CN105143185A - 新的嘧啶和吡啶化合物以及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的嘧啶和吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和G如说明书中所定义，并且涉及含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们在治疗对抑制FGFR有响应的疾病例如癌症中的用途。

Description

新的嘧啶和吡啶化合物以及它们的用途
发明领域
本发明涉及新的嘧啶和吡啶化合物、含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们在治疗中的用途。
发明背景
成纤维细胞生长因子(FGF)已被公认为是许多生理过程中的重要调节物。受体酪氨酸激酶的成纤维细胞生长因子受体家族由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成。成纤维细胞生长因子(FGF)和它们的受体(FGFR)在细胞增殖、细胞分化、细胞迁移、细胞存活、蛋白质合成和血管生成中发挥重要作用。有许多证据将FGF信号发放与癌症直接相关联。FGFR信号发放的失调牵涉在许多癌症中，包括鳞状非小细胞肺癌(squamousnon-smallcelllungcancer,NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌，例如已经发现FGFR1在22％的鳞状NSCLC中扩增，FGFR2扩增已经在高达10％的胃癌中被报道，已经在约50-60％的非肌层浸润(nonmuscleinvasion)和17％的高度恶性(high-grade)膀胱癌中发现了FGFR3突变，这激起了人们对以FGFR作为治疗干预靶点的重大兴趣。
因此，需要调节FGFR基因和治疗增殖性病症、包括癌症的新化合物和方法。本发明解决了这些需求。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物：
和/或其前药、对映体、非对映体、互变异构体，或它们的任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐；
其中:
X是CH2，Y选自CH2、O或S(O)2；或者X和Y与它们之间的键一起形成-CH＝CH-或-C≡C-；
G是N或CH；
R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、氧代、任选被取代的烷基、-(CH2)p-任选被取代的环烃基、-(CH2)m-任选被取代的杂环基、-(CH2)q-任选被取代的杂芳基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；
R2独立地选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的C3-C8环烃基；
R3、R4独立地选自氢、卤素、-CN或任选被取代的C1-C6烷基，
R5是C1-C6烷基，
或者R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成5或6元的含氧杂环；
n是1或2；
m、p、q和r独立地选自0、1、2、3、4、5、6；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环基，除氢外其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代、烷基、环烃基、杂环基、任选被取代的氨基和任选被取代的酰胺，
其中其取代基未具体指定的上述每一个任选被取代的基团可以是未取代的或独立地被一个或多个、例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、卤素、-OH、巯基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、环烃基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、氰基、硝基、-NH2、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。
本发明还提供了药物组合物，其包含本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，并且任选包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了体内或体外抑制FGFR活性的方法，其包括使FGFR与有效量的本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了治疗对抑制FGFR有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗所述疾病有效量的本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
本发明还提供了本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐用于治疗对抑制FGFR有响应的疾病的用途。
本发明还提供了本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对抑制FGFR有响应的疾病。
发明详述
定义
本申请中所用的以下词语、短语和符号通常具有下文给出的含义，其所处的上下文有相反说明的除外。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用来表示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子、进一步优选1-4个碳原子、尤其是1-3个碳原子的直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个C＝C双键的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个C≡C叁键的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
本文所用的术语“环烃基”是指具有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子、更优选3-6个碳原子的饱和或部分不饱和的环状烃基。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烃基的环可以是饱和的或具有一个或多个、例如1或2个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，不是本文所定义的芳基。
本文所用的术语“芳基”是指5和6元的单环碳环芳族烃基以及其中至少一个环是芳族环的8-12元的二环碳环烃基，例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基。
本文所用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“杂芳基”是指
含有一个或多个、例如1-4个、或者在一些实施方案中1-3个、在一些实施方案中1或2个独立地选自N、O和S的杂原子、其余环原子是碳的5-6元的单环芳族烃基；和
含有一个或多个、例如1-4个、或者在一些实施方案中1-3个、在一些实施方案中1或2个独立地选自N、O和S的杂原子、其余环原子是碳、其中至少一个环是芳族环的8-12元的二环烃基。例如，二环杂芳基包括与5-6元环烃基环稠合的5-6元杂环芳族环。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于1。
杂芳基也包括其中N杂原子以N-氧化物形式出现的那些杂芳基，例如吡啶基N-氧化物。
杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、吡啶基N-氧化物，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或其N-氧化物；吡嗪基，例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；吡唑基，例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基；咪唑基，例如咪唑-2-基、咪唑啉-4-基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基；三唑基，例如1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并间二氧杂环戊烯基，例如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；苯并唑基，例如苯并[d]唑基；咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基、2H-吲唑基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
本文所用的术语“杂环基”是指含有至少2个碳原子和1、2或3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元、优选4-12元的单环、二环或三环的饱和或部分不饱和的烃基。更优选地，“杂环基”是指含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元、尤其是4、5或6元的单环杂环基。“杂环基”也指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的脂肪族螺环。环可以是饱和的或具有一个或多个双键(即部分不饱和的)。连接点可以是杂环基中的碳原子或杂原子。然而，杂环基中的任何一个环都不是芳族环，因此杂环基不是本文所定义的杂芳基。杂环基也包括其中N或S杂原子以其氧化物的形式出现的那些杂环基。杂环基的实例包括但不限于：氧杂环丁烷基，例如氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基；氮杂环丁烷基，例如氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基；吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基；四氢呋喃基，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基；四氢吡喃基，例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基；二氧戊环基，例如1,3-二氧戊环基；二烷基，例如1,4-二烷基，1,3-二烷基；吗啉基、吗啉基N-氧化物，例如吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基(吗啉代)(其中氧被指定为优先级1进行编号)；硫吗啉基、1-氧代-硫吗啉-4-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基；咪唑啉基，例如咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基；吡唑烷基，例如吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基；哌啶基或哌啶基N-氧化物，例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或其N-氧化物；和哌嗪基，例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基；八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基。
本文所用的术语“5或6元的含氧杂环”是指5或6元的不饱和环，除式(I)中连接苯环与基团R5的氧杂原子之外其还任选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，其余环原子是碳。“5或6元的含氧杂环”优选是呋喃、二氢呋喃、吡喃或二氢吡喃。
“羟基”是指–OH基团。
“硝基”是指–NO2基团。
“巯基”是指–SH基团。
“氰基”是指–CN基团。
“氧代”是指＝O基团。
“羧基”是指–C(O)-OH基团。
术语“任选的”或“任选”、“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括“未取代的烷基”和“被取代的烷基”，如本文所定义。本领域技术人员理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、在化学上不正确的、在合成上不可行的和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。
本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指指定原子或基团上的一个或多个氢被一个或多个选自给定取代基组的选项代替，条件是超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢被代替。只有当组合产生化学上正确的且稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物表示足够稳定以便能从反应混合物中分离出来并且随后配制成至少具有实用价值的物质的化合物。除非另有规定，否则取代基被命名入核心结构中。例如，应当理解的是，当(环烃基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
本文所用的术语“被一个或多个取代基取代”意指指定原子或基团上的一个或多个氢独立地被一个或多个选自给定取代基组的选项代替。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指指定原子或基团被两个独立地选自给定取代基组的取代基取代。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指指定原子或基团被三个独立地选自给定取代基组的取代基取代。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指指定原子或基团四个独立地选自给定取代基组的取代基取代。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)的化合物可以含有一个或多个手性中心，因此可以以两种或更多种立体异构体的形式存在。这些异构体的外消旋物、单个异构体和富集一种对映体的混合物以及当存在两个手性中心时的非对映体和部分富集特定的非对映体的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下包括其单个互变异构体。
外消旋物可以以外消旋物形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。拆分可以得到立体化学上纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。异构体分离的方法是众所周知的(参见AllingerN.L.和ElielE.L.,"TopicsinStereochemistry",第6卷,WileyInterscience,1971)，包括物理方法例如使用手性吸附剂的色谱法。单个异构体可以由手性前体以手性形式制备。作为替代选择，单个异构体可以如下通过化学方法由混合物分离获得：与手性酸例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等的单个对映体形成非对映体盐，分级结晶所述盐，然后释放出一种或两种拆分的碱，任选地重复该过程，从而获得基本上不含另一种异构体的、即具有>95％的光学纯度的形式。作为替代选择，外消旋物可以被共价连接到手性化合物(辅助物)上以产生非对映体，其可以通过色谱法或通过分级结晶被分离，之后手性辅助物被通过化学方法除去，从而得到纯的对映体。
“药学上可接受的盐”包括但不限于：式(I)的化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐，和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式获得的，其游离碱可以通过碱化该酸加成盐的溶液来获得。相反地，如果产物是游离碱，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于适合的溶剂并且用酸处理溶液来制备。本领域技术人员无需过多实验即可识别各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。
术语“溶剂合物”意指含有化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的倾向。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过组合一分子或多分子水与所述物质之一而形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这类组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
“前药”是在施用后转化为治疗活性化合物的化合物，该术语在本文中应被广义地解释为本领域中所通常理解的含义。转化可以通过水解酯基团或其它一些生物学上易分解的基团来实现，但是本发明范围内所述的转化不局限于此。一般而言，前药是无活性的或与其转化成的治疗活性化合物相比活性较弱，但不必然如此。例如，酯可以衍生自C1的羧酸(即，天然前列腺素的末端羧酸)，或者酯可以衍生自分子的另一个部分上的羧酸官能团，如苯环上的羧酸官能团。酯可以是烷基酯、芳基酯或杂芳基酯，但是不限于此。
本文所用的术语“基团”、“残基”和“原子团”是同义词，用于表示可与分子的其它片段连接的官能团或分子片段。
术语“治疗”疾病或障碍、疾病或障碍的“治疗”是指给具有所述疾病或障碍、或者具有疾病或障碍的症状、或者具有罹患疾病或障碍的素质的个体施用一种或多种药物、尤其是本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，目的在于治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响疾病或障碍、疾病或障碍的症状、或者罹患疾病或障碍的素质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生给定的和/或所需的产物。应当理解的是，产生给定的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中产生的一个或多个中间体可能最终导致了给定的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”是指有效“治疗”(如上文所定义)对抑制FGFR有响应的个体的疾病或障碍的本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的量。有效量可引起上面“治疗”的定义中所述的主体的任何一种可观察到的或可测量的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌或肿瘤细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官浸润、例如肿瘤向软组织和骨的扩散；抑制或阻止肿瘤转移；抑制或阻止肿瘤生长；在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；降低发病率和死亡率；提高生活质量；或者这类效果的组合。有效量可以是足以减轻对抑制FGFR有响应的疾病的症状的量。术语“有效量”还可以指有效抑制对抑制FGFR有响应的个体的FGFR活性的本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的量。
