BR112021001608A2 - derivado de amida heteroaromático inovador e medicamento contendo o mesmo - Google Patents

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BR112021001608A2
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alkoxy
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BR112021001608-2A
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Issei Akahoshi
Yoshitake Sumikawa
Sadayoshi Furuta
Keiichiro Fukushima
Takuya Imazu
Ryota Kotaka
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Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

Trata-se de um composto que inibe seletivamente Nav1.7 em vez de Nav1.5. Um derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, mostrando várias doenças associadas a Nav1.7, tais como dor, representado pela fórmula geral (I) [em que, X1-X2 é N-C ou C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 são -CH2 , -CR4aH- ou -O- e assim por diante, Z1 é -O- e assim por diante, o anel A é um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros e assim por diante, R1a e R1b são um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e assim por diante, R2 é um átomo de hidrogênio e assim por diante, R3a, R3b e R3c são um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído e assim por diante, R4a, R4b e R4c são um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído ou grupo C1-C6 haloalcóxi e assim por diante, R5a é um átomo de hidrogênio e assim por diante, R5a e R5b formam, em conjunto, -CH2O- e assim por diante, R6a e R6b são um átomo de hidrogênio e assim por diante, n é 1 ou 2].

Description

“DERIVADO DE AMIDA HETEROAROMÁTICO INOVADOR E MEDICAMENTO CONTENDO O MESMO” [Campo da Técnica]
[0001] A presente invenção refere-se a um composto ou composição farmacêutica útil para o tratamento ou prevenção de uma doença associada a um canal de sódio voltagem-dependente Nav1.7 (doravante denominado Nav1.7). [Antecedentes da Técnica]
[0002] Canais de sódio voltagem-dependentes (Nav) estão presentes em células excitáveis, incluindo células neuronais nos sistemas nervosos central e periférico, bem como cardiomiócitos. Sua função é controlar a fase ascendente do potencial de ação gerado pela despolarização do potencial da membrana celular para participar da geração e propagação de sinais elétricos. Os Nav são essenciais para manter as funções fisiológicas das células excitáveis, tais como aquelas nos neurônios e miocárdio. As anormalidades de Nav estão associadas a doenças como epilepsia (Documento de não patente 1), arritmia (Documento de não patente 2), miotonia (Documento de não patente 3) e dor crônica (Documento de não patente 4).
[0003] Os Nav são compostos por subunidades α que formam um poro de canal iônico e subunidades β que funcionam complementarmente. Existem pelo menos nove subunidades α conhecidas até o momento (Nav1.1 a Nav1.9). Esses subtipos são classificados como Nav sensível a TTX (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.6, Nav1.7), que são funcionalmente inibidos pela toxina do peixe-balão tetrodotoxina (TTX) e Nav resistente TTX (Nav1.5, Nav1.8, Nav1.9). Sabe-se que Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 são expressos principalmente no sistema nervoso central, Nav1.4 é expresso principalmente nos músculos esqueléticos, Nav1.5 é expresso principalmente no miocárdio, Nav1.6 é expresso principalmente no sistema nervoso, e Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 são expressos principalmente no sistema nervoso periférico (Documento de não patente 5).
[0004] Nav1.7 é um canal de sódio sensível a TTX, distribuído no sistema nervoso periférico, tal como neurônios autônomos e sensoriais. Recentemente, mutações no gene que codifica Nav1.7 (SCN9A) mostraram alterar o limiar de dor. A saber, foi relatado que ocorreu um ganho de mutação de função em SCN9A, com base na análise do histórico familiar de eritromelalgia com aumento do rubor nas extremidades distais e sensação de dor (Documento de não patente 6); e também foi relatado que uma mutação de perda de função ocorreu em SCN9A, com base em uma análise de árvore genealógica de insensibilidade à dor na qual apenas a sensação de dor desapareceu, embora outras sensações sejam normais (Documento de não patente 7).
[0005] Sabe-se também que a inibição de Nav1.7 alcança efeitos analgésicos na dor nociceptiva e dor neuropática a partir de estudos que usam um anticorpo anti- Nav1.7 (Documento de não patente 8) e compostos inibitórios de Nav1.7 (Documento de não patente 9, Documento de patente 1 e Documento de patente 2).
[0006] Assim, uma vez que Nav1.7 é sugerido pela sua relevância em particular para a sensação de dor, os inibidores Nav1.7 são considerados úteis como fármacos terapêuticos ou preventivos para doenças associadas à dor, em particular, dor nociceptiva e dor neuropática.
[0007] Além disso, como a sensação de prurido é transmitida por neurônios sensoriais periféricos e o Nav1.7 é distribuído no sistema nervoso periférico, acredita- se que o Nav1.7 esteja envolvido no prurido agudo e crônico; considera-se que a inibição de Nav1.7 exerce um efeito antipruriginoso contra o prurido agudo ou crônico (Documento de não patente 7).
[0008] Os inibidores de Nav são eficazes no tratamento de vários estados de doença. Por exemplo, os inibidores de Nav não seletivos de subtipo incluem lidocaína, um anestésico local, mexiletina, um fármaco antiarrítmico e carbamazepina, um fármaco antiepiléptico e assim por diante.
[0009] Os inibidores de Nav não específicos de subtipo são clinicamente conhecidos por terem um efeito analgésico e são usados como analgésicos. No entanto, esses inibidores de Nav não seletivos de subtipo também exercem uma ação inibitória sobre Nav1.5 expresso no miocárdio e, portanto, têm o problema de afetar adversamente a função cardíaca, função essa que é particularmente importante no suporte à vida. Até o momento, não há nenhum inibidor seletivo de Nav1.7 para ser usado clinicamente.
[0010] Com base no anterior, os inibidores de Nav1.7 que são seletivos para Nav1.5 são considerados muito úteis como fármacos terapêuticos ou preventivos para várias patologias dolorosas, com menos problemas em relação aos efeitos colaterais derivados da inibição de Nav1.5.
[0011] Até o momento, vários derivados de amida heteroaromáticos com ação inibitória de Nav1.7 foram relatados (Documento de patente 3 ao Documento de patente 10).
[0012] Além disso, vários compostos de amida com atividade inibitória de Nav1.7 são revelados no Documento de patente 11 ao Documento de patente 15. Por exemplo, o Documento de patente 15 descreve um composto representado pela [Substância Química 1] .
[0013] O Documento de patente 16 descreve um composto representado pela [Substância Química 2] (em que cada símbolo é conforme definido no Documento de patente 16), como um composto que tem afinidade com o canal de potássio KCNQ2/3 e que é útil como um agente analgésico.
[0014] O Documento de patente 17 descreve um composto representado pela [Substância Química 3]
(em que cada símbolo é conforme definido no Documento de patente 17), como um composto que tem atividade inibitória de PDE4B e que é eficaz para vários distúrbios incluindo dor.
[0015] O Documento de não patente 10 descreve um composto representado pela [Substância Química 4] (em que cada símbolo é conforme definido no Documento de patente 10), como um modulador alostérico negativo do receptor de glutamato metabotrópico 5 e um composto aplicável à dor crônica. [Documentos da Técnica Anterior] [Documentos de Patente]
[0016] Documento de patente 1: WO2014/151472
[0017] Documento de patente 2: US20148883840A
[0018] Documento de patente 3: WO2008/008020
[0019] Documento de patente 4: WO2009/145720
[0020] Documento de patente 5: WO2009/145721
[0021] Documento de patente 6: WO2013/161928
[0022] Documento de patente 7: JP2014-101287A
[0023] Documento de patente 8: WO2015/119998
[0024] Documento de patente 9: WO2016/117647
[0025] Documento de patente 10: WO2008/130319
[0026] Documento de patente 11: WO2008/130320
[0027] Documento de patente 12: WO2008/130321
[0028] Documento de patente 13: WO2008/130322
[0029] Documento de patente 14: WO2008/130323
[0030] Documento de patente 15: WO2012/039657
[0031] Documento de patente 16: US20090186902A
[0032] Documento de patente 17: WO2017/145013
[0033] [Documentos de não Patente]
[0034] Documento de não patente 1: Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets 2004, 5 (7), 589 a 602.
[0035] Documento de não patente 2: Noble D., Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99 (9): 5.755 a 5.756.
[0036] Documento de não patente 3: Cannon SC, Kidney Int. 2000, 57 (3), 772 a
779.
[0037] Documento de não patente 4: Wood, JN et al., J. Neurobiol. 2004, 61 (1), 55 a 71.
[0038] Documento de não patente 5: Catterall, WA et al., Pharmacol Rev. 2005, 57: 397 a 409.
[0039] Documento de não patente 6: Waxman, SG Neurology. 2007, 7, 69 (6), 505 a 507.
[0040] Documento de não patente 7: Cox et al., Nature 2006, 444, 894 a 898.
[0041] Documento de não patente 8: Lee JH et al., Cell 2014, 157, 1.393 a 1.404.
[0042] Documento de não patente 9: Erin McGowan BS et al., Anesth Analg 2009, 109, 951 a 958.
[0043] Documento de não patente 10: G. Duvey et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23 (16), 4.523. [Revelação da Invenção] [Problemas a serem Resolvidos pela Invenção]
[0044] Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos inovadores com ação inibitória de Nav1.7 e composições farmacêuticas contendo os mesmos. [Meios para Resolver o Problema]
[0045] Os presentes inventores conduziram pesquisas intensivas para resolver os problemas anteriormente mencionados, descobriram que o derivado de amida heteroaromático inovador representado pela fórmula geral (I) tem ação inibitória de Nav1.7 seletiva em relação a Nav1.5 e completaram a presente invenção. (0) A presente invenção refere-se a um derivado de amida heteroaromático representado pela fórmula geral (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Substância Química 5] em que, X1-X2 é N-C ou C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, uma ligação simples, -CH2-, - CH2CH2-, -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CR4bH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, -NR4c-, -NH-, -S-, -SO2- ou -O-, Z1 é uma ligação simples, -CR7aR7b-, -O-, -S-, -NH-, -NR7a-, -NR7a CH2-, -CH2NR7a-, - CO- ou -SO2-, o anel A é um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros ou um anel aromático bicíclico com 8 a 12 membros.
[0046] R1a e R1b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila,
[0047] R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído,
[0048] R3a, R3b e R3c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidroxila, um grupo C 1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C 1-C6 haloalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, -(CH2)pNRa1Ra2 (Ra1 e Ra2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e p é 0, 1 ou 2) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 6]
{em que, o anel B é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, L1 é uma ligação simples, -CRa3Ra4-, -O-, -NRa1-, -CRa3Ra4O-, -OCRa3Ra4-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- ou -CH2OCH2- (Ra3 e Ra4 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila), R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}, R4a, R4b e R4c são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo pentafluorossulfanila, -(CH2)qNRb1Rb2 (Rb1 e Rb2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e q é 0, 1, 2 ou 3) ou a fórmula geral (I-B) [Substância Química 7]
{em que, o anel C é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado ou um anel bicíclico com 7 a 12 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CONRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcCO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcSO2 (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- -(Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g e R10h são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila, R10a e R10b formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, R10c e R10d formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros,
R10e e R10f formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, R10g e R10h formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, r1, r2, r3 e r4 são, independentemente um do outro, 0, 1 ou 2), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo formila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila, -(CH2)sNRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e s é 0, 1 ou 2) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-C) [Substância Química 8]
{em que, o anel D é um anel monocíclico com 3 a 7 membros opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcóxi, L3 é uma ligação simples ou um átomo de oxigênio} ou R4a e R4b formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, ou R4a e R4b juntos formam opcionalmente a fórmula geral (I-D): [Substância Química 9]
(R4d e R4e são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 alquila, ou R4d e R4e formam opcionalmente, em conjunto com o átomo de carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros), R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfazem qualquer uma das constituições a seguir indicadas em (i) a (v) { (i) R5b e R5c formam, juntos, uma ligação simples, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2S-, - SCH2-, -CH2NRe1-, -NRe1CH2-, -CH2CH2-, -CONRe1-, -NRe1CO-, -CRe1Re2O- ou - OCRe1Re2- (Re1 e Re2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila), e R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquil- C1-C4 alquila, um grupo heterocicloalquil-C1-C4 alquila ou um grupo aralquila, e R6a e R6b, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C 1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcóxi, e n é 1 ou 2. (ii) R5a e R6a formam, juntos, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CRe1Re2-, -CRe1Re2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2O- ou -CH2CH2CH2O- (Re1 e Re2 são iguais à definição proporcionada em (i)), e R5b é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, R5c e R6b são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi ou, alternativamente, R5c e R6b formam, juntos, -(CH2)t-, -O (CH2)t-, -(CH2)tO-, - (CH2)tO(CH2)u-, -(CH2)tNRe3(CH2)u-, -(CH2)tCONRe3(CH2)u- ou -(CH2)tNRe3CO(CH2)u- (t e u são, independentemente um do outro, 0, 1, 2 ou 3, e R e3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila), e n é 1. (iii) R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquil- C1-C4 alquila, um grupo heterocicloalquil-C1-C4 alquila ou um grupo aralquila, e R5b é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila, R5c é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um átomo de halogênio, R6a e R6b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo C1-C6 haloalquila ou, alternativamente, R6a e R6b formam opcionalmente, em conjunto com o átomo de carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, e n é 1 ou 2. (iv) R5a e R5b formam, em conjunto, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-, e R5c, R6a e R6b, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e n é 1 ou 2. (v) R6a e R5c formam, em conjunto, -OCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NH-, - NHCH2- ou -CH2CH2-, e R5a e R5b são um átomo de hidrogênio, e R6b é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e n é 1}, e R7a e R7b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 alquila].
[0049] A saber, a presente invenção inclui as invenções a seguir.
[0050] Uma composição farmacêutica que compreende um derivado de amida heteroaromático representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo: [Substância Química 10]
[em que, X1-X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, o anel A, R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R3c, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, n têm a mesma definição que a proporcionada em (0) (com a condição de que o anel C não seja um anel de fenila quando X1-X2 for N-C, Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -CH2CR4aHCH2CH2-, R2 for um átomo de hidrogênio, R4a for um grupo representado pela fórmula geral (I-B), e L2 for uma ligação simples.
Alternativamente, quando o anel C é um anel de fenila, X1-X2 é C-N)]. (4) Um derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo representado pela fórmula geral (I): [Substância Química 11]
[em que,
X1-X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, o anel A, R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R3c têm a mesma definição que a proporcionada em (0) (com a condição de que pelo menos um dentre Y1, Y2, Y3 ou Y4 é -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH- ou -NR4c- (R4a, R4b e R4c tenham a mesma definição que a proporcionada em (0) quando R2 for um átomo de hidrogênio)), e R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfazem uma das constituições (i) e (ii) a seguir (com a condição de que Y1, Y2, Y3 e Y4 não formem, em conjunto, -CH2NR4aHCH2CH2- quando R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfizerem a constituição (ii))]. (5) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (4) (com a condição de que o anel C não seja um anel de fenila quando X1-X2 for N-C, Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -CH2CR4aHCH2CH2-, R2 for um átomo de hidrogênio, R4a for um grupo representado pela fórmula geral (I-B), e L2 for uma ligação simples.
Alternativamente, quando o anel C é um anel de fenila, X1-X2 é C-N), em que na fórmula geral (I), Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2- -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, -CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), e R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído (com a condição de que R2 seja um átomo de hidrogênio quando X1-X2 for C-N, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, - OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-). (6) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (4) ou (5), em que, na fórmula geral (I), X1-X2 é C-N, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfazem a constituição (i) em (0). (7) Um derivado de amida heteroaromática ou sal do mesmo representado pela fórmula geral (I-E2): [Substância Química 12]
[em que, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0),
Z2-Z3 é -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -NRf1CH2-, -CH2CH2-, - CONRf1-, -NRf1CO-, -OCRf1Rf2- ou -CRf1Rf2O- (Rf1 e Rf2 são um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila), R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquil- C1-C4 alquila, um grupo heterocicloalquil-C1-C4 alquila ou um grupo aralquila, R6a e R6b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C 1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcóxi, Z4 é C-R11a ou um átomo de nitrogênio, R11a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C2-C6 alquinilóxi, R11b tem a mesma definição que a proporcionada a R3b em (0), e R11c tem a mesma definição que a proporcionada a R3c em (0) (com a condição de que pelo menos um dentre Y1, Y2, Y3 ou Y4 seja -CR4aR4b-, - CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH- ou -NR4c- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) quando R2 for um átomo de hidrogênio)]. (8) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (7) (com a condição de que R2 seja um átomo de hidrogênio quando X1-X2 for C-N, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2- ou -OCR4aR4bCH2CH2-), em que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é C-N, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)). (9) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (7) ou (8), em que, na fórmula geral (I-E2), Z2-Z3 é -CH2O-, R6a e R6b, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo hidroxila ou um grupo metóxi, R11a e R11c são, cada um, um átomo de hidrogênio. (10) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (7) a (9), em que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2-, e R4a é um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2- C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C 2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou a fórmula geral (I-B) [Substância Química 13]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), e R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou -(CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0))}. (11) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (7) (com a condição de que o anel C não seja um anel de fenila quando Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem,
em conjunto, -CH2CR4aHCH2CH2-, R2 for um átomo de hidrogênio, R4a for um grupo representado pela fórmula geral (I-B), e L2 for uma ligação simples.
Alternativamente, quando o anel C é um anel de fenila, X1-X2 é C-N.), em que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é N-C, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)). (12) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (7) ou (11), em que, na fórmula geral (I-E2), Z2-Z3 é -CH2O-, e R6a, R6b e R11c são, cada um, um átomo de hidrogênio, e R11a é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. (13) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (7), (11) ou (12), em que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é N-C, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-, e R4a e R4c, independentemente um do outro, são um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo C 1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1- C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C 2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1- C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, - (CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou a fórmula geral (I-B) [Substância Química 14]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou -(CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0))}.
(14) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (7) a (13), em que, na fórmula geral (I-E2), R11b é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo dimetilaminocarbonila ou um grupo dimetilamino, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1- C6 alquilcarbonila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2- C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, -(CH2)pNRa1Ra2 (p, Ra1 e Ra2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou a fórmula geral (I-A) [Substância Química 15]
{em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma isoxazolila, uma tiazolila, uma isotiazolila, uma triazolila, uma tetrazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2- ou -CH2OCH2-, R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}.
(15) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em (7), em que o composto representado pela fórmula geral (I-E2) (os asteriscos (*) mostrados nas fórmulas estruturais denotam que o carbono assimétrico correspondente tem uma única estrutura estérica.
O número indica o número do Exemplo.
Em relação às notações de "isômero A", "isômero B", "isômero C" e "isômero D", dentre os compostos plurais indicados pelo mesmo número do Exemplo, os isômeros são especificados como "isômero A", "isômero B", "isômero C" e "isômero D" de acordo com a ordem de coleta por cromatografia líquida de alto desempenho no Exemplo) e são qualquer um dos seguintes: [Substância Química 16]
[Substância Química 17]
[Substância Química 18]
[Substância Química 19]
[Substância Química 20]
[Substância Química 21]
[Substância Química 22]
[Substância Química 23]
[Substância Química 24]
[Substância Química 25]
. (16) Uma composição farmacêutica contendo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (4) a (15). (17) Uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar um distúrbio associado ao canal de sódio voltagem-dependente Nav1.7, contendo como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo contido na composição farmacêutica descrita em (1), ou o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (4) a (15) (doravante às vezes denominado "o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15)"). (18) Um agente de prevenção ou tratamento para um distúrbio com dor, um distúrbio com prurido ou um distúrbio do sistema nervoso autônomo, contendo como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15). (19) Um agente de prevenção ou tratamento para um distúrbio com dor, contendo como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15). (20) Um agente analgésico contendo como um ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15). (21) Um agente de prevenção ou tratamento para dor nociceptiva ou dor neuropática, contendo como um ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15). (22) Uso do derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15) para fabricação de uma composição farmacêutica usada para prevenir ou tratar dor. (23) Uso do derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em qualquer um dentre (1) a (15) para fabricação de um agente analgésico.
[Efeito da invenção]
[0051] Uma vez que o presente derivado de amida heteroaromático inventivo ou sal do mesmo tem forte atividade inibitória de Nav1.7, o mesmo é útil como um ingrediente ativo para um agente terapêutico e/ou preventivo para vários distúrbios associados a Nav1.7. Por exemplo, o mesmo é útil como analgésico para doenças com várias dores.
[0052] O presente derivado de amida heteroaromático inventivo ou sal do mesmo tem poucos problemas em relação aos efeitos colaterais derivados de Nav1.5 e é útil como um ingrediente ativo para agentes terapêuticos e/ou preventivos para uma ampla gama de patologias associadas a Nav1.7.
[0053] Os compostos descritos no Documento de Patente 3 ao Documento de Patente 15 são muito diferentes em estrutura dos presentes compostos inventivos.
[0054] Além disso, o Documento de patente 16, o Documento de patente 17 e o Documento de não patente 10 não descrevem um canal de sódio e muito menos descrevem ou sugerem os compostos que têm atividade inibitória seletiva de Nav1.7 em relação a Nav1.5. [Modos de Executar a Invenção]
[0055] A presente invenção é explicada a seguir com mais detalhes.
[0056] Em primeiro lugar, é explicado o substituinte que o composto desta invenção pode ter.
[0057] Exemplos específicos do "átomo de halogênio" são um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[0058] O "grupo C1-C6 alquila" significa um grupo alquila reto ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo sec-butila, um grupo n-pentila, um grupo terc-pentila, um grupo 3-metilbutila (um grupo isopentila), um grupo neopentila, um grupo n-hexila, um grupo 3,3-dimetilbutila e assim por diante.
[0059] O "grupo C1-C4 alquila" significa um grupo alquila reto ou ramificado que tem 1 a 4 átomos de carbono, exemplos específicos incluindo um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo n-butila e assim por diante.
[0060] O "grupo C1-C6 haloalquila" significa um grupo alquila em que os átomos de hidrogênio no "grupo C1-C6 alquila" anteriormente mencionado são substituídos por um ou mais dentre átomo de halogênio, exemplos específicos incluindo um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 2- fluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 1- fluoroetila, um grupo 1,1-difluoroetila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 3,3- difluoropropila, um grupo 2-fluoroisopropila, um grupo 2,3,3,3-tetrafluoropropila, um grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropila, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, um grupo 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropila, um grupo 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropila, um grupo 4,4,4-trifluorobutila, um grupo 2,2,3,4,4-pentafluorobutila, um grupo 2,2,3,4,4,4- hexafluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutila, um grupo 3,3-difluorobutila, um grupo 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)-propila, um grupo 3-fluoro-3-metilbutila e assim por diante.
[0061] O "grupo C1-C4 haloalquila" significa um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio no "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado são substituídos por átomos de halogênio.
[0062] O "grupo C1-C6 alcóxi" significa um grupo alcóxi em que a porção química alquila tem a mesma definição que a dada para o "grupo C1-C6 alquila", sendo que os exemplos específicos incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo n-pentilóxi, um grupo terc-amilóxi, um grupo 3-metilbutóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo n-hexilóxi e assim por diante.
[0063] O "grupo C1-C4 alcóxi" significa um grupo alcóxi em que a porção química alquila tem a mesma definição que a dada para o "grupo C1-C4 alquila” anteriormente mencionado.
[0064] O "grupo C1-C6 haloalcóxi" significa um grupo haloalcóxi em que a porção química haloalquila tem a mesma definição que a dada para o "grupo C1-C6 haloalquila", sendo que os exemplos específicos incluem um grupo trifluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2,2-difluoroetóxi, um grupo
2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 3,3,3-trifluoropropóxi, um grupo 2,2,3,3- tetrafluoropropóxi, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, um grupo 1,1,1,3,3,3- hexafluoroisopropóxi, um grupo 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutóxi e assim por diante.
[0065] O "grupo C1-C4 haloalcóxi" significa um grupo haloalcóxi em que a porção química haloalquila tem a mesma definição que a dada para o "grupo C 1-C4 haloalquila” anteriormente mencionado.
[0066] O "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila" é o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C1-C4 alcóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, um grupo isopropoximetila, um grupo n- propoximetila, um grupo terc-butoximetila, um grupo isobutoximetila, um grupo 2- metoxietila, um grupo 2-etoxietila, um grupo 1-etoxietila, um grupo isobutoxietila, um grupo terc-butoxietila e assim por diante.
