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)oxi)metil)-5-metoxibenzoico (280 mg, 0.562 mmol), clorhidrato de metilamina (75 mg, 1.124 mmol), Ha Tu (641 mg, 1.686 mmol) y DIPEA (217 mg, 1.686 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (184 mg, 64.0% de rendimiento). MS (m/z): 510.9 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.21 (s, 2H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H). Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 206 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.00 (s, 1H), 8.89 (s, 1 H), 207 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J =
398.9 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s,
Figure imgf000062_0001
3H), 2.75 (d, J = 3.9 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57.93 - 7.74 (m, 2H), 7.65 -208 7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 1 H), 6.68 - 6.54
400.2 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),
Figure imgf000062_0002
2.90 (s, 3H), 1.58 - 1.29 (m, 3H).
Figure imgf000062_0005
Figure imgf000062_0006
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.9 211 408.1 Hz, 1 H), 8.23 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (s, 1H),
6.28 (s, 1 H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 3.00
Figure imgf000062_0003
(d, J = 4.6 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.25 (s, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 212 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.52 -
413.3
6.49 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.89
Figure imgf000062_0004
(s, 3H).
(X
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.19 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 9.4 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 5.17 (s, 213 « X r F 419.4
/Ny Y v 0Y " n í=n> / 2H), 4.11 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), S í l A. JP > ~ / 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).N N ^
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
Figure imgf000063_0004
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.34 (s, 2H), 7.92 (d, J = 215 425.1 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1 H), 7.58 (s,
Figure imgf000063_0001
1 H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
o'' 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.77 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H),
8.48 - 8.40 (m, 1 H), 8.31 (s, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 216 / n Y ^ ^ ' ° y ^ n 0 439.1 7.58 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz,
o l a JU L a 1 H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H),
H H 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.31 (s, 1 H), 8.51 - 8.45 217 441.2 (m, 1 H), 8.34 (s, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s,
Figure imgf000063_0002
3H), 3.34 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
Figure imgf000063_0005
o''
1H RMN (400 MHz, CD 3OD) 58.22 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 219 . a j Ó C o _ N y 447.1 7.58 (s, 1 H), 7.57 - 7.56 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.27 - 4.23
(m, 1 H), 4.10 - 4.06 (m, 1 H), 4.01 - 3.96 (m, 1 H), 3.95 (s, o l N A N J L N' 7 ir
H ^7 3H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.92 (s, 3H).
Figure imgf000063_0006
(A 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.66 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 221 8.45 (s, 1 H), 8.39 (s, 2H), 8.14 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz,
.N y Ó C o Y ^ N j * y Q 449.8 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.21
H (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.72 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 222 449.9 8.44 (s, 1 H), 8.40 (s, 2H), 7.92 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 7.87
(m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.22
Figure imgf000063_0003
(s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.69 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, J = 223 450.2
6.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),
Figure imgf000064_0001
2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8.15 (s, 2H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.54 - 6.46 224 452.1 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 2H),
Figure imgf000064_0002
3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 5H), 1.18 (t, J = 7.2
Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.29 (s, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 225 454.2 2H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 5.24 (s, 2H),
Figure imgf000064_0003
4.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 2H), 2.64 - 2.60
(m, 2H), 2.37 (s, 6H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.28 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 226 461.2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 5.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H),
6.16 - 6.03 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.04 (s, 3H),
Figure imgf000064_0004
3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.44 (s, 2H), 8.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 -227 461.2 7.93 (m, 1 H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz,
1 H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.17
Figure imgf000064_0005
(s, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.37 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 228 463.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J =
Figure imgf000064_0006
8.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.77
(d, J = 4.5 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.16 (s, 1H), 9.34 (s, 1 H), 8.42 (a, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 230 466.1 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz, 1H),
Figure imgf000064_0007
7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76
(d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 231 466.1 3.84 (s, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.68 - 2.61
Figure imgf000064_0008
(m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.61 -1.50 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.74 (s, 1 H), 8.60 - 8.58 (m, 1 H), 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 2H), 8.06 (s, 232 465.8 2H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 -7.51 (m, 1 H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.92 (s,
Figure imgf000064_0009
3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.39 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.88 - 7.86 (m, 4H), 233 466.1
7.66 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 5.24 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.77
Figure imgf000065_0001
(d, J = 4.4 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.42 - 8.38 (m, 3H), 7.92 (s, 1 H), 234 b^^ jOOy ^ f i 466.1 7.74 - 7.70 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J =
1.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), H w N 5.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
^ 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.19 (s, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 235 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.16
Figure imgf000065_0002
466.9 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 3.01 - 2.94 (m,
4H), 2.90 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.16 - 8.11 (m, 1 H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.22 (d, 236 467.2 J = 8.7 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m,
Figure imgf000065_0003
2H), 2.91 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H),
1.76 - 1.64 (m, 2H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.94 (s, 1 H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 237 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 9.6
468.2
Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (d,
Figure imgf000065_0004
J = 4.4 Hz, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H),
1.67 - 1.56 (m, 4H).
Figure imgf000065_0008
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.25 (s, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 239 473.2 2H), 7.04 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 6H),
Figure imgf000065_0005
3.70 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.91 (s, 2H), 7.67 (dd, J ^ = 8.4 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 6.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 240 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (s,
Figure imgf000065_0006
480.1 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 - 3.20 (m,
1 H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.55 241 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (s,
Figure imgf000065_0007
481.1 3H), 3.84 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H),
H 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
1.45 - 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.33 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.32 (s, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.15 (s, 1 H), 242 481.9
7.13 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 4H),
Figure imgf000066_0001
3.35 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.19 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 243 5.5 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.7 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.99
482.3 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.12
Figure imgf000066_0002
(s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 - 2.62
(m, 8H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.12 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 244 482.8 1 H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 1 H), 3.07 -
Figure imgf000066_0003
3.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 - 2.81 (m, 1 H), 2.80 - 2.71
(m, 1 H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.83 -1.59 (m, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.10 (dd, J = 8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 245 482.8 1 H), 5.23 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 - 3.09 (m, 1 H), 3.02 -2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 - 2.76 (m, 1 H), 2.72 - 2.66
Figure imgf000066_0004
(m, 1 H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.78 -1.71 (m, 1 H), 1.62 - 1.55 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.20 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.85 246 483.9 (m, 1 H), 3.64 - 3.56 (m, 1 H), 3.39 - 3.36 (m, 1 H), 2.90 (s,
Figure imgf000066_0005
3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.48 (d, J =
7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.14 (s, 1 H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.87 (dd, J 247 = 9.1 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=
484.8 1.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (s,
Figure imgf000066_0006
3H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 3.40 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (d, J =
4.6 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.28 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 5.23 (s, 2H), 4.50 248 487.2 - 4.47 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 1 H),
Figure imgf000066_0007
4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 1.42 (s, 3H),
H 1.37 (s, 3H).
0^ 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.21 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), h 7.56 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.44 249 r Y 0X 0
/ nY ^ ^ ° Y ^ n j®n, ^ j - 7 487.2 - 4.37 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 1 H),
, 3.73 - 3.69 (m, 1 H), 2.89 (s
N N 3.92 (s, 3H) , 3H), 1.34 (s, 3H), H ^ 1.30 (s, 3H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
Figure imgf000067_0007
0^ 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.19 (s, 2H), 7.95 (d, J =
0.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.4 Hz, 251 X y J ^ j C o y ^ r N-N_ /~ ^ 490.3 6.8 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H),
2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.59 (c, J = 7.2 Hz, 4H), H 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
O' 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.18 (s, 2H), 7.52 - 7.45 (m,
3H), 7.35 (dd, J = 5.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 252 X y Ó C ô n
Figure imgf000067_0001
494.1 5.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H),
0 k Jk 2.51 - 2.41 (m, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m,
4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 253 494.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s,
Figure imgf000067_0002
3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 3H),
2.23 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.20 (s, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.17 254 494.9 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.98 (m,
Figure imgf000067_0003
2H), 2.91 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz,
6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.18 (s, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 255 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.16
Figure imgf000067_0004
495.0 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.01 - 2.97 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.83 ° k ^ N H ^ 5^ - 2.81 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), X 8.28 (s, 2H), 8.14 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.54 256 495.2 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (s,
Figure imgf000067_0005
3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1 H),
H 2.48 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.91
(m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
O'' ■ 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), H rk 8.12 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 9.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 257 / NY ^ Af /F O y ^ N p y N ( k yV X 495.9 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.18 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.01 258 P X 496.2 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.13 (s, 2H), 3.93
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m,
Figure imgf000067_0006
S XkTx^ JXkD k 1 H), 3.01 - 2.98 (m, 4H), 2.78 - 2.72 (m, 1 H), 2.25 (s, 1 H),
1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.33 (s, 2H), 7.85 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 259 496.3 7.00 (dd, J = 5.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.05 - 3.97
(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 5H), 2.43 - 2.33 (m,
Figure imgf000068_0001
2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.22 (s, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 260 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz,
497.2
Figure imgf000068_0002
1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 8H), 2.89 (s, 3H).