术语“抑制”表示生物学活动或过程的基线活性的降低。“抑制FGFR”或“FGFR的抑制”是指相对于在不存在至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的情况下FGFR的活性，作为对存在本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的直接或间接响应的FGFR活性的降低。活性的降低可归因于本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与FGFR的直接相互作用，或者归因于本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与一种或多种进而影响FGFR活性的其它因子的相互作用。例如，存在本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐可通过直接与FGFR结合、通过(直接或间接)导致另一种因子降低FGFR活性、或者通过(直接或间接)减少细胞或器官中存在的FGFR的量来降低FGFR活性。
本文所用的术语“主体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳类的任何成员，包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩和其它猿和猴种类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“主体”并不表示特定的年龄或性别。
术语“药学上可接受的”意指该术语后的物质可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的，并且在生物学上及其它方面的不希望的性质，尤其是对于人药学用途而言。
在本文中术语“约”用于意指近似、在……左右、大致或在……周围。当术语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
发明的实施方案
一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
和/或其前药、对映体、非对映体、互变异构体，或它们的任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐；
其中:
X是CH2，Y选自CH2、O或S(O)2；或者X和Y与它们之间的键一起形成-CH＝CH-或-C≡C-；
G是N或CH；
R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、氧代、任选被取代的烷基、-(CH2)p-任选被取代的环烃基、-(CH2)m-任选被取代的杂环基、-(CH2)q-任选被取代的杂芳基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；
R2独立地选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的C3-C8环烃基；
R3、R4独立地选自氢、卤素、-CN或任选被取代的C1-C6烷基，
R5是C1-C6烷基，
或者R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成5或6元的含氧杂环；
n是1或2；
m、p、q和r独立地选自0、1、2、3、4、5、6；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环基，除氢外其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代、烷基、环烃基、杂环基、任选被取代的氨基和任选被取代的酰胺，
其中其取代基未具体指定的上述每一个任选被取代的基团可以是未取代的或独立地被一个或多个、例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、卤素、-OH、巯基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)。
在式(I)化合物的一个实施方案中，上面每一个任选被取代的基团可以是未取代的或独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、氧代、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、杂环基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧代、任选被取代的烷基、-(CH2)m-任选被取代的杂环基、-(CH2)p-任选被取代的环烃基、-(CH2)q-任选被取代的杂芳基、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、-OR8，其中n是1或2；m、p、q和r独立地选自0、1、2、3、4、5、6；R8、R9和R10独立地选自氢、烷基、杂环基，除氢外其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、氧代、杂环基；其中上文R1中的“任选被取代的烷基”、“任选被取代的杂环基”、“任选被取代的环烃基”、“任选被取代的杂芳基”、“任选被取代的烯基”和“任选被取代的炔基”可以是未取代的或独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、氧代、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、杂环基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1)卤素；(2)氧代；(3)烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、巯基、卤素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH；(4)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和氧代的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(5)-(CH2)p-未取代的环烃基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(6)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(7)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，且n是1或2；(8)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代，其中r是0、1、2、3、4、5或6；(9)未取代的C2-C6烯基；(10)未取代的C2-C6炔基；(11)-OR8，其中R8选自氢、任选被一个或多个独立地选自杂环基的取代基取代的烷基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(1)卤素；
(2)-NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和任选被氨基取代的C1-C6烷基，所述氨基任选被C1-C6烷基取代；
(3)-OR8，其中R8选自氢和任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：任选被–OH或疏基取代的杂环基和任选被C1-C6烷基取代的氨基；
(4)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，且n是1或2；
(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是C1-C6烷基，或任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代的杂环基，其中r是0、1、2、3、4、5或6；
(6)–CN；
(7)-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和任选被氨基取代的C1-C6烷基，所述氨基任选被C1-C6烷基取代；
(8)-NR6C(O)R10，其中R6是氢，且R10是C1-C6烷基；
(9)氧代；
(10)烷基，其任选被一个或多个独立地选自羟基、疏基、卤素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH的取代基取代；
(11)-(CH2)p-未取代的环烃基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；
(12)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烃基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代、-C(O)C1-C6烷基的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；
(13)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0、1、2、3、4、5或6；
(14)未取代的C2-C6烯基；
(15)未取代的C2-C6炔基。
在任何一个前面的实施方案中，R1是选自以下的环或环系的残基：
其各自如上文所述的那样任选被取代。
在任何一个前面的实施方案中，R1选自
其各自如上文所述的那样任选被取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R8是氢或任选被杂环基取代的C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R10是杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1)卤素；(2)任选被-C(O)-OH取代的烷基；(3)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和氧代的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0；(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代的杂环基，其中r是0；(6)未取代的C2-C6烯基；(7)未取代的C2-C6炔基；(8)-OR8，其中R8选自氢、任选被一个或多个独立地选自杂环基的取代基取代的烷基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烃基、优选C1-C6烷基取代。更优选地，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个甲基或乙基取代。在一个具体的实施方案中，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个C1-C6烷基取代。在一个更具体的实施方案中，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个甲基或乙基取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是吡唑基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1)烷基，其任选被一个或多个独立地选自羟基、巯基、卤素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基的取代基取代；(2)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(3)-(CH2)p-未取代的环烃基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0、1、2、3、4、5或6；(5)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，且n是1或2；(6)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代的杂环基，其中r是0、1、2、3、4、5或6。
在任何一个前面的实施方案中，R2选自C1-C6烷基、任选被羟基取代的C1-C6烷氧基、或C3-C8环烃基(优选C3-C6环烃基)。在一个具体的实施方案中，R2是甲基、乙基、甲氧基、被羟基取代的乙氧基、异丙氧基或环丙基。在一个具体的实施方案中，R2是甲基。
在任何一个前面的实施方案中，R3、R4独立地选自氢、卤素、-CN或未取代的C1-C6烷基(优选未取代的C1-C3烷基)，R5是C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，或者R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成5或6元的含氧杂环。在一个具体的实施方案中，R3是氢、F、Cl、Br、-CN、甲基，R4是氢或F，R5是甲基或乙基。在另一个具体的实施方案中，R4是氢，且R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成呋喃或二氢呋喃环。
在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物选自实施例中制备的化合物1-309。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，并且任选包含至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了体内或体外抑制FGFR活性的方法，其包括使FGFR与有效量的本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。
另一方面，本发明提供了治疗对抑制FGFR有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗所述疾病有效量的本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐用于治疗对抑制FGFR有响应的疾病的用途。
另一方面，本发明提供了本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对抑制FGFR有响应的疾病。
在一些实施方案中，所述的对抑制FGFR有响应的疾病是癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法结合本申请的公开内容由商业可获得的起始材料合成。下面的流程图举例说明了制备本文所公开的一些化合物的方法。
流程图I
如流程图I中所示，式(I)的化合物可以通过还原式(V)的化合物得到。所述还原可以在催化剂如钯或铂等的存在下用氢进行，或者用其它还原剂如4-甲基苯磺酰肼(4-methylbenzenesulfonohydrazide)等进行。式(V)的化合物可以在没有或有其它试剂如三甲基铝的情况下通过氨解反应由式(IV)的化合物得到。在另一些实施方案中，式(I)的化合物可以通过水解反应、然后是偶联放映的方法或者本领域技术人员认可的其它适合的方法由式(III)的化合物得到，式(III)的化合物可以通过还原式(IV)的化合物得到。并且R1、R2和R3如上文所定义。
流程图II
如流程图II中所示，式(VIII)的化合物可以在流程图I中所述的条件下由式(VI)的化合物得到。并且R1、R2、R3和Y如上文所定义。由此获得的化合物可以在其外周位置上被进一步修饰以得到所需的化合物。合成化学转化在例如以下文献中有描述：R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994)；和L.Paquette编辑,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)以及其后续版本。
在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱法、高效液相色谱法、结晶或其它适合的方法进行纯化。
药物组合物和效用
包含本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式施用，例如口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。
口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳剂以及水性混悬剂、分散物和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还可向片剂中加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性混悬剂或乳剂口服施用时，可将活性成分用乳化剂或助悬剂混悬或溶解在油相中。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
无菌可注射组合物(例如，水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和助悬剂来配制。无菌可注射半成品也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂尤其是甘露醇、水、林格氏液和等张氯化钠溶液。另外，常利用固定油作为溶剂或混悬介质(例如，合成的甘油单酸酯或甘油二酯)。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用在注射剂的半成品中，天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是它们的聚氧乙基化形式)也是如此。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的分散剂。
吸入组合物可按照药物制剂领域公知的技术制备，可利用苄醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂被制备成在盐水中的溶液的形式。
局部组合物可被配制成油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于12个碳)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。如果需要，还可以包含乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的物质。另外，在那些局部制剂中可以使用透皮渗透促进剂。这类促进剂的实例可见于美国专利3,989,816和4,444,762。
乳膏剂可用矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在该混合物中混合了溶解在少量油例如杏仁油中的活性成分。这类乳膏剂的一个实例是包含以重量计约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约1份杏仁油的乳膏剂。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并使该混合物冷却来制备。这类软膏剂的一个实例是包含约30％重量的杏仁油和约70％重量的白软石蜡的软膏剂。
药学上可接受的载体是指与组合物的活性成分相容的(在一些实施方案中，是能稳定活性成分的)并且对被治疗的个体无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其与本文所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更大的复合物)可被用作药物赋形剂用于递送活性成分。其它载体的实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和色素如D&CYellow#10。
