EA028654B1 - Пиримидиновые и пиридиновые соединения и их применение - Google Patents

Пиримидиновые и пиридиновые соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA028654B1
EA028654B1 EA201591301A EA201591301A EA028654B1 EA 028654 B1 EA028654 B1 EA 028654B1 EA 201591301 A EA201591301 A EA 201591301A EA 201591301 A EA201591301 A EA 201591301A EA 028654 B1 EA028654 B1 EA 028654B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
independently selected
optionally substituted
heterocyclyl
substituents independently
Prior art date
Application number
EA201591301A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591301A1 (ru
Inventor
Вэй-го Су
Вэй-Го СУ
Вэйхань Чжан
Вэйхань ЧЖАН
Цзиньшуй Ли
Цзиньшуй ЛИ
Original Assignee
Хатчисон Медифарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хатчисон Медифарма Лимитед filed Critical Хатчисон Медифарма Лимитед
Publication of EA201591301A1 publication Critical patent/EA201591301A1/ru
Publication of EA028654B1 publication Critical patent/EA028654B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым пиримидиновым и пиридиновым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солямгде R, R, R, R, R, X, Y и G определены в описании, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способу их получения и их применению для терапии заболевания, чувствительного к ингибированию FGFR, например, рака.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиновым и пиридиновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способу их получения и их применению в терапии.
Уровень техники
Фактор роста фибробластов (РОР) признан важным медиатором многих физиологических процессов. Семейство рецепторов фактора роста фибробластов рецепторных тирозинкиназ состоит из четырех членов (РОРК1, РОРК2, РОРК3 и РОРК4). Факторы роста фибробластов (РОР) и их рецепторы (РОРК) играют важную роль в пролиферации клеток, дифференцировке клеток, миграции клеток, выживании клеток, синтезе белка и ангиогенезе. Существует множество данных, напрямую связывающих сигнальный путь РОР с раком. Нарушение регуляции сигнального пути РОРК обнаружено в ряде злокачественных опухолей, включая плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (ΝδΟΡΟ), мелкоклеточный рак легкого (8СЬС), карциномы желудка, печени, молочной железы, яичников, эндометрия и мочевого пузыря; например, амплификация РОРК1 была обнаружена в 22% случаев плоскоклеточного ΝδΟΈΟ амплификации РОРК2 были зарегистрированы почти в 10% случаев рака желудка, и мутации РОРК3 были обнаружены примерно в 50-60% случаев немышечных инвазий и 17% случаев рака мочевого пузыря высокой степени злокачественности, в связи с чем РОРК представляют значительный интерес в качестве мишеней для терапевтического воздействия.
Соответственно, необходимы новые соединения и способы модуляции генов РОРК и лечения пролиферативных расстройств, в том числе рака. Настоящее изобретение предназначено для удовлетворения этих потребностей.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
и/или его пролекарство, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их смеси в любом соотношении или его фармацевтически приемлемая соль;
где X представляет собой СН2, Υ выбран из СН2, О или δ(Ο)2; или X и Υ совместно со связью между ними образуют -СН=СН- или -С^С-;
О представляет собой N или СН;
К1 представляет собой арил или гетероарил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гало, -ΝΒ6 К7 , -ОК8 , -δ(Ο),Κ9 , -(СН2)Г-С(О)К10, -ΟΝ,
-С(О^К6К7, -МК6С(О)К . -НК^(О)ПК9, -НК^О/НК1^12, А'КС(О)ОК\ А'К6С(О)МК К;. -ΝΟ2, -δίΟ/ΝΑΆ. оксо, необязательно замещенного алкила, -(СН2)р-необязательно замещенного циклоалкила, -(СН2)т-необязательно замещенного гетероциклила, -(СН2)ч-необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
К2 независимо выбран из необязательно замещенного С1-С6 алкила, необязательно замещенного С1-С6 алкокси или необязательно замещенного С3-С8 циклоалкила;
К3, К4 независимо выбраны из водорода, галогена, -СН или необязательно замещенного С1-С6 алкила,
К5 представляет собой Οι-Ο6 алкил, или К3 и К5 совместно с атомом О, к которому присоединен К5, и связью между ними образуют 5или 6-членное оксисодержащее гетероциклическое кольцо;
п составляет 1 или 2;
т, р, с.| и г независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
К6, К7, К8, К9, К10, К11 и К12 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гало, гидроксила, меркапто, оксо, алкила, циклоалкила, гетероциклила, необязательно замещенного амино и необязательно замещенного амида, где каждая необязательно замещенная вышеуказанная группа, для которой заместитель(и) конкретно не определен(ы), может быть незамещенной или независимо замещенной одним или более, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, арил-С1-С6 алкила-, гетероарил-С1-С6 алкила-, С1-С6 галоалкила-, -ОС1-С6 алкила, -ОС2-С6 алкенила, -ОС1-С6 алкилфенила, -С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-δΗ, -С1-С6 алкил-О-С1-С6 алкила, -ОС1-С6 галоалкила, гало, -ОН, меркапто, -ΝΗ2, -С1-С6 алкил-НН2, -Ν(Οι-Ο6 алкил)2, -НН(С1-С6 алкил), -Н(С1-С6 алкил)(С1-С6 алкилфенил), -НН(С1-С6 алкилфенил), циано,
- 1 028654 нитро, оксо, -С(О)-ОН, -С(О)ОС1-С6 алкила, -ί.ΌΝ(Ο-Τ’6 алкил)2, -ί'.ΌΝΗ(Ο-Τ’6 алкил), -СОИН2, -№НС(О)(С1-С6 алкил), -NНС(О)(фенил), -N(^-0; алкил)С(О)(С1-С6 алкил), -Ν^-^ алкил)С(О)(фенил), -С(О)С1-С6 алкила, -С(О)С1-С6 алкилфенила, -С(О)С1-С6 галоалкила, -ОС(О)С1-С6 алкила, -8(О)2-С1-С6 алкила, -8(О)-С1-С6 алкила, -8(О)2-фенила, -8(О)2-С1-С6 галоалкила, -δ(Ό)2ΝΗ2, -δ(О)2NН(С1-С6 алкил), -δ(О)2NН(фенил), -NНδ(О)2(С1-С6 алкил), ^Н8(О)2(фенил) и -NНδ(О)2(С1-С6 галоалкил), в которых каждый из фенила, арила, гетероциклила и гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из гало, циклоалкила, гетероциклила, С1-С4 алкила, С1-С6 галоалкила-, -ОС1-С6 алкила, С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-О-С1-С6 алкила, -ОС1-С6 галоалкила, циано, нитро, -ΝΗ2, -С(О)-ОН, -С(О)ОС1-С6 алкила, -СО^С^С6 алкил)2, -СОNН(С1-С6 алкил), -ί'.ΌΝΗ2. -NНС(О)(С1-С6 алкил), -ΝΗ (С1-С6 алкил)С(О)(С1-С6 алкил), ^О2(С1-С6 алкил), ЛО2(фенил), ^О2(С1-С6 галоалкил), -δО2NН2, -δО2NН(С1-С6 алкил), -δО2NН(фенил), -NНδО2(С1-С6 алкил), -NНδО2(фенил) и -NНδО2(С1-С6 галоалкил).
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Также предложен способ ингибирования активности РОРК ίη νίνο или ίη νίΐτο, включающий приведение РОРК в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе.
Также предложен способ лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК, включающий введение субъекту, которому это необходимо, эффективного для лечения указанного заболевания количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе.
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, для лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК.
Также предложено применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК.
Подробное описание изобретения Определения
В настоящей заявке следующие слова, фразы и символы в целом имеют значения, изложенные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иное.
Тире (-), которое расположено не между двух букв или символов, применяют для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -С(О)NН2 присоединен через атом углерода.
Термин алкил в настоящем документе относится к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему 1-18, предпочтительно 1-12, более предпочтительно 1-6, еще более предпочтительно 1-4, в частности 1-3 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, η-пропил, г-пропил, η-бутил, ί-бутил, 8-бутил и ΐ-бутил.
Термин алкокси в настоящем документе относится к группе -О-алкил, где алкил представляет собой, как определено выше. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, η-пропилокси, г-пропилокси, η-бутилокси, ί-бутилокси, ΐ-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры.
Термин алкенил в настоящем документе относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более С=С двойных связей и 2-10, предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.
Термин алкинил в настоящем документе относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более С=С тройных связей и 2-10, предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-4 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.
Термин циклоалкил в настоящем документе относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Кольцо циклоалкильной группы может быть насыщенным или иметь одну или более, например, одну или две двойные связи (т.е. частично ненасыщенное), но не быть полностью сопряженным и не являться арилом, определенным в настоящем документе.
Термин арил в настоящем документе относится к 5- и 6-членному моноциклическому карбоциклическому ароматическому углеводородному радикалу и 8-12-членному бициклическому карбоциклическому углеводородному радикалу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, например, фенил, нафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, инденил, инданил, азуленил.
- 2 028654
Термин гало в настоящем документе включает радикалы фтора, хлора, брома и йода, и термин галоген в настоящем документе включает фтор, хлор, бром и йод.
Термин гетероарил в настоящем документе относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому углеводородному радикалу, содержащему один или более, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, в некоторых вариантах реализации, 1 или 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод; и
8-12-членному бициклическому углеводородному радикалу, содержащему один или более, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, в некоторых вариантах реализации, 1 или 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, бициклический гетероарил включает 5-6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-6-членным циклоалкильным кольцом.
Когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах реализации общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах реализации общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе составляет не более 1.
Гетероарильная группа также включает такие группы, в которых гетероатом N содержится в качестве Ν-оксида, например, пиридинил Ν-оксиды.
Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиридил Ν-оксид, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил или их Ν-оксид; пиразинил, такой как пиразин-2-ил, пиразин-3-ил; пиримидинил, такой как пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил; пиразолил, такой как пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил; имидазолил, имидазол-2-ил, имидазолин-4-ил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; тетразолил; триазолил, такой как 1Н-1,2,4-триазолил, 4Н1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил; тиенил; фурил; пиранил; пирролил; пиридазинил; бензодиоксолил, такой как бензо[б][1,3]диоксолил; бензоксазолил, такой как бензо[б]оксазолил; имидазопиридинил, такой как имидазо[1,2-а]пиридинил; триазолопиридинил, такой как [1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридинил и [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил; индазолил, 2Н-индазолил; пиразолпиримидинил, такой как пиразол[1,5-а]пиримидинил; тетразолпиридинил, такой кактетразол[1,5-а]пиридинил; бензотиенил; бензофурил; бензоимидазолинил; индолил; индолинил; хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
Термин гетероциклил в настоящем документе относится к 3-14-членному, предпочтительно 4-12членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому насыщенному или частично ненасыщенному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Более предпочтительно, гетероциклил относится к 4-8-членной, в частности 4-, 5- или 6-членной моноциклической гетероциклильной группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8. Гетероциклил также относится к алифатическому спироциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8. Кольца могут быть насыщенными или иметь одну или более двойных связей (т.е. частично ненасыщенные). Точка присоединения может представлять собой углерод или гетероатом в гетероциклильной группе. Тем не менее, любое из колец в гетероциклильной группе не является ароматическим, таким образом, гетероциклильная группа не представляет собой гетероарил, определенный в настоящем документе. Гетероциклильная группа также включает такие группы, в которых гетероатом Ν или 8 содержится в качестве ее оксида. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, такой как оксетан-2-ил или оксетан-3-ил; азетидинил, такой как азетидин-2-ил или азетидин3-ил; пирролидинил, такой как пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил; тетрагидрофуранил, такой как тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиранил, такой как тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил; диоксоланил, такой как 1,3-диоксоланил; диоксанил, такой как 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил; морфолинил, морфолинил-^оксид, такой как морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил (морфолино) (пронумерованы таким образом, что кислороду присвоено приоритетное значение 1); тиоморфолинил, 1-оксо-тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил; имидазолинил, такой как имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил; пиразолидинил, такой как пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил; пиперидинил или пиперидинил Ν-оксид, такой как пиперидин-Нил и пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или их Ν-оксид; и пиперазинил, такой как пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил; октагидропиррол[3,4-Ь]пирролил.
Термин 5- или 6-членное оксисодержащее гетероциклическое кольцо в настоящем документе относится к 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, необязательно содержащему один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, в дополнение к окси-гетероатому, связывающему фенильное кольцо и К5 группу в формуле (I), при этом остальные атомы представляют собой углерод. 5- или 6членное оксисодержащее гетероциклическое кольцо представляет собой предпочтительно фуран, дигидрофуран, пиран или дигидропиран.
Гидроксил относится к -ОН радикалу.
Нитро относится к -ΝΟ2 радикалу. Меркапто относится к -8Н радикалу. Циано относится к
- 3 028654
-ΟΝ радикалу. Оксо относится к =0 радикалу. Карбоксил относится к -С(О)-ОН радикалу.
Термин необязательный или необязательно означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может произойти либо не произойти, и что настоящее описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит. Например, необязательно замещенный алкил охватывает как незамещенный алкил, так и замещенный алкил, определенные в настоящем документе. Специалисту в данной области следует понимать по отношению к любой группе, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для введения любого замещения или типа замещения, которые являются пространственно неприемлемыми, химически некорректными, синтетически неосуществимыми и/или нестабильными по своей природе.
Термин замещенный в настоящем документе означает, что один или более водородов на обозначенном атоме или группе замещены одним или более выбранными вариантами из указанной группы заместителей, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена. Когда заместитель представляет собой оксо (т.е. =0), то 2 водорода на одном атоме замещены. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в тех случаях, если такие комбинации приводят к образованию химически правильного и стабильного соединения. Химически правильное и стабильное соединение означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее приготовление в качестве агента, имеющего по меньшей мере практическое применение. Если не указано иное, заместители названы в основной структуре. Например, следует понимать, что когда в качестве возможного заместителя указан (циклоалкил)алкил, точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части.
Термин замещенный одним или более заместителями в настоящем документе означает, что один или более водородов на обозначенном атоме или группе независимо замещены одним или более выбранными вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах реализации замещенный одним или более заместителями означает, что обозначенный атом или группа замещены двумя заместителями, независимо выбранными из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах реализации замещенный одним или более заместителями означает, что обозначенный атом или группа замещены тремя заместителями, независимо выбранными из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах реализации замещенный одним или более заместителями означает, что обозначенный атом или группа замещены четырьмя заместителями, независимо выбранными из указанной группы заместителей.
Специалистам в данной области следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более хиральных центров и, следовательно, существовать в двух или более стереоизомерных формах. Рацематы этих изомеров, индивидуальные изомеры и смеси, обогащенные одним энантиомером, а также диастереомеры при наличии двух хиральных центров, и смеси, частично обогащенные конкретными диастереомерами, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Специалистам в данной области также следует понимать, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (например, энантиомеры), рацемические смеси или частично разделенные смеси соединений формулы (I) и при необходимости их индивидуальные таутомерные формы.
Рацематы можно применять непосредственно или можно разделять на их индивидуальные изомеры. Разделение может обеспечить стереохимически чистые соединения или смеси, обогащенные одним или более изомерами. Способы разделения изомеров хорошо известны (сТ ЛШидег Ν. Ь. аиб ЕПе1 Е. Ь. ίη Τορίοδ ίη ДегеосНетШгу. νοί. 6, ХУПеу 1п1ег5С1епсе. 1971) и включают физические способы, такие как хроматография с применением хирального адсорбента. Индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме из хиральных предшественников. Кроме того, индивидуальные изомеры могут быть химически выделены из смеси посредством образования диастереомерных солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, альфабромкамфорной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5 карбоновой кислоты и подобных, фракционной кристаллизации солей и последующего выделения одного или обоих разделенных оснований, необязательно повторяя способ таким образом, чтобы получить один или оба изомера, по существу свободных от другого; т.е., в форме, имеющей оптическую чистоту > 95%. Альтернативно рацематы могут быть ковалентно связаны с хиральным соединением (вспомогательным), чтобы получить диастереомеры, которые могут быть разделены посредством хроматографии или фракционной кристаллизации, после чего хиральное вспомогательное вещество химически удаляют с получением чистых энантиомеров.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли присоединения кислоты, образованные соединением формулы (I) с неорганической кислотой, например, гидрохлорид, гидробромид, карбонат, бикарбонат, фосфат, сульфат, сульфит, нитрат и подобные; а также с органической кислотой, например, формиат, ацетат, малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, р-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, и соли с алкан-дикарбоновой кислотой формулы НООС-(СН2)П-СООН, где η равен 0-4, и подобные. Также, фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения основания, образованные соединением формулы (I), несущим кислотный фрагмент, с фармацевтически приемлемыми катионами, например, натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.
- 4 028654
Кроме того, если соединение, описанное в настоящем документе, получают в форме соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора соли присоединения кислоты. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения кислоты, в частности фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалистам в данной области техники будут понятны различные синтетические методы, которые без излишнего проведения экспериментов можно применять для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.
Термин сольваты означает аддитивные с растворителем формы, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в твердом состоянии, таким образом образуя сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются посредством комбинации одной или более молекул воды с одним из веществ, в которой вода сохраняет свое молекулярное состояние как Н2О, причем подобная комбинация способна образовывать один или более гидратов например, полугидраты, моногидрат и дигидрат.
Пролекарство представляет собой соединение, которое преобразуется в терапевтически активное соединение после введения, и термин следует интерпретировать в том широком смысле, как в целом понимают в данной области. Без ограничения объема настоящего изобретения преобразование может происходить посредством гидролиза сложноэфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. В целом, но не обязательно, пролекарство является неактивным или менее активным, чем терапевтически активное соединение, в которое оно преобразуется. Например, сложный эфир может быть получен из карбоновой кислоты С1 (т.е. терминальной карбоновой кислоты природного простагландина), или сложный эфир может быть получен из функциональной группы карбоновой кислоты на другой части молекулы, например, на фенильном кольце. Без ограничения объема настоящего изобретения сложный эфир может представлять собой алкильный сложный эфир, арильный сложный эфир или гетероарильный сложный эфир.
В настоящем документе термины группа, радикал и фрагмент являются синонимами и предназначены для обозначения функциональных групп или фрагментов молекул, присоединяемых к другим фрагментам молекул.
Термины обработка, лечить или лечение заболевания или расстройства относятся к введению одного или более фармацевтических веществ, в частности по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, субъекту, который имеет заболевание или расстройство или имеет симптом заболевания или расстройства или имеет предрасположенность к заболеванию или расстройству, с целью вылечить, излечить, уменьшить, облегчить, изменить, устранить, нормализовать, улучшить или повлиять на заболевание или расстройство, симптомы заболевания или расстройства или предрасположенность к заболеванию или расстройству. В некоторых вариантах реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
Термины обработка, приведение в контакт и приведение во взаимодействие по отношению к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или необходимого продукта. Следует иметь в виду, что взаимодействие, в результате которого получают указанный и/или необходимый продукт, не обязательно происходит непосредственно из комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е., может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или необходимого продукта.
Термин эффективное количество в настоящем документе относится к количеству по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, эффективного, чтобы лечить, как определено выше, заболевание или расстройство у субъекта, чувствительного к ингибированию РОРК. Эффективное количество может вызывать какие-либо изменения, наблюдаемые или измеримые у субъекта, как описано в определении терминов обработка, лечить или лечение выше. Например, в случае рака эффективное количество может уменьшить количество раковых или опухолевых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать или остановить проникновение опухолевых клеток в периферические органы, включая, например, распространение опухоли в мягкие ткани и кости; ингибировать и остановить метастазирование опухоли; ингибировать и остановить рост опухоли; уменьшить до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком, снизить заболеваемость и смертность; улучшить качество жизни; или комбинацию таких эффектов. Эффективное количество может быть количеством, достаточным, чтобы уменьшить симптомы заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК. Термин эффективное количество может также относиться к количеству по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, эффективному
- 5 028654 для ингибирования активности РОРК у субъекта, чувствительного к ингибированию РОРК.
Термин ингибирование или ингибировать указывает на уменьшение базовой активности биологической активности или процесса. Ингибирование РОРК относится к уменьшению активности РОРК прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, по отношению к активности РОРК при отсутствии по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности может быть связано с прямым взаимодействием по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, с РОРК, или с взаимодействием по меньшей мере одного соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, с одним или несколькими другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность РОРК. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, может снизить активность РОРК путем непосредственного связывания с РОРК, посредством (непосредственно или косвенно) снижения активности РОРК под действием другого фактора, или посредством (непосредственно или косвенно) уменьшения количества РОРК, присутствующего в клетке или организме.
Термин субъект в настоящем документе означает млекопитающее и немлекопитающее. Млекопитающее представляет собой любой член класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, человека; нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобных. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц и им подобных. Термин субъект не указывает на конкретный возраст или пол.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что вещество, указанное после данного термина, подходит для получения фармацевтической композиции и в целом является безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, особенно для фармацевтического применения для человека.
Термин примерно в настоящем документе использован, чтобы обозначить приблизительно, около, ориентировочно или приближенно. Когда термин примерно использован в сочетании с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон, расширяя верхние и нижние границы указанных числовых значений. В целом, термин примерно использован в настоящем документе, чтобы изменить численное значение верхнего и нижнего указанного значения с помощью отклонения 20%.
Технические и научные термины, используемые в настоящем документе и не определенные конкретно, имеют значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области, к которой относится настоящее изобретение.
Варианты реализации настоящего изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
и/или пролекарство, его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль;
где X представляет собой СН2, Υ выбран из СН2, О или §(О)2; или X и Υ совместно со связью между ними образуют -СН=СН- или -С^С-;
О представляет собой N или СН;
К1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гало, -ΝΕ6 К7, -ОК8, -§(О)ПК9, -(СН2)Г-С(О)К10, -ΟΝ, -С(О^К6К7, ^К6С(О)К10, -NК6§(Ο)ηК9, -Ν^ΟΕΝ^^12, -\'НС(О)ОН\ ^6С(О№ПК12, -ΝΟ2, -8(О),ЦК6К7, оксо, необязательно замещенного алкила, -(СН2)р-необязательно замещенного циклоалкила, -(СН2)т-необязательно замещенного гетероциклила, -(СН2)ч-необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
К2 независимо выбран из необязательно замещенного С1-С6 алкила, необязательно замещенного С1-С6 алкокси или необязательно замещенного С3-С8 циклоалкила;
К3, К4 независимо выбраны из водорода, галогена, -ΟΝ или необязательно замещенного С1-С6 алкила,
К5 представляет собой С1-С6 алкил,
- 6 028654 или К3 и К5 совместно с атомом О, к которому присоединен К5 , и связью между ними образуют 5или 6-членное оксисодержащее гетероциклическое кольцо;
η составляет 1 или 2;
т, р, д и г независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
К6, К7, К8, К9, К10, К11 и К12 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гало, гидроксила, меркапто, оксо, алкила, циклоалкила, гетероциклила, необязательно замещенного амино и необязательно замещенного амида, где каждая необязательно замещенная вышеуказанная группа, для которой конкретно не указан заместитель(и), может быть незамещенной или независимо замещенной одним или более, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1 -С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, арил-С1-С6 алкила-, гетероарил-С1-С6 алкила-, С1-С6 галоалкила-, -ОС1-С6 алкила, -ОС2-С6 алкенила, -ОС1-С6алкилфенила, -С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-8Н, -С1-С6 алкилО-С1-С6 алкила, -ОС1-С6 галоалкила, гало, -ОН, меркапто, -ΝΗ2, -С1-С6 алкил-ЫН2, -Ы(С1-С6 алкил)2, -ПН(С1-С6 алкил), -Ν(Οι-Ο6 алкил)(С1-С6 алкилфенил), -ΝΗ(Οι-Ο6 алкилфенил), циано, нитро, оксо, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-С6 алкила, -ί.ΌΝ(ί'.’ι-ί.’6 алкил)2, -СОМН(СГС6 алкил), -ί.ΌΝΗ2. -МНС(О)(С1-С6алкил), -МНС(О)(фенил), -Ν(Οι-Ο6 алкил)С(О)(С1-С6 алкил), -К(С1-С6алкил)С(О)(фенил), -С(О)С1-С6 алкила, -С(О)С1-С6 алкилфенила, -С(О)С1-С6 галоалкила, -ОС(О)С1-С6 алкила, -8(О)2-С1-С6 алкила, -8(О)-С1-С6 алкила, -8(О)2-фенила, -8(О)2-С1-С6 галоалкила, -8(О)2МН2, -8(О)2МН(С1-С6 алкил), -8(О)2МН(фенил), и -ΝΗ8(Ό)2(Οι-Ο6 алкил), -ЯН8(О)2(фенил) и -ХН8(О)2(С1-С6 галоалкил).
В одном варианте реализации соединения формулы (I) каждая вышеуказанная необязательно замещенная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, гало, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, -ОС1-С6 алкила, -ΝΗ2, -Ν(Οι-Ο6 алкил)2, 6Н(С-С6 алкил), циано, нитро, оксо, -8(О)2-С1-С6 алкила, -8(О)С1-С6 алкила, -8(О)2-С1-С6галоалкила, -С(О)-ОН, -С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-8Н, гетероциклила.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, необязательно замещенного алкила, -(СН2)т-необязательно замещенного гетероциклила, -(СН2)р-необязательно замещенного циклоалкила, -(СН2)ч-необязательно замещенного гетероарила, -8(О)ПК9, -(СН2)Г-С(О)К10, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -ОК, где η составляет 1 или 2; т, р, д и г независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; К8, К9 и К10 независимо выбраны из водорода, алкила, гетероциклила, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из алкила, оксо, гетероциклила;
где необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкенил и необязательно замещенный алкинил в К1 выше может быть незамещен или независимо замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, гало, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, -ОС1-С6 алкила, -ЯН2, -Ν(Οι-Ο6 алкил)г, -МН(С1-С6 алкил), циано, нитро, оксо, -8(О)2-С1-С6 алкила, -8(О)-С1-С6 алкила, -8(О)2-С1-С6галоалкила, -С(О)-ОН, -С1-С6 алкилОН, -С1-С6 алкил-8Н, гетероциклила.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из: (1) гало; (2) оксо; (3) алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, гало, -ОС1-С6 алкила, -ИЩ, -Ν(Οι-Ο6 алкил)2, -МН(С1-С6 алкил), циано, нитро, -8(О)2-С1-С6 алкила, -8(О)-С1-С6 алкила, -С(О)-ОН; (4) -(СН2)т-гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, -С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-8Н и оксо, где т составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; (5) -(СН2)р-незамещенного циклоалкила, где р составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; (6) -(СН2)ч-гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, где с| составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; (7) -8(О)ПК9 , где К9 представляет собой С1-С6 алкил, и η составляет 1 или 2; (8) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила и оксо, где г составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; (9) незамещенного С2-С6 алкенила; (10) незамещенного С2-С6 алкинила; (11) -ОК8, где К8 выбран из водорода, алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гетероциклила.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из:
(1) гало;
(2) -МК6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного посредством амино, который необязательно замещен С1-С6 алкилом;
(3) -ОК8, где К8 выбран из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более
- 7 028654 заместителями, независимо выбранными из: гетероциклила, необязательно замещенного посредством -ОН или меркапто, и амино, необязательно замещенного Οι-Сб алкилом, (4) -8(О)ПК9, где К9 представляет собой С1-С6 алкил, и η составляет 1 или 2;
(5) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой С1-С6 алкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила и оксо, где г составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
(6) -СЫ;
(7) -С(О)ЫК6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного посредством амино, который необязательно замещен С1-С6 алкилом;
(8) -ЫК6С(О)К10, где К6 представлет собой Н, и К10 представляет собой С1-С6 алкил;
(9) оксо;
(10) алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, гало, -ОС1-С6 алкила, -ΝΗ2, -Ы(С1-С6алкил)2, -ЫН(С1-С6 алкил), циано, нитро, -8(О)2-С1-С6 алкила, -8(О)-С1-С6 алкила, -С(О)-ОН;
(11) -(СН2)р-незамещенного циклоалкила, где р составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
(12) -(СН2)т-гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, С3-С8 циклоалкила, -С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-8Н, -С1-С6 алкилО-С1-С6 алкила, -ΝΗ2, -Ы(С1-С6алкил)2,
-ЫН(С1-С6алкил), оксо, -С(О)С1-С6алкила, где т составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
(13) -(СН2)ч-гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, где с| составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
(14) незамещенного С2-С6 алкенила;
(15) незамещенного С2-С6 алкинила.
В любом из предшествующих вариантов реализации К1 представляет собой радикал кольца или кольцевой системы, выбранной из
каждый из которых необязательно замещен, как описано выше. В любом из предшествующих вариантов реализации К1 выбран из
каждый из которых необязательно замещен, как описано выше.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К8 представляет собой водород или С1-С6алкил, необязательно замещенный гетероциклилом.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К10 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила и оксо.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из:
(1) гало;
(2) алкила, необязательно замещенного посредством -С(О)-ОН;
- 8 028654 (3) -(СН2)т-гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, -Οι-Сб алкил-ОН, -Οι-Сб алкил-8Н и оксо, где т составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б;
(4) -(СН2)ч-гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, где с.] составляет 0;
(5) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила и оксо, где г составляет 0;
(6) незамещенного С2-Сб алкенила;
(7) незамещенного С2-Сб алкинила;
(8) -ОК8 , где К8 выбран из водорода, алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гетероциклила.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К1 представляет собой фенил, замещенный пиперазинилом, где пиперизинил необязательно замещен одним или более С1-Сб алкилом или С3-С8 циклоалкилом, предпочтительно С1-Сб алкилом, более предпочтительно, К1 представляет собой фенил, замещенный пиперазинилом, который необязательно замещен одним или более метилом или этилом. В конкретном варианте реализации К1 представляет собой фенил, замещенный пиперазинилом, где пиперизинил необязательно замещен одним или более С1-Сб алкилом. В более конкретном варианте реализации К1 представляет собой фенил, замещенный пиперазинилом, который необязательно замещен одним или более метилом или этилом.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) К1 представляет собой пиразолил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из:
(1) алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, гало, -ОС1-Сб алкила, -ΝΗ2, -Ы(С1-Сбалкил)2, -ХН(С1-Сб алкил), -8(О)2-С1-Сб алкила, -8(О)-С1-Сб алкила;
(2) -(СН2)т-гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, где т составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б;
(3) -(СН2)р-незамещенного циклоалкила, где р составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б;
(4) -(СН2)Ч- гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, где с.] составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б;
(5) -§(О)ПК9, где К9 представляет собой С1-Сб алкил, и η составляет 1 или 2;
(6) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила и оксо, где г составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б.
В любом из предшествующих вариантов реализации К2 выбран из С1-Сб алкила, С1-Сб алкокси, необязательно замещенного гидроксилом, или С3-С8 циклоалкила (предпочтительно С3-Сб циклоалкила). В конкретном варианте реализации К2 представляет собой метил, этил, метокси, этокси, замещенный гидроксилом, изопропокси или циклопропил. В конкретном варианте реализации К представляет собой метил.
В любом из предшествующих вариантов реализации К3 , К4 независимо выбраны из водорода, галогена, -ΟΝ или незамещенного С1-Сб алкила (предпочтительно незамещенного С1-С3 алкила), К5 представляет собой С1-Сб алкил, предпочтительно С1-С3 алкил, или К3 и К5 совместно с атомом О, к которому присоединен К5 , и связью между ними образуют 5- или б-членное оксисодержащее гетероциклическое кольцо. В конкретном варианте реализации К3 представляет собой водород, Р, С1, Вг, -ΟΝ, метил, К4 представляет собой водород или Р, К5 представляет собой метил или этил. В другом конкретном варианте реализации К4 представляет собой водород, и К3 и К5 совместно с атомом О, к которому присоединен К5, и связью между ними, образуют фурановое или дигидрофурановое кольцо.
В конкретном варианте реализации соединение формулы (I) выбрано из соединений 1-309, полученных в примерах.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности РОРК ίη νίνο или ίη νίίτο, включающий приведение РОРК в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК, включающий введение субъекту, которому это необходимо, эффективного для лечения указанного заболевания количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной
- 9 028654 в настоящем документе, для лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК.
В некоторых вариантах реализации, указанное заболевание, чувствительное к ингибированию РОРК, представляет собой рак, например, рак легких, рак желудка, рак печени, рак молочной железы, рак яичников, карциному эндометрия или карциному мочевого пузыря.
Соединение формулы (I), описанное в настоящем документе, и/или его фармацевтически приемлемая соль, описанная в настоящем документе, могут быть синтезированы из коммерчески доступных исходных материалов способами, хорошо известными в данной области, в совокупности с описанием в данной патентной заявке. Следующие схемы иллюстрируют способы получения некоторых из описанных здесь соединений.
Как показано на схеме I, соединения формулы (I) могут быть получены восстановлением соединений формулы (V). Восстановление можно осуществлять водородом в присутствии катализатора, такого как палладий или платина и т.д., или осуществлять другими восстановителями, такими как 4метилбензолсульфоногидразид и т.д. Соединения формулы (V) могут быть получены из соединений формулы (IV) посредством реакции аминолиза без или с применением другого реагента, такого как триметилалюминий. В других вариантах реализации соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (III), которые могут быть получены восстановлением соединений формулы (IV), способом реакции гидролиза, и затем реакцией сочетания, или другими подходящими способами, которые могут быть известны специалистам в данной области. Также К1, К2 и К3 определены выше в настоящем документе.
Как показано на схеме II, соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (VI) при условиях, описанных на схеме I. Также К1, К2, К3 и Υ определены выше в настоящем документе. Полученные таким образом соединения могут быть дополнительно модифицированы в их периферических положениях, чтобы получить необходимые соединения. Синтетические химические преобразования описаны, например, в К. Ьагоск, СотргсНспмус Огдашс Ттапз&ттайопз, VСΗ РиЬ11зйегз (1989); Т.А. Огеепе апб Р.О.М. АШз, Рто1есбуе Огоирз ίη Огдатс Зуййез1з, 3Г<| Еб., 1оЬп АПеу апб Зопз (1999); Ь. Р1езет апб М. Р1езег, Р1езег апб Р1езег'з Кеадейз Гог Огдатс ЗупШез1з, 1оЬп АПеу апб Зопз (1994); апб Ь. Рациейе, еб., Епсус1ореб1а о! Кеадейз Гот Отдайс Зуййез1з, 1оЬп Абеу апб Зопз (1995) и их последующих изданиях.
Перед применением соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль, описанная в настоящем документе, могут быть очищены посредством колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации или другими подходящими способами.
Фармацевтические композиции и применение
Композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, можно вводить раз- 10 028654 личными известными способами, например, перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея или с помощью имплантированного резервуара. Термин парентеральный в настоящем документе включает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутриартериальные, интрасиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые и интракраниальные инъекционные или инфузионные методы.
Пероральная композиция может представлять собой любую приемлемую лекарственную форму для перорального применения, включая, но не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. Обычно используемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие агенты, такие как стеарат магния, также обычно добавляют в таблетки. Для перорального введения в форме капсулы подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе в комбинации с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Если необходимо, могут быть добавлены некоторые подсластители, вкусовые агенты или красители.
Стерильная инъекционная композиция (например, водная или масляная суспензия) может быть приготовлена в соответствии с методиками, известными в данной области, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких, как, например, Твин 80) и суспендирующих агентов. Стерильное инъекционное промежуточное вещество также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицеридов, подходят для промежуточных соединений инъекционных препаратов, например, натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавители или диспергирующие агенты на основе длинноцепочечных спиртов или карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие агенты.
Композиция для ингаляций может быть получена в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтических составов, и может быть получена в форме растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
Композиции для местного применения могут быть приготовлены в форме масла, крема, лосьона, мази и им подобных. Подходящие носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более С12). В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый носитель представляет собой такой носитель, в котором активный ингредиент является растворимым. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты для придания цвета или аромата, если это необходимо. Кроме того, в таких композициях для местного применения можно применять усилители трансдермального проникновения. Примеры таких усилителей можно найти в патентах США 3989816 и 4444762.
Кремы могут быть приготовлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, к которой примешивают смесь активного ингредиента, растворенного в небольшом количестве масла, таком как миндальное масло. Пример такого крема представляет собой крем, который содержит примерно 40 частей воды, примерно 20 частей пчелиного воска, примерно 40 частей минерального масла и 1 часть миндального масла по массе. Мази могут быть приготовлены посредством смешивания раствора активного ингредиента в растительном масле, например, миндальном масле, с теплым мягким парафином, и оставления смеси для остывания. Пример такой мази представляет собой мазь, которая содержит примерно 30% по массе миндального масла и примерно 70% по массе белого мягкого парафина.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю, который является совместимым с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах реализации способен стабилизировать активные ингредиенты) и не является вредным для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые образуют специфические более растворимые комплексы с соединением формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой солью, описанной в настоящем документе), можно применять в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как Э&С Ус11о\у # 10.
Для предварительной оценки эффективности соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, можно применять подходящие анализы ίη νίίτο по
- 11 028654 ингибированию активности РОРК киназы. Соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль, описанная в настоящем документе, также могут быть исследованы на эффективность для лечения воспалительных заболеваний посредством анализов ίη νίνο. Например, соединение (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, можно вводить животным (например, модельным мышам), имеющим воспалительное заболевание, и оценивать его терапевтический эффект. На основании результатов также можно определить подходящий диапазон дозировок и путь введения для животных, таких как человек.
Соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, можно применять для достижения благоприятного терапевтического или профилактического эффекта, например, у субъектов, имеющих рак. В настоящем документе термин рак относится к клеточному расстройству, которое характеризуется неконтролируемой или нерегулируемой пролиферацией клеток, пониженной клеточной дифференцировкой, некорректной способностью вторжения в окружающие ткани и/или способностью устанавливать новый рост на эктопических участках. Термин рак включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли и злокачественные заболевания крови. Термин рак охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин рак также охватывает первичные и метастатические раковые заболевания.
Неограничивающие примеры солидных опухолей включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; рак толстой и прямой кишок; рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, включая андрогензависимый и андрогеннезависимый рак предстательной железы; рак почки, включая, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легкого (Ы8СЬС), бронхиолоальвеолярную карциному (ВАС) и аденокарциному легких; рак яичников, включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, плоскоклеточную карциному головы и шеи; рак кожи, включая, например, злокачественную меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли головного мозга, включая, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых; рак кости; саркому мягких тканей; и карциному щитовидной железы.
Неограничивающие примеры гематологических злокачественных заболеваний включают острую миелоидную лейкемию (АМЛ); хроническую миелоидную лейкемию (СМЛ), включая ускоренную СМЬ и СМЬ на стадии бластного криза (СМЬ-ВР); острую лимфобластную лейкемию (АТЬ); хроническую лимфоцитарную лейкемию (СЬЬ); болезнь Ходжкина (НО); неходжкинскую лимфому (ЫНЬ), включая фолликулярную лимфому и мантийноклеточную лимфому; В-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрема; миелодиспластические синдромы (ΜΌ8), включая рефрактерную анемию (КА), рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами (КАК8), (рефрактерную анемию с избытком бластов (КАЕВ) и КАЕВ на стадии трансформации (КАЕВ -Т) и миелопролиферативные синдромы.