1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.22 (s, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz, 261 498.2 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92 (s, 3H),
Figure imgf000068_0003
3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.95 (m, 4H), 2.89
(s, 3H).
^ 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.13 (s, 2H), 7.51 (s, 1H),
7.49 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 262 498.2 2H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),
Figure imgf000068_0004
2.84 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (c, J = 7.1 Hz,
4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.30 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 9.1 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 263 497.8 1 H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),
Figure imgf000068_0005
3.39 - 3.36 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.37
(m, 4H), 2.21 (s, 3H).
Figure imgf000068_0009
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.20 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 7.41 26 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H),5
Figure imgf000068_0006
509.3 3.92 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.89
(s, 3H), 2.63 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.18 (s, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 12.1 Hz, 2.3 Hz, 2H), 266 509.3 3.39 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (t, J =
Figure imgf000068_0007
11.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz,
6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.18 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.15 267 509.3 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.90 (s,
Figure imgf000068_0008
3H), 2.51 - 2.37 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.8 Hz,
6H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.53 - 8.32 (m, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 268 510.1 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m,
Figure imgf000069_0001
2H), 3.93 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 5H), 2.76
H (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Figure imgf000069_0006
Figure imgf000069_0007
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J 271 = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz,
511.9 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 12.7 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.95
Figure imgf000069_0002
(s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m,
2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), " 8.21 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 9.1 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J 272 = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz,
Figure imgf000069_0003
511.9 1 H), 5.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.91 (s,
3H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.48 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.25 (s, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6Hz, 1.4 Hz, 1 H), 273 513.3 7.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 -
Figure imgf000069_0004
3.51 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.6 Hz, 1.4 Hz, 2H), 2.90 (s,
H 3H), 2.73 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.17 (s, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 274 513.3 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m,
Figure imgf000069_0005
2H), 2.91 (s, 3H), 2.24 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4
Hz, 6H).
o'' 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.23 (s, 2H), 7.48 (dd, J =
9.4 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 275 '"yV v j 513.3 2H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 -° F ^ ^ ü ^ n ' s ' 3.55 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.43 - 2.34
W r NH
(m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
o ' ■ 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.55 (s, 2H), 8.20 (s, 2H), 276 h ^ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, sNy \ f^ A X ^ ° l ° ^ n iyN r^-1 r^ 513.4
2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 -0 P n H^ n 2.76 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.25 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 14.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 277 513.9 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H),
Figure imgf000070_0001
3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.11
(d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 9.1 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J 278 514.2 = 9.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 (s,
Figure imgf000070_0002
2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.91 -2.84 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.40 (s, 2H), 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 9.3 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 6.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2H), 4.29 (dd, J 279 514.2
= 14.0 Hz, 1.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 2H),
Figure imgf000070_0003
2.99 (dd, J = 13.6 Hz, 11.7 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.42 (d,
J = 6.6 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.18 (s,2H), 7.48 (d, J = 6.9 0^ Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 - 6.92 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.11 (s, 280 524.2
Figure imgf000070_0004
2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 - 3.03 (m, 2H), 2.99
(s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 2.05 -2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 4H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), '' 8.20 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.54
(m, 2H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 - 3.94 281 524.2
Figure imgf000070_0005
(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H),
2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.22 (s, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 1 H), 7.54 (dd, J = 4.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 282 1 H), 7.14 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz,
525.3
Figure imgf000070_0006
1 H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.53 - 3.45
(m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.17 (s, 2H), 7.48 (dd, J = P 7.9 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 5.5 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.23
(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 283 525.3 - 6.85 (m, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86
Figure imgf000070_0007
(s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.82
- 2.66 (m, 4H), 2.58 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz,
3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.75 (dd, J = 8.0 Hz, 2.6 0^ Hz, 1 H), 8.30 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H),
7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.30 -284 , 8 ^ 0 / y Q , - 524.8 7.24 (m, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.97 (s,
0 1nA n 3H), 3.38 - 3.30(m, 1 H), 3.27 - 3.16 (m, 1 H), 2.92 (s, 3H),
H^ n 0
2.89 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 168 - 1.50 (m, 1H).
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.21 (s, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 285 524.9 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 -
Figure imgf000071_0001
2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.30 - 2.23
(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.20 (s, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 286 524.9 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 - 3.40
Figure imgf000071_0002
(m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 4H), 2.33 (s, 3H),
H 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 287 526.3 1 H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H),
Figure imgf000071_0003
3.20-3.13 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.44
H - 2.38 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.22 (s, 2H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 288 527.4 1 H), 7.10 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz,
Figure imgf000071_0004
1 H), 5.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.03 - 2.99
(m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.25 (s, 2H), 7.64 (d, J = o ' . 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 15.1 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J h j ^ V c' lyV = 1.7 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.93 (t, J 289 528.9
^ y V ^ v n = 9.2 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, l L X X J L 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (t, J = 10.9 Hz,
2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.18 (s, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.41 (m, 1 H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.25 (d, J = 290 529.3 2.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.02 - 2.95
Figure imgf000071_0005
(m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4
Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 9.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 2.2 Hz, 291
Figure imgf000071_0006
530.2 2H), 3.99 (dd, J = 12.6 Hz, 2.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.92
(s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
cr' . 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.26 (s, 2H), 8.19 - 8.14 (m,
1 H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, 292 h f^ Y a r A r 1 530.4 J = 1.7 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m,
° ^f\T'N k5s;-^''F 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 2H),
H''
1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Figure imgf000071_0007
, . - . , .
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58.15 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, 294 537.2 J = 8.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.08 (s,
Figure imgf000072_0001
2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 8H), 2.79
(s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 4H).
' 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.31 (s, 2H), 7.75 (s, 4H), 295 7.65 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 5.25 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.47
540.9
Figure imgf000072_0002
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
H 2.63 (c, J = 7.2 Hz, 4H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 2H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.6 296 541.3 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2H), 3.90
Figure imgf000072_0003
(s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.82 (m,
2H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.23 (s, 2H), 7.63 (d, J = ^ 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 297 1 H), 7.11 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz,
541.3
Figure imgf000072_0004
1 H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.07 - 3.03
(m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 4H), 2.49 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
i 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5 8.12 (s, 2H), 7.35 (d, J =
6.3 Hz, 1 H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 298 h f V cl r a H 543.3 5.18 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 2H),
^ny t ^ ° y ^ N n r N^
0 F 2.84 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.18
H (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.24 (s, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 1 H), 7.00­ 299 547.2 6.89 (m, 1 H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m,
Figure imgf000072_0005
2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H),
1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
^ 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.24 (s, 2H), 7.58 - 7.54 (m,
2H), 7.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.17 (t, 301 553.3 J = 7.8 Hz, 1 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 3.93 (s,
Figure imgf000072_0006
3H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (s, 3H),
2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 12H).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.17 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 5.5 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.91 -302 565.1 6.86 (m, 2H), 6.12 (s, 1 H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86
Figure imgf000072_0007
(s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.75
- 2.62 (m, 4H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.39 (m, 6H).
o' 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.24 (s, 1H), 8.56 (d, J =
4.4 Hz, 1 H), 8.32 (s, 2H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, 303 h / r cl 577.2 J = 9.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.22 o 11N X. N i^ J^HtrrTÍH (s, 2H), 4.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.73 - 3.68
H OH (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
Ejemplo 22: Síntesis de los Compuestos 304-309
Compuesto 304
4-Cloro-3-((2-((4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pinmidin-5-il)etinil)-5-metoxi-M-metilbenzamida
Figure imgf000073_0001
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo (0.81 g, 2.90 mmol), etiniltriisopropilsilano (0.6 g, 3.29 mmol), CuI (0.055 g, 0.29 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.202 g, 0.29 mmol) y trietilamina (0.6 g, 5.93 mmol) en THF (20 mL) se agitó a 60 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se repartió entre agua (100 mL) y AE (100 mL). La fase orgánica se secó a continuación con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M, 10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.25 g, 38.4% de rendimiento). MS (m/z): 225.0 (M+H)+.