[0067] O "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila" é o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C1-C4 haloalcóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo trifluorometoximetila, um grupo difluorometoximetila, um grupo monofluorometoximetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetoximetila, um grupo 2,2- difluoroetoximetila, um grupo 3,3,3-trifluoropropoximetila, um grupo 4,4,4- trifluorobutoximetila, um grupo 1,1,1,3,3,3-pentafluoroisopropoximetila, um grupo 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)-propoximetila, um grupo 2-(trifluorometoxi)etila, um grupo 2-(difluorometoxi)etila, um grupo 2-(2',2',2'-trifluoroetoxi)etila, um grupo 2-(2',2'- difluoroetoxi)etila, um grupo 2-(1',1',1',3',3',3'-pentafluoroisopropoxi)etila, um grupo 3- (trifluorometoxi)propila, um grupo 3-(difluorometoxi)propila, um grupo 3-(2',2',2'- trifluoroetoxi)propila, um grupo 3-(2',2'-difluoroetoxi)propila, um grupo 3- (1',1',1',3',3',3'-pentafluoroisopropoxi)propila e assim por diante.
[0068] O "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila" é o "grupo C1-C4 haloalquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 1-C4 alcóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo etoximonofluorometila e assim por diante.
[0069] O "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila" é o "grupo C1-C4 haloalquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 1-C4 haloalcóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0070] O "grupo C1-C6 alquilcarbonila" significa um grupo alquilcarbonila em que a porção química alquila é o "grupo C1-C6 alquila" anteriormente mencionado, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo metilcarbonila, um grupo etilcarbonila, um grupo n-propilcarbonila e assim por diante.
[0071] O "grupo C1-C6 alcoxicarbonila" significa um grupo alcoxicarbonila em que a porção química alcóxi é o "grupo C1-C6 alcóxi" anteriormente mencionado, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n-propoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila e assim por diante.
[0072] O "grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi" significa um grupo alquilcarbonilóxi em que a porção química alquilcarbonila é o "grupo C1-C6 alquilcarbonila" anteriormente mencionado, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo metilcarbonilóxi, um grupo etilcarbonilóxi, um grupo n-propilcarbonilóxi e assim por diante.
[0073] O "grupo C1-C6 haloalquilcarbonila" significa um grupo haloalquilcarbonila em que a porção química haloalquila é o "C1-C6 haloalquila" anteriormente mencionado, sendo especificamente um grupo trifluorometilcarbonila e assim por diante.
[0074] O "grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila" significa um grupo haloalcoxicarbonila em que a porção química haloalcóxi é o "grupo C1-C6 haloalcóxi" anteriormente mencionado.
[0075] O "grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi" significa um grupo haloalquilcarbonilóxi em que a porção química haloalquilcarbonila é o "grupo C1-C6 haloalquilcarbonila" anteriormente mencionado.
[0076] O "grupo C3-C7 cicloalquila" significa um grupo de anel de carbono saturado monocíclico que tem 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos específicos incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila e assim por diante.
[0077] O "heteroanel saturado monocíclico" significa um anel monocíclico saturado com 3 a 7 membros que compreende pelo menos um dentre um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre, sendo que os exemplos específicos incluem uma aziridina, uma azetidina, uma pirrolidina, uma piperidina, uma piperazina, um azepano, um oxetano, um tetra-hidrofurano, um tetra-hidropirano, uma morfolina, uma tiomorfolina e assim por diante.
[0078] O "grupo heterocicloalquil" significa um grupo de heteroanel saturado monocíclico, em que pelo menos um dos átomos de carbono no "grupo C 3-C7 cicloalquila" é substituído por um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre. Os exemplos específicos do "grupo heterocicloalquila" incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo piperazinila, um grupo morfolino e assim por diante.
[0079] O "grupo C3-C7 cicloalquilóxi" significa um grupo cicloalquilóxi em que a porção química cicloalquila é o "grupo C3-C7 cicloalquila" anteriormente mencionado.
[0080] O "grupo heterocicloalquilóxi" significa um grupo heterocicloalquilóxi em que a porção química heterocicloalquila é o "grupo heterocicloalquila” anteriormente mencionado.
[0081] O "grupo C2-C6 alquenila" significa um grupo alquenila reto ou ramificado que tem 2 a 6 átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas. As posições das ligações duplas não são limitadas. Os exemplos específicos incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-propenila, um grupo isopropenila, um grupo isobutenila, um grupo 3-metil-3-butenila e assim por diante.
[0082] O "grupo C2-C6 alquenilóxi" significa um grupo alquenilóxi em que a porção química alquenila é o "grupo C2-C6 alquenila" anteriormente mencionado, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo vinilóxi, um grupo alilóxi, um grupo 1- butenilóxi, um grupo 2-butenilóxi, um grupo 3-butenilóxi e assim por diante.
[0083] O "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila" significa o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C2-C6 alquenilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Por exemplo, o grupo viniloximetila, o grupo aliloximetila e assim por diante podem ser citados.
[0084] O "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila" significa o "grupo C1-C4 haloalquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 2-C6 alquenilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0085] O "grupo C2-C6 alquinila" significa um grupo alquinila reto ou ramificado que tem 2 a 6 átomos de carbono com uma ou mais ligações triplas. As posições das ligações triplas não são limitadas. Os exemplos específicos incluem um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 3-metil-1-butinila e assim por diante.
[0086] O "grupo C2-C6 alquinilóxi" significa um grupo alquinilóxi em que a porção química alquinila é o "grupo C2-C6 alquinila" anteriormente mencionado.
[0087] O "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila" significa o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C2-C6 alquinilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0088] O "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila" significa o "grupo C1-C4 haloalquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 2-C6 alquinilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0089] O "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi" significa o "grupo C1-C4 alcóxi" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 1-C4 alcóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0090] O "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi" significa o "grupo C1-C4 alcóxi" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 1-C4 haloalcóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo 2-(trifluorometoxi)etóxi e assim por diante.
[0091] O "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi" significa o "grupo C1-C4 alcóxi" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C2-C6 alquenilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0092] O "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi" significa o "grupo C1-C4 alcóxi" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C2-C6 alquinilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Por exemplo, um grupo aliloximetóxi e assim por diante podem ser citados.
[0093] O "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi" significa o "grupo C1-C4 haloalcóxi" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C2-C6 alquenilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0094] O "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi" significa o "grupo C1-C4 haloalcóxi" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 2-C6 alquinilóxi” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0095] O "grupo C1-C6 alquiltio" significa um grupo alquiltio em que a porção química alquila tem a mesma definição que a dada para o "grupo C 1-C6 alquila" anteriormente mencionado, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n- butiltio e assim por diante.
[0096] O "grupo C1-C4 alquiltio" significa um grupo alquiltio em que a porção química alquila tem a mesma definição que a dada para o "grupo C1-C4 alquila” anteriormente mencionado.
[0097] O "grupo C1-C6 haloalquiltio" significa um grupo alquiltio em que um ou mais dos átomos de hidrogênio no "grupo C1-C6 alquiltio" anteriormente mencionado são substituídos por átomos de halogênio, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo trifluorometiltio, um grupo 2,2,2-trifluoroetiltio e assim por diante.
[0098] O "grupo C1-C4 haloalquiltio" significa um grupo alquiltio em que um ou mais dos átomos de hidrogênio no "grupo C1-C4 alquiltio" anteriormente mencionado são substituídos por átomos de halogênio.
[0099] O "grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila" significa o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 1-C4 alquiltio” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0100] O "grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila" significa o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C1-C4 haloalquiltio” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo trifluorometiltiometila, um grupo ((2',2',2'- trifluoroetil)tio)metila, um grupo 2-((trifluorometil)tio)etil, um grupo 2-((2',2',2'- trifluoroetil)tio)etila e assim por diante.
[0101] O "grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila" significa o "grupo C1-C4 haloalquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C 1-C4 alquiltio” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0102] O "grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila" significa o "grupo C1-C4 haloalquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C1-C4 haloalquiltio” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0103] O "grupo C1-C6 alquilsulfonila" significa o "grupo C1-C6 alquila" anteriormente mencionado é substituído por um grupo sulfonila, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível.
[0104] O "grupo C3-C7 cicloalquil-C1-C4 alquila" significa o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo C3-C7 cicloalquila” anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo ciclopropilmetila e assim por diante.
[0105] O "grupo heterocicloalquil-C1-C4 alquila" significa o "grupo C1-C4 alquila" anteriormente mencionado substituído pelo "grupo heterocicloalquila" anteriormente mencionado, e esses podem se ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo oxetanilmetila, um grupo pirrolidinilmetila, um grupo morfolinometila e assim por diante.
[0106] O "grupo aralquila" significa o "grupo C1-C6 alquila" anteriormente mencionado substituído por um grupo fenila, um grupo heteroarila com 5 membros ou um grupo heteroarila com 6 membros. Eles podem ligar em qualquer posição substituível. Os exemplos específicos incluem um grupo benzila, um grupo fenetila e assim por diante.
[0107] A "heteroarila com 5 membros" significa um heteroanel aromático monocíclico com 5 membros que compreende um ou mais (por exemplo, um a quatro) heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio além de átomos de carbono. Os exemplos específicos incluem um pirrol, um furano, um tiofeno, um imidazol, um pirazol, um oxazol, um isoxazol, um tiazol, um isotiazol, um tiadiazol, um oxadiazol, um triazol, um tetrazol e assim por diante.
[0108] O "grupo heteroarila com 5 membros" significa um grupo da "heteroarila com 5 membros" anteriormente mencionada, sendo que os exemplos específicos incluem um grupo pirrolila (por exemplo, um grupo 2-pirrolila), um grupo furila (por exemplo, um grupo 3-furila), um grupo tienila (por exemplo, um grupo 2-tienila), um grupo imidazolila (por exemplo, um grupo 4-imidazolila), um grupo pirazolila (por um exemplo, grupo 3-pirazolila) e assim por diante.
[0109] A "heteroarila com 6 membros" significa um heteroanel aromático monocíclico com 6 membros que compreende um ou mais (por exemplo, um a três) átomos de nitrogênio além de átomos de carbono. Os exemplos específicos incluem uma piridina, uma piridazina, uma pirimidina, uma pirazina, uma triazina e assim por diante.
[0110] O "grupo heteroarila com 6 membros" significa um grupo da "heteroarila com 6 membros", sendo que os exemplos específicos incluem um grupo piridila (por exemplo, um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-piridila), um grupo piridazinila (por exemplo, um grupo 3-piridazinila), um grupo pirimidinila (por exemplo, um grupo 5-pirimidinila), um grupo pirazinila (por exemplo, um grupo 2-pirazinila) e assim por diante.
[0111] No presente relatório descritivo, o "anel monocíclico" inclui todos dentre um anel carbocíclico saturado monocíclico, um anel carbocíclico parcialmente saturado monocíclico, um anel carbocíclico insaturado monocíclico, um anel heterocíclico saturado monocíclico, um heterociclo monocíclico parcialmente saturado, um anel heterocíclico insaturado monocíclico e um anel aromático monocíclico a menos que seja descrito de outra forma.
[0112] No presente relatório descritivo, o "anel bicíclico" inclui todos dentre anel carbocíclico saturado bicíclico, um anel carbocíclico parcialmente saturado bicíclico, um anel carbocíclico insaturado bicíclico, um anel heterocíclico saturado bicíclico, um anel heterocíclico saturado bicíclico, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente saturado, um heterociclo insaturado bicíclico e um anel aromático bicíclico, a menos que seja descrito de outra forma.
[0113] O significado de substituintes com o termo "opcionalmente substituído" no presente relatório descritivo é, então, explicado. Entretanto, o termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer posição são substituídos por um átomo ou grupo funcional diferente de um átomo de hidrogênio, a menos que especificado de outra forma.
[0114] Em R2 da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (I-E2), o substituinte do “grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído", “grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído", “grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído", “grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído" ou “anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído" denota um selecionado dentre o grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C1-C4 alquiltio, um grupo C1-C4 haloalquiltio e -NRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila). Os mesmos podem substituir em todas as posições substituíveis por um ou mais.
[0115] Em R3a, R3b, R3c, R11b e R11c da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (I-E2), o substituinte do “grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído", “grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído", “grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído", “grupo C1-C6 haloalcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alcoxi- C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquilcarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalquilcarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído", "grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído", "grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído", "grupo C3-C7 cicloalquilóxi opcionalmente substituído", "grupo heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquiltio opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalquiltio opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alquiltio-C1- C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído" denota um selecionado dentre o grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C1-C4 alquiltio, um grupo C1-C4 haloalquiltio, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo etilamino, um grupo dietilamino, um grupo etilmetilamino, um grupo (2,2,2-trifluoroetil)amino, um grupo metil (2,2,2-trifluoroetil)amino, um grupo etil (2,2,2-trifluoroetil)amino, um grupo bis(2,2,2-trifluoroetil)amino, um grupo metilaminocarbonila, um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo etilaminocarbonila, um grupo dietilaminocarbonila e um grupo etilmetilaminocarbonila. Os mesmos podem substituir em todas as posições substituíveis por um ou mais.
[0116] Em R4a, R4b ou R4c da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (I-E2), o substituinte do "grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído ", "grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído ", "grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alcoxi- C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquilcarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alcoxicarbonilóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalquilcarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído", "grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído", "grupo heterocicloalquila", "grupo C3-C7 cicloalquilóxi opcionalmente substituído", "grupo heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alqueniloxi-C1- C4 haloalcóxi opcionalmente substituído", "grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 alquiltio opcionalmente substituído", "grupo C1-C6 haloalquiltio opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído", "grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído" denota um selecionado dentre o grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano,
um grupo carboxila, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C1-C4 alquiltio e um grupo C1-C4 haloalquiltio. Os mesmos podem substituir em todas as posições substituíveis por um ou mais.
[0117] Em relação ao presente derivado de amida heteroaromático inventivo ou sal do mesmo da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (I-E2), átomos, grupos substituintes e anéis preferenciais são, então, explicados mais adiante neste documento. O presente composto inventivo que tem pelo menos um dos átomos, substituintes ou anéis preferenciais é preferencial; o presente composto inventivo que tem átomos, substituintes ou anéis preferenciais plurais é mais preferencial.
[0118] De preferência, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2- -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2- -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, -CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-;
[0119] mais preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2- -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, -CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-.
[0120] Entretanto, por exemplo, "Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-" significa que Y1 é -O-, Y2 é -CR4aH-, Y3 é -CH2-, e Y4 é -CH2-.
[0121] Quando X1-X2 é C-N, (a saber, no caso em que X1 é um átomo de carbono, e X2 é um átomo de nitrogênio), de preferência, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2-.
[0122] Nesse caso, mais preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2-.
[0123] Nesse caso, ainda mais preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aHCH2C H2-,
-NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2-.
[0124] Nesse caso, ainda mais preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2-.
[0125] Nesse caso, particular e preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-.
[0126] Adicionalmente, nesse caso, em outro aspecto da presente invenção, particular e preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, - CH2NR4cCH2CH2-.
[0127] Quando X1-X2 é N-C (a saber, no caso em que X1 é um átomo de nitrogênio, e X2 é um átomo de carbono), preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2- -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-.
[0128] Nesse caso, mais preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-.
[0129] Nesse caso, ainda mais preferencialmente, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-.
[0130] Z1 é, de preferência, uma ligação simples, -CR7aR7b-, -O- ou -S- e, mais preferencialmente, uma ligação simples.
[0131] O anel A é um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros ou anel aromático bicíclico com 8 a 12 membros.
[0132] Em uma modalidade da presente invenção, o anel A preferido é um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros; por exemplo, nesse caso, o anel A é uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila, uma pirimidinila, um tetrazolila, uma isotiazolila, uma oxadiazolila, uma isoxazolila ou uma tiadiazolila.
[0133] Nesse caso, de preferência, o anel A é uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila;
[0134] Nesse caso, mais preferencialmente, o anel A é uma fenila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila;
[0135] Nesse caso, ainda mais preferencialmente, o anel A é uma fenila.
[0136] Em uma modalidade da presente invenção, o anel A preferencial é um anel aromático bicíclico com 8 a 12 membros;
[0137] por exemplo, nesse caso, o anel A é uma quinolinila, uma isoquinolilftaladinila, uma naftiridinila, uma quinoxalinila, uma quinazolinila, uma cinnolinila, uma benzoimidazolila, uma indolila, uma isoindolila, uma benzo- oxazolinila, uma benzofuranila, uma isobenzofuranila ou uma indazolila.
[0138] Nesse caso, de preferência, o anel A é uma quinolila, uma benzoimidazolila, uma indolila ou uma benzo-oxazolinila,
[0139] Nesse caso, mais preferencialmente, o anel A é uma 8-quinolila, uma 1- benzoimidazolila, uma 3-indolila ou uma 2-benzo-oxazolinila.
[0140] R1a e R1b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila;
[0141] De preferência, R1a e R1b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila,
[0142] Mais preferencialmente, R1a e R1b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
[0143] R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[0144] De preferência, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído;
[0145] mais preferencialmente, R2 é um átomo de hidrogênio ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[0146] Em uma modalidade da presente invenção, de preferência, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo ciano; nesse caso, mais preferencialmente, R2 é um átomo de hidrogênio.
[0147] Ademais, em outro aspecto da presente invenção, quando R2 é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído, R2 é, de preferência, um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros opcionalmente substituído.
[0148] Ainda mais, em outro aspecto da presente invenção, quando R2 é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído,
[0149] R2 é, de preferência, um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo carboxila, grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C1-C4 alquiltio, um grupo C1-C4 haloalquiltio ou -NRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila).
[0150] Nesse caso, mais preferencialmente, R2 é um anel monocíclico com 3 a 7 membros insaturado opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi ou -NRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila).
[0151] R3a, R3b e R3c são, de preferência, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila substituído por um grupo heterociclo-óxi, um grupo C1-C6 alquila substituído por um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila substituído por um grupo morfolino, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila substituído por um grupo dimetilamino, um grupo C 1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila substituído por um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo C 1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-C6 alquinilóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, -(CH2)pNRa1Ra2 (Ra1 e
Ra2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e p é 0, 1 ou 2) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 26]
{em que, o anel B, L1, R8a, R8b e R8c têm a mesma definição que (0)}. R3a, R3b e R3c são, mais preferencialmente, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo dimetilaminocarbonila ou um grupo dimetilamino, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C 1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, -(CH2)pNRa1Ra2 (p, Ra1 e Ra2 têm a mesma definição conforme proporcionado em (0)) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 27]
{em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2- ou -CH2OCH2-, R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}. Mais preferencialmente, R3a, R3b e R3c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, -(CH2)pNRa1Ra2 (p é 1, e Ra1 e Ra2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 28]
{em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, um morfolino, a fenila, uma pirazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi}. Ainda mais preferencialmente, R3a, R3b e R3c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi.
R4a, R4b e R4c são, de preferência, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C 2-C6 alqueniloxi- C1-C4 haloalquila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C 2-C6 alquinilóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila, um grupo pentafluorossulfanila, -(CH2)qNRb1Rb2 (Rb1 e Rb2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e q é, 0, 1, 2 ou 3) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-B)
[Substância Química 29]
{em que, o anel C, L2, R9a, R9b, R9c têm a mesma definição que (0)}. R4a, R4b e R4c são, mais preferencialmente, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, grupo C 1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1- C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1- C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou a fórmula geral (I-B) [Substância Química 30]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou -(CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0))}. Em uma modalidade da presente invenção, R4a, R4b e R4c preferenciais são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1- C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila ou -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), mais preferencialmente, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi.
[0152] Além disso, em outro aspecto da presente invenção, quando R4a, R4b e R4c são grupos representados pela fórmula geral (I-B), R4a, R4b e R4c são, mais preferencialmente, um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste nas seguintes fórmulas: [Substância Química 31]
[Substância Química 32]
[Substância Química 33]
[Substância Química 34]
[Substância Química 35]
[Substância Química 36]
(em que R9a, R9b e R9c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), nesse caso, R4a, R4b e R4c são, mais preferencialmente, um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste nas seguintes fórmulas: [Substância Química 37]
(em que R9a, R9b e R9c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), nesse caso, R4a, R4b e R4c são ainda mais preferencialmente, um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste nos seguintes: [Substância Química 38]
(em que R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi).
[0153] Além disso, em outro aspecto da presente invenção, R4a, R4b e R4c preferenciais são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste nas seguintes fórmulas: [Substância Química 39]
(em que R9a, R9b e R9c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), mais preferencialmente, R4a, R4b e R4c são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste nas seguintes fórmulas: [Substância Química 40]
(em que R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi). Quando R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfazem a constituição (i) em (0), os presentes compostos inventivos são preferenciais, em que R5b e R5c formam, em conjunto, uma ligação simples, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRe1-, - CH2CH2- ou -CONRe1- (Re1 e Re2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R5a é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, R6a e R6b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo hidróxi ou um grupo metóxi, e n é 1 ou 2. Mais preferencialmente, os presentes compostos inventivos são preferenciais, em que, dentre R5a, R5b, R5c, R6a e R6b, R5b e R5c formam, em conjunto, -CH2O-, R5a, R6a e R6b são átomos de hidrogênio, e n é 1. Na fórmula geral (I-E2), Z2-Z3 é, de preferência, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2- ou -CONRf1- (Rf1 e Rf2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila), mais preferencialmente, Z2-Z3 forma -CH2O-. Na fórmula geral (I) ou na fórmula geral (I-E2), R5a é, mais preferencialmente, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo heterocicloalquila,
mais preferencialmente, R5a é um átomo de hidrogênio. Na fórmula geral (I-E2), quando Z4 é C-R11a, R11a é, de preferência, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometil, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi, mais preferencialmente, R11a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C1-C6 haloalquila, mais preferencialmente, R11a é um átomo de hidrogênio. Na fórmula geral (I-E2), R11b é R3b em (0); o substituinte preferencial do mesmo é o R3b preferencial mencionado acima. Na fórmula geral (I-E2), R11c é R3c em (0); o substituinte preferencial do mesmo é o R3c preferencial mencionado acima.
[0154] Em relação ao presente derivado de amida heteroaromático inventivo ou sal do mesmo da fórmula geral (I-E2), combinações preferenciais de átomos, grupos substituintes ou anéis são, então, explicadas mais adiante neste documento.
[0155] Em uma modalidade da presente invenção, em um composto representado pela fórmula geral (I-E2) que tem R11a, R11b, R11c e pelo menos um dentre R4a, R4b e R4c, as combinações preferenciais desses substituintes são selecionadas dentre o grupo que consiste nos seguintes:
[0156] R11a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi,
[0157] R11b e R11c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo dimetilaminocarbonila ou um grupo dimetilamino, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1- C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C 1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, -(CH2)pNRa1Ra2 (p, Ra1 e Ra2 têm a mesma definição conforme proporcionado em (0)) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 41]
{em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2- ou -CH2OCH2-, R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}, R4a, R4b e R4c são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste nas seguintes fórmulas: [Substância Química 42]
(em que R9a, R9b e R9c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)). Em uma modalidade da presente invenção, em um composto representado pela fórmula geral (I) ou pela fórmula geral (I-E2) que tem R2 e pelo menos um dentre R4a, R4b e R4c, as combinações preferenciais desses substituintes são selecionadas dentre o grupo que consiste nos seguintes: R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo ciano, R4a, R4b e R4c são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, grupo C1-C6 haloalquila, um grupo
C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C 1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C 2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou a fórmula geral (I- B) [Substância Química 43]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou -(CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0))}. Em uma modalidade da presente invenção, em um composto representado pela fórmula geral (I-E2) que tem Z2-Z3, R6a, R6b, R11a, R11b e R11c, as combinações preferenciais desses substituintes são selecionadas dentre o grupo que consiste nos seguintes: Z2-Z3 é -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2- ou -CONRf1- (Rf1 e Rf2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila), R6a e R6b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo hidróxi ou um grupo metóxi, R11a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi, R11b e R11c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo dimetilaminocarbonila ou um grupo dimetilamino, um grupo C 1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, -(CH2)pNRa1Ra2 (p, Ra1 e Ra2 têm a mesma definição conforme proporcionado em (0)) ou a fórmula geral (I-A)
[Substância Química 44] {em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2- ou -CH2OCH2-, R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}.
[0158] Em relação ao derivado de amida heteroaromático representado pela fórmula geral (I) ou (I-E2) da presente invenção, os compostos preferenciais são, então, explicados.
[0159] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos preferenciais do derivado de amida heteroaromático representado pela fórmula geral (I-E2) são os derivados de amida heteroaromáticos ou sal do mesmos apresentados em (4) a (15) descritos acima.