В некоторых вариантах реализации, примеры рака, подлежащего лечению, включают, но не ограничиваются ими, рак легкого (например, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (Ы8СЬС), мелкоклеточный рак легкого (8СЬС)), рак желудка, рак печени, рак молочной железы, рак яичников, карциному эндометрия и карциномы мочевого пузыря.
В некоторых вариантах реализации, соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем изобретении, вводят в сочетании с другим терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации другой терапевтический агент представляет собой такой агент, который обычно вводят пациентам, имеющим заболевание или состояние, подлежащее лечению. Соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль, описанная в настоящем изобретении, могут быть введены с другим терапевтическим агентом в форме единичной лекарственной формы или в форме отдельной лекарственной формы. При введении в форме отдельной лекарственной формы, другой терапевтический агент можно вводить до, в то же время или после введения соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем изобретении, вводят в сочетании с антинеопластическим агентом. В настоящем документе термин антинеопластический агент относится к любому агенту, который вводят субъекту, имеющему рак, с целью лечения рака. Неограничивающие примеры антинеопластических агентов включают: радиотерапию; иммунотерапию; химиотерапевтические агенты, повреждающие ДНК; и химиотерапевтические агенты, которые нарушают репликацию клеток.
Нелимитирующие примеры химиотерапевтических агентов, повреждающих ДНК, включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и их аналоги или метаболиты и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); интеркаляторы ДНК (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); интеркаляторы ДНК источники свободных
- 12 028654 радикалов, такие как блеомицин; и миметики нуклеозидов (например, 5-фторурацил, капецитабин, гемицитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).
Химиотерапевтические агенты, которые нарушают репликацию клеток, включают: паклитаксел, доцетаксел и родственные аналоги; винкристин, винбластин и родственные аналоги; талидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы протеин-тирозинкиназы (например, иматиниба мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасом (например, бортезомиб); ΝΕ-каппа В ингибиторы, включая ингибиторы I каппа В киназы; антитела, которые связываются с белками, избыточно экспрессируемыми при раке, и тем самым подавляющие репликацию клеток (например, трастузумаб, ритуксимаб, бевацизумаб и цетуксимаб); и другие ингибиторы белков или ферментов, для которых известна повышенная регуляция, избыточная экспрессия или активация при раке, ингибирование которых подавляет репликацию клеток.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие любым образом. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количества, температура и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения следует учитывать. Если не указано иное, части представляют собой части по массе, температура указана в градусах Цельсия, и давление составляет или близко к атмосферному. Все данные масс-спектроскопии (Μδ) проверяли посредством адйеп! 6120 и/или адйеп! 1100. 1Н-ЯМР спектры записывали на приборе, работающем при 400 МГц. ЯМР спектры получали как растворы СЭСЕ, (приведены в ррт), с применением хлороформа в качестве стандартного образца (7,26 ррт) или внутреннего стандарта тетраметилсилана (0,00 ррт), когда он подходит. Другие растворители для ЯМР применяли при необходимости. Когда отмечали мультиплетность пиков, применяли следующие аббревиатуры: к (синглет), й (дублет), 1 (триплет), т (мультиплет), с.| (квартет), Ьг (уширенный сигнал), йй (дублет дублетов) й! (дублет триплетов). Постоянные взаимодействия, где они приведены, приведены в герцах (Гц). Все реагенты, за исключением промежуточных соединений, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными. Все названия соединений, кроме реагентов, были получены с помощью СЬетйгаи.
Кроме того, для удобства и как следует четко понимать специалистам в данной области, не все атомы водорода были четко обозначены присоединенными к каждому атому углерода и/или азота. Например, соединение 16, изображенное формулой ох
в примере 3 ниже, где один атом водорода, связанный с атомом азота между пиримидиновым кольцом и фенильным кольцом, был опущен. Соответственно, эта формула представляет собой то же соединение, как обозначенное формулой
В следующих примерах применяют нижеприведенные аббревиатуры:
ΑΙΒΝ- а,а'-азо-изобутироннитрил;
СС14 - перхлорметан;
ДХМ - дихлорметан;
ΌΕΑΌ - диэтилазодикарбоксилат;
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ЕА - этилацетат;
ч - час(ы);
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат;
ΙδΕΌ - комбифлэш хроматография;
ΚΗΜΌδ - калия бис(триметилсилил)амид;
мл - миллилитр(ы);
мин - минута(ы);
МеОН - метанол;
ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид;
ΝΙδ - Ν-йодсукцинимид;
РЕ - петролейный эфир;
Рй(йррЦС12-СН2С12 - комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид дихлор- 13 028654 метан;
Рб(РРЬ3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); РбС12(РРЬ3)2 - бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид; РРБ3 - трифенилфосфин;
РТЬС - препаративная тонкослойная хроматография;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ксантфос - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Промежуточное соединение 1. Метил-3-бром-4-фтор-5-метоксибензоат
(A) 3-Бром-4-фтор-5-йодбензойная кислота.
К смеси 3-бром-4-фторбензойной кислоты (45 г, 0,21 моль) в Η2δΟ4(96%, 150 мл) добавляли ΝΣδ (50 г, 0,22 моль) по частям при 0°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли ледяной водой, фильтровали. Остаток на фильтре промывали ледяной водой, сушили с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (60 г, 84,7% выход). Μδ (т/ζ): 342,7, 344,7 (М-Н)-.
(B) 3-Бром-4-фтор-5-гидроксибензойная кислота.
Смесь 3-бром-4-фтор-5-йодбензойной кислоты (60 г, 0,17 моль), Си2О (3,0 г, 0,021 моль) и ΝαΟΗ (35 г, 0,88 моль) в воде (600 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат подкисляли водн. НС1 (5н.) и экстрагировали ЕА. Органический слой разделяли, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (35 г, 85,6% выход).
(C) Метил-3-бром-4-фтор-5-метоксибензоат.
К смеси 3-бром-4-фтор-5-гидроксибензойной кислоты (35 г, 0,15 моль) и К2СО3 (45 г, 0,32 моль) в ДМФА (150 мл) добавляли йодметан (45 г, 0,32 моль) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органический слой разделяли и концентрировали, и остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА) с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (15 г, 38,3 % выход). Μδ (т/ζ): 263,2, 265,2 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 1 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могуть быть понятны специалисту в данной области.
Промежуточное соединение Структура Μδ (т/ζ) (М+Н)*
2 '°Т° .До- Р 199,1
3 'Ύ С1 215,0
4 ,-0..0 XX 245,0/247,0
5 'Ύ 259,0/261,0
6 ρχχ 262,8/264,8
- 14 028654
7 X о \ 278.9/280,9
$ -V С1 297.0/299,0
Промежуточное соединение 9. Метил-4-бром-3-йод-5-метоксибензоат
(A) 4-Бром-3,5-дийодбензойная кислота.
К смеси 4-бромбензойной кислоты (2,7 г, 13 ммоль) в Н2804(96%, 50 мл) добавляли N18 (7,5 г, 33 ммоль) по частям при 0°С в течение 15 мин, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли ледяной водой, после чего водным раствором Να2803. Затем смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали ледяной водой, сушили с получением указанного в заголовке соединения в форме слегка розового твердого вещества (5,8 г, 95,4% выход). М8 (т/ζ): 450,5, 452,5 (М-Н)-.
(B) 4-Бром-3-гидрокси-5-йодбензойная кислота.
Смесь 4-бром-3,5-дийодбензойной кислоты (3,0 г, 6,6 ммоль), Си20 (0,10 г, 0,70 ммоль) и ΝαΟΗ (1,4 г; 35 ммоль) в воде (30 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой, подкисляли водн. НС1 (10 н.), затем фильтровали. Остаток на фильтре промывали ледяной водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (1,8 г, 79,2% выход). М8 (т/ζ): 340,6, 342,6 (М-Н)-.
(C) Метил-4-бром-3-йод-5-метоксибензоат.
К смеси 4-бром-3-гидрокси-5-йодбензойной кислоты (1,8 г, 5,3 ммоль) и К2С03 (1,8 г, 13 ммоль) в ДМФА (30мл) добавляли йодметан (1,7 г, 12 ммоль) при комнатной температуре, и затем смесь затем перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органический слой отделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме серого твердого вещества (1,9 г, 97,6% выход). М8 (т/ζ): 370,7, 372,7 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10. 3-Бром-^5-диметоксибензамид
(A) 3 -Бром-5 -йод-^метоксибензамид.
К раствору 3-бром-5-йодбензойной кислоты (5,0 г, 15 ммоль) и метоксиламина гидрохлорида (1,3 г, 16 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли НАТИ (7,0 г, 18 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (4,0 г, 31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (4,2 г, 77,1% выход). М8 (т/ζ): 356,2, 358,2 (М+Н)+.
(B) 3-Бром-^5-диметоксибензамид.
Смесь 3-бром-5-йод^-метоксибензамида (3,6 г, 10 ммоль), Си1 (0,20 г, 1,1 ммоль), 1, 10-фенантролина (0,38 г, 2,1 ммоль) и С§2С03 (4,6 г, 14 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч посредством микроволн. Затем смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали МеОН (20 мл). Фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА) с получением указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества кофейного цвета (1,1 г, 41,8% выход). М8 (т/ζ): 262,0, 260,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11. Метил-2,4-дифтор-5-метокси-3-метилбензоат.
(А) Метил-2,4-дифтор-5-метокси-3-метилбензоат.
К раствору метил-4-фтор-3-метокси-5-метилбензоата (5,0 г, 25,23 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-фтор- 15 028654
1,4-диазабицикло[2,2,2] октан-1,4-дииум тетрафторбората (9,8 г, 27,66 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли уксусную кислоту (30 мл), и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (проводя элюирование посредством ЕА в РЕ 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (1,50 г, 27,5% выход). М§ (т/ζ): 217,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12. Метил-3-(бромметил)-4-хлор-5-метоксибензоат
(А) Метил-3-(бромметил)-4-хлор-5-метоксибензоат.
К раствору метил-4-хлор-3-метокси-5-метилбензоата (2,00 г, 9,32 ммоль) в СС14 (40 мл) добавляли ΝΒδ (1,99 г, 11,18 ммоль) и Α!ΒΝ (153 мг, 0,93 ммоль). Затем смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разделяли между ДХМ и водой. Водный слой экстрагировали посредством ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток суспендировали в РЕ (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После фильтрации остаток на фильтре промывали РЕ (2*2 мл), сушили при пониженном давлении при 60°С в течение 1 ч с получением желтого твердого вещества (2,66 г, 97,3% выход). Μδ (т/ζ): 293,0/295,0 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 12 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Промежуточное соединение Структура М5 (т/ζ) (М+Н)+
13 г 277,0/279,0
14 Р 295,3/297,3
Промежуточное соединение 15. 1-Этил-1Н-пиразол-4-амин
(А) 1-Этил-1Н-пиразол-4-амин.
К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (500 мг, 4,42 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 353 мг, 8,84 ммоль) по частям при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли 1-бромэтан (723 мг, 6,64 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (20 мл), и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный водный слой экстрагировали ЕА (2*30 мл). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (30 мл), и затем добавляли Рб/С (10%, 100 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством Р5С0 (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме коричневого масла (260 мг, 52,9% выход, 2 стадии). Μδ (т/ζ): 112,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16. (К)-трет-Бутил-3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат
- 16 028654 (A) (К)-трет-Бутил-З -(4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1, 2,0 г, 17,7 ммоль), (З)-трет-бутил-3-гидроксипиперидин-1карбоксилата (4,2 г, 21,2 ммоль) и РРБ3 (6,9 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (35 мл) по каплям добавляли ΌΕΑΌ (4,6 г, 26,6 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (проводя элюирование посредством ЕА в РЕ 0 60%) с получением желтого масла (2,5 г, 47,7% выход). МЗ (т/ζ): 197,0 (М+Н-100)+.
(B) (К)-трет-Бутил-3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь (К)-трет-бутил-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,37 ммоль) и Рб/С (5%, 200 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали при 1 атм Н2 при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла (920 мг, количественный выход). МЗ (т/ζ): 267,0 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 16 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Промежуточное соединение Структура Μδ (ш/ζ) (Μ+Η)+
17 ПО η2ν^ν \χ=Ν 140,0
18 154,0
19 \=Ν 154,1
20 168,0
21 ры'вос η2ν^ν \=Ν 182,9(Μ+Η-56)+
22 Η2Ν -γ*4 Ν»»-Вос \=Ν 153,0(Μ+Η-100)+
23 Η^^Ν·^Ν'Βοο \=Ν 153,1(Μ+Η-100)+
24 рм'Вос η2ν-/·^ 167,0(Μ+Η-100)+
25 Η,Ν^Ν^^'Βοο \=Ν 267,1
Промежуточное соединение 26. (К)-1-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол
(А) (К)-1-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол.
К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (500 мг, 4,42 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли (К)-2-метилоксиран (282 мг, 4,86 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 8,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в запечатанной пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разделяли между Н2О (30 мл) и ЕА (30 мл). Органический слой концентрировали и очищали посредством ШСО (РЕ/ ЕА) с получением указанного в заголовке соединения в форме бесцветного масла (360 мг, 47,6% выход). МЗ (т/ζ): 171,9 (М+Н)+ (В) (К)-1-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол.
К раствору (К)-1-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил) пропан-2-ола (140 мг, 0,82 ммоль) в МеОН (30 мл) до- 17 028654 бавляли Ρά/С (10%, 50 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме коричневого масла (115 мг, 0,82 ммоль, количественный выход). М8 (т/ζ): 142,1 (М+Н)+.
Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 26 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Промежуточное соединение Структура М3 (т/ζ) (М+Н)+
27 /-°Н Г 142,0
Промежуточное соединение 28. 3-(4-Этилпиперазин-1-ил)анилин
(A) 1 -Этил-4-(3 -нитрофенил)пиперазин.
Смесь 1-этилпиперазина (3,23 г, 0,0283 моль) и 1-фтор-3-нитробензола (2,0 г, 0,0142 моль) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Полученную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток выливали в воду (50 мл), экстрагировали ЕА (2*50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством 18СО (проводя элюирование посредством ЕА в РЕ 0-70%) с получением желтого твердого вещества (1,80 г, 54,0% выход). М8 (т/ζ): 236,1 (М+Н)+.
(B) 3 -(4-Этилпиперазин-1 -ил)анилин.
Смесь 1-этил-4-(3-нитрофенил)пиперазина (1,8 г, 0,00765 моль) и Капу-Νί (1,0 г) в МеОН (20 мл) перемешивали при 1 атм Н2 при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением серой суспензии (1,5 г, 95,5% выход). М8 (т/ζ): 206,2 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 28 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Промежуточное соединение Структура М3 (ηι/ζ) (М+Н)+
29 <'-ΝΗ Л/ ХУ Η2Ν 178,1
30 γΆνη НДС 206,1
Промежуточное соединение 31. 5-Бром-^(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил) пиримидин-2-амин
(А) 5-Бром^-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2-амин.
Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (392 мг, 2,03 ммоль), 4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)анилина (416 мг, 1,968 ммоль) и ТРА (0,5 мл, 6,09 ммоль) в пропан-2-оле (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 80 мин под микроволнами. Полученную смесь концентрировали, подщелачивали аммиачной водой, очищали посредством 18СО (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (550 мг, 74,9% выход). М8 (т/ζ): 362,0(М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 31 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
- 18 028654
Промежуточное соединение Структура Μ8 (т/ζ) (Μ+Η)+
32 °ТХ хг Н 206,1
33 1 л Λγ Ν Ν Η 267.9/269.9
34 гр Β'γ4, Η 361,1/363,1
35 ΎαΧι н %-Ъ 362,1/364,1
36 Гр ΒΎΝ 007 Η 362,1/364,1
Промежуточное соединение 37. 4-((6-Бромпиридин-3-ил)метил)морфолин
(А) 4-((6-Бромпиридин-3 -ил)метил)морфолин.
К раствору 6-бромникотинальдегида (1,0 г, 5,4 ммоль) и морфолина (0,50 г, 5,7 ммоль) в 1,2-дихлопентане (30 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,8 г, 8,5 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали посредством ШСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,80 г, 57,9% выход). М§ (т/ζ): 256,9/258,9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 38. 1-(4-Ааминофенил)пиридин-2(1Н)-он
(А)1-(4-Аминофенил)пиридин-2(1Н)-он.
Смесь пиридин-2-ола (2,00 г, 21,0 ммоль), 4-йоданилина (4,61 г, 21,0 ммоль), 8-хинолинола (0,61 г, 4,2 ммоль), Си (0,80 г, 4,2 ммоль) и С§2СО3 (10,26 г, 31,5 ммоль) в ДМСО (50 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. После фильтрации фильтрат разделяли между ЕА и водой, и водный слой затем экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме зеленого твердого вещества (1,56 г, 39,8 % выход). М§ (т/ζ): 186,9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 39. (Е)-Метил-4-хлор-3-метокси-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)винил)бензоат
(А) (Е)-Метил-4-хлор-3-метокси-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензоат.
Смесь метил-3-бром-4-хлор-5-метоксибензоата (24 г, 86 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолана (26,5 г, 172 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (6 г, 5,16 ммоль) и ЭРЕЛ (27,7 г, 215 ммоль) в анизоле (450 мл) перемешивали при 140°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (проводя элюирование посредством РЕ/ ЕА=10:1). Неочищенный продукт после очистки снова промывали РЕ с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (14,5 г, 47,9% выход). М§ (т/ζ): 353,1 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 39 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
- 19 028654
Промежуточное соединение Структура Μ8 (т/г) (Μ+Η)+
40 ^оЛД,^.в.о 0 319,2
41 ονοχ 333,2
42 н 0 334,5
43 С0-О νΗ о о / 337,0
44 Ϊ 0 337,4
45 Ιί 0 347,2
46 9¼ \ ,Ν=1 NБ'θ' -νΙ 1 0 Η 342,1
47 '‘γη γνΒ·Λ Η 436,3
Промежуточное соединение 48. (Е)-Метил-4-хлор-3-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)винил)-5-метоксибензоат
(А) (Е)-метил-4-хлор-3-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)винил)-5-метоксибензоат.
Смесь (Е)-метил-4-хлор-3-метокси-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензоата (8,0 г, 23 ммоль), 5-бром-2-хлорпиримидина (5,5 г, 28 ммоль), К2СО3 (7,8 г, 5б ммоль) и Ρά(άρρί) С12-СН2С12 (0,80 г, 1,1 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (20 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (400 мл) и ДХМ (300 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2*150 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Затем остаток
- 20 028654 диспергировали в этаноле (50 мл) и фильтровали. Остаток на фильтре промывали этанолом (3*20 мл), и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (5,5 г, 71,5% выход). М8 (т/ζ): 338,9 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методиками для промежуточного соединения 48 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Промежуточное соединение Структура Μδ (ш/ζ) (Μ+Η)+
/Оу О
49 О / X ΧΝ ζ Λ Ν νη2 304,0
Ад 5О
50 Лц о / χ Χ' ЧА, 305,0
/°-γ ,Ο
51 О / χ Χ' Λ N 01 323,0
Ху ..о
52 -.0Х χ -X' ΥΊι 348,0/350,0
к X Ν Вг
Ху
53 о / χ X' 365.8/367.8
Р ΊΜ^Βγ
Пример 1. Синтез соединений 1-8.
Соединение 1. 3-(2-(2-((4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси-Ыметилбензамид
(A) (Е)-метил-3-(2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метоксибензоат.
Смесь (Е)-Ы-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) винил)пиримидин-2-амина (170 мг, 0,39 ммоль), метил-3-бром-5-метоксибензоата (96 мг, 0,39 ммоль), Рб(брр£)С12-СН2С12 (16 мг, 0,020 ммоль) и Ыа2СО3 (103 мг, 0,975 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 30 мин под микроволнами. Полученную смесь разделяли между 2н. НС1 (20 мл) и ЕА (30 мл). Затем водный слой подщелачивали 2н. ЫаОН до рН 8 и экстрагировали ЕА (2*30 мл). Объединенные экстракты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме оранжевого твердого вещества (100 мг, 54,1% выход). М8 (т/ζ): 474,0 (М+Н)+.
(B) (Е)-3-(2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метокси-Ы-метилбензамид.
Смесь (Е)-метил-3-(2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)-5-мето- 21 028654 ксибензоата (100 мг, 0,211 ммоль) и метиламина (5 мл, 35% раствор в этаноле) перемешивали при 120°С в течение 50 мин под микроволнами. Полученную смесь разделяли между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (2*20мл). Объединенный органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (60 мг, 60,1% выход). Μδ (т/ζ): 472,9(М+Н)+.
(С) 3-(2-(2-(4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси-N-метилбензамид.
К смеси (Ε)-3-(2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метокси-N-м етилбензамида (60 мг, 0,127 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рй/С(10%, 20 мг). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали, очищали посредством РТЬС (ДХМ/МеОН=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (19 мг, 31,5% выход). Μδ (т/ζ): 474,9(М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,11 (к, 2Н), 7,44 (й, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,21 (к, 1Н), 7,19 (к, 1Н), 6,95 (й, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 6,88 (к, 1Н), 3,79 (к, 3Н), 3,18 -3,12 (т, 4Н), 2,94 (!, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 2,92 (к, 3Н), 2,82 (!, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 2,67 - 2,62 (т, 4Н), 2,49 (ф 1 = 7,2 Гц, 2Н), 1,14 (!, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 1 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соед инен ие Структура ЬС-М8 (т/ζ) (М+Н)+ ’НЯМР
2 0х Α,α н I ° р ЧаХ-7 н 431.2 ’н ЯМР (400 МГц, С0С1..1 δ 8,58 (8. 2Н), 7,91 (8, 1Н), 7,58 (ά, 4 = 6,6 Гц, 1Н), 7,53 (δ, 1Н), 7,12 (5, 2Н). 6.96 (8, 1Н). 6.78 (ά, 4 = 9,3Гц, 1Н), 4,18 (η, 4 = 7,3 Гц, 2Н), 3,96 (8, ЗН), 3,06(0,4 = 4,8 Гц, ЗН), 1,52 (1,4 = 7,4 Гц, ЗН).
3 А<Вг н 1 I н 457,1/45 9.1 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,59 (ί, 2Н), 7,94 (ί, ΙΗ), 7,71 (ό, 4 = 1,8 Гц, ΙΗ), 7,57 (ί, ΙΗ), 7,44 (ά, 4= 16,3 Гц, ΙΗ), 7,32 (ό, 4 = 1,6 Гц, ΙΗ), 7,00 (ά, 4= 16,3 Гц, ΙΗ), 4,17 (ς, 4 = 7,3 Гц, 2Η), 3,98 (8. ЗН), 2.99 (5, ЗН). 1.51 (1.4 = 7,3 Гц, ЗН).
4 хх гА н 485,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО.ОГ) ι δ 8,06 (8, 2Н), 7,85 - 7,82 (т, 2Н), 7,55 - 7,52 (т, 1Н), 7,46 (ά, 4 = 9,0 Гц, 2Н), 6,97 (0,4 = 9,0 Гц, 2Н). 6.91 - 6.89 (т, 1Н), 3,40 - 3,32 (т, 4Н), 3,27 - 3,23 (т. 4Н), 3,19 (1,4 = 7,6 Гц, 2Н), 3,07 (ц, 4 = 7.6 Гц, 2Н), 2,95 - 2.90 (т, 5Н), 1,33 (1,4= 7,6 Гц, ЗН).
5 -Ό.ί- ίΧ.^- н 501,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО.ОГ)! δ 8,05 (8, 2Н), 7,86 (8, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,50 - 7,39 (т, ЗН), 6,98 - 6,88 (т, ЗН), 3,80 (8, ЗН), 3,21 - 3,08 (т, 6Н). 2.90 (1, 4 = 7,2 Гц. 2Н), 272 - 2,61 (т, 4Н), 2,51 (Ч, 4 = 7,1 Гц,2Н), 1,14 (1, 4 = 7,1 Гц, ЗН).
- 22 028654
6 и 503,1 Ή ЯМР (400 МГц, СЩСЮ) б 8,00 (5, 2Н), 7,35 (ά, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,00 (ά, 7 = 2,4 Гц, 1Н), 6,89 -6,84 (ш, ЗН), 4,42 ((,7 = 8.7 Гц, 2Н), 3,68 (8, ЗН), 3,08 - 3,06 (т, 4Н), 2,96 (1,7 = 8,7 Гц, 2Н), 2,79 - 2,69 (т, 4Н), 2,59 - 2,56 (т, 4Н), 2,42 (я, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,06 ((,7 = 7,2 Гц, ЗН).
7 н 511,2 'Н ЯМР (400 МГц. СО3СЮ) б 8.05 (а, 2Н), 7,85 - 7,83 (т. 2Н). 7,53 - 7,50 (т, 1Н), 7,42 (а. 7 = 7,2 Гц, 2Н), 6,94 (а, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 6,91-6,89 (т, 1Н), 3,183,14 (т, 6Н), 2,90 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,88 - 2,83 (т, 1Н), 2,66 - 2,64 (т, 4Н), 2,50 (ς, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,14 (1.7 = 7,2 Гц. ЗН).0.81 - 0,78 (т, 2Н), 0,65 - 0,63 (т. 2Н).
8 са н ЛгС| Лг ° г кЧ-М н 525,3 ’н ЯМР (400 МГц, СЕ>С13) δ 8,56 (δ, 2Н), 7,57(0,7=6,5 Гц, 1Н), 7,47 (а, 7= 8,8 Гц, 2Н), 7,13 (δ, 1Н), 7,11 (к, 2Н), 6,94 (а, 7 = 8.8 Гц. 2Н). 6.78 (а, 7 = 7.8 Гц, 1Н). 3.96 (в, ЗН). 3.51 - 3.44 (т. 2Н). 3,12 - 3,07 (т. 2Н), 3,06 (ά, 7 = 4,7 Гц, ЗН), 2,31 ((, 7 = 11,0 Гц, 2Н), 1,16 (а, 7 = 6,3 Гц, 6Н).
Пример 2. Синтез соединений 9-13.
Соединение 9. 3-(2-(2-((3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси^метилбензамид
(А) (Е)-метил-3-(2-(2-((3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метоксибензоат.
Смесь 5-бром-^(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2-амина (113 мг, 0,31 ммоль), (Е)-метил-3-метокси-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензоата (100 мг, 0,31 ммоль), К2С03 (87 мг, 0,63 ммоль), Рб(бйр)2С12 СН2С12 (20 мг, 0,022 ммоль) и воды (1 мл) в диоксане (5 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч посредством микроволн. Полученную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и промывали водой и солевым раствором. Органический слой концентрировали, очищали посредством РЗС0 (проводя элюирование посредством МеОН в ДХМ 0-10%) с получением желтого твердого вещества (70 мг, 47,4% выход). М§ (т/ζ): 462,2 (М+Н)+.
(Β) (Е)-3 -(2-(2-((3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)пиримидин-5 -ил)винил)-5-метокси-^метилбензамид.
- 23 028654
Смесь (Е)-метил-3-(2-(2-((3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метоксибензоата (70 мг, 0,15 ммоль) в метиламине (5 мл, 35% раствор в этаноле) нагревали при 120°С в течение 30 мин посредством микроволн. Полученную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества (70 мг, количественный выход). М8 (т/ζ): 473,2 (М+Н)+.
(С) 3-(2-(2-((3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси-^метилбензамид.
Смесь (Е)-3 -(2-(2-((3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)пиримидин-5 -ил)винил)-5-метокси-^метилбензамида (70 мг, 0,15 ммоль) и Ρά/С (5%, 25 мг) в МеОН (15 мл) перемешивали при 1 атм Н2 при 40°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РТЬС (ДХМ/МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (23,0 мг, 32,8% выход). М8 (т/ζ): 475,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΓ0Ι)) δ 8,18 (5, 2Н), 7,37 (5, 1Н), 7,24 - 7,21 (т, 2Н), 7,18 - 7,11 (т, 2Н), 6,89 (5, 1Н), 6,65 (ά, ί = 8,1 Гц) 3,83 (5, 3Н), 3,31 - 3,26 (т, 4Н), 2,95 - 2,82 (т, 1Н), 2,75 - 2,67 (т, 2Н), 1,23 (ΐ, ί = 7,2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 9 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди ненне Структура ЬС-М8 (т/ζ) (М+Н)+ ’НЯМР
10 н 425.0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,15 (8, 2Н), 7,91 (8, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,32 (ά, 7 = 6,0 Гц, 1Н), 7,21(8, 1Н), 7,00 (4, ] = 4,3 Гц, 1Н), 4,77 - 4,69 (т. 1Н), 3,90 (8, ЗН), 2,97 (4,7 = 4,6 Гц, ЗН), 2,91 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,79 ((, 7 = 7,3 Гц, 2Н). 2,62 - 2,41 (т, 4Н), 1,92- 1,83 (т, 2Н).
11 с7 м 465,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,20(8, 1Н), 8,38 (4,7 = 4,6 Гц, 1Н), 8,20 (8, 2Н), 7,53 (4,7 = 9,1 Гц, 2Н), 7,42 (4,7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,37 (4,7 = 4,3 Гц, 1Н), 6,85 (4,7 = 9,1 Гц, 2Н), 3,83 (8, ЗН). 3.75 - 3,67 (т. 4Н), 3,03 - 2,96 (т, 4Н), 2,88 (1, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,76 - 2,72 (т, 5Н).
12 о7 н С™ 475,1 ’н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,17 (в, 2Н), 7,29 (8, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,20 (8,1Н), 7,15 - 7,08 (т, 2Н), 6,88 (8, 1Н), 6,62 (4, 7= 7,7 Гц, 1Н), 3.79 (8. ЗН), 3,56 - 3.50 (т, 2Н). 3,02 - 2,96 (т, 2Н), 2,93 - 2,90 (т, 2Н), 2,89 (5. ЗН), 2.87 - 2.82 (т, 2Н), 2,27(1.7= 11.2 Гц, 2Н), 1,14 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
13 <,7 483,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ 8,14 (8, 2Н), 7,95 (6, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,41 (44,7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (44.7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,15 - 4,09 (οι. 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,94 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,55 (ц, 7 = 7,2 Гц, 4Н), 2,50 - 2,43 (т, 2Н), 2,02- 1,99 (т,2Н), 1,01 (1,7=7,2 Гц, 6Н).
Пример 3. Синтез соединений 14-17.
- 24 028654
Соединение 14. 3-(2-(2-((3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-Ы,5-диметокси бензамид
(A) (Е)-3-(2-(2-((3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)винил)-Ы,5-диметоксибензамид.
Смесь (Е)-Ы,3-диметокси-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан -2-ил)винил)бензамида (0,10 г, 0,30 ммоль), 5-бром-Ы-(3-(4-этилпиперазин-1-ил) фенил)пиримидин-2-амина (0,11 г, 0,30 ммоль), Ыа2СОэ (0,07 г, 0,66 ммоль) и РТ^йрДС^ 0¾¾ (0,025 г, 0,034 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) нагревали при 100°С в течение 30 мин посредством микроволн. Затем смесь фильтровали, и фильтрат очищали посредством ^СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,036 г, 24,6% выход). М8 (т/ζ): 489,7 (М+Н)+.
(B) 3-(2-(2-((3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-Ы,5-диметоксибензамид.
Раствор (Е)-3-(2-(2-((3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)винил)-Ы,5-диметоксибензамида (0,036 г, 0,078 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли РТ/С (10%, 0,04 г), и смесь перемешивали при 35 °С в течение 40 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством РТЬС (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,020 г, 55,3% выход). М8 (т/ζ): 491,7 (М+Н)+. *Н ЯМР (400 МГц, СВэОВ) δ 8,19 (з, 2Н), 7,34 (8, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,19 - 7,08 (т, 3Н), 6,68 - 6,59 (т, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 3,71 (8, 3Н), 3,23 3,17 (т, 4Н), 2,89 - 2,79 (т, 4Н), 2,68 - 2,61 (т, 4Н), 2,49 (ц, I = 7,3 Гц, 2Н), 1,14 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 14 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-Μδ (ш/ζ) (Μ+Η)+ ιΗ ЯМР
15 489,2 *Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8.58 (5, 2Н), 7,55 - 7,51 (т. ЗН). 7.24 (5, 1Н), 7,09 - 6,96 (т. 5Н). 3,83 (5. ЗН), 3,72 (δ. ЗН), 3,18 - 3.17 (т. 4Н), 2,67 - 2.64 (т, 4Н). 2,50 (ς, 7= 7,1 Гц, 2Н), 1,14 (1,7 = 7,1 Гц, ЗН).
16 491,2 *Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8,12 (δ, 2Н), 7,49 (4,7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,13 - 7,12 (т, 2Н). 6.97 (ά, 7= 9.0 Гц, 2Н), 6,90 (δ. 1Н), 3,78 (5. ЗН), 3,77 (δ. ЗН), 3,36 - 3,31 (т. 4Н), 3,12 (ч, 7 = 7,3 Гц. ЗН). 2,90 0,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,81 (1, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 1,33 (1,7 = 7,3 Гц, ЗН).
17 θ' Μ ΙγΝ 491,4 *Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8.17 (δ. 2Н), 7,29 (δ. 1Н), 7,24 - 7,06 (т, 4Н), 6,75 (δ. 1Н), 6,61 (δ. 1Н). 3.76 (5, ЗН). 3.73 (δ, ЗН). 3,57 - 3.48 (т, 2Н), 3,03 - 2,92 (т, 2Н), 2,92 - 2,76 (т, 4Н), 2,25 (1,7=10,6 Гц, 2Н), 1,13(0,7 = 6,0 Гц, 6Н).
Пример 4. Синтез соединения 18.
- 25 028654
Соединение 18. 3-(2-(2-((4-(4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил) этил) -Ν, 5 -димето ксибензамид
(A) (Е)-Метил-3-метокси-5-(2-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)бензоат.
Смесь 4-(пиперазин-1-ил)анилина (348 мг, 1,968 ммоль), (Е)-метил-3-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил) винил)-5-метоксибензоата (600 мг, 1,968 ммоль) и ТРА (672 мг, 5,904 ммоль) в пропан-2-оле (30 мл) перемешивали при 150°С в течение 40 мин под микроволнами. Полученную смесь концентрировали, подщелачивали аммиачной водой, очищали посредством КСО (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (320 мг, 36,6% выход). Μδ (т/ζ): 446,3(М+Н)+.
(B) (Е)-Метил-3-(2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)5-метоксибензоат.
Смесь (Е)-метил-3-метокси-5-(2-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил) бензоата (260 мг, 0,584 ммоль), 2-бромэтанола (146 мг, 1,167 ммоль) и К2СО3 (242 мг, 1,752 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 65°С в течение ночи. Полученную смесь разделяли между водой (30 мл) и ЕА (30 мл). Органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме коричневого масла (200 мг, 70,0% выход). Μδ (т/ζ): 490,2 (М+Н)+.
(C) Метил-3-(2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5метоксибензоат.
К смеси (Е)-метил-3-(2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метоксибензоата (200 мг, 0,409 ммоль) в МеОН (8 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли Рб/С (10%, 100мг). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и 50°С в течение 6 ч в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (85 мг, 42,3% выход). Μδ (т/ζ): 492,2(Μ+Η)+.
(Ό) 3-(2-(2-(4-(4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метоксибензойная кислота.
Смесь метил-3-(2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино) пиримидин-5-ил)этил)-5метоксибензоата (85 мг, 0,173 ммоль) и раствора 30% гидроксида натрия (0,8 мл, 6,00 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали, доводили до рН 7 посредством 2н. НС1, концентрировали, очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме коричневого масла (70 мг, 84,8% выход). Μδ (т/ζ): 478,2(Μ+^+.
(Е) 3-(2-(2-(4-(4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-^5-диметоксибензамид.
Смесь 3-(2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метоксибензойной кислоты (70 мг, 0,173 ммоль), О-метилгидроксиламина (18 мг, 0,220 ммоль), НАТИ (168 мг, 0,441 ммоль) и ЭРЕА (57 мг, 0,441 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Полученную смесь концентрировали, очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (60 мг, 80,8% выход). Μδ (т/ζ): 507,2(Μ+Π)+. 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΑΟΙ)) δ 8,11 (5, 2Н),7,47 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 7,12-7,11 (т, 2Н), 6,96 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 6,90 (5, 1Н), 3,85 (ΐ, I = 5,6 Гц, 2Н), 3,78 (5, 3Н), 3,76 (5, 3Н), 3,32 - 3,30 (т, 2Н), 3,11 (ΐ, I = 5,6 Гц, 2Н), 2,89 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,81 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н).
Пример 5. Синтез соединения 19.
- 26 028654
Соединение 19. 3-(2-(2-((4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-N-(2-гидро-
зоат.
К раствору (Е)-метил-3-(2-(2-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино) пиримидин-5-ил)винил)-5метоксибензоата (0,91 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли Рб/С (10%, 0,5 г), и смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч в атмосфере водорода (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,68 г, 74,4% выход). М8 (т/ζ): 476,3 (М+Н)+.
(B) 3-(2-(2-((4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метоксибензойная кислота
К раствору метил-3-(2-(2-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метоксибензоата (0,68 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор ЫОН (0,20 г ЫОН в 5 мл Н2О). Смесь затем перемешивали при 40°С в течение 2 ч, затем очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,503 г, 76,2% выход). М8 (т/ζ): 462,2 (М+Н)+.
(C) 3-(2-(2-(4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси-N-(2-(винилокси)этокси)бензамид.
Смесь 3-(2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метоксибензойной кислоты (100 мг, 0,210 ммоль), О-(2-(винилокси)этил)гидроксиламина (32 мг, 0,315 ммоль), НАТИ (240 мг, 0,630 ммоль) и ЭРЕА (81 мг, 0,630 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь разделяли между водой (30 мл) и ЕА (30 мл). Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (70 мг, 59,1% выход). М8 (т/ζ): 547,3(М+Н)+.
(Ό) 3-(2-(2-(4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-N-(2-гидрокс иэтокси)-5метоксибешамид.
К смеси 3-(2-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил) этил)-5-метокси-N-(2-(винилокси)этокси)бензамида (70 мг, 0,128 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли 2н. НС1 (1 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали, подщелачивали аммиачной водой, концентрировали, очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (35 мг, 52,5% выход). М8 (т/ζ): 521,2(М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,11 (5, 2Н), 7,48 (б, 1= 9,0 Гц, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,96 (б, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 6,91 (5, 1Н), 4,00 (ΐ, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 3,78 (5, 3Н), 3,73 (ΐ, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 3,33 - 3,31 (т, 4Н), 3,25 - 3,22 (т, 4Н), 3,10 (ф 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,90 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,81 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 1,32 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Пример 6. Синтез соединений 20-59.
Соединение 20. 3-(2-(2-((4-((3К,58)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил) этил)-4-фтор-5-метокси-N-метилбензамид
(А) Метил-3-((Е)-2-(2-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)- 27 028654
4- фтор-5-метоксибензоат.
Смесь (Е)-метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил) бензоата (278 мг,0,828 ммоль), 5-бром-^(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2-амина (300 мг, 0,828 ммоль), Рй(ййр)2С12СН2С12 (34 мг, 0,041 ммоль) и №-ьСО3 (220 мг, 2,07 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 110°С в течение 25 мин под микроволнами. Полученную смесь концентрировали, очищали посредством 18СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (170 мг, 41,8% выход). М8 (т/ζ): 492,2 (М+Н)+.