(B) 4-Cloro-3-((2-((4-((3S,5ñ)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pinmidin-5-il)etinil)-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato de metilo (0.052 g, 0.231 mmol), 5-bromo-N-(4-((3fí,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)fenil)pirimidin-2-amina (0.160 g, 0.442 mmol), CuI (0.005 g, 0.026 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.018 g, 0.026 mmol) en THF (8 mL) se agitó a 60 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.045 g, 38.4% de rendimiento). MS (m/z): 506.3 (M+H)+.
(C) 4-Cloro-3-((2-((4-((3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pinmidin-5-il)etinil)-5-metoxi-W-metilbenzamida
Una mezcla de 4-cloro-3-((2-((4-((3S,5fí)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metoxibenzoato de metilo (0.045 g, 0.089 mmol) y una solución de hidróxido de sodio (0.043 g en 1 mL de agua, 1.075 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0~100%) directamente para proporcionar el ácido como un sólido blanco (0.031 g, 70.9% de rendimiento). MS (m/z): 492.3 (M+H)+. Una mezcla del ácido intermedio (0.031 g, 0.063 mmol), clorhidrato de metilamina (0.012 g, 0.179 mmol), HATU (0.080 g, 0.210 mmol) y DIPEA (0.040 g, 0.310 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (eluida con MeOH en H2O 0 ~100%) directamente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.011 g, 34.6% de rendimiento). MS (m/z): 505.3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.53 (s, 2H), 7.53 -7.38 (m, 4H), 7.16 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 304 utilizando los correspondientes intermedios y reactivos en condiciones apropiadas que podrá reconocer un experto en la técnica.
LC-MS
Compuesto Estructura (m/z) 1H RMN
(M+H)+
Figure imgf000074_0003
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.53 (s, 2H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6 Hz, 306 519.2 2.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (s,
Figure imgf000074_0001
3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Figure imgf000074_0004
1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 58.51 (s, 2H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 308 535.2 1H), 7.18 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.09 -
Figure imgf000074_0002
2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Figure imgf000074_0005
Ejemplo 23: Ensayo Transcreener cinasa de FGFR1
1. Materiales y reactivos:
• Kit de ensayo Transcreenen™ CINASA: Bellbrook Labs., 3003-10K;
• FGFR1 humano recombinante: Invitrogen, PV3146;
• Poli E4Y (sustrate): Sigma, P0275; 5mg/mL, disuelto en agua MiliQ;
• Tampón de ensayo: HEPES 67 mM, 0.013% de Triton X-100, MgCl227 mM, MnCl20.67 mM, DTT 1.25 mM, pH 7.4;
• ATP 10 mM: Invitrogen, PV3227;
• EDTA 500 mM: Invitrogen, 15575-038;
• Placa Greiner negra de 96 pocillos: Greiner, 675076.
2. Preparación de la solución
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron con tampón de ensayo hasta 5 veces la concentración final manteniendo la concentración de DMSO a un 5%. Se necesitan diluciones adicionales para generar concentraciones finales que son 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.0005 pM; (la concentración final de DMSO es de un 1%).
Preparación de la solución madre de enzima/sustrato: Se diluyeron en tampón de ensayo tanto el FGFR1 humano recombinante como Poli E4Y. La concentración final es de 0.4 ng/pL para FGFR1 y de 62.5 ng/pL para Poli E4Y. La mezcla se mantiene en hielo antes de su uso;
Preparación de diluyentes de ATP: Se diluye ATP 10 mM en tampón de ensayo y la concentración final es de 25 pM;
Preparación de diluyentes de ADP: se diluye ADP (500 pM) en tampón de ensayo y la concentración final es de 25 pM;
Preparar patrones para la curva de calibración de ATP como los siguientes:
Columna Diluyentes de ADP (pL) Diluyentes de ATP (pL)
1 50 0
2 25 25
3 10 40
4 5 45
5 5 95
6 5 195
7 5 495
8 4 496
9 3 497
10 2 498
11 1 499
12 1 999
ción enzimática
En una placa de 96 pocillos, añadir 5 pL de la solución diluida del compuesto de prueba o solución de control (control positivo: 5 pL de DMSO al 5 % ; control negativo: 5 pL de EDTA 500mM) los pocillos deseados respectivamente;
Añadir 10 pL de la solución madre enzima/sustrato a cada pocillo;
Añadir 10 pL de los diluyentes de ATP para iniciar la reacción enzimática y agitar vorticialmente la placa inmediatamente en un agitador de placas;
Para los pocillos con los que se va obtener la curva de calibrado, añadir 5 pL de DMSO al 5 % , 10 pL de tampón de ensayo y 10 pL del patrón para la curva de calibrado de ATP.
Incubar la placa durante 45 min a 28 °C en un agitador de placas a velocidad baja.
da de la reacción y detección de ADP
Preparación de la mezcla de detección: La mezcla se realiza por dilución con agua MiliQ, tal como sigue: trazador ADP Alexa633 (1: 100), anticuerpo contra ADP (1: 158), y tampón de parada y detección (1: 10); Preparación del control del Trazador solo: La mezcla se realiza por dilución con agua MiliQ, tal como sigue: trazador ADP Alexa633 (1: 100), y tampón de parada y detección (1: 10)
Preparación del control sin Trazador: se diluye el tampón de parada y detección con agua MiliQ; 10 veces. Añadir 25 pL de mezcla de detección, control del T razador solo y control sin T razador en los correspondientes pocillos, respectivamente;
Incubar a 28 °C durante 1 h, en un agitador de placas a velocidad baja;
Medir la polarización de la fluorescencia (mP) en TECAN F500. Longitud de onda de excitación: 610 nm, Longitud de onda de emisión: 670 nm.
is de los datos
[ADP] en el pocilio del compuesto
Inhibición (%) = 100 - ---------------------------------------------------- - x 100
[ADP] en el pocilio del control positivo
Nota:
• [ADP] en el pocilio del Compuesto representa la concentración de ADP en el pocilio del compuesto de prueba.
• [ADP] en el pocillo del control positivo representa la concentración de ADP en el pocillo con DMSO al 5 % • La conversión del valor de mP en la concentración de ADP se calcula a partir de la fórmula que determinó la curva de calibración. Y el valor de mP se mide siguiendo las instrucciones que proporciona BellBrook Labs. (www.bellbrooklabs.com).
6. CI50: determinada con un software añadido para Microsoft Excel, XLfit™ (versión 2.0) de ID Business Solutions (Guildford, Reino Unido).
Ejemplo 24: Ensayo Transcreener cinasa de FGFR2
1. Materiales y reactivos
• Kit de ensayo Transcreenen™ CINASA: Bellbrook Labs., 3003-10K;
• FGFR2 humano recombinante: Invitrogen, PV3368;
• Poli E4Y (sustrate): Sigma, P0275; 5mg/mL, disuelto en agua MiliQ;
• Tampón de ensayo: H EP ES 67 mM, 0.013 % de Triton X -100, MgCl227 mM, MnCl20.67 mM, DTT 1.25 mM, pH 7.4;
• ATP 10 mM: Invitrogen, PV3227;
• EDTA 500 mM: Invitrogen, 15575-038;
• Placa Greiner negra de 96 pocillos: Greiner, 675076.