[0160] Em outra modalidade da presente invenção, por exemplo, os presentes compostos inventivos que pertencem ao "derivado" a seguir são preferenciais nos compostos do derivado de amida heteroaromático representado pela fórmula geral (I) ou pela fórmula geral (I-E2). Qualquer "derivado" inclui sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto pode pertencer a vários grupos "derivados". Derivado do tipo (a):
[0161] Um grupo de compostos em que, na fórmula geral (I) ou na fórmula geral
(I-E2), X1-X2 é C-N, e Y1 é –O-; especificamente, um derivado de 2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol, um derivado de 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina, um derivado de 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxepina e assim por diante. Derivado do tipo (b):
[0162] Um grupo de compostos em que, na fórmula geral (I) ou na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é C-N, e Y1 é -CH2-; especificamente, um derivado de 4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1, 5-a]pirazina, um derivado de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1, 5-a]piridina, um derivado de 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina e assim por diante. Derivado do tipo (c):
[0163] Um grupo de compostos em que, na fórmula geral (I) ou na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é N-C, e Y1 é -CH2-; especificamente, um derivado de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina, um derivado de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina, um derivado de 5, 6-di-hidro-8H-imidazo[2, 1-c][1,4]oxazina e assim por diante. Derivado do tipo (d):
[0164] Derivados de amida heteroaromáticos da fórmula geral (I) ou da fórmula geral (I-E2), em que R2 é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[0165] Cada "derivado" é, então, explicado separadamente para mostrar os compostos em modalidades preferenciais. Entretanto, qualquer composto em cada "derivado" compreende substâncias opticamente ativas e sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0166] Como derivados do tipo (a) na presente fórmula geral (I) ou fórmula geral (I-E2) inventiva, os seguintes compostos são preferenciais: a1) Um derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo representado pela fórmula geral (I-G) abaixo: [Substância Química 45]
[em que, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R6a e R6b têm a mesma definição que a proporcionada em (0), Z2-Z3, Z4, R5a, R11b e R11c têm a mesma definição que a proporcionada em (7), R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo ciano, com a condição de que pelo menos um dentre Y2, Y3 ou Y4 seja -CR4aR4b-, CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH- ou -NR4c- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0))] a2) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em a1), em que, na fórmula geral (I-G), Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -CR4aHCH2CH2-, -CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2-, -CR4aHCH2-, -CR4aR4bCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CR4aHCH2CH2CH2- ou -CH2CR4aHCH2CH2- (R4a, R4b têm a mesma definição que a proporcionada em (0)). a3) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo descrito em a2) ou a3), em que, na fórmula geral (I-G), Z2-Z3 é -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2- ou -CONRf1- (Rf1 e Rf2 têm a mesma definição que a proporcionada em (7)), R5a, R6a e R6b são átomos de hidrogênio.
a4) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo em qualquer um dentre a1) a a3), em que, na fórmula geral (I-G), Z2-Z3 é -CH2O-, R11a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C1-C6 haloalquila, R11b e R11c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo dimetilaminocarbonila ou um grupo dimetilamino, um grupo C 1-C4 haloalcoxi- C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, -(CH2)pNRa1Ra2 (p, Ra1 e Ra2 têm a mesma definição conforme proporcionado em (0)) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 46]
{em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2- ou -CH2OCH2- (Ra1 e Ra2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}. a5) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo em qualquer um dentre a1) a a4), em que, na fórmula geral (I-G), R4a é um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1- C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1- C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-B) [Substância Química 47]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila,
uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4 (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou -(CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0))}. a6) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo em qualquer um dentre a1) a a5), em que, na fórmula geral (I-G), Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -CR4aHCH2CH2-, R4a, cada um independentemente, são um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada em (0)) ou substituintes selecionados dentre o grupo que consiste nas seguintes fórmulas: [Substância Química 48]
(em que R9a, R9b e R9c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)), R11a é um átomo de hidrogênio, R11b e R11c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo C 1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, -(CH2)pNRa1Ra2 (p é 1, e Ra1 e Ra2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetila) ou um grupo representado pela fórmula geral (I- A)
[Substância Química 49]
{em que, o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, um morfolino, a fenila, uma pirazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo C1-C6 haloalcóxi}. a7) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo em a1), em que o composto representado pela fórmula geral (I-G) é o seguinte (o significado dos números e asteriscos (*) são como aqueles dados em (15)): [Substância Química 50]
[Substância Química 51]
[Substância Química 52]
[Substância Química 53]
[Substância Química 54]
. [Substância Química 55]
[0167] Como derivados do tipo (b) na presente fórmula geral (I) ou fórmula geral (I-E2) inventiva, os seguintes compostos são preferenciais: b1) Um derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo representado pela fórmula geral (I-I): [Substância Química 56]
[em que, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2, R6a e R6b têm a mesma definição que a proporcionada em (0), Z2-Z3, Z4, R5a, R11b e R11c têm a mesma definição que a proporcionada em (7) (com a condição de que pelo menos um dentre Y2, Y3 ou Y4 seja -CR4aR4b-, -CR4aH-, - CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH- ou -NR4c- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0))]. b2) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em b1), em que, na fórmula geral (I-I), Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CR4aHCH2CH2-, -CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CR4aHCH2- ou -NR4cCH2CH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)). b3) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo de b1) ou b2), em que, na fórmula geral (I-I), Z2-Z3 é -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2- ou -CONRf1- (Rf1 e Rf2 têm a mesma definição que a proporcionada em (7)), R5a, R6a e R6b são átomos de hidrogênio. b4) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em b1), em que o composto representado pela fórmula geral (I-I) é o seguinte (o significado dos números é como aqueles dados em (15)), [Substância Química 57]
[0168] Como derivados do tipo (c) na presente fórmula geral (I) ou fórmula geral (I-E2) inventiva, os seguintes compostos são preferenciais: c1) Um derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo representado pela fórmula geral (I-K): [Substância Química 58]
[em que, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2, R6a e R6b têm a mesma definição que a proporcionada em (0),
Z2-Z3, Z4, R5a, R11b e R11c têm a mesma definição que a proporcionada em (7) (com a condição de que o anel C não seja um anel de fenila quando Y 2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -CR4aHCH2CH2-, R2 for um átomo de hidrogênio, R4a for um grupo representado pela fórmula geral (I-B), e L2 for uma ligação simples, e com a condição de que pelo menos um dentre Y2, Y3 ou Y4 é -CR4aR4b-, -CR4aH-, - CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH- ou -NR4c- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0))]. c2) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em c1), em que, na fórmula geral (I-K), Y2, Y3 e Y4 formam, em conjunto, -CR4aHOCH2-, -CR4aHCH2CH2-, -CH2NR4cCH2-, -CR4aHNR4cCH2- ou -CR4aHNHCH2- (R4a e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)). c3) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo de c1) ou c2), em que, na fórmula geral (I-K), Z2-Z3 é -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2- ou -CONRf1- (Rf1 e Rf2 têm a mesma definição que a proporcionada em (7)), R5a, R6a e R6b são um átomo de hidrogênio. c4) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo de c1), em que o composto representado pela fórmula geral (I-K) é o seguinte (o significado dos números é como aqueles dados em (15)): [Substância Química 59]
[0169] Como derivados do tipo (d) na presente fórmula geral (I) ou fórmula geral (I-E2) inventiva, os seguintes compostos são preferenciais: d1) Um derivado de amida heteroaromática ou sal do mesmo representado pela fórmula geral (I-E2):
[Substância Química 60]
[em que, R1a, R1b, R6a e R6b têm a mesma definição que a proporcionada em (0), Z2-Z3, Z4, R5a, R11b e R11c têm a mesma definição que a proporcionada em (7), R2 é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2- -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2- -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, -CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada em (0)),
X1-X2 é N-C ou C-N (com a condição de que Y1, Y2, Y3 e Y4 não formem, em conjunto, -OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2- ou -OCR4aR4bCH2CH2- no caso de C-N)]. d2) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em d1), em que, na fórmula geral (I-E2), Z2-Z3 é -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2- ou -CONRf1- (Rf1 e Rf2 têm a mesma definição que a proporcionada em (7)), R5a, R6a e R6b são um átomo de hidrogênio. d3) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em qualquer um dentre d1) a d2), em que, na fórmula geral (I-E2), R2 é uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila, uma pirimidinila, uma tetrazolila, uma isotiazolila, uma oxazolila, uma isoxazolila ou uma tiadiazolila, em que cada uma é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi ou -NRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila). d4) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em qualquer um dentre d1) a d3), em que, na fórmula geral (I-E2), R2 é uma fenila, uma pirazolila, uma triazolila, uma piridila ou uma pirazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi ou -NRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila). d5) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em qualquer um dentre d1) a d4), em que, na fórmula geral (I-E2), R2 é uma fenila, uma pirazolila ou uma piridila, em que cada uma é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, um grupo trifluoroetila, um grupo trifluoroetóxi ou -NHRd2 (Rd2 é um grupo metil, um grupo etila, um grupo trifluorometila ou um grupo trifluoroetila). d6) O derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo apresentado em d1), em que o composto representado pela fórmula geral (I) ou pela fórmula geral (I-E2) é o seguinte (o significado dos números é como aqueles dados em (15)): [Substância Química 61]
[0170] Como o sal do presente composto inventivo representado pela fórmula geral (I), o sal farmaceuticamente aceitável é preferencial. O "sal farmacologicamente aceitável" não é particularmente limitado, desde que seja um sal farmacologicamente aceitável. O mesmo inclui sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, nitrato, sulfato, fosfato; sais de ácidos carboxílicos orgânicos, tais como acetato, oxalato, fumarato, maleato, malonato, citrato, succinato, lactato, tartarato e malato; sais de ácido carboxílico aromático, tais como salicilato e benzoato; sulfonatos orgânicos, tais como metanossulfonato, tosilato e benzenossulfonato; sais de metais alcalinos, tais como sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalino- terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio e assim por diante.
[0171] No presente composto inventivo representado pela fórmula geral (I), um racemato, diastereoisômeros e cada substância opticamente ativa dos mesmos estão incluídos na presente invenção quando existe um carbono assimétrico, e qualquer um dentre o isômero (E), o isômero (Z) e uma mistura dos mesmos está incluída na presente invenção quando existem isômeros geométricos.
[0172] No presente composto inventivo representado pela fórmula geral (I), os solvatos, tais como hidrato e assim por diante, também estão incluídos na presente invenção quando estes existem.
[0173] Os compostos representados pela fórmula geral (I), que é o derivado de amida heteroaromático da presente invenção, podem ser produzidos por vários métodos; os mesmos podem ser produzidos, por exemplo, pelos métodos mostrados abaixo, métodos similares aos métodos mostrados abaixo ou combinando-se apropriadamente métodos de síntese conhecidos por aqueles versados na técnica. Qualquer um dos materiais de partida e reagentes de reação usados nessas sínteses está comercialmente disponível ou pode ser preparado com o uso dos compostos comercialmente disponíveis de acordo com métodos bem conhecidos pelos versados na técnica. Além disso, extração, purificação e assim por diante podem ser executadas nos experimentos de química orgânica usuais. Ademais, a ordem das etapas a serem realizadas pode ser alterada de forma adequada para todas as etapas seguintes.
[0174] O composto representado pela fórmula geral (I) pode ser produzido, por exemplo, por um método mostrado pelo esquema de reação 1 a seguir. <Esquema de reação 1> [Substância Química 62] [em que, o anel A, R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R3c, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, n, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são conforme definido para a fórmula geral (I) em (0)] (Etapa 1)
[0175] Na Etapa 1, o composto representado pela fórmula geral (I) pode ser produzido pela reação de condensação do composto representado pela fórmula geral (2) e do composto representado pela fórmula geral (3), em que a reação de condensação usa um reagente de condensação na presença ou ausência de uma base. Como os reagente de condensação, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC), 1,1'-carbonildi- imidazol (CDI), iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, anidrido propilfosfônico (trímero cíclico), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) e assim por diante podem ser citados.
[0176] Como a base, bases orgânicas, tais como trimetilamina, trietilamina, di-
isopropiletilamina, tripropilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1, 5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,1,3,3- tetrametilguanidina ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), podem ser citadas.
[0177] Como o solvente da reação, solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e assim por diante; ésteres, tais como acetato de etilo e assim por diante; éteres, tais como tetra-hidrofurano e assim por diante; amidas, tais como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetoamida e assim por diante; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona e assim por diante; solventes de carboidratos aromáticos, tais como tolueno e assim por diante; e um solvente misto destes e assim por diante podem ser citados. Se necessário, um reagente de reação, tal como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) e assim por diante, pode ser adicionado.
[0178] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 100 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial.
[0179] Além disso, após o intermediário de reação ser derivado do composto representado pela fórmula geral (2) com o uso de um ativador para um grupo carboxila, o composto representado pela fórmula geral (I) pode ser produzido pela reação com o composto representado pela fórmula (3).
[0180] Como o ativador para um grupo carboxílico, podem ser citados cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, fosgênio, trifosgênio, 1,1'-carbonildi- imidazol, clorocarbonato de etila e assim por diante.
[0181] Como o solvente de reação, solventes carboidratos aromáticos, tais como benzeno, tolueno clorobenzeno, nitrobenzeno, xileno e assim por diante; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e assim por diante; éteres, tais como tetra-hidrofurano e assim por diante; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona e assim por diante; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila e assim por diante; e um solvente misto destes e assim por diante podem ser citados.
[0182] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 100 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial.
[0183] Dentre os compostos representados pela fórmula geral (2) no esquema de reação 1, o composto representado pela fórmula geral (2-c) pode ser produzido, por exemplo, pelo método indicado pelo esquema de reação 3 a seguir. <Esquema de reação 3> [Substância Química 63] [em que, R4a é conforme definido para a fórmula geral (I) em (0). Ralk é um grupo alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, P é um grupo protetor, LG é um grupo de saída (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi ou um grupo p- toluenossulfonilóxi e assim por diante), Y1a é O ou NH, e Y3a é uma ligação simples, metileno ou etileno]
[0184] O grupo protetor representado por P não é particularmente limitado contanto que seja usado de modo geral como um grupo protetor para um grupo hidróxi, o seguinte pode ser citado, por exemplo: grupos alquila inferior, tais como um grupo metila e assim por diante; grupos alcoxialquila inferior, tais como um grupo metoximetila, um grupo etoxietila e assim por diante; grupos benzila opcionalmente substituídos (como o substituinte, um grupo nitro, um grupo alcóxi inferior e assim por diante podem ser citados); grupos alcoxicarbonila inferior; grupos halogeno alcoxicarbonila inferior; grupos benziloxicarbonila opcionalmente substituídos (como o substituinte, um grupo nitro, um grupo alcóxi inferior e assim por diante podem ser citados); grupos acila, tais como um grupo acetila, um grupo benzoíla e assim por diante; um grupo trifenilmetila; um grupo tetra-hidropiranila; grupos silila trissubstituídos, tais como um grupo trimetilsilila, um grupo trietilsilila, um grupo t- butildimetilsilila, um grupo tri-isopropilsilila, um grupo dimetil-hexilsilila, um grupo t- butildifenilsilila e assim por diante. (Etapa 7)
[0185] Na Etapa 7, o composto representado pela fórmula geral (13) pode ser produzido reagindo-se o composto representado pela fórmula geral (11) e o composto representado pela fórmula geral (12) com um derivado de ácido azodicarboxílico e um derivado de fosfina.
[0186] Como o derivado de ácido azodicarboxílico, azodicarboxilato de etila, azodicarboxilato de isopropila, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina e assim por diante podem ser citados.
[0187] Como o derivado de fosfina, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina e assim por diante podem ser citados. Além disso, um reagente de fosforano, tal como cianometilenotributilfosforano, cianometilenotrimetilfosforano e assim por diante, pode ser usado para realizar a reação similar em vez do derivado de ácido azodicarboxílico e o derivado de fosfina.
[0188] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que seja um solvente neutro; por exemplo, tetra-hidrofurano, tolueno ou uma mistura dos mesmos podem ser citados.
[0189] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 80 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial.
[0190] Além disso, o composto representado pela fórmula geral (13) também pode ser produzido pela reação com o composto representado pela fórmula geral (11) na presença de uma base após o grupo hidróxi no composto representado pela fórmula geral (12 ) ser convertido em um grupo de saída por um método bem conhecido por aqueles versados na técnica.
[0191] À medida que o reagente se converte no grupo de saída, o seguinte pode ser citado: Cloreto de tionila, cloreto de sulfurila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentabrometo de fósforo, tetrabrometo de carbono, brometo de dimetilbromossulfônio, brometo de tionila, tri-iodeto de fósforo, cloreto de p-tolueno sulfonila, cloreto de metanossulfonila, cloreto de trifluorometanossulfonila, anidrido trifluorometanossulfônico e assim por diante.
[0192] Como a base, o seguinte pode ser citado: Bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de lítio, fosfato de tripotássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, fluoreto de potássio, hexametildissilazano de potássio ou hidreto de sódio e assim por diante; bases orgânicas descritas acima (Etapa 1).
[0193] Como o solvente de reação, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e assim por diante; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e assim por diante; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila e assim por diante; éteres, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e assim por diante; solventes polares apróticos, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido e assim por diante; e solventes de mistura dos mesmos e assim por diante podem ser citados sem serem limitados aos mesmos.
[0194] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 140 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial.
(Etapa 8)
[0195] Na etapa 8, o composto representado pela fórmula geral (14) pode ser produzido pela reação de desproteção para o composto representado pela fórmula geral (13). Tais reações de desproteção podem ser realizadas de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, os métodos descritos em Green e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª edição, 1999)"). (Etapa 9)
[0196] Na Etapa 9, o composto representado pela fórmula geral (16) pode ser produzido reagindo-se o composto representado pela fórmula geral (14) na presença ou ausência de uma base com um reagente de halogenação e um derivado de fosfina.
[0197] Como a base, a base descrita acima (Etapa 7) é preferencial, por exemplo.
[0198] Como o reagente de halogenação, tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono, hexacloroacetona, hexabromoacetona, trifosgênio, brometo de lítio, iodeto de metila, bromo e iodo e assim por diante podem ser citados.
[0199] Como o derivado de fosfina, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina e assim por diante podem ser citados.
[0200] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, e os solventes descritos na (Etapa 7) podem ser citados, por exemplo.
[0201] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 120°C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 10)
[0202] Na Etapa 10, o composto representado pela fórmula geral (16) pode ser produzido por uma reação de ciclização do composto representado pela fórmula geral (11) e do composto representado pela fórmula geral (15), na presença ou ausência de uma base.
[0203] As bases descritas na (Etapa 7) acima são preferenciais, por exemplo.
[0204] Para realizar a reação suavemente, um aditivo pode estar copresente. Como o aditivo, podem ser citados iodeto de potássio, iodeto de sódio, iodeto de tetrabutilamônio, brometo de potássio, brometo de sódio, brometo de tetrabutilamônio e assim por diante.
[0205] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, e os solventes descritos na (Etapa 7) podem ser citados, por exemplo.
[0206] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 120°C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 11)
[0207] Na Etapa 11, o composto representado pela fórmula geral (2-c) pode ser produzido hidrolisando-se o composto representado pela fórmula geral (16) na presença de uma base ou ácido, o que é um método similar ao descrito na etapa 4 no esquema de reação 1.
[0208] Dentre os compostos representados pela fórmula geral (2) no esquema de reação 1, o composto representado pela fórmula geral (2-d) pode ser produzido pelo método mostrado pelo esquema de reação 5 a seguir, por exemplo. <Esquema de reação 5> [Substância Química 64]
[em que, R4c é conforme definido para a fórmula geral (I) em (0). Além disso, Ralk é um grupo alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, P é um grupo protetor, LG é um grupo de saída (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo metanosulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi ou um grupo p- tolueno sulfonilóxi e assim por diante), Y3a é um metileno ou um etileno].
[0209] Como o grupo de proteção representado por P, não sendo particularmente limitado, desde que seja usado de modo geral como um grupo protetor para um grupo amino, por exemplo, o seguinte pode ser declarado: Um grupo terc-butoxicarbonila (Boc), um grupo benziloxicarbonila (Cbz), um grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila
(fmoc), um grupo acetila (Ac), um grupo trifluoroacetila, um grupo benzila (Bn), um grupo 4-metoxibenzila (PMB) e assim por diante. (Etapa 23)
[0210] Na Etapa 23, o composto representado pela fórmula geral (31) pode ser produzido por uma reação de alquilização redutiva com o composto representado pela fórmula geral (29) e o composto representado pela fórmula geral (30) na presença ou ausência de um ácido ou uma base, usando um reagente redutor.
[0211] Como a base, as bases descritas na (Etapa 7) acima são preferenciais, por exemplo.
[0212] Como o ácido a ser usado, podem ser citados ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido hexânico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido benzoico e assim por diante.
[0213] Como o reagente de redução, boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, dimetilamina borano, trietilamina borano, trimetilamina borano, terc-butilamina borano, N,N-dietilanilina borano ou 2-picolina borano e assim por diante podem ser citados.
[0214] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, e os solventes descritos na (Etapa 7) podem ser citados, por exemplo.
[0215] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 100 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 24)
[0216] Na Etapa 24, o composto representado pela fórmula geral (33) pode ser produzido por uma reação de ciclização com o composto representado pela fórmula geral (31) e o composto representado pela fórmula geral (32) na presença ou ausência de uma base, o que é um método similar ao descrito na Etapa 10 no esquema de reação 3. (Etapa 25)
[0217] Na Etapa 25, o composto representado pela fórmula geral (35) pode ser produzido pela reação com o composto representado pela fórmula geral (29) e o composto representado pela fórmula geral (34), na presença ou ausência de uma base.
[0218] Como a base, a base descrita acima (Etapa 7) é preferencial, por exemplo.
[0219] Para realizar a reação suavemente, um aditivo pode estar copresente; como o aditivo, o aditivo descrito na (Etapa 10) pode ser citado.
[0220] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, e os solventes mostrados na (Etapa 7) podem ser citados, por exemplo.
[0221] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 120 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 26)
[0222] Na Etapa 26, o composto representado pela fórmula geral (36) pode ser produzido por uma reação de alquilação redutiva com o composto representado pela fórmula geral (35) e o composto representado pela fórmula geral (30) na presença ou ausência de um ácido ou base com o uso de um reagente de redução, o que é um método similar ao descrito na Etapa 23 no esquema de reação 5. (Etapa 27)
[0223] Na Etapa 27, o composto representado pela fórmula geral (33) pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral (36) na presença ou ausência de uma base com um reagente de halogenação e derivado de fosfina, o que é um método similar a um descrito na Etapa 9 no esquema de reação 3. (Etapa 28)
[0224] Na etapa 28, o composto representado pela fórmula geral (38) pode ser produzido por uma reação de desproteção com o composto representado pela fórmula geral (37). Tais reações de desproteção podem ser realizadas de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, os métodos descritos em Green e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª edição, 1999)"). (Etapa 29)
[0225] Na Etapa 29, o composto representado pela fórmula geral (33) pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral (38) com o composto representado pela fórmula geral (8) ou o composto representado pela fórmula geral (9), o que é um método similar ao descrito na Etapa 5 no esquema 2. (Etapa 30)
[0226] Na Etapa 30, o composto representado pela fórmula geral (2-d) pode ser produzido hidrolisando-se o composto representado pela fórmula geral (33) na presença de uma base ou ácido, o que é um método similar ao descrito na Etapa 4 no esquema 2.
[0227] Dentre os compostos representados pela fórmula geral (2) no esquema de reação 1, o composto representado pela fórmula geral (2-e) pode ser produzido pelo método mostrado pelo esquema de reação 6 a seguir, por exemplo. <Esquema de reação 6> [Substância Química 65] [em que, R1a, R1b, X1, X2, Y1, Y2, Y3 e Y4 são conforme definido para a fórmula geral (I) em (0). Ralk é um grupo alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, Rg e Rh são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído, ou Rg e Rh formam um heteroanel não aromático opcionalmente substituído com os átomos de oxigênio ligados ao mesmo e o átomo de boro ligado ao átomo de oxigênio, R2a é um anel monocíclico com 3 a 7 membros parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído, Hal é um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo)]. (Etapa 31)
[0228] Na Etapa 31, o composto representado pela fórmula geral (40) pode ser produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral (39) a um reagente de halogenação.
[0229] Como reagente de halogenação, cloro, bromo, iodo, N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, N-iodosuccinimida, 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína, 1,3- dibromeo-5,5-dimetil-hidantoína e assim por diante podem ser citados.
[0230] Um ácido apropriado, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico e assim por diante, pode ser adicionado a esta reação.
