JP7063899B2 - Fgfr4阻害剤、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年11月17日に提出された中国特許申請CN201611012431.5の優先権を主張し、その内容は本願に組み込まれるものである。
本発明は、FGFR4阻害剤である化合物、及びFGFR4関連疾患を治療する薬物の製造における使用に関する。具体的には、式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
繊維芽細胞成長因子受容体4(FGFR4)はFGFR4遺伝子から翻訳されたヒトタンパク質の一種である。この蛋白質は繊維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、FGFR1-4メンバー間のアミノ酸配列同一性が高く、高度に類似している。細胞外免疫グロブリン(Ig)様ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分から糖タンパク質が構成される。細胞膜外ドメインがFGFに結合されることでFGFRが二量体化され、受容体が自己リン酸化し、下流シグナル経路が活性化され、最終的に細胞の分裂と変異に影響を与える。
本発明は、式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供する
X、Y、Zは、それぞれ独立にC(R)又はNから選ばれ、
R1、R2の一方がFから選ばれ、他方がH又はCH3から選ばれ、
A環は、フェニル基、5~6員のシクロアルキル基、5~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R3、R4、R5は、それぞれ独立にH、F、Clから選ばれ、又は1つ、2つ又は3つのRにより任意に置換されてもよいC1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-C(=O)-、5~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
RはHから選ばれ、又は1つ、2つ又は3つのR’により任意に置換されてもよいC1-3アルキル基、C1-3アルキル-C(=O)-、5~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R’はCH3、-CH2CH3から選ばれ、
前記5~6員のヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に-NH-、-O-、Nから選ばれ、
以上の何れの場合にも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。
本発明の一態様において、前記R1は、H又はCH3から選ばれ、R2は、Fから選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Rは、H、CH3、CH2CH3、
本発明の一態様において、前記A環は、フェニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位
本発明の一態様において、前記構造単位
本発明の一態様において、前記構造単位
本発明の一態様において、前記構造単位
本発明の一態様において、前記R3、R4、R5は、それぞれ独立にH、F、Clから選ばれ、又は1つ、2つ又は3つのRにより任意に置換されてもよいメチル基、エチル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-C(=O)-、ピペラジニル基から選ばれ
、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記R3、R4、R5は、それぞれ独立にH、F、Cl、CH3、
本発明の一態様において、前記R3は、H、F、Cl、CH3から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記R5は、H、F、Cl、
本発明の別の態様は、上記変数が任意に組み合わせられたものである。
本発明の一態様において、前記化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体は、
本発明の一態様において、前記式(I)で示される化合物の構造単位
本発明は、以下のものから選ばれる、下記式で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体をさらに提供する。
本発明は、さらに、FGFR4関連疾患を治療する薬物の調製における前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の一態様において、前記使用は、前記薬物は肝癌又は胃癌を治療する薬物であることを特徴とする。
本発明に係る化合物のアクリルアミド及びフッ素含有オレフィン結合の母核構造は一連のFGFR4の高選択性の化合物を得ることができ、FGFR4キナーゼに対して優れた阻害活性を有し、サブタイプFGFR1キナーゼに活性を有せず、選択性が少なくとも10又は100倍以上である。また、ビスメトキシジクロロベンゼン環の構造において、ジクロロはFGFR4の阻害活性を大幅に向上できることが発見された。例えば、実施例1は比較例1に比べ活性が70倍向上した。オレフィン結合にフッ素原子が導入され、フッ素原子がジクロロアニリンに近接し、FGFR4のターゲット活性を向上できる。例えば、実施例15は比較例2に比べ、活性が9倍近く向上し、実施例19は比較例3に比べ、活性が9倍近く向上した。本発明に係る化合物のフルオロオレフィン構造は、ベンジルエーテル構造に比べ、薬物代謝の安定性を大幅に向上するとともに、薬物の経口吸収のバイオアベイラビリティも大幅に向上することができる。それに、本発明に係る化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、各種の哺乳動物(ヒトを含む)の肝癌、胃癌等のような腫瘍性疾患を治療することに優れた効果を持つ。
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語及び句は以下の意味を有するものである。1つの特定の用語又は句は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
et al.、”Pharmaceutical Salts”、Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)を参照)も挙げられる。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有
することで、塩基又は酸の付加塩の何れかに変換することができる。
「任意」又は「任意に」とは、その後に説明される事件又は状況は可能であるが、必ずしも現れる必要がないことを意味する。それに、前記説明は、その中に記載される事件又は状況が発生する具合、及び前記事件又は状況が発生しない具合を含む。
その中の1つの変数が単結合から選ばれる場合、それに接続される2つの基が直接接続
されることを表す。例えばA-L-ZにおいてLが単結合を表す場合、当該構造は実際的にA-Zであることを表す。
特に断りのない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団(即ちヘテロ原子を含有する原子団)を表し、炭素(C)と水素(H)以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含む。例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び置換されてもよい-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-又は-S(=O)N(H)-を含む。