2. Preparación de la solución
• Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron con tampón de ensayo hasta 5 veces la concentración final manteniendo la concentración de DMSO a un 5 % . Se necesitan diluciones adicionales para generar concentraciones finales que son 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.0005 pM; (la concentración final de DMSO es de un 1% ).
• Preparación de la solución madre de enzima/sustrato: Se diluyeron en tampón de ensayo tanto el FG FR 2 humano recombinante como Poli E4Y. La concentración final es de 0.3 ng/pL para FG F R 2 y de 62.5 ng/pL para Poli E4Y. La mezcla se mantiene en hielo antes de su uso;
• Preparar los diluyentes de ATP, se diluye ATP 10 nM en tampón de ensayo y la concentración final es de 25 pM;
• Preparar los diluyentes de ADP: se diluye ADP (500 pM) en tampón de ensayo y la concentración final es de 25 pM;
• Preparar patrones para la curva de calibración de ATP como los siguientes:
Columna Diluyentes de ADP (pL) Diluyentes de ATP (pL)
1 50 0
2 25 25
3 10 40
4 5 45
5 5 95
6 5 195
Columna Diluyentes de ADP (pL) Diluyentes de ATP (pL)
8 4 496
9 3 497
10 2 498
11 1 499
12 1 999
3. Reacción enzimática
• En una placa de 96 pocilios, añadir 5 pL de la solución diluida del compuesto de prueba o solución de control (control positivo: 5 pL de DMSO al 5 % ; control negativo: 5 pL de EDTA 500mM) los pocillos deseados respectivamente;
• Añadir 10 pL de la solución madre enzima/sustrato a cada pocillo;
• Añadir 10 pL de los diluyentes de ATP para iniciar la reacción enzimática y agitar vorticialmente la placa inmediatamente en un agitador de placas;
• Para los pocillos con los que se va obtener la curva de calibrado, añadir 5 pL de DMSO al 5 % , 10 pL de tampón de ensayo y 10 pL del patrón para la curva de calibrado de ATP.
• Incubar la placa durante 45 min a 28 °C en un agitador de placas a velocidad baja.
4. Parada de la reacción y detección de ADP
• Preparación de la mezcla de detección: La mezcla se realiza por dilución con agua MiliQ, tal como sigue:
trazador ADP Alexa633 (1: 100), anticuerpo contra ADP (1: 158), y tampón de parada y detección (1: 10);
• Preparación del control del Trazador solo: La mezcla se realiza por dilución con agua MiliQ, tal como sigue:
trazador ADP Alexa633 (1: 100), y tampón de parada y detección (1: 10)
• Preparación del control sin Trazador: se diluye el tampón de parada y detección con agua MiliQ; 10 veces.
• Añadir 25 pL de mezcla de detección, control del Trazador solo y control sin Trazador en los correspondientes pocillos, respectivamente;
• Incubar a 28 °C durante 1 h, en un agitador de placas a velocidad baja;
• Medir la polarización de la fluorescencia (mP) en TECAN F500. Longitud de onda de excitación: 610 nm, Longitud de onda de emisión: 670nm.
5. Análisis de los datos
[ADP] en el pocillo del compuesto
Inhibición (%) = 100 - ------------------------------------------------------ x 100
[ADP] en el pocillo del control positivo
Nota:
• [ADP] en el pocillo del Compuesto representa la concentración de ADP en el pocillo del compuesto de prueba.
• [ADP] en el pocillo del control positivo representa la concentración de ADP en el pocillo con DMSO al 5 % • La conversión del valor de mP en la concentración de ADP se calcula a partir de la fórmula que determinó la curva de calibración. Y el valor de mP se mide siguiendo las instrucciones que proporciona BellBrook Labs. (www.bellbrooklabs.com).
6. CI50: determinada con un software añadido para Microsoft Excel, XLfit™ (versión 2.0) de ID Business Solutions (Guildford, Reino Unido).
Ejemplo 25: Ensayo Z-lyte cinasa de FGFR3
1. Materiales y reactivos:
Proveedor Número de cat.
Kit de ensayo Z-lyte-TYR4 Invitrogen PV3193
Péptido Tyr 4 Z-LYTE Invitrogen PV3279
Fosfopéptido Tyr 4 Z-LYTE Invitrogen PV3280
Tampón de cinasa 5X Invitrogen PV3189
ATP 10 mM Invitrogen PV3227
Reactivo de desarrollo B Invitrogen PV3298
Tampón de desarrollo Invitrogen P3127
Reactivo de parada Invitrogen P3094
FGFR3 cinasa Invitrogen PV3145
placa de 384 pocillos (negra) Corning 3575
Victor3 PerkinElmer™
2. Pasos de la reacción:
Mapa de la placa
1 Cons comp ref (pM) Cons comp 1 (pM) Cons comp 2 (pM) Cons comp N (pM) C1 1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00
1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00 1.00E+00
3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01
3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01 3.33E-01
C2 1.11 E-01 1.11 E-01 1.11 E-01 1.11 E-01
1.11 E-01 1.11 E-01 1.11 E-01 1.11 E-01
3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02
3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02 3.70E-02
C3 1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02
1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02 1.23E-02
4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03 1 Cons comp ref (pM) Cons comp 1 (pM) Cons comp 2 (pM) Cons comp N (pM)
4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03 4.12E-03
1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03
1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03 1.37E-03
4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04
4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04 4.57E-04
3. Preparación de la solución
1) Tampón de cinasa 1.33X: Diluir tampón de cinasa 5X hasta 1.33X con ddhbO.
2) Compuestos de prueba 4X: Diluir en serie los compuestos de prueba hasta 4 veces las concentraciones deseadas, manteniendo la concentración de DMSO en un 8 % . Las concentraciones finales son 1,0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.00046 pM, y la concentración final de DMSO es de un 2 % .
3) Mezcla cinasa/péptido (solución P/C): Preparar la mezcla de cinasa/péptido diluyendo la cinasa hasta 0.7 pg/mL y el péptido Tyr 4 Z -L Y T E ™ hasta 4 pM en Tampón de cinasa 1.33X. Mezclar suavemente pipeteando.
4) Solución de fosfopéptido (solución FP): Añadir 0.4 pL de Fosfopéptido Tyr 4 Z -L Y T E ™ a 99.6 pL de Tampón de cinasa 1.33X.
5) Solución de ATP: Preparar la solución de ATP diluyendo el ATP 10 mM en Tampón de cinasa 1.33X hasta 300 uM.
6) Solución de desarrollo: Diluir 1: 128 el Reactivo de desarrollo B con el Tampón de desarrollo.
4. Reacción
1) Reacción de cinasa (10 pL de volumen)
• En una placa de 384 pocillos, añadir 2.5 pL de los Comp de prueba 4X a cada pocillo excepto a los pocillos C 1, C2 y C3.
• Añadir 2.5 pL de DMSO al 8 % a los pocillos C 1, C2 y C3.
• Poner la placa en hielo.
• Añadir 5 pL de mezcla P/C a cada uno de los pocillos con Comp de prueba y los pocillos C1 y C2.
• Añadir 5 pL de solución FP al pocillo C3.
• Añadir 2.5 pL de tampón de cinasa 1.33X a los pocillos C1 y C3.
• Añadir 2.5 pL de Solución de ATP 4X a cada uno de los pocillos con Comp de prueba y el pocillo C2, respectivamente. Agitar la placa durante 30 s y centrifugar (1500 rpm, 1 min).
• Sellar la placa para protegerla de la luz e incubar la placa durante 1 hora a TA (25-30 °C).
2) Reacción de desarrollo
• Añadir 5 pL de solución de desarrollo a todos los pocillos.
• Agitar la placa durante 30 s y centrifugar (1500 rpm, 1 min).
• Sellar la placa para protegerla de la luz e incubar la placa durante 1 hora a TA (25-30 °C).
3) Parada y lectura
• Añadir 5 pL del reactivo de parada a todos los pocillos.