[0231] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, e os solventes descritos na (Etapa 7) podem ser citados, por exemplo.
[0232] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 140°C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 32)
[0233] Na Etapa 32, o composto representado pela fórmula geral (42) pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral (41) com o composto representado pela fórmula geral (40) na copresença de um catalisador de paládio e base.
[0234] Como catalisador de paládio, o seguinte pode ser citado: Metais de paládio, tais como paládio-carbono e negro de paládio e assim por diante; sal de paládio orgânico, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, acetato de paládio, cloreto de paládio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ou bis(di-terc- butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaládio (II); e complexos de paládio orgânicos suportados por polímero, tais como bis(acetato) trifenilfosfina paládio (II) suportado por polímero e di(acetato)diciclo-hexilfenilfosfina paládio (II) suportado por polímero e assim por diante. Os mesmos podem ser usados em combinação.
[0235] A quantidade de adição do catalisador de paládio em relação ao composto representado pela fórmula geral (40) é normalmente de 1 a 50% em mol, de preferência, 5 a 20% em mol.
[0236] Como base, por exemplo, a base descrita acima (Etapa 7) é preferencial.
[0237] Para realizar a reação suavemente, um aditivo pode estar copresente; como o aditivo, o seguinte pode ser citado. Trialquilfosfinas, tais como trimetilfosfina e triterc-butilfosfina e assim por diante; tricicloalquilfosfinas, tais como triciclo- hexilfosfina e assim por diante; triarilfosfinas, tais como trifenilfosfina e tritolilfosfina e assim por diante; trialquilfosfitos, tais como trimetilfosfito, trietilfosfito e tributilfosfito e assim por diante; tricicloalquilfosfitos, tais como triciclo-hexilfosfito e assim por diante; triarilfosfitos, tais como trifenilfosfito e assim por diante; sal de imidazólio, tal como cloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazólio e assim por diante; dicetonas, tais como acetilacetona e octafluoro acetilacetona e assim por diante; aminas, tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tri-isopropilamina e tributilamina e assim por diante; 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila; 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila; 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila; 2- (di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila; 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila; 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; e 2-(di-terc- butilfosfino)bifenila. Esses aditivos podem ser usados em combinação.
[0238] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, e os solventes descritos na (Etapa 7) podem ser citados, por exemplo.
[0239] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 140°C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 33)
[0240] Na Etapa 33, o composto representado pela fórmula geral (2-e) pode ser produzido hidrolisando-se o composto representado pela fórmula geral (42) na presença de uma base ou ácido, o que é um método similar ao descrito na Etapa 4 no esquema 2.
[0241] Dentre os compostos representados pela fórmula geral (3) no esquema de reação 1, o composto representado pela fórmula geral (3-a) pode ser produzido, por exemplo, pelo método mostrado pelo esquema de reação 7 a seguir. <Esquema de reação 7> [Substância Química 66] [em que, R3a, R3b, R3c são conforme definido para a fórmula geral (I) em (0). O anel A1 é um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros, Ralk é um grupo alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, e P é um grupo protetor].
[0242] Como o grupo protetor representado por P, os grupos protetores descritos no <Esquema de reação 5> podem ser citados. (Etapa 34)
[0243] Na Etapa 34, o composto representado pela fórmula geral (45) pode ser produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral (44) com o composto representado pela fórmula geral (43) na presença de uma base.
[0244] Como a base, por exemplo, as bases descritas na (Etapa 1) são preferenciais.
[0245] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação. Por exemplo, os solventes descritos na (Etapa 7), ésteres, tais como acetato de etila e assim por diante, e um solvente misto dos mesmos podem ser citados.
[0246] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada à temperatura ambiente até 120°C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 35)
[0247] Na Etapa 35, o composto representado pela fórmula geral (46) pode ser produzido por uma reação de redução catalítica com o composto representado pela fórmula geral (45) na presença de um catalisador de metal de transição e hidrogênio.
[0248] Como o catalisador de metal de transição, paládio em carbono, hidróxido de paládio, níquel de Raney, óxido de platina e assim por diante podem ser citados.
[0249] A quantidade de catalisador de metal de transição adicionada é, em relação ao peso do composto representado pela fórmula geral (45), normalmente cinco vezes ou menos e, de preferência, 0,01 a 0,5 vez.
[0250] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, o seguinte pode ser citado: Álcoois, tais como metanol e etanol; ésteres, tais como acetato de metila e acetato de etila; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes polares apróticos, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e dimetilsulfóxido; solventes polares próticos, tais como ácido acético; água; e solventes mistos dos mesmos.
[0251] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 80 °C sob a pressão normal ou condições pressurizadas. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas são preferenciais. (Etapa 36)
[0252] Na Etapa 36, o composto representado pela fórmula geral (47) pode ser produzido pela redução de um éster do composto representado pela fórmula geral (46) com o uso de um reagente de redução a um álcool.
[0253] Como o redutor, podem ser citados hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, borano e assim por diante.
[0254] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que não iniba significativamente a reação, o seguinte pode ser citado: Hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois, tais como metanol, etanol e 2-propanol; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; solventes polares apróticos, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e dimetilsulfóxido; e solventes mistos dos mesmos.
[0255] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 100 °C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 37)
[0256] Na Etapa 37, o composto representado pela fórmula geral (48) pode ser produzido pela reação de um derivado de ácido azodicarboxílico e um derivado de fosfina com o composto representado pela fórmula geral (47).
[0257] Como o derivado de ácido azodicarboxílico, azodicarboxilato de etila, azodicarboxilato de isopropila, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperizina e assim por diante podem ser citados.
[0258] Como o derivado de fosfina, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina e assim por diante podem ser citados.
[0259] Além disso, um reagente de fosforano, tal como cianometilenotributilfosforano, cianometilenotrimetilfosforano e assim por diante, pode ser usado para realizar a reação similar em vez do derivado de ácido azodicarboxílico e derivado de fosfina.
[0260] O solvente de reação não é particularmente limitado, desde que seja um solvente neutro; por exemplo, tetra-hidrofurano, tolueno ou uma mistura dos mesmos podem ser citados.
[0261] A temperatura de reação não é particularmente limitada; a reação é normalmente realizada a 0 °C a 80°C. O tempo de reação não é particularmente limitado; 1 hora a 24 horas é preferencial. (Etapa 38)
[0262] Na Etapa 38, o composto representado pela fórmula geral (3-a) pode ser produzido por uma reação de desproteção do composto representado pela fórmula geral (48). Tais reações de desproteção podem ser realizadas de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, os métodos descritos em Green e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª edição, 1999)").
[0263] No método de produção acima, o material de partida, intermediário ou produto final também pode ser induzido a outros compostos incluídos pela presente invenção convertendo-se apropriadamente o grupo funcional. A conversão do grupo funcional pode ser realizada por um método bem conhecido por aqueles versados na técnica (por exemplo, o método descrito em "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, 1989 e assim por diante).
[0264] O composto representado pela fórmula geral (I) produzido pelo método anteriormente mencionado pode ser isolado e purificado como um composto livre, sal do mesmo, solvato, tal como um hidrato ou solvato de etanol do mesmo ou substância polimórfica cristalina. O sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção pode ser produzido por uma reação convencional de formação de sal. O isolamento e a purificação podem ser realizados aplicando-se operações químicas, tais como fracionamento de extração, cristalização e várias cromatografias fracionárias.
[0265] Além disso, um composto opticamente ativo pode ser obtido como um isômero estereoquimicamente puro selecionando-se um composto de matéria-prima apropriado ou por uma resolução óptica convencional de um racemato. Por exemplo, no caso de resolução óptica de um racemato com o uso de uma coluna quiral, um método conhecido por aqueles versados na técnica (consultar, por exemplo, "Separation of optical isomers" Quarterly Chemical Review n o. 6, 1989, Chemical Society of Japan, Society Publishing Center) pode ser empregado. Ademais, como colunas quirais, várias colunas estão comercialmente disponíveis e uma adequada pode ser selecionada de forma apropriada; como exemplos preferenciais, CHIRALPAK IA, CHIRALPK IB e CHIRALPAK IC fabricadas pela Daicel Corporation podem ser citadas.
[0266] Os compostos da presente invenção podem ter isômeros ópticos, estereoisômeros, tautômeros e/ou isômeros geométricos; além disso, os presentes compostos inventivos incluem todos os isômeros possíveis, incluindo os isômeros mencionados acima e misturas dos mesmos. Da mesma forma, as matérias-primas e intermediários para a síntese dos presentes compostos inventivos também podem ter isômeros ópticos, estereoisômeros, tautômeros e/ou isômeros geométricos, e as matérias-primas e intermediários para a produção do presente composto inventivo também incluem todos os isômeros possíveis, incluindo os isômeros mencionados acima e misturas dos mesmos.
[0267] Os pró-fármacos do presente composto inventivo podem ser produzidos, por exemplo, substituindo-se um grupo funcional apropriado existente no presente composto inventivo por um grupo protetor apropriado de acordo com um método conhecido por aqueles versados na técnica (por exemplo, um método descrito em "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elseverer, 1985 e assim por diante).
[0268] Uma vez que os presentes compostos inventivos ou sais dos mesmos inibem seletivamente Nav1.7 em vez de Nav1.5, os mesmos têm poucos problemas em relação os efeitos colaterais derivados da inibição de Nav1.5 e atuam de maneira muito eficaz em uma ampla gama de condições patológicas associadas a Nav1.7. Embora várias condições patológicas estejam associadas a Nav1.7, os presentes compostos inventivos ou sais dos mesmos são, por exemplo, eficazes para tratar ou prevenir a dor. Mais especificamente, os presentes compostos inventivos ou sais dos mesmos são úteis, em particular, para tratar ou prevenir a dor aguda, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática e dor de cabeça.
[0269] Além disso, os presentes compostos inventivos ou sais dos mesmos são úteis, em particular, para tratar ou prevenir prurido agudo ou crônico e distúrbio do sistema nervoso autônomo.
[0270] A dor nociceptiva é a dor causada por lesão do tecido ou por estímulos intensos com o potencial de causar lesão, incluindo as seguintes dores:
[0271] Dor perioperatória; dor pós-cirúrgica crônica; dor pós-traumática; dor inflamatória; dor relacionada ao câncer; dor associada à osteoartrite; dor do herpes zoster; cólicas renais; dor na bexiga; dor visceral; dor de dente; dor após a extração de dente; dor relacionada à doença cardíaca; dor associada à pancreatite; dor associada à contusão ou entorse; dor nas costas; dor associada a distúrbios musculoesqueléticos e dor associada à artropatia crônica.
[0272] A dor inflamatória inclui dor associada a condições patológicas associadas aos seguintes fatores inflamatórios:
[0273] Artrite reumatoide; cistite intersticial; doenças de pele (por exemplo, queimaduras solares, queimaduras, eczema, dermatite ou psoríase); doenças oculares (por exemplo, glaucoma, retinite, retinopatia, uveíte ou distúrbios agudos do tecido ocular); doenças pulmonares (por exemplo, asma, bronquite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da dificuldade respiratória aguda ou pulmão do agricultor); condições patológicas associadas a infecções, tais como gripe ou resfriados; doenças do trato digestivo (por exemplo, úlcera aftosa, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino inflamatório, gastrite atópica, distúrbio gastrointestinal funcional, doença do refluxo gastroesofágico, doença de Crohn, ileíte ou colite ulcerosa); dismenorreia; transplante de órgão; doenças vasculares; periarterite nodosa; tireoidite; anemia aplástica; doença de Hodgkin; esclerodermia; miastenia grave; lúpus eritematoso sistêmico; doença de Behçet; síndrome de Sjogren; síndrome nefrótica; polimiosite; gengivite; e febre.
[0274] A dor relacionada ao câncer inclui dor associada a tumores, dor associada à terapia contra câncer.
[0275] A dor associada a distúrbios musculoesqueléticos inclui mialgia, fibromialgia, polimiosite, miosite purulenta, dor miofascial temporomandibular. A dor nas costas inclui dor devido à hérnia de disco, anormalidades na articulação da coluna lombar, articulação sacroilíaca, músculos paravertebrais ou ligamento longitudinal posterior.
[0276] A artropatia crônica inclui artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite reumatoide, artrite gotosa e artrite juvenil.
[0277] A dor neuropática é a dor causada por danos no sistema nervoso por trauma ou doença, e a dor neuropática inclui muitos distúrbios derivados de várias causas. A dor neuropática inclui as seguintes dores, sem limitação:
[0278] Dor neuropática periférica; dor neuropática central; neuralgia pós- herpética; neuropatia diabética; neuralgia trigeminal; dor lombar inespecífica; dor neuropática do câncer; dor associada à doença de Parkinson; dor associada a neurosclerose múltipla; dor neuropática relacionada ao HIV; ciática; síndrome complexa de dor regional; estenose do canal espinhal; síndrome do túnel carpal; dor de membro fantasma; dor pós-acidente vascular cerebral; dor associada à lesão da medula espinhal; dor associada à epilepsia; dor associada a convulsões; dor associada à deficiência de vitaminas; eritromelalgia familiar; eritromelalgia primária; distúrbio de dor extrema paroxística, dor orofacial; e a dor que resulta da síndrome da boca ardente, toxinas ou condições inflamatórias crônicas.
[0279] Essas dores neuropáticas incluem dor espontânea, distúrbio sensorial e anormalidades sensoriais, hiperestesia, alta sensibilidade a estímulos nocivos (calor, frio, hiperalgesia mecânica), sensação dolorosa a estímulos inócuos (alodinia dinâmica, estática, térmica ou fria), hipoalgesia e assim por diante.
[0280] As dores de cabeça incluem enxaqueca, dor de cabeça em salvas, dor de cabeça tensional, dor de cabeça combinada, dor de cabeça associada a doenças vasculares, dor de cabeça secundária, cefaleias autonômicas e assim por diante.
[0281] O prurido inclui coceira associada à doença de pele, erupção por fármaco, prurido em hemodiálise, prurido de olho, prurido de ouvido, prurido causado por picada de inseto, prurido induzido por opioides, prurido associado a vírus de infecções e assim por diante, linfoma cutâneo e prurido neuropático.
[0282] O distúrbio do sistema nervoso autônomo inclui disfunção autônoma,
gastrite neurológica, síndrome do intestino irritável, doença de Menière, síndrome de hiperventilação e neuropatia autonômica.
[0283] Observe que as doenças mediadas pela ação de Nav1.7 são citadas acima como exemplos, e as referidas doenças não estão limitadas àquelas descritas acima.
[0284] O medicamento que compreende o composto da presente invenção ou sal do mesmo como ingrediente ativo é formulado a partir do composto da presente invenção ou sal do mesmo sozinho ou como uma mistura com um carreador sólido ou líquido farmacologicamente aceitável para ser usado na formulação. O mesmo pode ser formulado por métodos convencionais no campo da técnica. Os exemplos do carreador sólido ou líquido farmacologicamente aceitável a ser usado na formulação incluem os seguintes:
[0285] Por exemplo, excipientes, ligantes, desintegrantes, auxiliares de desintegração, fluidificantes, lubrificantes, estabilizantes, agentes de revestimento, plastificantes, abrilhantadores, bases, emulsificantes, espessantes, agentes de suspensão, dispersantes, solventes, solubilizantes, auxiliares de solubilização, tensoativos, antioxidantes, tampões, isotônicos agentes, ajustadores de pH, conservantes, agentes antissépticos, fragrâncias, corantes, adoçantes, agentes saborizantes e outros aditivos.
[0286] O presente medicamento inventivo pode ser administrado por via oral ou parenteral a mamíferos (por exemplo, seres humanos, macacos, vacas, cavalos, porcos, cães, gatos, coelhos, porquinhos-da-índia, ratos, camundongos e assim por diante). Como exemplos de formas de dosagem para administrar o presente medicamento inventivo, os seguintes podem ser citados:
[0287] Por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com filme), cápsulas, grânulos, pós, medicamentos líquidos orais, xaropes, agentes de gelatina orais, comprimidos para cavidade oral, medicamentos líquidos para cavidade oral, aspersões para cavidade oral, semissólidos para cavidade oral, injeções, agentes de diálise, inalantes, colírios, pomadas para os olhos, gotas para os ouvidos, gotas nasais, supositórios, preparações semissólidas para reto, enemas, comprimidos para vagina, supositórios para vagina, agente sólido tópico, agente líquido tópico (incluindo linimentos e loções), aspersões, pomadas, cremes, géis, adesivos e assim por diante.
[0288] Além disso, se necessário, outro fármaco pode ser mesclado ao medicamento da presente invenção.
[0289] Quando o presente composto inventivo é administrado por via oral, a forma de dosagem não é particularmente limitada, desde que a forma de dosagem seja usada como uma composição farmacêutica para administração oral; por exemplo, é possível preparar uma forma de dosagem, tal como comprimidos, cápsulas, grânulos ou xaropes e assim por diante. Quando o presente medicamento inventivo incluindo essas formas de dosagem é preparado, cada forma de dosagem pode ser preparada por um método convencional no presente campo da técnica.
[0290] Além disso, a dose e a frequência de administração do presente medicamento inventivo não são limitadas e podem ser determinadas e/ou ajustadas considerando a idade e o peso do sujeito a ser administrado. Por exemplo, na administração oral a um paciente adulto, um ingrediente ativo, o composto da presente invenção ou sal do mesmo, é normalmente administrado em uma dose de cerca de 0,001 mg a cerca de 1.000 mg por kg de peso corporal de cada vez e pode ser administrado com uma frequência normal. [Exemplo]
[0291] A seguir, os recursos da presente invenção serão explicados mais especificamente pela citação de exemplos e exemplos de teste.
[0292] Os materiais, a quantidade usada, as razões, o conteúdo de processamento, os procedimentos de processamento e assim por diante indicados nos Exemplos a seguir podem ser alterados de forma apropriada, desde que não se afaste da matéria da presente invenção.
[0293] Portanto, o escopo da presente invenção não deve ser interpretado de forma limitativa pelos exemplos específicos mostrados mais adiante neste documento.
[0294] Os espectros de RMN de 1H mostrados abaixo foram medidos por um espectrômetro do tipo JNM-ECA400 (400 MHz, fabricado pela JEOL Ltd.) ou do tipo AVANCEIII HD400 (400 MHz, fabricado pela Bruker BioSpin Co., Ltd.), com o uso de clorofórmio deuterado (CDCl3), sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-d6), metanol deuterado (CD3OD) como um solvente e tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno.
Nos resultados da medição para o deslocamento químico, o valor δ foi expresso em ppm, e o valor J da constante de acoplamento foi expresso em Hz.
Na abreviação, "s" significa "singleto", "d" significa "dupleto", "t" significa "tripleto", "q" significa "quarteto", "m" significa "multipleto" e "br" significa "amplo". O espectro de massa (ESI-MS) foi medido por ionização por eletroaspersão com Exactive (fabricado pela Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.). As fórmulas estruturais químicas e os valores das propriedades físicas do composto em cada Exemplo são mostrados nas tabelas mostradas abaixo.
Ac: acetila ADDP: 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (AtaPhos)2PdCl2: bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) Bn: benzila Boc: terc-butoxicarbonila Bu: butila CAN: nitrato de amônio cério (IV) DAST: trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre DBU: diazabicicloundeceno DCE: 1,2-dicloroetano DCM: diclorometano DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila DIEA: N,N-di-isopropiletilamina DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina DME: 1,2-dimetoxietano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila Et: etila EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio HOBt: 1-hidroxibenzotriazol HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho i: iso IPA: álcool isopropílico Me: metila Ms: metanossulfonila n: normal NBS: N-bromossuccinimida NCS: N-clorossuccinimida NIS: N-iodossuccinimida NMM: N-metilmorfolina nor-AZADO: 9-azanor adamantano N-oxila p: para Ph: fenila PTSA: ácido p-toluenossulfônico TBAB: brometo de tetrabutilamônio TBA-HS: hidrogenossulfato de tetrabutilamônio TBAI: iodeto de tetrabutilamônio TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio TBDPS: terc-butildifenilsilila terc: terciário tBuXphos: 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila Tf: trifluorometilsulfonila TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético TFAA: anidrido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano TMEDA: tetrametiletilenodiamina TMS: trimetilsilila
TMG: 1,1,3,3-tetrametilguanidina Ts: p-toluenossulfonila Xantphos Pd G3: metanossulfonato de [(4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno)-2- (2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II)
[0295] Os asteriscos (*) que aparecem nas fórmulas estruturais nos Exemplos denotam que o carbono assimétrico correspondente tem uma única estrutura estérica. As notações de "isômero A", "isômero B", "isômero C" e "isômero D", dentre os compostos plurais indicados pelo mesmo número do Exemplo, os isômeros são especificados como "isômero A", "isômero B", "isômero C" e "isômero D" de acordo com a ordem de coleta pela cromatografia líquida de alto desempenho no Exemplo. Exemplo 1 Produção de N-(6-fluorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida [Substância Química 67] Etapa 1
[0296] A uma solução misturada de 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (835 mg, 5,15 mmol) em 1,2-dimetoxietano (12,9 ml) e metanol (12,9 ml), foi adicionado bromopiruvato de etila (776 µl, 6,18 mmol), e a mistura foi agitada por 14 horas a 80 °C. Após a concentração da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (quantidade 557 mg,
rendimento 42%). Etapa 2
[0297] A uma solução misturada de 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (5,96 g, 23,1 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml), etanol (100 ml) e ácido acético (11,9 ml), foi adicionado hidróxido de paládio 20% em carbono (2,43 g). A mistura foi agitada sob condições pressurizadas (cerca de 3 atm) a uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas à temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado tolueno, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (quantidade 6,42 g) como um produto bruto. Etapa 3
[0298] A uma solução de 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (6,42 g, 24,5 mmol) em etanol (49 ml), foram adicionados 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (24,5 ml, 98,0 mmol), e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. À solução de reação, 1 mol/l de ácido clorídrico (98,0 ml, 98,0 mmol) foi adicionado, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado tolueno, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e o procedimento foi repetido três vezes para gerar ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (quantidade 11,2 g, rendimento 98%) como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio. Etapa 4
[0299] A uma suspensão de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (30,0 mg, 0,0641 mmol) em N,N-dimetilformamida (641 µl), foram adicionados HATU (29,2 mg, 0,0769 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (55 µl, 0,32 mmol) e cloridrato de 6- fluorocroman-3-amina (14,4 mg, 0,0705 mmol), e a mistura foi agitada por 6 horas a 40 °C. À solução de reação, água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi particionada. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-(6-fluorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (quantidade 17,9 mg, rendimento 73%). Exemplo de Referência 1 Produção de cloridrato de (R)-6-clorocroman-3-amina [Substância Química 68] Etapa 1
[0300] A uma suspensão de cloridrato de (R)-croman-3-amina (200 mg, 1,08 mmol) em diclorometano (11 ml), foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (555 µl, 3,23 mmol) e anidrido trifluoroacético (180 µl, 1,29 mmol), e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Após a concentração da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-N-(croman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (quantidade 245 mg, rendimento 93%). Etapa 2
[0301] A uma solução de (R)-N-(croman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (4,00 g, 16,3 mmol) em acetonitrila (100 ml), N-clorossuccinimida (2,60 g, 19,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 6 horas a 70°C. À solução de reação, foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila, e a mistura foi particionada. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-2,2,2-
trifluoroacetamida (quantidade 4,60 g, rendimento 100%). Etapa 3
[0302] A uma solução de (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (297 mg, 1,06 mmol) em clorofórmio (2,7 ml), 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (2,7 ml, 10,8 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica. A uma solução do composto purificado em acetato de etila, 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila foram adicionados, e, então, o sólido precipitado foi filtrado para gerar cloridrato de (R)-6- clorocroman-3-amina (quantidade 60,9 mg, rendimento 67%). Exemplo 2
[0303] Produção e separação isomérica de N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida [Substância Química 69] Etapa 1
[0304] A uma suspensão de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (128 mg, 0,273 mmol) sintetizado por um método descrito na Etapa 3 no Exemplo 1 em N,N-
dimetilformamida (2,27 ml), foram adicionados HATU (95,0 mg, 0,250 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (195 µl, 1,14 mmol) e cloridrato de (R)-6-clorocroman-3-amina (50,0 mg, 0,227 mmol) sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 1, e a mistura foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionado à solução de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-6- clorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (quantidade 60,9 mg, rendimento 67%). Etapa 2
[0305] N-((R)-6-Clorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida (50,0 mg, 0,125 mmol) foi dissolvida em etanol (20 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB, solvente de desenvolvimento: etanol/n-hexano=50/50, taxa de fluxo: 5,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 16,8 mg, rendimento 34%) e o isômero B (quantidade 14,3 mg, rendimento 29%).