)。窒素原子は置換もしくは無置換であってもよい(即ちN又はNRであり、なかでも、RはH又は本明細書で定義された他の置換基である)。前記ヘテロ環は、何れのヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に付着して安定した構造を形成することができる。生成した化合物が安定する場合、本明細書に記載のヘテロ環は炭素サイト又は窒素サイトに置換を行うことが可能である。ヘテロ環中の窒素原子が任意に4級アンモニア化される。1つの好ましい実施形態では、ヘテロ環にS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しない。別の好ましい実施形態では、ヘテロ環にS及びO原子の総数が1を超えない。本明細書に用いられるように、「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した5員、6員、7員の単環又はビシクロ環又は7員、8員、9員又は10員のビシクロヘテロ環基の芳香環を意味し、炭素原子と、独立してN、OとSから選ばれる1つ、2つ、3つ又は4つの環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は置換もしくは無置換であってもよい(即ちN又はNRであり、なかでも、RはH又は本明細書で定義された他の置換基である)。窒素と硫ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい(即ちNOとS(O)pであり、pは1又は2である)。なお、芳香族ヘテロ環におけるSとO原子の総数は1を超えない。橋かけ環もヘテロ環の定義に含まれる。1つ又は複数の原子(即ちC、O、N又はS)が隣接しない2つの炭素原子又は窒素原子に接続される時に、橋かけ環が形成される。好ましい橋かけ環は、1つの炭素原子、2つの炭素原子、1つの窒素原子、2つの窒素原子と1つの炭素-窒素結合が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、橋は常に単環をトリシクロ環に変換させる。橋かけ環において、環における置換基が橋に現れてもよい。
。
ル、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等のようなその下位概念そのものは、又は他の用語と組み合わせて環化される「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ表示する。なお、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルのようなヘテロ炭化水素基又はヘテロ環炭化水素基から言えば、ヘテロ原子は前記ヘテロ環が分子の他の部分に付着する位置を占めることができる。シクロ炭化水素基の例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環基の非限定的な例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフランインドール-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-ピペラジニル及び2-ピペラジニルが挙げられる。
、二価又は多価のものであってもよく、単環又は多環(例えば1~3つの環、そのうちの少なくとも1つの環は芳香族のものである)であってもよく、それらが縮合し、又は共有結合する。用語「ヘテロアリール基」」とは1~4のヘテロ原子を含有するアリール基、又は環をいう。一実施の形態において、ヘテロ原子は、B、N、O及びSから選ばれ、なかでも、窒素及び硫黄原子が酸化されてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の他の部分に連結されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3-イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基、4-ピリジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリニル基、5-イソキノリニル基、2-キノキサリル基、5-キノキサリル基、3-キノリニル基及び6-キノリニル基を含む。前記何れかのアリール及びヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載の許容される置換基から選ばれる
特に断りのない限り、アリール基がアリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基のような他の用語と併用される時に、以上のように定義されるアリール基及びヘテロアリール環を含む。このため、「アラルキル基」とは、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等のようなアリール基がアルキル基に付着されるそれらの原子団を含むことが意図される。メチレンのようなその中の炭素原子が例えば、酸素原子によって置換されたそれらのアルキル基、例えばフェノキシメチル、2-ピリジロキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等を含む。
ル)四酢酸、DTTはジチオスレイトール、DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミン、NaBH4は水素化ホウ素ナトリウム、NBSはN-ブロモスクシンイミド、XPhosは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルである。
.04mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応液を氷浴に入れ0℃まで冷却した後、トリブロモフルオロメタン(81.46g、301mmol)のエタノール(30ml)溶液を定圧滴下漏斗滴で反応液に添加した(滴下過程でガスが少量で放出した)。滴下終了後、前記反応は0℃で1時間撹拌した後、ゆっくり室温(28℃)まで昇温させた後、1時間反応を継続した。中間体のE-3,5-ジメトキシフェニルヒドラゾンが完全に反応した後、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し溶剤の大部分が蒸発除去された。酢酸エチル(200ml)で希釈し、クエン酸(1M、50ml)水溶液で洗浄し、分液し、その後、水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相:0~15%酢酸エチル/石油エーテル)により分離した後、薄黄色の液体比較例1A(18.86g、収率:60%)を得た。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.56(d、J=2.4Hz、2H)、6.43-6.39(m、1H)、5.92(d、J=32.4Hz、1H)、3.80(s、6H).
LCMS(ESI)m/z:294.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:410.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ(ppm)=8.46(d、J=2.0Hz、1H)、8.08(br.s.、1H)、7.93(d、J=8.0Hz、1H)、7.74(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.54(d、J=7.6Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.78(d、J=2.0Hz、2H)、
6.57(d、J=9.2Hz、1H)、6.41(t、J=2.0Hz、1H)、6.01-6.17(m、1H)、3.82(s、6H)、2.26(s、3H).