• Agitar la placa durante 30 s y centrifugar (1500 rpm, 1 min).
• Medir el valor de cumarina (Ex400 nm, Em445 nm) y fluoresceína (Ex400 nm, Em520 nm), respectivamente.
5. Análisis de los datos
Relación de la emisión (RE) = Emisión de la cumarina (445 nm)/Emisión de la fluoresceína (520 nm)
% de Fosforilación = 1 — [RE x C3520 nm — C3445 nm]/[(C1445 nm — C3445 nm) RE X (C3520 nm — C1520 nm)]
Tasa de inhibición (TI) = 1 - %Foscomp de prueba/%Fosc2
6. Valor de CI50: determinado con un software añadido para Microsoft Excel, XLfit™ (versión 2.0) de ID Business Solutions (Guildford, Reino Unido).
Ejemplo 26: Ensayo de proliferación celular
1. Línea celular
KG-1 (N.° de acceso A TCC CCL-246),
SNU-16 (N.° de acceso A TCC CRL-5974),
R T -112 (N.° de acceso E C A C C 85061106)
2. Protocolo de ensayo
Se mide la proliferación celular del cáncer relacionado con FG FR en placas de 96 pocilios utilizando el Kit-8 de Recuento Celular (Dojindo CK04-13).
• Sembrar 30 000 células/pocillo de K G 1, 5000 células/pocillo de SNU16 y 1000 células/pocillo de R T 112 en un volumen de 100 pL/pocillo en medio de crecimiento.
• Después de 24 horas, diluir el compuesto de prueba hasta 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.013 y 0.004 pM, manteniendo la concentración de DMSO en un 5 % .
• Añadir 10 pL de una serie de compuesto de 8 puntos a los pocillos de las células en cultivo.
• Incubar a 37 °C y un 5 % de CO 2 durante 72 horas.
• Añadir 10 pL/pocillo de CCkit8 e incubar a 37 °C y un 5 % de CO 2 durante una hora.
• Detectar la densidad óptica de cada pocillo a 450 nM en Labsystems Multiskan K3.
3. Análisis de los datos
ODpocillo del compuesto O D p OC¡||0 de control
Inhibición (%) = 100 - X 100 ODpocillo del células "O D p OCj||0 de COntrol
Nota:
• DOpocillo del compuesto representa la densidad óptica de las células tratadas con compuesto.
• DOpocillo células representa la densidad óptica de células sin tratamiento con compuestos (solo un 0.5 % de DMSO)
• DOpocillo de control representa la densidad óptica del fondo del medio de cultivo
CI50: determinada con un software añadido para Microsoft Excel, XLfit™ (versión 2.0) de ID Business Solutions (Guildford, Reino Unido).
Resultados del bioensayo:
FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 1 0.024 0.019 0.028 0.049 0.095 0.612 2 0.017 0.010 0.017 0.017 0.031 0.019 3 0.028 0.028 0.188 0.072 0.134 0.370
4 0.201 0.233 0.795
5 0.013 0.012 0.047 0.024 0.056
FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM)
7 0.143 0.169 0.590
8 0.006 0.005 0.014 0.011 0.014 0.019 9 0.038 0.028 0.064 0.098 0.044
10 0.025 0.005 0.008 0.018 0.022 0.029 11 0.018 0.009 0.007 0.040 0.028 0.034
12 0.098 0.025 0.128 0.266
13 0.029 0.010 0.007 0.021 0.059
14 0.003 0.004 0.004 0.009 0.007
15 0.012 0.008 0.016 0.013 0.017
16 0.004 0.006 0.009 0.009 0.012
17 0.012 0.006 0.008 0.077 0.003
18 0.005 0.005 0.011 0.019 0.022
19 0.043 0.034 0.128
20 0.009 0.006 0.014 0.040 0.016 0.052 21 0.009 0.005 0.020 0.028 0.026 0.084 22 0.047 0.027 0.094 0.122 0.151
23 0.009 0.006 0.013 0.029 0.018
24 0.015 0.008 0.030 0.039 0.023 0.218 25 0.020 0.012 0.027 0.048 0.029 0.093 26 0.256 0.042 0.021 0.340 0.293 0.402
27 0.360 0.245 0.347
28 0.003 0.002 0.007 0.005 0.005
29 0.029 0.010 0.040 0.055 0.068 0.241 30 0.042 0.023 0.287 0.178 0.236 0.491 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 31 0.018 0.006 0.005 0.057 0.030 0.104 32 0.022 0.007 0.017 0.047 0.019 0.135 33 0.033 0.013 0.046 0.132 0.058 0.308 34 0.030 0.009 0.083 0.189 0.157 0.455 35 0.021 0.010 0.031 0.052 0.029 0.160 36 0.010 0.007 0.016 0.046 0.044
37 0.008 0.003 0.020 0.028 0.030 0.086 38 0.043 0.041 0.043 0.049 0.071 0.342 39 0.012 0.010 0.039 0.031 0.048
40 0.004 0.006 0.009 0.038 0.024
41 0.002 0.004 0.008 0.011 0.015
42 0.016 0.010 0.048 0.069 0.033
43 0.005 0.004 0.009 0.009 0.015 0.051 44 0.014 0.007 0.010 0.388 0.034
45 0.132 0.034 0.061 0.059 0.113
46 0.006 0.006 0.008 0.063 0.074
47 0.005 0.005 0.015 0.011 0.016
48 0.006 0.005 0.008 0.075 0.018 0.062 49 0.014 0.015 0.029 0.045 0.132 0.352 50 0.103 0.113 0.175 0.387 0.581
51 0.001 0.002 0.005 0.004 0.005
52 0.005 0.004 0.008 0.014 0.019 0.049 53 0.006 0.003 0.006 0.018 0.010 0.031 54 0.002 0.003 0.002 0.003 0.004 0.016 55 0.004 0.004 0.009 0.007 0.017
FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 56 0.008 0.009 0.014 0.016 0.032
57 0.325 0.123 0.509
58 0.019 0.008 0.011 0.805 0.070 0.560 59 0.003 0.002 0.002 0.002 0.004
60 0.016 0.007 0.023 0.051 0.046 0.137 61 0.054 0.017 0.062 0.400 0.158
62 0.195 0.027 0.243 0.427 0.419 0.895 63 0.020 0.009 0.033 0.046 0.049 0.152 64 0.048 0.028 0.112 0.203 0.055 0.296 65 0.018 0.007 0.025 0.194 0.055 0.201 66 0.037 0.027 0.044 0.089 0.071 0.263
67 0.031 0.013 0.025
68 0.042 0.020 0.042 0.268 0.085 0.337
69 0.027 0.016 0.022
70 0.126 0.053 0.591 0.398 0.708 0.101 71 0.058 0.024 0.038 0.195 0.094 0.554
72 0.034 0.011 0.040
73 0.009 0.008 0.025 0.070 0.065 0.493 74 0.041 0.033 0.061 0.123 0.094
75 0.005 0.004 0.008 0.043 0.016 0.067 76 0.005 0.003 0.004 0.011 0.012
77 0.044 0.018 0.031