[0306] O composto do Exemplo 3 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 2 (isômero A) sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 70]
[0307] O composto do Exemplo 4 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 2 (isômero B) por um método similar ao Exemplo 3.
[0308] O composto do Exemplo de Referência 2 (cloridrato de (R)-6- bromocroman-3-amina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 71]
[0309] O composto do Exemplo 5 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1 e no Exemplo de Referência 2. Exemplo de Referência 3 Produção de cloridrato de (R)-6-(difluorometil)croman-3-amina [Substância Química 72] Etapa 1
[0310] Uma suspensão misturada de (R)-N-(6-bromocroman-3-il)-2,2,2- trifluoroacetamida (6,47 g, 20,0 mmol), vinil trifluoroborato de potássio (4,01 g, 29,9 mmol), carbonato de césio (13,0 g, 39,9 mmol) e bis(di-terc-butil (4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (707 mg, 0,998 mmol) em 1,4-dioxano (167 ml) e água (33 ml) foi agitada por 15 horas a 100 °C. À solução de reação, água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi particionada. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter (R)-2,2,2- trifluoro-N-(6-vinilcroman-3-il)acetifluoro-N-(6-vinilcroman-3-il)acetamida (quantidade 3,03 g, rendimento 56%). Etapa 2
[0311] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-vinilcroman-3-il)acetamida (3,03 g, 11,2 mmol) em 1,4-dioxano, foram adicionados água (37 ml), 2,6-lutidina (2,6 ml, 22,3 mmol), periodato de sódio (9,56 g, 44,7 mmol) e 2,5% em p/v de solução de tetróxido de ósmio e t-butanol (5,7 ml, 0,56 mmol), e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi filtrada. Após o filtrado ter sido particionado, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6- formilcroman-3-il)acetamida (quantidade 2,56 g, rendimento 84%). Etapa 3
[0312] A (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-formilcroman-3-il)acetamida (1,45 g, 5,31 mmol), trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre (2,8 ml, 21,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 5 dias à temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com diclorometano, adicionada por gotejamento a um líquido mistura de clorofórmio e água, e, então, a mistura foi particionada. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-N- (6-(difluorometil)croman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (quantidade 1,11 g, rendimento 71%). Etapa 4
[0313] Cloridrato de (R)-6-(difluorometil)croman-3-amina foi obtido por um método similar à Etapa 3 no Exemplo de Referência 1, com o uso de (R)-N-(6- (difluorometil)croman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida em vez de (R)-N-(6-clorocroman- 3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0314] O composto do Exemplo 6 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1 e no Exemplo de Referência 3.
[0315] Os compostos do Exemplo 7 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 6.
[0316] O composto do Exemplo de Referência 4 (cloridrato de 5-clorocroman-3- amina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 73]
[0317] O composto do Exemplo 8 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1 e no Exemplo de Referência 4.
[0318] Os compostos do Exemplo 9 (isômero A e isômero B) foram sintetizados por um método similar ao Exemplo 1.
[0319] O composto do Exemplo 10 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 9 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 74]
[0320] O composto do Exemplo de Referência 5 (cloridrato de (R)-6-etilcroman-3- amina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 75]
[0321] O composto do Exemplo 11 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1 e no Exemplo de Referência 5.
[0322] O composto do Exemplo 12 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 1.
[0323] O composto do Exemplo 13 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 12 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 76]
[0324] O composto do Exemplo de Referência 7 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (R)- croman-3-amina em vez de cloridrato de 6-fluorocroman-3-amina na Etapa 4 [Substância Química 77] Exemplo 14 Produção de N-((R)-croman-3-il)-3-iodo-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida [Substância Química 78]
[0325] A uma solução de N-((R)-croman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida sintetizada pelo método descrito no Exemplo de Referência 7 (79,7 mg, 0,218 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,2 ml), N-iodossuccinimida (73,6 mg, 0,327 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 14 horas a 80 °C. Além disso, N-iodossuccinimida (73,6 mg, 0,327 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 8 horas a 100 °C. WÁgua e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a camada orgânica ter sido lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-croman-3-il)-3-iodo-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (quantidade 97,5 mg, rendimento 91%).
[0326] O composto do Exemplo 15 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 14 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 79]
[0327] O composto do Exemplo 16 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 9 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 80]
Exemplo 17 Produção de (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-3-(6-metoxipiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida [Substância Química 81] Etapa 1
[0328] 3-Iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila foi obtido por um método similar ao Exemplo 14, com o uso de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila em vez de N-((R)-croman-3-il)-6-
(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida. Etapa 2
[0329] 3-(6-Metoxipiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila foi obtido por um método similar ao Exemplo 15, com o uso de 3- iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila em vez de N-((R)- croman-3-il)-3-iodo-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida. Etapa 3
[0330] Ácido 3-(6-metoxipiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico foi obtido como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 1, com o uso de 3-(6-metoxipiridin-2-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila em vez de 6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila. Etapa 4
[0331] (R)-N-(6-Clorocroman-3-il)-3-(6-metoxipiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1, com o uso de ácido 3-(6-metoxipiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico em vez de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico e com o uso de cloridrato de (R)-6- clorocroman-3-amina sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 1 em vez de cloridrato de 6-fluorocroman-3-amina. Exemplo 18 Produção de (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida [Substância Química 82]
Etapa 1
[0332] 3-(6-Cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 17, com o uso de ácido 6-(cloropiridin-2-il)borônico em vez de 6-metoxipiridina-2-borônico. Etapa 2
[0333] A uma solução de 3-(6-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila (1,05 g, 3,43 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), foram adicionados etanol (10 ml), ácido acético (1,8 ml) e hidróxido de paládio em carbono 20% (0,72 g), e a mistura foi agitada por 2 horas em atmosfera de hidrogênio (sob pressão de balão) a 50 °C. A solução de reação foi filtrada através de celite, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (quantidade 900 g, rendimento 97%). Etapa 3
[0334] Ácido 3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico foi obtido como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 1, com o uso de 3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila em vez de 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-
tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila. Etapa 4
[0335] A uma suspensão de ácido 3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico (4, mistura de cloreto de sódio) (15 mg, 0,031 mmol), cloridrato de (R)-6-clorocroman-3-amina sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 1 (6,9 mg, 0,031 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7,2 mg, 0,047 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (9,0 mg, 0,047 mmol) em diclorometano (1 ml), 4-metilmorfolina (21 µl, 0,19 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (quantidade 8,0 mg, rendimento 62%).
[0336] O composto do Exemplo de Referência 8 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 17. [Substância Química 83]
[0337] O composto do Exemplo 19 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 8 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 18.
[0338] O composto do Exemplo 20 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 8 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 18.
[0339] O composto do Exemplo 21 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 17.
[0340] O composto do Exemplo 22 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 17.
[0341] O composto do Exemplo de Referência 9 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1. [Substância Química 84]
[0342] O composto do Exemplo 23 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 9 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 85]
[0343] O composto do Exemplo 24 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 23.
[0344] O composto do Exemplo de Referência 10 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 23. [Substância Química 86]
[0345] O composto do Exemplo 25 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 10 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 87]
[0346] O composto do Exemplo de Referência 11 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 9. [Substância Química 88]
[0347] O composto do Exemplo 26 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 11 por um método similar ao Exemplo 23.
[0348] O composto do Exemplo de Referência 12 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1. [Substância Química 89]
[0349] O composto do Exemplo 27 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 12 por um método similar ao Exemplo 23.
[0350] O composto do Exemplo de Referência 13 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 12. [Substância Química 90]
[0351] O composto do Exemplo 28 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 13 por um método similar ao Exemplo 23.
[0352] O composto do Exemplo de Referência 14 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 12. [Substância Química 91]
[0353] O composto do Exemplo 29 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 14 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 92]
[0354] O composto do Exemplo 30 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 93]
[0355] O composto do Exemplo 31 foi produzido sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 94]
[0356] O composto do Exemplo de Referência 15 (2-(2,4-difluorofenil)morfolina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 95]
[0357] O composto do Exemplo 32 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 96]
[0358] O composto do Exemplo 33 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 97]
[0359] O composto do Exemplo 34 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 4 no Exemplo 33 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 98]
[0360] O composto do Exemplo 35 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 9 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 99]
[0361] O composto do Exemplo 36 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 100]
Exemplo 37 Produção de N-((R)-croman-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida [Substância Química 101]
Etapa 1
[0362] 6-Hidroxi-imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 1, com o uso de 6-aminopiridin-3-ol em vez de 5-(trifluorometil)piridin-2-amina. Etapa 2
[0363] À solução gelada de 6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (1,38 g, 6,69 mmol) em N,N-dimetilformamida (34 ml), hidreto de sódio (60% em óleo) (535 mg, 13,4 mmol) foi adicionado. Após a agitação por 5 minutos, trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,93 ml, 13,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora a 80 °C. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e, então, a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (quantidade 1,55 g, rendimento 80%). Etapa 3
[0364] 6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 1, com o uso de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila em vez de 6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila. Etapa 4
[0365] Ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico foi obtido por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 1, com o uso de 6- (2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila em vez de 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila. Etapa 5
[0366] N-((R)-Croman-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxamida foi obtido por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1, com o uso de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico em vez de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxílico e com o uso de cloridrato de (R)-croman-3-amina em vez de cloridrato de 6-fluorocroman-3-amina.
[0367] O composto do Exemplo 38 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 4 no Exemplo 37 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0368] Os compostos do Exemplo 39 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 38.
[0369] O composto do Exemplo 40 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 4 no Exemplo 37 e do composto do Exemplo de Referência 3 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0370] O composto do Exemplo 41 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 102]
[0371] O composto do Exemplo de Referência 16 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 1. [Substância Química 103]
[0372] O composto do Exemplo de Referência 17 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 16 por um método similar à Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo 41. [Substância Química 104]
[0373] O composto do Exemplo 42 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 105]
[0374] O composto do Exemplo 43 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 106]
[0375] O composto do Exemplo 44 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0376] O composto do Exemplo 45 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 44 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 107]
[0377] O composto do Exemplo 46 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0378] O composto do Exemplo 47 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 46 por um método similar ao Exemplo 45.
[0379] O composto do Exemplo 48 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0380] O composto do Exemplo 49 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 108]
[0381] O composto do Exemplo 50 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 49 por um método similar ao Exemplo 45.
[0382] O composto do Exemplo 51 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 49.
[0383] O composto do Exemplo 52 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 51 por um método similar ao Exemplo 45.
[0384] O composto do Exemplo 53 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 49.
[0385] O composto do Exemplo 54 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 53 por um método similar ao Exemplo 45.
[0386] O composto do Exemplo 55 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 49.
[0387] O composto do Exemplo 56 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 109]
[0388] O composto do Exemplo 57 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 56 por um método similar ao Exemplo 45.
[0389] O composto do Exemplo de Referência 18 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 56. [Substância Química 110]
[0390] O composto do Exemplo 58 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 18 por um método similar ao Exemplo 45.
[0391] O composto do Exemplo 59 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 111]
[0392] O composto do Exemplo de Referência 19 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 56 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 112]
[0393] O composto do Exemplo 60 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 19 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 59.
[0394] O composto do Exemplo de Referência 20 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 15. [Substância Química 113]
[0395] O composto do Exemplo 61 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 19 e do composto do Exemplo de Referência 20 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 59.
[0396] O composto do Exemplo de Referência 21 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 19 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 45 e na Etapa 2 no Exemplo de Referência 19. [Substância Química 114]
[0397] O composto do Exemplo de Referência 22 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 115]
[0398] O composto do Exemplo 62 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 21 e do composto do Exemplo de Referência 22 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 56.
[0399] O composto do Exemplo de Referência 23 (dicloridrato de 2-(azetidin-3- iloxi)-6-(trifluorometil)piridina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 116]
[0400] O composto do Exemplo 63 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 21 e do composto do Exemplo de Referência 23 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 56.
[0401] O composto do Exemplo 64 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 117]
[0402] O composto do Exemplo 65 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 1.
[0403] O composto do Exemplo 66 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 118]
[0404] O composto do Exemplo 67 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 4 no Exemplo 66 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo de Referência 18.
[0405] O composto do Exemplo 68 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 32.
[0406] O composto do Exemplo 69 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 119]
Exemplo de Referência 24 Produção de (R)-3-aminocroman-6-carbonitrila [Substância Química 120] Etapa 1
[0407] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-formilcroman-3-il)acetamida (1,43 g, 5,23 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 2 no Exemplo de Referência 3 em acetonitrila (52,3 ml), foram adicionados azida sódica (524 mg, 8,06 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (1,61 ml, 18,3mmol), e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (quantidade 1,40 g, rendimento 99%). Etapa 2
[0408] A uma solução de (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,40 g, 5,18 mmol) em clorofórmio (13 ml), 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (13,0 ml, 51,8 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 13 horas à temperatura ambiente. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar (R)-3-aminocroman-6-carbonitrila (quantidade 505 mg, rendimento 56%). Exemplo 70 Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 121] Etapa 1
[0409] A uma solução de 2-fluorobenzaldeído (2,00 g, 16,1 mmol) em clorofórmio (32,2 ml) foram adicionados 1,1,3,3-tetrametilguanidina (3,03 ml, 24,2 mmol) e dietilfosfonoacetato de etila (3,52 ml, 17,7 mmol), e a mistura foi agitada por 4 horas a 50 °C. Após a remoção por evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 3-(2- fluorofenil)acrilato de etila (quantidade 2,98 g, rendimento 95%). Etapa 2
[0410] A uma solução de 3-(2-fluorofenil)acrilato de etila (2,98 g, 15,3 mmol) em etanol (76,7 ml), hidróxido de paládio em carbono 20% (539 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob condições pressurizadas (cerca de 3 atm) em atmosfera de hidrogênio por 3 horas a 50 °C. Após a solução de reação ter sido filtrada através de celite, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar 3-(2- fluorofenil)propanoato de etila (quantidade 2,79 g, rendimento 93%). Etapa 3
[0411] A uma solução de 3-(2-fluorofenil)propanoato de etila (2,79 g, 14,2 mmol) em tetra-hidrofurano (71,1 ml), boroidreto de lítio (774 mg, 35,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 3-(2-fluorofenil)propan-1-ol (quantidade 2,17 g, rendimento 99%). Etapa 4
[0412] A uma solução de cloreto cianúrico (2,86 g, 15,5 ml) em N,N- dimetilformamida (3,3 ml), foi adicionada uma solução de 3-(2-fluorofenil)propan-1-ol (2,17 g, 14,1 mmol) em diclorometano (70,4 ml), e a mistura foi agitada por 13 horas à temperatura ambiente. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 1-(3-cloropropil)- 2-fluorobenzeno (quantidade 2,00 g, rendimento 82%). Etapa 5
[0413] A uma solução de 1-(3-cloropropil)-2-fluorobenzeno (2,00 g, 11,6 mmol) em tetracloreto de carbono (39 ml), foram adicionados N-bromossuccinimida (2,27 g, 12,7 mmol) e 2,2'-azobis(isobutiropionitrila) (168 µl, 1,16 mmol), e a mistura foi agitada por 2 horas a 90 °C. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 1-(1-bromo-3- cloropropil)-2-fluorobenzeno (quantidade 2,36 g, rendimento 81%). Etapa 6
[0414] A uma solução de 1-(1-bromo-3-cloropropil)-2-fluorobenzeno (2,36 g, 9,38 mmol) em acetonitrila (31,3 ml), foram adicionados etil 5-hidroxi-1H-pirazol, 3- carboxilato (1,47 g, 9,38 mmol) e carbonato de potássio (3,89 g, 28,1 mmol), e a mistura foi agitada por 15 horas a 100 °C. Após a concentração da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxilato de etila (quantidade 2,30 g, rendimento 84%). Etapa 7
[0415] A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila (2,30 g, 7,92 mmol) em etanol (15,8 ml), foram adicionados 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (7,92 ml, 31,7 mmol), e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. À solução de reação, 2 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar ácido 5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico (quantidade 1,80 g, rendimento 87%) como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio. Etapa 8
[0416] A uma suspensão de ácido 5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (36,1 mg, 0,138 mmol) em diclorometano (1,2 ml), foram adicionados HATU (48,0 mg,
0,126 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (99 µl, 0,57 mmol) e (R)-3-aminocroman-6- carbonitrila (20,0 mg, 0,115 mmol), e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (quantidade 47,9 mg, rendimento 100%).
[0417] O composto do Exemplo 71 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 2.
[0418] O composto do Exemplo 72 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0419] O composto do Exemplo 73 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0420] Os compostos do Exemplo 74 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 73.
[0421] O composto do Exemplo 75 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0422] O composto do Exemplo 76 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 5.
[0423] O composto do Exemplo 77 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos na Etapa 6 à Etapa 8 no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 4.
[0424] O composto do Exemplo de Referência 25 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 4. [Substância Química 122]
[0425] O composto do Exemplo 78 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 77 e no Exemplo de Referência 25.
[0426] O composto do Exemplo 79 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 77.
[0427] O composto do Exemplo de Referência 27 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 123]
[0428] O composto do Exemplo 80 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 27. Exemplo de Referência 28 Produção de dicloridrato de (R)-6-(piridin-2-il)croman-3-amina [Substância Química 124] Etapa 1
[0429] A uma solução de (R)-N-(6-bromocroman-3-il)-2,2,2,-trifluoroacetamida (500 mg, 1,54 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 1 no Exemplo de Referência 2 em 1,4-dioxano (10 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (800 mg, 3,15 mmol), acetato de potássio (300 mg, 7,87 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (100 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada por 15 horas a 90 °C. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)- 2,2,2-trifluoro-N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-3-il)acetamida (quantidade 570 mg, rendimento 100%).
Etapa 2
[0430] Uma suspensão de mistura de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-3-il)acetamida (200 mg, 0,539 mmol), 2-bromopiridina (130 mg, 0,823 mmol), carbonato de césio (350 mg, 1,07 mmol) e bis(di-terc-butil (4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (38,0 mg, 0,0537 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) e água (0,5 ml) foi agitada por 5 horas a 100 °C. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(piridin-2-il)croman-3-il)acetamida (quantidade 82,0 mg, rendimento 47%). Etapa 3
[0431] Dicloridrato de (R)-6-(piridin-2-il)croman-3-amina foi obtido por um método similar à Etapa 3 no Exemplo de Referência 1, com o uso de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6- (piridin-2-il)croman-3-il)acetamida em vez de (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-2,2,2,- trifluoroacetamida.
[0432] O composto do Exemplo 81 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 28.
[0433] O composto do Exemplo 82 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 125]
[0434] O composto do Exemplo 83 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 126]
[0435] O composto do Exemplo 84 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 127]
[0436] O composto do Exemplo 85 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 128]
[0437] O composto do Exemplo 86 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 85.
[0438] O composto do Exemplo 87 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 85.
[0439] O composto do Exemplo 88 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 2.
[0440] O composto do Exemplo 89 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 2.
[0441] O composto do Exemplo 90 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 85.
[0442] O composto do Exemplo 91 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[0443] Os compostos do Exemplo 92 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 91.
[0444] O composto do Exemplo de Referência 29 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 27.
[Substância Química 129]
[0445] O composto do Exemplo 93 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 29.
[0446] O composto do Exemplo 94 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[0447] Os compostos do Exemplo 95 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 94.
[0448] O composto do Exemplo de Referência 30 (4-ciclopropilbutan-1,3-diol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 130]
[0449] O composto do Exemplo 96 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 30, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[0450] Os compostos do Exemplo 97 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 96. Exemplo de Referência 31 Produção de 5-((benziloxi)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxilato de etila [Substância Química 131]
[0451] 5-((Benziloxi)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-
carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 1 à Etapa 4 no Exemplo 85, com o uso de 4-(benziloxi)butan-1,3-diol em vez de butan-1,3-diol na Etapa 1.
[0452] O composto do Exemplo 98 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 31 por métodos similares à Etapa 5 e à Etapa 6 no Exemplo 85.
[0453] O composto do Exemplo 99 foi sintetizado por métodos similares ao Exemplo de Referência 31, Etapa 5 e Etapa 6 no Exemplo 85 e Exemplo 24. Exemplo 100 Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(propoximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 132] Etapa 1
[0454] A uma solução de 5-((benziloxi)metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila (12,4 g, 18,4 mmol) sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 31 em etanol (61 ml), hidróxido de paládio em carbono 20% (2,59 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada por 23 horas a 40 °C sob condições pressurizadas (cerca de 3 atm) em atmosfera de hidrogênio. Após a solução de reação ter sido filtrada através de celite, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila (quantidade 2,47 g, rendimento 59%). Etapa 2
[0455] A uma solução de 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-
b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila (1,97 g, 8,71 mmol) em etanol (44 ml), 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (8,7 ml, 35 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. À solução de reação, 2 mol/l de ácido clorídrico foram adicionados, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar ácido 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico (quantidade 3,68 g, rendimento 98%) como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio. Etapa 3
[0456] A uma suspensão de ácido 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (450 mg, 1,04 mmol), (R)-3-aminocroman-6-carbonitrila (200 mg, 1,15 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo de Referência 24, 1- hidroxibenzotriazol (169 mg, 1,25 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (240 mg, 1,25 mmol) em diclorometano (10 ml), 4- metilmorfolina (573 µl, 5,21 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. À solução de reação, 1 mol/l de ácido clorídrico e clorofórmio foi adicionado, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N- ((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina- 2-carboxamida (quantidade 300 mg, rendimento 81%). Etapa 4
[0457] A uma solução de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (330 mg, 0,931 mmol) em N,N- dimetilformamida (8,8 ml), foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo) e 1- iodopropano (136 µl, 1,39 mmol). A mistura foi agitada por 13 horas a 90 °C. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-
(propoximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (quantidade 73,3 mg, rendimento 20%). Exemplo 101 Separação isomérica de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(propoximetil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 133]
[0458] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-5-(propoximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxamida (150 mg, 0,378 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 100 foi dissolvida em etanol (15 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB, solvente de desenvolvimento: etanol, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 59,9 mg, rendimento 40%) e o isômero B (quantidade 61,4 mg, rendimento 41%). Exemplo 102 Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((ciclopropilmetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 134]
[0459] A uma solução de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (397 mg, 1,12 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 3 no Exemplo 100 em N,N-dimetilformamida (11,2 ml), hidreto de sódio (60% em óleo) (179 mg, 4,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Além disso, (bromometil)ciclopropano
(215 µl, 2,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 horas a 90 °C. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5- ((ciclopropilmetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (quantidade 136 mg, rendimento 30%). Exemplo 103 Separação isomérica de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((ciclopropilmetoxi)metil)-6,7- di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 135]
[0460] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-5-((ciclopropilmetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (134 mg, 0,328 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 102 foi dissolvida em etanol (13 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB, solvente de desenvolvimento: etanol, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 49,3 mg, rendimento 37%) e o isômero B (quantidade 48,9 mg, rendimento 37%).
[0461] O composto do Exemplo 104 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 100.
[0462] O composto do Exemplo 105 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 1.
[0463] O composto do Exemplo 106 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 1.
[0464] O composto do Exemplo de Referência 32 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 27.
[Substância Química 136]
[0465] O composto do Exemplo 107 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 32.
[0466] O composto do Exemplo de Referência 33 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 100. [Substância Química 137]
[0467] O composto do Exemplo 108 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 33 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0468] Os compostos do Exemplo 109 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 108.
[0469] O composto do Exemplo 110 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 33 e do composto do Exemplo de Referência 28 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0470] Os compostos do Exemplo 111 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 110.
[0471] O composto do Exemplo de Referência 34 (4-((1- metilciclopropil)metoxi)butan-1,3-diol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 138]
[0472] O composto do Exemplo 112 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 34, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[0473] Os compostos do Exemplo 113 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 112. Exemplo 114 Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 139]
[0474] A uma solução de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (20,0 mg, 0,0564 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 3 no Exemplo 100 em tolueno (1,1 ml), foram adicionados tributilfosfina (28,2 µl, 0,113 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (40,6 µl, 0,564 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperizina (28,5 mg, 0,113 mmol). A mistura foi agitada por 15 horas a 80 °C. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida.
Exemplo 115 Separação isomérica de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-6,7- di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 140]
[0475] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (178 mg, 0,408 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 114 foi dissolvida em etanol (18 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB, solvente de desenvolvimento: etanol, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 74,7 mg, rendimento 42%) e o isômero B (quantidade 70,5 mg, rendimento 40%).
[0476] O composto do Exemplo 116 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 114.