适合的体外测定法可用于初步评价本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐抑制FGFR激酶活性的功效。本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐治疗炎性疾病的功效可进一步通过体内测定法来检验。例如，可以将本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐施用于患有炎性疾病的动物(例如小鼠模型)并且可检测其治疗效果。根据结果，也可以确定用于动物例如人的适宜的剂量范围和施用途径。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用于实现有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中实现有益的治疗或预防效果。本文所用的术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、细胞分化减少、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞性障碍。术语“癌症”包括、但不限于实体瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和脉管的疾病。术语“癌症”还包括原发性和转移性癌症。
实体瘤的非限制性实例包括：胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖型和非雄激素依赖型前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进展性上皮或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈的鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤；神经内分泌系统癌症，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。
血液肿瘤的非限制性实例包括：急性髓性白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(refractoryanemiawithringedsiderblasts(RARS))、未成熟细胞过多的难治性贫血(refractoryanemiawithexcessblasts(RAEB))和RAEB转化型(RAEBintransformation(RAEB-T))；和骨髓增生性综合征。
在一些实施方案中，所治疗的癌症的实例包括、但不限于肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC))、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可与另外的治疗剂联合施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是通常施用给患有被治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂可以在单个剂型中施用或者以分开的剂型施用。当以分开的剂型施用时，所述另外的治疗剂可以在施用本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐之前、同时或之后施用。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可与抗肿瘤剂联合施用。本文所用的术语“抗肿瘤剂”是指以治疗癌症为目的施用于患有癌症的个体的任何物质或方法。抗肿瘤剂的非限制性实例包括：放疗疗法；免疫疗法；损害DNA的化疗剂；和破坏细胞复制的化疗剂。
损害DNA的化疗剂的非限制性实例包括：拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱以及其类似物或代谢物，和多柔比星)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷化剂(例如，美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)；DNA嵌入剂和自由基产生剂如博来霉素；以及核苷拟似物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)。
破坏细胞复制的化疗剂包括：紫杉醇、多西他赛和有关类似物；长春新碱、长春碱和有关类似物；沙立度胺和有关类似物(例如，CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；与癌症中被过表达的蛋白质结合、从而下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐珠单抗)；以及已知在癌症中被上调、过表达或活化的、其抑制下调细胞复制的蛋白质或酶的其它抑制剂。
实施例
下面的实施例纯粹是举例说明，不应当将其理解为以任何方式限制本发明。已经努力确保所用的数值(例如，量、温度等)的准确度，但是应当考虑有一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，温度的单位是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。所有MS数据均是用agilent6120和/或agilent1100测得的。1H-NMR谱是用在400MHz操作的仪器上记录的。NMR谱是使用氯仿作为参比标准(7.26ppm)或者当适宜时以内含的四甲基硅烷作为参比标准(0.00ppm)以CDCl3溶液的形式获得的(以ppm为单位报告)。在需要时使用其它NMR溶剂。当报告峰的多重性时，施用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。所给出的耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。本发明中所用的所有试剂(中间体除外)均是可商购获得的。所有化合物名称(试剂除外)均是用Chemdraw产生的。
此外，为了方便并且本领域技术人员能够清楚理解的是，并非所有氢原子均被明确地标示出与各碳和/或氮原子相连。例如，化合物16在下文的实施例3中用结构式描述，其中与嘧啶环和苯环之间的氮原子相连的一个氢原子已经被省略。因此，该结构式与结构式表示相同的化合物。
在下面的实施例中，使用了以下缩写：
AIBNa,a’-偶氮-二异丁腈
CCl4全氯代甲烷
DCM二氯甲烷
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
EA乙酸乙酯
h小时
HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四
甲基脲
ISCOcombiflash色谱
KHMDS双(三甲基硅烷基)氨基钾(potassiumbis(trimethylsilyl)amide)
mL毫升
min分钟
MeOH甲醇
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NISN-碘代琥珀酰亚胺
PE石油醚
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl21,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷
复合物
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)
PdCl2(PPh3)2双(三苯膦)二氯化钯(II)
PPh3三苯膦
PTLC制备型薄层色谱
THF四氢呋喃
TFA三氟乙酸
Xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
中间体1
3-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)3-溴-4-氟-5-碘苯甲酸
在0℃下，于30分钟中向3-溴-4-氟苯甲酸(45g,0.21mol)在H2SO4(96％,150mL)中的混合物中分批加入NIS(50g,0.22mol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用冰水稀释该混合物，过滤。用冰水洗涤滤饼，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(60g,收率84.7％)。MS(m/z):342.7,344.7(M-H)-。
(B)3-溴-4-氟-5-羟基苯甲酸
将3-溴-4-氟-5-碘苯甲酸(60g,0.17mol)、Cu2O(3.0g,0.021mol)和NaOH(35g,0.88mol)在水(600mL)中的混合物于100℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液用HCl水溶液(5N)酸化并用EA萃取。分离有机层，浓缩并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(35g,收率85.6％)。
(C)3-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下，向3-溴-4-氟-5-羟基苯甲酸(35g,0.15mol)和K2CO3(45g,0.32mol)在DMF(150mL)中的混合物中加入碘甲烷(45g,0.32mol)。将该混合物在80℃搅拌4小时。然后用水稀释该混合物，用EA萃取。分离有机层并浓缩，然后将残余物用硅胶色谱法(PE/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(15g,收率38.3％)。MS(m/z):263.2,265.2(M+H)+。
以下中间体是按照中间体1的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体9
4-溴-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)4-溴-3,5-二碘苯甲酸
在0℃下，于15分钟中向4-溴苯甲酸(2.7g,13mmol)和H2SO4(96％，50mL)的混合物中分批加入NIS(7.5g,33mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用冰水稀释，随后加入Na2SO3水溶液。然后将该混合物过滤。用冰水洗涤滤饼，干燥，得到标题化合物，为淡粉色固体(5.8g,收率95.4％)。MS(m/z):450.5,452.5(M-H)-。
(B)4-溴-3-羟基-5-碘苯甲酸
将4-溴-3,5-二碘苯甲酸(3.0g,6.6mmol)、Cu2O(0.10g,0.70mmol)和NaOH(1.4g,35mmol)在水(30mL)中的混合物于80℃下加热3小时，然后将反应混合物用水稀释，用HCl水溶液(10N)酸化，然后过滤。用冰水洗涤滤饼，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(1.8g,收率79.2％)。MS(m/z):340.6,342.6(M-H)-。
(C)4-溴-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下，向4-溴-3-羟基-5-碘苯甲酸(1.8g,5.3mmol)和K2CO3(1.8g,13mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入碘甲烷(1.7g,12mmol)。然后将该混合物在80℃下搅拌4小时。然后用水稀释该混合物，用EA萃取。分离有机层并浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(1.9g,收率97.6％)。MS(m/z):370.7,372.7(M+H)+。
中间体10
3-溴-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
(A)3-溴-5-碘-N-甲氧基苯甲酰胺
向3-溴-5-碘苯甲酸(5.0g,15mmol)和甲氧基胺盐酸盐(1.3g,16mmol)在DCM(70mL)中的溶液中加入HATU(7.0g,18mmol)和DIPEA(4.0g,31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层浓缩，将残余物用硅胶色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.2g,收率77.1％)。MS(m/z):356.2,358.2(M+H)+。
(B)3-溴-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
将3-溴-5-碘-N-甲氧基苯甲酰胺(3.6g,10mmol)、CuI(0.20g,1.1mmol)、1,10-菲咯啉(0.38g,2.1mmol)和Cs2CO3(4.6g,14mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在微波下于100℃加热1小时。然后将该混合物过滤，用MeOH(20mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，将残余物用硅胶色谱法(PE/EA)纯化，得到标题化合物，为咖啡色固体(1.1g,收率41.8％)。MS(m/z):262.0,260.0(M+H)+。
中间体11
2,4-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
(A)2,4-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
向4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(5.0g,25.23mmol)和四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-1,4-二(9.8g,27.66mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入乙酸(30mL)，将所得混合物在氮气气氛下于70℃搅拌18小时。减压除去挥发物，将残余物用硅胶柱色谱法(用含0～100％EA的PE洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(1.50g,收率27.5％)。MS(m/z):217.0(M+H)+。
中间体12
3-(溴甲基)-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)3-(溴甲基)-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(2.00g,9.32mmol)在CCl4(40mL)中的溶液中加入NBS(1.99g,11.18mmol)和AIBN(153mg，0.93mmol)。然后将该混合物于70℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物混悬在PE(5mL)中，在室温下搅拌1小时。过滤后，用PE(2×2mL)洗涤滤饼，在60℃下减压干燥1小时，得到黄色固体(2.66g,收率97.3％)。MS(m/z):293.0/295.0(M+H)+。
以下中间体是按照中间体12的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体15
1-乙基-1H-吡唑-4-胺
(A)1-乙基-1H-吡唑-4-胺
在0℃下，向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中分批加入NaH(在矿物油中的60％分散物，353mg，8.84mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟。然后在0℃下滴加1-溴乙烷(723mg，6.64mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用H2O(20mL)淬灭反应，在减压下除去挥发物。所得水层用EA(2×30mL)萃取。将合并的萃取液在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(30mL)中，然后加入Pd/C(10％，100mg)。将混合物在氢气气氛下于环境温度搅拌16小时。滤出催化剂，浓缩滤液，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)，得到标题化合物，为棕色油状物(260mg，产率52.9％，2步)。MS(m/z):112.1(M+H)+。
中间体16
(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(A)(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰水浴冷却下，向4-硝基-1H-吡唑(1,2.0g,17.7mmol)、(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.2g,21.2mmol)和PPh3(6.9g,26.6mmol)在THF(35mL)中的溶液中滴加DEAD(4.6g,26.6mmol)。加入后，将混合物在室温下再搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用含0～60％EA的PE洗脱)纯化，得到黄色油状物(2.5g,收率47.7％)。MS(m/z):197.0(M+H-100)+。
(B)(R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.37mmol)和Pd/C(5％,200mg)在MeOH(20mL)中的混合物在1大气压氢气下于室温搅拌12小时。将所得混合物过滤并真空浓缩滤液，得到棕色油状物(920mg,定量收率)。MS(m/z):267.0(M+H)+。
以下中间体是按照中间体16的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体26
(R)-1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇
(A)(R)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇
向4-硝基-1H-吡唑(500mg,4.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入(R)-2-甲基环氧乙烷(282mg,4.86mmol)和K2CO3(1.2g,8.84mmol)。将所得混合物在密封的管中于60℃搅拌16小时。然后将反应混合物在H2O(30mL)和EA(30mL)之间分配。将有机相浓缩并通过ISCO(PE/EA)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(360mg,收率47.6％)。MS(m/z):171.9(M+H)+。
(B)(R)-1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇
向(R)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(140mg,0.82mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,50mg)。将该混合物在氢气气氛下于环境温度搅拌16小时。滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色油状物(115mg,0.82mmol,定量收率)。MS(m/z):142.1(M+H)+。