LCMS(ESI)m/z:380.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:434.3[M+1]
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ11.27(br.s.、1H)、8.25(br.s.、1H)、8.15(s、1H)、8.02(d、J=8.0Hz、1H)、7.91(d、J=9.2Hz、1H)、7.34(dd、J=8.0、8.0Hz、1H)、7.13(d、J=7.6Hz、1H)、6.75(d、J=1.6Hz、2H)、6.50(d、J=9.6Hz、1H)、6.45(s、1H)、6.35-6.42(m、1H)、6.22-6.31(m、1H)、6.12(d、J=38.4Hz、1H)、5.74(d、J=10.4Hz、1H)、3.83(s、6H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ3.80(s、6H)5.54(br.s.、2H)6.42(t、J=2.26Hz、1H)6.71(d、J=2.01Hz、2H)7.66(s、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.99-7.06(m、1H)6.86(d、J=2.01Hz、2H)6.39-6.50(m、2H)3.81(s、6H).
ml)溶液にゆっくり滴下し、5分間撹拌した後、薄層クロマトグラフィプレートにより反応終了を監視した。反応液に200mlの水を添加して反応をクエンチし、そこに酢酸エチルを100ml添加し、均一に混合した後分液した。水相を150mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、低圧濃縮して、薄黄色の固体比較例2C(19.53gの粗生成物)を得た。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ3.87-3.93(m、6H)6.49-6.55(m、1H)6.85-6.93(m、1H)7.10-7.19(m、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ7.31-7.39(m、1H)6.51(s、1H)6.15(d、J=18.82Hz、1H)3.92(s、6H)1.32(s、12H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.14(br.s.、1H)、7.74(dd、J=5.5、9.5Hz、1H)、7.01-6.89(m、2H)、4.32-4.20(m、2H)、2.35-2.25(m、3H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.99(br.s.、1H)、8.67(d、J=7.0Hz、1H)、8.29(br.s.、1H)、7.61(dd、J=2.5、7.0Hz、1H)、7.30(dd、J=2.5、8.0Hz、1H)、7.17(d、J=11.5Hz、1H)、4.76(br.s.、1H)、4.27(s、2H)、4.22(s、1H)、2.40(s、3H)、2.35(s、2H).
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.65(dd、J=2.3、9.3Hz、1H)、7.39(d、J=8.0Hz、1H)、7.25-7.05(m、1H)、2.23(s、3H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.55(s、2H)、7.75(s、1H)、7.62(dd、J=2.9、7.9Hz、1H)、7.31(dd、J=2.8、8.3Hz、1H)、7.09-6.87m、2H)、6.54(s、1H)、3.95(s、6H)、2.36(s、3H).
LCMS(ESI)m/z:479.0[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:573.3[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:597.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ1.44(t、J=7.40Hz、3H)2.27(s、3H)3.12-3.31(m、6H)3.68-3.78(m、2H)3.94-4.00(m、8H)5.78(dd、J=10.04、1.76Hz、1H)6.30-6.37(m、1H)6.42-6.51(m、1H)6.83(s、1H)6.93-7.02(m、2H)7.25(d、J=16.81Hz、1H)7.34-7.42(m、1H)8.65-8.88(m、2H).
LCMS(ESI)m/z:511.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.49(s、3H)、6.95-7.02(m、2H)、6.85~6.92(m、2H)、6.52(s、2H)、5.61(br s、1H)、5.21(br s、1H)、4.98(br s、1H)、4.75(quin、J=6.52Hz、1H)、4.46(br s、1H)、4.18(dd、J=6.52、9.02Hz、1H)、4.07-4.15(m、4H)、3.94(s、9H)、3.65-3.73(m、2H)、2.04(s、4H)、1.39(s、8H).
のまま次工程に用いた。
LCMS(ESI)m/z:411.0[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.51(br s、2H)、6.99-7.05(m、1H)、6.85~6.92(m、1H)、6.54(s、1H)、6.41(br s、1H)、6.22-6.28(m、1H)、6.03-6.11(m、1H)、5.64(d、J=9.03Hz、1H)、4.78-4.88(m、2H)、4.19(td、J=6.43、9.47Hz、2H)、3.91-3.96(m、6H)、3.74-3.86(m、3H).
LCMS(ESI)m/z:402.8、404.8[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:369.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:341.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:527.1[M+1]+
成物を分取用プレート(溶離剤DCM/MeOH=10/1)により分離精製し、比較例4E(無色油状物、45mg、収率:59.77%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:397.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:451.2[M+1]+
1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ8.03(s、2H)、6.81(t、J=8.3Hz、1H)、6.13-5.88(m、2H)、5.49(dd、J=2.6、9.4Hz、1H)、5.00(t、J=1.5Hz、2H)、4.31(br s、1H)、4.14(td、J=4.1,11.4Hz、1H)、3.87(td、J=3.6、11.5Hz、1H)、3.77(s、6H)、3.75-3.71(m、1H)、3.58(dd、J=2.0、11.8Hz、1H)、3.47(dt、J=2.8、11.4Hz、1H)、1.39-1.27(m、2H).
以下に比較例4で説明された方法を参照して比較例7及び比較例8を製造した。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.56(s、1H)、5.00(d、J=7.2Hz、2H)、3.93(s、6H)、2.16(t、J=7.2Hz、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ=6.64(s、1H)、5.56(s、2H)、3.94(s、6H)、3.09(s、3H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.40(s、2H)、6.64(s、1H)、5.43(s、2H)、3.95(s、6H).