(B) Метил-3-(2-(2-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-4фтор-5-метоксибензоат.
К смеси метил-3-((Е)-2-(2-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил) винил)-4-фтор-5-метоксибензоата (170 мг, 0,346 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (4 мл) добавляли Ρά/С (10%, 50мг). Смесь затем перемешивали при 50°С в течение 4 ч в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого масла (150 мг, 87,9% выход). М8 (т/ζ): 494,2(М+Н)+.
(C) 3-(2-(2-(4-((3К,58)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5метоксибензойная кислота.
Смесь метил-3-(2-(2-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино) пиримидин-5-ил)этил)-4фтор-5-метоксибензоата (150 мг, 0,304 ммоль) и раствора 30% гидроксида натрия (1 мл, 7,50 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, доводили до рН 7 посредством 2н. НС1, концентрировали, очищали посредством 18СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме коричневого масла (60 мг, 41,2% выход). М8 (т/ζ): 480,2(М+Н)+.
(Ό) 3-(2-(2-(4-((3К,58)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5метокси-Ν -метилбензамид.
Смесь 3-(2-(2-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино) пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор5- метоксибензойной кислоты (40 мг, 0,083 ммоль), метиламина гидрохлорида (8,4 мг, 0,125 ммоль), НАТи (95 мг, 0,250 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (32 мг, 0,250 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученную смесь очищали посредством 18СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%), и затем РТЬС (ДХМ/МеОН=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (29 мг, 70,6% выход). М8 (т/ζ): 493,2(М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,11 (5, 2Н), 7,42 (ά, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,41 (άά, 1 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (άά, 1 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 3,90 (5, 3Н), 3,48 - 3,43 (т, 2Н), 3,05 - 2,98 (т, 2Н), 2,95 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,90 (5, 3Н), 2,82 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,28 - 2,22 (т, 2Н), 1,15 (ΐ, 1= 6,4 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 20 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-М5 (ш/ζ) (М+Н)+ Ή ямр
21 379,1 ]Н ЯМР (400 МГц, СйзСЮ) δ 8,18 (з, 2Н), 7,58 Ж 7= 8,6 Гц, 1,0 Гц, 2Н). 7,27 - 7,21 (т, 2Н), 7.20 (δ, 1Н), 7,15 (άύ, 7 = 2.2 Гц, 1.4 Гц. 1Н). 6.97 - 6,91 (т. 1Н). 6,72 - 6.69 (т, 1Н), 3,75 (δ, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,87 - 2,82 (т, 4Н).
22 383.1 ]Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,16 (з, 2Н), 7,42 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 7,12(Й, 1Н), 6.90 (δ, 1Н), 6,48 (ά. 7 = 2.1 Гц. 1Н), 3.81 - 3,76 (т, 9Н), 2,89 (1, 7 = 6.9 Гц, 2Н), 2,83 (ΐ, 7 = 6,8 Гц, 2Н).
23 о'' 0 н 383,5 ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) 5 8,16(3, 2Н),7,89 (з, 1Н), 7,51 (з, 1Н), 7,14 (ά, 7= 7,8 Гц, 2Н), 6,90 (з, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 3,79(з, 6Н), 2.90 (1,7 = 6.8 Гц. 2Н). 2,82 (1.7 = 6.8 Гц. 2Н).
- 28 028654
24 н Α’ , ϊ νΛ'Ν Μ 385,1 Ή ЯМР <400 МГц, СОзСЮ) δ 8,13 (δ, 2Η), 7,87 (δ, ΙΗ), 7,50(5, ΙΗ), 7,40 <όά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,27 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ). 3.88 (5, ЗН), 3.84 (δ. ЗН). 2,93 (1, 7 = 7.3 Гц, 2Н), 2,89 <5. ЗН), 2,81((,7 = 7,4 Гц, 2Н).
25 Η 396,0 ‘н ЯМР (400 МГц. СО.ОО) 6 8,67(0,7 = 2,1 Гц, 1Н), 8,19 (ы, 2Н), 8,07 (44, 7 = 8,5 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (ей, 7 = 6,0 Гц, 2,2 Гц, 1Н). 7.19 (4.7 = 8.5 Гц. 1Н), 3.87 (5, ЗН), 2,95 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,87 (5, ЗН), 2,83 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н). 2.45 (5, ЗН).
26 ° - 4αΑν Н 398,9 Ή ЯМР (400 МГц, СГ1.ОП) δ 8,14(5, 2Н), 7,91 (в, 1Н), 7,52(8, 1Н), 7,06(8, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 4,12 (ψ 7 = 6,7 Гц, 2Н). 3,74 (5, ЗН), 2,99 - 2,91 (т, 2Н), 2.87 (5, ЗН). 2.84 - 2,75 (т. 2Н). 1,43 (1. 7=6,6 Гц, ЗН).
27 ο' 7γ00-γ^Ν ° νΥ Η 399,2 *Н ЯМР <400 МГц. СОзСЮ) δ 8,17 <5, 2Н), 7,46 - 7,38 (т, 2Н), 7,33 - 7,22 (т, 2Н), 4,02 <ς, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 3,88 <8, ЗН), 2,962,92 (т, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,86 - 2.80 (т. 2Н), 1,44 ((.7 = 7.2 Гц, ЗН).
28 лДх® 401,4 ‘н ЯМР (400 МГц, СГ) ,ОГ)| δ 8,13 (8, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,35 <44. 7 = 7,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,89 (8. ЗН), 3,84 (δ, ЗН), 3,78 (б, ЗН). 2,94 ((, 7 = 7,3 Гц. 2Н), 2,81 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н).
29 „ Λρ 411,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СИ .ОО) δ 8,33 (4,7 = 2,8 Гц, 1Н), 8,16(8, 2Н), 7,94 (44, 7 = 8,9 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,42 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,29 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,77 (4, 7 = 8,9 Гц, 1Н),3,91 (б. ЗН). 3.90 (8, ЗН). 2,96 ((. 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,92 (8, ЗН), 2,84 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н).
30 Η 425,1 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,11 (8, 2Н), 7,41 (44,7 = 7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (44, 7 = 7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (4,7 = 2,1 Гц, 1Н), 6,89 (44, 7 = 8,3 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,72 (4, 7 = 8,3 Гц, 1Н), 5,90 (б. 2Н). 3.89 (б, ЗН). 2,95 (1. 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,89 (δ, ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,5 Гц, 2Н).
- 29 028654
31 0х н 429.2 ‘Η ЯМР (400 МГц, СП,ОГ)) 5 8,12 (а, 2Η), 7,91 (8, ΙΗ), 7,53 (8, ΙΗ), 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,26 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 4,12-4.08 (ш, ΙΗ), 4.053,95 (т, 2Η), 3,88 (ε, ЗН), 2,94 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (5, ЗН), 2,81 (1,7 = 7.3 Гц. 2Н), 1.15(4,7 = 6,2 Гц, ЗН).
32 Ν Ν 429,2 Ή ЯМР (400 МГц, СП<ОГ)) δ 8,12 (8, 2Н), 7,90 (8, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,40 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,26 (4,7 = 5,0 Гц, 1Н), 4,15 - 4,06 (т, 1Н). 4,05 - 3,94 (т. 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,93 ((, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,80 (1, 7 = 7,1 Гц, 2Н), 1,15 (4, 7 = 6,0 Гц, ЗН).
33 и 436,1 Ή ЯМР (400 МГц, ОТДО) δ 8,22 (4,7 = 2,1 Гц, 1Н), 8,20 (8, 2Н), 7,45 (4, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (44.7 = 7,6 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,35 (44,7 = 8,6 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (44.7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,88 (δ. 2Н), 2,96 (1.7 = 7.2 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,84 (1,7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,59 (8, ЗН).
34 ,ϊ^όχ^,Ο Η 447,0 'Н ЯМР (400 МГц, СГГОО) δ 8.19(8, 2Н), 8,11 (4.7 = 2.5 Гц. 1Н), 7,77 (4,7 = 9,2 Гц, 2Н), 7,67 -7,65 (т, 1Н), 7,59(4,7 = 9,2 Гц, 2Н). 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,49 - 6,48 (т, 1Н), 3,88 (8, ЗН), 2,96 ((,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,84 ((, 7 = 7,3 Гц, 2Н).
35 0х 'Ν/^χχχΧ Η 453,0 'Н ЯМР (400 МГц, (.Ό,Οϋι δ 8,16 (ε, 2Н). 8.08 (з, 1Н). 7.62 (8, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 4,82 - 4,80 (т, 2Н), 3,86 (8, ЗН), 2,96 - 2,90 (т, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,83 - 2,77 (т, 2Н).
36 464,2 'Н ЯМР (400 МГц, ατουι δ 8,09 (δ, 2Н), 7,45 - 7,41 (т, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 7,12 (δ, 1Н), 6,93 - 6,89 (т, 2Н), 6,87 (8, 1Н), 3,82 - 3,79 (т,4Н), 3,77 (8, ЗН), 3,76 (8, ЗН), 3,07 - 3,03 (т, 4Н), 2,87 ((, 7 = 6,8 Гц, ЗН), 2,78 (1,7 = 6,8 Гц, 2Н).
- 30 028654
37 Β ο 466,2 Ή ЯМР (400 МГц, СП ,0Ε> I δ 8,19 (8, 2Η), 7,44 (44, ] = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,35 (1,7= 2,1 Гц, ΙΗ), 7,31 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7.21 -7,17(01. ΙΗ). 7,177.14 (01. ΙΗ), 6,67 - 6.65 (т, ΙΗ). 3.92 (8, 2Η), 3,88 - 3,85 (т, 4Η). 3.17-3.15 (οι. 4Η), 2,98 (1,7 = 7,5 Гц, 2Η), 2,92 (δ, 3Η), 2,85 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Η).
38 '“ιΑχχγ0 489,3 Ή ЯМР (400 МГц, СО:ОО| δ 8,09 (8, 2Η), 7,44 (:1.7 = 8,7 Гц, 2Η), 7,24 (8, ΙΗ), 7,20 (8, ΙΗ), 6,95 (ά, 7= 8,9 Гц, 2Η), 3,86 (5, 3Η), 3,20 - 3,11 (οι, 4Η), 2,97 - 2,91 (οι, 2Η), 2,89 (5, 3Η), 2,78 - 2,74 (οι, 2Η), 2,69 - 2,61 (т, 4Η), 2,53 - 2,45 (т, 2Η), 2,14 (8, ЗН), 1,14(1,7 = 7,1 Гц, ЗН).
39 491,2 Ή ЯМР (400 МГц, СО,ОО) δ 8,12 (δ, 2Н), 7,45 (4,7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,16 - 7,13 (οι, 2Н). 6,97 - 6,90 (т, ЗН), 3,78 (8. ЗН), 3,78 (8, ЗН), 3,53 - 3,46 (т, 2Н), 3,14 - 3,04 (т, 1Н), 2,93 - 2,84 (т, ЗН), 2,84 - 2,78 (т, 2Н), 2,68 - 2,59 (т, 1Н), 2,59 - 2,50 (т, 2Н), 2,48 (в, ЗН), 1,22 (4,7 = 6,0 Гц, ЗН).
40 Λ^ΗχχΑ 491,2 'н ЯМР (400 МГц. СО3ОО) δ 8.13 (δ, 2Н), 7,50 (4, 7 = 8.9 Гц, 2Н). 7,15 (8, 1Н). 7.13 (δ. 1Н), 6.98 (4,7 = 9,0 Гц. 2Н), 6,92 (5. 1Н), 3,80 (8, ЗН), 3,78 (8, ЗН), 3,76 - 3,71 (т, 2Н), 3,53 - 3,44 (т, 2Н), 2,91 (1,7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,85 - 2,79 (т, 2Н), 2,68 - 2,58 (т, 2Н), 1,37 (4,7 = 6,6 Гц, 6Н).
41 λΥ 492,3 ’Н ЯМР (400 МГц. СОзСЮ) δ 8.48 (8, 1Н), 8,24 (8. 2Н). 8,01 (4, 7 = 7,0 Гц. 1Н). 7.25 (5, 1Н).7.23 (8,1Н), 7,10-6,89 (01, 2Н), 3,91 - 3,87 (т, 4Н), 3,79 (δ, ЗН), 3,40 (8, ЗН), 3,37 - 3,24 (т, 4Н), 3,17 (Ч, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 3,05 - 2,97 (т, 2Н). 2.97 - 2,87 (т, 2Н), 1,43 (1.7 = 7,0 Гц, ЗН).
42 ^8/<ΧΐΒΥ^Ο 492.5 ‘Н ЯМР (400 МГц, СВ.ОО} δ 8.13 (8, 2Н), 7,51 (4, 7 = 9.0 Гц, 2Н), 7,17 -7,11 (т, 2Н), 6,96(4, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 6,93 - 6,90 (т, 1Н), 4,29 (1,7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,79 (6, ЗН), 3,74(8, ЗН), 3,61 (1,7 = 8,0 Гц. 2Н), 3.49 - 3,39 (т. 4Н). 2,91 ((, 7 = 7,0 Гц. 2Н). 2,83 (1, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,13-2,09 (т, 4Н).
- 31 028654
43 '“γθΧχΝΧΓ° 493,3 Ή ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ 8,08 (8, 2Н), 7,53 - 7,33 (т, ЗН), 7,25 (ά, 7 = 4,3 Гц, 1Н), 6,93 (ά, 7 = 8,9 Гц, 2Н), 3,87 (а, ЗН), 3,18 - 3,09 (т, 4Н). 2,91 ((, 7 = 7,0 Гц. 2Н), 2.87 (5, ЗН). 2.78 (1.7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,69 - 2,59 (т, 4Н). 2.48 (ς,7 = 7.1 Гц. 2Н). 1.12 (1.7 = 7,2 Гц, ЗН).
44 '“ΧΧι ,,τ-ΜΜ Η 497,3 Ή ЯМР (400 МГц, СП,СЮ) δ 8,13 (8, 2Н), 7,96 (8,1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,40 (ά, 9 = 7,7 Гц, 1Н), 7,27 (4,7 = 5.8 Гц. 1Н). 4.21 (1.7 = 6,5 Гц, 2Н), 3,88 (8. ЗН), 2,93 ((, 7 = 7.2 Гц, 2Н), 2,88 (5. ЗН), 2,82 - 2.78 (т, 4Н), 2,62 - 2,35 (т, 8Н), 2,25 (8, ЗН).
45 ν' 501,2 }н ямр (400 мгц, αϋ30ϋ) δ 8,12 (к, 2Н), 7,49 (й, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,19(8, 1Н), 7,18 <8, 1Н), 6,97 (ά. 7= 8,8 Гц, 2Н), 6.87 (8, 1Н). 3,78 (5, ЗН). 3.37 - 3.31 (т. 4Н), 3,27 - 3,18 (т, 4Н), 3,08 (ς, 7= 7,1 Гц, 2Н), 2,94 - 2,85 (т. 2Н>, 2,86 - 2,80 (т, 2Н), 2,80 - 2,70 (т, 1Н), 1,32 (1, 7 = 7,3 Гц, ЗН), 0,86-0,71 (т, 2Н), 0,690,54 (т, 2Н).
46 504,3 ‘н ЯМР (400 МГц. СПОИ) δ 7.74 (8, 1Н), 7,29 (ά. 7 = 8.3 Гц. 1Н), 7.24 (ά. 7 = 8.0 Гц, 2Н). 7.15 (5, 1Н). 7,13 (8, 1Н). 6.93 (6,7 = 8,1Гц,2Н), 6,65(4,7 = 8,1 Гц,1Н), 3,83 (8, ЗН), 3,77 (8, ЗН), 3,20 - 3,08 (т, 4Н), 2,94 - 2,83 (т, 2Н), 2,76 - 2,68 (т, 2Н), 2,68 -2.56 (т.4Н), 2,48(4,7 = 6,5 Гц,2Н), 2,12(8. ЗН), 1,13((,7 = 6,6 Гц. ЗН).
47 Я /ю, У 505.2 ‘н ЯМР (400 МГц. СО.ОО] δ 8,12 (8, 2Н), 7,45 (4, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,16 (8, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 6,94 (4,7 =8,8 Гц, 2Н), 6,91 (8, 1Н), 3,80 (8, ЗН), 3,79 (8, ЗН), 3.46 - 3,38 (т. 2Н), 3.04 - 2.98 (т, 1Н). 2.98 - 2,87 (т, 4Н), 2,86 - 2,77 (т, 2Н). 2.64 - 2,55 (т, 2Н). 2.53 - 2.43 (т. 2Н), 1,16 (4. 7=6.0Гц,ЗН), 1,11 (1.7 = 7.2 Гц, ЗН).
48 н Л) А 505,3 Ή ЯМР (400 МГц, СТГОГ) ί δ 8,14 (8, 2Н), 7,37 - 7,35 (т, 2Н), 7,17 (5, Н), 7,15 (δ. 1Н), 6.97 (4.7 = 9.2 Гц, 1Н). 6.91 (5, 1Н). 3.80 (8, ЗН). 3.79 (8, ЗН). 3.08 - 2.99 (т, 2Н). 2.96 - 2,87 (т, 4Н), 2,86 - 2,80 (т, 2Н), 2,34 - 2,25 (т, 5Н), 1,12 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
- 32 028654
49 505.3 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОй) δ 8,10 (8, 2Η), 7,44 (ά, 7 = 8,8 Гц, 2Η), 7,15 (χ, ΙΗ), 7,14 - 7,08 (т, ΙΗ), 6,93 (ά, 7 = 8,9 Гц, 2Η), 6,89 (δ. ΙΗ). 3.98 (ς, 7 = 7.0 Гц, 2Η), 3,78 (δ. 3Η>. 3.19 - 3.08 (т, 4Η), 2,91 - 2,84 (т. 2Η), 2,82 - 2.75 (т, 2Н). 2.68 - 2,58 (т. 4Н), 2,48 (Я, 7 = 7,1 Гц, 2Н), 1,28 (1,7 = 7,0 Гц, ЗН), 1,13 0,7=7,2 Гц, ЗН).
50 о'”'- 505.3 Ή ЯМР (400 МГц, СГЬ.ОГ) ) δ 8.10 (8, 2Н), 7,47 (О. 7 = 8.8 Гц. 2Н). 7.12 (в, 1Н). 7.09 (в, 1Н). 6.94 (ά, 7 = 8.8 Гц. 2Н). 6,86 (5. 1Н). 4.00 (ς. 7 = 7.0 Гц. 2Н). 3.77 (8, ЗН), 3,45 - 3,29 (т, 6Н), 3,25 - 3,08 (т, ЗН), 3,00 -2,73 (т, 5Н), 1,36- 1,34 (т, ЗН), 1,331,32 (т, ЗН).
51 ΛχχΧ' 505,4 *Н ЯМР (400 МГц. СБзОО) δ 8.08 (δ, 2Н), 7,44 (ά. 7 = 6.1 Гц. 2Н), 7,18(5, 1Н),7,13 (δ, 1Н), 6.94 (б, 7 = 5.5 Гц. 2Н). 3,85 (δ. ЗН), 3,77 (δ, ЗН), 3,24- 3,08 (т, 4Н), 2,99 - 2,86 (т, 2Н), 2,82 - 2,71 (т, 2Н), 2,71 - 2,56 (т, 4Н), 2,56 - 2,42 (т, 2Н), 2,14 (δ, ЗН), 1.13(1.7=9,8 Гц, ЗН).
52 '“ΧχΐΝΠ^ 507,2 ‘н ЯМР (400 МГц, С 16.0 ГО δ 8,09 (8, 2Η), 7,43 61.7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,39 (ϊ, 1Η), 7,26 (ύ, 7 = 4,6 Гц, 1Н), 6,93 (ύ, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 3,88 (8, ЗН), 3,48 - 3,36 (т, 2Н), 3.06 - 2,91 (т. 4Н). 2.88 (5. ЗН), 2,86 - 2.73 (т, ЗН), 2,67 - 2,38 (т,4Н), 1,15 (6, 7 = 5,4 Гц. ЗН), 1,10 ¢,7 = 6,8 Гц, ЗН).
53 Η γΊ Ά,ιη 509,2 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,16 (к, 2Н), 7,58 (бб, 7 = 15,0 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (т, 1Н). 7.16-7,15 (т.1Н). 7,13 - 7.12 (т, 1Н), 6,97-6,91 (1,7 = 8.0 Гц, 1Н), 6,89 (δ. 1Н>, 3,78 (δ, ЗН), 3,77 (б, ЗН), 3,24 - 3,16 (т, 2Н), 3,07 - 2,98 (т, 2Н>, 2,92 - 2,86 (т, 2Н), 2,86 - 2,78 (т, 2Н), 2,28 (1,7= 11,0 Гц, 2Н), 1,10 (б, 7 = 6,5 Гц, 6Н).
54 ^·8ΧχΐΒΧΤ° 509,3 ’Н ЯМР (400 МГц, СО.ОЮ δ 8,09 (5. 2Н). 7.42 (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,33 61. 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,20 (6,7 = 4.5 Гц, 1Н), 6,92(6.7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 3,18 - 3,08 (т, 4Н), 2,90 (1, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 2,78 (¢,7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,68 - 2,59 (т, 4Н), 2,48 (ц, 7 = 6.9 Гц. 2Н), 1,12((.7 = 7,1 Гц, ЗН).
- 33 028654
55 509,2 'η ямр (400 мгц, εϋ3θϋ) δ 8,09 (5, 2Η), 7,58 - 7,20 (т. 4Η). 6,93 (ά. 7 = 8,5 Гц, 2Η), 3.90 (5, ЗН), 3,20 - 3.09 (т, 4Η), 3.02 (1, 7= 7,3 Гц, 2Н), 2,88 (з, ЗН), 2,80 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,69-2,59 (т, 4Н), 2,48 (ς, 7 = 7,1 Гц, 2Н), 1,13(1,7 = 7,0 Гц, ЗН).
56 θ' 519,3 ‘н ЯМР (400 МГц, си,Οϋ) δ 8,08 (8. 2Н). 7.42 (4, 7 = 8,9 Гц, 2Н), 7,38 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (й,7=4.1Гц, 1Н). 6,93(4.7 = 8,9 Гц, 2Н), 3,86 (8, ЗН), 3,18 - 3,09 (т, 4Н), 3,06 - 2.98 (т. 1Н), 2,91 (1,7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,80 - 2,75 (т, 2Н). 2,67 - 2,59 (т. 4Н), 2,47 (ц, 7 = 7.2 Гц, 2Н), 1,12((,7 = 7,2 Гц, ЗН), 0,81 - 0,72 (т, 2Н), 0,64-0,57 (т,2Н).
57 519,3 ‘Н ЯМР (400 МГц, ί'ϋ ,Οϋ) δ 8,10 (8, 2Н), 7,44 (4,7 = 6,5 Гц, 2Н), 7,13 (8, 2Н), 7,05 - 6,73 (т. ЗН), 4,26 - 4,08 (т, 1Н), 3,78 (8, ЗН), 3,23 - 3,04 (т, 4Н), 2,95 - 2,75 (т, 4Н), 2,74 - 2,57 (т, 4Н). 2,57 - 2.42 (т, 2Н), 1,25 (4.7 = 4,1Гц,6Н), 1,13((,7=12,3Гц. ЗН).
58 523,0 ]Н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 8,22 (8, 2Н), 7,81 - 7,71 (т, 4Н), 7,40 (άά, 7 = 7,5 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (άά, 7 = 5,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 3,88 (5. ЗН), 3,49 (1.7 = 7.4 Гц, 2Н), 2,97 (1.7 = 7,4 Гц, 2Н). 2.88 (5. ЗН), 2,85 (1. 7 = 7.2 Гц. 2Н). 2,72 (1. 7 = 7,2 Гц. 2Н). 2.65 (ς, 7 = 7,1 Гц, 4Н), 1,09 (1, 7=7,1 Гц, 6Н).
59 „ А1 Гр ϊ 525,2 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,10 (8, 2Н), 7,43 (4,7=8,1Гц, 2Н), 7,30(8.1Н), 7,22 (8, 1Н), 6,93 (4.7= 8,1 Гц, 2Н), 3,90 (δ, ЗН). 3.76 (8, ЗН), 3,20 - 3.09 (т, 4Н). 3.09 - 2,96 (т. 2Н). 2,86 - 2,73 (т, 2Н), 2,71 - 2,58 (т, 4Н). 2,48 (я,7 = 6,8 Гц, 2Н). 1,13(1,7 = 6,7 Гц. ЗН).
Пример 7. Синтез соединений 60-76.
Соединение 60. 4-Фтор-3-метокси-Ы-метил-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил) этил)бензамид
(A) (Е)-метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)винил)бензоат.
К раствору (Е)-метил-3-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)винил)-4-фтор-5-метоксибензоата (232 мг, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли 2-метилпиридин-4-амин (93 мг, 0,8б ммоль), ацетат палладия (II) (1б мг, 0,072 ммоль), Ксантфос (83 мг, 0,14 ммоль) и С52СО3 (703 мг, 2,1б ммоль). Затем смесь перемешивали под микроволнами при 150°С в течение 20 мин. Затем смесь концентрировали и очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в ДХМ 0%~15%) непосредственно с получением желтого твердого вещества (143 мг, 50,4% выход). Μδ (т/ζ): 395,1 (М+Н)+.
(B) Метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил) амино)пиримидин-5-ил)этил)бензоат.
К раствору (Е)-метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)винил)бензоата (143 мг, 0,3б ммоль) в перемешанном растворителе МеОН/ТГФ (10 мл/10мл) добавляли Ρά/С (10%, 50 мг). Затем смесь продували водородом и перемешивали в течение ночи при 35°С в атмосфере водорода. После фильтрации фильтрат концентрировали, и остаток (119 мг, 82,8% выход) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/ζ): 397,1 (М+Н)+.
(C) 4-Фтор-3-метокси-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бен зойная кислота.
К раствору метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил) бензоата (119 мг, 0,30 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли водный раствор №ЮН (2н., 4 мл, 8 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования остаток очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0%~100%) с получением желтого твердого вещества (110 мг, 95,8% выход). Μδ (т/ζ): 383,1 (М+Н)+.
(Ό) 4-Фтор-3-метоксиА-метил-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензамид.
К раствору 4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино) пиримидин-5-ил)этил)бензойной кислоты (55 мг, 0,14ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли метанамина гидрохлорид (19 мг, 0,29 ммоль), НАТи (1б4 мг, 0,43 ммоль) и ОГРЕА (74 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (17,5 мг, 30,8% выход). Μδ (т/ζ): 39б,1 (М+Н)+. 'II ЯМР (400 МГц, С1АО1)) δ 8,29 (5, 2Н), 8,13 (ά, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 7,б1 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,59 (άά, 1 = 5,8 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,28 (άά, 1 = б,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,88 (5, 3Н), 2,98 (ί, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 2,91 - 2,8б (т, 5Н), 2,45 (5, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения б0 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-М5 (ηι/ζ) (М+Н)* 'Н ЯМР
61 Ϊ Ч-Ч-О 383.1 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО,ОО) δ 9,51 (8, 1Н), 9,05 - 8,90 (ш, 1Н), 8,56 (8, 2Н), 8,52 - 8,45 (ю, 1Н), 7,60 ((И, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (<Ы, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,08 (8, ЗН), 3,19 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 3,11 ((,7 = 7,4 Гц, 2Н), 3,08 (5. ЗН).
- 35 028654
62 са н ΗγΡ 1 ° ЧдА 411,9 Ή ЯМР (400 МГц, СГЪОТО δ 8,63 (4(1,7 = 7,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,24 (8, 2Н), 7,71 (44, .1 = 5,0 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2.0 Гц. 1Н), 7.27 (44, 7 = 6,0 Гц, 2.0 Гц. 1Н), 6.92 (44, 7 = 7,8 Гц, 5,0 Гц, 1Н), 4,01 (8, ЗН), 3,88 (8, ЗН). 2,97 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,86 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н).
63 ΧΑχτχ 412,0 Ή ЯМР (400 МГц, СОзС®) δ 8,28 (8, 2Н), 7,86 (4, 7 =5,9 Гц, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,38 (4, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (44, 7 = 5.9 Гц. 2,1 Гц, 1Н). 7.15 (44,7 = 5.9 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 3.88 (8. ЗН), 3,86 (5. ЗН), 2,97 (1, 7 = 7,5 Гц,2Н), 2,99-2,85 (т, 5Н).
64 О’’ '°'“/ΑχΧΧ> н 419,1 Ή ЯМР (400 МГц, С ГД О ГО δ 9,19 (8, ΙΗ), 8,16 (8, 2Н), 7,70 (8, ΙΗ), 7,40 (5. ΙΗ). 7.36 (4.7 = 9,6 Гц, ΙΗ), 7,22 (44,7 = 9,6 Гц, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,11 (8. ΙΗ). 7.07 (44, 7 = 2.4 Гц. 1,4 Гц, ΙΗ). 6.68 (44.7 = 2,2 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 3,68 (8, ЗН), 3,64 (8, ЗН), 2,83 - 2,76 (т, 4Н).
65 о'' Хкл-Оз· н 421,1 ’Н ЯМР (400 МГц, СП.ОГО δ 8,73-8,62 (т, 1Н), 8,53-8,43 (т, 1Н), 8,36 (8, 2Н), 7,94 - 7,80 (т, 1Н), 7,75 - 7,59 (т, 1Н), 7,41 (44, 7 = 7.8 Гц, 2,1Гц. 1Н), 7.33 (4, 7 = 7,2 Гц. 1Н). 7.29 (44. 7 = 5.9 Гц, 2,0 Гц. 1Н), 3,88 <5, ЗН), 3.01 (1.7= 6,7 Гц, 2Н), 2.952,90 (1,7= 6,7 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН).
66 а н 422 Ή ЯМР (400 МГц, СЮ.ОГО δ 9,72 (44, 7 = 1,9 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 8.29(8, 1Н), 8,28 (з. 2Н). 7.70 (44, 7 = 9,5 Гц. 2,0 Гц, 1Н), 7.66 (44, 7 = 9.5 Гц. 0.7 Гц. 1Н). 7.40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,28 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 2,97 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,89-2,85 (т, 5Н).
67 0х н ГТ 0 ^’νΑ'^Άν' н 422.1 Ή ЯМР (400 МГц, СП.ОГО δ 8,93(4,7 = 0.7 Гц, 1Н), 8,518,47 (т, 1Н), 8,32 (δ, 2Н), 8,30 - 8.28 (т. 1Н). 7.40 (44. 7 = 7,7 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (44,7 = 7,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,87 (в, ЗН), 2,98 ((,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,91-2,86 (т, 5Н).
- 36 028654
68 436,1 *Η ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 9,59 (άά, 7 = 2,0 Гц, 0,7 Гц, ΙΗ), 8,26 (к. 2Η). 7.65 (άά. 7 = 9,5 Гц. 2,1 Гц. ΙΗ). 7,54 (άά, 7 = 9,5 Гц, 0,6 Гц, ΙΗ), 7,40 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,27 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 3,87 (8, ЗН), 2,97 (ι, 7 = 7,1 Гц, 2Η), 2,89 - 2,84 (ηι, 5Η), 2,49(8, ЗН).
69 -Χχιχά Η 436.1 ‘н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8.37 - 8,34 (т, 1Н), 8,24 (δ, 2Н), 8.03 (ά. = 7,5 Гц. 1Н>. 7,32 (44. 7 = 7,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,20 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (44, 7 = 7,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,79 (8, ЗН), 2,90 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,83 - 2,79 (т, 5Н), 2,59 (5, ЗН).
70 уАан Η 444.2 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 11,39 (Ьгв, 1Н), 8.45 (Ьгв.1Н). 8,42 (5, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 6,62(8, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,03 (1,7= 7,5 Гц, 2Н), 2,85 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,79 (4, 7 = 3,4 Гц, ЗН), 2,01-1,89 (т, 1Н),0,86- 0,73 (т, 4Н).
71 466.1 'Н ЯМР (400 МГц. С1>С14 δ 9,68 (4,7 = 1,3 Гц, 1Н), 8,22 (з, 2Н), 7,61 (ά, 7 = 9,4 Гц, 1Н), 7,36 (44, 7 = 9,5 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,33 (44,7 = 7,7 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,08 (44,7 = 5,8 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 4,74 (8, 2Н), 3,91 (з, ЗН), 3,54 (в, ЗН), 2,98 (8, ЗН), 2,97-2,93 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,87 - 2,82 ((, 7 = 7,3 Гц, 2Н).
72 'ΒιΑχΒθί0 466.1 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,44 (44,7 = 2,0 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 8,25 (8, 2Н), 8,18 (44,7 = 7,5 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,33 (44, 7 = 7,8 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 7,20 (44, 7 = 6,0 Гц, 2.2 Гц, 1Н), 7,05 (44, 7 = 7,5 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,84 (б. 2Н). 3,80 (δ, ЗН), 3,31 (з, ЗН), 2,94 - 2,89 (1,7 = 7,0 Гц. 2Н). 2.83 ((, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,80 (8, ЗН).
73 ^'“τΑχχθ 490.3 *Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) 5 7,74 (в, 1Н), 7,31 (άά, 7 = 8,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,16- 7,09 (т, 2Н), 6,92 (ά, 7 = 8.2 Гц, 2Н), 6,86 (5. 1Н), 6,65 (ά. 7 = 8,5 Гц, 1Н). 3,77 (б, ЗН). 3,76 (а, ЗН), 3,19 - 3,08 (т, 4Н), 2,90 - 2,83 (т, 2Н), 2,82 - 2,74 (т, 2Н), 2,69 - 2,60 (т, 4Н), 2,50 (ц, 7=7,2 Гц, 2Н), 1,13(1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
- 37 028654
74 491,3 Ή ЯМР (400 МГц, СГ7ОГТ δ 8,27 (8, 1Н), 7,86 - 7,68 (т, 2Н), 7,38 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 7,13(8, 1Н), 7,10 (8, 1Н), 6,92 - 6,83 (т, 2Н), 6,76 - 6,59 (т, 1Н), 3,77 (з, ЗН), 3,76 (8, ЗН), 3,76 - 3,64 (т, 4Н), 3,38 - 3,29 (т, 4Н), 3,20 (я, 7= 7,1 Гц, 2Н), 2,89 - 2,76 (т. 4Н), 1,34 (1,7 = 7,0 Гц, ЗН).
75 θ' ж 492.3 ‘н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 8,28 (8, 2Н), 7,86 (4,7 = 5,9 Гц, 1Н), 7,35 (4, 7= 1,7 Гц, 1Н), 7,20 (1,7 = 1,4 Гц, 1Н), 7,15 (44,7 = 2.5 Гц, 1.3 Гц. 1Н). 7.01 (44,7 = 5.9 Гц, 1.8 Гц. 1Н). 6.62 (44, 7 = 2.4 Гц. 1.6 Гц, 1Н). 3.74 (8. ЗН), 3,69 (8, ЗН), 3,50 - 3,46 (т, 4Н), 2,86 (т, 4Н), 2,61 - 2,57 (т, 4Н), 2,48 (я, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 1,14 ([, 7 = 7,2 Гц, ЗН).
76 509,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГГОО) δ 8,20 (δ, 2Н), 7,19 (8.1Н), 7,16 - 7,09 (т, 2Н), 6,96 (δ, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 6,29(41.7= 11.9Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,75 (8, ЗН), 3,71(8, ЗН), 3,22-3,17 (1,7 = 4,9 Гц, 4Н), 2,84 (т, 4Н), 2,62 - 2,58 (1, 7 = 4,9 Гц, 4Н), 2,47 (я, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,12 (1.7 = 7,2 Гц. ЗН).
Пример 8. Синтез соединения 77.
Соединение 77. 4-((5-(2-Фтор-3-метокси-5-(метилкарбамоил)фенэтил)пиримидин-2-ил)амино)-2-
(А) 4-((5-(2-Фтор-3-метокси-5-(метилкарбамоил)фенэтил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метилпиридин 1-оксид.
К раствору 4-фтор-3-метокси-^метил-5-(2-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил) бензамида (18 мг, 0,046 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (8 мг, 0,046 ммоль) одной частью. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали 10% водным раствором К2СО3. После удаления растворителя остаток очищали посредством РТЬС (ДХМ/МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (6,7 мг, 35,8% выход ). М8 (т/ζ): 412,1 (М+Н)+. 1Н
ЯМР (400 МГц, С1Г3ОП) δ 8,30 (5, 2Н), 8,12 (ά, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1 = 3,1 Гц, 1Н), 7,80 (άά, 1 = 7,3 Гц, 3,1 Гц, 1Н), 7,40 (άά, 1 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (άά, 1 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 2,97 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,91 - 2,85 (т, 5Н), 2,49 (5, 3Н).
Пример 9. Синтез соединений 78-103.
Соединение 78. 4-Хлор-3-(2-(2-((4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5ил)этил)-5-метокси^-метилбензамид
- 38 028654 (A) Метил-4-хлор-3-((Е)-2-(2-(4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил) винил)-5-метоксибензоат.
Смесь (Е)-метил-4-хлор-3-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)винил)-5-метокси бензоата (150мг, 0,442 ммоль), 4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)анилина (109 мг, 0,531 ммоль) и ТРА (0,1 мл, 1,326 ммоль) в пропан-2-оле (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 1 ч под микроволнами. Полученную смесь концентрировали, подщелачивали аммиачной водой, очищали посредством 18С0 (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (130 мг, 57,9% выход). М8 (т/ζ): 508,2(М+Н)+.
(B) 4-Хлор-3-((Е)-2-(2-(4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил) винил)-5-метокси-^метилбензамид.
Смесь метил-4-хлор-3-((Е)-2-(2-(4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил) фениламино)пиримидин-5ил)винил)-5-метоксибензоата (250 мг, 0,492 ммоль) и метиламина (6 мл, 35% раствор в этаноле) перемешивали при 145°С в течение 22 мин под микроволнами. Полученную смесь концентрировали, очищали посредством 18С0 (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (145 мг, 58,1% выход). М8 (т/ζ): 506,9(М+Н)+.
(C) 4-Хлор-3-(2-(2-(4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)этил)-5метокси-Ν -метилбензамид.