以下中间体是按照中间体26的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体28
3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺
(A)1-乙基-4-(3-硝基苯基)哌嗪
将1-乙基哌嗪(3.23g,0.0283mol)和1-氟-3-硝基苯(2.0g,0.0142mol)的混合物在回流下加热2天。将所得混合物冷却并真空浓缩。将残余物倒入水(50mL)中，用EA(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，真空浓缩。将残余物通过ISCO(用含0～70％EA的PE洗脱)纯化，得到黄色固体(1.80g,收率54.0％)。MS(m/z):236.1(M+H)+。
(B)3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺
将1-乙基-4-(3-硝基苯基)哌嗪(1.8g,0.00765mol)和阮内镍(1.0g)在MeOH(20mL)中的混合物在1大气压氢气下于室温搅拌6小时。将所得混合物过滤，真空浓缩滤液，得到灰色浆液(1.5g,收率95.5％)。MS(m/z):206.2(M+H)+。
以下中间体是按照中间体28的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体31
5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
(A)5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
将5-溴-2-氯嘧啶(392mg,2.03mmol)、4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(416mg,1.968mmol)和TFA(0.5mL，6.09mmol)在丙烷-2-醇(5mL)中的混合物于150℃在微波下搅拌80分钟。将所得混合物浓缩，用氨水碱化，用ISCO(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(550mg,收率74.9％)。MS(m/z):362.0(M+H)+。
以下中间体是按照中间体31的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体37
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吗啉
(A)4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吗啉
向6-溴烟醛(6-bromonicotinaldehyde)(1.0g,5.4mmol)和吗啉(0.50g,5.7mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.5mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩，通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.80g,收率57.9％)。MS(m/z):256.9/258.9(M+H)+。
中间体38
1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮
(A)1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮
将吡啶-2-醇(2.00g,21.0mmol)、4-碘苯胺(4.61g,21.0mmol)、8-羟基喹啉(0.61g,4.2mmol)、CuI(0.80g,4.2mmol)和Cs2CO3(10.26g,31.5mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。过滤后，将滤液在EA和水之间分配，将水层进一步用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物，为绿色固体(1.56g,收率39.8％)。MS(m/z):186.9(M+H)+。
中间体39
(E)-4-氯-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
(A)(E)-4-氯-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼在环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(24g,86mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.5g,172mmol)、Pd(PPh3)4(6g,5.16mmol)和DIPEA(27.7g,215mmol)在苯甲醚(450mL)中的混合物在氮气气氛下于140℃搅拌16小时。减压除去挥发物，将残余物用硅胶色谱法纯化(用10:1的PE/EA洗脱)。纯化后将粗产物用PE再次洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(14.5g,收率47.9％)。MS(m/z):353.1(M+H)+。
以下中间体是按照中间体31的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体48
(E)-4-氯-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
(A)(E)-4-氯-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将(E)-4-氯-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(8.0g,23mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(5.5g,28mmol)、K2CO3(7.8g,56mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.80g,1.1mmol)在二烷(100mL)和水(20mL)中的混合物在80℃下搅拌30分钟。然后将混合物浓缩，将残余物在水(400mL)和DCM(300mL)之间分配。将水层用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层浓缩。然后将残余物分散在乙醇(50mL)中并过滤。用乙醇(3×20mL)洗涤滤饼，然后干燥，得到标题化合物，为黄色固体(5.5g,收率71.5％)。MS(m/z):338.9(M+H)+。
以下中间体是按照中间体48的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例1：化合物1-8的合成
化合物1
3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)嘧啶-2-胺(170mg,0.39mmol)、3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(96mg,0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16mg,0.020mmol)和Na2CO3(103mg,0.975mmol)在1,4-二烷(4mL)和水(1mL)中的混合物，在微波下于120℃搅拌30分钟。将所得混合物在2NHCl(20mL)和EA(30mL)之间分配。然后将水层用2NNaOH碱化至pH＝8，用EA(2×30mL)萃取。浓缩合并的萃取液，得到标题化合物，为橙色固体(100mg,收率54.1％)。MS(m/z):474.0(M+H)+。
(B)(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg,0.211mmol)和甲胺(5mL，35％乙醇溶液)的混合物在微波下于120℃搅拌50分钟。将所得混合物在水(20mL)和EA(20mL)之间分配。用EA(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(60mg,收率60.1％)。MS(m/z):472.9(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向(E)-3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(60mg,0.127mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中加入Pd/C(10％,20mg)。将所得混合物在氢气气氛下于环境温度搅拌过夜。将所得混合物用celite过滤，浓缩滤液，用PTLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(19mg,收率31.5％)。
MS(m/z)：474.9(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.79(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67-2.62(m，4H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).
以下化合物是按照化合物1的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例2：化合物9-13的合成
化合物9
3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-溴-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(113mg,0.31mmol)、(E)-3-甲氧基-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(100mg,0.31mmol)、K2CO3(87mg,0.63mmol)、Pd(dffp)2Cl2.CH2Cl2(20mg,0.022mmol)和水(1mL)在二烷(5mL)中的混合物在微波下于100℃加热1小时。将所得混合物冷却，真空浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)中，用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，用ISCO(用含0-10％MeOH的DCM洗脱)纯化，得到黄色固体(70mg,收率47.4％)。MS(m/z):462.2(M+H)+。
(B)(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(70mg,0.15mmol)在甲胺(5mL,35％的乙醇溶液)中的混合物在微波下于120℃加热30分钟。将所得混合物冷却并真空浓缩，得到黄色固体(70mg,定量收率)。MS(m/z):473.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(70mg,0.15mmol)和Pd/C(5％，25mg)在MeOH(15mL)中的混合物在1大气压氢气下于40℃搅拌12小时。将所得混合物过滤，真空浓缩滤液。将残余物用PTLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(23.0mg,收率32.8％)。
MS(m/z)：475.2(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，2H)，7.37(s，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.18-7.11(m，2H)，6.89(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz)3.83(s，3H)，3.31-3.26(m，4H)，2.95-2.82(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
以下化合物是按照化合物9的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例3：化合物14-17的合成
化合物14
3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
(A)(E)-3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
将(E)-N,3-二甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酰胺(0.10g,0.30mmol)、5-溴-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(0.11g,0.30mmol)、Na2CO3(0.07g,0.66mmol)和Pd(dffp)2Cl2.CH2Cl2(0.025g,0.034mmol)在二烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在微波下于100℃加热30分钟。然后过滤混合物，将滤液直接用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.036g,收率24.6％)。MS(m/z):489.7(M+H)+。
(B)3-(2-(2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
向(E)-3-(2-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-N,5-二甲氧基苯甲酰胺(0.036g,0.078mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，0.04g)，将该混合物在氢气气氛下于35℃搅拌40小时。然后将过滤混合物并浓缩滤液。将残余物用PTLC(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.020g,收率55.3％)。
MS(m/z)：491.7(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，2H)，7.34(s，1H)，7.22(m，1H)，7.19-7.08(m，3H)，6.68-6.59(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.23-3.17(m，4H)，2.89-2.79(m，4H)，2.68-2.61(m，4H)，2.49(q，J＝7.3Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).
以下化合物是按照化合物14的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例4：化合物18的合成
化合物18
3-(2-(2-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
(A)(E)-3-甲氧基-5-(2-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
将4-(哌嗪-1-基)苯胺(348mg,1.968mmol)、(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(600mg,1.968mmol)和TFA(672mg,5.904mmol)在丙烷-2-醇(30mL)中的混合物在微波下于150℃搅拌40分钟。将所得混合物浓缩，用氨水碱化，用ISCO(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(320mg,收率36.6％)。MS(m/z):446.3(M+H)+。
(B)(E)-3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将(E)-3-甲氧基-5-(2-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(260mg,0.584mmol)、2-溴乙醇(146mg,1.167mmol)和K2CO3(242mg,1.752mmol)在DMF(5mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。将所得混合物在水(30mL)和EA(30mL)之间分配。浓缩有机层，得到标题混合物，为棕色油状(200mg,收率70.0％)。MS(m/z):490.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(200mg,0.409mmol)在MeOH(8mL)和THF(2mL)的混合物中加入Pd/C(10％,100mg)。将所得混合物在氢气气氛下于环境温度搅拌20小时并且在50℃下搅拌6小时。将所得混合物通过celite过滤。浓缩滤液，将残余物用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(85mg,收率42.3％)。MS(m/z):492.2(M+H)+。
(D)3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸
将3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(85mg,0.173mmol)和30％的氢氧化钠溶液(0.8mL,6.00mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在40℃下搅拌3小时。将所得混合物浓缩，用2NHCl调节至pH＝7，浓缩，用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(70mg,收率84.8％)。MS(m/z):478.2(M+H)+。
(E)3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-N,5-二甲氧基苯甲酰胺
将3-(2-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸(70mg,0.173mmol)、O-甲基羟胺(18mg,0.220mmol)、HATU(168mg,0.441mmol)和DIPEA(57mg,0.441mmol)在DMF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌20分钟。将所得混合物浓缩，用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(60mg,收率80.8％)。
MS(m/z)：507.2(M+H)+.1HHMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12-7.11(m，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，3.85(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.32-3.30(m，2H)，3.11(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H).