LCMS(ESI):m/z=465.0、467.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.13(s、2H)、7.90(s、1H)、7.80(d、J=8.0Hz、1H)、7.44(d、J=7.6Hz、1H)、7.14(t、J=7.6Hz、1H)、6.54(s、1H)、5.24(s、2H)、3.86(s、6H)、2.23(s、3H).
LCMS(ESI):m/z=435.1、437.1[M+1]+.
底フラスコに添加し、前記溶液を氷水浴で0℃まで冷却した。アクリル酸クロリド(38.52mg、425.57μmol、34.70μL)を滴下し、前記反応液が0℃で30min反応した後、LCMSにより検出された結果、反応が終了した。氷水(0.5ml)を入れて反応をクエンチしジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を飽和の食塩水(5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物を得た。前記粗生成物を中性prep-HPLCにより分離し、最終的に目標化合物である比較例5(5mg、収率:2.3%)を得た。
LCMS(ESI)m/z=489.0、491.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ=8.25-8.17(m、3H)、8.07(br.s.、1H)、7.25-7.20(m、1H)、7.07(d、J=7.6Hz、1H)、6.62(s、1H)、6.37-6.29(m、2H)、6.23-6.11(m、1H)、5.70(d、J=10.4Hz、1H)、5.33(s、2H)、5.30(s、1H)、3.95(s、6H)、2.25(s、3H)、2.19(s、1H).
LCMS(ESI)m/z:202.8[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ10.36(s、1H)、6.89(t、J=8.2Hz、1H)、3.92(s、6H).
87mg、2.84mmol)のジクロロメタン(6.0ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(195mg、1.70mmol)をゆっくり滴下し、前記反応液(N2ガス雰囲気)を0℃で1.5時間反応を継続した。水(5ml)を添加して反応をクエンチし、分液し、水相を再びジクロロメタン(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水(5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、比較例6C(440mg、粗生成物)を得た。前記粗生成物を精製せず、そのまま次の反応に用いた。
LCMS(ESI)m/z:316.9、318.9[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:433.0[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:457.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.22(br.s.、1H)、8.16(s、2H)、8.04(d、J=6.0Hz、1H)、7.22(t、J=8.0Hz、1H)、7.06(d、J=7.6Hz、1H)、6.67(t、J=8.0Hz、1H)、6.45(br.s.、1H)、6.36-6.28(m、1H)、6.20-6.11(m、1H)、5.68(d、J=11.2Hz、1H)、5.12(s、2H)、3.88(s、6H)、2.22(s、3H).
グラフィ(移動相:0~15%酢酸エチル/石油エーテル)により精製し、薄黄色の液体実施例1A(18.86g、収率:60%)を得た。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.56(d、J=2.4Hz、2H)、6.43-6.39(m、1H)、5.92(d、J=32.4Hz、1H)、3.80(s、6H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.56(s、1H)、6.11-5.99(d、J=31.6Hz、1H)、3.93(s、6H).
LCMS(ESI)m/z:363.8、361.8[M+1]+.
LCMS(ESI)m/z:363.8、361.8[M+1]+.
LCMS(ESI)m/z:448.0、450.0[M+1]+.
LCMS(ESI)m/z:502.1、504.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ11.30(br.s.、1H)、8.31(br.s.、1H)、8.21(d、J=1.6Hz、1H)、8.00(dd、J=8.8、8.8Hz、2H)、7.34(dd、J=8.0、8.0Hz、1H)、7.13(d、J=7.6Hz、1H)、6.61-6.57(m、1H)、6.53(d、J=9.6Hz、1H)、6.42-6.36(m、1H)、6.32-6.20(m、2H)、5.75(d、J=10.0Hz、1H)、3.98-3.93(m、6H)、2.24(s、3H).
以下の実施例は実施例1で説明された方法で製造した。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.57-6.41(m、2H)、3.92(s、6H)、1.36(s、12H).
LCMS(ESI)m/z:231.0[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.37(d、J=4.8Hz、1H)、7.92(br.s.、1H)、7.86(d、J=8.4Hz、1H)、7.53(d、J=7.2Hz、1H)、7.26-7.30(m、1H)、6.74(m、1H)、2.33(s、3H).
LCMS(ESI)m/z:310.9、312.9[M+1]+.
実施例2C(640mg、2.07mmol)のエタノール(10ml)溶液に鉄粉(578mg、10.4mmol)、塩化アンモニウム(554mg、10.4mmol)を添加し、90℃で2時間撹拌した。ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルの割合:3/1)により分離精製し、黄色い固体化合物実施例2D(423mg、収率:73.4%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.53(s、1H)、8.37(br.s.、2H)、6.85(dd、J=7.6、7.6Hz、1H)、6.56(d、J=7.6Hz、1H)、6.42(d、J=7.2Hz、1H)、4.71(s、2H)、1.96-2.05(m、3H).