Смесь 4-хлор-3-((Е)-2-(2-(4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метокси-^метилбензамида (120 мг, 0,237 ммоль), 4-метилбензолсульфоногидразида (528 мг, 2,84 ммоль) и ацетата натрия (233 мг, 2,84 ммоль) в ТГФ (6мл) и воде (6мл), перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали. Остаток разделяли между 2н. НС1 (15 мл) и ЕА (15 мл). Водный слой затем доводили до рН 8 посредством 30% №ЮН и экстрагировали ДХМ (2*15 мл). Объединенные экстракты концентрировали, и остаток очищали посредством 18С0 (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (50 мг, 41,5% выход). М8 (т/ζ): 509,0(М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, С1Г01)) δ 8,11 (5, 2Н), 7,44 (ά, ί = 9,1 Гц, 2Н), 7,37 (ά, ί = 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (ά, ί = 2,0 Гц, 1Н), 6,95 (ά, ί = 9,1 Гц, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,53 - 3,44 (т, 2Н), 3,10 - 2,99 (т, 4Н), 2,90 (5, 3Н), 2,82 (ΐ, ί = 7,6 Гц, 2Н), 2,25 (ΐ, ί = 7,5 Гц, 2Н), 1,16 (ά, ί = 6,4 Гц, 6Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 78 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди ненне Структура ЬС-Μδ (т/ζ) (Μ+Η)+ ’нямр
79 гХ-С н Г ΙΓ Αγ4λχγ*Ν й ίχΧχ 401,1 Ή ЯМР (400 МГц, ΟϋϊΟΟ) δ 8,17 (ί, 2Η), 7,87 (8, 1Η),7,52 (8, ΙΗ), 7,37(8, ΙΗ), 7,31 (в, ΙΗ), 3,94 (8, 3Η), 3,86 (δ, 3Η), 3,09 - 3,02 (т, 2Η). 2.92 (8, ЗН). 2.86 - 2,80 (т, 2Η),
80 н γΊΓ ° ЧЛцАТ Η 411,8 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,89 (8, 1Н), 8,45 (Ьг, 1Н), 8,19 (8, 2Н), 7,45 (4, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 7,43 (4,7= 1,9 Гц, 1Н), 7,29 (4, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 6,51 (4.7 = 8,7 Гц. 2Н), 4,68(δ, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,02 - 2,96 (т, 2Н), 2,80 (4, 7 = 4.5 Гц. ЗН). 2.78 - 2,73 (т. 2Н),
81 О7 0 Η 412,8 ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,07(8, 1Н), 8,44 (Ьг, 1Н), 8,21 (8, 2Н), 7,46 - 7,43 (т, 2Н), 7,43 - 7,40 (т, 2Н), 6,67 (4, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 3,89 (8, ЗН), 3,01 - 2,96 (т, 2Н). 2.78 (4.7 = 4.4 Гц, ЗН), 2,78 - 2,73 (т, 2Н).
- 39 028654
82 '“ϊ^'ΤΧχΛ 414,9 Ή ЯМР (400 МГц, СйзОй) δ 8,15 (5, 2Η), 7,88 (8, ΙΗ), 7,50 (8, ΙΗ), 7,37 (8, ΙΗ), 7,30(8, ΙΗ), 3,93 (8, 3Η), 3,84 (8, 3Η), 3,38 (ц, 7= 6.5 Гц. 2Η). 3.10-3.01 (т, 2Н). 2.87 - 2,77 (т. 2Н). 1,20 (1. 7 = 6,8 Гц, ЗН).
83 '!гчу^°н и 431,0 *Н ЯМР (400 МГц. СОзСЮ) δ 8,13 (8, 2Н), 7,93 (δ, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,36 (ά, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (4,7= 1,9Гц, 1Н), 4,16 (С, 7 = 5,4 Гц, 2Н), 3,91 (8, ЗН), 3,86 (ί, 7 = 5.2 Гц, 2Н), 3,04 (1.7 = 7.6 Гц, 2Н), 2,89 (8. ЗН), 2,81 ((, 7 = 7.6 Гц. 2Н).
84 οχ 433,2 *Н ЯМР (400 МГц. СОзСЮ) δ 8,13 (8, 2Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,26 (4,7 = 5,5 Гц, 1Н), 4,13 (ς, 7=7,2 Гц, 2Н), 3,88(8, ЗН), 3,10(1,7=6,9 Гц, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,79 ((, 7 = 7.0 Гц. 2Н), 1,43 (1.7 = 7,3 Гц, ЗН).
85 436,9 *Н ЯМР (400 МГц. СОзСЮ) δ 8,33 (δ, 1Н). 8.22 (δ, 2Н). 7,76 (δ, 1Н), 7,38 (1,7 = 59,8 Гц, 1Н), 7,37 (4,7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (4, 7 = 1,6 Гц, 1Н), 3,93 (8, ЗН), 3,07 0,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,85 0.7 = 7,6 Гц, 2Н).
86 ν' 441.0 ’Н ЯМР (400 МГц, СЕ>С1з) δ 8,16 (δ, 2Н), 7,91 (8, 1Н), 7,43 (δ, 1Н), 7,28 (δ, 1Н), 7,23 (δ, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 4,77 - 4,69 (т, 1Н), 3,95 (8, ЗН). 3.01 ((, 7 = 7,6 Гц. 2Н), 2,97 (4, 7 = 4,7 Гц, ЗН), 2,79 (1.7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,62 - 2,40 (т. 4Н), 1,92- 1.83 (т, 2Н).
87 445,2 *Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,13 (δ, 2Н), 7,93 (δ, ΙΗ), 7,54 (δ, ΙΗ), 7,36(8, ΙΗ), 7,30(δ, ΙΗ), 4,19-3,97 (ηί, 3Η), 3,91 (δ, 3Η), 3,04 (1.7 = 7,0 Гц. 2Η). 2.89 (δ, 3Η), 2,81 (4,7 = 7,0Гц, 2Η), 1,15 (4.7 = 5,2 Гц. ЗН).
88 445,3 *Η ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,13 (δ, 2Н), 7,91 (δ, ΙΗ), 7,54 (δ, ΙΗ), 7,36 (4, 7 = 1,9 Гц, ΙΗ), 7,30 (4, 7= 1,9 Гц, ΙΗ), 4,14-4,06 (т, ΙΗ), 4,05 - 3,96 (т, 2Η), 3,92 (δ. ЗН), 3,05 (Ι- 7 = 7.6 Гц. 2Н). 2.89 (8, ЗН). 2.82 ((, 7 = 7,6 Гц. 2Н), 1,15 (4, 7 = 6,2 Гц, ЗН).
89 θ' 458.9 460.9 *Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,15 (δ, 2Н), 7,91 (δ, ΙΗ), 7,52 (δ, ΙΗ), 7,30(8, ΙΗ), 7,29 (δ, ΙΗ), 4,12 (ц, 7=6,8 Гц, 2Η), 3,91(8, ЗН), 3,12 - 3,02 (т, 2Н), 2,89 (δ, ЗН). 2.81 0.7=9,1 Гц, 2Н). 1.43 0,7 = 6.9 Гц. ЗН).
- 40 028654
90 463,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СБзОО) δ 8,86(8, 1Н), 8,38(8, 1Н), 8,21 (8, 2Н), 7.93 - 7.80 (т. ЗН), 7,33 (8. 1Н), 7.29 (5, 1Н). 7.23- 7.16 (т. 1Н), 3,91(8, ЗН), 3,09-2,98 (т, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,87 - 2,77 (ю, 2Н).
91 464,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СП,ОГО δ 8,22 (δ. 2Н). 8,09 (8, 1Н), 7,51 (ά, 7 = 9,0 Гц, 1Н), 7,38 (й, 3 = 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (й. 7= 1,9 Гц. 1Н). 7,06 (йй, 7 = 9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,02 (8, ЗН), 3,93 (8, ЗН), 3,08 (1, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,86 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,59 (8, ЗН).
92 οχ и ^ТС1 Η н 468,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 8,91 (δ. 1Н), 8.45 (Ьг, 1Н), 8,18 (δ, 2Н), 7,44 (й, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 7.42 (й, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 7,33 (й. 7 = 8,8 Гц, 2Н), 6,52 (й, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 5,20 (1,7 = 5,9 Гц, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,02-2,93 (т, ЗН), 2,91 - 2,84 (т, 1Н), 2,79 (й, 7 = 4,5 Гц, ЗН), 2,76-2,71 (т, ЗН), 1,01 (й, 7 = 6,3 Гц, ЗН),
93 Άχι,Λ-ο 477,9 'Н ЯМР (400 МГц. СООО) δ 8,82 (8, 1Н), 8,55 (8, 1Н), 8,24 (8, 2Н). 8.05 (й. 7 = 6.9 Гц. 1Н). 7.85 (8, 1Н), 7,40 (0,7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,38(8, 1Н), 7,33(8, 1Н), 3,94(8, ЗН), 3,08 (1,7 = 7,8 Гц, 2Н), 2,92 (8, ЗН), 2,89 - 2,83 (т, 2Н), 2,58 (8,ЗН).
94 '“ϊ^χχχτ0 481,8 ‘н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,09 (8, 2Н), 7,39 (й, 7 = 7,5 Гц, 2Н). 7.22 (й. 7 = 1.8 Гц. 1Н). 6.99 (б, 1Н), 6,93 (й, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 6,85 (8, 2Н), 5,95 (8, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,82 - 3,78 (т, 4Н), 3,07 - 3,03 (т, 4Н), 2,97 - 2,92 (т, 2Н), 2,90 (й, 7 = 4,8 Гц, ЗН), 2,78 - 2.72 (т, 2Н).
95 У1^\лпХ»-^и'-- 485,9 'Н ЯМР (400 МГц. СО ПО) δ 8,15 (δ, 2Н), 7,97 (δ, 1Н), 7,54 (δ, 1Н). 7.37 (й. 7 = 1.8 Гц. 1Н). 7.31 (й,7= 1,8 Гц, 1Н), 4,19(1,7 = 7,0 Гц, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,06 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,93 - 2,87 (т, 5Н), 2,83 ((, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,58 (ф 7 = 7,1 Гц, 4Н), 1,04(1,7 = 7,1 Гц, 6Н).
- 41 028654
96 σ 491,2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,55 (8, 2Η), 7,47 «1, ) = 8,9 Гц, 2Η), 7,34 (44, .! = 7,9 Гц, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,14(4,7 = 16,6Гц, ΙΗ), 7.08 (8. ΙΗ), 7,02 (δ, 7 = 16.5 Гц, ΙΗ), 6.95 (4.7 = 8.7 Гц. 2Η). 6.14 (5, ΙΗ). 3.95 (5, ЗН). 3,24 - 3.16 (т, 4Н). 3.04 (4,7 = 4.9 Гц, ЗН), 2,66 - 2,59 (т, 4Н), 2,49 (ς, 7 = 7,1Гц,2Н), 1,14 ((,7 =7,2 Гц, ЗН).
97 492,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,33 (5, 1Н). 8.47 (8, 1Н). 8.23 (8, 2Н). 7,97(5, 1Н). 7.51 (δ. 1Н). 7,42 (8.1Н), 7,40 (8. 1Н), 4,47 ((, 7 = 6,9 Гц. 2Н), 3.87 (8, ЗН). 3.64 (1,7 = 6,5 Гц, 2Н), 2,97 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,83 (8, ЗН), 2,78 - 2,71 (т, 5Н).
98 '“ι^Χϊ,„χ»-Υ Η 498,0 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,15 (δ, 2Н), 7,98 (8, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7.37 (4.7 = 1.9 Гц. 1Н). 7.30 (4.7= 1,9 Гц. 1Н). 4.07 (4,7 = 6.9 Гц. 2Н). 3.93 (8, ЗН). 3.06 (I. 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,84 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,79 (8, ЗН), 2,20 - 2,16 (т, 2Н), 2,08 - 1,99 (т, 1Н), 1,86 - 1,82 (т, 2Н), 1,60 - 1,46 (т,4Н).
99 'υ^Χϊ,„ΧνΥλ 500,0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,15(8, 2Н), 7,95 (8, 1Н),7,53 (8, 1Н), 7,37 (4, 7= 1,9 Гц, 1Н), 7,31 (4,7= 1,9Гц, 1Н), 4,12(1,7 = 6,7 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,05 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,82 (1,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,55 (ц,7 = 7,2 Гц, 4Н), 2,51 - 2,42 (т, 2Н), 2,06- 1,93 (т, 2Н), 1,01 (1,7 = 7,2 Гц, 6Н).
100 '=Лхлс-й' 511,9 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,16 (8, 2Н), 7,92 (8, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7.37 (4. 7 = 1.9 Гц. 1Н). 7.31 (4.7=1,9 Гц, 1Н), 3,98 (4,7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,06 (1, 7 = 7.6 Гц. 2Н). 2.98 - 2.92 (т, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,83 (1,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,42 (ς, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,02 - 1,90 (т, ЗН), 1,64 - 1,56 (т, 2Н), 1,37 - 1,34 (т, 2Н), 1,08 (1,7 =7,4 Гц, ЗН).
101 ν' 513,0 ‘Н ЯМР (400 МГц. СО 1)0) δ 8,15 (δ, 2Н). 7,97 (δ, 1Н). 7.53 (5, 1Н). 7,36(5, 1Н). 7.30(5.1Н). 4,21 (1, 7 = 6,6 Гц, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,05 (1,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,89 - 2,78 (т, 4Н), 2,62 - 2,40 (т, 8Н), 2,26 (8, ЗН).
- 42 028654
102 523,3 'Н ЯМР (400 МГц. СТЫЛ)) δ 8.23 (з, 2Н), 7,77 (4.7 = 8.8 Гц. 2Н). 7.38 - 7.35 (т. ЗН), 7,31 (4. 7 = 2,0 Гц, 1Н). 3.93 (з, ЗН). 3.79 -3,54 (т, 4Н), 3,08 (1,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 - 2,85 (т, 5Н), 2,53 -2,41 (т,4Н), 2,32 (з, ЗН).
103 н |Г^ГС1 527,3 Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 8.01 (з, 2Н), 7,34 (4,7 = 8,5 Гц, 2Н). 7,18 (4.7 = 6.2 Гц. 1Н), 6.85 (4, 7= 8.6 Гц, 2Н), 3,80 (з. ЗН), 3,43 - 3,32 (т, 2Н). 3.02 (1,7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,96 - 2,87 (т, 2Н), 2,81 (з, ЗН), 2,70 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,15 (1,7 =11,0 Гц, 2Н), 1,05(4,7=6,4 Гц, 6Н).
Пример 10. Синтез соединений 104-111.
Соединение 104. 4-Фтор-3-метокси-N-метил-5-(2-(2-((5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)амино) пиримидин-5 -ил)этил)бензамид
(A) Метил-3 -(2-(2-аминопиримидин-5 -ил)этил)-4-фтор-5 -метоксибензоат.
К раствору (Е)-метил-3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)винил)-4-фтор- 5-метоксибензоата (0,26 г, 0,86 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли Рб/С (10%, 0,14 г). Смесь перемешивали при 35°С в течение 48 ч в атмосфере водорода (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток затем очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,11 г, 42,0% выход). М8 (т/ζ): 306,1 (М+Н)+.
(B) Метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-5-ил) этил)бензоат.
Смесь метил-3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксибензоата (0,09 г, 0,30 ммоль), 4((6-бромпиридин-3-ил)метил)морфолина (0,12 г, 0,47 ммоль), С52СО3 (0,20 г, 0,62 ммоль), ацетата палладия (II) (0,02 г, 0,089 ммоль) и Ксантфоса (0,02 г, 0,035 ммоль) в диоксане (6 мл) нагревали при 130°С посредством микроволн в течение 15 мин. Затем смесь концентрировали, и остаток очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,06 г, 42,3% выход). М8 (т/ζ): 482,3 (М+Н)+.
(C) 4-Фтор-3-метокси-5-(2-(2-((5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил) бензойная кислота.
Смесь метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((5-(морфолинометил)пиридин-2-ил) амино)пиримидин-5ил)этил)бензоата (0,06 г, 0,12 ммоль) в ТГФ (4 мл) и водного раствора ЫОН (0,02 г в 1 мл Н2О) перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,042 г, 72,1% выход). М8 (т/ζ): 468,2 (М+Н)+.
(Ό) 4-Фтор-3-метокси-N-метил-5-(2-(2-((5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)амино)пир имидин-5ил)этил)бензамид.
Смесь 4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил) бензойной кислоты (0,042 г, 0,090 ммоль), метиламина гидрохлорида (0,010 г, 0,15 ммоль), ЭРЕА (0,032 г, 0,25 ммоль) и НАТИ (0,070 г, 0,18 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,015 г, 34,7% выход). М8 (т/ζ): 481,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,30 (5, 2Н), 8,17 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,42 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 3,91 (5, 3Н),
- 43 028654
3,80 - 3,66 (т, 4Н), 3,54 - 3,47 (т, 2Н), 3,00 (ΐ, ί =9,1 Гц, (т, 4Н).
Следующие соединения получали в соответствии с соответствующих промежуточных веществ и реагентов быть понятны специалисту в данной области.
2Н), 2,92 (8, 3Н), 2,91 - 2,82 (т, 2Н), 2,57 - 2,40 методиками для соединения 104 с применением при соответствующих условиях, которые могут
- 44 028654
109 О''' 480,0 Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОГ>1 δ 8,17 (5, 2Н), 7,58 (4,7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,42 (44, 7 = 7,7 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,28 (44,7 = 5,9 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (4, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,69 (1, 7 = 4.5 Гц, 4Н), 3.48 (8,2Н), 2,97 {(, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,84 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,46 (1, 7 = 4,5 Гц, 4Н).
110 сУ 481,0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО;,О1)1 δ 8,80 (4,7 = 2,6 Гц, 1Н), 8,238,21 (т, ЗН), 7,43- 7,39 (т, 2Н),7,27 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1Гц, 1Н), 3,88 (8, ЗН), 3,77 (5, 2Н), 3,75 - 3,72 (т, 4Н), 2,97 (1, 7 = 7,3 Гц, 2Н). 2.88 (5, ЗН). 2.85 (1.7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,70 - 2,65 (т, 4Н).
111 с< Ύτχ,ΧΓΟ. 493,0 ’Н ЯМР (400 МГц, (ΏϊΟΙ)ι δ 8,18(8, 2Н), 7,63 (4,7 =8,3 Гц, 2Н), 7,43 - 7,41 (т, 1Н), 7,30 - 7.26 (т, ЗН), 3,89 (8. ЗН), 3,69 (в. 2Н), 3,14 - 3,06 (т, 4Н), 2,97 ((, 7 = 7,8 Гц, 2Н), 2,90 (в, ЗН), 2,86 - 2,78 (т, 6Н), 2,73 (в, ЗН).
Пример 11. Синтез соединений 112-161.
Соединение 112. 3-(2-(2-((1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксиΝ-метилбензамид
(A) (Е)-Метил-3 -(2-(2-(( 1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5 -ил)винил)-4-фтор-5-метоксибензоат.
Смесь (Е)-метил-3-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)винил)-4-фтор-5-метоксибензоата (150 мг, 0,46 ммоль), 1-этил-1Н-пиразол-4-амина (103 мг, 0,93 ммоль) и р-толуолсульфоновой кислоты (79 мг, 0,46 ммоль) в пропан-2-оле (20 мл) перемешивали при 150°С под микроволнами в течение 40 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли между насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл) и ДХМ (60 мл). Органический слой концентрировали и очищали посредством Ц5СО (ДХМ/ МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (130 мг, 70,4% выход).
(B) Метил-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксибензоат.
К раствору (Е)-метил-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил) винил)-4-фтор-5метоксибензоата (130 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (20 мл) добавляли Рб/С (10%, 100 мг). Смесь затем перемешивали при 40°С в атмосфере водорода в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (130 мг, количественный выход). М§ (т/ζ): 400,0 (М+Н)+.
(C) 3-(2-(2-((1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксибензойная кислота.
- 45 028654
К раствору метил-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксибензоата (130 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли водн. ЫаОН (66 мг, 1,65 ммоль в 4 мл Н2О). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством ШСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (100 мг, 79,7% выход). МЗ (т/ζ): 386,0 (М+Н)+.
(Ό) 3-(2-(2-((1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метокси-Ы-метилбензамид.
К раствору 3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксибензойной кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) добавляли ΌΡΕΑ (10 капель), НАТИ (296 мг, 0,78 ммоль) и метиламина гидрохлорид (52 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и затем очищали посредством ШСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (78 мг, 75,4% выход). МЗ (т/ζ): 399,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,12 (з, 2Н), 7,89 (з, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,39 (бб, I = 7,7 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 (бб, I = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,11 (д, I = 7,3 Гц, 2Н), 3,87 (з, 3Н), 2,92 (ΐ, I = 7,4 Гц, 2Н), 2,87 (з, 3Н), 2,79 (ΐ, I = 7,5 Гц, 2Н), 1,42 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 112 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура БС-М8 (πι/ζ) (М+Н)* ’НЯМР
113 н 369,1 'Н ЯМР (400 МГц. СО.ОО) δ 8.14 (δ, 2Н), 7,77 (δ. 2Н). 7.16 - 7,13 (т, 2Н), 6,91 (δ. 1Н), 3,79 - 3,78 (т, 6Н). 2.89 - 2,88 (т. 2Н), 2,83 - 2,82 (т, 2Η).
114 н н 371,1 'Η ЯМР (400 МГц, СОГГО) δ 8.13 (δ, 2Н), 7,75 (δ. 2Η). 7.40 (άά, 7 = 7,7 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,87(5, ЗН), 2,93 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (δ, ЗН), 2,80 <1,7 = 7,4 Гц, 2Н).
115 О'”' 384,1 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 7,76 (ά, 7 = 3,1 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 7 = 0.7 Гц, 1Н), 7,37 (άά. 7 = 7,8 Гц. 2.2 Гц. 1Н), 7.30 (άά. 7 = 8,6 Гц. 2.4 Гц. 1Н), 7.24 (άά. 7 = 6,0 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 6.56 (άά. 7 = 8,5 Гц. 0,6 Гц, 1Н), 3,87 (δ, ЗН), 3,83 (δ, ЗН), 2,93 - 2,88 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,87 (δ, ЗН), 2,78(1,7 = 7,5 Гц, 2Н).
116 аАтмЛ 397,2 'Н ЯМР (400 МГц. СО ЛО] δ 8.16 (δ. 2Н), 7,58 (άά, 7 = 9.0 Гц. 4,8 Гц, 2Н), 7,16 (δ, 1Н), 7,13 (δ, 1Н), 7,05 - 6,95 (т, 2Н), 6,91 (δ, 1Н), 3,79 (δ, ЗН), 3,78 (δ, ЗН), 2,94 - 2,87 (т, 2Н), 2,86 - 2,79 (т, 2Н).
117 н 399,1 Ή ЯМР (400 МГц, СГ>ОП) δ 8,02 (δ, 2Н). 7.40 (δ, 1Н). 7.38 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,24 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,86 (8, ЗН), 3,75 (8, ЗН), 2,91 (1,7 = 7,4 Гц. 2Н), 2,88 (δ, ЗН), 2,77 (1, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,11 (δ, ЗН).
- 46 028654
118 409,2 Ή ЯМР (400 МГц. СЭзОО) δ 8.06 (5, 2Η), 7,38 (ά. 7 = 7.8 Гц. 2Η). 7.11 (5, ΙΗ), 7,09(5, ΙΗ). 6.86 (δ, ΙΗ). 6.81 (ά. 7 = 7.9 Гц, 2Η), 3,84 - 3,62 (ш, 9Η), 2,84 (ί, 7 = 6,2 Гц, 2Η), 2,77 (1, 7= 6,2 Гц, 2Н).
119 411,0 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,13 (δ, 2Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,49 (5, 1Н). 7.40 (άά, 7 = 7,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н). 7.26 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н). 3.88 (5, ЗН), 3,57 - 3,54 (т. 1Н). 2.94 ((, 7 = 7.3 Гц, 2Н), 2,88 (5, ЗН), 2,81 <1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 1,07-0,97 (т, 4Н).
120 413,1 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,13(5, 2Н), 8,13(5, 2Н), 7,93 (δ, 1Н). 7.93 (5, 1Н), 7,54 (δ, 1Н). 7.54 (5, 1Н). 7.15 - 7,13(т, 2Н). 6.89 (5, 1Н), 4,17 ((, 7 = 5.4 Гц. 2Н), 3,86 (1.7 = 5,3 Гц, 2Н), 3,78 (δ, 6Н), 2,89 - 2,87 (т, 2Н), 2,83 - 2,81 (т, 2Н).
121 413,0 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,03 (δ, 2Н), 7,44 (δ, ΙΗ), 7,40 (άά, 7 = 7.8 Гц. 1.9 Гц. ΙΗ). 7.26 (άά. 7 = 5,9 Гц, 1,9 Гц, ΙΗ), 4,10(4.7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,88 (δ. ЗН). 2,93 (1.7 = 7.4 Гц. 2Н). 2.89 (5, ЗН). 2.79 (1. 7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 1,38 (1,7=7,2 Гц, ЗН).
122 Η 413,0 ’Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,07 (δ, 2Н), 7,72 (δ, ΙΗ), 7,40 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,26 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 4,07 (ц, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 3,88 (5. ЗН). 2,94 (1.7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,89 (5. ЗН), 2,80 ((, 7 = 7.4 Гц. 2Н). 2.12 (5, ЗН). 1.42 (1.7 = 7,3 Гц. ЗН).
123 '8υ^Χλνχ4 413.0 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,11 (δ, 2Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,39 (ά, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 7 = 4,7 Гц, 1Н), 4,50 - 4,36 (т, 1Н). 3.86 (5, ЗН). 2.92 (1.7= 7,2 Гц. 2Н). 2.87 (5, ЗН). 2.78 (1.7 = 7.1 Гц. 2Н). 1.45 (ά. 7 = 6.5 Гц. 6Н).
124 413,1 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 7,99 (δ, 2Н), 7,39 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,87 (δ, ЗН), 3,69 (в, ЗН). 2.91 (1.7= 7,4 Гц, 2Н). 2.88 (5. ЗН), 2,78 (1.7 = 7.3 Гц. 2Н). 2.06 (5, ЗН), 2,00 (5. ЗН).
125 ^ίΑ'ΧΧ.Ο'01 413,2 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОЭ) δ 8,15 (δ, 2Н), 7,56 (ά, 7 = 8,9 Гц, 2Н), 7,21 (ά, 7 = 8,9 Гц, 2Н), 7,16 (δ, 1Н), 7,13(5, 1Н), 6,81 (δ, 1Н), 3,79 (δ, ЗН), 3,77 (δ, ЗН), 2,922,85 (т, 2Н), 2,85 - 2,78 (т. 2Н).
- 47 028654
126 415,1 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОй) δ 8,15 (к, 2Η), 7,95 (δ, ΙΗ), 7,58 (δ, ΙΗ), 7,43 (ά, 7 = 7,4 Гц, ΙΗ), 7,30 (ά, 7 = 4,4 Гц, ΙΗ), 4,20 (ί, 7 = 5,2 Гц. 2Η). 3.91 (5, ЗН), 3,90 - 3,88 (ш, 2Η). 2.97- 2,95 (ш, 2Н). 2,92 (δ, ЗН). 2.84 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н).
127 414,9 *Н ЯМР (400 МГц. СЭзСЮ) δ 8,15 (к, 2Н), 7,89 (δ, ΙΗ), 7,53 (δ, ΙΗ), 7,36 (δ, ΙΗ), 7,30 (δ, ΙΗ), 4,13 (ς, 7=7,2 Гц, 2Η), 3,92 (δ, 3Η), 3,04 (1,7 = 7,4 Гц, 2Η), 2,90 (δ, 3Η), 2,81 ((, 7 = 7.6 Гц. 2Η), 1,45 ((,7 = 7.2 Гц, ЗН).
128 -ΚγώΑς χν/ Ν Ν ρ 421,3 *Η ЯМР (400 МГц. СЭзСЮ) δ 8,33 (δ, ΙΗ). 8.21 (δ, 2Н). 7.76 (δ, ΙΗ), 7,41 (άά, 7 = 7,6 Гц, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,38 (ί, 7 = 60,0 Гц, ΙΗ), 7,28 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, ΙΗ), 3,89 (δ, 3Η), 2,96 ((,7 = 7,3 Гц, 2Η), 2,90 (δ. ЗН), 2,84 (1.7 = 7.3 Гц, 2Η).
129 426,9 *Н ЯМР (400 МГц. СЭзСЮ) δ 8,14 (δ, 2Н). 8.09 (δ, 1Н). 7.63 (δ, 1Н), 7,40 (άά, 7 = 7,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,53-5,44 (ш, 1Н), 5,054,98 (гп, 4Н), 3,88 (δ, ЗН), 2,94 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (5. ЗН), 2,80 (ά, 7 = 7.3 Гц. 2Н).
130 - 427,0 *Н ЯМР (400 МГц. СЭ3ОО) δ 8,13 (δ, 2Н). 7.88 (δ, 1Н). 7.52 (δ, 1Н). 7.39 (άά. 7 = 7,8 Гц. 2.1 Гц. 1Н). 7.26 (άά. 7 = 6,0 Гц. 2.0 Гц. 1Н), 3,87 (δ, ЗН), 3,87 (ά,7=7,2 Гц, 2Н), 2,93 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (δ, ЗН), 2,80 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,19 - 2,09 (т, 1Н), 0,89 (ά, 7 = 6,8 Гц, 6Н).
131 426,9 *Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.14 (δ. 2Н), 7,92 (δ. 1Н), 7,50 (5. 1Н), 7,36 (ά, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 7= 1,9 Гц, 1Н), 3,91 (δ, ЗН), 3,57 - 3,55 (т, 1Н), 3,04 (ι, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (δ, ЗН), 2,81 ((,7 = 7,6 Гц, 2Н), 1,07 - 0,97 (т, 4Н).
132 429,0 *Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8.12 (δ. 2Н), 7,91 (δ. 1Н), 7,53 (5. 1Н), 7,39 (άά, 7 = 7.8 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 (άά, 7 = 5.9 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 4,22 ((, 7 = 5,3 Гц, 2Н), 3,87 (δ, ЗН), 3,70 ((,7 = 5,3 Гц, 2Н), 2,92 ((, 7= 7,3 Гц, 2Н), 2,87 (δ, ЗН), 2,79 ((,7=7,4 Гц, 2Н).
133 429,1 *Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8.14 (δ. 2Н), 7,90 (δ. 1Н), 7,52 (5. 1Н), 7,36 (δ. 1Н). 7.29 (δ. 1Н), 4,49 - 4,41 (т, 1Н). 3.91 (5, ЗН). 3.05 ((, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (δ, ЗН), 2,81 (1,1 = 7,7 Гц, 2Н), 1,47 (ά, 7 = 6,7 Гц, 6Н).
- 48 028654
134 а 439,2 Ή ЯМР <400 МГц, ДМСО-46) δ 9,34 (δ, ΙΗ), 8,38 - 8,32 (т, ΙΗ), 8,23 (£, 2Η), 7,58(4,7 = 8,4 Гц, 2Η), 7,41 (4,7 = 6,6 Гц, ΙΗ), 7,37 (4,7= 6,0 Гц, ΙΗ), 7,09 (4, 7= 8,4 Гц. 2Η). 3.82 (ε, ЗН), 3,36 (δ, 2Н), 2,88 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,78 - 2,72 (т. 5Н).
135 439,0 ]Н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 8,12 (δ, 2Н), 7,90 (δ, ΙΗ), 7,52 (δ, 1 Η), 7,39 (4, 7 = 7,8 Гц, 1 Η), 7,26 (4,7 = 4,0 Гц, ΙΗ), 4,67 - 4,60 (т, ΙΗ). 3.88 (δ, 3Η). 2,93 (1,7= 7,4 Гц. 2Η). 2.88 (5, ЗН), 2.80 (1.7 = 7,3 Гц, 2Η), 2,21 - 2,09 (т, 2Н), 2,02 - 1.80 (т, 4Н), 1,73- 1,70 (т, 2Н).
136 с< Η 440,9 ]Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,13 (δ, 2Н), 7,96 (δ, ΙΗ), 7,54 (δ, ΙΗ), 7,40 (44,7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,26 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ). 5.02-4,94 (т. ΙΗ). 4,15 - 4,07 (т, ΙΗ), 4,00 (4,7 = 4,8 Гц, 2Н), 3,94 - 3,84 (т, 4Н), 2.94 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,88 (δ, ЗН), 2,81 (1, 7= 7,4 Гц, 2Н), 2,50 - 2,41 (т, 1Н), 2,35 - 2,26 (т, 1Н).
137 са 441.0 *Н ЯМР (400 МГц, СЭзОР) δ 8,13 (δ. 2Н), 7,96 (δ. 1Н), 7,54 (δ. 1Н), 7,40 (44,7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (44,7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 5,00 - 4,93 (т, 1Н), 4,14 - 4,05 (т, 1Н), 4,00 (4,7 = 4,8 Гц, 2Н), 3,92 - 3,85 (т, 4Н), 2,94 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,88 (δ, ЗН), 2,81 (ί, 7 = 7.4 Гц. 2Н). 2.51 - 2,40 (т, 1Н>, 2,35 - 2,23 (т, 1Н).
138 'ί^χίΛ4--7'' 442,0 *Н ЯМР (400 МГц. €Ο3Οϋ) δ 8,13 (δ, 2Н). 7.96 (δ, ΙΗ). 7.54 (δ, ΙΗ), 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,26 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 4,24 (1,7 = 6,8 Гц, 2Η), 3,87 (δ, 3Η), 2,93 (1,7 = 7,4 Гц, 2Η), 2.90 - 2,85 (т, 5Н). 2,81 (1.7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,34 (5, 6Н).
139 443,1 *Н ЯМР (400 МГц. €Ο3Οϋ) δ 8,12(5, 2Н). 7.89 (δ, 1Η).7.51(δ, ΙΗ), 7,39 (δ, ΙΗ), 7,26 (δ, ΙΗ), 4,18-4,12 (οι, 2Η), 3,86 (δ, 3Η), 3,33- 3,31 (т, 5Η), 2,92- 2,90 (т, 2Η), 2,87 (δ, ЗН), 2,82 - 2,74 (т, 2Н). 2.07-2,01 (т, 2Н).
- 49 028654
140 444,9 Ή ЯМР (400 МГц, СП.ОГ1) δ 8,15 (ί, 2Η), 7,93 (8, ΙΗ), 7,54 (8, ΙΗ), 7,36 (ά, 7 = 1,8 Гц, ΙΗ), 7,30 (ά,7 = 1,8 Гц, ΙΗ), 4,23 ((, 7 = 5,3 Гц, 2Η), 3,92 (δ. 3Η), 3,71 (1,7 = 5,2 Гц, 2Η), 3,31 (δ. 3Η), 3,05 (1. 7 = 7.6 Гц, 2Η). 2,89 (δ, 3Η). 2,82 (1. 7 = 7,7 Гц, 2Η).
141 Η 448,1 Ή ЯМР (400 МГц, СМ) Οι δ 8,95(8, ΙΗ), 8,56(8, 1Η),8,42(ά,7 = 4,3 Гц, ΙΗ), 8,21 (8, 2Η), 8,13 (4, 7 = 7,1 Гц, ΙΗ), 7,84(8, ΙΗ), 7,51 (άά. 7 = 8,3 Гц, 4,8 Гц, ΙΗ), 7,38 (άά. 7= 7,7 Гц, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,27 (άά. 7= 5,9 Гц, 2,0 Гц, ΙΗ), 3,88 (5, ЗН). 2.98 - 2,91 (т. 2Η), 2,89 (8, ЗН), 2,83 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н).
142 ,ϋγόύγχ χγ< Η 448,9 'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) 0 8,81 (ά, 7 = 2,4 Гц, 1Н), 8,28 (άά, 7 = 8,6 Гц, 2,7 Гц, 1Н>, 8,24 (в, 2Н), 7,51 (ά. 7= 8,8 Гц, 1Н), 7,42 (άά, 7 = 7.9 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (άά,7 = 6.0 Гц. 1.9 Гц. 1Н>. 3.89 (5, ЗН), 3.01 - 2.95 (т. 2Н), 2,89 (а. ЗН), 2,89 - 2,84 (т, 2Н), 1,74 (к, 6Н).
143 Ν Ν ’ 448,9 ‘н ЯМР (400 МГц, 10,016 δ 8.20 (8. 2Н), 8,09 (5.1Н), 7,51 (ά. 7 = 8,9 Гц. 1Н). 7,41 (άά, 7 = 7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,05 (άά, 7 = 9,0 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 4,02 (8, ЗН), 3,89 (к, ЗН), 2,97 (1,7=7,1 Гц, 2Н), 2,89 (в, ЗН), 2,85 ([,7 = 7,1 Гц, ЗН), 2,59 (5, ЗН).
144 Η 454,9 ‘Н ЯМР (400 МГц. С1Ш0| δ 8,15 (5, 2Н). 7.98 (8, 1Н). 7,56 (5, 1Н). 7.41 (άά. 7 = 7,8 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 7,28 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,40 - 4,30 (т, 1Н), 4,124,02 (т, 2Н), 3,89 (8, ЗН), 3,62 - 3,52 (т,2Н), 2,95 ((,7 =7,5 Гц, 2Н), 2,90 (8. ЗН), 2,82 ((, 7 = 7,4 Гц, ЗН), 2,08- 1,98 (т,4Н).
145 Х>%° Ν |Μ 455,0 ‘Н ЯМР (400 МГц. (1),()1)1 δ 8,13 (5, 2Н). 7.94 (8, 1Н). 7,54 (5, 1Н), 7,40 (άά, 7 = 7,7 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,70 (ά, 7 = 6,1 Гц, 2Н), 4,34 (ά, 7 = 6,1 Гц, 2Н), 4,29 (8, 2Н), 3.88 (8. ЗН), 2,94 (1.7 = 7.4 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 1,23 (5, ЗН).
- 50 028654
146 456,0 Ή ЯМР (400 МГц, СЩОО) δ 8,13 (8, 2Н), 7,99 (8, ΙΗ), 7,56 (з, ΙΗ), 7,40 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,27 (άά, 7 = 6.0 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 4,23 ((, 7 = 6,4 Гц, 2Н), 3,88 (8, ЗН), 3,13 - 3,06 (ш, 2Н), 2,94 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,85 - 2,83 (т, 6Н), 2,82 - 2,79 (т, 2Н), 2,28 - 2,20 (т, 2Н).
147 ν%χσ-<> 462,4 'Н ЯМР (400 МГц, СО ПО ) δ 8,82 (з, 1Н), 8,55 (δ, 1Н), 8,21 (з, 2Н), 8,06 (8.7 = 7.2 Гц. 1Н). 7.83 (8, 1Н), 7,42(8,1Н), 7,40(8, 1Н), 7,28 (8,1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,01 - 2,94 (т, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,87 - 2,79 (т, 2Н), 2,57 (8, ЗН).
148 468,0 'Н ЯМР (400 МГц, СТГОЕ)) δ 8,12 (δ, 2Н), 7,95 (8, 1Н), 7,53 (з, 1Н), 7,39 (ά, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 7 = 4.8 Гц, 1Н), 4,23 ((, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 3,87 (8, ЗН), 2,98 - 2,88 (т, 4Н), 2,87 (8, ЗН), 2,80 ((, 7 = 7,1 Гц, 2Н), 2,60 - 2,50 (т, 4Н), 1,84- 1,72 (т, 4Н).
149 н γ^υρ \ 469.9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО -.ОО) 6 8,14 (8, 2Н), 7,96 (з, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,41 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, 1Н). 4.24 - 4,13 (т. 2Н). 3,89 (5. ЗН). 2,97 - 2,89 (т, 4Н), 2,89 (8, ЗН), 2,82 (1.7= 7,4 Гц, 2Н), 2,58 (ц,7 = 7.2 Гц, 4Н), 1,04 ((,7 = 7.2 Гц, 6Н).
150 482,0 Ή ямр (4оо мгц, сг>ют б 8,14 (6, 2Н), 7,92 (8, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,41 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (άά. 7 = 5.9 Гц. 2,1 Гц. 1Н), 3,98 (ά, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,89 (8, ЗН), 2,95 ((, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,25 (6, ЗН), 2,02 - 1,93 (т, 2Н), 1,93 - 1,82 (т, 1Н), 1,60 - 1,53 (т, 2Н), 1,37 - 1,28 (т, 4Н).