[0477] O composto do Exemplo 117 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 141]
[0478] O composto do Exemplo 118 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 3 no Exemplo 100 por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 117.
[0479] O composto do Exemplo 119 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 142]
[0480] O composto do Exemplo 120 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 por um método similar ao Exemplo 119.
[0481] O composto do Exemplo 121 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 143]
[0482] O composto do Exemplo 122 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 144]
[0483] O composto do Exemplo de Referência 35 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 122 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 145]
[0484] O composto do Exemplo 123 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 35 e do composto do Exemplo de Referência 28 por métodos similares à Etapa 3 e à Etapa 4 no Exemplo 122.
[0485] Os compostos do Exemplo 124 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 123.
[0486] O composto do Exemplo 125 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 35 e do composto do Exemplo de Referência 32 por métodos similares à Etapa 3 e à Etapa 4 no Exemplo 122. Exemplo de Referência 36 5-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila [Substância Química 146]
[0487] 5-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxilato de etila foi obtido por um método similar ao Exemplo 114, com o uso de 5- (hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila sintetizado por um método descrito na Etapa 1 no Exemplo 100 em vez de N-((R)-6- cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxamida.
[0488] O composto do Exemplo 126 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do Exemplo de Referência 48 por métodos similares à Etapa 2 e à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0489] Os compostos do Exemplo 127 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 126. Exemplo 128 Produção de 5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-N-((R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman- 3-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 147]
[0490] 5-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)-N-((R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3- il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 3 e à Etapa 4 no Exemplo 1, com o uso de 5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 36 em vez de 6-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila na Etapa 3 e com o uso de cloridrato de (R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3-amina sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 44 em vez de cloridrato 6-fluorocroman-3- amina na Etapa 4.
Exemplo 129 Separação isomérica de 5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-N-((R)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxamida [Substância Química 148]
[0491] 5-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)-N-((R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3- il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida sintetizada por um método descrito no Exemplo 128 foi dissolvida em etanol, e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IC, solvente de desenvolvimento: etanol/n-hexano=50/50, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 3,7 mg) e o isômero B (quantidade 3,6 mg).
[0492] O composto do Exemplo 130 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 28 por métodos similares à Etapa 2 e à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0493] Os compostos do Exemplo 131 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 130.
[0494] O composto do Exemplo 132 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do Exemplo de Referência 32 por métodos similares à Etapa 3 e à Etapa 4 no Exemplo 122.
[0495] O composto do Exemplo de Referência 37 (5-((trifluorometoxi)metil)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 149] Exemplo 133
Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((trifluorometoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 150]
[0496] A uma suspensão de ácido 5-((trifluorometoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (267 mg, 0,534 mmol) sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 37, (R)-3-aminocroman-6-carbonitrila (140 mg, 0,804 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo de Referência 24, 1-hidroxibenzotriazol (123 mg, 0,804 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (154 mg, 0,804 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml), 4-metilmorfolina (353 µl, 3,21 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 15 horas a 40°C. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((trifluorometoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (quantidade 182 mg, rendimento 81%). Exemplo 134 Separação isomérica de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-((trifluorometoxi)metil)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 151]
[0497] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-5-((trifluorometoxi)metil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (20 mg) sintetizada por um método descrito no Exemplo 133 foi dissolvida em etanol (2 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB, solvente de desenvolvimento: etanol, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 9,4 mg, rendimento 47%) e o isômero B (quantidade 8,2 mg, rendimento 41%).
[0498] O composto do Exemplo 135 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 37 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0499] Os compostos do Exemplo 136 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 135.
[0500] O composto do Exemplo de Referência 38 (ácido 5-((difluorometoxi)metil)- 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 100 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 152]
[0501] O composto do Exemplo 137 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 38 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0502] Os compostos do Exemplo 138 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 137.
[0503] O composto do Exemplo 139 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 38 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0504] Os compostos do Exemplo 140 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 139.
[0505] O composto do Exemplo 141 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 38 e do composto do Exemplo de Referência 45 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0506] Os compostos do Exemplo 142 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 141.Exemplo de Referência 39 5-(2-(Benziloxi)etil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila [Substância Química 153]
[0507] 5-(2-(Benziloxi)etil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 1 à Etapa 4 no Exemplo 85, com o uso de 5-(benziloxi)pentano-1,3-diol em vez de butan-1,3-diol na Etapa 1. Exemplo de Referência 40 Ácido 5-(2-(trifluorometoxi)etil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxílico [Substância Química 154] Etapa 1
[0508] 5-(2-Hidroxietil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 100, com o uso de 5- (2-(benziloxi)etil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 39 em vez de 5-
((benziloxi)metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila. Etapa 2, Etapa 3
[0509] Ácido 5-(2-(trifluorometoxi)etil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina- 2-carboxílico foi obtido como uma mistura com 2 equivalentes de cloreto de sódio por um método similar à Etapa 1 e à Etapa 2 no Exemplo de Referência 37, com o uso de 5-(2-hidroxietil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila em vez de 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila na Etapa 1.
[0510] O composto do Exemplo 143 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 40 e do composto do Exemplo de Referência 24 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0511] Os compostos do Exemplo 144 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 143.
[0512] O composto do Exemplo de Referência 41 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 40 por um método similar à Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo de Referência 38. [Substância Química 155]
[0513] O composto do Exemplo 145 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 41 e do composto do Exemplo de Referência 24 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0514] Os compostos do Exemplo 146 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 145.
[0515] O composto do Exemplo 147 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 41 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0516] Os compostos do Exemplo 148 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 147.
[0517] O composto do Exemplo 149 foi sintetizado a partir do composto do
Exemplo de Referência 41 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0518] Os compostos do Exemplo 150 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 149.
[0519] O composto do Exemplo de Referência 151 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 156]
[0520] Os compostos do Exemplo 152 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 151.
[0521] O composto do Exemplo de Referência 42 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 122. [Substância Química 157]
[0522] O composto do Exemplo 153 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 42 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 158]
[0523] O composto do Exemplo 154 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 42 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 159]
[0524] O composto do Exemplo 155 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 160]
[0525] Os compostos do Exemplo 156 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 155.
[0526] O composto do Exemplo de Referência 157 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 151 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 161]
[0527] Os compostos do Exemplo 158 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 157. Exemplo 159 Produção de N-((R)-6-bromocroman-3-il)-5-(difluorometil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 162]
Etapa 1
[0528] A uma solução de 4,4-difluoro3-oxo-butanoato de etila (10,0 g, 60,2 mmol) em tetra-hidrofurano (300 ml), boroidreto de lítio (4,34 g, 199 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 4,4-difluorobutan- 1,3-diol (quantidade 3,37 g, rendimento 44%). Etapa 2
[0529] A uma solução de 4,4-difluorobutan-1,3-diol (128 mg, 1,02 mmol) em diclorometano (3,4 ml) foram adicionados imidazol (346 mg, 5,08 mmol) e terc- butilclorodifenilsilano (263 µl, 1,01 mmol), e a mistura foi agitada por 6 horas à temperatura ambiente. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 4-(terc-butil (difenil)silil)oxi-1,1-difluorobutan-2-ol (quantidade 299 mg, rendimento 81%). Etapa 3
[0530] A uma solução de 4-(terc-butil (difenil)silil)oxi-1,1-difluorobutan-2-ol (100 mg, 0,274 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml), foram adicionados 5-hidroxi-1H- pirazol-3-carboxilato de etila (42,8 mg, 0,274 mmol), trifenilfosfina (93,6 mg, 0,357 mmol) e 1,9 mol/l solução de di-isopropil-tolueno de ácido azodicarboxílico (190 µl, 0,36 mmol). A mistura foi agitada por 13 horas à temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-(3- (terc-butil(difenilsilil)oxi)-1-(difluorometil)propoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (quantidade 33,3 mg, rendimento 24%). Etapa 4
[0531] A uma solução de 5-(3-(terc-butil (difenilsilil)oxi)-1-(difluorometil)propoxi)- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (9,16 g, 18,2 mmol) em tetra-hidrofurano (180 ml), 1 mol/l de solução de fluoreto de tetra-hidroamônio-tetra-hidrofurano (37 ml, 37 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Após a concentração da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-(1-(difluorometil)-3- hidroxipropoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (quantidade 4,75 g, rendimento 99%). Etapa 5
[0532] A uma solução de 5-(1-(difluorometil)-3-hidroxipropoxi)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (93,0 mg, 5,91 mmol) em diclorometano (3,5 ml), foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (363 ml, 2,11 mmol), tetrabrometo de carbono (233 mg, 0,703 mmol) e trifenilfosfina (120 mg, 0,703 mmol). A mistura foi agitada por 22 horas à temperatura ambiente. 1 mol/l de ácido clorídrico e clorofórmio foram adicionados, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5- (difluorometil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila (219 mg) como uma mistura com óxido de trifenilfosfina. Etapa 6
[0533] A uma solução de mistura de 5-(difluorometil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila e óxido de trifenilfosfina (213 mg) em etanol (1,7 ml), 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (346 µl, 1,38 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. 2 mol/l de ácido clorídrico e tolueno foram adicionados. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar ácido 5-(difluorometil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxílico (20,1 mg). Etapa 7
[0534] N-((R)-6-bromocroman-3-il)-5-(difluorometil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100, com o uso de ácido 5-(difluorometil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina- 2-carboxílico em vez de ácido 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxílico e com o uso de cloridrato de (R)-6-bromocroman-3-amina sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 2 em vez de (R)-3- aminocroman-6-carbonitrila. Exemplo de Referência 43 Produção de cloridrato de (R)-6-(trifluorometil)croman-3-amina [Substância Química 163] Etapa 1
[0535] A uma solução de (R)-N-(croman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (2,50 g, 16,3 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 1 no Exemplo de Referência 1 em acetonitrila (26 ml), ácido para-tolueno sulfônico monoidratado (2,13 g, 11,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Além disso, uma solução de N-iodossuccinimida (2,52 g, 11,2 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Depois disso,
uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturado e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. n-Hexano e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, e o resíduo foi dissolvido por aquecimento, e, então, a solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração para gerar (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-iodocroman-3-il)acetamida (quantidade 1,19 g, rendimento 32%). Etapa 2
[0536] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-iodocroman-3-il)acetamida (1,19 g, 3,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml), foram adicionados iodeto de cobre (I) (0,73 g, 3,8 mmol), 2,2-difluoro2-(fluorossulfonil)acetato de metila (2,04 ml, 16 mmol). A mistura foi agitada por 16 horas a 120 °C. A solução de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente posteriormente filtrada através de celite. Depois disso, acetato de etila, n-hexano e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6- (trifluorometil)croman-3-il)acetamida (quantidade 949 mg, rendimento 95%). Etapa 3
[0537] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(trifluorometil)croman-3- il)acetamida (133 mg, 0,425 mmol) em metanol (1,1 ml), 2 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (1,1 ml, 2,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Depois disso, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1 hora. Sob pressão reduzida, o solvente foi removido por evaporação para gerar cloridrato de
((R)-6-(trifluorometil)croman-3-amina (quantidade 93,8 mg, rendimento 87%). Exemplo 160 Produção de 5-(difluorometil)-N-((R)-6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 164]
[0538] A uma solução de ácido 5-(difluorometil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxílico (51,5 mg, 0,236 mmol) sintetizado por um método descrito na Etapa 6 no Exemplo 159, cloridrato de (R)-6-(trifluorometil)croman-3-amina (72,0 mg, 0,284 mmol) sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 43, 1-hidroxibenzotriazol (43,4 mg, 0,283 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (54,5 mg, 0,284 mmol) em N,N-dimetilformamida (787 µl), 4-metilmorfolina (158 µl, 1,44 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5- (difluorometil)-N-((R)-6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]oxazina-2-carboxamida (quantidade 91,1 mg, rendimento 93%). Exemplo 161 Separação isomérica de 5-(difluorometil)-N-((R)-6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 165]
[0539] 5-(Difluorometil)-N-((R)-6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida (14,7 mg, 0,035 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 160 foi dissolvida em etanol (7 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IC, solvente de desenvolvimento: etanol/n-hexano=50/50, taxa de fluxo: 20,0 ml/min) para gerar o isômero A (quantidade 6,2 mg, rendimento 42%) e o isômero B (quantidade 5,2 mg, rendimento 35%). Exemplo de Referência 44 Produção de cloridrato de (R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3-amina [Substância Química 166] Etapa 1
[0540] À (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-formilcroman-3-il)acetamida gelada (3,89 g, 14,2 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 2 no Exemplo de Referência 3 em metanol (70 ml), boroidreto de sódio (1,08 g, 28,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos sob resfriamento com gelo. À solução de reação, 1 mol/l de ácido clorídrico e clorofórmio foram adicionados, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(hidroximetil)croman-3- il)acetamida (quantidade 2,34 g, rendimento 60%).
Etapa 2
[0541] A uma solução de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(hidroximetil)croman-3- il)acetamida (500 mg, 1,82 mmol) em tolueno (18 ml), foram adicionados tributilfosfina (908 µl, 3,64 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (1,3 ml, 18 mmol) e 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (919 mg, 3,64 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 80 °C. A solução de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e, então, seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)croman-3-il)acetamida (quantidade 409 mg, rendimento 63%). Etapa 3
[0542] Cloridrato de (R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3-amina foi obtido por um método similar à Etapa 3 no Exemplo de Referência 1, com o uso de (R)-2,2,2- trifluoro-N-(6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3-il)acetamida em vez de (R)-N-(6- clorocroman-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida em vez de (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-2,2,2- trifluoroacetamida.
[0543] O composto do Exemplo 162 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência 44.
[0544] Os compostos do Exemplo 163 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 162.
[0545] O composto do Exemplo de Referência 45 (cloridrato de (R)-6-(2- (difluorometoxi)etil)croman-3-amina) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 3 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 167]
[0546] O composto do Exemplo 164 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência 45.
[0547] Os compostos do Exemplo 165 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 164.
[0548] Os compostos do Exemplo de Referência 46 (N-((R)-6-clorocroman-3-il)-5- (2-hidroxipropan-2-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida e 5- acetil-N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxamida) foram sintetizados a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 168]
[0549] O composto do Exemplo 166 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 46 (N-((R)-6-clorocroman-3-il)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida) por um método similar ao
Exemplo 157.
[0550] O composto do Exemplo 167 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 46 (5-acetil-N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida) por um método similar ao Exemplo 157.
[0551] O composto do Exemplo 168 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 2 no Exemplo de Referência 46 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 169]
[0552] O composto do Exemplo 169 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 170]
[0553] Os compostos do Exemplo 170 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 169.
[0554] O composto do Exemplo 171 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 2.
[0555] O composto do Exemplo de Referência 47 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 4. [Substância Química 171]
[0556] O composto do Exemplo de Referência 48 (cloridrato de (R)-6-(2,2- difluoroetil)croman-3-amina) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 45 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 172]
[0557] O composto do Exemplo 172 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 48.
[0558] Os compostos do Exemplo 173 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 172.
[0559] O composto do Exemplo 174 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0560] O composto do Exemplo 175 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 174.
[0561] O composto do Exemplo 176 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 174.
[0562] O composto do Exemplo 177 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 173]
[0563] O composto do Exemplo 178 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 24.
[0564] O composto do Exemplo 179 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 32.
[0565] O composto do Exemplo 180 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 24.
[0566] O composto do Exemplo 181 foi sintetizado por um método similar à Etapa 6 à Etapa 8 no Exemplo 70.
[0567] O composto do Exemplo 182 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 181 e no Exemplo de Referência 24.
[0568] O composto do Exemplo 183 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 44.
[0569] Os compostos do Exemplo 184 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 183.
[0570] O Exemplo de Referência 49 (3-(ciclopropilmetoxi)propano-1,2-diol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 174]
[0571] O composto do Exemplo de Referência 50 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 49 por um método similar à Etapa 1 à Etapa 5 no Exemplo 85. [Substância Química 175]
[0572] O composto do Exemplo 185 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 50 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0573] Os compostos do Exemplo 186 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 185.
[0574] O composto do Exemplo de Referência 51 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 1 à Etapa 4 no Exemplo 85. [Substância Química 176] Exemplo 187 Produção de 2-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-N-((R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman- 3-il)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida [Substância Química 177]
Etapa 1
[0575] 2-(Hidroximetil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 100, com o uso de 2- ((benziloxi)metil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 51 em vez de 5-((benziloxi)metil- 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila. Etapa 2
[0576] 2-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6- carboxilato de etila foi obtido por um método similar ao Exemplo 114, com o uso de 2- (hidroximetil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila em vez de N-((R)- 6-cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxamida. Etapa 3
[0577] Ácido 2-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6- carboxílico foi obtido como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 100, com o uso de 2-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila em vez de 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila. Etapa 4
[0578] 2-((2,2,2-Trifluoroetoxi)metil)-N-((R)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)croman-3-
il)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100, com o uso de ácido 2-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxílico em vez de ácido 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro- 5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico e com o uso de cloridrato de (R)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)croman-3-amina sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 44 em vez de (R)-3-aminocroman-6-carbonitrila.
[0579] Os compostos do Exemplo 188 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 187.
[0580] O composto do Exemplo 189 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 187 e no Exemplo de Referência 45.
[0581] Os compostos do Exemplo 190 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 189.
[0582] O composto do Exemplo de Referência 52 (cloridrato de (R)-6-(2,2,2- trifluoroetil)croman-3-amina) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 2 no Exemplo de Referência 3 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 178]
[0583] O composto do Exemplo 191 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 187 e no Exemplo de Referência 52.
[0584] Os compostos do Exemplo 192 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 191. Exemplo de Referência 53 Produção de (R)-6-(5-metilpirazina-2-il)croman-3-amina
[Substância Química 179] Etapa 1
[0585] A uma suspensão de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)croman-3-il)acetamida (600 mg, 1,62 mmol) sintetizada por um método descrito na Etapa 1 no Exemplo de Referência 28, 2-bromo-5-metilpirazina (336 mg, 1,94 mmol), carbonato de césio (1,00 g, 3,07 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), Xantphos Pd G3 (15,0 mg, 0,0158 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 4 horas a 125 °C. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Depois disso, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)- 2,2,2-trifluoro-N-(6-(5-metilpirazina-2-il)croman-3-il)acetamida (quantidade 224 mg, rendimento 41%). Etapa 2
[0586] (R)-6-(5-Metilpirazina-2-il)croman-3-amina foi obtida por um método similar à Etapa 3 no Exemplo de Referência 1, com o uso de (R)-2,2,2-trifluoro-N-(6-(5- metilpirazina-2-il)croman-3-il)acetamida em vez de (R)-N-(6-clorocroman-3-il)-2,2,2- trifluoroacetamida.
[0587] O composto do Exemplo 193 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 187 e no Exemplo de Referência 52.
[0588] Os compostos do Exemplo 194 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 193.
[0589] O composto do Exemplo de Referência 54 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 187 por um método similar ao Exemplo de Referência 37. [Substância Química 180]
[0590] O composto do Exemplo 195 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 54 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0591] Os compostos do Exemplo 196 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 195.
[0592] O composto do Exemplo 197 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 54 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0593] Os compostos do Exemplo 198 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 197.
[0594] O composto do Exemplo 199 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 187 e no Exemplo de Referência 24.
[0595] Os compostos do Exemplo 200 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 199. Exemplo 201 Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida [Substância Química 181]
Etapa 1
[0596] A 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (1 ml), foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (16,4 mg, 0,0509 mmol), 4-benziloxibutan-1,3-diol (100 mg, 0,510 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,15 ml, 1,6 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas a 50 °C. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 1-benziloxi-4-(ciclopropilmetoxi)butan-2-ol (quantidade 58 mg, rendimento 45%). Etapa 2
[0597] 5-(1-Benziloximetil)-3-(ciclopropilmetoxi)propoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila foi obtido por um método similar ao Exemplo 85, com o uso de 1-benziloxi-4- (ciclopropilmetoxi)butan-2-ol em vez de 4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butan-2-ol. Etapa 3
[0598] A uma solução de 5-(1-benziloximetil)-3-(ciclopropilmetoxi)propoxi)-1H-
pirazol-3-carboxilato de etila (1,3 g, 3,3 mmol) em etanol (50 ml), paládio em carbono 5% (0,71 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 3 horas à temperatura ambiente. Após a solução de reação ter sido filtrada através de celite, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-(3-(ciclopropilmetoxi)-1-(hidroximetil)propoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (quantidade 0,91 g, rendimento 91%). Etapa 4
[0599] A uma solução de 5-(3-(ciclopropilmetoxi)-1-(hidroximetil)propoxi)-1H- pirazol-3-carboxilato de etila (0,91 g, 3,1 mmol) em diclorometano (20 ml), foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (3,1 ml, 18 mmol), tetrabrometo de carbono (3,0 g, 9,0 mmol) e trifenilfosfina (1,6 g, 6,1 mmol). A mistura foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. Após a concentração da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5-(1-(bromometil)-3-(ciclopropilmetoxi)propoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (quantidade 0,42 g, rendimento 38%). Etapa 5
[0600] A uma solução de 5-(1-(bromometil)-3-(ciclopropilmetoxi)propoxi)-1H- pirazol-3-carboxilato de etila (0,42 g, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (12 ml), carbonato de potássio (0,40 g, 2,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a camada orgânica ter sido seca com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. 2- (2-(Ciclopropilmetoxi)etil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila (quantidade 195 mg, rendimento 60%) foi obtido. Etapa 6
[0601] Ácido 2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6- carboxílico foi obtido como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio por um método similar à Etapa 5 no Exemplo 85, com o uso de 2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)- 2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila em vez de 5-(2-fluorofenil)-6,7-
di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila. Etapa 7
[0602] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1, com o uso de ácido 2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1- b]oxazol-6-carboxílico em vez de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico e com o uso de (R)-3-aminocroman-6- carbonitrila sintetizada por um método descrito no Exemplo de Referência 24 em vez de cloridrato de 6-fluorocroman-3-amina.
[0603] Os compostos do Exemplo 202 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 201. Exemplo 203
[0604] Produção de 2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-N-((R)-6-(2-metoxipirimidin-5- il)croman-3-il)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida [Substância Química 182]
[0605] 2,2-(2-(Ciclopropilmetoxi)etil)-N-((R)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)croman-3-il)- 2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida foi obtida por um método similar ao Exemplo 201, com o uso de (R)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)croman-3-amina sintetizada por um método descrito no Exemplo de Referência 29 em vez de (R)-3-aminocroman- 6-carbonitrila. Exemplo 204
[0606] Separação isomérica de 2-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-N-((R)-6-(2- metoxipirimidin-5-il)croman-3-il)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida [Substância Química 183]
[0607] 2-(2-(Ciclopropilmetoxi)etil)-N-((R)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)croman-3-il)- 2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida (22,0 mg, 0,045 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 203 foi dissolvida em etanol (7 ml), a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB, solvente de desenvolvimento: etanol, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 6,4 mg, rendimento 29%) e o isômero B (quantidade 8,5 mg, rendimento 39%).
[0608] O composto do Exemplo de Referência 55 (ácido 2-(2-(2,2,2- trifluoroetoxi)etil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 184]
[0609] O composto do Exemplo de Referência 56 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 53. [Substância Química 185]
[0610] O composto do Exemplo 205 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 55 e do composto do Exemplo de Referência 56 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0611] Os compostos do Exemplo 206 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 205.
[0612] O composto do Exemplo 207 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 55 e do composto do Exemplo de Referência 28 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 186]
[0613] O composto do Exemplo de Referência 57 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 5 no Exemplo de Referência 55 por um método similar ao Exemplo de Referência 37. [Substância Química 187]
[0614] O composto do Exemplo 208 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 57 e do composto do Exemplo de Referência 24 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0615] Os compostos do Exemplo 209 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 208.
[0616] O composto do Exemplo 210 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 57 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0617] Os compostos do Exemplo 211 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 210.
[0618] O composto do Exemplo 212 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 57 e do composto do Exemplo de Referência 56 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0619] Os compostos do Exemplo 213 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 212.
[0620] O composto do Exemplo de Referência 58 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 5 no Exemplo de Referência 55 por um método similar ao Exemplo de Referência 38. [Substância Química 188]
[0621] O composto do Exemplo 214 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 58 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0622] Os compostos do Exemplo 215 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 214.
[0623] O composto do Exemplo 216 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 58 e do composto do Exemplo de Referência 45 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0624] Os compostos do Exemplo 217 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 216.
[0625] O composto do Exemplo 218 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 58 e do composto do Exemplo de Referência 48 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0626] Os compostos do Exemplo 219 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 218.