LCMS(ESI)m/z:449.2、451.2[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.82(s、1H)、8.51-8
.80(m、2H)、6.92(s、1H)、6.88(dd、J=7.6、7.6Hz、1H)、6.49-6.64(m、2H)、6.45(d、J=7.2Hz、1H)、4.74(br.s.、2H)、3.82-3.99(m、6H)、2.00-2.07(m、3H).
LCMS(ESI)m/z:503.1、505.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.47(s、1H)、8.86(s、1H)、8.70(br.s.、1H)、7.72(d、J=7.6Hz、1H)、7.15-7.25(m、1H)、7.09(d、J=7.6Hz、1H)、6.88-6.96(m、1H)、6.64(s、1H)、6.47-6.59(m、1H)、6.22(d、J=17.2Hz、1H)、5.71(d、J=10.4Hz、1H)、3.93(s、6H)、2.13(s、3H).
以下の実施例は実施例2で説明された方法で製造した。
50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルの割合:3/1)により分離精製し、黄色い油状の化合物実施例7A(4.00g、収率:48.9%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:257.9[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:352.0、354.0[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.11(d、J=2.4Hz、1H)、7.98-8.08(m、1H)、7.90(d、J=8.0Hz、2H)、7.66(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.51(d、J=7.2Hz、2H)、7.22(dd、J=8.0、8.0Hz、2H)、6.49-6.58(m、2H)、5.86(d、J=33.2Hz、1H)、2.23(s、3H).
得た。
LCMS(ESI)m/z:410.1[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:478.2、480.2[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:448.1、450.1[M+1]+
クリル酸クロリド(101mg、1.12mmol)を順に加え、前記反応は0℃で2時間撹拌した。20mlの水を添加してクエンチし、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により分離精製し、表題化合物実施例7(24mg、収率:3.97%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:502.0、504.0[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.16-8.33(m、3H)、7.83(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.23-7.29(m、1H)、7.06(d、J=7.6Hz、1H)、6.60-6.65(m、1H)、6.28-6.37(m、2H)、6.10-6.24(m、2H)、5.64-5.81(m、2H)、3.94(s、6H)、2.21(s、3H).
以下の実施例は実施例7で説明された方法で製造した。
LCMS(ESI)m/z:164.9[M-17]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.54(d、J=2.0Hz、2H)、6.40-6.35(m、1H)、4.84(q、J=6.4Hz、1H)、3.83-3.76(m、6H)、1.48(d、J=6.4Hz、3H).
LCMS(ESI)m/z:181.0[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ7.09(d、J=2.4Hz、2H)、6.65(t、J=2.4Hz、1H)、3.84(s、6H)、2.58(s、3H).
LCMS(ESI)m/z:275.0、277.0[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.51(s、1H)、6.46-6.41(m、1H)、3.82(s、6H)、2.10-2.06(m、3H).
LCMS(ESI)m/z:307.8、309.8[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(br.s.、1H)、7.92(d、J=8.0Hz、1H)、7.60(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.52(d、J=7.6Hz、1H)、7.23(t、J=8.0Hz、1H)、6.48(d、J=8.4Hz、1H)、2.27-2.20(m、3H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.36(s、1H)、8.07(br.s.、1H)、7.92(d、J=8.0Hz、1H)、7.68(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.54(d、J=7.6Hz、1H)、7.22-7.28(m、1H)、6.56-6.66(m、3H)、6.42(t、J=2.0Hz、1H)、4.13(q、J=7.2Hz、1H)、3.82(s、6H)、2.28(s、3H).
LCMS(ESI)m/z:491.1、493.9[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:462.0、464.0[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:516.1、518.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ11.18(br.s.、1H)、8.49(br.s.、1H)、8.15(br.s.、1H)、7.99-7.87(m、2H)、7.31(t、J=8.0Hz、1H)、7.13(d、J=7.6Hz、1H)、6.56(s、2H)、6.45-6.35(m、1H)、6.34-6.23(m、1H)、5.75(d、J=10.8Hz、1H)、3.94(s、6H)、2.23(s、3H)、2.04(d、J=2.8Hz、3H).
リウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル:5/1)により精製し、茶色の固体表題化合物実施例26A(11.00g、収率:54.72%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:230.9[M+1]+
LCMS(ESI)m/z:310.8[M+3]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.37(s、2H)、7.89(br s、1H)、7.83-7.88(m、1H)、7.54(d、J=7.53Hz、1H)、7.28(t、J=8.03Hz、1H)、2.32(s、3H).
LCMS(ESI)m/z:479.1[M+1]+
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.63(s、2H)、8.02(s、1H)、7.88(d、J=7.53Hz、1H)、7.55(d、J=7.53Hz、1H)、7.27-7.31(m、1H)、6.65(s、1H)、5.61-5.79(m、1H)、3.95(s、6H)、2.35-2.37(m、3H).