151 482,1 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) о 8.05 (з. 2Н), 7,86 (з. 1Н), 7,44 (з. 1Н), 7,31 (ά, 7 = 7,7 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 7 = 4,1 Гц, 1Н), 4,07 ((, 7 = 6.7 Гц, 2Н), 3,79 (5, ЗН). 2.86 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,80 (з, ЗН), 2,73 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,66 - 2,54 (т, 4Н), 2,54 - 2,45 (т, 2Н), 2,05 - 1,95 (т, 2Н), 1,83 - 1,69 (т, 4Н).
- 51 028654
152 484.0 'Η ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) 5 8,11 (ϊ. 2Н), 7,96(8, ΙΗ), 7,51 <8, ΙΗ), 7,39 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,26 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н). 4.21 (1. 7 = 6,6 Гц, 2Н). 3.87 (8, ЗН), 3,68 - 3,58 (т, 4Н), 2,93 (1.7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,87 (в, ЗН), 2,82 - 2,78 (т, 2Н), 2,77 - 2,75 (т, 2Н), 2,49 - 2,43 (т, 4Н).
153 Οχ ί ίΛ„Α!ι 494,0 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,30 (4, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 8,10 (8, 2Н), 7,82 (44,7 = 9,1 Гц, 2,7 Гц, 1Н). 7.40 (44.7 = 7,8 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 7,26 (44,7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н). 6.82 (4. 7 = 9.1 Гц. 1Н). 4.12 - 4,02 (т. 2Н), 3.88 (в, ЗН), 3.02 - 2,95 (т, 2Н), 2,93 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,80 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,43 (44,7 = 12,6 Гц, 11,0 Гц, 2Н), 1,18 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
154 '’ιΑο.ΰΑ 506,9 ‘н ЯМР (400 МГц,СО3ОО) δ 8,11 (δ, 2Н), 7,40 (44,7 = 7.7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,37 - 7,32 (т, 2Н), 7,26 (44. 7 = 6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,95 (4,7=9,3 Гц, 1Н), 3,88(8, ЗН), 3,07 - 2,98 (т, 2Н), 2,97 - 2,89 (т, 4Н), 2,88 (8, ЗН), 2,81 (ί, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,28 ((, 7 = 11,0 Гц, 2Н). 2.26 (8, ЗН). 1.10 (4, 7 = 6,4 Гц, 6Н).
155 510,9 1И ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,15 (8, 2Н), 7,57 (44,7 = 15,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,7 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,20 (44, 7 = 8.7 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,93 (1,7 = 9,2 Гц, 1Н). 3.87 (в, ЗН), 3,24 - 3,16 (т. 2Н), 3,08 - 2,98 (т, 2Н). 2.94 (1.7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,81 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,29 (1,7 = 10,9 Гц, 2Н), 1,10 (4, 7 = 6,4 Гц, 6Н).
156 Η πΑ А -ХЭЧ ° ОчАХо-- и 523,2 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,13 (5, 2Н). 7,39 (44, 7 = 7,8 Гц, 2.1 Гц. 1Н). 7.33 (4. 7 = 2.3 Гц. 1Н), 7,26 (44,7 = 5.9 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,09 (44,7 = 8,6 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,87 (4, 7= 8,6 Гц, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,84 (а, ЗН), 3,25-3,18 (т, 2Н), 3,08 - 3,00 (т, 2Н), 2,93 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,80 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,21 - 2,15 (т. 2Н), 1,08 (4, 7 = 6,4 Гц. 6Н).
- 52 028654
157 Л ιΑ^·Ρ Г^-Ν·^ й Ι,Ι ί ϊ отж Η 523.4 ’н ямр (400 мгц, <:υ3ουι δ 8,13 (8, 2Η). 7.39 (άά, 7 = 7,4 Гц, 1.5 Гц. ΙΗ). 7.33 (ά. 7 = 2.2 Гц. ΙΗ), 7,25 (άά, 7 = 5,9 Гц, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,08 ιάά,7 = 8,6 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 6,90 (ά, 7 = 8,6 Гц, ΙΗ), 3,87 (8, ЗН), 3,84 (ί, ЗН), 3,09 - 2,99 (ш, 4Н), 2,94 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,80 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н). 2.69 - 2,57 (т. 4Н). 2,48 (ц, 7 = 7,2 Гц. 2Н). 1.12 ((, 7 = 7,2 Гц, ЗН).
158 θ' Η 524,3 ’Н ЯМР (400 МГц, ΓΌ ',ΟΟΙ δ 8,30 (άά, 7 = 2,8 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 8,12 (з, 2Н), 7,82 (άά, 7 = 9,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,37 (ά,7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 6,81 (άά, 7 = 9,1 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 4,02 - 3,96 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,07 - 3,03 (т, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,83 ((, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,65 - 2,59 (т. 2Н), 2,40 - 2,33 (т, 2Н), 2,33 (8, ЗН), 1,19 (ά, 7 = 6,3 Гц, 6Н).
159 0 0 -γ^Γϊ/γ^ 0 ’-ΖνΛ-ν Η 538,3 ‘Н ЯМР (400 МГц, СЕДОВ) δ 8,29 (ά, 7 = 2.6 Гц, 1Н), 8,12 (δ. 2Н), 7,81 (άά, 7 = 9,1 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (ά,7 = 1,9Гц, ΙΗ), 6,80(ά,7 = 9,1 Гц, 1Н), 3,95-4,01 (т, 2Н), 3,05 ((, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,99 (я, 7 = 7,2 Гц, 2Н). 2,89 (8, ЗН), 2,82 (1,7 = 7,5 Гц. 2Н). 2.79 - 2,71 (т. 2Н). 2.63 - 2,54 (т, 2Н). 1.17 (й, 7 = 6,3 Гц, 6Н), 0,96 ((, 7 = 7,2 Гц, ЗН).
160 ° ΧΑιΧΑζ' Η 539,6 ‘Н ЯМР (400 МГц, СЕДОВ) б 8,13 (а, 2Н), 7,36 - 7,31 (т, 2Н), 7,28 (8, 1Н), 7,09 (άά, 7 = 8,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (άά, 7= 8,5 Гц, 1,1 Гц, 1Н), 3,90(8, ЗН), 3,83 (8, ЗН), 3,23 - 3.19 (т, 2Н), 3.07 - 2.98 (т. 4Н). 2.87 (δ, ЗН). 2.79 (1. 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,19 - 2,15 (т, 2Н), 1,07 (ά. 7 = 7,3 Гц. 6Н).
161 539,6 'Н ЯМР (400 МГц, СЕДОВ) б 8,15 (в, 2Н), 7,36 - 7,35 (т, 2Н), 7,29 (ά, 7= 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (άά, 7 = 8,5 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,85 (8, ЗН), 3,07 - 3.03 (т, 6Н), 2.88 (8, ЗН), 2,82 (1.7 = 7,6 Гц. 2Н). 2.72 - 2,68 (т, 4Н), 2,54 (ς, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 1,14((,7 = 7,2 Гц, ЗН).
- 53 028654
Пример 12. Синтез соединения 162.
Соединение 162. 3-(2-(2-((1-(Этилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4фтор-5-метокси-^метилбензамид
(А) 3-(2-(2-((1-(Этилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метоксиΝ-метилбензамид.
К раствору 3-(2-(2-((1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метокси^-метилбензамида (80,0 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ/ДМФА (1 мл, 1:1 об.) по каплям добавляли КНМО§ (0,43 мл, 0,22 ммоль, 0,5 М в толуоле) при охлаждении на ледяной бане. После добавления смесь перемешивали в течение дополнительных 2 мин. Затем к смеси по каплям добавляли этансульфонил хлорид (28 мг, 0,22 ммоль) при той же температуре. После добавления смесь перемешивали в течение дополнительных 2 мин, и затем гасили водой (0,5 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (5 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством 18С0 (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (7,8 мг, 7,8% выход). М8 (т/ζ): 426,9 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, С1Г01)) δ 8,47 (5, 1Н), 8,23 (5, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 7,41 (άά, ί = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,28 (άά, ί= 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,89 (5, 3Н), 3,51 (φ ί = 7,4 Гц, 2Н), 2,97 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 2Н), 2,89 (5, 3Н), 2,85 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 2Н), 1,20 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 3Н).
Пример 13. Синтез соединений 163-166.
Соединение 163. 3-(2-(2-((1-(Циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4фтор-5-метокси-^метилбензамид
(А) 3-(2-(2-((1-(Циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5метокси-Ν -метилбензамид
К раствору 3-(2-(2-((1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-4-фтор-5-метокси^-метилбензамида (106 мг, 0,29 ммоль) и (бромметил)циклопропана (77 мг, 0,57 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли С52С03 (280 мг, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь разделяли между ЕА и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством 18С0 (проводя элюирование посредством МеОН в ДХМ 0~10%) с получением указанного в заголовке соединения в форме почти белого твердого вещества (34 мг, 28,0% выход). М8 (т/ζ): 425,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό30Ό) δ 8,13 (5, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,40 (άά, ί = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (άά, ί = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,93 (ά, ί = 7,1 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 2,94 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (5, 3Н), 2,80 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 2Н), 1,28 - 1,26 (т, 1Н), 0,62 - 0,56 (т, 2Н), 0,41 - 0,34 (т, 2Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 163 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-Μδ (ш/ζ) (М+Н)4 ’нямг
164 ι V/- 462,1 Ή ЯМР (400 МГц, СОЛЮ! б 8,50(4,7 = 4,9 Гц, 1Н), 8,13 (ί, 2Н), 8,07 (з, 1Н), 7,77 (14, 7= 7,8 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 (5,1Н), 7,39 (44,7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,32 (44,7= 6,9 Гц, 5,3 Гц, 1Н), 7,26 (44,7= 5,9 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (4, 7= 7,9 Гц, 1Н), 5,39 <8, 2Н), 3,87 (8, ЗН), 2,93 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,80 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н).
- 54 028654
165 482,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 8,15 (8, 2Н), 7,60 (8, 1Н), 7,34 (4, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 6,98 (8, 1Н), 6,22 (8, 1Н), 4,86 (8, 2Н), 3,91 (8, ЗН), 3,58 - 3.43 (ш, 4Н), 2,95 (8, ЗН), 2.93 - 2,87 (т. 2Н), 2,85 - 2.77 (т, 2Н), 2,04 - 1,98 (т, 2Н), 1,90 - 1.84 (т. 2Н).
166 511,2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1-,) 6 8,29 - 7,95 (т, 2Н), 7,66 - 7,45 (т, 1Н), 7,33 (4,7 = 6,8 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (т,1Н), 6,32-6,09 (т, 1Н), 5.30 (8, 2Н), 3,92 (δ, ЗН), 3,70 - 3,63 (т, 2Н), 3,61 - 3,55 (т, 2Н), 2,97 (4.7 = 3,7 Гц. ЗН), 2,92 ((, 7 = 7.0 Гц. 2Н), 2,85 - 2,75 (1,7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,48 - 2,37 (т, 4Н), 2,35 - 2,29 (т, ЗН).
Пример 14. Синтез соединения 167.
Соединение 167. 4-Фтор-3-метокси^-метил-5-(2-(2-((4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5 -ил)этил)бензамид
(A) (Е)-Метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)амино)пиримидин-5ил)винил)бензоат.
Смесь 1-(4-аминофенил)пиридин-2(1Н)-она (138 мг, 0,74 ммоль), (Е)-метил-3-(2-(2-хлорпиримидин5-ил)винил)-4-фтор-5-метоксибензоата (120 мг, 0,37 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрата (71 мг, 0,37 ммоль) в пропан-2-оле (4 мл) перемешивали при 140°С в течение 1 ч под микроволнами. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали пропан-2-олом (3*10 мл). Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 50°С в течение 20 мин с получением необходимого соединения в форме серого твердого вещества (150 мг, 85,4% выход). М§ (т/ζ): 473,1 (М+Н)+.
(B) Метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил) этил)бензоат.
К раствору (Е)-метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)винил)бензоата (150 мг, 0,32 ммоль) в перемешанном растворителе ТГФ/МеОН (20 мл/ 20 мл) добавляли Рб/С (10%, 100 мг). Смесь продували водородом и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали через целит, и фильтрат концентрировали с получением светло-желтого масла (152 мг, количественный выход). М§ (т/ζ): 479,1 (М+Н)+.
(C) 4-Фтор-3-метокси-^метил-5-(2-(2-((4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил) этил)бензамид.
К раствору метил-4-фтор-3-метокси-5-(2-(2-((4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5ил)этил)бензоата (152 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли водный раствор №ГОН (2н., 3 мл, 6 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования остаток доводили до рН < 2 посредством конц. НС1. Затем смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое суспендировали в ДМФА (10 мл), и затем добавляли метанамина гидрохлорид (43 мг, 0,64 ммоль), НАТи (183 мг, 0,48 ммоль) и ΌΦΕΑ (165 мг, 1,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и затем разделяли между ЕА и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством !5>СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О
- 55 028654
0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме слегка желтого твердого вещества (29,1 мг, 19,2%выход). М8 (т/ζ): 478,2 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,17 (5, 2Н), 7,68 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,42 - 7,37 (т, 1Н), 7,29 - 7,24 (т, 1Н), 7,14 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 3,65 - 3,62 (т, 2Н), 2,97 - 2,93 (т, 2Н), 2,88 (5, 3Н), 2,85 - 2,80 (т, 2Н), 2,51 - 2,46 (т, 2Н), 1,97 - 1,92 (т, 4Н).
Пример 15. Синтез соединений 168-178.
Соединение 168. 4-Хлор-N,3-диметокси-5-(2-(2-((1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-
(A) Метил-4-хлор-3-метокси-5-(2-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензоат.
Смесь (Е)-метил-4-хлор-3-метокси-5-(2-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил) винил)бензоата (0,25 г, 0,63 ммоль), 4-метилбензолсульфоногидразида (1,2 г, 6,4 ммоль) и ацетата натрия (0,53 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) и Н2О (10 мл) нагревали при 100°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,12 г, 47,8% выход). М8 (т/ζ): 402,3 (М+Н)+.
(B) 4-Хлор-3-метокси-5-(2-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензойная кислота.
Раствор метил-4-хлор-3 -метокси-5-(2-(2-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5 -ил)этил) бензоата (0,12 г, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали с водным раствором №ОН (0,20 г №ОН в 1мл Н2О). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (0,075 г, 64,8% выход). М8 (т/ζ): 388,3 (М+Н)+.
(C) 4-Хлор-N,3-диметокси-5-(2-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензамид.
Смесь 4-хлор-3-метокси-5-(2-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензойной кислоты (0,025 г, 0,065 ммоль), метоксиламина гидрохлорида (0,012 г, 0,14 ммоль), ЭРЕА (0,030 г, 0,23 ммоль) и НАТИ (0,035 г, 0,092 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь очищали посредством ЫСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,022 г, 81,9% выход). М8 (т/ζ): 417,4 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ
8,17 (5, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,31 (б, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (б, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 3,87 (5, 3Н), 3,82 (5, 3Н), 3,06 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 2,83(ΐ, 1 = 7,7 Гц,2Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 168 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-Μδ (ш/ζ) (М+Н)+ ’НЯМР
169 н 427,0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СШОО) 5 8.13 (5.2Н), 7,87 (5.1Н), 7,50 (δ. 1Н), 7,35 (ε, 1Н), 7,28 (ε, 1Н), 3,91 (ε, ЗН), 3,84 (8, ЗН), 3,03 (1, 7 = 9,4 Гц, 2Н), 2,91 - 2,83 (т, 1Н), 2,83 - 2,75 (т, 2Н), 0,86 - 0,70 (т, 2Н), 0,70 - 0,51 (т, 2Н).
- 56 028654
170 о' 480,8 *Η ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,10 (в, 2Н), 7,43 (б, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 7,37 - 7,34 (т, 1Н), 7,30 - 7,26 (т, 1Н), 6,93 (б, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3.09 - 3,01 (ш. 6Н). 3.00 - 2.94 (т, 4Н), 2,88 (5, ЗН), 2,81 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н),
171 506.9 *Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) 0 8.09 (в, 2Н), 7,45 - 7,37 (т, ЗН), 7,26 (бб, 7= 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,95 - 6,88 (т, 2Н>, 3,88 (в, ЗН), 3,44 (б, 7 = 10,3 Гц, 2Н), 2,93 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (5, ЗН), 2,80 (1,7 = 7.4 Гц. 2Н), 2,52 - 2,41 (т, 4Н), 2,33 (в, ЗН). 1.17 (6,7 = 5.8 Гц. 6Н).
172 '“ίΑταΧι? 509,2 ’Н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 8.12 (в, 2Н), 7,44 - 7,36 (т, 1Н), 7,33 (б, 7= 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (6,7=4,1 Гц, 1Н), 7,08 (бб, 7 = 8,5 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,88 (б, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 3,86 (в, ЗН), 3,83 (&. ЗН), 3,03 - 2,99 (т, 4Н), 2,93 (ί, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,87 (в, ЗН), 2,80 (1,7 = 7.3 Гц, 2Н), 2,65 - 2,61 (т,4Н), 2,32 (в, ЗН).
173 А '“ϊ^Χλ.Χϊ^ 508,8 ’Н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 8,09 (в, 2Н), 7,39 (б, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,35 (в, 1Н), 7,28 (в, 1Н), 6,87 (6,7 = 8,8 Гц, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,06 - 2,95 (т, 6Н). 2,88 (в, ЗН), 2,84 - 2,76 (т.4Н), 1,21 (в. 6Н).
174 ^?^Χζ.θΑ 510,3 ]Н ЯМР (400 МГц, СВзОО) δ 8,38 (б, 7 = 2,6 Гц, 1Н), 8,13 (в, 2Н), 7,91 (бб, 7 = 9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,36 (б, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (б, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 6,92(6.7 = 9,1 Гц. 1Н).4,36 (бб, 7 = 14,0 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 3,92 (в, ЗН). 3.45 - 3,36 (т. 2Н), 3,05 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (в. ЗН), 2,83 (1, 7= 7,6 Гц, 2Н), 2,75 (бб, 7= 13,9 Гц, 11,4 Гц, 2Н), 1,37 (б, 7 = 6,6 Гц, 6Н).
175 о кмхмХД 522,9 'Н ЯМР (400 МГц.СОзОР) δ 8,10 (в. 2Н>. 7.45 - 7.40 (т. 2Н), 7,36 (б. 7 = 2,0 Гц. 1Н). 7.28 (б. 7 = 2.0 Гц. 1Н). 6.94 - 6.88 (т. 2Н), 3,91 (в. ЗН), 3.46 - 3,40 (т, 2Н), 3,03 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,88 (в, ЗН), 2,80 (1,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,51 - 2,40 (т, 4Н), 2,32 (в, ЗН), 1,17 (б, 7 = 5,9 Гц, 6Н).
176 л^-х^хА 523,3 Ή ЯМР (400 МГц,СОзОй) δ 8,12 (в. 2Н), 7,37 - 7,32 (т, ЗН). 7,30 - 7.28 (т. 1Н), 6,95 (б, 7 = 9,3 Гц, 1Н). 3.91 (б, ЗН), 3.07 - 3.01 (т. 4Н). 2.94 - 2.89 (т. 2Н), 2,88 (в. ЗН), 2,81 (ί, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,28 (ί, 7 = 10,9 Гц, 2Н), 2,26 (в, ЗН), 1,09 (б, 7 = 6,5 Гц, 6Н).
- 57 028654
177 θ'' 525,2 Ή ЯМР (400 МГц, СТТОГО δ 8,14 (8, 2Н), 7,39 - 7,31 (т, 2Н), 7,29 (8, 1Н), 7,08 «1.7 = 8,6 Гц, 1Н), 6,89 (4,7 = 8,5 Гц, 1Н), 3,91 (8, ЗН), 3,84 (8, ЗН), 3,10 - 2,98 (т, 6Н), 2,88 (8, ЗН), 2,82 (1,7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,63 - 2,59 (т, 4Н). 2.32 (8, ЗН).
178 527,3 'н ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8,16 (8, 2Н), 7,57 (4, 7 = 14,2 Гц, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,19 (4, 7 = 8,3 Гц, 1Н), 6,93 ((,7 = 9,1 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,20 (4, 7= 11,0 Гц. 2Н). 3.09 - 2,95 (т. 4Н). 2.88 (8, ЗН), 2,82 ((,7 = 7,1 Гц, 2Н), 2,28 (1,7 = 10,7 Гц, 2Н), 1,10(4,7 = 6,1 Гц. 6Н).
Пример 16. Синтез соединения 179.
Соединение 179. 4-Хлор-3-метокси-Ы-метил-5-(2-(2-((1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)
1Н-пиразол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками примера 9 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов.
(В) 4-Хлор-3-метокси-Ы-метил-5-(2-(2-((1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пи римидин-5ил)этил)бензамид.
Смесь трет-бутил-4-(4-((5-(2-хлор-3-метокси-5-(метилкарбамоил)-фенэтил)-пиримидин-2-ил) амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывали 5 каплями конц. хлористо-водородной кислоты. Смесь концентрировали под вакуумом (45°С водяная баня), и остаток растворяли в водн. ЫаНСО3 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2*10 мл). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством 1§СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0 - 100%) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 69,7% выход). Μδ (т/ζ): 470,0 (М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 8,14 (к, 2Н), 8,01 (к, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,36 (ά, I = 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 4,52 -4,43 (т, 1Н), 3,92 (к, 3Н), 3,59 - 3,50 (т, 2Н), 3,23 - 3,13 (т, 2Н), 3,05 (1, 1= 7,6 Гц, 2Н), 2,89 (к, 3Н), 2,83 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 2,33 - 2,17 (т, 4Н).
Пример 17. Синтез соединений 180-185.
Соединение 180. (К)-4-Фтор-3-метокси-Ы-метил-5-(2-(2-((1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил) амино)пиримидин-5-ил)этил)бензамид
(А) (К)-трет-бутил-3-(4-((5-(2-фтор-3-метокси-5-(метилкарбамоил)фенэтил)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками примера 11 с применени- 58 028654 ем соответствующих промежуточных веществ и реагентов. (В)(К)-4-фтор-3-метокси-Ы-метил-5-(2-(2-((1(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амин о)пиримидин-5-ил)этил)бензамид.
Смесь (К)-трет-бутил-3-(4-((5-(2-фтор-3-метокси-5-(метилкарбамоил)фенэтил)пиримидин-2-ил) амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,29 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывали 6 каплями конц. хлористоводородной кислоты. Смесь концентрировали под вакуумом (40°С водяная баня), и остаток растворяли в водн. ЫаНСО3 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2*10 мл). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ШСО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0 - 100%) с получением указанного в заголовке соединения (87,0 мг, 66,4% выход). МЗ (т/ζ): 454,0 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, С1АОП) δ 8,12 (з, 2Н), 7,93 (з, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,39 (бб, I = 7,8 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (бб, I = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,17 - 4,10 (т, 1Н), 3,87 (з, 3Н), 3,25 - 3,18 (т, 1Н), 2,95 - 2,90 (т, 3Н), 2,87 (з, 3Н), 2,83 - 2,78 (т, 3Н), 2,62 - 2,57 (т, 1Н), 2,17 - 2,16 (т, 1Н), 1,95 - 1,88 (т, 1Н), 1,84 -1,79 (т, 1Н), 1,64 - 1,59 (т, 1Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 180 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-М8 (т/ζ) (М+Н)+ ’НЯМР
181 н 426,1 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,13 (5, 2Н), 8.06 (б, 1Н), 7,58 (б, 1Н), 7,39 (44, 7 = 7,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,28 - 5,08 (т, 1Н), 4,10 - 3,99 (т, 2Н), 3,92 - 3,87 (т, 2Н), 3,87 (Б, ЗН), 2,93 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,87 (5, ЗН), 2,80 ((,7 = 7,4 Гц, 2Н).
182 С ,+,/Д,,,Ν Л ° ЧаЛЮ 439,9 ’Н ЯМР (400 МГц, СО/Ю) 6 8,13 (а, 2Н), 7,96 (5,1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,88 (8, ЗН), 3,24 - 3,09 (т, 4Н), 2,99 - 2,95 (т, 1Н), 2,95 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н) 2,89 (8, ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,36 - 2,26 (т, 1Н), 2,22-2,11 (т, 1Н).
183 439,9 ’Н ЯМР (400 МГц, ί'ϋ,ΟΟ.ι 6 8.12 (8, 2Н), 7,95 (δ. 1Н). 7.53 (8, 1Н), 7,39 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,25 - 3,11 (т, 4Н), 3,00 - 2,95 (т, 1Н), 2,93 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,80 (1.7 = 7,4 Гц. 2Н). 2.35 - 2.25 (т, 1Н), 2,21 -2,10(т, 1Н).
184 с/ н ГТ Н 454,0 ’Н ЯМР (400 МГц, С1Г.О1)) б 8.12 (8, 2Н), 7,93 (δ. 1Н). 7.52 (δ, 1Н), 7,39 (44, 7 = 7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (44, 7 = 7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,25 - 3,20 (т, 1Н), 2,93 - 2,91 (т, ЗН), 2,87 (б, ЗН), 2,82 - 2,80 (т, ЗН), 2,61 - 2,58 (т, 1Н), 2,18-2,16 (т, 1Н), 2,00 - 1,90 (т, 1Н), 1,90 - 1,79 (т, 1Н), 1,65 -1,59(т, 1Н).
- 59 028654
185 454,0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО-ОО) δ 8,12 (5. 2Н). 7.93 (5, 1Н), 7,52(5. 1Н), 7,39 (4,7 = 6,4 Гц, 1Н), 7,26 (4,7 = 4,1 Гц, 1Н), 4,26-4,12 (ш, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,18-3,09 (ш, 2Н), 2,92 (1, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,79 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,75 - 2,64 (т, 2Н), 2,11 - 1,99 (т, 2Н), 1,94 - 1,80 (т, 2Н).
Пример 18. Синтез соединений 186-199.
Соединение 186. (К)-4-Фтор-3 -метокси-^метил-5-(2-(2-(( 1-(1 -метилпиперидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензамид
(А) (К)-4-Фтор-3 -метокси-^метил-5 -(2-(2-(( 1-(1 -метилпиперидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино) пиримидин-5 -ил)этил)бензамид.
К смеси (К)-4-Фтор-3-метокси-^метил-5-(2-(2-((1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)бензамида (37,0 мг, 0,082 ммоль) и формальдегида (37%, 0,01 мл) в ТГФ (5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (52 мг, 0,25 ммоль) по частям при охлаждении в бане с ледяной водой. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в водн. №-ьС03 (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2*10 мл). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РТЬС (ДХМ/МеОН=7:1) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (31,2 мг, 81,8% выход). М8 (т/ζ): 468,0 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, С1Г01)) δ 8,13 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,40 (άά, ί = 7,8 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,27 (άά, ί = 5,9 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,47 - 4,36 (т, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 3,36 - 3,33 (т, 1Н), 3,25 - 3,20 (т, 1Н), 3,20 - 3,10 (т, 1Н), 3,07 - 3,00 (т, 1Н), 2,94 (ΐ, ί = 7,3 Гц, 2Н), 2,88 (5, 3Н), 2,81 (ΐ, ί = 7,3 Гц, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 2,17 - 2,06 (т, 1Н), 2,00 - 1,87 (т, 2Н), 1,83 - 1,74 (т, 1Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 186 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-Μδ (т/ζ) (М+Н)4 ЯМР
187 н 440,1 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОЩ δ 8.13 (8. 2Н), 8,03 (δ, 1Н), 7,58 (8. 1Н), 7,39 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н). 7.26 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,95 - 4,89 (т, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,84 - 3,78 (т, 2Н), 3,59 - 3,50 (т, 2Н), 2,92 ([, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,80 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,43 (8, ЗН).
188 о7 н 454,0 ’Н ЯМР (400 МГц, СЩО1>) δ 8,14 (δ, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 7,55 (8, 1Н). 7.41 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,28 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,90 - 4,89 (т, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,11-3,04 (т, 1Н), 2,95 (ί, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,92 - 2,86 (т, 5Н), 2,82 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,77 -2.71(т. 1Н), 2,52-2.45 (т, 1Н). 2.44 (5, ЗН). 2.27 - 2.16 (т. 1Н).
- 60 028654
189 А н ЛР Ϊ ΧαΌ“Ο Η 454,0 'Η ЯМР (400 МГц, ΓΓ).ΟΓ)| δ 8,14 (8, 2Η), 8,01 (8, ΙΗ), 7,54 (8, ΙΗ), 7,41 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,2 Гц, ΙΗ), 7,27 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 4,90 - 4,87 (т, ΙΗ), 3,89 (8, ЗН), 3,09 - 3,03 (т, ΙΗ), 2,95 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Η), 2,92 - 2,85 (οι. 5Н), 2,82 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,76 - 2,69 (т, 1Н), 2,52 - 2,44 (т, 1Н), 2,43 (8, ЗН), 2,25 - 2,15 (т, 1Н).
190 Η 454,2 Ή ЯМР (400 МГц, СО3СФ) δ 8.13 (5, 2Н), 8,03 (δ. 1Н), 7,58 (δ. 1Н). 7.39 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (άά, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4.98 - 4.90 (т. 1Н), 3,86 (δ. ЗН), 3,82 - 3,75 (т, 2Н), 3,52 - 3,45 (т, 2Н), 2,92 (1, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,87 (8, ЗН), 2,79 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,63 (η, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,01 ((,7 = 7,2 Гц, ЗН).
191 θ'' '/^ух>сг 468.0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) б 8,15 (8, 2Н), 8,04 (8, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,42 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 5,01 - 4,98 (т, 1Н). 3.89 (8, ЗН), 3,49 - 3.48 (т, 2Н), 3.36 - 3,35 (т, 2Н), 3,15-3,12 (т, 2Н), 2.96 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,90 (δ. ЗН), 2,83 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,54 -2,45 (т, 1Н), 2,31-2,19(01, 1Н), 1,23 ((,7 = 7,0 Гц, ЗН).
192 Α 'К/^АХ><Г 468,0 ’Н ЯМР (400 МГц, СПОЮ; б 8,15 (5, 2Н), 8,06 (8, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,42 (άά. 7 = 7.7 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 7,30 (άά. 7 = 7.7 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 5,15 - 5,08 (т, 1Н), 3,89 (δ, ЗН), 3,56 - 3,42 (т, 2Н), 3,403,33 (т, 2Н), 3,12 - 3,04 (т, 2Н), 2,96 ((,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,90(8, ЗН), 2,84 (ά, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,64 -2,54(т, 1Н), 2,36-2,27 (т, 1Н), 1,30 ((, 7 = 7.4 Гц. ЗН).
- 61 028654
193 468,0 ‘Η ЯМР (400 МГц, СГсОГн δ 8,13 (8, 2Η), 8,02 (8, ΙΗ), 7,57 (5, ΙΗ), 7,40 (άά, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,27 (άά, 7 = 6,0 Гц, 2,2 Гц, ΙΗ), 4,54 - 4,48 (ш, ΙΗ), 3,87 (а, ЗН). 3.48 - 3,42 (т. ΙΗ). 3,35 - 3,33 (т. 2Н), 3,21 - 3,16 (т, 1Н). 2,94 (1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (5, ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,74 (8, ЗН), 2,16-2,06(т, 1Н), 2,04 -1,92 (т, 2Н), 1,87- 1,75 (т, 1Н).
194 И 468,1 Ή ЯМР (400 МГц, СГЛОГ)) δ 8.12 (5. 2Н), 7,93 (5. 1Н), 7,52 (5. 1Н), 7,39 (ά, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 7,26 (4, 7= 4.3 Гц, 1Н), 4,15 - 4,03 (т, 1Н), 3,87 (а, ЗН), 3,01 - 2,90 (т, 4Н), 2,87 (к, ЗН), 2,83 - 2,72 (т, 2Н), 2,30 (к, ЗН), 2,25 - 2,15 (т, 2Н), 2,12-1,98 (т, 4Н).
195 0х -βΝ ° ΚχΑΗΐ/ 482,0 'Н ЯМР (400 МГц, СГГОГ» δ 8,13(5, 2Н), 8,02 (ε, 1Н), 7,56(5, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,26 (44, 7 = 6,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,55-4,51 (т, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,47 - 3,36 (т, 2Н), 3,35 - 3,32 (т, 2Н), 3,25 - 3,20 (т, 1Н), 3,20-3,12 (т, 1Н), 2,94(1,7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,88 (8. ЗН), 2,81 ((, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,21 - 2,08 (т, 1Н). 2.07 - 1,93 (т. 2Н). 1,89 - 1.80 (т, 1Н), 1,33 - 1.21 (т, ЗН).
196 0х 'Ύ^Χχ>·0~ 482,0 ‘Н ЯМР (400 МГц, СП.ОГЦ δ 8,13 (8, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,40 (44, 7 = 7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (44, 7 = 5,9 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 4,53 - 4,52 (т, 1Н), 3,87 <5, ЗН), 3,48 - 3,43 (т, 1Н), 3,35 - 3,33 (т, 2Н), 3,23 - 3,20 (т, 1Н), 3,05 - 2,94 (т, 4Н), 2,88 (я, ЗН), 2,81 ([,7=7,4 Гц, 2Н), 2,172,10 (т, 1Н), 2,06 - 1,90 (т, 2Н), 1,89-1,80 (т, 1Н), 1,27(1,7 = 8,0 Гц, ЗН).
- 62 028654
197 482,2 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,12 (5, 2Н), 7,93 (8, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,39 ж 7 = 7,7 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 7,26 Ж, 7 = 5,8 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 4,18 - 4,04 (т, 1Н), 3,87 (в, ЗН). 3.12 - 3,01 (т. 2Н). 2,93 (1. 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,87 (в, ЗН), 2,80 ((, 7 = 7.4 Гц. 2Н). 2.47 (я, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,20 - 1,97 (т, 6Н), 1,11 ((,7 = 7,2 Гц, ЗН).
198 484.0 'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,14 (в, 2Н), 7,95 (8, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,36 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 4,15 - 4,06 (т, 1Н), 3,92 (в. ЗН), 3,05 ((, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,01 - 2,95 (т, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,82 (ί, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,31 (8, ЗН), 2,26 - 2,17 (т, 2Н), 2,11-2,01 (т,4Н).
199 498.0 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЖ) 5 8,15 (8, 2Н). 8.01 (δ, 1Н). 7.57 (в, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 4,51 - 4,39 (т, 1Н), 3,92 (в, ЗН), 3.67 - 3,57 (т. 2Н). 3.23 - 3.08 (т, 4Н), 3,05 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,83 ((,7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,37 - 2,26 (т, 4Н), 1,35 (1,7 = 7,3 Гц, ЗН).
Пример 19. Синтез соединения 200.
Соединение 200. 4-Циано-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси-Ы-метилбензамид
(A) (Е)-4-Циано-3 -(2-(2-(( 1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5 -ил)винил)-5-метокси-Ы-метилбензамид.
Смесь (Е)-4-бром-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метокси-Ы-метилбензамида (0,060 г, 0,13 ммоль), цианида цинка (0,030 г, 0,26 ммоль) и Рб(РРй3)4 (0,015 г, 0,013 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 100°С в течение 30 мин посредством микроволн. Затем смесь очищали посредством ШС0 (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (0,045 г, 85,0% выход). М8 (т/ζ): 404,1 (М+Н)+.
(B) 4-Циано-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этил)-5-метокси^-метилбензамид.
К раствору (Е)-4-циано-3-(2-(2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)винил)-5-метоксиΝ-метилбензамида (0,045 г, 0,11 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Рб/С (10%, 0,012 г), и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством РТЬС (ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,023 г, 50,9% выход). М8 (т/ζ): 406,1 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, (Ό;0Ι)) δ 8,15 (5, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н),
4,12 (φ I = 6,6 Гц, 2Н), 3,97 (5, 3Н), 3,08 (ί, I = 7,1 Гц, 2Н), 2,91 (5, 3Н), 2,89 -2,83 (т, 2Н), 1,43 (ί, I = 6,6 Гц, 3Н).
Пример 20. Синтез соединений 201-205.
- 63 028654
Соединение 201. 3-(((2-((1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)окси)метил)-4-фтор-5метокси-^метилбензамид
(A) Метил-3-(((2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)окси)метил)-4-фтор-5-метоксибензоат.
К раствору 2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ола (150 мг, 0,73 ммоль) и метил-3(бромметил)-4-фтор-5-метоксибензоата (203 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли К2СО3 (203 мг, 1,47 ммоль) и Ви4№ (54 мг, 0,15 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между ЕА и водой, и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством ЕА в РЕ 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (160 мг, 54,5% выход). Μδ (т/ζ): 402,1 (М+Н)+.
(B) 3-(((2-((1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)окси)метил)-4-фтор-5-мет окси-Νметилбензамид.
К раствору метил-3-(((2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)окси) метил)-4-фтор-5метоксибензоата (160 мг, 0,40 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли водный раствор №ЮН (2н., 5 мл, 10 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток доводили до рН<2 посредством конц. НС1 и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое суспендировали в ДМФА (10 мл). Затем добавляли метанамина гидрохлорид (32 мг, 0,48 ммоль), НАТИ (228 мг, 0,60 ммоль) и ЭРЕА (155 мг, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и затем разделяли между ЕА и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством КСО (проводя элюирование посредством МеОН в ДХМ 0~10%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (94,3 мг, 59,1% выход). Μδ (т/ζ): 401,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,22 (5, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 4,12 (φ I = 7,3 Гц, 2Н), 3,94 (5, 3Н), 2,91 (5, 3Н), 1,43 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 201 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура ЬС-Μδ (т/ζ) (М+Н)+ [Н ЯМР
202 О'' 387,1 *Н ЯМР (400 МГц, СЭзОй) δ 8,22 (δ, 2Н), 7,89 (δ, ΙΗ), 7.57 (δ, ΙΗ). 7.56 (δ, ΙΗ). 7.50 (δ, ΙΗ). 5.16 (δ, 2Η). 3.94 (δ, 3Η). 3.84 (δ, 3Η). 2.91 (δ,3Η).
203 ° ЧАнА/' 403,1 ‘Η ЯМР (400 МГц, СОзОй) δ 8,23 (δ, 2Η), 7,89 (δ, ΙΗ), 7,64 (ά,7 = 1,8 Гц, ΙΗ), 7,51 (ά,7 = 1,9 Гц, ΙΗ), 7,50 (δ, ΙΗ), 5,20 (δ. 2Η). 3.97 (δ. 3Η), 3,84 (δ. 3Η). 2.92 (δ. 3Η).
204 н 416,9 *Η ЯМР (400 МГц. СЭзОО) δ 8,22 (δ, 2Η), 7,92 (δ, ΙΗ), 7,64 (δ, ΙΗ), 7,51 (δ, 2Η), 5,20 (δ, 2Η), 4,11 (ц, 7=7,2 Гц, 2Η), 3,96 (δ, 3Η), 2,91 (δ, 3Η). 1.42 (1.7 = 7,3 Гц, ЗН).
- 64 028654
205 и У н 419,1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,99(5, 1Н). 9,27(5, 1Н). 8.37 (δ, 2Н). 7,90(5, 1Н), 7,67 (6,7= 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (б, 7 =1,6 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 5,27 (5, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН).
Пример 21. Синтез соединений 206-303.