78 0.006 0.006 0.006 0.013 0.014 0.034 79 0.012 0.010 0.014 0.009 0.019 0.142 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 80 0.010 0.011 0.013 0.013 0.018 0.044 81 0.017 0.013 0.026 0.026 0.059 0.133 82 0.019 0.010 0.022 0.048 0.046 0.334 83 0.009 0.005 0.014 0.024 0.059 0.495 84 0.024 0.016 0.019 0.033 0.039 0.024 85 0.015 0.008 0.033 0.067 0.017 0.021 86 0.008 0.005 0.011 0.016 0.025 0.010 87 0.015 0.006 0.006 0.031 0.033 0.062 88 0.012 0.005 0.003 0.030 0.024 0.050 89 0.015 0.009 0.035 0.053 0.055 0.201 90 0.015 0.016 0.152 0.071 0.149 0.626 91 0.019 0.007 0.016 0.248 0.239 0.122 92 0.008 0.008 0.010 0.090 0.032 0.087 93 0.019 0.012 0.038 0.056 0.029 0.088 94 0.015 0.009 0.017 0.030 0.093 0.026 95 0.017 0.010 0.010 0.042 0.016 0.012 96 0.010 0.010 0.036 0.025 0.050 0.084 97 0.015 0.007 0.016 0.177 0.059 0.240 98 0.012 0.005 0.009 0.370 0.016 0.021 99 0.015 0.006 0.009 0.214 0.013 0.027 100 0.010 0.004 0.004 0.461 0.018 0.012 101 0.012 0.008 0.008 0.130 0.029 0.046 102 0.011 0.005 0.007 0.031 0.009 0.026 103 0.020 0.016 0.017 0.032 0.019 0.064 104 0.164 0.040 0.198 0.255 0.238 0.831 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM)
105 0.018 0.009 0.011
106 0.034 0.012 0.033 0.044 0.033 0.072 107 0.161 0.053 0.213 0.344 0.170 0.287
108 0.063 0.044 0.119
109 0.011 0.006 0.012 0.026 0.022 0.159 110 0.032 0.015 0.026 0.048 0.024 0.225 111 0.014 0.007 0.012 0.030 0.017 0.110 112 0.012 0.005 0.013 0.021 0.024 0.094 113 0.008 0.004 0.015 0.022 0.042 0.257 114 0.012 0.007 0.018 0.033 0.055 0.461 115 0.032 0.021 0.047 0.138 0.139 0.659 116 0.015 0.009 0.044 0.053 0.038 0.142 117 0.031 0.011 0.030 0.201 0.048 0.428 118 0.010 0.007 0.035 0.040 0.033
119 0.010 0.007 0.014 0.028 0.026 0.090 120 0.005 0.003 0.010 0.110 0.112 0.562 121 0.068 0.014 0.024 0.095 0.046 0.197 122 0.107 0.033 0.061 0.162 0.127 0.570 123 0.009 0.007 0.008 0.018 0.017 0.036
124 0.379 0.275 0.311
125 0.048 0.018 0.146
126 0.012 0.005 0.014 0.071 0.088 0.591 127 0.014 0.006 0.011 0.012 0.019 0.053 128 0.027 0.010 0.028 0.020 0.045 0.019 129 0.028 0.005 0.013 0.031 0.026 0.188 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 130 0.023 0.012 0.034 0.026 0.029 0.220 131 0.011 0.006 0.019 0.022 0.027 0.124 132 0.015 0.007 0.017 0.032 0.031 0.165 133 0.009 0.006 0.015 0.007 0.018 0.065
134 0.038 0.013 0.021
135 0.014 0.006 0.009 0.020 0.013 0.067 136 0.010 0.007 0.013 0.029 0.018 0.166 137 0.009 0.005 0.013 0.026 0.018 0.135 138 0.028 0.019 0.020 0.030 0.029 0.750 139 0.015 0.008 0.017 0.045 0.018 0.112 140 0.009 0.005 0.009 0.022 0.020 0.066 141 0.020 0.010 0.014 0.047 0.015 0.112 142 0.031 0.012 0.049 0.064 0.043 0.127 143 0.008 0.005 0.010 0.028 0.032 0.048 144 0.012 0.006 0.006 0.020 0.010 0.059 145 0.019 0.008 0.011 0.037 0.013 0.131 146 0.020 0.008 0.016 0.345 0.051 0.713 147 0.071 0.008 0.024 0.033 0.034 0.084 148 0.022 0.019 0.022 0.368 0.046 0.230 149 0.023 0.011 0.018 0.092 0.025 0.037 150 0.012 0.006 0.007 0.319 0.029 0.086 151 0.009 0.007 0.008 0.617 0.032 0.202 152 0.012 0.006 0.008 0.064 0.022 0.146 156 0.014 0.006 0.006 0.218 0.009 0.013
157 0.007 0.005 0.006
FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 158 0.014 0.007 0.006 0.016 0.007 0.029 159 0.023 0.011 0.010 0.026 0.006 0.021 162 0.038 0.016 0.060 0.152 0.062 0.438 163 0.011 0.005 0.017 0.015 0.017 0.112 164 0.020 0.011 0.028 0.060 0.028 0.208 165 0.041 0.007 0.203 0.803 0.100 0.991
166 0.013 0.006 0.016
167 0.037 0.013 0.032 0.154 0.052 0.260 168 0.006 0.002 0.004 0.002 0.004 0.004 169 0.020 0.010 0.019 0.048 0.048 0.254 170 0.006 0.005 0.009 0.051 0.014 0.020 171 0.012 0.008 0.011 0.008 0.016 0.043 172 0.007 0.006 0.006 0.013 0.004 0.012 173 0.009 0.006 0.006 0.091 0.020 0.034
174 0.010 0.011 0.017
175 0.012 0.008 0.006 0.011 0.012 0.030 176 0.010 0.005 0.009 0.060 0.017 0.021 177 0.006 0.005 0.006 0.011 0.002 0.011 178 0.009 0.005 0.008 0.018 0.007 0.015
179 0.008 0.008 0.006
180 0.008 0.006 0.008 0.290 0.075 0.759
181 0.015 0.010 0.016
182 0.017 0.009 0.012
183 0.017 0.010 0.014
FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 184 0.007 0.006 0.008 0.201 0.060 0.584
185 0.008 0.008 0.008
186 0.011 0.007 0.007 0.056 0.023 0.106 187 0.020 0.013 0.015 0.069 0.057 0.592 188 0.016 0.011 0.015 0.032 0.016 0.414 189 0.015 0.014 0.015 0.017 0.018 0.539 190 0.018 0.010 0.015 0.062 0.048 0.382
191 0.099 0.087 0.132
192 0.043 0.041 0.050 0.128 0.048 0.655 193 0.009 0.006 0.006 0.022 0.014 0.064 194 0.008 0.007 0.028 0.041 0.020 0.135 195 0.010 0.006 0.005 0.040 0.017 0.065 196 0.009 0.006 0.008 0.023 0.014 0.057 197 0.007 0.007 0.008 0.066 0.017 0.100 198 0.006 0.005 0.009 0.025 0.019 0.086 199 0.014 0.015 0.018 0.072 0.027 0.186 200 0.069 0.056 0.091 0.284 0.202 0.952 201 0.019 0.005 0.009 0.026 0.008 0.035
202 0.027 0.009 0.010
203 0.007 0.005 0.007 0.009 0.008 0.014 204 0.009 0.007 0.009 0.005 0.010 0.053 205 0.005 0.003 0.004 0.002 0.002 0.005 206 0.005 0.004 0.005 0.010 0.007 0.007 207 0.018 0.009 0.021 0.084 0.053 0.163
208 0.271 0.132 0.227
FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM)
209 0.119 0.027 0.690
210 0.024 0.013 0.177 0.166 0.115 0.305 211 0.040 0.016 0.042 0.103 0.155 0.078 212 0.026 0.016 0.080 0.059 0.014 0.057 213 0.011 0.008 0.014 0.011 0.023 0.037 214 0.067 0.025 0.019 0.006 0.027 0.090 215 0.044 0.020 0.065 0.026 0.072 0.127 216 0.010 0.007 0.011 0.024 0.020 0.132
217 0.045 0.016 0.029
218 0.025 0.012 0.021 0.027 0.007 0.044
219 0.014 0.010 0.008
220 0.017 0.010 0.008
221 0.034 0.011 0.037 0.035 0.027 0.072 222 0.039 0.012 0.040 0.052 0.034 0.083 223 0.029 0.018 0.020 0.102 0.051 0.729 224 0.065 0.027 0.056 0.063 0.056 0.234 225 0.026 0.015 0.011 0.007 0.014 0.021 226 0.030 0.010 0.027 0.035 0.032 0.285 227 0.023 0.008 0.025 0.035 0.020 0.085 228 0.029 0.018 0.120 0.094 0.097 0.270 230 0.101 0.032 0.045 0.076 0.014 0.026 231 0.016 0.016 0.011 0.058 0.008 0.009 232 0.017 0.009 0.228 0.070 0.060 0.107 233 0.098 0.031 0.310 0.058 0.063 0.121 234 0.006 0.004 0.030 0.014 0.015 0.035 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 235 0.008 0.005 0.010 0.020 0.006 0.012