实施例5：化合物19的合成
化合物19
3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺
(A)3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.91g,1.9mmol)在THF(30mL)的溶液中加入Pd/C(10％,0.5g)，将该混合物在氢气(1大气压)下于40℃搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(0.68g,收率74.4％)。MS(m/z):476.3(M+H)+。
(B)3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸
向3-(2-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.68g,1.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(5mLH2O中含0.20gLiOH)。将该混合物在40℃下搅拌2小时，然后用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，直接得到标题化合物，为黄色固体(0.503g,收率76.2％)。MS(m/z):462.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)苯甲酰胺
将3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸(100mg,0.210mmol)、O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(32mg,0.315mmol)、HATU(240mg,0.630mmol)和DIPEA(81mg,0.630mmol)在DMF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得混合物在水(30mL)和EA(30mL)之间分配。浓缩有机层，将残余物用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(70mg,收率59.1％)。MS(m/z):547.3(M+H)+。
(D)3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺
向3-(2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)苯甲酰胺(70mg,0.128mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中加入2NHCl(1mL，2.0mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得混合物浓缩，用氨水碱化，浓缩，用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(35mg,收率52.5％)。
MS(m/z)：521.2(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.13(s，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，4.00(t，J＝4.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.73(t，J＝4.5Hz，2H)，3.33-3.31(m，4H)，3.25-3.22(m，4H)，3.10(q，J＝7.3Hz，2H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例6：化合物20-59的合成
化合物20
3-(2-(2-((4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(278mg,0.828mmol)、5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(300mg,0.828mmol)、Pd(dffp)2Cl2.CH2Cl2(34mg,0.041mmol)和Na2CO3(220mg,2.07mmol)在1,4-二烷(4mL)和水(1mL)中的混合物在微波下于110℃加热25分钟。将所得混合物浓缩，用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(170mg,收率41.8％)。MS(m/z):492.2(M+H)+。
(B)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(170mg,0.346mmol)在MeOH(10mL)和THF(4mL)中的混合物中加入Pd/C(10％,50mg)。将该混合物在氢气气氛下于50℃搅拌4小时。将所得混合物通过celite过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物(150mg,收率87.9％)。MS(m/z):494.2(M+H)+。
(C)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸
将3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(150mg,0.304mmol)和30％的氢氧化钠溶液(1Ml,7.50mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在40℃搅拌3小时。将所得混合物冷却至环境温度，用2NHCl调节至pH＝7，浓缩，用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(60mg,收率41.2％)。MS(m/z):480.2(M+H)+。
(D)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸(40mg,0.083mmol)、甲胺盐酸盐(8.4mg,0.125mmol)、HATU(95mg,0.250mmol)和DIPEA(32mg,0.250mmol)在DMF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌30分钟。将所得混合物用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，然后用PTLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(29mg,收率70.6％)。
MS(m/z)：493.2(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.05-2.98(m，2H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H)，2.28-2.22(m，2H)，1.15(t，J＝6.4Hz，3H).
以下化合物是按照化合物20的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例7：化合物60-76的合成
化合物60
4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酰胺
(A)(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(232mg,0.72mmol)在1,4-二烷(12mL)中的溶液中加入2-甲基吡啶-4-胺(93mg,0.86mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(16mg,0.072mmol)、Xantphos(83mg,0.14mmol)和Cs2CO3(703mg,2.16mmol)。然后将该混合物在微波下于150℃搅拌20分钟。然后浓缩该混合物，通过ISCO(用含0％～15％MeOH的DCM洗脱)纯化，直接得到黄色固体(143mg,收率50.4％)。MS(m/z):395.1(M+H)+。
(B)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯
向(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-苯甲酸甲酯(143mg,0.36mmol)在MeOH/THF(10mL/4mL)的混合溶剂中加入Pd/C(10％,50mg)。然后用氢气净化该混合物，在氢气气氛下于35℃搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，将残余物(119mg,收率82.8％)不经进一步纯化直接用于下一步。MS(m/z):397.1(M+H)+。
(C)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸
向4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯(119mg,0.30mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2N,4mL,8mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到黄色固体(110mg,收率95.8％)。MS(m/z):383.1(M+H)+。
(D)4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸(55mg,0.14mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入甲胺盐酸盐(19mg,0.29mmol)、HATU(164mg,0.43mmol)和DIPEA(74mg,0.58mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将该混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，直接得到标题化合物，为黄色固体(17.5mg,收率30.8％)。MS(m/z):396.1(M+H)+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，2H)，8.13(d，J＝5.9Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.8Hz，2.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝6.0Hz，2.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.98(t，J＝7.5Hz，3H)，2.91-2.86(m，5H)，2.45(s，3H).
以下化合物是按照化合物60的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例8：化合物77的合成
化合物77
4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯乙基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶1-氧化物
(A)4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯乙基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶1-氧化物
向4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((2-(甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(18mg,0.046mmol)在DCM(6mL)中的溶液中一次性加入3-氯过氧苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoicacid)(8mg,0.046mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用DCM稀释并用10％K2CO3水溶液洗涤。除去溶剂后，将残余物通过PTLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(6.7mg,收率35.8％)。
MS(m/z)：412.1(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，2H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(d，J＝3.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.3Hz，3.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，1H)7.27(dd，J＝6.0Hz，2.1Hz，1H，)，3.87(s，3H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，2.91-2.85(m，5H)，2.49(s，3H).
实施例9：化合物78-103的合成
化合物78
4-氯-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将(E)-4-氯-3-2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(150mg,0.442mmol)、4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(109mg,0.531mmol)和TFA(0.1mL，1.326mmol)在丙烷-2-醇(5mL)中的混合物在微波下于150℃搅拌1小时。将所得混合物浓缩，用氨水碱化，通过ISCO(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(130mg,收率57.9％)。MS(m/z):508.2(M+H)+。
(B)4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(250mg,0.492mmol)和甲胺(6mL，35％的乙醇溶液)的混合物在微波下于145℃搅拌22分钟。将所得混合物浓缩，通过ISCO(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(145mg,收率58.1％)。MS(m/z):506.9(M+H)+。
(C)4-氯-3-(2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-氯-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(120mg,0.237mmol)、4-甲基苯磺酰肼(528mg,2.84mmol)和乙酸钠(233mg,2.84mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。将所得混合物浓缩。将残余物在2NHCl(15mL)和EA(15mL)之间分配。然后将水层用30％NaOH调节至pH＝8，用DCM(2×15mL)萃取。将合并的萃取相浓缩，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(50mg,收率41.5％)。MS(m/z):509.0(M+H)+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，2H)，7.44(d，J＝9.1Hz，2H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.53-3.44(m，2H)，3.10-2.99(m，4H)，2.90(s，3H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)，1.16(d，J＝6.4Hz，6H).
以下化合物是按照化合物78的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例10：化合物104-111的合成
化合物104
4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酰胺
(A)3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.26g,0.86mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,0.14g)。将该混合物在氢气(1大气压)下于35℃搅拌48小时。过滤该混合物并浓缩滤液。然后将残余物用ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.11g,收率42.0％)。MS(m/z):306.1(M+H)+。
(B)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯
将3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.09g,0.30mmol)、4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吗啉(0.12g,0.47mmol)、Cs2CO3(0.20g,0.62mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(0.02g,0.089mmol)和Xantphos(0.02g,0.035mmol)在二烷(6mL)中的混合物在微波下于130℃搅拌15分钟。然后浓缩该混合物，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.06g,收率42.3％)。MS(m/z):482.3(M+H)+。
(C)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸
将4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸甲酯(0.06g,0.12mmol)在THF(4mL)和LiOH水溶液(1mLH2O中含0.02g)中的混合物在40℃搅拌2小时。然后将反应混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.042g,收率72.1％)。MS(m/z):468.2(M+H)+。
(D)4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酰胺
将4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酸(0.042g,0.090mmol)、甲胺盐酸盐(0.010g,0.15mmol)、DIPEA(0.032g,0.25mmol)和HATU(0.070g,0.18mmol)在DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将反应混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.015g,收率34.7％)。MS(m/z):481.2(M+H)+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，2H)，8.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.72(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.1hz，1H)，3.91(s，3H)，3.80-3.66(m，4H），3.54-3.47(m，2H)，3.00(t，J＝9.1Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.91-2.82(m，2H)，2.57-2.40(m，4H).
以下化合物是按照化合物104的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例11：化合物112-161的合成
化合物112
3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯酰胺
(A)(E)-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡咯-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(150mg,0.46mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(103mg,0.93mmol)和对甲基苯磺酸(79mg,0.46mmol)在丙烷-2-醇(20mL)中的混合物于150℃在微波下搅拌40分钟。减压除去挥发物，将所得残余物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(60mL)中分配。浓缩有机相，通过ISCO(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(130mg,收率70.4％)。
(B)3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向(E)-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡咯-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(130mg,0.33mmol)在THF(30mL)和MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,100mg)。将该混合物于40℃在氢气气氛下搅拌16小时。滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(130mg,定量收率)。MS(m/z):400.0(M+H)+。
(C)3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸
向3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(130mg,0.33mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(66mg,在4mLH2O中含1.65mmol)。将反应在40℃下搅拌3小时。减压除去挥发物，将所得残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg,收率79.7％)。MS(m/z):386.0(M+H)+。
(D)3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯酰胺
向3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸(100mg,0.26mmol)在干燥DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(10滴)、HATU(296mg,0.78mmol)和甲胺盐酸盐(52mg,0.78mmol)。将反应在环境温度下搅拌30分钟，然后通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，直接得到标题化合物，为白色固体(78mg,75.4％收率)。
MS(m/z)：399.1(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，2H)，7.89(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39(dd，J＝7.7Hz，1.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝5.9Hz，2.0Hz，1H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H).