LCMS(ESI)m/z:558.9[M+3]
LCMS(ESI)m/z:605.1[M+1]
LCMS(ESI)m/z:575.0[M+1]
LCMS(ESI)m/z:629.3[M+1]
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.63(s、2H)、8.04(br s、1H)、7.84(br s、1H)、6.65(s、1H)、6.62(d、J=2.51Hz、1H)、6.47(s、1H)、6.38(d、J=1.25Hz、1H)、6.12-6.21(m、1H)、5.72-5.75(m、1H)、5.64-5.71(m、1H)、3.95(s、6H)、3.72-3.78(m、2H)、3.57-3.63(m、2H)、3.23(td、J=5.11,15.87Hz、4H)、2.20(s、3H)、2.14(s、3H).
以下の実施例は実施例26で説明された方法で製造した。
応液に20mLの水を添加し、酢酸エチル(20ml×3)で3回抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィにより精製し、実施例13B(470mg、収率:80.58%)を得た。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.40(d、J=5.0Hz、2H)、8.30(br s、1H)、7.97(dd、J=5.6、9.2Hz、1H)、7.12-7.00(m、1H)、6.80(t、J=4.9Hz、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.40(s、2H)、8.25(br s、1H)、7.98(dd、J=5.5、9.3Hz、1H)、7.11-6.98(m、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.38(s、2H)、8.36(s、1H)、7.96(d、J=9.04Hz、1H)、6.89(d、J=9.04Hz、1H)、3.12(t、J=4.64Hz、4H)、2.63(br s、4H)、2.50(q、J=7.28Hz、2H)、2.18(s、3H)、1.13(t、J=7.16Hz、3H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.63(s、2H)、8.50(s、1H)、7.97(d、J=9.04Hz、1H)、6.89(d、J=9.04Hz、1H)、6.64(s、1H)、5.60-5.77(m、1H)、3.94(s、6H)、3.09-3.18(m、4H)、2.65(br s、4H)、2.51(q、J=7.20Hz、2H)、2.21(s、3H)、1.10-1.17(m、3H).
LCMS(ESI)m/z:561.0(M+1)
LCMS(ESI)m/z:615.1(M+1)
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.63(s、2H)、7.99(br s、1H)、7.81(br d、J=8.54Hz、1H)、7.08(d、J=8.78Hz、1H)、6.80(s、1H)、6.64(s、1H)、6.28-6.39(m、1H)、6.08-6.22(m、1H)、5.61-5.76(m、2H)、3.95(s、6H)、2.96(t、J=4.64Hz、4H)、2.62(br s、3H)、2.50(q、J=7.28Hz、2H)、2.22(s、3H)、1.14(t、J=7.28Hz、3H).
以下の1つの実施例は実施例13で説明された方法で製造した。
エチル=20/1)により精製し、白い固体実施例16A(39.92g、収率:84.20%)を得た。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ7.42(s、1H)、6.69(d、J=2.26Hz、2H)、6.46(t、J=2.26Hz、1H)、3.80(s、6H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.65(d、J=2.26Hz、1H)、6.62(d、J=2.26Hz、2H)、6.07-6.16(m、1H)、3.80(s、6H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.57(s、1H)、5.78-5.87(m、1H)、3.94(s、6H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ6.59(s、1H)、4.82-4.97(m、1H)、3.92(s、6H)、1.25-1.28(m、12H)、1.17-1.19(m、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.28(s、2H)、5.47(br d、J=7.28Hz、1H)、4.05-4.18(m、1H)、3.95(td、J=4.48、11.60Hz、1H)、3.84(dq、J=4.14、7.82Hz、1H)、3.70-3.79(m、1H)、3.42-3.55(m、4H)、3.25(dd、J=8.02、11.28Hz、1H)、2.08(ddd、J=2.26、4.58、6.71Hz、1H)、2.02-2.11(m、1H)、1.70(dtd、J=4.26、9.24、13.64Hz、1H).
LCMS(ESI):444.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.56(s、2H)、6.64(s、1H)、5.60-5.73(m、1H)、5.33(br d、J=7.02Hz、1H)、4.14-4.17(m、1H)、3.94-3.97(m、6H)、3.77(dt、J=4.38、8.72Hz、1H)、3.44-3.54(m、1H)、3.27(dd、J=8.78、11.04Hz、1H)、2.06-2.12(m、1H)、1.65-1.79(m、2H).
LCMS(ESI):573.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.74(s、1H)、7.72-7.76(m、2H)、7.51-7.58(m、6H)、6.62(s、1H)、5.34-5.47(m、1H)、5.34-5.47(m、1H)、4.16-4
.25(m、1H)、4.07-4.15(m、2H)、3.93-3.96(m、6H)、3.77(dd、J=1.76、12.04Hz、1H)、3.39-3.67(m、2H)、1.77-1.82(m、1H)、1.77-1.82(m、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.47(s、2H)、6.57(s、1H)、5.52-5.64(m、1H)、4.22-4.32(m、1H)、4.05(q、J=7.02Hz、1H)、3.93(br s、1H)、3.87-3.91(m、6H)、3.82(dd、J=3.64、11.66Hz、1H)、3.55(dd、J=2.12、11.66Hz、1H)、3.44(dt、J=2.88、11.10Hz、1H)、3.10(td、J=4.10、10.34Hz、1H)、1.66-1.75(m、1H)、1.54-1.63(m、1H).