236 0.028 0.014 0.009
237 0.066 0.027 0.029 0.079 0.042 0.134 238 0.023 0.020 0.013 0.038 0.028 0.023 240 0.034 0.023 0.023 0.023 0.039 0.056 241 0.031 0.021 0.019 0.162 0.031 0.112 242 0.018 0.010 0.013 0.010 0.014 0.032 243 0.020 0.009 0.009 0.069 0.006 0.015 244 0.010 0.010 0.013 0.362 0.115 0.585 245 0.016 0.017 0.018 0.533 0.136 0.581
246 0.015 0.006 0.007
247 0.034 0.016 0.023 0.042 0.028 0.057 248 0.016 0.011 0.014 0.006 0.009 0.021 249 0.038 0.014 0.015 0.027 0.010 0.030 250 0.012 0.009 0.007 0.037 0.016 0.017 251 0.025 0.023 0.024 0.031 0.041 0.087 252 0.021 0.022 0.016 0.028 0.008 0.006
253 0.181 0.068 0.334
254 0.012 0.006 0.008 0.008 0.002 0.014 255 0.008 0.005 0.011 0.062 0.017 0.021 256 0.100 0.040 0.039 0.202 0.022 0.057 257 0.029 0.012 0.019 0.103 0.019 0.066
258 0.028 0.015 0.017
259 0.024 0.014 0.013 0.220 0.039 0.141 261 0.026 0.013 0.018 0.019 0.007 0.013 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 262 0.043 0.020 0.021 0.037 0.029 0.133 263 0.005 0.005 0.006 0.007 0.014 0.028 264 0.010 0.005 0.006 0.007 0.008 0.008 265 0.014 0.014 0.020 0.060 0.031 0.027 266 0.036 0.025 0.028 0.068 0.037 0.097 267 0.006 0.006 0.008 0.028 0.017 0.033 268 0.021 0.016 0.020 0.017 0.018 0.047 269 0.010 0.007 0.005 0.006 0.006 0.005 270 0.018 0.009 0.008 0.052 0.010 0.023 271 0.008 0.007 0.009 0.026 0.008 0.025 272 0.010 0.009 0.008 0.018 0.015 0.031 273 0.012 0.006 0.012 0.025 0.016 0.025 274 0.013 0.007 0.008 0.020 0.018 0.041 275 0.014 0.009 0.014 0.046 0.018 0.062 276 0.020 0.023 0.021 0.083 0.021 0.140 277 0.020 0.014 0.018 0.057 0.036 0.109 278 0.023 0.014 0.020 0.034 0.027 0.065 279 0.044 0.023 0.034 0.134 0.037 0.080 280 0.027 0.018 0.016 0.191 0.007 0.029 281 0.019 0.014 0.019 0.009 0.014 0.037 282 0.018 0.009 0.007 0.046 0.005 0.005 283 0.012 0.005 0.004 0.008 0.003 0.008 284 0.039 0.024 0.043 0.071 0.033 0.072 285 0.007 0.006 0.007 0.013 0.008 0.016 286 0.007 0.006 0.009 0.008 0.016 0.043 FGFR1 (FP) FGFR2 (FP) FGFR3 (Z-lyte) KG1 SNU-16 TR-112 Ejemplo N.°
CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) CI50 (pM) 287 0.011 0.008 0.008 0.054 0.014 0.035 288 0.006 0.004 0.004 0.002 0.002 0.003
289 0.010 0.004 0.010
290 0.010 0.007 0.011 0.006 0.011 0.012 291 0.017 0.018 0.017 0.015 0.017 0.027 292 0.013 0.011 0.014 0.046 0.017 0.070
293 0.018 0.008 0.011
294 0.014 0.006 0.005
295 0.013 0.013 0.019 0.040 0.104 0.337 298 0.009 0.008 0.013 0.008 0.014 0.015 299 0.006 0.006 0.008 0.007 0.011 0.015 301 0.009 0.006 0.010 0.024 0.011 0.037
302 0.012 0.007 0.009
303 0.011 0.007 0.007 0.040 0.023 0.064
304 0.022 0.008 0.027
306 0.029 0.012 0.026 0.100 0.023 0.016 307 0.019 0.017 0.021 0.005 0.0010 0.005

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000093_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde
X es CH 2 , Y se selecciona entre CH 2 , O o S(O)2 ; o X e Y junto con el enlace entre ellos forman -CH =CH - o -C =C -;
G es N o CH;
R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NR6R7, -O R8, -S(O)nR9, -(CH 2)r-C(O)R10, -CN, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R10, -NR6S(O)nR9, -NR6S(O)nNRn R12, -NR6C(O)OR8, -N R6C(O)NR11R12, -NO2 , -S(O)nNR6R7, oxo, alquilo sustituido opcionalmente, -(CH 2 )p-cicloalquilo sustituido opcionalmente, -(CH 2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente,
-(CH 2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente y alquinilo sustituido opcionalmente;
R2 se escoge independientemente entre alquilo C 1 -C 6 sustituido opcionalmente, alcoxi C 1 -C 6 sustituido opcionalmente, o cicloalquilo C 3 -C 8 sustituido opcionalmente;
R3, R4 se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C 1 -C 6 sustituido opcionalmente,
R5 es alquilo C 1 -C 6 ,
o R3 y R5 junto con el átomo de O al cual R5 está unido y el enlace entre ellos forman un anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros;
n es 1 o 2;
m, p, q y r se escogen independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, donde cada uno de los cuales, excepto para el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, mercapto, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, amina sustituida opcionalmente y amida sustituida opcionalmente,
donde cada grupo anterior sustituido opcionalmente para el cual no se designa(n) específicamente el(los) sustituyente(s), puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes escogidos independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-(alquil C 1 -C 6)-, heteroaril-(alquil C 1 -C 6)-, haloalquil C 1 -C 6 -, -O(alquilo C 1 -C 6), -O(alquenilo C 2 -C 6), -O(alquil C 1 -C6)fenil, -(alquil C 1 -C 6)-OH, -(alquil C 1 -C 6)-SH, -(alquil C 1 -C 6)-O-(alquilo C 1 -C 6), -O(haloalquilo C 1 -C 6), halo, -OH, mercapto, -NH2 , -(alquil C 1 -C 6)-NH2 , -N(alquilo C 1 -C 6)2 , -NH(alquilo C 1 -C 6), -N(alquil
C 1 -C 6)((alquilC1 -C 6)fenil), -NH((alquil C 1 -C 6)fenil), ciano, nitro, oxo, -C(O)-OH, -C(O)O(alquilo C 1 -C 6), -CON(alquilo C 1 -C 6)2 , -CONH(alquilo C 1 -C 6), -CONH 2 , -NHC(O)(alquilo C 1 -C 6), -NHC(O)(fenilo), -N(alquil C 1 -C 6)C(O)(alquilo C 1 -C 6), -N(alquil C 1 -C 6)C(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C 1 -C 6), -C(O)(alquil C 1 -C 6)fenilo, -C(O)(haloalquilo C 1 -C 6), -OC(O)(alquilo C 1 -C6), -S(O)2 -(alquilo C 1 -C 6), -S(O)-(alquilo C 1 -C 6), -S(O)2 -fenilo, -S(O)2 -(haloalquilo C 1 -C 6), -S(O)2 NH2 , -S(O)2 NH(alquilo
C 1 -C 6), -S(O)2 NH(fenilo), -NHS(O)2 (alquilo C 1 -C 6), -NHS(O)2 (fenilo) y -NHS(O)2 (haloalquilo C 1 -C 6).