以下化合物是按照化合物112的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例12：化合物162的合成
化合物162
3-(2-(2-((1-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)3-(2-(2-((1-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在冰水浴冷却下，向3-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(80.0mg,0.22mmol)在THF/DMF(1mL,体积比1:1)中的溶液中滴加KHMDS(0.43mL,0.22mmol,0.5M的甲苯溶液)。滴加后，将该混合物再搅拌2分钟。然后，在相同温度下向混合物中滴加乙磺酰氯(28mg,0.22mmol)。加入后，将混合物再搅拌2分钟，然后用水(0.5mL)淬灭。将所得混合物用DCM(5mL)萃取。真空浓缩有机层，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(7.8mg,收率7.8％)。
MS(m/z)：426.9(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.23(s，2H)，7.95(s，1H)，7.41(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝6.0Hz，2.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.51(q，J＝7.4Hz，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.89（s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例13：化合物163-166的合成
化合物163
3-(2-(2-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)3-(2-(2-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向3-(2-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(106mg,0.29mmol)和溴甲基环丙烷(77mg,0.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(280mg,0.86mmol)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物在EA与水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过ISCO(用含0～10％MeOH的DCM洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(34mg,收率28.0％)。
MS(m/z)：425.1(M+H)+.1HNMR(400MH，CD3OD)δ8.13(s，2H)，7.95(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.9Hz，2.0Hz，1H)，3.93(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.80(t，J＝7.4Hz，2H)，1.28-1.26(m，1H)，0.62-0.56(m，2H)，0.41-0.34(m，2H).
以下化合物是按照化合物163的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例14：化合物167的合成
化合物167
4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(A)(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
将1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮(138mg,0.74mmol)、(E)-3-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(120mg,0.37mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(71mg,0.37mmol)在丙烷-2-醇(4mL)中的混合物在微波下于140℃搅拌1小时。将混合物过滤，用丙烷-2-醇(3×10mL)洗涤滤饼。将固体在50℃下减压干燥20分钟，得到所需化合物，为灰色固体(150mg,收率85.4％)。MS(m/z):473.1(M+H)+。
(B)4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯
向(E)-4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(150mg,0.32mmol)在THF/MeOH(20mL/20mL)的混合溶剂中的溶液中加入Pd/C(10％,100mg)。用氢气净化混合物，在氢气气氛下于室温搅拌过夜。通过celite滤出催化剂，浓缩滤液，得到淡黄色油状物(152mg,定量收率)。MS(m/z):479.1(M+H)+。
(C)4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
向4-氟-3-甲氧基-5-(2-(2-((4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯(152mg,0.32mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2N,3mL,6mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，用浓HCl将残余物调节至pH<2。然后将混合物浓缩，得到棕色固体，将其混悬于DMF(10mL)中，然后加入甲胺盐酸盐(43mg,0.64mmol)、HATU(183mg,0.48mmol)和DIPEA(165mg,1.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在EA和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物提供ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(29.1mg,19.2％收率)。
MS(m/z)：478.2(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.65-3.62(m，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.88(s，3H)，2.85-2.80(m，2H)，2.51-2.46(m，2H)，1.97-1.92(m，4H).
实施例15：化合物168-178的合成
化合物168
4-氯-N,3-二甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(A)4-氯-3-甲氧基-5(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯
将(E)-4-氯-3-甲氧基-5(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(0.25g,0.63mmol)、4-甲基苯磺酰肼(1.2g,6.4mmol)和乙酸钠(0.53g,6.5mmol)在THF(15mL)和水(10mL)中的混合物在氮气下于100℃加热20小时。然后在减压下除去挥发物，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.12g,收率47.8％)。MS(m/z):402.3(M+H)+。
(B)4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸
将4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸甲酯(0.12g,0.30mmol)在THF(3mL)和MeOH(2mL)中的溶液与NaOH水溶液(1mLH2O中含0.20gNaOH)混合。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.075g,收率64.8％)。MS(m/z):388.3(M+H)+。
(C)4-氯-N,3-二甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
将4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(0.025g,0.065mmol)、甲氧基胺盐酸盐(0.012g,0.14mmol)、DIPEA(0.030g,0.23mmol)和HATU(0.035g,0.092mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，直接得到标题化合物，为黄色固体(0.022g,81.9％收率)。MS(m/z)：417.4(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，2H)，7.87(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)3.82(s，3H)，3.06(t，J＝7.7Hz，2H)，2.83(t，J＝7.7Hz，2H).
以下化合物是按照化合物168的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例16：化合物179的合成
化合物179
4-氯-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(A)4-(4-((5-(2-氯-3-甲氧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯乙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例9的操作使用相应的中间体和试剂制备的。
(B)4-氯-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
将4-(4-((5-(2-氯-3-甲氧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯乙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)在MeOH(2mL)中的混合物用5滴浓盐酸处理。将混合物真空浓缩(45℃水浴)，将残余物用NaHCO3水溶液(5mL)吸收，用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，真空浓缩。将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物(46mg,收率69.7％)。MS(m/z):470.0(M+H)+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，2H)，8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59-3.50(m，2H)，3.23-3.13(m，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33-2.17(m，4H).
实施例17：化合物180-185的合成
化合物180
(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(A)(R)-3-(4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯乙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例11的操作使用相应的中间体和试剂制备的。
(B)(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
将(R)-3-(4-((5-(2-氟-3-甲氧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯乙基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.29mmol)在MeOH(2mL)中的混合物用6滴浓盐酸处理。将该混合物真空浓缩(40℃水浴)，将残余物用NaHCO3水溶液(5mL)吸收，用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，真空浓缩。将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物(87.0mg,收率66.4％)。MS(m/z):454.0(M+H)+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，2H)，7.93(s，1H)，7.52(s，1H)，7.39(dd，J＝7.8Hz，2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝6.0Hz，2.1Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.87(s，3H)，3.25-3.18(m，1H)，2.95-2.90(m，3H)，2.87(s，3H)，2.83-2.78(m，3H)，2.62-2.57(m，1H)，2.17-2.16(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.64-1.59(m，1H).
以下化合物是按照化合物180的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例18：化合物186-199的合成
化合物186
(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(A)(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
在冰水浴冷却下，向(R)-4-氟-3-甲氧基-N-甲基-5-(2-(2-((1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(37.0mg,0.082mmol)和甲醛(37％，0.01mL)在THF(5mL)中的溶液中分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(52mg,0.25mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。将残余物用Na2CO3水溶液(10mL)吸收，用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，真空浓缩。将残余物通过PTLC(DCM/MeOH＝7:1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(31.2mg,收率81.8％)。
MS(m/z)：468.0(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，2H)，8.00(s，1H)，7.55(s，1H)，7.40(dd，J＝7.8Hz，2.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝5.9Hz，2.1Hz，1H)，4.47-4.36(m，1H)，3.87(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.17-2.06(m，1H)，2.00-1.87(m，2H)，1.83-1.74(m，1H).
以下化合物是按照化合物180的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例19：化合物200的合成
化合物200
4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)(E)-4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将(E)-4-溴-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.060g,0.13mmol)、氰化锌(0.030g,0.26mmol)和Pd(PPh3)4(0.015g,0.013mmol)在DMF(5mL)中的混合物在微波下于100℃加热30分钟。然后将该混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.045g,收率85.0％)。MS(m/z):404.1(M+H)+。
(B)4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向(E)-4-氰基-3-(2-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.045g,0.11mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,0.012g)，将所得混合物在氢气气氛下于40℃搅拌16小时。用celite滤出催化剂，浓缩滤液。将残余物通过PTLC(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.023g,收率50.9％)。
MS(m/z)：406.1(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，2H)，7.91(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37(s，1H)，4.12(q，J＝6.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.08(t，J＝7.1Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.89-2.83(m，2H)，1.43(t，J＝6.6Hz，3H).
实施例20：化合物201-205的合成
化合物201
3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-醇(150mg,0.73mmol)和3-溴甲基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(203mg,0.73mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入K2CO3(203mg,1.47mmol)和Bu4NI(54mg,0.15mmol)。将该混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在EA和水之间分配，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过ISCO(用含0～100％EA的PE洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(160mg,收率54.5％)。MS(m/z):402.1(M+H)+。
(B)3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向3-(((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(160mg,0.40mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2N,5mL,10mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物，用浓HCl将残余物调节至pH<2，浓缩，得到棕色固体，将其混悬于DMF(10mL)中。然后加入甲胺盐酸盐(32mg,0.48mmol)、HATU(228mg,0.60mmol)和DIPEA(155mg,1.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在EA和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过ISCO(用含0～10％MeOH的DCM洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(94.3mg,收率59.1％)。
MS(m/z)：401.1(M+H)+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，2H)，7.92(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，5.16(s，2H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.91(s，3H)，1.43(t，J＝7.3Hz，3H).