LCMS(ESI):497.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.72(br s、1H
)、8.54(br s、1H)、6.80(br d、J=7.52Hz、1H)、6.59(s、1H)、6.18(dd、J=1.00、17.06Hz、1H)、5.94-6.03(m、1H)、5.58-5.70(m、1H)、5.54-5.58(m、1H)、4.27-4.40(m、2H)、4.06-4.14(m、1H)、3.97(br d、J=10.04Hz、1H)、3.89(s、6H)、3.46-3.60(m、2H)、1.93-2.06(m、1H)、1.82(br d、J=10.54Hz、1H).
トリウム溶液で洗浄した。その後、溶液がPH=7~8となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、48.50gの黄色い生成物実施例19Aを得、収率は49.4%であった。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ3.99(d、J=10.29Hz、2H)、3.77(s、2H)、3.63(d、J=10.54Hz、2H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ4.00-4.16(m、3H)、3.63-3.81(m、1H)、3.48-3.59(m、1H)、3.34-3.45(m、1H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ4.78(br s、1H)、4.24-4.31(m、1H)、3.98-4.13(m、2H)、3.94(br s、1H)、3.66-3.73(m、1H)、3.62(dd、J=2.76、9.29Hz、1H)、1.44(s、9H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ7.85-7.88(m、2H)、7.74-7.76(m、2H)、4.88(br d、J=9.54Hz、1H)、4.44-4.55(m、1H)、4.37(br t、J=8.16Hz、1H)、4.12-4.21(m、2H)、3.78-3.90(m、1H)、1.10(s、9H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ5.32(br s、1H)、4.06-4.17(m、1H)、3.94-4.05(m、2H)、3.52-3.62(m、2H)、3.47(dd、J=5.02、9.03Hz、1H)、1.36-1.50(m、9H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.30(s、2H)、5.71(br s、1H)、4.58-4.70(m、1H)、4.44(br s、1H)、4.03-4.11(m、2H)、3.63-3.73(m、2H)、2.04(
s、4H)、1.38(s、9H).
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.57(s、2H)、6.64(s、1H)、5.79(br d、J=6.53Hz、1H)、5.58-5.72(m、1H)、5.09(br s、1H)、4.70-4.80(m、1H)、4.47(br s、1H)、4.12-4.23(m、2H)、3.72(br d、J=6.78Hz、2H)、1.39(s、9H).
LCMS(ESI):429(M+1)+
実施例21:1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ8.58(s、2H)、6.65(s、1H)、6.35(br d、J=6.27Hz、1H)、6.21-6.29(m、1H)、5.99-6.10(m、1H)、5.59-5.74(m、3H)、4.69-4.82(m、2H)、4.20(ddd、J=6.02、9.47、13.11Hz、2H)、3.95(s、6H)、3.77(ddd、J=4.52、9.54、16.56Hz、2H).
以下の3つの実施例は実施例19で説明された方法で製造した。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ=3.78(d、J=6.4Hz、1H)、3.71(d、J=6.4Hz、1H)、3.65-3.63(m、2H)、3.31-3.26(m、2H)、1.41(s、9H).
g、収率:43.59%)を得た。
1H NMR(400MHz、CHLOROFORM-d)δ=7.45-7.30(m、5H)、5.19-4.87(m、3H)、4.27(br s、1H)、4.00(br s、1H)、3.88-3.75(m、1H)、3.72-3.65(m、1H)、3.37-3.07(m、2H)、1.47(s、9H).
1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ=7.31-7.13(m、5H)、5.06-4.87(m、3H)、4.15(br s、1H)、3.63-3.51(m、2H)、3.50-3.42(m、1H)、3.28-3.25(br d、J=11.8Hz、1H)、3.07(s、3H)、1.42(s、9H).
1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ=3.60-3.49(m、2H)、3.42-3.35(m、2H)、3.23-3.14(m、2H)、1.47(s、9H).