[0627] O composto do Exemplo de Referência 59 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 53. [Substância Química 189]
[0628] O composto do Exemplo 220 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 58 e do composto do Exemplo de Referência 59 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0629] Os compostos do Exemplo 221 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 220.
[0630] O composto do Exemplo de Referência 60 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 53. [Substância Química 190]
[0631] O composto do Exemplo 222 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 58 e do composto do Exemplo de Referência 60 por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1.
[0632] Os compostos do Exemplo 223 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 222.
[0633] O composto do Exemplo de Referência 61 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 191]
[0634] O composto do Exemplo de Referência 62 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 61 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 6 no Exemplo 201. [Substância Química 192]
[0635] O composto do Exemplo 224 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 62 e do composto do Exemplo de Referência 44 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 193]
[0636] O composto do Exemplo 225 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 5 no Exemplo de Referência 55 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 194]
[0637] Os compostos do Exemplo 226 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 225.
[0638] O composto do Exemplo de Referência 63 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 27. [Substância Química 195]
[0639] O composto do Exemplo 227 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 225 e no Exemplo de Referência 63.
[0640] Os compostos do Exemplo 228 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 227.
[0641] O composto do Exemplo 229 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 225 e no Exemplo de Referência 43.
[0642] Os compostos do Exemplo 230 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 229.
[0643] O composto do Exemplo 231 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 225 e no Exemplo de Referência 44.
[0644] Os compostos do Exemplo 232 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 231.
[0645] O composto do Exemplo de Referência 64 (ácido 2-(2-(3,3-difluoroazetidin- 1-il)etil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxílico) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 225 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 196]
[0646] O composto do Exemplo 233 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 64 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0647] Os compostos do Exemplo 234 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 233.
[0648] O composto do Exemplo 235 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 64 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0649] Os compostos do Exemplo 236 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 235.
[0650] O composto do Exemplo 237 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 64 e do composto do Exemplo de Referência 45 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0651] Os compostos do Exemplo 238 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 237.
[0652] O composto do Exemplo de Referência 65 (cloridrato de (R)-6-(2- (trifluorometoxi)etil)croman-3-amina) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 45 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 197]
[0653] O composto do Exemplo 239 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 233 e no Exemplo de Referência 65.
[0654] Os compostos do Exemplo 240 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 239.
[0655] O composto do Exemplo de Referência 66 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 64. [Substância Química 198]
[0656] O composto do Exemplo 241 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 66 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 199]
[0657] O composto do Exemplo de Referência 67 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 64. [Substância Química 200]
[0658] O composto do Exemplo 242 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 67 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 201]
[0659] O composto do Exemplo 243 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 5 no Exemplo de Referência 55 e do composto do Exemplo de Referência 24 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 4 no Exemplo 187.
[0660] Os compostos do Exemplo 244 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 243.
[0661] O composto do Exemplo 245 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 202]
[0662] Os compostos do Exemplo 246 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 245. Exemplo 247 Produção e separação isomérica de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-2-(3- (trifluorometoxi)propil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida [Substância Química 203]
Etapa 1 à Etapa 2
[0663] Ácido 2-(3-(trifluorometoxi)propil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6- carboxílico foi obtido por um método similar à Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo de Referência 37, com o uso de 2-(3-hidroxipropil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6- carboxilato de etila sintetizado por um método descrito na Etapa 7 no Exemplo 245 em vez de 5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila na Etapa 1. Etapa 3
[0664] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)propil)-2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 4 no Exemplo 1, com o uso de ácido 2-(3-(trifluorometoxi)propil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1- b]oxazol-6-carboxílico em vez de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico e com o uso de (R)-3-aminocroman-6- carbonitrila sintetizada por um método descrito no Exemplo de Referência 24 em vez de cloridrato de 6-fluorocroman-3-amina. Etapa 4
[0665] N-((R)-6-Cianocroman-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)propil)-2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxamida (126 mg, 0,289 mmol) foi dissolvida em etanol (12 ml), e a solução foi submetida a fracionamento por HPLC (coluna: CHIRALPAK IB N-5, solvente de desenvolvimento: etanol, taxa de fluxo: 8,0 ml/min, temperatura ambiente) para gerar o isômero A (quantidade 57,7 mg, rendimento 46%) e o isômero B (quantidade 52,5 mg, rendimento 42%).
[0666] O composto do Exemplo de Referência 248 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 7 no Exemplo 245 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 204]
[0667] O composto do Exemplo 249 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 205]
[0668] O composto do Exemplo de Referência 68 (2,2-dimetil-2,3-di- hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 206]
[0669] O composto do Exemplo 250 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 68 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 5 no Exemplo
249.
[0670] O composto do Exemplo 251 foi sintetizado por um método similar à Etapa 5 à Etapa 8 no Exemplo 70. Exemplo 252
Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-6-(trifluorometoxi)-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida [Substância Química 207] Etapa 1
[0671] 1-(Benziloxi)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butan-2-ol foi obtido por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 85, com o uso de 4-(benziloxi)butan-1,3-diol em vez de butan-1,3-diol em vez de butan-1,3-diol. Etapa 2
[0672] 4-((terc-Butildifenilsilil)oxi)butan-1,2-diol foi obtido por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 100, com o uso de 1-(benziloxi)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butan- 2-ol em vez de 5-((benziloxi)metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxilato de etila. Etapa 3
[0673] A uma solução de 4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butan-1,2-diol (2,00 g, 5,81 mmol) em diclorometano (24 ml), foram adicionados ácido p-tolueno sulfônico (55 mg, 0,29 mmol) e 4-metoxibenzaldeído (2,37 g, 17,4 mmol), e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e clorofórmio foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a camada orgânica ter sido lavada com salmoura saturada e o solvente ter sido removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar terc-butil (2-(2-(4-metoxifenil)-1,3- dioxolan-4-il)etoxi)difenilsilano (quantidade 1,76 mg, rendimento 66%). Etapa 4
[0674] Uma solução de terc-butil (2-(2-(4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-4- il)etoxi)difenilsilano (1,76 g, 3,80 mmol) em diclorometano (20 ml) foi resfriada até -78 °C, e 1 mol/l de solução de hidreto de di-isobutilalumínio/n-hexano (5,33 ml, 5,33 mmol) foi adicionado à solução. Após a agitação por 15 minutos, a mistura foi amornada até 0 °C. À solução de reação, uma solução aquosa de tartarato de potássio/sódio e clorofórmio foram adicionados, e a mistura foi particionada. Depois disso, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 4-(terc-butil (difenil)silil)oxi-2-((4- metoxifenil)metoxi)butan-1-ol (quantidade 427 mg, rendimento 24%). Etapa 5 à Etapa 6
[0675] 5-(4-Hidroxi-2-((4-metoxibenzil)oxi)butoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 85, com o uso de 4- (terc-butil (difenil)silil)oxi-2-((4-metoxifenil)metoxi)butan-1-ol em vez de 4-((terc- butildifenilsilil)oxi)butan-2-ol na Etapa 2. Etapa 7
[0676] A uma solução de 5-(4-hidroxi-2-((4-metoxibenzil)oxi)butoxi)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (274 mg, 0,752 mmol) em tolueno (15 ml), foram adicionados tri- N-butilfosfina (376 µl, 1,51 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (379 mg, 1,50 mmol), e a mistura foi agitada por 1,5 hora a 80 °C. A solução de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 6-((4-metoxibenzil)oxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2- carboxilato de etila (quantidade 198 mg, rendimento 76%). Etapa 8
[0677] 6-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila foi obtido por um método similar à Etapa 1 no Exemplo 100, com o uso de 6-((4- metoxibenzil)oxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato em vez de 5-((benziloxi)metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxilato de etila. Etapa 9 à Etapa 11
[0678] Por um método similar ao Exemplo 247, N-((R)-6-cianocroman-3-il)-6- (trifluorometoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida foi obtida, com o uso de 6-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2- carboxilato de etila em vez de 2-(3-hidroxipropil)-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6- carboxilato de etila na Etapa 1.
[0679] Os compostos do Exemplo 253 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 252. Exemplo 254 Produção de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida [Substância Química 208]
Etapa 5 Etapa 1
[0680] Por um método similar ao Exemplo 114, (4-(benziloxi)-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)butoxi) (terc-butil)difenilsilano foi obtido, com o uso de 1-(benziloxi)-4- ((terc-butildifenilsilil)oxi)butan-2-ol sintetizado por um método descrito na Etapa 1 no Exemplo 252 em vez de N-((R)-6-cianocroman-3-il)-5-(hidroximetil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida. Etapa 2
[0681] Por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 252, 4-(terc- butildifenilsilil)oxi)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butan-1-ol foi obtido, com o uso de (4- (benziloxi)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)butoxi) (terc-butil)difenilsilano em vez de 1- (benziloxi)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butan-2-ol. Etapa 3 à Etapa 5
[0682] Por um método similar à Etapa 5 à Etapa 7 no Exemplo 252, 6-(2,2,2- trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila foi obtido, com o uso de 4-(terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butan-1-ol em vez de 4-(terc-butil (difenil)silil)oxi-2-((4-metoxifenil)metoxi)butan-1-ol na Etapa 5. Etapa 6 à Etapa 7
[0683] Por um método similar à Etapa 10 à Etapa 11 no Exemplo 252, N-((R)-6- cianocroman-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1- b][1,3]oxazepina-2-carboxamida foi obtida, com o uso de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila em vez de 6- (trifluorometoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila na Etapa 10.
[0684] Os compostos do Exemplo 255 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 254. Exemplo 256 Produção de N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida (isômero A e isômero B) [Substância Química 209]
[0685] A uma suspensão de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (26,0 mg, 0,0591 mmol) sintetizado por um método descrito na Etapa 6 no Exemplo 254, (R)-6-clorocroman-3-amina (14,1 mg, 0,0768 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (14,2 mg, 0,0927 mmol) e cloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (17,8 mg, 0,0929 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml), 4-metilmorfolina (41 µl, 0,373 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e os diastereômeros foram separados para gerar N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida
(isômero A) (quantidade 2,7 mg, rendimento 10%) e N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida (isômero B) (quantidade 2,9 mg, rendimento 11%).
[0686] O composto do Exemplo 257 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 6 no Exemplo 254 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 210] Exemplo 258 Produção de (R)-3-(1H-pirazol-5-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida [Substância Química 211]
Etapa 1
[0687] A uma solução de 5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,00 g, 6,40 mmol) em acetonitrila (13 ml), foram adicionados carbonato de potássio (2,66 g, 19,2mmol) e 1,4-dibromobutano (804 µl, 6,73 mmol). Após a vedação, a mistura foi agitada por 15 horas a 100 °C. A solução de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e, após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila (quantidade 574 mg, rendimento 43%). Etapa 2
[0688] 3-Iodo-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila foi obtido por um método similar ao Exemplo 14, com o uso de 5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxilato de etila em vez de N-((R)-croman-3- il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida. Etapa 3 à Etapa 4
[0689] (R)-3-Iodo-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1- b][1,3]oxazepina-2-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 3 à Etapa 4 no Exemplo 18, com o uso de 3-iodo-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina- 2-carboxilato de etila em vez de 3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila na Etapa 3 e com o uso de cloridrato de (R)-6- (trifluorometil)croman-3-amina sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 43 em vez de cloridrato de (R)-6-clorocroman-3-amina na Etapa 4. Etapa 5
[0690] A uma solução de (R)-3-iodo-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida (20 mg, 0,039 mmol) em n-butanol (800 µl), foram adicionados ácido 1H-pirazol-5-ilborônico (8,8 mg, 0,079 mmol), trietilamina (22 µl, 0,16 mmol) e bis(di-terc-butil (4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (2,8 mg, 0,0040 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 120 °C sob irradiação de micro-ondas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-3-(1H-pirazol-5-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3- il)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2-carboxamida (quantidade 13,6 mg, rendimento 77%). Exemplo 259 Produção de (R)-3-(1H-pirazol-5-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 212]
Etapa 1 à Etapa 4
[0691] (R)-3-(1H-Pirazol-5-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida foi obtida por um método similar à Etapa 2 à Etapa 5 no Exemplo 258, com o uso de 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina- 2-carboxilato de etila em vez de 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[5,1-b][1,3]oxazepina-2- carboxilato de etila na Etapa 2. Exemplo 260 Produção de (R)-3-(piridin-2-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida [Substância Química 213]
Etapa 1
[0692] A uma solução de 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila (400 mg, 2,04 mmol) em acetonitrila (6,8 ml), N-iodossuccinimida (1,38 g, 6,13 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 14 horas a 70 °C. Uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 3-iodo-6,7-di-hidro- 4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila (quantidade 650 mg, rendimento 99%). Etapa 2
[0693] A uma solução de 3-iodo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila (200 mg, 0,621 mmol) em etanol (6,2 ml), 4 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio (0,62 ml, 2,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. À solução de reação, 2 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado, e, então, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar ácido 3-iodo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxílico (quantidade 325 mg, rendimento 99%) como uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio. Etapa 3
[0694] A uma suspensão de ácido 3-iodo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxílico (uma mistura com 4 equivalentes de cloreto de sódio) (325 mg, 0,616 mmol), cloridrato de (R)-6-(trifluorometil)croman-3-amina (156 mg, 0,616 mmol) sintetizado por um método descrito no Exemplo de Referência 43, 1- hidroxibenzotriazol (10,0 mg, 0,0739 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (142 mg, 0,0739 mmol) em diclorometano (10 ml), 4- metilmorfolina (203 µl, 1,85 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-3- iodo-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxamida (quantidade 267 mg, rendimento 88%). Etapa 4
[0695] A uma solução misturada de (R)-3-iodo-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)- 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida (60,0 mg, 0,122 mmol) e ácido (6-cloropiridin-2-il)borônico (28,7 mg, 0,182 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) e água (1 ml), foram adicionados carbonato de césio (119 mg, 0,365 mmol), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (8,6 mg, 0,012 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora a 140 °C sob irradiação de micro-ondas. Água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-3-(6-cloropiridin-2-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida (quantidade 9,4 mg, rendimento 33%). Etapa 5
[0696] A uma solução de (R)-3-(6-cloropiridin-2-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)- 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida (290 mg, 0,606 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml), foram adicionados etanol (6 ml) e hidróxido de paládio em carbono 20% (128 mg). A mistura foi agitada sob condições pressurizadas (pressão de balão) em atmosfera de hidrogênio por 2 horas a 50 °C. Após a solução de reação ter sido filtrada através de celite, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-3-(piridin-2-il)-N-(6-(trifluorometil)croman-3-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxamida (quantidade 204 mg, rendimento 76%).
[0697] O composto do Exemplo 261 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 214]
[0698] O composto do Exemplo 262 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 261.
[0699] O composto do Exemplo de Referência 69 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo.
[Substância Química 215]
[0700] O composto do Exemplo 263 foi sintetizado com o uso do composto do Exemplo de Referência 69 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 261.
[0701] O composto do Exemplo 264 foi sintetizado com o uso do composto do Exemplo de Referência 69 e do composto do Exemplo de Referência 47 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 261.
[0702] O composto do Exemplo de Referência 70 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 69. [Substância Química 216]
[0703] O composto do Exemplo 265 foi sintetizado com o uso do composto do Exemplo de Referência 70 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 261.
[0704] O composto do Exemplo 266 foi sintetizado com o uso do composto do Exemplo de Referência 70 e do composto do Exemplo de Referência 44 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 261.
[0705] O composto do Exemplo 267 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 217]
Exemplo 268 Produção de (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-5-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-2-carboxamida [Substância Química 218] Etapa 1
[0706] A uma solução de ácido 5-(terc-butoxicarbonil )-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-2-carboxílico (120 mg, 0,449 mmol) em diclorometano (3 ml), foram adicionados HATU (188 mg, 0,494 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (386 µl, 2,24 mmol) e (R)-3-aminocroman-6-carbonitrila (104 mg, 0,494 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo de Referência 24. A mistura foi agitada por12 horas à temperatura ambiente. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 2-((6-cianocroman-3-il)carbamoil)-6,7-di- hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-5 (4H)-carboxilato de (R)-terc-butila (quantidade 210 mg). Etapa 2
[0707] A uma solução de 2-((6-cianocroman-3-il) carbamoil)-6,7-di-hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-5 (4H)-carboxilato de (R)-terc-butila (210 mg, 0,496 mmol) em acetato de etila (8 ml), 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (8,0 ml, 32 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar cloridrato de (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (quantidade 178 mg, rendimento 100%). Etapa 3
[0708] A uma solução de (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-2-carboxamida (15,0 mg, 0,0417 mmol) em N,N-dimetilformamida (208 µl), foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (36 µl, 0,21 mmol) e 1-(bromometil)- 4-fluorobenzeno (15,8 mg, 0,0834 mmol). A mistura foi agitada por 12 horas a 100 °C. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi particionada. Após a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-5-(4- fluorobenzil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (quantidade 16,0 mg, rendimento 89%).
[0709] O composto do Exemplo 269 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 268.
[0710] O composto do Exemplo 270 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 268.
[0711] O composto do Exemplo 271 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 268.
[0712] O composto do Exemplo 272 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 268 e no Exemplo de Referência 3.
[0713] O composto do Exemplo de Referência 71 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos na Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo 268 e no Exemplo de Referência 1. [Substância Química 219]
[0714] O composto do Exemplo 273 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 71 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 268.
[0715] O composto do Exemplo 274 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 71 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 220]
[0716] O composto do Exemplo 275 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 221]
[0717] O composto do Exemplo de Referência 72 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo 268. [Substância Química 222]
[0718] O composto do Exemplo 276 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 72 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 223]
[0719] O composto do Exemplo 277 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 72 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 224]
[0720] O Exemplo 278 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 225]
[0721] O composto do Exemplo de Referência 73 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 27. [Substância Química 226]
[0722] O composto do Exemplo 279 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 278 e no Exemplo de Referência 73.
[0723] O composto do Exemplo 280 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 71 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 227]
[0724] O composto do Exemplo 281 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 228]
[0725] O composto do Exemplo 282 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 281 e no Exemplo de Referência 24.
[0726] O composto do Exemplo 283 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 229]
[0727] O composto do Exemplo 284 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 283.
[0728] O composto do Exemplo 285 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 283.
[0729] O composto do Exemplo de Referência 74 foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 230]
[0730] O composto do Exemplo 286 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 283, com o uso do composto do Exemplo de Referência 74 e do composto do Exemplo de Referência 24.
[0731] O composto do Exemplo 287 foi sintetizado por um método similar à Etapa 6 à Etapa 8 no Exemplo 70. Exemplo 288 Produção de cloridrato de N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (isômero A) [Substância Química 231]
[0732] A uma solução de N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (isômero A) (170 mg, 0,425 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 2 em acetato de etila (1 ml), 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml, 4 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 10 minutos. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para gerar cloridrato de N-((R)-6-clorocroman-3-il)-6-(trifluorometil)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (isômero A) (quantidade 185 mg, rendimento 100%).
[0733] O composto do Exemplo 289 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 81 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 232] Exemplo 290 Produção de cloridrato de (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-5-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-2-carboxamida [Substância Química 233]
[0734] A uma solução de (R)-N-(6-cianocroman-3-il)-5-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-2-carboxamida (122 mg, 0,283 mmol) sintetizada por um método descrito no Exemplo 268 em acetato de etila (2 ml), 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (141 µl, 0,563 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada. n-Hexano (2 ml) foi adicionado, o sólido precipitado foi filtrado, e, então, o sólido foi seco sob pressão reduzida para gerar cloridrato de (R)-N-(6- cianocroman-3-il)-5-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1, 5-a]pirazina-2- carboxamida (quantidade 96,4 mg, rendimento 73%).
[0735] Nas tabelas abaixo, nos compostos sintetizados no Exemplo 1 ao Exemplo 287, as estruturas químicas e os dados de análise instrumentais são mostrados. Entretanto, nas tabelas abaixo, os asteriscos (*) que aparecem nas fórmulas estruturais nos Exemplos denotam que o carbono assimétrico correspondente tem uma única estrutura estérica. A menos que especificamente indicado de outra forma, "Exemplo" nas tabelas refere-se ao composto destinado à produção em cada Exemplo; por exemplo, os dados fornecidos para o Exemplo 1 mostram os dados do composto destinado à produção no Exemplo 1. [Tabela 1] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 1 1H-RMN (CDCL3) δ: 1,93-1,99 (1H, m), 2,32-2,36 (1H, m), 2,75-2,88 (3H, m), 3,03-3,08 (1H, m), 3,14- 3,19 (1H, m), 3,96-4,03 (1H, m), 4,12-4,18 (2H, m), 4,26-4,30 (1H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 6,74 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,80-6,83 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,46 (1H, s). 2 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94(1H, m), ESI-MS (isômero A) 2,34 (1H, m), 2,74-2,87 (3H, m), m/z: 3,02-3,19 (2H, m), 3,99 (1H, m), 400 4,13-4,22 (2H, m), 4,28 (1H, m), [M+H]+ 4,60 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J=8,9, 2,7 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (1H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 2 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), ESI-MS (isômero B) 2,34 (1H, m), 2,73-2,87 (3H, m), m/z: 3,06 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,00 (1H, 400 m), 4,13-4,23 (2H, m), 4,28 (1H, m), [M+H]+ 4,60 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, s). 3 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), ESI-MS 2,34 (1H, m), 2,72-2,88 (2H, m), m/z: 2,96-3,35 (6H, m), 3,99 (1H, m), 414 4,15 (1H, m), 4,26-4,31 (2H, m), [M+H]+ 5,27 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,43 (1H, s). 4 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,97 (1H, m), ESI-MS 2,34 (1H, m), 2,73-2,87 (2H, m), m/z: 3,00-3,27 (6H, m), 3,99 (1H, m), 414 4,15 (1H, m), 4,26-4,32 (2H, m), [M+H]+ 5,27 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,06-7,07 (2H, m),7,43 (1H, s). 5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), ESI-MS 2,34 (1H, m), 2,76-2,88 (3H, m), m/z: 3,06 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,99 (1H, 444, 446 m), 4,13-4,22 (2H, m), 4,28 (1H, m), [M+H]+ 4,60 (1H, m), 6,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 7,46 (1H, s). 6 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,75-2,84 (2H, m), 2,91 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,25- 4,30 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,56 (1H, t, J=56,7 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,46 (1H, s). 7 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (1H, m), ESI-MS (isômero A) 2,33 (1H, m), 2,76-2,84 (2H, m), m/z: 2,91 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,15 (1H, 416 m), 3,99 (1H, m), 4,17-4,30 (3H, m), [M+H]+ 4,63 (1H, m), 6,56 (1H, t, J=56,7 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,27
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, m), 7,46 (1H, s). 7 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), ESI-MS (isômero B) 2,33 (1H, m), 2,75-2,83 (2H, m), m/z: 2,90 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,20 (1H, 416 m), 4,00 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,25- [M+H]+ 4,30 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,56 (1H, t, J=56,7 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,46 (1H, s)
[Tabela 2] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 8 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,98 (1H, m), 2,36 ESI- (1H, m), 2,74-2,91 (3H, m), 3,04-3,17 MS (2H, m), 4,00 (1H, t, J=11,5 Hz), 4,11- m/z: 4,20 (2H, m), 4,28 (1H, dd, J=4,2, 12,4 400 Hz), 4,68 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,0 [M+H]+ Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz), 7,07 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,47 (1H, s). 9 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (1H, m), 2,35 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,76-2,88 (3H, m), 3,05-3,14 MS (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), m/z: 4,28 (1H, m), 4,67 (1H, m), 6,85 (1H, dd, 444, J=8,2, 1,0 Hz), 7,01 (1H, t, J=8,1 Hz), 446 7,16-7,18 (2H, m), 7,48 (1H, s). [M+H]+ 9 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), 2,35 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,77-2,88 (3H, m), 3,04-3,14 MS (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), m/z: 4,28 (1H, m), 4,67 (1H, m), 6,85 (1H, dd, 444, J=8,2, 1,0 Hz), 7,01 (1H, t, J=8,1 Hz), 446 7,16-7,19 (2H, m), 7,47 (1H, s). [M+H]+ 10 1H-RMN (CDCl3) δ:0,60-0,64 (2H, m), ESI- 0,85-0,94 (2H, m), 1,70-1,79 (1H, m), MS 1,90-2,01 (1H, m), 2,32-2,41 (1H, m), m/z: 2,71-2,88 (2H, m), 2,95 (1H, dd, J=17,0, 406 4,7 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3,24 (1H, dd, [M+H]+ J=17,0, 6,1 Hz), 4,00 (1H, t, J=10,8 Hz), 4,08-4,12 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J=10,6, 2,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J=12,6, 5,4 Hz),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,67-4,70 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,74 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 7,47 (1H, s). 11 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J=7,6 ESI- Hz), 1,95 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,55 MS (2H, q, J=7,6 Hz), 1,74-1,86 (3H, m), m/z: 3,06 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,99 (1H, m), 394 4,12 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,27 (1H, m), [M+H]+ 4,61 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J=8,3, 2,1 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (1H, s). 12 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), 2,34 ESI- (1H, m), 2,75-2,89 (3H, m), 3,06 (1H, m), MS 3,15 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,13-4,22 m/z: (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,60 (1H, m), 6,75 444, (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 446 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 7,46 (1H, [M+H]+ s). 13 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (1H, m), 2,43 ESI- (1H, m), 2,74-2,87 (3H, m), 3,05 (1H, m), MS 3,17 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,99 (1H, m), m/z: 4,10-4,18 (2H, m), 4,27 (1H, m), 4,60 396 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,70 [M+H]+ (1H, dd, J=8,9, 3,0 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,45 (1H, s). 14 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,92 (1H, m), 2,35 ESI- (1H, m), 2,72-2,90 (3H, m), 3,08 (1H, m), MS 3,19 (1H, dd, J=16,8, 5,4 Hz), 3,74 (1H, m/z: m), 4,14-4,24 (3H, m), 4,61 (1H, m), 492 6,86-6,91 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=7,4 [M+H]+ Hz), 7,13 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=7,8 Hz). 15 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (1H, m), 2,33 ESI- (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,80-2,90 (2H, m), MS 3,10-3,20 (2H, m), 3,89 (3H, d, J=1,0 m/z: Hz), 4,09-4,23 (3H, m), 4,48 (1H, m), 473 4,55 (1H, m), 6,75 (1H, m), 6,86-6,91 [M+H]+ (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,48 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,64-7,71 (2H, m).