以下化合物是按照化合物201的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例21：化合物206-303的合成
化合物206
4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)4-氯-3-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-溴甲基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(600mg,2.04mmol)、2-氯嘧啶-5-醇(320mg,2.45mmol)、Bu4NI(151mg,0.408mmol)和K2CO3(564mg,4.08mmol)在DMF(15mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将所得混合物在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配。然后浓缩有机层，得到标题化合物，为黄色固体(700mg,定量收率)。MS(m/z):343.0(M+H)+。
(B)4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-氯-3-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,1.460mmol)、4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(359mg,1.750mmol)、乙酸钯(II)(33mg,0.146mmol)、Xantphos(169mg,0.292mmol)和Cs2CO3(1.43g,4.38mmol)在1,4-二烷(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩，将残余物在水(50mL)和EA(50mL)之间分配。用EA(2×50mL)萃取水层。浓缩合并的有机层，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为棕色固体(480mg,64.3％收率)。MS(m/z):511.9(M+H)+。
(C)4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸
将4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(288mg,0.562mmol)和30％氢氧化钠水溶液(3mL，22.5mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温，用2NHCl调节至pH＝7，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(280mg,定量收率)。MS(m/z):497.9(M+H)+。
(D)4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-氯-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸(280mg,0.562mmol)、甲胺盐酸盐(75mg,1.124mmol)、HATU(641mg,1.686mmol)和DIPEA(217mg,1.686mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物浓缩，通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(184mg,64.0％收率)。
MS(m/z)：510.9(M+H)+.1HNMR(400NHz，CD3OD)δ8.21(s，2H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，5.22(s，2H)，3.97(s，3H)，3.48-3.45(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.92(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.16(d，J＝6.4Hz，6H).
以下化合物是按照化合物206的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例22：化合物304-309的合成
化合物304
4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
(A)4-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.81g,2.90mmol)、乙炔基三异丙基硅烷(0.6g,3.29mmol)、CuI(0.055g,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.202g,0.29mmol)和三乙胺(0.6g,5.93mmol)在THF(20mL)中的混合物在氮气气氛下于60℃搅拌16小时。将所得混合物在水(100mL)和EA(100mL)中分配，用无水Na2SO4干燥有机相并减压浓缩。将残余物溶于氟化四丁基铵的THF溶液中(1M,10mL)，将所得混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发物，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.25g,收率38.4％)。MS(m/z):225.0(M+H)+。
(B)4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.052g,0.231mmol)、5-溴-N-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(0.160g,0.442mmol)、CuI(0.005g,0.026mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.018g,0.026mmol)在THF(8mL)中的混合物在氮气气氛于60℃搅拌3小时。在减压下除去挥发物，将残余物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.045g,收率38.4％)。MS(m/z):506.3(M+H)+。
(C)4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-氯-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.045g,0.089mmol)和氢氧化钠水溶液(1mL水中含0.043g,1.075mmol)在MeOH(2mL)和THF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，直接得到酸，为白色固体(0.031g,收率70.9％)。MS(m/z):492.3(M+H)+。将该中间体酸(0.031g,0.063mmol)、甲胺盐酸盐(0.012g,0.179mmol)、HATU(0.080g,0.210mmol)和DIPEA(0.040g,0.310mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物通过ISCO(用含0～100％MeOH的H2O洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.011g,34.6％收率)。
MS(m/z)：505.3(M+H)+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，2H)，7.53-7.38(m，4H)，7.16(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.15(s，1H)，3.97(s，3H)，3.55-3.38(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，3.02(d，J＝4.6Hz，3H)，2.37-2.20(m，2H)，1.14(d，J＝5.8Hz，6H).
以下化合物是按照化合物304的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例23：FGFR1的Transcreener激酶测定法
1.材料与试剂
·TranscreenenTM激酶测定试剂盒:BellbrookLabs.，3003-10K；
·重组人FGFR1激酶：Invitrogen，PV3146；
·PolyE4Y(底物):Sigma,P0275；5mg/mL，溶于MilliQ水；
·测定缓冲液:67mMHEPES，0.013％TritonX-100，27mMMgCl2，0.67mMMnCl2，1.25mMDTT，pH7.4；
·10mMATP:Invitrogen，PV3227；
·500mMEDTA:Invitrogen，15575-038；
·96孔黑色Greiner板:Greiner，675076。
2.制备溶液
·将测试化合物溶于DMSO中，用测定缓冲液稀释到5倍终浓度并保持DMSO的浓度为5％。需要进一步稀释到1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μM(DMSO的终浓度为1％)。
·酶/底物储备液制备：将重组人FGFR1和PolyE4Y均稀释在测定缓冲液中。FGFR1的终浓度为0.4ng/μL，PolyE4Y的终浓度为62.5ng/μL。在使用前将混合物保存在冰中；
·ATP稀释液制备：将10mMATP稀释在测定缓冲液中，终浓度为25μM；
·ADP稀释液制备：将ADP(500μM)稀释在测定缓冲液，终浓度为25μM；
·如下制备ATP标准曲线储备液：
3.酶促反应
·在96孔板中，向所需的孔中分别加入5μL测定化合物的稀释溶液或对照溶液(阳性对照：5μL5％DMSO；阴性对照：5μL500mMEDTA)；
·向每个孔中加入10μL酶/底物储备液；
·加入10μLATP稀释液以启动酶反应，立即在板振荡器上将板涡旋振荡；
·对于制备标准曲线的孔，加入5μL5％DMSO、10μL测定缓冲液和10μLATP标准曲线储备液；
·将板在板振荡器上以低速在28℃下孵育45分钟。
4.终止反应并检测ADP
·检测混合物制备：混合物是通过用MilliQ水如下进行稀释制得的：ADPAlexa633示踪物(1:100)，ADP抗体(1:158)，终止和检测缓冲液(1:10)；
·仅有示踪物的对照制备：混合物是通过用MilliQ水如下进行稀释制得的：ADPAlexa633示踪物(1:100)，终止和检测缓冲液(1:10)；
·无示踪物对照制备：将终止和检测缓冲液用MilliQ水稀释10倍；
·分别向相应的孔中加入25μL检测混合物、仅有示踪物的对照和无示踪物的对照；
·将板在板振荡器上以低速在28℃下孵育45分钟；
·在TECANF500上测定荧光偏振(mP)。激发波长：610nm，发射波长：670nm。
5.数据分析
说明：
·化合物孔的[ADP]表示测试化合物孔的ADP浓度。
·阳性对照孔的[ADP]表示5％DMSO孔的ADP浓度。
·根据标准曲线确定的公式将mP值换算为ADP浓度。mP值是按照BellBrookLabs提供的说明(www.bellbrooklabs.com)测量的。
6.IC50值：用IDBusinessSolutions(Guildford,UK)的MicrosoftExcelXL-FitTM(2.0版本)的插件(add-in)软件确定。
实施例24：FGFR2的transcreener激酶测定法
1.材料与试剂
·TranscreenenTMKINASE测定试剂盒:BellbrookLabs.，3003-10K；
·重组人FGFR2激酶：Invitrogen，PV3368；
·PolyE4Y(底物):Sigma,P0275；5mg/mL，溶于MilliQ水；
·测定缓冲液:67mMHEPES,0.013％TritonX-100,27mMMgCl2,0.67mMMnCl2,1.25mMDTT,pH7.4；
·10mMATP:Invitrogen，PV3227；
·500mMEDTA:Invitrogen，15575-038；
·96孔黑色Greiner板:Greiner，675076。
2.制备溶液
·将测定化合物溶解于DMSO中，用测定缓冲液稀释到5倍于终浓度并保持DMSO的浓度为5％。需要进一步稀释至终浓度为1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μM；(DMSO的终浓度为1％)；
·酶/底物储备液制备：将重组人FGFR2和PolyE4Y均稀释在测定缓冲液中。FGFR2的终浓度为0.3ng/μL，PolyE4Y的终浓度为62.5ng/μL。使用前将混合物保存在冰中；
·制备ATP稀释液：将10mMATP稀释在测定缓冲液中，终浓度为25μM；
·制备ADP稀释液：将ADP(500μM)稀释在测定缓冲液，终浓度为25μM；
·如下制备ATP标准曲线储备液：
3.酶促反应
·在96孔板中，向所需的孔中分别加入5μL测定化合物的稀释溶液或对照溶液(阳性对照：5μL5％DMSO；阴性对照：5μL500mMEDTA)；
·向每个孔中加入10μL酶/底物储备液；
·加入10μLATP稀释液以启动酶反应，立即在板振荡器上将板涡旋振荡；
·对于制备标准曲线的孔，加入5μL5％DMSO、10μL测定缓冲液和10μLATP标准曲线储备液；
·将板在板振荡器上以低速在28℃下孵育45分钟。
4.终止反应并检测ADP
·检测混合物制备：混合物是通过用MilliQ水如下进行稀释制得的：ADPAlexa633示踪物(1:100)，ADP抗体(1:158)，终止和检测缓冲液(1:10)；
·仅有示踪物的对照制备：混合物是通过用MilliQ水如下进行稀释制得的：ADPAlexa633示踪物(1:100)，终止和检测缓冲液(1:10)；
·无示踪物对照制备：将终止和检测缓冲液用MilliQ水稀释10倍；
·分别向相应的孔中加入25μL检测混合物、仅有示踪物的对照和无示踪物的对照；
·将板在板振荡器上以低速在28℃下孵育45分钟；
·在TECANF500上测定荧光偏振(mP)。激发波长：610nm，发射波长：670nm。
5.数据分析
说明：
·化合物孔的[ADP]表示测试化合物孔的ADP浓度。
·阳性对照孔的[ADP]表示5％DMSO孔的ADP浓度。
·根据标准曲线确定的公式将mP值换算为ADP浓度。mP值是按照
BellBrookLabs提供的说明(www.bellbrooklabs.com)测量的。
6.IC50值：用IDBusinessSolutions(Guildford,UK)的MicrosoftExcelXL-FitTM(2.0版本)的插件软件确定。
实施例25：FGFR3的Z-lyte激酶测定法
1.材料与试剂:
供应商 货号
Z-lyte激酶试剂盒-TYR4 Invitrogen PV3193
Z-LYTE Tyr 4肽 Invitrogen PV3279
Z-LYTE Tyr 4磷酸-肽 Invitrogen PV3280
5X激酶缓冲液 Invitrogen PV3189
10mM ATP Invitrogen PV3227
展开试剂B(Development Reagent B) Invitrogen PV3298
展开缓冲液(Development Buffer) Invitrogen P3127
终止试剂 Invitrogen P3094
FGFR3激酶 Invitrogen PV3145
384孔板(黑色) Corning 3575
Victor3 PerkinElmerTM
2.反应步骤:
孔排布图
3.溶液制备
1)1.33X激酶缓冲液：用ddH2O将5X激酶缓冲液稀释至1.33X。
2)4X测试化合物：将测试化合物系列稀释到4倍于所需浓度并保持DMSO浓度为8％。终浓度为：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046μM，并且DMSO的终浓度为2％。
3)激酶/肽混合物(P/K溶液)：通过在1.33X激酶缓冲液中将激酶稀释至0.7μg/mL、将Z-LYTETMTyr4肽稀释至4μM来制备激酶/肽混合物。用吸液方式轻轻混合。
4)磷酸-肽溶液(PP溶液)：将0.4μlZ-LYTETMTyr4磷酸-肽加入到99.6μl1.33X激酶缓冲液中。
5)ATP溶液：通过将10mMATP在1.33X激酶缓冲液稀释至300μM制得ATP溶液。
6)展开溶液：将展开试剂B用展开缓冲液按1:128稀释。
4.反应
1)激酶反应(10μl体积)
·在384孔板中，除了C1、C2、C3孔以外，向每个孔中加入2.5μl4X测试化合物。
·向C1、C2、C3孔中加入2.5μl8％DMSO。
·将板置于冰上。