2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde cada grupo sustituido opcionalmente para el cual el(los) sustituyente(s) no se designa(n) específicamente puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , -O(alquilo C 1 -C 6), -NH2 , -N(alquilo C 1 -C 6)2 , -NH(alquilo C 1 -C nitro, oxo, -S(O)2 -(alquilo C 1 -C 6), -S(O)-(alquilo C 1 -C 6), -S(O)2 -(haloalquilo C 1 -C 6), -C(O)-OH, -(alquil C 1 -C 6)-OH, -(alquil C 1 -C 6)-SH, heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(1) halo;
(2) oxo;
(3) alquilo sustituido opcionalmente;
(4) -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente;
(5) -(CH2)p-cicloalquilo sustituido opcionalmente;
(6) -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente;
(7) -S(O)nR9;
(8) -(CH2)r-C(O)R10;
(9) alquenilo sustituido opcionalmente;
(10) alquinilo sustituido opcionalmente;
(11) -OR8;
donde n es 1 o 2; m, p, q y r se escogen independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, donde cada uno de los cuales, excepto para el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, oxo, heterociclilo;
donde el «alquilo sustituido opcionalmente», «heterociclilo sustituido opcionalmente», «cicloalquilo sustituido opcionalmente», «heteroarilo sustituido opcionalmente», «alquenilo sustituido opcionalmente» y «alquinilo sustituido opcionalmente» en el R1 anterior pueden no estar sustituidos o estar sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), ciano, nitro, oxo, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -S(O)2-(haloalquilo C1-C6), -C(O)-Oh , -(alquil C1-C6)-Oh , -(alquil C1-C6)-SH y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, donde R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: (1) halo;
(2) oxo;
(3) alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), ciano, nitro, -S(O)2-(alquilo C1-C6), -S(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-OH; 45678910
(4) -(CH2)m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-o H, -(alquil C1-C6)-SH y oxo, donde m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
(5) -(CH2)p-cicloalquilo no sustituido, donde p es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
(6) -(CH2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, donde q es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
(7) -S(O)nR9, donde R9 es alquilo C1-C6, y n es 1 o 2;
(8) -(CH2)r-C(O)R10, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 y oxo, donde r es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
(9) alquenilo C2-C6 no sustituido;
(10) alquinilo C2-C6 no sustituido;
(11) -OR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es arilo o heteroarilo, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: (1) halo;
(2) -NR6R7, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C 1 -C 6 sustituido opcionalmente con amina que está sustituida opcionalmente con alquilo C 1 -C 6 ;
(3) -O R8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C 1 -C 6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: heterociclilo sustituido opcionalmente con -OH o mercapto, y amina sustituida opcionalmente con alquilo C 1 -C 6 ,
(4) -S(O)nR9, donde R9 es alquilo C 1 -C 6 , y n es 1 o 2;
(5) -(CH 2)r-C(O)R10, donde R10 es alquilo C 1 -C 6 , o heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 y oxo, donde r es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(6) -CN;
(7) -C(O)NR6R7, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C 1 -C 6 sustituido opcionalmente con amina que está sustituido opcionalmente con alquilo C 1 -C 6 ;
(8) -NR6C(O)R10, donde R6 es H, y R10 es alquilo C 1 -C 6 ;
(9) oxo;
(10) alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, -O(alquilo C 1 -C 6), -NH2 , -N(alquilo C 1 -C 6)2 , -NH(alquilo C 1 -C 6), ciano, nitro, -S(O)2 -(alquilo C 1 -C 6), -S(O)-(alquilo C 1 -C 6), -C(O)-OH;
(11) -(CH 2)p-cicloalquilo no sustituido, donde p es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(12) -(CH 2 )m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 , -(alquilo C 1 -C 6)-OH, -(alquil C 1 -C 6)-SH, -(alquil C 1 -C 6)-O-(alquilo C 1 -C 6), -NH2 , -N(alquilo C 1 -C 6)2 , -NH(alquilo C 1 -C 6), oxo, -C(O)(alquilo C 1 -C 6), donde m es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(13) -(CH 2 )q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , donde q es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(14) alquenilo C 2 -C 6 no sustituido;
(15) alquinilo C 2 -C 6 no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, donde R1 es un radical del anillo o sistema anular escogido entre
Figure imgf000095_0001
donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente tal como se ha definido en la reivindicación 4 o 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, donde R1 se escoge entre
Figure imgf000096_0001
donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente tal como se ha definido en la reivindicación 4 o 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R8 es hidrógeno o alquilo C 1 -C 6 sustituido opcionalmente con heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 y oxo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: (1) halo; (2) alquilo sustituido opcionalmente con -C(O)-OH; (3) -(CH 2 )m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , -(alquil C 1 -C 6)-OH, -(alquil C 1 -C 6)-SH y oxo, donde m es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6; (4) -(CH 2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , donde q es 0; (5) -(CH 2)r-C(O)R10, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 y oxo, donde r es 0; (6) alquenilo C 2 -C 6 no sustituido; (7) alquinilo C 2 -C 6 no sustituido; (8) -O R8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
11. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C 1 -C 6 o cicloalquilos C 3 -C8, preferentemente alquilo C 1 -C 6 , más preferentemente, R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, el cual está sustituido opcionalmente con uno o más metilos o etilos, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, donde R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C 1 -C 6 , preferentemente R1 es fenilo sustituido con piperazinilo, el cual está sustituido opcionalmente con uno o más metilos o etilos, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es pirazolilo, el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
(1) alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, mercapto, halo, -O(alquilo C 1 -C 6), -NH2 , -N(alquilo C 1 -C 6)2 , -NH(alquilo C 1 -C 6), -S(O)2 -(alquilo C 1 -C 6), -S(O C 1 -C 6);
(2) -(CH 2 )m-heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , donde m es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(3) -(CH 2 )p-cicloalquilo no sustituido, donde p es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(4) -(CH 2)q-heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 , donde q es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6;
(5) -S(O)nR9, donde R9 es alquilo C 1 -C 6 , y n es 1 o 2;
(6) -(CH 2)r-C(O)R10, donde R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C 1 -C 6 y oxo, donde r es 0, 1, 2 , 3, 4, 5 o 6,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
14. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R2 se escoge entre alquilo C 1 -C 6 , alcoxi C 1 -C 6 sustituido opcionalmente con hidroxilo, o cicloalquilo C 3 -C 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
15. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14, donde R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi sustituido con hidroxilo, isopropoxi o ciclopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
16. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 13, donde R3, R4 se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C 1 -C 6 no sustituido, R5 es alquilo C 1 -C 6 , o R3 y R5 junto con el átomo de O al cual R5 se encuentra unido y el enlace entre ellos forman un anillo heterocíclico que contiene oxi de 5 o 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
17. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R4 es hidrógeno, y
R3 y R5 junto con el átomo de O al cual R5 se encuentra unido y el enlace entre ellos forman un anillo de furano o dihidrofurano, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
18. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los Compuestos 1-228, 230-299 y 301-309:
1
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2
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3
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153
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154
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o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
19. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso como un medicamento.
20. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de este y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
21. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de FGFR, donde la enfermedad sensible a la inhibición de FG FR es cáncer.
22. El compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de endometrio o carcinoma de vejiga.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ707366A (en) 2012-11-07 2018-11-30 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
DK2994465T3 (en) 2013-05-10 2018-10-08 Karus Therapeutics Ltd HISTONDEACETYLASE INHIBITORS UNKNOWN
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109952290B (zh) * 2016-11-17 2022-05-03 广东众生药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
CN107382836A (zh) * 2017-08-04 2017-11-24 吴赣药业（苏州）有限公司 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4045484A4 (en) 2019-10-14 2023-09-06 Hutchison Medipharma Limited SALTS OF A COMPOUND AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0406809A (pt) * 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CN101155799A (zh) * 2005-03-16 2008-04-02 塔格根公司 嘧啶化合物和使用方法
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
JP2011524888A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物４３６
CN105669540A (zh) * 2009-01-28 2016-06-15 卡鲁斯治疗有限公司 Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
JP5343177B1 (ja) 2012-02-28 2013-11-13 アステラス製薬株式会社 含窒素芳香族へテロ環化合物
WO2013133351A1 (ja) * 2012-03-08 2013-09-12 アステラス製薬株式会社 新規ｆｇｆｒ３融合体

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