Соединение 206. 4-Хлор-3-(((2-((4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5ил)окси)метил)-5-метокси-^метилбензамид
(A) Метил-4-хлор-3-(((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)-5-метоксибензоат.
Смесь 3-(бромметил)-4-хлор-5-метоксибензоата (600 мг, 2,04 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-ола (320 мг, 2,45 ммоль), Вщ№ (151 мг, 0,408 ммоль) и К2СО3 (564 мг, 4,08 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь разделяли между водой (100 мл) и ДХМ (100 мл). Затем органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (700 мг, количественный выход). М8 (т/ζ): 343,0 (М+Н)+.
(B) Метил-4-хлор-3-(((2-((4-((3 8,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил) фенил)амино)пиримидин-5-ил) окси)метил)-5-метоксибензоат.
Смесь метил-4-хлор-3-(((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)метил)-5-метоксибензоата (500 мг, 1,460 ммоль), 4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил) анилина (359 мг, 1,750 ммоль), ацетата палладия (II) (33 мг, 0,146 ммоль), Ксантфоса (169 мг, 0,292 ммоль) и С82СО3 (1,43 г, 4,38 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (50 мл) и ЕА (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (2*50 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и остаток очищали посредством ^СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме коричневого твердого вещества (480 мг, 64,3% выход). М8 (т/ζ): 511,9 (М+Н)+.
(C) 4-Хлор-3-(((2-((4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)окси)метил)-5-метоксибензойная кислота.
Смесь метил-4-хлор-3-(((2-((4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил) окси)метил)-5-метоксибензоата (288 мг, 0,562 ммоль) и раствора 30% гидроксида натрия (3 мл, 22,5 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, доводили до рН 7 посредством 2н. НС1, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества (280 мг, количественный выход). М8 (т/ζ): 497,9 (М+Н)+.
(Ώ) 4-Хлор-3-(((2-((4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)окси)метил)-5-метокси-^метилбензамид.
Смесь 4-хлор-3-(((2-((4-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)окси) метил)-5-метоксибензойной кислоты (280 мг, 0,562 ммоль), метиламина гидрохлорида (75 мг, 1,124 ммоль), НАТИ (641 мг, 1,686 ммоль) и ШРЕА (217 мг, 1,686 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали, очищали посредством ^СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (184 мг, 64,0% выход). М8 (т/ζ): 510,9 (М+Н)+. *Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,21 (8, 2Н), 7,65 (б, I = 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (б, I = 1,9 Гц, 1Н), 7,47 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 6,94 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 5,22 (8, 2Н), 3,97 (8, 3Н), 3,48 - 3,45 (т, 2Н), 3,06 - 2,99 (т, 2Н), 2,92 (8, 3Н), 2,28 - 2,23 (т, 2Н), 1,16(б, 1=6,4Гц, 6Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 206 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
- 65 028654
- 66 028654
214 Η Η 424.1 Π ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,20 (8, 2Η), 7,58 - 7,53 (т, 2Η), 7,13 - 7,08 (т, ΙΗ), 7,00 -6,93 (т, 1Н), 6,83(44,7 = 7,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,17 <8. 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,46 ((, 7 = 8,3 Гц, 2Н), 2,95 - 2,90 (т, 5Н),
215 (Λ Η 425,1 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,34 (в, 2Н), 7,92 (4,7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,81 (4,7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,59 (а, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 5.23 (δ. 2Н), 3,94 (в. ЗН), 2,91 (5. ЗН), 2,54 (в. ЗН).
216 •νΧχαΑ Η Η 439,1 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,77 (в, 1Н), 9,34 (в, 1Н), 8,48 - 8,40 (т, 1Н), 8,31 (в, 2Н), 7,84 (в, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 7,30 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,17 (4,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (1,7= 8,0 Гц, 1Н), 5,19 (в, 2Н), 3,88 (в, ЗН), 2,76 (4, 7 = 4,5 Гц, ЗН), 1,99 (в, ЗН).
217 οχ А%ХОТ 441,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,31 (в, 1Н), 8,51 - 8,45 (т, 1Н), 8,34 (в, 2Н), 7,64 - 7,60 (т, 2Н), 7,58 (4,7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,11(4,7=8,4 Гц, 2Н), 5,20 (в, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,34 (δ. 2Н). 2.76 (4.7 = 4,3 Гц, ЗН).
218 0χ ΧΧχοΦ Η 443.3 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,20 (в, 2Н), 7,56 - 7,54 (т, 2Н), 7,32(4,7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,08 (44,7 = 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,85 (4.7=8,7 Гц. 1Н). 5,16 (δ, 2Н). 3.92 (в, ЗН). 3.80 (8, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 2,89 (в, ЗН).
219 ^Ν'^Ν'Χ^Ζ Η 447,1 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,22 (8, 2Н), 7,96 (в, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 7,57 -7,56 (т,2Н), 5,18 (в, 2Н), 4,27-4,23 (т, 1Н), 4,10-4,06 (т, 1Н),4,01 - 3,96 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 3,52 - 3,50 (т, 2Н), 2.92 (в, ЗН).
- 67 028654
220 0х 00 И 447,1 ’н ЯМР (400 МГц, (.'ΓΙ ίΟΓΙ ι δ 8,19 (8, 2Η), 7,93 (6, ΙΗ), 7,56 (8, ΙΗ), 7,54-7,53 (Ш, 2Η), 5,15(6, 2Η), 4,24-4,21 (ηι, ΙΗ), 4,06 - 4,04 (т, ΙΗ), 3,96 - 3,94 (т, ΙΗ), 3,92 (8, 3Η), 3,49 - 3,47 (т, 2Η), 2,89 (δ, 3Η).
221 θ'' н 449,8 ‘Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,66 (8, ΙΗ), 9,09 (8, ΙΗ), 8,45 (8, ΙΗ), 8,39 (8, 2Η), 8,14(8, ΙΗ), 7,86(4,7 = 8,6 Гц, 2Η), 7,69(4.7=8,5 Гц, 2Η), 7,61(4,7 = 6,6 Гц, 2Н), 5,21 (8, 2Н), 3,89 (а, ЗН), 2,77 (5, ЗН).
222 449.9 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,72 (8, 1Н), 8,64 (8, 1Н), 8,44 (8, 1Н), 8,40 (8, 2Н), 7,92- 7,90 (т, 1Н), 7,90 - 7.87 (т, 2Н), 7,76 - 7,70 (т. 2Н), 7,60(4.7 = 7,0 Гц. 2Н). 5,22 (5, 2Н). 3.89 (δ, ЗН). 2.77 (4,7 = 4.5 Гц. ЗН).
223 0х н НУ Χν Η 450,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,69 (в, 1Н), 8,98 (8, 2Н), 8,47 (8, 1Н), 8,41 (8, 2Н), 7,91 - 7,84 (т, 2Н), 7,63 (4,7 = 6.9 Гц. 2Н). 7.59 - 7.52 (т. 2Н), 5.24 (8,2Н), 3.91 (8, ЗН). 2.79 (4,7 = 4.5 Гц, ЗН).
224 Η /У Г- /γ\ Η 452,1 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,15 (8,2Н), 7,56 (4,7 = 6,9 Гц, 2Н), 7,28(6, 1Н), 7,187,10 (т, 1Н), 6,54-6,46 (т, 1Н), 5,15 (δ, 2Н), 3,93 (δ, ЗН), 3,28 - 3,19 (т, 2Н), 3,15 - 3,04 (т, 2Н), 2,93 - 2,87 (т, 5Н). 1,18(1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
225 н X --/'Л-'у. оу·.-·' ο ιΧ 454,2 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,29 (8, 2Н), 7,64 - 7,60 (т, 2Н), 7,60-7,58 (т, 2Н), 7,19 -7,17 (т, 2Н), 5,24 (8, 2Н), 4.00 (5. ЗН), 2,98 (5. ЗН), 2,83 - 2,81 (т, 2Н). 2.64 - 2.60 (т, 2Н), 2,37 (5. 6Н).
22« οχ Η 461,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГМ71,) δ 8,28 (8,2Н),7,87 (4,7=8,9 Гц, 2Н), 7,79 (4, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,50(44, 7 =8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (44, 7 = 5,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,32(8, 1Н), 6,16 -6,03(т, 1Н),5,18(з, 2Н), 3,96 (8, ЗН), 3,04 (8, ЗН), 3,02 (4,7 = 4,9 Гц, ЗН).
- 68 028654
227 ° Μ 0 461.2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 8 9,86 (5, ΙΗ), 8,46(4, 7 = 4,0 Гц, ΙΗ), 8,44 (δ.2Η), 8,40(1.7= 1.8 Гц. ΙΗ), 8,04-7,93 (т, ΙΗ), 7,64 (8, ΙΗ), 7,62 (8, ΙΗ), 7,53(1,7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 7,48 - 7,40 (т, ΙΗ), 5,25 (8, 2Η), 3,91 (8, 3Η), 3,17 (δ. 3Η). 2.79(4,7 = 4,4 Гц, ЗН).
228 -ν0, Η 463,2 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9.37 (8. ΙΗ), 8,44 (4,7 = 4,2 Гц, ΙΗ), 8,34 (8, 2Η), 7,96 (8, Ш), 7,72 (8, Ш), 7,66 (4, 7 = 8,7 Гц, 2Η), 7,60 (4, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 7,40 (4, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 5,19 (8, 2Н). 3,88 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 2,77 (4, 7 = 4,5 Гц, ЗН).
230 Η Η 466,1 'Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-46) δ 10,16 (8, 1Н), 9,34 (8, 1Н), 8,42 (Ьг, 1Н), 8,31 (8, 2Н), 7,59 (4,7 = 6,9 Гц, 2Н), 7,39 (4,7=1,9 Гц, 1Н), 7.16 (44, 7= 8,1 Гц, 1,9 Гц, 1Н). 7.06 (4,7 = 8,1 Гц, 1Н), 5,19 (8. 2Н). 3,87 (8, ЗН), 2.76(4.7 = 4,5 Гц, ЗН), 1,18 (6, 6Н).
231 Ύχι,χ/5 466.1 ‘Н ЯМР (400 МГц, СО.ОО 1 δ 8,13(8, 2Н), 7,51-7,45 (т, 2Н), 7,45 - 7,38 (т, 2Н), 7,07 - 7,02 (т, 2Н), 5,08 (8, 2Н), 3,84 (8, ЗН), 3,08 - 3,02 (т, 2Н), 2,82 (5.3Н), 2.68-2.61 (т, 2Н), 2,57 - 2,48 (т, 1Н), 1,75 - 1,69 (т,2Н), 1,611,50 (т, 2Н).
232 .=уХ^_п Η Ν=ϋ/ 465,8 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,74 (8, 1Н), 8,60 -8,58(т, 1Н), 8,52 (4,7 = 4,3 Гц, 1Н), 8,42 (8, 2Н), 8,06 (8, 2Н), 7,68 - 7,65 (т, 2Н), 7,55 (4,7= 1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (т, 1Н), 7,41-7,37 (т, 1Н), 5,24 (8, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 2,77 (4,7 = 4,5 Гц, ЗН).
233 Ύ”νΑ? Н 466,1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,70 (8, 1Н), 8,52 (4,7 = 4,1 Гц, 1Н), 8,39(5, 2Н), 8,00 (5, 2Н), 7,88 - 7,86 (т, 4Н), 7,66 (з, 1Н), 7,55 (8, 1Н). 5.24 (5, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 2,77 (4,7 = 4,4 Гц, ЗН).
- 69 028654
234 θ'' 0 н и»- 466,1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,75 (в, ΙΗ), 8,67 (8, ΙΗ), 8,52(4,7 = 4,5 Гц, ΙΗ), 8,42-8,38 (т, 3Η), 7,92 (5. ΙΗ). 7.74-7,70 (Ш. ΙΗ), 7,65 (4,7 =1,9 Гц, ΙΗ), 7,54 (4, 7 =1.8 Гц, ΙΗ), 7,43(1,7 = 8,1 Гц, ΙΗ), 7,35 - 7,29 (ш, ΙΗ), 5,23 (8, 2Η), 3,91 (8, 3Η), 2,77 (4, 7 = 4,5 Гц, ЗН).
235 θ' Η (|\Ρ ΑΗ 466,9 Ή ЯМР (400 МГц, Όϋ,,ΟΟ) δ 8,19(8, 2Н), 7,58-7,54 (ш, 2Н), 7,46 (4.7 =8,2 Гц. 2Н). 6,93 (4,7 = 8,3 Гц, 2Н), 5,16 (8, 2Н), 3,93 (8. ЗН), 3,09 - 3,03 (т, 4Н), 3,01 - 2,94 (т, 4Н), 2,90 (8, ЗН).
236 Α”ηο° Ν 467,2 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,74-8,70 (т, 1Н), 8,28 (8, 2Н), 8,16-8,11 (т, 1Н), 7,59 - 7,55 (т. 2Н). 7.22 (4,7 = 8.7 Гц, 1Н), 5,20 (δ, 2Н), 3,94 (8, ЗН), 3,19 - 3,11 (т, 2Н), 2.91 (5, ЗН), 2,84 - 2,69 (т, ЗН), 1,92- 1,85 (т, 2Н), 1,761,64 (т, 2Н).
237 θ' 468,2 'Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-46) δ 8,94 (8, 1Н), 8,49 -8,41 (т, 1Н),8,27(з, 2Н), 8,06(4,7 = 2.5 Гц. 1Н). 7,61 - 7,56 (т, 2Н), 7,50 (44,7 = 9,6 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 6,33(4,7 = 9,6 Гц, 1Н), 5,16 (8, 2Н), 5,10 (т, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 2,76(4, 7 = 4,4 Гц, ЗН), 2,07-1,93 (т.2Н). 1.87- 1.74 (т. 2Н), 1,67- 1,56 (т, 4Н).
238 'ϊ^Τχ-Α 472,0 *Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,22 (8, 2Н), 7,96 (8, 1Н), 7,57 -7,55(т, 2Н), 7,53 (8, 1Н), 5,16 (8, 2Н), 4,17(1,7 = 7,0 Гц, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 2,94 - 2.86 (т. 5Н). 2.57 (ς,7 = 7.2 Гц.4Н). 1.03(1, 7 = 7,2Гц, 6Н).
239 -“Αχ к 0 4Αν^Αο· Η 473,2 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗЮ) δ 8,25(8, 2Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,04(8, 2Н), 5,18 (8, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,81 (8,6Н), 3,70 (8, ЗН), 2,90 (8, ЗН).
- 70 028654
240 480,1 ‘Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 7,91 (3, 2Η), 7,67 (44, 7 = 8,4 Гц, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,60(44,7 = 6,3 Гц, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,36(4.7 = 8,5 Гц. 2Η). 6,97(4,7 = 8,5 Гц, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,55 ((, 7 = 7.3 Гц, 2Н), 3,45 - 3.20 (т, 1Н), 2,92 ((, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,72 (з, ЗН), 2,35 (1,7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,40-1,20 (т,2Н), 0,87 (1,7 = 7,4 Гц, ЗН).
241 Н 481.1 ‘н ЯМР (400 МГц, С1);ОО| δ 8,76 (4,7 = 2.6 Гц. 1Н). 8,29 (8, 2Н). 8,16(44,7=8,6 Гц. 2,6 Гц, 1Н), 7,58 - 7,55 (т, 2Н), 7,27 (4,7 = 8,6 Гц, 1Н), 5,20 (з, 2Н), 3,94 (8, ЗН), 3,84 (8, 1Н), 3,78 -3,75 (т, 1Н), 3,75-3,71 (т, 1Н),3,34- 3,31 (т, 2Н), 2,91 (з, ЗН), 2,50 (1. 7 = 7,6 Гц, 2Н). 1,45 - 1,38 (т, 2Н), 0,92(1,7 = 7,5 Гц, ЗН).
242 θ' -“ίΑ'Χ^ΧΓΟ Η 481,9 ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,33 (8, 1Н), 8,44 (4.7 = 4,6 Гц. 1Н). 8.32 (5, 2Н), 7,62-7.57 (т, 4Н). 7.15 (з, 1Н), 7,13(8, 1Н), 5,18 (з, 2Н), 3,88 (з, ЗН), 3,55-3,50 (т, 4Н), 3,35 (8, 2Н), 2,76 (4, 7 = 4,5 Гц, ЗН), 2,31-2,28 (т. 4Н).
243 и к 482,3 ‘Н ЯМР (400 МГц, соси δ 8,19 (5,2Н), 7,49 (44,7 = 7,9 Гц, 2,0 Гц, 1Н),7.41 (4,7 = 6.7 Гц, 2Н), 7,35 (44, 7 = 5,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (44,7 = 8.7 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 6,99 (8, 1Н), 6,84 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,23- 6,12 (т, 1Н), 5,12(з, 2Н), 3,93 (з, ЗН), 2,99 (4,7 = 4.8 Гц, ЗН), 2,76 - 2,62 (т, 8Н), 1,10 ((, 7 = 7,2 Гц, 6Н).
- 71 028654
244 н 482.8 ‘Н ЯМР (400 МГц, С0 .(Ю> 3 8.71 (4.7 = 2,6 Гц, 1Н), 8.29 (8, 2Н), 8,12 (44,7 = 8,6 Гц, 2.7 Гц. 1Н). 7.64 (ύ,7 = 2.0 Гц, 1Н), 7,51 (4,7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,20 (4,7 = 8,6 Гц, 1Н), 5,24 (8, 2Н), 3,96 (8, ЗН), 3,16 -3,11 (т, 1Н), 3,07 - 3,01 (т, 1Н), 2,91 (8, ЗН), 2,85-2,81 (т. 1Н). 2.80-2.71 (т. 1Н), 2,66 - 2,60 (т, 1Н), 2,02 - 1,99 (т, 1Н), 1.83- 1,59 (т. ЗН).
245 482,8 ’Н ЯМР (400 МГц, СО.ОЕН δ 8,69(4,7 = 2,6 Гц, 1Н), 8,27 (8, 2Н), 8,10 (44, 7 = 8,4 Гц, 2.6 Гц. 1Н). 7.62 (4,7 =1.9 Гц, 1Н), 7,50 (4,7= 1,9 Гц, 1Н). 7.19 (4,7 = 8,4 Гц, 1Н), 5.23 (δ. 2Н), 3,95 (5. ЗН), 3,11 - 3,09 (т, 1Н), 3,02 - 2,99 (т, 1Н), 2,89 (8, ЗН), 2,81-2,76 (т, 1Н), 2,72-2,66 (т, 1Н), 2,61 - 2,56 (т, 1Н), 2,021.97 (т. 2Н). 1.78 - 1.71 (т, 1Н), 1.62 - 1.55 (т. 1Н).
246 „аДк^ г,, ° кхХ*~Он 483,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГГОГО δ 8,20 (8, 2Н), 8,00 (8, 1Н), 7,57 - 7,53 (т, ЗН), 5,16(8, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,91 -3,85 (т, 1Н). 3.64 - 3.56 (т. 1Н), 3,39 - 3,36 (т, 1Н), 2.90 (в, ЗН). 2.32-2.22 (т, 2Н), 2,21 - 2,09 (т.2Н). 1.48 (4,7 = 7.2 Гц, ЗН), 1,34 (4,7 = 6,8 Гц, ЗН).
247 н 0' ГЧ 00000 н 484,8 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,14 (8,1Н), 8,56 - 8,53 (т, 1Н), 8,41(4,7 = 2,7 Гц, 1Н), 8,31 (δ, 2Н), 7,87 (44, 7 = 9.1 Гц. 2.8 Гц, 1Н). 7.68 (4,7=1.9Гц. 1Н). 7.58 (4, 7 = 1,9 Гц, 1Н), 6,80 (4,7 = 9,1 Гц, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 3,94 (8, ЗН), 3,72 - 3,68 (т, 4Н), 3,40 -3,21 (т, 4Н). 2,80(4,7 = 4,6 Гц, ЗН).
248 '“ϊΑγχγΝ_ί° 487,2 ’Н ЯМР (400 МГц, СО-.ОГ) δ 8.28 (8, 2Н), 8,04 (8. 1Н), 7,64 (5. 1Н), 7.62(5, 1Н). 7.61 (5, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,50-4,47 (т, 1Н), 4,28 (1,7 = 5,2 Гц, 2Н), 4,13 - 4,08 (т, 1Н), 4,00 (8, ЗН), 3,83-3,75 (т, 1Н), 2,97(8, ЗН), 1,42 (8. ЗН), 1,37 (8, ЗН).
- 72 028654
249 ΐ Ы νΝ Ν'^Ζ Η 487,2 Ή ЯМР (400 МГц, СВ./О δ 8,21 (8, 2Η).7.97 (8, ΙΗ). 7.56 (8, ΙΗ), 7,54(δ, ΙΗ), 7,53 (5, ΙΗ), 5,15(8. 2Η). 4.44 - 4.37 (т, ΙΗ), 4,20 (1,7 = 5,3 Гц, 2Η), 4,05-4,01 (т. ΙΗ), 3,92 (в, 3Η), 3,73- 3,69 (т, ΙΗ), 2,89 (8, 3Η), 1,34 (8, 3Η), 1,30 (8, 3Η).
250 Λα ) о к л Χγ υ N N Η 487,9 'Η ЯМР (400 МГц, Ι.Β.,Οϋ} δ 8,22 (δ, 2Η). 7.96 (δ, ΙΗ). 7.63 (8, 1Η),7,53(δ, ΙΗ), 7,50(8, ΙΗ), 5,19(8, 2Η), 4,17(1,7 = 7,0 Гц, 2Η), 3,94 (8, ЗН), 2,93 - 2,84 (т, 5Η), 2,57 (ς, .! = 7,2 Гц, 4Н), 1,03 (1,7 = 7,2 Гц, 6Н).
251 Η 490,3 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8.19(8, 2Н), 7,95(4.7 = 0,6 Гц, 1Н), 7,53 (4, 7 = 0,6 Гц, 1Н), 7,47 (44,7 = 9,4 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 5,17(8, 2Н), 4,21 - 4,15 (т,2Н), 3,89 (8, ЗН), 2,94-2,88 (т, 2Н), 2,91 (8, ЗН), 2,59 (ч. 7 = 7,2 Гц. 4Н). 1,03(1,7 = 7,2 Гц, 6Н).
252 494.1 ‘н ЯМР (400 МГц, СЕ>СЬ) б 8,18(8, 2Н), 7,52- 7,45 (т, ЗН), 7,35 (44,7 = 5,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,22-7,15 (т, 2Н), 5,12(8, 2Н). 3.94 (8, ЗН), 3.11 - 3,03 (т, 2Н), 2,99 (δ, ЗН), 2,51-2,41 (т, ЗН), 2.041,98 (т, 2Н), 1,84- 1,75 (т, 4Н), 1,12 (1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
253 τ н ίψ γίΗ Η 494,3 Ή ЯМР (400 МГц, СТГОГС 5 7,81 (4,7 = 2,9 Гц, 1Н), 7,61 - 7,51 (т, 2Н), 7,38-7,20 (т, ЗН), 6,93 (4. 7 = 8,7 Гц. 2Н). 6,73 (4,7 = 9.0 Гц. 1Н). 5,11 (δ, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,47 - 3,39 (т, 2Н), 3,05 - 2,96 (т, 2Н), 2,90(8, ЗН), 2,23 (1,7 = 11,0 Гц, 2Н). 1,13(4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
254 '“ιΑχχγΑ Н 494.9 Ή ЯМР (400 МГц, СЩСЮ) δ 8,20(8, 2Н), 7,59-7,55 (т, 2Н), 7,47 (4, 7 = 8,9 Гц, 2Н), 6,94 (4,7 = 8.9 Гц, 2Н). 5,17 (з, 2Н), 3,94 (8, ЗН), 3,44 - 3,42 (т, 2Н), 3,00-2,98 (т, 2Н), 2,91 (8, ЗН), 2,26-2,20 (т, 2Н), 1,14 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
- 73 028654
255 н л δ 495,0 Ή ЯМР (400 МГц, СО-Ю δ 8,18 (5, 2Н), 7.58 - 7,54 (т. 2Н). 7.43 (0,/ = 8.1 Гц, 2Н), 6,88 (0./ = 8,3 Гц,2Н), 5.16 (8,2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,012,97 (т, 4Н), 2,90 (8, ЗН), 2,83-2,81 (т,2Н), 1,22 (8, 6Н).
256 495,2 ‘Н ЯМР (400 МГц. СО3СЮ) δ 8,72 (0,7 = 2.6 Гц. 1Н). 8,28 (5.2Н). 8.14 (00.7=8,6 Гц. 2,6 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (т, 2Н), 7,23 (0,7=8,6 Гц, 1Н), 5,20(8, 2Н), 3,94 (8, ЗН), 3,14 -3,06(т, 2Н), 2,91 (в, ЗН), 2,73-2,64 (т, 1Н), 2,48 (ς, 7 = 7.2 Гц, 2Н), 2,15 - 2.08 (т, 2Н), 1,97-1,91 (т, 2Н), 1,86 - 1,76 (т, 2Η), 1.13((,7 = 7,2 Гц. ЗН),
257 о''' 1 н г% А ΖΝγΛ4ΛχχΟ·γ^.Ν ^γ-Νχ>4 495,9 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГГОП) δ 8,24 (0,7 = 2,6 Гц, 1Н), 8,12 (8,2Н), 7,76 (00,7 = 9,1 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (т, 2Н), 6,72 (0, 7 = 9,0 Гц, 1Н), 5,09 (8. 2Н), 3,92 (00. 7 = 12,5 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 2.86 - 2,78 (т, 2Н). 2.83 (з, ЗН), 2,31 - 2,20 (т, 2Н). 1,06 (0,7 = 6,4 Гц, 6Н).
258 О'' 496,2 *Н ЯМР <400 МГц, СИС13) δ 8,18 (8, 2Н), 7,48 (+7=7,4 Гц, 1Н), 7,34(6,7 = 4,6 Гц, 1Н), 7,10-7,06 (т, 1Н), 7,01 - 6,99 (т, 1Н), 6,95 (к, 1Н), 6.13(5, 1Н). 5.13 (5, 2Н). 3.93 (8, ЗН), 3,84 (5. ЗН), 3,753.73 (т. 2Н), 3,17 - 3,14 (т, 1Н), 3,01-2,98 (т, 4Н), 2,78 -2,72 (т, 1Н), 2,25 (й, 1Н), 1,84- 1,81 (т, 2Н), 1,79 - 1,69 (т, 2Н).
259 с/· н ίψϊ* 496,3 ]Н ЯМР (400 МГц. СОзСЮ) δ 8.33(5, 2Н), 7,85 (+7=5,9 Гц. 1Н). 7,58- 7,54 (т. 2Н). 7,24 (+7= 1,3 Гц, 1Н), 7,00 (6+7= 5,9 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 5,21(5, 2Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 2,92-2,84 (т,5Н), 2,43-2,33 (т, 2Н), 1,14 (+7 = 6,4 Гц, 6Н).
260 X 497,2 ]Н ЯМР (400 МГц. СИзСЮ) δ 8.22 (5, 2Н), 7,62-7.49 (т, 2Н), 7,37 (6,7=2,4 Гц, 1Н), 7,11(6+7 = 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (+7=8,6 Гц, 1Н), 5,16(8, 2Н),3,92 (8,ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,00-2,92 (т, 8Н), 2,89 (б, ЗН).
- 74 028654
261 .А о Η 498,2 4Η ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,22 (8, 2Η), 7,58-7,51 (ш, 2Η), 7,37(4,7=2,2 Гц, ΙΗ), 7,11(44,7 = 8,6 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (4,7=8,6 Гц, 1Н), 5,17 (5, 2Н). 3.92 (5, ЗН). 3.85 (8, ЗН). 3.82-3,78 (т.4Н), 2,99-2,95 (т, 4Н), 2,89(5, ЗН).
262 Хщт 498,2 ]Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ 8,13 (5, 2Н), 7,51 (8, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,39 (4,7=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (4.7=8,8 Гц. 2Н). 5.10(8. 2Н), 4,00 (1,7 = 5,7 Гц. 2Н). 3.87 (8, ЗН), 2,84 (8, ЗН), 2,81 ((.7 = 5,8 Гц. 2Н). 2,60 (я, 7 = 7,1 Гц, 4Н), 1,02 (С, 7= 7,2 Гц, 6Н).
263 н 0 Л' Т00Г 497.8 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,09 (5, 1Н), 8,54 (8. 1Н), 8,37 (4,7=2,8 Гц, 1Н). 8.30(5, 2Н). 7.83 (44.7 = 9,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,67 (4,7 = 1,9 Гц, 1Н), 7,57 (4.7= 1,8 Гц, 1Н), 6,78 (4,7 = 9,2 Гц, 1Н), 5,21(8, 2Н), 3,94 (8, ЗН), 3,39-3,36 (т, 4Н),2,80 (4,7 = 4,5 Гц, ЗН), 2,42 - 2,37 (т, 4Н). 2.21 (к, ЗН).
264 X ρ ν 'Х\хда 509,2 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) 5 8,18 <5, 2Н), 7,56 -7,54 (т , 2Н), 7,45 - 7,43 (т, 2Н), 6,95 -6,92 (т, 2Н), 5,15(8, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,64 - 3,60 (т, 2Н), 2,90(5, ЗН), 2,67-2,61 (т. 2Н), 2,32 - 228(т, 7Н), 1,97-1,94 (т. 2Н), 1,641,62 (т, 2Н).
265 °χ 1 лАхэ^ 0л ° 4>ΐ|ΑΧ 509,3 *Н ЯМР (400 МГц, ΟϋϊΟϋ) δ 8,20 (5, 2Н), 7,56 (5,1Н), 7,55 -7,53(т, 1Н), 7,44 (44,7 = 8.6 Гц, 2.5 Гц. 1Н). 7.41 (4.7 = 1,7 Гц, 1Н), 6,99 (4,7 = 8,6 Гц, 1Н), 5,16 (5. 2Н). 3.92 (5. ЗН). 3.51- 3.41 (т, 2Н>, 3,17 -3,10(т, 2Н), 2,89 (8, ЗН), 2,63 ((,7=11,8 Гц, 2Н), 2,27 (5, ЗН), 1,31(4,7=6,8 Гц, 6Н).
266 н γΊΑ И™7 509,3 *Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,18(5, 2Н), 7,59 - 7,53 (т, 2Н). 7.45 (4,7 = 9,0 Гц, 2Н), 6.91(4.7 = 9,0 Гц, 2Н), 5.14 (8, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,46 (44, 7= 12,1 Гц, 2,3 Гц, 2Н), 3,39 (ς, 7 = 7,3 Гц, 2Н), 3,04-2,94 (т, 2Н), 2,22 ((,7= 11,1 Гц, 2Н), 1,20 ((,7 = 7,3 Гц, ЗН), 1,13(4.7 = 6,4 Гц, 6Н).
- 75 028654
267 0 ДАн''^ н 509,3 Ή ЯМР (400 МГц, С1ГОГ)| δ 8,18 (в, 2Н), 7,56 (8, 1Н), 7,54 (ί, 1Н), 7,49 - 7,40 (т, 2Н), 6,94-6,87 (т,2Н), 5,15(8, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,41 (4,7 = 10,5 Гц, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,51 - 2,37 (т, 4Н), 2,32 (8, ЗН). 1.17 (¢1,7 = 5.8 Гц, 6Н).
268 Д/^ТЧпА н 510,1 Ή ЯМР (400 МГц, СГ);ОГ)| δ 8,53 - 8,32 (т, 2Н), 8,21(8, 2Н), 7,92 (44, 7 = 8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,62 - 7,47 (т, 2Н), 6,88 (4.7= 8,7 Гц, 1Н), 5.17 (δ, 2Н), 4,28-4,18 (т, 2Н), 3.93 (8, ЗН), 3,14 (т,2Н), 2,94 - 2,83 (т, 5Н), 2,76 (з, ЗН), 1,39 (4,7 = 6,3 Гц, 6Н).
269 и ду а' 0 Уч'У< 511,2 Ή ЯМР (400 МГц, (ΙΓλ.ΟΓλι δ 8,22 (з, 2Н), 7,56 (ί, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,37 (4, 7 = 2,2 Гц, 1Н). 7.11 (44,7 = 8,6 Гц, 1,4 Гц. 1Н). 6.88(4,7 = 8.6 Гц, 1Н), 5,16 (5,2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,84 (5. ЗН). 3.02 - 3,00 (т, 4Н), 2,90 (8, Гц, ЗН), 2,62 - 2,60 (т, 4Н), 2,32 (8, ЗН).
270 о'' н о. 511.3 ‘Н ЯМР (400 МГц, СТТОГ)) δ 8,17(8,2Н), 7,58-7,49 (т, 2Н), 7,27 - 7,18 (т, 2Н), 6,87 -6,79 (т, 1Н), 5,13 (8,2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,80 (8, ЗН), 3,15 - 2,96 (т, 4Н), 2,89 (8, ЗН), 2,68-2,51 (т,4Н). 2.32(8, ЗН).
271 дДГу^уД 511,9 Ή ЯМР (400 МГц, СВОП) δ 8,32 (4, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 8,20 (δ, 2Н), 7,84 (44,7 = 9,0 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,63(4,7= 1,9 Гц, 1Н), 7,50(4,7= 1,8 Гц. 1Н), 6,80(4,7 = 9,1 Гц, 1Н), 5,20 (8, 2Н), 4,01 (44,7 = 12,7 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 3,95 (5. ЗН). 2,96-2,91 (т, 2Н), 2,90(8, ЗН), 2,40-2,32 (т,2Н), 1,15 (4, 7 = 6,4 Гц, 6Н).
272 д/С^^уСГ 511,9 Ή ЯМР (400 МГц, СГГ0Г1) δ 8,33 (4, 7 = 2.4 Гц. 1Н). 8,21 (δ,2Η),7,85 (44,7 = 9,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,63(4.7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (4, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 6,81(4,7 = 9,1 Гц, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 3,96 (8, ЗН), 3,48-3,43 (т, 4Н), 2,91 (8, ЗН), 2,65-2,50 (т, 4Н), 2,48 (Ч,7=7.2Гц,2Н), 1,13(1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
- 76 028654
273 0х н г<Цн '/ΧχΧΧ 513,3 ‘Н ЯМР (400 МГц, СТГСЮ1 δ 8,25 (8,2Н), 7,70 - 7,65 (т, 1Н), 7,58-7,53 (т, 2Н), 7,26 (44,7 = 8,6 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,00((, 7 = 9,1 Гц, 1Н), 5,18 (з, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,58 - 3.51 (т.2Н). 3.46(44.7 = 12,6 Гц. 1.4 Гц. 2Н). 2.90(8, ЗН), 2,73 ((,7= 11,9 Гц, 2Н), 1,35 (4, 7 = 6,8 Гц, 6Н).
274 513.3 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,17(8, 2Н), 7,53-7,47 (т, 1Н), 7,45(4.7=8,9 Гц. 2Н). 6,92 (4,7 = 8,8 Гц, 2Н), 5,17 (8, 2Н), 3,89 (8, ЗН), 3,49 - 3,41 (т, 2Н), 3,06 - 2,96 (т, 2Н), 2,91 (8, ЗН), 2,24 (1,7 = 11,1 Гц, 2Н), 1,14(4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
275 0х '“υΧαϊ А ° ρ Άν-κα^ Н ^ΝΗ 513.3 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8.23 (8, 2Н), 7,48 (44, 7 = 9,4 Гц, 6.9 Гц. 1Н), 7.34 - 7,29 (т, 1Н), 7,17 - 7,09 (т, 2Н), 6.64 - 6,57 (т, 1Н). 5,20 (8, 2Н), 3,90 (8, ЗН), 3,64 - 3,55 (т, 2Н), 3,16-3,07 (т, 2Н), 2,92 (8, ЗН), 2,43 - 2,34 (т, 2Н), 1,20(4,7 = 6,5 Гц, 6Н).
276 ч АС| Аг 513,4 ]Н ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ 8,55 (5, 2Н). 8.20 (δ, 2Н). 7.62 (4.7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (4.7 = 2,0 Гц, 1Н), 5,20 (δ, 2Н), 4,54 -4,49 (т, 2Н), 3,95 (8, ЗН), 2,91 (8, ЗН), 2,85 - 2,76 (т, 2Н), 2,47-2,39 (т, 2Н), 1,12 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
277 ох 1 Η ΥΙΙΗ /•Αλ/ν,., ° >А„ХА 513,9 ]Н ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ 8.25(8, 2Н), 8,16(4.7 = 2.2 Гц, 1Н), 7,99 (44,7 = 14,8 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,61-7.48 (т, 2Н), 5,18(8, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,71 - 3,63 (т, 2Н), 3,04 - 2,94 (т, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,48-2,40 (т, 2Н), 1,11(4,7 = 6,4 Гц, 6Н),
278 н Д Ал ^ζγ^-χ_Α. 514,2 'Н ЯМР (400 МГц. СО ,00) δ 8,30 (4,7 = 2,7 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 2Н), 7,82 (44,7 = 9,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,48(44,7 = 9,4 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 6,80(4,7 = 9,1 Гц, 1Н), 5,18 (δ, 2Н), 4,02 - 3,96 (т, 2Н), 3,90 (8, ЗН), 2,92(8. ЗН), 2,91 -2,84 (т, 2Н), 2,39 - 2,30 (т, 2Н). 1,14 (4,7 = 6,4 Гц. 6Н),
- 77 028654
П9 0х УЧха м кУмн 514,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГЫОГ» 5 8,40 (β, 2Н), 7,90 (4,7 = 6,3 Гц, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,49 (44, 7 = 9,3 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,18 (44,7 = 6,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 5,27 (8, 2Н), 4,29 (44, 7= 14,0 Гц, 1,9 Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3.49 - 3,40 (т, 2Н). 2.99 (44. 7= 13,6 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 2,92 (8, ЗН), 1,42 (4,7 = 6,6 Гц, 6Н).
280 524,2 Ή ЯМР (400 МГц, СГХ?13) δ 8,18 (8,2Н), 7,48 (4,7 = 6,9 Гц, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,12(4, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,00 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,93 - 6,92 (т, 1Н), 6,08 (8,1Н), 5,11 (8, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,82 (8, ЗН), 3,05 - 3,03 (т, 2Н), 2,99 (8, ЗН), 2,89 - 2,87 (т, 1Н), 2,45 - 2,42 (т, 2Н), 2,05 - 2,00 (т, 2Н), 1.74- 1,72 (т,4Н), 1,09 (1.7 = 6,9 Гц. ЗН).
281 °Х н гАгр N N 524,2 ’Н ЯМР (400 МГц, СГ),О1)| δ 8,32(4,7 = 2,8 Гц, 1Н), 8,20 (8, 2Н), 7,85 (44,7 = 9,2 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,58 - 7,54 (т, 2Н), 6,80 (4,7 = 9,2 Гц, 1Н), 5,16(8, 2Н), 3,99 - 3,94 (т, 2Н), 3,93 (δ, ЗН), 2,99(ч,7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,90 (8. ЗН). 2,82 - 2,74 (т, 2Н), 2,62 - 2,54 (т, 2Н), 1,17 (4,7 = 6,3 Гц, 6Н), 0,96 (1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
282 °Х у н гУ он н 525,3 Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌ ,ΟΟ ι δ 8,22 (δ, 2Н), 7,58 - 7,55 (т, 1Н), 7,54 (44, 7 = 4,7 Гц, 2,2 Гц. 1Н), 7.41 (4,7 = 2.3 Гц, 1Н). 7.14 (44, 7 = 8,6 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (4, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 5,16 (β, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,85 (в, ЗН), 3,53 - 3,45 (т, 2Н), 3,45 - 3,39 (т, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,72-2,61 (т, 2Н), 1,33 (4,1 = 6,5 Гц, 6Н).