·向每个测试化合物孔和C2孔中加入5μlP/K混合物。
·向C3孔中加入5μlPP溶液。
·向C1和C3孔中加入2.5μl1.33X激酶缓冲液。
·向每个测试化合物孔和C2孔中分别加入2.5μl4XATP溶液。将板振摇30秒并离心(1500rpm，1min)。
·将板避光密封并于室温(25-30℃)下将板孵育1小时。
2)展开反应
·向所有孔中加入5μl展开溶液。
·将板振摇30秒并离心(1500rpm，1min)。
·将板避光密封并于室温(25-30℃)下将板孵育1小时。
3)终止反应和读数
a.向所有孔中加入5μl终止试剂。
b.将板振摇30秒并离心(1500rpm,1min)。
c.分别测量香豆素(激发波长400nm，发射波长445nm)和荧光素(激发波长400nm，发射波长520nm)的值。
5.数据分析
发射比(ER)＝香豆素发射(445nm)/荧光素发射(520nm)
％磷酸化＝1-[ERxC3520nm–C3445nm]/[(C1445nm–C3445nm)+ERx(C3520nm–C1520nm)]
抑制率(IR)＝1-％磷酸化测试化合物/％磷酸化C2
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实施例26：细胞增殖测定法
1.细胞系
KG-1(ATCC登录号CCL-246),
SNU16(ATCC登录号CRL-5974),
RT112(ECACC登录号85061106)
2.测定方案
用细胞计数试剂盒-8(DojindoCK04-13)在96孔板中测定了FGFR相关癌细胞的增殖。
·在生长培养基中以100μL/孔的体积接种30000个KG1细胞/孔、5000个SNU16细胞/孔和1000个RT112细胞/孔。
·24小时后，将测试化合物稀释至10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.013、0.004μM并且保持DMSO浓度为5％。
·向培养细胞的孔中加入10μL8-点化合物系列稀释液。
·于37℃和5％CO2下孵育72小时。
·加入10μL/孔的细胞计数试剂盒8(CCkit8)并且于37℃、5％CO2下孵育1小时。
·用LabsystemsMultiskanK3检测每个孔在450nm下的光密度。
3.数据分析
说明：
·OD化合物孔表示用化合物处理的细胞的光密度。
·OD细胞孔表示未经化合物处理的细胞的光密度(只有0.5％DMSO)。
·OD对照孔表示培养基背景的光密度。
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生物测定结果：

Claims (25)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
X是CH2，Y选自CH2、O或S(O)2；或者X和Y与它们之间的键一起形成-CH＝CH-或-C≡C-；
G是N或CH；
R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NR6R7、-OR8、-S(O)nR9、-(CH2)r-C(O)R10、-CN、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R10、-NR6S(O)nR9、-NR6S(O)nNR11R12、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)NR11R12、-NO2、-S(O)nNR6R7、氧代、任选被取代的烷基、-(CH2)p-任选被取代的环烃基、-(CH2)m-任选被取代的杂环基、-(CH2)q-任选被取代的杂芳基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；
R2独立地选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的C3-C8环烃基；
R3、R4独立地选自氢、卤素、-CN或任选被取代的C1-C6烷基，
R5是C1-C6烷基，
或者R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成5或6元的含氧杂环；
n是1或2；
m、p、q和r独立地选自0、1、2、3、4、5、6；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环基，除氢外其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代、烷基、环烃基、杂环基、任选被取代的氨基和任选被取代的酰胺，
其中其取代基未具体指定的上述每一个任选被取代的基团可以是未取代的或独立地被一个或多个、例如1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、卤素、-OH、巯基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中其取代基未具体指定的每一个任选被取代的基团可以是未取代的或独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、氧代、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(1)卤素；
(2)氧代；
(3)任选被取代的烷基；
(4)-(CH2)m-任选被取代的杂环基；
(5)-(CH2)p-任选被取代的环烃基；
(6)-(CH2)q-任选被取代的杂芳基；
(7)-S(O)nR9；
(8)-(CH2)r-C(O)R10；
(9)任选被取代的烯基；
(10)任选被取代的炔基；
(11)-OR8；
其中n是1或2；m、p、q和r独立地选自0、1、2、3、4、5、6；R8、R9和R10独立地选自氢、烷基、杂环基，除氢外其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、氧代、杂环基；
其中上面R1中的“任选被取代的烷基”、“任选被取代的杂环基”、“任选被取代的环烃基”、“任选被取代的杂芳基”、“任选被取代的烯基”和“任选被取代的炔基”可以是未取代的或独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、氧代、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-C(O)-OH、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、杂环基。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(1)卤素；
(2)氧代；
(3)烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、巯基、卤素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH；
(4)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和氧代的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；
(5)-(CH2)p-未取代的环烃基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；
(6)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0、1、2、3、4、5或6；
(7)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，且n是1或2；
(8)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代，其中r是0、1、2、3、4、5或6；
(9)未取代的C2-C6烯基；
(10)未取代的C2-C6炔基；
(11)-OR8，其中R8选自氢、任选被一个或多个独立地选自杂环基的取代基取代的烷基。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(1)卤素；
(2)-NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和任选被氨基取代的C1-C6烷基，所述氨基任选被C1-C6烷基取代；
(3)-OR8，其中R8选自氢和任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：任选被–OH或疏基取代的杂环基和任选被C1-C6烷基取代的氨基；
(4)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，且n是1或2；
(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是C1-C6烷基，或任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代的杂环基，其中r是0、1、2、3、4、5或6；
(6)–CN；
(7)-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选被氨基取代，所述氨基任选被C1-C6烷基取代；
(8)-NR6C(O)R10，其中R6是氢，且R10是C1-C6烷基；
(9)氧代；
(10)烷基，其任选被一个或多个独立地选自羟基、疏基、卤素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氰基、硝基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-C(O)-OH的取代基取代；
(11)-(CH2)p-未取代的环烃基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；
(12)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烃基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代、-C(O)C1-C6烷基的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；
(13)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0、1、2、3、4、5或6；
(14)未取代的C2-C6烯基；
(15)未取代的C2-C6炔基。
6.根据权利要求4或5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自以下的环或环系的残基：
其各自如权利要求4或5中所定义那样任选被取代。
7.根据权利要求4或5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
其各自如权利要求4或5中所定义那样任选被取代。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是氢或任选被杂环基取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代。
10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1)卤素；(2)任选被-C(O)-OH取代的烷基；(3)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH和氧代的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；(4)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0；(5)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代的杂环基，其中r是0；(6)未取代的C2-C6烯基；(7)未取代的C2-C6炔基；(8)-OR8，其中R8选自氢、任选被一个或多个独立地选自杂环基的取代基取代的烷基。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个C1-C6烷基或C3-C8环烃基、优选C1-C6烷基取代，更优选地，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个甲基或乙基取代。
12.根据权利要求11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个C1-C6烷基取代，优选地，R1是被哌嗪基取代的苯基，其中哌嗪基任选被一个或多个甲基或乙基取代。
13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是吡唑基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
(1)烷基，其任选被一个或多个独立地选自羟基、巯基、卤素、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基的取代基取代；
(2)-(CH2)m-杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中m是0、1、2、3、4、5或6；
(3)-(CH2)p-未取代的环烃基，其中p是0、1、2、3、4、5或6；
(4)-(CH2)q-杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中q是0、1、2、3、4、5或6；
(5)-S(O)nR9，其中R9是C1-C6烷基，且n是1或2；
(6)-(CH2)r-C(O)R10，其中R10是任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和氧代的取代基取代的杂环基，其中r是0、1、2、3、4、5或6。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C6烷基、任选被羟基取代的C1-C6烷氧基、或C3-C8环烃基。
15.根据权利要求14所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基、乙基、甲氧基、被羟基取代的乙氧基、异丙氧基或环丙基。
16.根据权利要求1-13中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4独立地选自氢、卤素、-CN或未取代的C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基，或者R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成5或6元的含氧杂环。
17.根据权利要求1-13中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢，并且R3和R5以及与R5连接的O原子和它们之间的键一起形成呋喃或二氢呋喃环。
18.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自实施例中制备的化合物1-309。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
20.药物组合物，其包含权利要求1-18中任意一项所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，并且任选包含至少一种药学上可接受的载体。
21.体内或体外抑制FGFR活性的方法，其包括使FGFR与有效量的权利要求1-18中任意一项所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。
22.治疗对抑制FGFR有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗所述疾病有效量的权利要求1-18中任意一项所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的对抑制FGFR有响应的疾病是癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌。
24.权利要求1-18中任意一项所述的至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对抑制FGFR有响应的疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述的对抑制FGFR有响应的疾病是癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌。
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