LCMS(ESI)m/z:528.0(M+1)+
LCMS(ESI)m/z:582.1(M+1)+
LCMS(ESI)m/z:482.1(M+1)+
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、粗生成物の黄色い油状の生成物を得、クロマトグラフィプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製し、製品実施例34(2mg、収率:8.35%)を得た。LCMS(ESI)m/z:524.1(M+1)+
実験例1:本発明に係る化合物のインビトロ酵素活性試験
[実験の目的]
Z´-LYTE(登録商標) Assayにより酵素活性を検出し、化合物のIC50値を指標として、化合物のFGFR4キナーゼに対する阻害作用を評価する。前記活性試験はLife technologyにおいて完成されるものである。
試験化合物の濃度を3倍に段階希釈し、最終濃度が10μM~0.5nMの10種の濃度となり、濃度ごとに2つの重複ウェルを実行した。DMSOの検出反応における含有量は1%であった。
1.94~84ngのFGFR1タンパク質キナーゼ、2μM Tyr4基質、150μM ATP、50mM HEPES(pH7.5)、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT。検出プレートはBar-coded Corning、low volume NBS、black 384-well plateであり、室温で60分間反応し、反応系は10μLであった。
1nM FGFR1タンパク質キナーゼ、2μM Tyr4 peptide、25μM ATP、50mMHEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%BRIJ-35、2mM MnCl2、1mM DTT。検出プレートはBlack Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)であり、室温で60分間反応し、反応系は10μLであった。
キナーゼ反応液に5μLのDevelopment reagent B(1:64)を添加し、反応を停止し、23℃で60分間インキュベートし、Envision測定器により読み取られた。
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、Model 205 in XLFIT(iDBS)でカーブフィッティングし、化合物のIC50データを得た。曲線の底部が-20%~20%範囲内でなければ、それを0%、曲線の頂部が70%~130%範囲内でなければ、それを100%とした。
実験過程:1mg/mlのある溶媒(表2)における試験化合物の透明溶液を尾静脈から雌性Balb/c nudeマウス(上海霊暢生物科技有限会社)(一晩絶食、7~9週齢)体内に注射し、投与量が2mg/kgであった。対応する溶媒に懸濁させた1mg/mlの試験化合物を雌性Balb/c nudeマウス(一晩絶食、7~9週齢)に経管栄養で投与し、投与量が10mg/kgであった。2群の動物は全て投与後0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24h頚静脈又は尾静脈から約30μLを採血して、EDTA-K2が添加された抗凝固チューブに入れて、血漿を遠心分離させた。LC-MS/MS法により血中薬物濃度を測定し、WinNonlin(登録商標) Version 6.3(Pharsight、Mountain View、CA)薬動学ソフトウェアを用いて、非コンパートメントモデル線形対数台形法で関連薬物動態学パラメータを計算した。使用される溶媒及び対応する投与量を表2に示す。
実験の結果から見れば、フルオロオレフィン構造を有する実施例16はベンジルエーテル構造の比較例4に比べ、その血漿除去率(CL)が23.9mL/min/kgであり、安定性が3倍向上するとともに、薬物経口吸収率が0%から40%以上に増えた。フルオロオレフィン構造を有する実施例24及びベンジルエーテル構造の比較例5は比較例6に比べ、その血漿除去率(CL)が50mL/min/kgであり、安定性がそれぞれ2~3倍以上向上するとともに、薬物経口吸収率が0%から14.8%に増えた。実施例21は比較例7及び比較例8に比べ、バイオアベイラビリティも大幅な向上を示した。以上のように、本発明に係る化合物のフルオロオレフィン構造は、ベンジルエーテル構造に比べ、薬物代謝の安定性を大幅に向上するとともに、薬物の経口吸収のバイオアベイラビリティも大幅に向上することができる。
腫瘍の進展増殖は腫瘍体積と時間との関係で評価されるものである。皮下腫瘍の長軸(
L)と短軸(W)をノギスで週に2回測定し、腫瘍の体積(TV)を公式((LxW2)/2)に従って計算した。TGIは溶剤群マウスの腫瘍体積の中央値と薬物群マウスの腫瘍体積中央値との差から計算し、溶剤コントロール群の腫瘍体積の中央値の割合で示される。
%TGI=((中間腫瘍体積(コントロール)-中間腫瘍体積(投与群))/中間腫瘍体積(コントロール群))×100%
最初の統計分析はRMANOVAにより完成した。次にScheffe psothocの実験方法で多重比較した。単一の溶剤(0.5%メチルセルロース+1%トゥイーン水溶液)はネガティブコントロールであった。実験の結果を表4に示す。
Claims (22)
- 式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
X、Y、Zは、それぞれ独立にC(R)又はNから選ばれ、
R1、R2の一方がFから選ばれ、他方がH又はCH3から選ばれ、
A環はフェニル基、5~6員のシクロアルキル基、5~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R3、R4、R5は、それぞれ独立にH、F、Clから選ばれ、又は1つ、2つ又は3つのRにより任意に置換されてもよいC1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-C(=O)-、5~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
RはHから選ばれ、又は1つ、2つ又は3つのR’により任意置換されてもよいC1-3アルキル基、C1-3アルキル-C(=O)-、5~6員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
R’はCH3、-CH2CH3から選ばれ、
前記5~6員のヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に-NH-、-O-、=N-から選ばれ、
以上の何れの場合にも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。] - A環は、フェニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基から選ばれることを特徴とする、請求項1~3の何れか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- R3、R4、R5は、それぞれ独立にH、F、Clから選ばれ、又は1つ、2つ又は3つのRにより任意に置換されてもよいメチル基、エチル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-C(=O)-、ピペラジニル基から選ばれることを特徴とする、請求項1~3の何れか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- R3は、H、F、Cl、CH3から選ばれることを特徴とする、請求項12に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- 活性成分である治療有効量の請求項1~17の何れか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- FGFR4関連疾患を治療する薬物の調製における請求項1~17の何れか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体の使用。
- FGFR4関連疾患を治療する薬物の調製における請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- 前記薬物は肝癌又は胃癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
- 前記薬物は肝癌又は胃癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
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