- 78 028654
283 525,3 *Н ЯМР (400 МГц, СЕ>С1з) δ 8,17 (5. 2Н). 7.48 Ж 7 = 7,9 Гц. 2.1 Гц. 1Н), 7.33 (άά, 7 = 5,5 Гц, 2,1 Гц, ΙΗ), 7,23(ά,7 = 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (άά, 7 = 8,5 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,91-6,85 (т, 2Н), 6,10 (к, 1Н), 5,11 (я, 2Н), 3,93 (δ, ЗН), 3,86 (δ, ЗН), 3,18-3.05 (т, 4Н), 2,99 (ά. 7 = 4,9 Гц. ЗН), 2.82 - 2,66 (т. 4Н), 2,58 (ц, 7 = 7,1 Гц, 2Н), 1,18(1.7 = 7,1 Гц. ЗН).
284 лХхоА 524,8 !Н ЯМР (400 МГц, СЭзОН) δ 8,75 (άά, 7 = 8,0 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 8,30 (8, 2Н), 8,16 (άά, 7 = 8,8 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 7,65 (ά,7 = 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (ά,7=1,7 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 5,25(5, 2Н). 4.02 - 3,96 (т. 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,38 - 3.30(т,1Н), 3,27-3,16 (т. 1Н), 2,92 (8, ЗН), 2,89-2,65 (т, 2Н), 2,13(8, ЗН), 2,132,00 (т, 1Н), 1,90- 1,79 (т, 2Н), 168- 1,50 (т, 1Н).
285 θ' 1 н ЛС| А? 524,9 *Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,21 (в, 2Н), 7,63 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 7 =1,9 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (т, 2Н), 6,94 (0,7=8,6 Гц, 1Н), 5,20(8, 2Н). 3.95 (δ, ЗН), 3,07 - 2,96 (т. 2Н). 2.93 - 2.88 (т. 2Н), 2.90 (б, ЗН). 2.30-2,23 (т. 2Н),2,25 (8, ЗН), 1,09 (ά,7 = 6,5 Гц, 6Н).
286 524,9 Ή ЯМР (400 МГц, СО3(Я» δ 8,20 (δ, 2Н), 7,63 (ά, 7 = 2,0 Гц. ΙΗ). 7.50(ά,7 = 2.0 Гц, 1Н), 7,48 - 7,43 (т, 2Н), 6,94 - 6,89 (т, 2Н). 5.20 (δ, 2Н). 3.96 (б, ЗН). 3.45-3,40 (т. 2Н), 2,91(8, ЗН), 2,51-2,42 (т, 4Н), 2,33 (8, ЗН), 1,17 (ά, 7 = 5,9 Гц, 6Н).
287 н А- А 'Г^ЛХХЁ^ 526,3 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8.35 (ά. 7 = 2,7 Гц, 1Н), 8.23 (б, 2Н), 7,84 (ά, 7=2,7 Гц, 1Н). 7.63 (0,7=1.8 Гц, 1Н), 7.49(ά.7=1,8 Гц, 1Н), 5.20 (8, 2Н), 3,95 (8, ЗН), 3,203,13 (т, 2Н), 3,04-2,97 (т, 2Н), 2,91(8, ЗН), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,26 (8, ЗН), 1,10 (ά, 7 = 6,4 Гц, 6Н).
- 79 028654
288 •'“тА'ХлД? 527,4 Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,22 (δ, 2Η), 7,63 (4,7 = 1,9 Гц, ΙΗ), 7,49(4,7= 1,9 Гц, ΙΗ), 7,37(4,7=2,3 Гц, ΙΗ), 7.10(44,7 = 8.6 Гц. 2.3 Гц. ΙΗ), 6,88 (4.7=8,6 Гц. ΙΗ). 5,20 (δ, 2Η). 3.93 (δ, ЗН). 3.84 (δ, ЗН). 3.03 - 2,99 (т. 4Η), 2,90 (8, ЗН), 2,66 - 2,62 (т, 4Н), 2,32 (δ, ЗН).
289 528,9 *Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,25 (8, 2Н), 7,64 (4,7=1,7 Гц.1Н). 7.60 (44, 7= 15,1 Гц. 2,4Гц, 1Н), 7,51 (4.7= 1,7 Гц,1Н). 7.21 (44.7=8,7 Гц. 1,6 Гц, 1Н), 6,93(1.7=9.2 Гц,1Н), 5,22 (δ, 2Н), 3,96 (δ, ЗН), 3,22-3,16 (т, 2Н), 3,05 -2,98 (т, 2Н), 2,91 (δ, ЗН), 2,27 (1,7= 10,9 Гц, 2Н), 1,10 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
290 'γΨχχχΑ 529,3 *Н ЯМР (400 МГц. СОзСЮ) δ 8.18(8. 2Н), 7,47-7.43 (т, 2Н), 7,43-7,41 (т, 1Н). 6.95 -6,89(т, 2Н), 5,25 (4,7 = 2,3 Гц, 2Н), 3,92 (8, ЗН), 3,463,40 (т, 2Н), 3,02 - 2,95 (т, 2Н), 2,92 (δ,3Η), 2,25-2,18 (т. 2Н), 1,12(4,7 = 6,4 Гц. 6Н).
291 уКхоА 530,2 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,30(4,7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,19 (δ, 2Н), 7,82 (44,7 = 9,1 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,43 (4,7 = 6,3 Гц. 1Н). 6.80 (4,7 = 9.2 Гц, 1Н). 5.26 (4,7 = 2.2 Гц, 2Н), 3.99 (44,7=12,6 Гц. 2.3 Гц. 2Н), 3,92 (δ. ЗН). 2.92 (δ. ЗН), 2,92 - 2,85 (т, 2Н), 2,38 - 2,32 (т, 2Н), 1,14(4,7=6,4 Гц, 6Н).
292 ' ϊ ’ ’ νΑΑ/ ’ 530,4 *Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,26 (δ, 2Н). 8.19-8,14 (т. 1Н). 8.03 - 7.94 (т. 1Н), 7,63 (4,7=1.4 Гц. 1Н).7.50 (4,7 = 1,7 Гц, 1Н), 5,22(8,2Н), 3,95 (8, ЗН), 3,73-3,64 (т, 2Н), 3,03-2,94 (т, 2Н), 2,91 (δ, ЗН), 2,47-2,41 (т, 2Н), 1,11 (4,7=6,4 Гц, 6Н).
293 '“ίΑ'ΧαΠ^ 537,0 *Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8,18 (δ, 2Н). 7.57-7,51 (т. 2Н). 7.27 (4,7 = 2.3 Гц, 1Н), 7,04 (44.7 = 8,5 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,72 (4,7 = 8,5 Гц, 1Н), 5,13 (δ, 2Н), 3,91 (δ, ЗН), 3,81 (8, ЗН), 3,33-3,29 (т, 1Н), 3,08 - 2,73 (т, 6Н), 2,90 (δ, ЗН). 2.45 - 2.28 (т. 1Н), 2,34 (8, ЗН), 2,14-2,03 (т, 1Н), 1,82- 1.62 (т, 1Н).
- 80 028654
294 Λ Λ 537,2 *Η ЯМР (400 МГц, СЕ>С13) δ 8,15 (б, 2Η), 7,49-7,44 (т, ΙΗ), 7,35-7,29 (т, ΙΗ), 7,19 (ά, 7 = 2,2 Гц, ΙΗ), 6,99 (άά, 7 = 8,5 Гц. 1.8 Гц. ΙΗ). 6.86 (ά. 7=8,5 Гц, ΙΗ), 5,08 (5. 2Η), 3,91 (δ, 3Η). 3.85 (5, 3Η). 3.11 - 2.87 (т. 8Η), 2,79 (δ. 3Η), 1,70- 1,63 (т, 1Η),0,47- 0,39 (т, 4Η).
295 540,9 Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОй) δ 8,31 (δ, 2Η), 7,75 (δ, 4Η), 7,65 (δ, ΙΗ), 7,51 (δ. ΙΗ), 5,25 (δ, 2Η). 3.96 (δ, 3Η). 3.47 (1.7 = 7.2 Гц. 2Η). 2.91 (δ, 3Η), 2.69 (1.7 = 7,2 Γυ. 2Η). 2.63 (α, 7 = 7.2 Гц,4Η), 1,08 (1,7 = 7,1 Гц, 6Η).
296 η НУ X '“ХЪд-ОС 541,3 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,17 (δ, 1Η),8,54 (0.7 = 4,4 Гц. ΙΗ). 8.30 (δ, 2Н), 7,64 (ά. 7= 1,8 Гц. ΙΗ). 7,54 (0,7=1.9 Гц. ΙΗ). 7,30 (0.7 = 2,3 Гц, ΙΗ), 7,20(00,7 = 8,6 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,72 (0, 7= 8,6 Гц, 1Н), 5,19 (δ, 2Н), 3,90 (δ, ЗН), 3,71 (δ, ЗН), 3,07 - 3,05 (т, 2Н), 2,84 - 2,82 (т, 2Н). 2.76 (0,7 = 4.6 Гц, ЗН), 2,02 - 1.97 (т. 2Н), 0,92 (0.7 = 6.4 Гц, ЗН).
297 'ΧταπΡ 541.3 ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОй) δ 8,23 (δ, 2Н), 7,63 (0,7=2,0 Гц, 1Н), 7,50(0,7= 1,9 Гц, 1Н), 7,38(0,7=2,4 Гц, 1Н), 7.11 (00,7 = 8.6 Гц. 2.4 Гц. 1Н), 6,89 (0.7=8,6 Гц. 1Н). 5,20 (δ, 2Н). 3.95 (5, ЗН). 3.84 (δ, ЗН). 3.07 - 3,03 (т. 4Н), 2,90 (δ, ЗН), 2,70 - 2,66 (т, 4Н), 2,49 (ц, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,12(1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
298 θ' 1 Η НУ ί|Η 543.3 *Н ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ 8.12(5, 2Н), 7,35(0.7=6.3 Гц. 1Н). 7.33 - 7,24 (т. 2Н). 6.87 (0,7=8.6 Гц. 1Н). 5,18 (0.7= 1,8 Гц. 2Н). 3.84(5, ЗН), 2,97 - 2,88 <т, 2Н), 2,84 (δ, ЗН), 2,83-2,78 (т, 2Н), 2,22-2,18 (т, 2Η),2,18(δ, ЗН), 1,01 (0,7 = 6,4 Гц, 6Н).
299 н ЛС| Λτ 'νυΥλχχκ^ 547,2 *Н ЯМР (400 МГц. СЭ3ОО) δ 8.24 (δ. 2Н), 7,66-7.52 (т, 1Н), 7,43 (0.7 = 6,2 Гц. 1Н). 7.26-7,15 (т, 1Н).7.00- 6,89 (т, 1Н), 5,28 (δ, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,22-3,16 (т, 2Н), 3,07 - 2,98 (т, 2Н), 2,92 (δ, ЗН), 2,34-2,22 (т, 2Н), 1.10(0,7=6.4 Гц. 6Н).
- 81 028654
301 553,3 ’Н ЯМР (400 МГц, СО.ОГО δ 8,24 (8, 2Н), 7,58-7,54 (т, 2Н), 7,51 (1,7 = 1,7 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,17(1,7 = 7.8 Гц. 1Н). 6.84 - 6,80 (т. 1Н), 5,17 (δ, 2Н). 3.93 (5, ЗН), 3,55 (1, 7 = 5,5 Гц, 2Н), 3,33 (5. ЗН). 2.90 (5, ЗН). 2.83 - 2,77 (т, 2Н), 2,74 - 2,65 (т, 12Н).
302 я УХ ΧΤθ 565,1 Ή ЯМР (400 МГц, СЕ>С13) δ 8,17 (8,2Н), 7,48 (00,7 = 7,9 Гц. 1.9 Гц. 1Н). 7.33 (άά, 7 = 5,5 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 7,217,17 (т, 1Н), 7,01 (00,7=8,5 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 -6,86 (т, 2Н), 6,12(8, 1Н), 5,11 (8, 2Н), 3,93 (8, ЗН), 3,86 (з, ЗН), 3,13- 3,02 (т,4Н), 2,99 (ά, 7 = 4,7 Гц, ЗН), 2,75 - 2,62 (т, 4Н), 2,59-2,47 (т, 1Н), 1,93 - 1,83 (т, 2Н), 1,71 - 1,39 (т, 6Н).
303 С Н Он 577,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,24 (8,1Н), 8,56 (ά, 7 = 4,4 Гц, 1Н), 8,32 (8, 2Н), 7,67(0,7=1,7 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 7 = 9,3 Гц, 2Н), 7,57 (δ, 1Н). 6.96(0.7=9.1 Гц, 2Н), 5,22 (8, 2Н), 4,74 (ά, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 3,94 (8, ЗН), 3,73 -3,68 (т, 1Н), 3,28-3,12 (т, 5Н), 2,80 (0,7 = 4,5 Гц, ЗН).
Пример 22. Синтез соединений 304-309.
Соединение 304. 4-Хлор-3-((2-((4-((3§,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-
Смесь метил-3-бром-4-хлор-5-метоксибензоата (0,81 г, 2,90 ммоль), этинилтриизопропилсилана (0,6 г, 3,29 ммоль), Си1 (0,055 г, 0,29 ммоль), РбС12(РРЬ3)2 (0,202 г, 0,29 ммоль) и триэтиламина (0,6 г, 5,93 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разделяли между водой (100 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой затем сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе тетрабутиламмония фторида в ТГФ (1 М, 10 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством 1§СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,25 г, 38,4% выход). Μδ (т/ζ): 225,0 (М+Н)+.
- 82 028654 (B) Метил-4-хлор-3-((2-((4-((3§,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)-5-метоксибензоат.
Смесь метил-4-хлор-3-этинил-5-метоксибензоата (0,052 г, 0,231 ммоль), 5-бром-Ы-(4-((3К,5§)-3,5диметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2-амина (0,160 г, 0,442 ммоль), Си1 (0,005 г, 0,026 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (0,018 г, 0,026 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали посредством 1§СО (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,045 г, 38,4% выход). Μδ (т/ζ): 506,3 (М+Н)+.
(C) 4-Хлор-3-((2-((4-((3δ,5Κ)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)-5метокси-Ν -метилбензамид.
Смесь метил-4-хлор-3-((2-((4-((3δ,5Κ)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-ил) этинил)-5-метоксибензоата (0,045 г, 0,089 ммоль) и раствора гидроксида натрия (0,043 г в 1 мл воды, 1,075 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь очищали посредством Ιδί',Ό (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением кислоты в форме белого твердого вещества (0,031 г, 70,9% выход). Μδ (т/ζ): 492,3 (М+Н)+. Смесь промежуточной кислоты (0,031 г, 0,063 ммоль), метиламина гидрохлорида (0,012 г, 0,179 ммоль), НАТИ (0,080 г, 0,210 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,040 г, 0,310 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь очищали посредством Ιδί'.Ό (проводя элюирование посредством МеОН в Н2О 0~100%) непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого вещества (0,011 г, 34,6% выход). Μδ (т/ζ): 505,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,53 (к, 2Н), 7,53 - 7,38 (т, 4Н), 7,16 (к, 1Н), 6,93 (ά, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,15 (к, 1Н), 3,97 (к, 3Н), 3,55 - 3,38 (т, 2Н), 3,13 - 3,03 (т, 2Н), 3,02 (ά, I = 4,6 Гц, 3Н), 2,37 - 2,20 (т, 2Н), 1,14 (ά, 1= 5,8 Гц, 6Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методиками для соединения 304 с применением соответствующих промежуточных веществ и реагентов при соответствующих условиях, которые могут быть понятны специалисту в данной области.
Соеди нение Структура 1.С-М8 (т/ζ) (М+Н)+ ’НЯМР
305 н О ζ гГ'гГ''7 411,2 Ή ЯМР (400 МГц, СТ) ЮГ) 1 δ 8,55 (8, 2Н), 8,00 (ί, 1Н), 7,63 (¢1,7=1,7 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,50 (4,7 =1,7 Гц, 1Н), 4,16 (ц, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3.97 (8, ЗН), 2,93 (8, ЗН). 1,47 (1,7 = 7,2 Гц, ЗН).
306 о' н [гг#>1Г -X- ΆχοΥ и 519,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГУОГ)) 6 8,53 (8, 2Н), 7,55(4,7 = 6,6 Гц, 2Н), 7,41 (4,7 = 2,3 Гц, 1Н). 7.19 (44.7 = 8,6 Гц. 2.3 Гц, 1Н), 6,90 (4, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 3,27 - 3,22 (т, 2Н), 3,11-3,01 (т, 2Н), 2,90(8, ЗН), 2,25 - 2,17 (т, 2Н), 1,10 (4,7 = 6,4 Гц, 6Н).
307 о' ιιΧκ. 519,4 Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО) 6 8,51(5, 2Н), 7,54(4,7 = 6,6 Гц, 2Н), 7,40(4, 7 = 2.4 Гц, 1Н). 7.17 (44.7 = 8,6 Гц. 2.4 Гц, 1Н), 6,92 (4, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 3,93 (8, ЗН), 3,86 (8, ЗН), 3,10-2,99 (т,4Н), 2,90 (8, ЗН), 2,72 - 2,58 (т, 4Н), 2,49 (я, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1.12 (1.7 = 7,2 Гц, ЗН).
- 83 028654
308 0х н Г п Л 0 VI .оХ 535,2 ‘Н ЯМР (400 МГц, СГГОП ι 5 8,51 (в, 2Н), 7,59(4,7=1,9 Гц, 1Н), 7,46(4,7= 1,9 Гц, 1Н), 7,40 (4,7 = 2,3 Гц, 1Н), 7.18(44,7 = 8.6 Гц, 2,3 Гц, 1Н). 6.89 (4.7 = 8.6 Гц. 1Н). 3,94 (5, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 3.26-3,21(т. 2Н). 3.092,98 (ш, 2Н), 2,90 (5, ЗН), 2,20-2,16 (т, 2Н), 1,08(4, 7 = 6,4 Гц, 6Н).
309 О'' н Ма 535,6 Ή ЯМР (400 МГц, СТГОГ)) 5 8,54(5,2Н). 7,62 (4,7 =1.9 Гц. 1Н). 7.49 (4.7= 1,9 Гц. 1Н). 7.43 (4.7 = 2.3 Гц. 1Н). 7,19(44,7 = 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (4,7 = 8,6 Гц, 1Н), 3,96 (в, ЗН), 3,87 (в, ЗН), 3,10-3,06 (οι, 4Н), 2,91 (8, ЗН), 2,70-2,66 (т,4Н), 2,51 (ц, 7 =7,4 Гц, 2Н), 1,14 (1.7 = 7,3 Гц, ЗН).
Пример 23. Киназный анализ РСРК1 Тгапзсгеепег.
1. Материалы и реагенты.
Тгапксгеепеп™ КINАδЕ набор для анализа: Ве11Ьгоок ЬаЬ5., 3003-10К; рекомбинантный человеческий РОРК1 : 1пуПгодеп. РУ3146;
Ро1у Е4У (субстрат): δίβΐηα, Р0275; 5мг/мл, растворенный в воде качества Μί11ίΟ;
буфер для анализа: 67 мМ ΗЕРЕδ (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота),
0,013% ТпЮп Х-100, 27 мМ Μ§α2, 0,67 мМ Μπα2, 1,25 мМ ЭТТ, рН 7,4;
мМ АТФ: 1пуПгодеп, РУ3227;
500 мМ ЭДТА: 1пуПгодеп, 15575-038;
луночный черный планшет Огешег: Огешег, 675076.
2. Получение раствора.
Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли буфером для анализа до 5-кратной конечной концентрации, удерживая концентрацию ДМСО 5%. Дальнейшее разбавление необходимо для получения конечных концентраций, составляющих 1, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014, 0,0005 мкМ (конечная концентрация ДМСО составляет 1%).
Получение исходного раствора фермент/субстрат: Рекомбинантный человеческий РОРК1 и Ро1у Е4У оба разбавляли в буфере для анализа. Конечная концентрация составляла 0,4 нг/мкл для РОРК1 и 62,5 нг/мкл для Ро1у Е4У. Перед применением смесь хранили во льду.
Получение разбавителей АТФ: 10 мМ АТФ разбавляли в буфере для анализа, конечная концентрация составляла 25 мкМ.
Получение разбавителей АДФ: разбавляли АДФ (500 мкМ) в буфере для анализа, конечная концентрация составляла 25 мкМ.
Для стандартной кривой АТФ исходный раствор получали следующим образом:
- 84 028654
3. Ферментативная реакция.
В 96-луночный планшет добавляли 5 мкл разбавленного раствора тестируемого соединения или контрольного раствора, (положительный контроль: 5 мкл 5%ДМСО; отрицательный контроль: 5 мкл 500 мМ ЭДТА) в необходимые лунки, соответственно;
добавляли 10 мкл исходного раствора фермент/субстрат в каждую лунку;
добавляли 10 мкл разбавителей АТФ для инициации ферментативной реакции и немедленно встряхивали планшет на шейкере для планшетов;
для получения стандартной кривой в лунки добавляли 5 мкл 5%ДМСО, 10 мкл буфера для анализа и 10 мкл исходного раствора АТФ для кривой.
планшеты инкубировали в течение 45 мин при 28°С на шейкере для планшетов при низкой скорости.
4. Остановка реакции и обнаружение АДФ.
Получение смеси для обнаружения: Смесь получали посредством разбавления водой качества Μί11ίΡ; следующим образом: АДФ А1еха633 индикатор (1: 100), АДФ антитело (1: 158) и буфер для остановки и обнаружения (1: 10);
Получение контроля с добавлением только индикатора: Смесь получали посредством разбавления водой качества Μί11ίρ; следующим образом: ΑΌΡ А1еха633 индикатор (1: 100) и буфер для остановки и обнаружения (1: 10)
Получение контроля без индикатора: буфер для остановки и обнаружения разбавляли водой качества Μί11ίρ; в 10 раз.
Добавляли 25 мкл смеси для обнаружения, контроля с добавлением только индикатора и контроля без индикатора в соответствующие лунки, соответственно;
Инкубировали при 28°С в течение 1 ч на шейкере для планшетов при низкой скорости;
Измеряли поляризацию флуоресценции (тР) на ТΕСΑN Р500. Длина волны возбуждения: 610 нм, Длина волны излучения: 670 нм.
5. Данные анализа [АФД] в лунке с соединением
Ингибирование (%)= 100 -х 100 [АДФ] в лунке с положительным контролем
Примечание:
[АДФ] в лунке с соединением представляет собой концентрацию АДФ в лунке с тестируемым соединением.
[АДФ] в лунке с положительным контролем представляет собой концентрацию АДФ в лунке с 5% ДМСО.
Преобразование значения тР в концентрацию АДФ рассчитывали на основании формулы, которую определяли по стандартной кривой. Также значения тР измеряли, следуя инструкциям, полученным от Ве11Вгоок ЬаЬк. (иии. Ье11Ьгоок1аЬк. сот).
6. 1С50: определяли с помощью дополнительного программного обеспечения для Μ^с^окоГΐ Ехсе1, ХЬй1™ (версия 2.0) от ГО Викшекк δо1и1^оηк (Си|1йГогй,иК).
Пример 24. Киназный анализ РОРК2 Тгапксгеепег.
1. Материалы и реагенты.
Тгапксгеепеп™ ΚΙΝΑδΕ набор для анализа: Ве11Ьгоок ЬаЬк., 3003-10Κ;
Рекомбинантный человеческий РОРК2 : ШуПгодеп, РУ3368;
Ро1у Ε4Υ (субстрат): δ^дта, Р0275; 5мг/мл, растворенный в воде качества Μί11ίρ;
Буфер для анализа: 67 мМ ΗΕΡΕδ, 0,013% Тгкоп Х-100, 27 мМ Μ§Ο2, 0,67 мМ ΜηΟ2, 1,25 мМ ЭТТ, РН 7,4;
мМ АТФ: 1пуДгодеп, РУ3227;
500 мМ ЭДТА: 1пуДгодеп, 15575-038;
луночный черный планшет Огешег: Огешег, 675076.
2. Получение раствора.
Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли буфером для анализа до 5-кратной конечной концентрации, удерживая концентрацию ДМСО 5%. Дальнейшее разбавление необходимо для получения конечных концентраций, составляющих 1, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014, 0,0005 мкМ; (конечная концентрация ДМСО составляла 1%).
Получение исходного раствора фермент/субстрат: рекомбинантный человеческий РОРК2 и Ро1у Ε4Υ оба растворяли в буфере для анализа. Конечная концентрация составляет 0,3 нг/мл для РОРК2 и 62,5 нг/мл для Ро1у Ε4Υ. Перед применением смесь хранили во льду.
Получение разбавителей АТФ, 10 мМ АТФ разбавляли в буфере для анализа, конечная концентрация составляла 25 мкМ.
Получение разбавителей АДФ: разбавляли АДФ (500 мкМ) в буфере для анализа, конечная концентрация составляла 25 мкМ.
- 85 028654
Для стандартной кривой АТФ исходный раствор получали следующим образом:
3. Ферментативная реакция.
В 96-луночный планшет добавляли 5 мкл разбавленного раствора тестируемого соединения или контрольного раствора, (положительный контроль: 5 мкл 5% ДМСО; отрицательный контроль: 5 мкл 500 мМ ЭДТА) в необходимые лунки соответственно.
Добавляли 10 мкл исходного раствора фермент/субстрат в каждую лунку.
Добавляли 10 мкл разбавителей АТФ для инициации ферментативной реакции и немедленно встряхивали планшет на шейкере для планшетов.
Для получения стандартной кривой в лунки добавляли 5 мкл 5% ДМСО, 10 мкл буфера для анализа и 10 мкл исходного раствора АТФ для кривой.
Планшеты инкубировали в течение 45 мин при 28°С на шейкере для планшетов при низкой скорости.
4. Остановка реакции и обнаружение АДФ.
Получение смеси для обнаружения: смесь получали посредством разбавления водой качества МП1ίφ; следующим образом: ΑΌΡ А1еха633 индикатор (1: 100), АДФ антитело (1: 158) и буфер для остановки и обнаружения (1: 10).
Получение контроля с добавлением только индикатора: Смесь получали посредством разбавления водой качества МИПО; следующим образом: ΑΌΡ А1еха633 индикатор (1: 100) и буфер для остановки и обнаружения (1: 10).
Получение контроля без индикатора: буфер для остановки и обнаружения разбавляли водой качества МНИф; в 10 раз.
Добавляли 25 мкл смеси для обнаружения, контроля с добавлением только индикатора и контроля без индикатора в соответствующие лунки, соответственно.
Инкубировали при 28°С в течение 1 ч на шейкере для планшетов при низкой скорости.
Измеряли поляризацию флуоресценции (тΡ) на ТΕСΑN Р500. Длина волны возбуждения: 610 нм. Длина волны излучения: 670 нм.
5. Данные анализа [АФД] в лунке с соединением
Ингибирование (%)= 100 -х 100 [АДФ] в лунке с положительным контролем
Замечание:
[АДФ] в лунке с соединением представляет собой концентрацию АДФ в лунке с тестируемым соединением.
[АДФ] в лунке с положительным контролем представляет собой концентрацию АДФ в лунке с 5% ДМСО.
Преобразование значения тΡ в концентрацию АДФ рассчитывали на основании формулы, которую определяли по стандартной кривой. И значения тΡ измеряли, следуя инструкциям, полученным от Ве11Вгоок ЬаЬ5, (\у\у\у.Ье11Ьгоок1аЬ5.сот).
6. 1С50: определяли с помощью дополнительного программного обеспечения для М1сго5ой Ехсе1, ХЬйй™ (версия 2.0) от ГО Ви5ше55 8о1ийоп5 (СшИкнй.иК).
Пример 25. 2-1у1е киназный анализ РСРК3.
1. Материалы и реагенты:
- 86 028654
Поставщик Каталожный номер
Ζ-ΙγΙβ набор для анализа-ТУК.4 ΙηνϊΐΓθ§βη РУ3193
Ζ-ЬУТЕ Туг 4 пептид ΙηνϊΐΓθ§βη РУ3279
Ζ-ЬУТЕ Туг 4 фосфо-пептид ΙηνϊΐΓθ§βη РУ328О
5Х киназный буфер Ιηνί(Γ0§βη РУ3189
10 мМ АТФ Ιηνί(Γ0§βη РУ3227
Проявляющий реагент В ΙηνίΐΓΟ£βη РУ3298
Буфер для проявления I ι ι ν ί 1 ι οοοιι Р3127
Реагент для остановки Ιηνί1το§εη Р3094
РОРКЗ киназа Ιηνί1το§εη РУ3145
384-луночный планшет (черный) Согшп§ 3575
УЫогЗ РегктЕ1тег|м
2. Стадии реакции. Карта планшета
1 Концентрация стандартного соединения (мкМ) Концентрация соединения 1 (мкМ) Концентрация соединения 2 (мкМ) Концентрация соединения N (мкМ)
С1 Ι,ΟΟΕ+ΟΟ Ι,ΟΟΕ+ΟΟ Ι,ΟΟΕ+ΟΟ Ι,ΟΟΕ+ΟΟ
Ι,ΟΟΕ+ΟΟ Ι,ΟΟΕ+ΟΟ 1.00Е+00 Ι,ΟΟΕ+ΟΟ
З.ЗЗЕ-01 З.ЗЗЕ-01 З.ЗЗЕ-01 З.ЗЗЕ-01
ЗДЗЕ-01 3,33Ε-Ο1 З.ЗЗЕ-01 З.ЗЗЕ-01
С2 1Д1Е-01 1Д1Е-01 1Д1Е-01 1Д1Е-01
1Д1Е-О1 1Д1Е-01 1Д1Е-01 1Д1Е-01
3,70Е-02 3,70Е-02 ЗД0Е-02 ЗД0Е-02
3.70Е-02 3.7ОЕ-О2 3.70Е-02 3.70Е-02
СЗ 1.23Е-02 1.23Е-О2 1.23Е-02 1.23Е-О2
1ДЗЕ-02 1,23Е-О2 1.23Е-О2 1.23Е-02
4Д2Е-03 4Д2Е-03 4Д2Е-03 4Д2Е-03
4.12Е-03 4Д2Е-03 4Д2Е-03 4Д2Е-03
1.37Ε-Ο3 1,37Е-О3 1.37Ε-Ο3 1.37Е-03
1.37Ε-Ο3 1,37Е-О3 1.37Ε-Ο3 1.37Е-03
4.57Е-04 4.57Е-04 4.57Е-04 4.57Е-04
4.57Е-04 4.57Е-04 4.57Е-04 4.57Е-04
3. Получение раствора.
1) 1,33Х киназный буфер: 5Х киназный буфер разбавляли до 1,33Х дистиллированной деионизованной Н2О (ббН2О).
2) 4Х тестируемые соединения: серийно разбавляли тестируемые соединения до 4-кратных необходимых концентраций, удерживая концентрацию ДМСО 8%. Конечные концентрации составляли 1, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014, 0,00046 мкМ, и конечная концентрация ДМСО составляла 2%.
3) Смесь киназа/пептид (Р/К раствор): готовили смесь киназа/пептид посредством разбавления киназы 0,7 мкг/мл и Ζ-ЬУТЕ™ Туг 4 пептида 4 мкМ в 1,33Х киназном буфере. Аккуратно перемешивали пипеткой.
4) Фосфо-пептидный раствор (РР раствор): добавляли 0,4 мкл Ζ-ЬУТЕ™ Туг 4 фосфо-пептида в 99,6 мкл 1,33Х киназного буфера.
5) Раствор АТФ: Раствор АТФ готовили разбавлением 10 мМ АТФ в 1,33Х киназном буфере до 300мкМ.
6) Проявляющий раствор: Проявляющий реагент В разбавляли буфером для проявления как 1:128.
4. Реакция.
1) Киназная реакция (10 мкл по объему).
В 384-луночный планшет добавляли 2,5 мкл 4Х тестируемых соединений в каждую лунку, за исключением лунок С1, С2, С3.
Добавляли 2,5 мкл 8% ДМСО в лунки С1, С2, С3.
Планшет помещали на лед.
Добавляли 5 мкл смеси Р/К в каждую лунку для тестируемых соединений и в лунки С1, С2.
- 87 028654
Добавляли 5 мкл РР раствора в лунку С3.
Добавляли 2,5 мкл 1,33Х киназного буфера в лунки С1 и С3.
Добавляли 2,5 мкл 4Х АТФ раствора в каждую лунку для тестируемых соединений и в лунку С2, соответственно. Планшет встряхивали в течение 30 с и центрифугировали (1500 об/мин, 1 мин).
Планшет запечатывали для защиты от света и инкубировали планшет в течение 1 ч при комнатной температуре (25-30°С).
2) Реакция проявления.
Во все лунки добавляли 5 мкл проявляющего раствора.
Планшет встряхивали в течение 30 сек и центрифугировали (1500 об/мин, 1мин).
Планшет запечатывали для защиты от света и инкубировали планшет в течение 1 часа при комнатной температуре (25-30°С).
3) Остановка и считывание.
Добавляли 5 мкл реагента для остановки во все лунки.
Планшет встряхивали в течение 30 сек и центрифугировали (1500 об/мин, 1мин).
Измеряли величину кумарина (Ех400 нм, Ет445 нм) и флуоресцеина (Ех400 нм, Ет520 нм), соответственно.
5. Данные анализа.
Соотношение излучения (ЕК) = излучение кумарина (445 нм)/ излучение флуоресцеина (520 нм) %фосфорилирования = 1-[ЕК X С3520нм — СЗ'Илнм] / [(С1445нм — С3445нм) + ΕΚ X (СЗ52ОНМ —
С1520нм)]
Степень ингибирования (ΙΚ) = 1- %РЬо тест соед/ %РЪос2
6. Значение 1С50: определяли с помощью дополнительного программного обеспечения для М1сго8ой Ехсе1, ХЬГй™ (версия 2.0) от ГО Ви8ше88 8о1ийоп8 (Сш1бГогб,иК).
Пример 26. Анализ клеточной пролиферации.
1. Клеточная линия.
КС-1 (АТСС учетный номер ССЬ-246), 8Νυ-16 (АТСС учетный номер СКЬ-5974), КТ-112 (ЕСАСС учетный номер 85061106).
2. Протокол анализа.
Пролиферацию опухолевых клеток, связанную с РСРК, измеряли в 96-луночных планшетах с применением набора Се11 Соипйпд Кй-8 ГОорпбо СК04-13).
Высевали 30000 клеток/лунка КС1, 5000 клеток/лунка 8Νυ16 и 1000 клеток/лунка КТ112 в объеме 100 мкл/лунка в среде для роста.
Через 24 ч тестируемое соединение разбавляли до 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,013, 0,004 мкМ, удерживая концентрацию ДМСО 5%.
В лунки с культивируемыми клетками добавляли по 10 мкл серий соединений из 8 точек. Инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 72 ч.
Добавляли 10 мкл/лунка ССкИ8 и инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение часа.
Регистрировали оптическую плотность каждой лунки при 450 нм на ЬаЬ8у81ет8 Ми1Й8кап К3.
3. Данные анализа.
О О лунка соеднненнем_ОВ контрольная т/нкз
Ингибирование (%) = 100 - -X 100
ОВ лунка с клетками Οϋ контрольная лунка
Примечание:
ОО лунка соединением представляет собой оптическую плотность клеток, обработанных соединением.
ОС лунка с клетками представляет собой оптическую плотность клеток без обработки соединениями.(только 0,5% ДМСО)
ОС контрольная лунка представляет собой оптическую плотность фона среды культивирования
1С50: определяли с помощью дополнительного программного обеспечения для Мюго8ой Ехсе1,
ХЬТ11™ (версия 2.0) от ГО Ви8ше88 8о1и1юп8 (Сш1бГогб,иК).
Результаты биологического анализа
Пример Νο. РСГК1 (ГР) ГСРК2 (ГР) РСГКЗ (г-1у(е) КС1 8Ν4-16 КТ-112
1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ)
1 0,024 0,019 0,028 0,049 0,095 0,612
2 0,017 0,010 0,017 0,017 0,031 0,019
3 0,028 0,028 0,188 0,072 0,134 0,370
- 88 028654
Пример Νο. РСГК1 (РР) РСГК2 (ГР) РСГКЗ (2-1у1е) К61 8ΝΙΙ-16 КТ-112
1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ) 1С50(мкМ)
4 0,201 0,233 0,795
5 0,013 0,012 0,047 0,024 0,056
7 0,143 0,169 0,590
8 0,006 0,005 0.014 0,011 0,014 0,019
9 0,038 0.028 0,064 0.098 0,044
10 0,025 0,005 0,008 0,018 0,022 0,029
11 0,018 0,009 0,007 0,040 0,028 0,034
12 0,098 0,025 0,128 0,266
13 0,029 0.010 0,007 0,021 0.059
14 0,003 0,004 0,004 0,009 0,007
15 0,012 0,008 0,016 0,013 0,017
16 0,004 0.006 0,009 0.009 0,012
17 0,012 0,006 0,008 0,077 0,003
18 0,005 0,005 0,011 0,019 0,022
19 0,043 0,034 0,128
20 0,009 0.006 0,014 0.040 0,016 0.052
21 0,009 0,005 0,020 0,028 0,026 0,084
22 0,047 0,027 0,094 0,122 0,151
23 0,009 0,006 0,013 0,029 0,018
24 0,015 0.008 0,030 0.039 0,023 0.218
25 0,020 0,012 0.027 0,048 0,029 0,093
26 0,256 0,042 0,021 0,340 0,293 0,402
27 0,360 0,245 0,347
28 0,003 0,002 0.007 0,005 0,005
29 0,029 0.010 0,040 0.055 0,068 0.241
30 0,042 0,023 0,287 0,178 0,236 0,491
31 0,018 0,006 0,005 0,057 0,030 0,104
32 0,022 0,007 0.017 0,047 0,019 0,135
33 0,033 0.013 0,046 0.132 0,058 0.308
34 0,030 0,009 0,083 0,189 0,157 0,455
35 0,021 0,010 0,031 0,052 0,029 0,160
36 0,010 0,007 0.016 0,046 0,044
37 0,008 0,003 0,020 0,028 0,030 0,086
38 0,043 0,041 0.043 0,049 0,071 0,342
39 0,012 0.010 0,039 0.031 0,048
40 0,004 0,006 0,009 0,038 0,024
41 0,002 0,004 0.008 0,011 0,015
42 0,016 0.010 0,048 0.069 0,033
43 0,005 0,004 0,009 0,009 0,015 0,051
44 0,014 0,007 0,010 0,388 0,034
- 89 028654
45 0,132 0.034 0,061 0,059 0,113
46 0.006 0,006 0,008 0,063 0.074
47 0,005 0.005 0,015 0,011 0,016
48 0.006 0,005 0,008 0,075 0.018 0,062
49 0,014 0.015 0,029 0.045 0,132 0.352
50 0.103 0,113 0,175 0,387 0.581
51 0,001 0.002 0,005 0.004 0,005
52 0.005 0,004 0,008 0,014 0.019 0,049
53 0,006 0.003 0,006 0.018 0,010 0.031
54 0.002 0,003 0,002 0,003 0.004 0,016
55 0,004 0.004 0,009 0.007 0,017
56 0,008 0.009 0,014 0.016 0,032
57 0.325 0,123 0.509
58 0,019 0.008 0,011 0,805 0,070 0,560
59 0.003 0,002 0.002 0,002 0.004
60 0,016 0.007 0,023 0,051 0,046 0,137
61 0.054 0,017 0,062 0,400 0.158
62 0,195 0.027 0,243 0,427 0,419 0,895
63 0.020 0,009 0,033 0,046 0.049 0,152
64 0,048 0.028 0,112 0.203 0,055 0.296
65 0.018 0,007 0,025 0,194 0.055 0,201
66 0,037 0.027 0,044 0.089 0,071 0.263
67 0.031 0,013 0,025
68 0.042 0,020 0,042 0,268 0.085 0,337
69 0,027 0.016 0,022
70 0.126 0,053 0,591 0,398 0.708 0,101
71 0,058 0.024 0,038 0.195 0,094 0.554
72 0.034 0,011 0,040
73 0,009 0.008 0,025 0.070 0,065 0.493
74 0.041 0,033 0,061 0,123 0.094
75 0,005 0.004 0,008 0,043 0,016 0,067
76 0.005 0,003 0,004 0,011 0.012
77 0,044 0.018 0,031
78 0.006 0,006 0,006 0,013 0.014 0,034
79 0,012 0.010 0,014 0,009 0,019 0,142
80 0,010 0.011 0,013 0.013 0,018 0.044
81 0.017 0,013 0,026 0,026 0.059 0,133
82 0,019 0.010 0,022 0,048 0,046 0,334
83 0.009 0,005 0,014 0,024 0.059 0,495
84 0,024 0.016 0,019 0,033 0,039 0,024
- 90 028654
85 0,015 0.008 0,033 0.067 0,017 0.021
86 0.008 0,005 0.011 0,016 0.025 0,010
87 0,015 0.006 0,006 0.031 0,033 0.062
88 0,012 0,005 0,003 0,030 0,024 0,050
89 0,015 0.009 0,035 0,053 0,055 0,201
90 0,015 0,016 0,152 0,071 0,149 0,626
91 0,019 0.007 0,016 0.248 0,239 0.122
92 0.008 0,008 0.010 0,090 0.032 0,087
93 0,019 0.012 0,038 0.056 0,029 0.088
94 0,015 0,009 0,017 0,030 0,093 0,026
95 0,017 0,010 0,010 0,042 0,016 0,012
96 0,010 0,010 0,036 0,025 0,050 0,084
97 0,015 0,007 0,016 0,177 0,059 0,240
98 0,012 0.005 0,009 0.370 0,016 0.021
99 0.015 0,006 0.009 0,214 0.013 0,027
100 0,010 0.004 0,004 0.461 0,018 0.012
101 0,012 0,008 0,008 0,130 0,029 0,046
102 0,011 0,005 0,007 0,031 0,009 0,026
103 0,020 0,016 0,017 0,032 0,019 0,064
104 0,164 0.040 0,198 0.255 0,238 0.831
105 0.018 0,009 0.011
106 0,034 0,012 0,033 0,044 0,033 0,072
107 0,161 0,053 0,213 0,344 0,170 0,287
108 0,063 0,044 0,119
109 0,011 0.006 0,012 0.026 0,022 0.159
110 0,032 0,015 0,026 0,048 0,024 0,225
111 0,014 0,007 0,012 0,030 0,017 0,110
112 0,012 0,005 0,013 0,021 0,024 0,094
113 0,008 0.004 0,015 0.022 0,042 0.257
114 0,012 0,007 0,018 0,033 0,055 0,461
115 0,032 0,021 0,047 0,138 0,139 0,659
116 0,015 0,009 0,044 0,053 0,038 0,142
117 0,031 0.011 0,030 0.201 0,048 0.428
118 0,010 0,007 0,035 0,040 0,033
119 0,010 0,007 0,014 0,028 0,026 0,090
120 0,005 0,003 0,010 0,110 0,112 0,562
121 0,068 0,014 0,024 0,095 0,046 0,197
122 0,107 0.033 0,061 0.162 0,127 0.570
123 0,009 0,007 0,008 0,018 0,017 0,036
124 0,379 0,275 0,311
- 91 028654
125 0.048 0,018 0.146
126 0,012 0.005 0,014 0.071 0,088 0,591
127 0,014 0,006 0,011 0,012 0,019 0,053
128 0,027 0.010 0,028 0.020 0,045 0.019
129 0.028 0,005 0.013 0,031 0.026 0,188
130 0,023 0.012 0,034 0.026 0,029 0,220
131 0.011 0,006 0.019 0,022 0,027 0,124
132 0,015 0.007 0,017 0.032 0,031 0.165
133 0.009 0,006 0.015 0,007 0.018 0,065
134 0,038 0.013 0,021
135 0.014 0,006 0.009 0,020 0,013 0,067
136 0.010 0,007 0.013 0,029 0,018 0,166
137 0,009 0.005 0,013 0.026 0,018 0,135
138 0,028 0,019 0,020 0,030 0,029 0,750
139 0,015 0.008 0,017 0.045 0,018 0,112
140 0.009 0,005 0.009 0,022 0.020 0,066
141 0,020 0.010 0,014 0.047 0,015 0,112
142 0,031 0,012 0,049 0,064 0,043 0,127
143 0,008 0.005 0,010 0.028 0,032 0.048
144 0.012 0,006 0.006 0,020 0.010 0,059
145 0,019 0.008 0,011 0.037 0,013 0,131
146 0.020 0,008 0.016 0,345 0,051 0,713
147 0,071 0.008 0,024 0.033 0,034 0,084
148 0,022 0.019 0,022 0.368 0,046 0,230
149 0.023 0,011 0.018 0,092 0,025 0,037
150 0,012 0.006 0,007 0.319 0,029 0,086
151 0,009 0,007 0,008 0,617 0,032 0,202
152 0,012 0.006 0,008 0.064 0,022 0.146
156 0.014 0,006 0.006 0,218 0.009 0,013
157 0,007 0.005 0,006
158 0.014 0,007 0.006 0,016 0,007 0,029
159 0,023 0.011 0,010 0.026 0,006 0,021
162 0.038 0,016 0.060 0,152 0,062 0,438
163 0,011 0.005 0,017 0.015 0,017 0.112
164 0,020 0,011 0,028 0,060 0,028 0,208
165 0,041 0,007 0,203 0,803 0,100 0,991
166 0,013 0.006 0,016
167 0,037 0,013 0,032 0,154 0,052 0,260
168 0,006 0.002 0,004 0.002 0,004 0,004
169 0.020 0,010 0.019 0,048 0.048 0,254
- 92 028654
170 0.006 0,005 0.009 0,051 0.014 0,020
171 0,012 0.008 0,011 0.008 0,016 0.043
172 0.007 0,006 0,006 0,013 0,004 0,012
173 0,009 0,006 0,006 0,091 0,020 0,034
174 0,010 0,011 0,017
175 0,012 0,008 0,006 0,011 0,012 0,030
176 0.010 0,005 0.009 0,060 0.017 0,021
177 0,006 0.005 0,006 0.011 0,002 0.011
178 0.009 0,005 0,008 0,018 0,007 0,015
179 0,008 0,008 0,006
180 0,008 0,006 0,008 0,290 0.075 0,759
181 0,015 0,010 0,016
182 0,017 0,009 0,012
183 0.017 0,010 0.014
184 0,007 0.006 0,008 0.201 0,060 0.584
185 0.008 0,008 0,008
186 0,011 0,007 0,007 0,056 0,023 0,106
187 0,020 0,013 0,015 0,069 0,057 0,592
188 0,016 0,011 0,015 0,032 0,016 0,414
189 0.015 0,014 0.015 0,017 0.018 0,539
190 0,018 0.010 0,015 0.062 0,048 0.382
191 0.099 0,087 0.132
192 0,043 0.041 0,050 0.128 0,048 0.655
193 0,009 0,006 0,006 0,022 0,014 0,064
194 0,008 0,007 0,028 0,041 0,020 0,135
195 0,010 0,006 0,005 0,040 0,017 0,065
196 0.009 0,006 0.008 0,023 0,014 0,057
197 0,007 0,007 0,008 0,066 0,017 0,100
198 0.006 0,005 0.009 0,025 0.019 0,086
199 0,014 0,015 0,018 0,072 0,027 0,186
200 0.069 0,056 0.091 0,284 0.202 0,952
201 0,019 0.005 0,009 0.026 0,008 0.035
202 0.027 0,009 0,010
203 0,007 0.005 0,007 0.009 0,008 0.014
204 0.009 0,007 0,009 0,005 0,010 0,053
205 0.005 0,003 0.004 0,002 0.002 0,005
206 0,005 0,004 0,005 0,010 0,007 0,007
207 0,018 0,009 0,021 0,084 0,053 0,163
208 0,271 0,132 0,227
209 0.119 0,027 0.690
- 93 028654
210 0,024 0,013 0,177 0,166 0.115 0,305
211 0,040 0.016 0,042 0.103 0,155 0.078
212 0.026 0,016 0.080 0,059 0,014 0,057
213 0,011 0.008 0,014 0,011 0,023 0,037
214 0,067 0,025 0.019 0,006 0.027 0,090
215 0,044 0.020 0,065 0,026 0,072 0,127
216 0.010 0,007 0.011 0,024 0,020 0,132
217 0,045 0.016 0,029
218 0,025 0,012 0,021 0,027 0,007 0,044
219 0,014 0.010 0,008
220 0.017 0,010 0.008
221 0.034 0,011 0.037 0,035 0.027 0,072
222 0,039 0.012 0,040 0,052 0,034 0,083
223 0.029 0,018 0.020 0,102 0,051 0,729
224 0,065 0.027 0,056 0.063 0,056 0.234
225 0,026 0,015 0.011 0,007 0.014 0,021
226 0,030 0.010 0,027 0,035 0,032 0,285
227 0.023 0,008 0.025 0,035 0,020 0,085
228 0,029 0.018 0,120 0,094 0,097 0,270
230 0,101 0,032 0,045 0,076 0,014 0,026
231 0,016 0.016 0,011 0.058 0,008 0.009
232 0.017 0,009 0.228 0,070 0,060 0,107
233 0,098 0.031 0,310 0,058 0,063 0,121
234 0,006 0.004 0,030 0.014 0,015 0.035
235 0.008 0,005 0.010 0,020 0,006 0,012
236 0,028 0.014 0,009
237 0.066 0,027 0.029 0,079 0,042 0,134
238 0,023 0.020 0,013 0,038 0,028 0,023
240 0,034 0,023 0,023 0,023 0,039 0,056
241 0,031 0.021 0,019 0.162 0,031 0.112
242 0,018 0,010 0.013 0,010 0.014 0,032
243 0,020 0.009 0,009 0,069 0,006 0,015
244 0.010 0,010 0.013 0,362 0.115 0,585
245 0,016 0.017 0,018 0.533 0,136 0.581
246 0.015 0,006 0.007
247 0.034 0,016 0.023 0,042 0,028 0,057
248 0,016 0.011 0,014 0,006 0,009 0,021
249 0.038 0,014 0.015 0,027 0,010 0,030
250 0,012 0.009 0,007 0,037 0,016 0,017
251 0,025 0,023 0.024 0,031 0.041 0,087
- 94 028654
252 0,021 0,022 0,016 0,028 0.008 0,006
253 0,181 0,068 0,334
254 0.012 0,006 0.008 0,008 0.002 0,014
255 0,008 0,005 0,011 0.062 0,017 0.021
256 0,100 0,040 0,039 0,202 0.022 0,057
257 0,029 0.012 0,019 0.103 0,019 0,066
258 0,028 0,015 0,017
259 0,024 0.014 0,013 0.220 0,039 0,141
261 0,026 0,013 0,018 0,019 0.007 0,013
262 0,043 0,020 0,021 0.037 0,029 0.133
263 0,005 0,005 0,006 0,007 0.014 0,028
264 0,010 0,005 0,006 0,007 0.008 0,008
265 0,014 0.014 0,020 0.060 0,031 0,027
266 0,036 0,025 0,028 0,068 0.037 0,097
267 0,006 0.006 0,008 0.028 0,017 0,033
268 0,021 0,016 0,020 0,017 0.018 0,047
269 0,010 0,007 0,005 0.006 0,006 0.005
270 0,018 0,009 0,008 0,052 0.010 0,023
271 0,008 0,007 0,009 0,026 0,008 0,025
272 0.010 0,009 0.008 0,018 0.015 0,031
273 0,012 0,006 0,012 0.025 0,016 0.025
274 0.013 0,007 0.008 0,020 0.018 0,041
275 0,014 0.009 0,014 0.046 0,018 0,062
276 0,020 0,023 0,021 0.083 0,021 0.140
277 0,020 0,014 0,018 0,057 0.036 0,109
278 0,023 0,014 0,020 0,034 0,027 0,065
279 0.044 0,023 0.034 0,134 0.037 0,080
280 0,027 0,018 0,016 0.191 0,007 0.029
281 0.019 0,014 0.019 0,009 0.014 0,037
282 0,018 0.009 0,007 0.046 0,005 0,005
283 0,012 0,005 0,004 0,008 0.003 0,008
284 0,039 0.024 0,043 0.071 0,033 0,072
285 0,007 0,006 0,007 0,013 0.008 0,016
286 0,007 0,006 0,009 0.008 0,016 0.043
287 0,011 0,008 0,008 0,054 0.014 0,035
288 0.006 0,004 0.004 0,002 0.002 0,003
289 0,010 0.004 0,010
290 0,010 0,007 0,011 0,006 0.011 0,012
291 0,017 0.018 0,017 0.015 0,017 0,027
292 0,013 0,011 0,014 0,046 0.017 0,070
293 0.018 0,008 0,011
294 0,014 0,006 0,005
295 0.013 0,013 0.019 0,040 0.104 0,337
298 0,009 0.008 0,013 0.008 0,014 0.015
299 0.006 0,006 0,008 0,007 0,011 0,015
301 0,009 0,006 0,010 0.024 0,011 0,037
302 0.012 0,007 0,009
303 0,011 0.007 0,007 0,040 0,023 0.064
304 0.022 0,008 0.027
306 0,029 0,012 0,026 0.100 0,023 0.016
307 0.019 0,017 0,021 0,005 0,0010 0,005

Claims (22)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 ''О н Л гр ΐ ЧлА Η 155 уХхоУ 2 и ΧΤ ΐ ΐ νΑ-7 Η 156 X л н мг'1’ И';|Н ХАЛ-'Ан Гг^ 3 ο η ΑτΒΓ ΛΑΑ>·-μ·ν ^ν, Η 157 0х в ίΥ гс 0 ''(Ад-А-Х,·' 4 Η Α ιΎ4 'Αζι,Α 158 -X н ПГ° ΐΑ' ° ΥΑ н 5 -Αςί-Α0' 159 н ху Χν·^ N А Л л л - N г А ут 0 “Α„Χν н 6 °Α 160 Η ΑΎ А 0 ν'ιΧν н 7 и X СЛ Η 161 ХуС1 ΑΆ ° >χΧ-Χχ н 8 X 1 н ίΥ Αχ ° ρ Ч-4-Ά Η 162 % -'муААуум «Ν о о х X. Х%У~§—' ν Ν Ν^ Д Η ϋ 9 ^0 ΥγΌ-'-'Ύ'-Ν у ° ЧАн-мАу н хЪ 163 X _Ν ϊ> ο Ιί. Α ΛζΝ-^ Ν Ν·^^ Η 10 θ'· 3.ХЛиу..„ у, ° 4αΑν~ο н 164 0 н Αχ γ\ ЧАА^ Н 11 0х ΆΑχο н 165 -Αχχ^Λο Η
- 101 028654
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой СН2, Υ выбран из СН2 или О; или X и Υ совместно со связью между ними образуют -СН=СН- или -С^С-;
С представляет собой N или СН;
К1 представляет собой фенил, нафталинил или гетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, или 8-12-членный бициклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, включая такие, в которых гетероатом Ν содержится в качестве Ν-оксида, когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не являются смежными друг с другом, каждый из указанных фенила, нафталинила или гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1) галогена;
(2) -(СН2)т-гетероциклила, причем указанный гетероциклил выбран из пиперазинила, пиперидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, азетидинила и диоксоланила, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, где т составляет 0, 1, 2 или 3;
(2) С1-С6 алкила, необязательно замещенного -С(О)-ОН;
(2) -ОК8, где К8 выбран С1-С6 алкила;
(2) -NК6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного амино;
(2) оксо;
(2) -ЫКбК7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода и С1-Сб алкила, при этом указанный С1-Сб алкил необязательно замещен одним или более амино;
2. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-б-членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, или 8-12-членный бициклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, включая такие, в которых гетероатом N содержится в качестве Ν-оксида, когда общее число атомов δ и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не являются смежными друг с другом, каждый из указанных фенила или гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1) галогена;
(2) -ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, при этом указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, необязательно замещенного одним или двумя С1-С6 алкилами;
(3) -(СН2)р-незамещенного циклоалкила, причем указанный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 углеродных атомов, где р составляет 0 или 1;
(3) -(СН2)т-гетероциклила, причем указанный гетероциклил выбран из пиперазинила, морфолинила, пиперидинила, оксетанила, и необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, -С1-Сб алкил-ОН и -С1-Сб алкил-ЗН, где т составляет 0, 1 или 2;
(3) -δ(Ο)ηΚ9, где К9 представляет собой С1-С6 алкил и η составляет 1 или 2;
(3) -ОК8, где К8 выбран из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из пирролидинила и амино, необязательно замещенного С1-С6 алкилом;
(3) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -ОС1-С6 алкила, -ИН2, -Ы(С1-С6 алкил)2, -ИН(С1-С6 алкил), циано, -8(О)2С1-С6 алкила, -С(О)-ОН;
3. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-б-членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, или 8-12-членный бициклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, включая такие, в которых гетероатом N содержится в качестве Ν-оксида, когда общее число атомов δ и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не являются смежными друг с другом, каждый из указанных фенила или гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из
- 97 028654 (1) галогена;
(3) -ОК8, где К8 выбран из водорода и С^-Сб алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из пирролидинила и амино, необязательно замещенного одним или двумя С1-Сб алкилами;
(3) -0К8, где К8 выбран из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из пирролидинила и амино, необязательно замещенного одним или двумя С1-С6 алкилами;
(4) -(СН2)ч-гетероарила, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1 -С6 алкила, где с| составляет 0 или 1;
(4) -(СН2)ч-гетероарила, причем указанный гетероарил представляет собой пиразолил или триазолил, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, где с] составляет 0;
(4) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила и окси, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, где г составляет 0, 1 или 2;
(4) -8(О)ПК9, где К9 представляет собой ХС6 алкил и η составляет 1 или 2;
4. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1) галогена;
(4) -(СН2)т-гетероциклила, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5-или 6членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранного из Ν, О и 8, и указанный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, -С1-С6 алкил-ОН и -С1-С6 алкил-8Н, где т составляет 0, 1, 2 или 3;
(4) У(О)мк9. где К9 представляет собой Ч-Сб алкил;
(4) -8(0)ПК9, где К9 представляет собой С1-С6 алкил;
(5) -З(О)ПК9, где К9 представляет собой С1-С6 алкил и η составляет 1 или 2;
(5) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, где г составляет 0;
(5) -СЫ;
5. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой гетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, или 8-12-членный бициклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, включая
- 98 028654 такие, в которых гетероатом N содержится в качестве Ν-оксида, когда общее число атомов δ и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не являются смежными друг с другом, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1) галогена;
(5) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой С1-С6 алкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где г составляет 0;
(5) -(СН2)р-циклоалкила, при этом указанный циклоалкил представляет собой насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где р составляет 0 или 1;
(5) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой С1-Сб алкил или гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или б-членный моноциклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, и необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из оксо и С1-Сб алкила, где г составляет 0, 1 или 2;
(5) -(СН2)г-С(0)К10, где К10 представляет собой С1-С6 алкил или гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из оксо и С1-Сб алкила, где г составляет 0, 1 или 2;
(6) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой пиперазил или пиперидил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила и оксо, где г составляет 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(6) незамещенного С2-С6 алкинила;
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой радикал кольца или кольцевой системы, выбранной из каждый из которых необязательно замещен, как определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль.
(6) оксо;
(6) ΕΝ;
(6) -(СН2)ч-гетероарила, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1 -С6 алкила, где с| составляет 0 или 1;
(6) -С(О)ЫКбК7, где Кб и К7 независимо выбраны из водорода и С1-Сб алкила, при этом указанный СгСб алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, необязательно замещенного одним или двумя С1-Сб алкилами;
(6) -ϋΝ;
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где К1 выбран из каждый из которых необязательно замещен, как определено в любом их пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль.
(7) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, галогена, -ОС1-С6 алкила, -ЫН2, -Ы(С1-С6 алкил)2, -ЫН(С]-С6 алкил), циано, А(О)2-С1-С6 алкила, δ^)-^-^ алкила;
(7) -С(О)Ж'Кк где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного посредством амино, который необязательно замещен С1-С6 алкилом;
(7) -8(О)ПК9, где К9 представляет собой С1-С6 алкил и η составляет 2;
(7) -ЫКбС(О)К10, где Кб представляет собой водород и К10 представляет собой Ч-Сб алкил;
(7) -Ο^ΝΗ6^, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, при этом указанный С1-Сб алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, необязательно замещенного одним или двумя С1-С6 алкилами;
(8) -ОК8, где К8 выбран из водорода, С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из пирролидинила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, 5, в котором в необязательном заместителе (СН2)т-гетероциклиле из заместителей К1 указанный гетероциклил выбран из пиперазинила, морфоли- 99 028654 нила, пиперидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, азетидинила и диоксоланила, и необязательно замещен, как определено в любом из пп.1-3 и 5, где т определен в любом из пп.1-3 и 5, или его фармацевтически приемлемая соль.
(8) -(СН2)р-циклоалкила, при этом указанный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где р составляет 0,1 или 2;
(8) -Ж6С(О)К10, где К6 представляет собой Н и К10 представляет собой С1-С6 алкил;
(8) -(СН2)Г-С(О)К10, где К10 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила и оксо, где г составляет 0 или 1;
(8) оксо;
(8) -Ж6С(0)К10, где К6 представляет собой водород и К10 представляет собой С1-С6 алкил;
9. Соединение формулы (I) по п.4, в котором в необязательном заместителе -(СН2)т-гетероциклиле из заместителей К1 указанный гетероциклил выбран из пиперазинила, морфолинила, пиперидинила и оксетанила, и необязательно замещен, как определено в п.4, где т определен в п.4, или его фармацевтически приемлемая соль.
(9) -(СН2)т-гетероциклила, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, и указанный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила и -С(О)С1-С6 алкила, где т составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
(9) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из -Ν42, -Ν(^-ϋ6 алкил)2, -ХН(С1-С6 алкил) и -С(О)-ОН;
(9) незамещенного С2-С6 алкинила;
(9) С)-Сб алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, галогена, -ОС1-Сб алкила, -ЫН2, -Ы(С1-Сб алкил)2, -ЫН(С1-Сб алкил), циано, У(О)2-С’1-Сб алкила, 8(О)-С1-Сб алкила, -С(О)-ОН;
(9) -Ж68(0)ПК9, где К6 представляет собой водород и К9 представляет собой С1-С6 алкил;
10. Соединение формулы (I) по п.4, где К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1) галогена;
(10) -(СН2)ч-гетероарила, при этом указанный гетероарил представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, где с| составляет 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
(10) -(СН2)т-гетероциклила, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6членный моноциклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, С3-С6 насыщенного циклоалкила, -С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-8Н, -С1-С6 алкил-О-С1-С6 алкила, -ΝΉ2, -Ν(^-ϋ6 алкил)2, -ЫЩС^С алкил), где т составляет 0, 1, 2 или 3;
(10) -ОК8, где К8 выбран из водорода и С^-Сб алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из пирролидинила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(10) -(СН2)р-циклоалкила, при этом указанный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до б атомов углерода, где р составляет 0,1 или 2;
(10) -8(0)11Ж6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-С6 алкила, при этом указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, необязательно замещенного одним или двумя С1-С6 алкилами;
11. Соединение формулы (I) по любому из пп.4 или 10, где К1 представляет собой фенил, замещенный пиперазинилом, где пиперизинил необязательно замещен одним или более С1-С6 алкилом или С3-С6 насыщенным циклоалкилом, предпочтительно С1-С6 алкилом, более предпочтительно К1 представляет собой фенил, замещенный пиперазинилом, который необязательно замещен одним или более метилом или этилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
(11) -(СН2)ч-гетероарила, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, где с| составляет 0;
(11) -(СН2)т-гетероциклила, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или бчленный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранного из Ν, О и δ, и указанный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, С1-Сб алкил-ОН, -С1-Сб алкилУН, -С1-Сб алкилО-С1-Сб алкил, -ЫН2, -Ы(С1-Сб алкил)2, -ЫН(С1-Сб алкил), -С(О)С1-Сб алкила, циклоалкила, при этом указанный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до б атомов углерода, где т составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
(11) оксо;
12 0х 166 н Γ ϊ ο ' ρ, _ АА* Η н |Γη Ο Χφ,ΝΗ 13 θ'” ^γ,ρ ~Λι 167 χΑ-Ρ ц ί Τ ό °Ή Ο. χν Η 14 %> Η Λ ^ΝγΑ^ 0 ХА%,и н ΑΑ 168 Α н ό ХС1 У-А- Η 15 Α 169 у/ хС1 16 Α 170 Ν-^00 0 Г> 17 УлЛ-у Η γ 171 Α Ρα Γχ. 0 Χί,Χϊ-Х 18 И ίί νο'4'|ρ^Α^' 0 ахх^ 172 θ'” .ΚγώΤ Ο Ια Πθ ΑιίΆ' Η
12. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой пиразолил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -ОС1-С6 алкила, -ХН2, -Х(С1-С6алкил)2, -НН(С1-С6 алкил), -З(О)2-С1-С6 алкила;
(12) незамещенного С2-С6 алкинила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(12) -(СН2)ч-гетероарила, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-б-членный моноциклический ароматический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-Сб алкила, где с.] составляет 0, 1 или 2;
(12) С1-Сб алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, меркапто, галогена, -0С1-С6 алкила, -ΝΉ2, -Ν(61-Ο6 алкил)2, -Ж(С1-С6 алкил), циано, -8(0)2-С1-С6 алкила, 8(0)-С1-С6 алкила, -С(О)-ОН;
13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, где К2 представляет собой метил, этил, метокси, этокси, замещенный гидроксилом или изопропокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
(13) незамещенного С2-Сб алкинила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(13) -(СН2)Р- циклоалкила, при этом указанный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где р составляет 0, 1 или 2;
14. Соединение, выбранное из соединений 1-228, 230-299, 301-309
- 100 028654
(14) -(СН2)т- гетероциклила, при этом указанный гетероциклил представляет собой 4-, 5- или 6членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и указанный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6 алкила, С1-С6 алкил-ОН, -С1-С6 алкил-8Н, -С1-С6 алкилО-С1-С6 алкила, -ΝΉ2, -Ν(61-Ο6 алкил)2, -Ж(С1-С6 алкил), -С(0)С1-С6 алкила, циклоалкила, где указанный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где т составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
15. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, чувствительных к ингибированию РОРК, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14 и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
(15) -(СН2)ч-гетероарила, при этом указанный гетероарил представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, и необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из С1 -С6 алкила, где с| составляет 0, 1 или 2;
- 96 028654 (16) незамещенного С2-Сб алкенила и (17) незамещенного С2-Сб алкинила;
К2 независимо выбран из С1-Сб алкила, С1-Сб алкокси, необязательно замещенного гидроксилом;
К3, К4 независимо выбраны из водорода, галогена, -СЫ или С1-Сб алкила;
К5 представляет собой С1-Сб алкил или К3 и К5 совместно с атомом О, к которому присоединен К5, и связью между ними образуют фуран или дигидрофуран;
η составляет 1 или 2.
16. Способ ингибирования активности РОРК ΐη νίνο или ΐη νΐίΓΟ, включающий приведение РОРК в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-14 и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ для лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК, включающий введение субъекту, которому это необходимо, эффективного для лечения указанного заболевания количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-14 и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что заболевание, чувствительное к ингибированию РОРК, представляет собой рак.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что рак выбран из рака легких, рака желудка, рака печени, рака молочной железы, рака яичников, карциномы эндометрия или карциномы мочевого пузыря.
19 (°ΗΗ λ ΓΑ 'ΑΑχ,ΰ^ 173 Άχ,ο-1^ 20 ?у Λ ΧγΊ-Α ° ΧΑιΑ-Χ Η 174 '“/^ινόΑ 21 θ'” ''“Αγλ-Ο 175 η Αα Α -Ο^-Ίχσ^ 22 0х ^Αχϊ,Α- 176 '“ϊ^ΧΑΧΧ^· 23 θ'” η χΊ Η 177 θ'” Η 24 '“/ΧχΑ Η 178 θ'” X '“/Χι,πΑ 25 οχ 'Αγχ,ΰτ Η 179 ΧΟ Αγ-α 'ο'χ^Χζ^ΜΧ/ΝΧΧΗ Η
- 102 028654
- 103 028654
- 104 028654
- 105 028654
73 227 '“Αγχγ Η Υ 74 θ'' УУххУ Η 228 0/ 75 οχ н СЬ 230 0усС 76 θ' >-,-ΝγΧζΧ-->γΖ'Ν Υ. 231 θ'' 'УхухУ 77 -νΥχχχ 232 ° ^Ν'^Ν'^’^Ν'^. Η Υ 78 ο 4λνΑ/ Η 233 θ'' 79 θ'' Η ΡΥ /Ν-ΛΥγ, Ν ° νχ Η 234 ν' 'Ух/Ху Η ΧΝ 80 ι,α ΓγΠ 235 θ'· '8ιΧγγΟ 81 θ'' Υ н Г ιΓ χΝγΚλ/γ^ ^γΟΗ Η 236 Αχ 82 ДгС| Ν, Υ' Η 237 -γ^Ύ 83 Η 238 ,ΝγόΥ^ -Ν ) 84 θ'' 239 'УхУх 85 τΑχγ-/ NN ρ 240 86 θ' 241 ХуУ~ 87 θ'' ЬС Ь'н-Х° ° Υν^' Η 242 θ'' 'УхзХГО Η 88 θ'' Χυ ΊκΥΓΐ χΎ° 0 %'Υ4' Η 243 о7 н <
- 106 028654
- 107 028654
- 108 028654
- 109 028654
137 (X Η 292 Η 0χα ιΧΗ Α/ΧγΝ ίΥ7^ 0 Χ^ν'Χ-'τ 138 '“χχΐ χ-Η NN 293 °' Η \Ν η γΧ γΡ 'Ύ^Τχχχχ 139 Η 294 '“Αχι„Χθ 140 Υφ NN 295 οχ 141 Η 296 УХνΧ Η 142 χ ΧγΑ-Ν 0 ΧΛνΛ-ν Η 297 '/^ХЧАС? 143 Χχχ- 298 η Хс| Xй Χ%χοΑ Η 144 'Αχιχ-Ο 299 Ν Агс1 ΧΗ χΑχχχχΑ Η 145 _ -Χο ° хлгАм 301 Άχχ—, η 146 Η 302 Χρ ^Φ 'Ф0/Ф0 147 '“Αχιχ-ο 303 Фф.оЖг Η 6η 148 0ΧχιΧ·Ο Η 304 X АуС| 1 ιΑν ϊ γυν'·^ ЧлДТ 149 н ΓχΓΡ 5 'Αχιχ,^ 305 ο' Η /Г ο Ά' ι XI / ЧаХ1·^ 150 '/Αχ χ 0 Ν Ν Η 306 θ' Η Γ^ΊΓ Ак ,Ν. Х-.4Ч <ΜΝΗ п Ху λ λ ! ί< 0 ιΓΧ XX Χ^Χ'^'Χ'’ Η 151 η Аг ο 'ΑΑχχ-Α 307 Αχ'
- 110 028654 или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-14 и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, чувствительного к ингибированию РОРК.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что заболевание, чувствительное к ингибированию РОРК, представляет собой рак.
22. Применение по п.21, отличающееся тем, что рак выбран из рака легких, рака желудка, рака печени, рака молочной железы, рака яичников, карциномы эндометрия или карциномы мочевого пузыря.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA201591301A 2013-03-15 2014-03-14 Пиримидиновые и пиридиновые соединения и их применение EA028654B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/072690 WO2014139145A1 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
CNPCT/CN2013/072690 2013-03-15
PCT/CN2014/073444 WO2014139465A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591301A1 EA201591301A1 (ru) 2016-03-31
EA028654B1 true EA028654B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=51535826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591301A EA028654B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Пиримидиновые и пиридиновые соединения и их применение

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20160052926A1 (ru)
EP (1) EP2970120B1 (ru)
JP (1) JP6109969B2 (ru)
KR (1) KR101697982B1 (ru)
CN (1) CN105143185B (ru)
AR (1) AR095430A1 (ru)
AU (1) AU2014231437B2 (ru)
BR (1) BR112015020772B1 (ru)
CA (1) CA2900748C (ru)
CL (1) CL2015002520A1 (ru)
CY (1) CY1121804T1 (ru)
DK (1) DK2970120T3 (ru)
EA (1) EA028654B1 (ru)
ES (1) ES2697697T3 (ru)
HK (1) HK1212687A1 (ru)
HR (1) HRP20181906T1 (ru)
IL (1) IL240790B (ru)
LT (1) LT2970120T (ru)
MX (1) MX363397B (ru)
MY (1) MY192641A (ru)
NZ (1) NZ711460A (ru)
PE (1) PE20151601A1 (ru)
PH (1) PH12015502047A1 (ru)
PL (1) PL2970120T3 (ru)
PT (1) PT2970120T (ru)
RS (1) RS58136B1 (ru)
SG (1) SG11201506280SA (ru)
SI (1) SI2970120T1 (ru)
TW (1) TWI618698B (ru)
UA (1) UA113470C2 (ru)
WO (2) WO2014139145A1 (ru)
ZA (1) ZA201505999B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6329958B2 (ja) 2012-11-07 2018-05-23 カルス セラピューティクス リミテッド 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用
US9278950B2 (en) 2013-01-14 2016-03-08 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
RS57816B1 (sr) 2013-05-10 2018-12-31 Karus Therapeutics Ltd Inhibitori histon deacetilaze
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7063899B2 (ja) * 2016-11-17 2022-05-09 グアンドン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び使用
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
CN107382836A (zh) * 2017-08-04 2017-11-24 吴赣药业（苏州）有限公司 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230121346A1 (en) * 2019-10-14 2023-04-20 Hutchison Medipharma Limited The salts of a compound and the crystalline forms thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004065378A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2010086646A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
WO2013129369A1 (ja) * 2012-02-28 2013-09-06 アステラス製薬株式会社 含窒素芳香族へテロ環化合物
WO2013133351A1 (ja) * 2012-03-08 2013-09-12 アステラス製薬株式会社 新規ｆｇｆｒ３融合体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CA2600531A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
JP5244118B2 (ja) * 2006-11-10 2013-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規キナーゼ阻害剤
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
KR20110020904A (ko) * 2008-06-19 2011-03-03 아스트라제네카 아베 피라졸 화합물 436

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004065378A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2010086646A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
WO2013129369A1 (ja) * 2012-02-28 2013-09-06 アステラス製薬株式会社 含窒素芳香族へテロ環化合物
WO2013133351A1 (ja) * 2012-03-08 2013-09-12 アステラス製薬株式会社 新規ｆｇｆｒ３融合体

Also Published As

Publication number Publication date
PE20151601A1 (es) 2015-11-02
CL2015002520A1 (es) 2016-03-28
HK1212687A1 (zh) 2016-06-17
JP6109969B2 (ja) 2017-04-05
LT2970120T (lt) 2019-01-10
CN105143185B (zh) 2018-02-13
EA201591301A1 (ru) 2016-03-31
PH12015502047B1 (en) 2016-01-18
BR112015020772A2 (pt) 2017-07-18
SI2970120T1 (sl) 2019-02-28
UA113470C2 (xx) 2017-01-25
US20160024021A1 (en) 2016-01-28
DK2970120T3 (en) 2018-12-10
EP2970120A1 (en) 2016-01-20
WO2014139465A1 (en) 2014-09-18
KR20150126391A (ko) 2015-11-11
WO2014139145A1 (en) 2014-09-18
AR095430A1 (es) 2015-10-14
CA2900748C (en) 2017-10-17
KR101697982B1 (ko) 2017-01-19
ZA201505999B (en) 2017-11-29
BR112015020772B1 (pt) 2022-06-07
AU2014231437A1 (en) 2015-09-03
TW201439064A (zh) 2014-10-16
JP2016510774A (ja) 2016-04-11
AU2014231437B2 (en) 2016-11-17
RS58136B1 (sr) 2019-02-28
US9701680B2 (en) 2017-07-11
SG11201506280SA (en) 2015-09-29
CY1121804T1 (el) 2020-07-31
US20160052926A1 (en) 2016-02-25
MX363397B (es) 2019-03-21
IL240790B (en) 2019-10-31
HRP20181906T1 (hr) 2019-02-22
ES2697697T3 (es) 2019-01-25
PL2970120T3 (pl) 2019-03-29
PH12015502047A1 (en) 2016-01-18
MY192641A (en) 2022-08-29
NZ711460A (en) 2019-05-31
TWI618698B (zh) 2018-03-21
IL240790A0 (en) 2015-10-29
EP2970120B1 (en) 2018-09-12
CA2900748A1 (en) 2014-09-18
PT2970120T (pt) 2018-11-27
MX2015012363A (es) 2016-02-03
EP2970120A4 (en) 2016-08-31
CN105143185A (zh) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028654B1 (ru) Пиримидиновые и пиридиновые соединения и их применение
AU2020273302B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
US9751887B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
EP3036231B1 (en) Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
RU2632870C2 (ru) Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
CN105228997A (zh) Carm1抑制剂及其用途
KR20200036004A (ko) Jak 키나아제 억제제로서 피라졸로 및 트리아졸로 비시클릭 화합물
JP2017529373A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
US20170152258A9 (en) Substituted Pyridopyrazines as Syk Inhibitors
US20230112499A1 (en) Furoindazole derivatives
KR20170016510A (ko) 신규 피롤로피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 nae 저해 작용에 기초하는 종양 등의 예방제 및/또는 치료제
JP2024508547A (ja) ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン誘導体、組成物およびその治療的使用
JP2016124810A (ja) 新規縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
US20220348572A1 (en) Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
BR112021001608A2 (pt) derivado de amida heteroaromático inovador e medicamento contendo o mesmo
US20240246940A1 (en) Heteroaryl derivative compound and use thereof
US11970493B2 (en) Autotaxin inhibitor compounds
RU2796400C2 (ru) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное и его фармацевтически приемлемая соль
US20240262826A1 (en) Wild type kit inhibitors
US20230085912A1 (en) 5-membered heteroaryl-containing aminopyridine compounds as egfr inhibitors
JP2024534169A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての置換アミノピリジン化合物