[Tabela 3] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 16 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,92-1,93 (4H, ESI-MS m), 2,81-2,90 (3H, m), 3,12 (1H, dd, m/z: J=16,6, 5,6 Hz), 3,68-3,70 (2H, m), 374 4,07-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, m), [M+H]+ 6,84-6,89 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,11 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,39-7,44 (5H, m). 17 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,93-1,95 (4H, ESI-MS m), 2,81-2,92 (3H, m), 3,10 (1H, dd, m/z: J=16,7, 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,05 439 (2H, s), 4,11 (1H, m), 4,19 (1H, dd, [M+H]+ J=10,8, 2,0 Hz), 4,53 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,66 (1H, t, J=7,8 Hz). 18 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (4H, s), ESI-MS 2,81-2,88 (3H, m), 3,11 (1H, dd, m/z: J=16,7, 5,8 Hz), 4,01 (2H, m), 4,09- 409 4,20 (2H, m), 4,53 (1H, m), 6,79 (1H, [M+H]+ d, J=8,7 Hz), 7,02 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,63 (1H, d, J=4,0 Hz). 19 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (2H, m), ESI-MS 2,05 (2H, m), 2,87 (2H, q, J=6,1 Hz), m/z: 2,97 (1H, dt, J=16,7, 4,9 Hz), 3,23 432 (1H, dt, J=16,7, 4,9 Hz), 4,15 (2H, q, [M+H]+ J=5,8 Hz), 4,28 (2H, m), 4,64 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=4,3 Hz), 6,95 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,70 (1H, m), 14,4 (1H, s l). 20 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (2H, m), ESI-MS 2,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), m/z: 2,93 (1H, dd, J=16,8, 4,5 Hz), 3,21 476 (1H, dd, J=16,5, 5,3 Hz), 3,82 (2H, [M+H]+ q, J=8,7 Hz), 4,15 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,20-4,27 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,64
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=7,8 Hz), 14,5 (1H, s l). 21 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,91-1,97 (2H, ESI-MS m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,86-2,93 m/z: (3H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,9, 5,3 397 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,21- [M+H]+ 4,23 (2H, m), 4,62 (1H, m), 6,53 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,72 (1H, d, J=7,9 Hz). 22 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94-1,95 (4H, ESI-MS m), 2,86-2,94 (4H, m/z: m), 3,58 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,71 (2H, 414 t, J=5,4 Hz), 7,38-7,46 (9H, m).. [M+H]+ 23 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05-2,15 (8H, ESI-MS m), 2,28 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,10 m/z: (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,80 (1H, t, 326 J=11,7 Hz), 3,92 (1H, t, J=12,7 Hz), [M+H]+ 4,11 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J=12,6, 4,4 Hz), 4,57 (1H, m), 6,98-7,20 (4H, s), 7,33 (1H, m), 7,48 (1H, s). 24 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,15-1,88 (12H, ESI-MS m), 2,11 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,85- m/z: 2,96 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,61 366 (1H,m), 4,06-4,13 (2H, m), 4,25 (1H, [M+H]+ m), 4,62 (1H, m), 6,85-6,89 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,41 (1H, s).
[Tabela 4] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 25 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,08-2,14 (1H, ESI-MS m), 2,24-2,28 (1H, m), 2,81-2,91 m/z: (2H, m), 2,97-3,02 (1H, m), 3,17- 408 3,22 (2H, m), 3,75 (1H, t, J=8,0 Hz), [M+H]+ 4,11-4,25 (3H, m), 4,56-4,66 (1H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 7,03-7,40
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (8H, m). 26 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05 (2H, m), ESI-MS 2,20 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,85- m/z: 3,11 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,52 (1H, 403 m), 3,69 (1H, m), 3,89 (2H, m), 3,98 [M+H]+ (3H, s), 4,33 (1H, m), 6,89 (1H, m), 7,23-7,35 (5H, m), 7,41 (1H, m), 7,48 (1H, d, J=11,8 Hz), 8,10 (1H, s). 27 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (2H, m), ESI-MS 2,81-3,01 (3H, m), 3,18 (1H, dd, m/z: J=16,4, 5,4 Hz), 3,29 (1H, m), 3,86 405 (3H, s), 4,14 (1H, m), 4,24-4,33 (3H, [M+H]+ m), 4,63 (1H, m), 6,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,85- 6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,48 (1H, s), 7,54 (1H, t, J=7,8 Hz). 28 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,18-1,28 (2H, ESI-MS m), 1,56-1,91 (9H, m), 2,12-2,31 m/z: (3H, m), 2,69-2,81 (1H, m), 2,93- 411 3,02 (1H, m), 3,56-3,64 (1H, m), [M+H]+ 3,77-3,85 (1H, m), 3,90-3,99 (4H, m), 4,07-4,25 (2H, m), 4,33-4,39 (1H, m), 5,56-5,58 (1H, m), 6,24- 6,30 (2H, m), 7,41-7,48 (2H, m). 29 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,55-1,76 (4H, ESI-MS m), 2,01 (1H, m), 2,14-2,28 (3H, m), m/z: 2,66-2,83 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, 417 m), 3,54-3,62 (1H, m), 3,77-3,97 [M+H]+ (2H, m), 4,05,4;38 (3H, m), 5,64 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 6,85 (1H, t, J=5,8 Hz), 7,18-7,32 (4H, m), 7,42 (1H, d, J=10,2 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,14 (1H, m). 30 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,01 (1H, m), ESI-MS 2,20-2,43 (3H, m), 2,88-3,17 (3H, m/z: m), 3,48-3,50 (2H, m), 3,98 (1H, m), 441 4,30-4,39 (3H, m), 4,79 (0,6H, m), [M+H]+ 5,23 (0,4H, m), 7,20-7,32 (5H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,88 (1H, t, J=7,8 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 31 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,01-1,31 (6H.
ESI-MS m), 1,68-1,84 (6H, m), 1,94-2,11 m/z: (2H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,63- 378 2,74 (1H, m), 2,93-3,07 (2H, m), [M+H]+ 3,45-3,69 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,94-4,09 (2H, m), 4,31-4,41 (1H, m), 4,71-4,82 (1H, m), 5,20- 5,23 (1H, m), 7,20-7,31 (5H, m), 7,39-7,45 (1H, m). 32 1H-RMN (CDCl3) δ:1,83(2K, m), ESI-MS 2,23 (3H, m), 3,11 (1H, m), 3,38 (1H, m/z: m), 3,54 (1H, m), 3,76-3,89 (2H, m), 523 4,05 (3H, s), 4,35 (1H, dd, J=12,1, [M+H]+ 5,0 Hz), 4,63 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,35 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,49-7,53 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,40 (1H, s). 33 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,76-1,87 (1H, ESI-MS m), 2,12-2,17 (1H, m), 2,49-2,58 m/z: (1H, m), 2,76-2,90 (2H, m), 2,95- 404 3,02 (1H, m), 3,15-3,20 (1H, m), [M+H]+ 3,81-3,87 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,11-4,15 (1H, m), 4,22-4,29 (2H, m), 4,58- 4,64 (1H, m), 6,85-6,90 (4H, m), 6,96-7,00 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,28-7,32 (2H, rn), 7,45 (1H, s)
[Tabela 5] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 34 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,18 (9H, m), ESI-MS 1,65 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,20 (1H, m/z: m), 2,75 (1H, m), 2,84-2,94 (2H, m), 384 3,18 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,43 [M+H]+ (1H,m), 3,68 (1H, m), 4,10-4,16 (2H, m), 4,24 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,42 (1H, s). 35 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,94 (1H, m), ESI-MS 1,60-1,78 (3H, m), 2,02 (1H, m), m/z: 2,13 (1H, m), 2,24-2,45 (3H, m), 370 2,67-2,90 (3H, m), 3,18 (1H, m), [M+H]+ 3,81 (1H, m), 4,09-4,16 (2H, m), 4,24 (1H, m), 4,61 (1H, m), 6,85- 6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,44 (1H, s). 36 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98 (9H, s), ESI-MS 1,47-1,56 (1H, m), 1,67-1,76 (1H, m/z: m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,61-2,70 354 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=16,6, 5,4 [M+H]+ Hz), 2,93-3,00 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,5, 5,5 Hz), 3,66 (1H, dt, J=12,0, 1,5 Hz), 4,05-4,14 (2H, m), 4,23-4,26 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,85- 6,90 (2H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,41 (1H, s). 37 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,99-2,06 (1H, ESI-MS m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,78-3,01 m/z: (3H, m), 3,15-3,21 (1H, m), 3,84- 396 3,98 (2H, m), 4,06-4,16 (4H, m), [M+H]+ 4,22-4,25 (1H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,42 (1H, s). 38 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (1H, m), ESI-MS 2,24 (1H, m), 2,80-2,87 (2H, m), m/z: 2,91-3,01 (1H, m), 3,14 (1H, m), 430 3,85-3,96 (2H, m), 4,10-4,23 (5H, [M+H]+ m), 4,60 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,42 (1H, s). 39 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (1H, m), ESI-MS (isômero A) 2,24 (1H, m), 2,80-2,87 (2H, m), m/z: 2,95 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,86- 430 3,96 (2H, m), 4,11-4,23 (5H, m), [M+H]+ 4,60 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,07 (1H, dd,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS J=8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,42 (1H, s). 39 1H-RMN (CDCl3) δ :2,03 (1H, m), ESI-MS (isômero B) 2,24 (1H, m), 2,79-2,87 (2H, m), m/z: 2,92-3,01 (1H, m), 3,14 (1H, m), 430 3,86-3,96 (2H, m), 4,10-4,23 (5H, [M+H]+ m), 4,60 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,42 (1H, s). 40 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (1H, m), ESI-MS 2,24 (1H, m), 2,79-3,00 (3H, m), m/z: 3,19 (1H, m), 3,86-3,96 (2H, m), 446 4,11-4,20 (4H, m), 4,27 (1H, m), [M+H]+ 4,63 (1H, m), 6,56 (1H, t, J=56,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,21 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,43 (1H, s). 41 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,85-0,89 (6H, ESI-MS m), 1,81 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,17 m/z: (1H, m), 2,73-2,99 (3H, m), 3,15- 370 3,31 (3H, m), 3,88 (1H, m), 4,03 (2H, [M+H]+ d, J=4,0 Hz), 4,13 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,41 (1H, s).
[Tabela 6] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 42 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,85-1,94 (1H, ESI-MS m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,73-3,01 m/z: (3H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,73- 403 3,78 (1H, m), 3,83-3,91 (2H, m), [M+H]+ 4,09-4,15 (2H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,17 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 7,38 (1H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 43 1H-RMN (CDCl3) δ :2,47 (3H, m), 2,85-2,90 (1H, m), 3,17-3,22 (1H, m), 3,99-4,06 (1H, m), 4,11-4,17 (3H, m), 4,19-4,25 (3H, m), 4,41- 4,45 (1H, m), 4,58-4,66 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 7,05-7,06 (1H, m), 7,12 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,47 (1H, s). 44 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,88 (1H, dd, ESI-MS J=16,3, 5,0 Hz), 3,20 (1H, dd, m/z: J=16,3, 5,0 Hz), 3,91 (1H, t, J=12,2 411 Hz), 4,05-4,19 (4H, m), 4,23-4,28 [M+H]+ (2H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 6,86- 6,91 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,11-7,23 (4H, m), 7,31 (1H, ddd, J=10,7, 7,6, 2,2 Hz), 7,46 (1H, s). 45 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), ESI-MS 2,88 (1H, dd, J=16,3, 5,0 Hz), 3,20 m/z: (1H, dd, J=16,3, 5,0 Hz), 3,49 (1H, t, 425 J=12,2 Hz), 4,05-4,18 (4H, m), 4,21- [M+H]+ 4,26 (2H, m), 4,61-4,64 (1H, m), 6,86-6,91 (2H, m), 7,05-7,22 (6H, m), 7,44 (1H, s) 46 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27 (1H, s l), ESI-MS 2,85-2,91 (1H, m), 3,17-3,22 (1H, m/z: m), 4,11-4,29 (5H, m), 4,41-4,46 444 (2H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 6,86- [M+H]+ 6,91 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,13 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,66-7,72 (2H, m), 7,94 (1H, t, J=7,8 Hz). 47 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (3H, s), ESI-MS 2,87 (1H, dd, J=17,5, 5,7 Hz), 3,08- m/z: 3,14 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J=16,4, 476 3,7 Hz), 4,02 (1H, dd, J=16,1, 2,6 [M+H]+ Hz), 4,11-4,24 (3H, m), 4,31-4,36 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 4,63- 4,67 (1H, m), 6,62-6,70 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,66-7,71 (2H, m), 7,94 (1H, t, J=7,8 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 48 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,97 (2H, t, ESI-MS J=7,3 Hz), 3,67 (2H, q, J=7,0 Hz), m/z: 3,98 (1H,m), 4,13-4,30 (4H, m), 7,11 415 (1H, m), 7,34-7,49 (10H, m). [M+H]+ 49 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,92 (6H, d, ESI-MS J=7,3 Hz), 1,22-1,41 (3H, m), 1,51- m/z: 1,56 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=16,3, 369 5,5 Hz), 3,00-3,04 (1H, m), 3,18 (1H, [M+H]+ dd, J=16,3, 5,5 Hz), 3,60 (1H, t, J=12,4 Hz), 3,95-4,03 (2H, m), 4,11- 4,16 (2H, m), 4,24 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,43 (1H, s) 50 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,90 (3H, d, ESI-MS J=6,6 Hz), 0,91 (3H, d, J=7,3 Hz), m/z: 1,20-1,32 (2H, m), 1,35-1,44 (1H, 383 m), 1,50-1,57 (1H, m), 1,62-1,71 [M+H]+ (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,84-2,90 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,3, 5,5 Hz), 3,70 (1H, dd, J=12,4, 4,2 Hz), 3,79 (1H, ddd, J=12,4, 8,2, 1,5 Hz), 3,85 (1H, dd, J=16,2, 3,8 Hz), 3,98 (1H, dd, J=12,4, 4,2 Hz), 4,14 (1H, ddd, J=10,7, 5,4, 1,5 Hz), 4,24 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,59-4,65 (1H, m), 6,85- 6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, s)
[Tabela 7] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 51 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,08-1,13 (3H, m), ESI- 1,39-1,44 (2H, m), 1,46-1,57 (5H, m), MS 1,72-1,77 (3H, m), 2,86 (1H, dd, J=16,3, m/z: 5,5 Hz), 3,00-3,05 (1H, m), 3,18 (1H, dd, 395 J=16,3, 5,5 Hz), 3,59 (1H, t, J=12,4 Hz), [M+H]+ 3,95-4,03 (2H, m), 4,10-4,15 (2H, m), 4,24 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,59-4,64 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,43 (1H, s). 52 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06-1,11 (3H, m), ESI- 1,35-1,42 (3H, m), 1,52-1,56 (4H, m), MS 1,72-1,76 (3H, m), 2,38 (3H, s), 2,84-2,90 m/z: (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,3, 5,5 Hz), 409 3,69 (1H, dd, J=12,4, 4,2 Hz), 3,79 (1H, [M+H]+ ddd, J=12,4, 8,2, 1,5 Hz), 3,85 (1H, dd, J=16,2, 3,8 Hz), 3,98 (1H, dd, J=12,4, 4,2 Hz), 4,14 (1H, ddd, J=10,7, 5,4, 1,5 Hz), 4,24 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,43 (1H, s). 53 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,80-1,85 (2H, m), ESI- 2,70-2,81 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J=16,3, MS 5,0 Hz), 3,01-3,09 (1H, m), 3,18 (1H, dd, m/z: J=16,3, 5,0 Hz), 3,63 (1H, t, J=10,2 Hz), 421 3,95 (1H, dd, J=16,3, 5,0 Hz), 4,00 (1H, [M+H]+ dd, J=12,4, 3,1 Hz), 4,11-4,16 (2H, m), 4,23 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 6,99 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,10-7,18 (4H, m), 7,42 (1H, s). 54 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,63-1,72 (1H, m), ESI- 1,92-1,97 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,66-2,74 MS (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=16,3, 5,0 Hz), m/z: 2,95-2,97 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,3, 435 5,0 Hz), 3,74-3,88 (3H, m), 3,98 (1H, dd, [M+H]+ J=12,4, 3,1 Hz), 4,14 (1H, ddd, J=10,7, 5,4, 1,5 Hz), 4,23 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,59- 4,65 (1H, m), 6,86-6,90 (2H, m), 6,98 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,11- 7,19 (4H, m), 7,43 (1H, s). 55 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,56 (1H, q, J=7,6 ESI- Hz), 1,69-1,85 (2H, m), 2,05 (2H, s), 2,67 MS (2H, t, J=7,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J=16,6, 5,3 m/z: Hz), 3,02-3,09 (1H, m), 3,16 (1H, dd, 417 J=16,5, 5,4 Hz), 3,57 (1H, t, J=11,3 Hz), [M+H]+ 3,92-4,00 (2H, m), 4,09-4,15 (2H, m), 4,23 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,58-4,64 (1H, m), 6,84-6,89 (2H, m), 7,03-7,29 (8H, m), 7,43
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, s). 56 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00 (1H, s l), 2,88 ESI- (1H, dd, J=16,7, 4,9 Hz), 3,17-3,22 (1H, MS m), 3,97 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,11-4,27 (6H, m/z: m), 4,63 (1H, s), 6,89 (2H, t, J=9,4 Hz), 375 7,06 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, t, J=7,6 [M+H]+ Hz), 7,21 (1H, m), 7,36-7,46 (6H, m). 57 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,89 ESI- (1H, dd, J=16,7, 5,1 Hz), 3,20 (1H, d, MS J=16,3 Hz), 3,49 (1H, dd, J=15,7, 4,9 Hz), m/z: 3,57 (1H, m), 4,07-4,10 (3H, m), 4,14-4,17 389 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,63 (1H, [M+H]+ m), 6,89 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,13 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,22 (1H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,45 (1H, s). 58 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,91 ESI- (2H, t, J=7,5 Hz), 3,52 (1H, d, J=15,6 Hz), MS 3,59 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,68 (2H, q, J=7,0 m/z: Hz), 4,07-4,13 (3H, m), 7,11 (1H, t, J=7,8 361 Hz), 7,20-7,46 (11H, m). [M+H]+ 59 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23-1,38 (2H, m), ESI- 1,60-1,70 (4H, m), 1,79-1,93 (3H, m), 2,17 MS (1H, s), 2,78-2,89 (2H, m), 3,15-3,21 (1H, m/z: m), 3,66 (1H, t, J=11,0 Hz), 3,94-4,05 (2H, 367 m), 4,12-4,17 (2H, m), 4,24 (1H, d, J=10,7 [M+H]+ Hz), 4,61 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,43 (1H, s).
[Tabela 8] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 60 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00-2,14 (2H, ESI-MS m), 2,33-2,41 (1H, m), 3,44-3,52 m/z: (1H, m), 3,64-3,77 (1H, m), 3,87- 441 4,02 (2H, m), 4,13-4,41 (4H, m), [M+H]+ 4,65 (1H, m), 7,36-7,54 (10H, m). 61 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,07 (1H, s l), ESI-MS 2,79-3,50 (2H, m), 3,79-3,85 (1H, m/z: m), 3,99 (1H, t, J=11,1 Hz), 4,14- 457 4,35 (5H, m), 4,61-4,84 (2H, m), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 5,39-5,57 (1H, m), 7,37-7,50 (7H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,73 (1H, s). 62 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), ESI-MS 2,87 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,15-3,17 m/z: (4H, m), 3,48-3,53 (1H, m), 3,57- 446 3,68 (3H, m), 3,85-3,87 (4H, m), [M+H]+ 4,08-4,12 (3H, m), 6,75-6,80 (3H, m), 7,17-7,24 (2H, m), 7,33-7,43 (6H, m). 63 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), ESI-MS 3,51-3,61 (2H, m), 4,08 (2H, d, J=6,7 m/z: Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,58-4,60 458 (2H, m), 5,01-5,09 (1H, m), 5,47- [M+H]+ 5,53 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,41 (6H, m), 7,46 (1H, s), 7,76 (1H, t, J=7,5 Hz). 64 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,84 (1H, dd, ESI-MS J=16,6, 4,5 Hz), 3,14 (1H, dd, m/z: J=16,6, 5,4 Hz), 3,80 (2H, t, J=5,1 376 Hz), 3,99 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,09- [M+H]+ 4,20 (2H, m), 4,54 (1H, m), 4,83 (2H, s), 6,85-6,90 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,40-7,46 (5H, m). 65 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, dd, J ESI-MS = 17,0, 4,4 Hz), 3,12 (1H, dd, J = m/z: 16,6, 5,4 Hz), 3,91 (3H, s), 4,02 (2H, 441 t, J = 5,0 Hz), 4,13-4,24 (4H, m), [M+H]+ 4,54 (1H, m), 4,84 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66- 7,73 (2H, m). 66 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,84 (1H, dd, J= ESI-MS 16,7, 4,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 17,0, m/z: 5,4 Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,8 Hz), 411 4,13-4,20 (4H, m), 4,54 (1H, m), [M+H]+ 4,84 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,63 (1H, d, J =
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,2 Hz). 67 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,92 (1H, dd, J ESI-MS = 16,7, 4,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 5,3 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 445 4,17-4,28 (4H, m), 4,58 (1H, m), [M+H]+ 4,84 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, dt, J = 1,8, 7,8 Hz), 8,07 (1H, dt, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,62 (1H, m). 68 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,21-2,30 (2H, ESI-MS m), 2,37 (3H, s), 2,80-2,92 (2H, m), m/z: 3,12 (1H, dd, J=16,6, 4,5 Hz), 3,20 388 (1H, dd, J=16,6, 5,5 Hz), 3,32 (1H, [M+H]+ m), 4,09-4,30 (4H, m), 4,65 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,87-6,92 (2H, m), 7,06-7,19 (7H, m).
[Tabela 9] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 69 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,82-1,88 (2H, ESI-MS m), 2,01-2,08 (2H, m), 2,86 (1H, dd, m/z: J=16,6, 4,6 Hz), 2,98-3,01 (2H, m), 405 3,16 (1H, dd, J=16,7, 5,5 Hz), 3,90 [M+H]+ (3H, s), 4,12-4,19 (4H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J=8,2, 0,68 Hz), 6,83-6,90 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,09-7,14 (1H, m), 7,21- 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=7,4, 0,70 Hz), 7,54-7,59 (1H, m). 70 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34-2,50 (2H, ESI-MS m), 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 4,14- m/z: 4,32 (4H, m), 4,65 (1H, m), 5,56 (1H, 419 m), 6,12 (1H, s), 6,93-6,95 (2H, m), [M+H]+ 7,11 (1H, m), 7,21 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,34-7,49 (4H, m). 71 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,39-2,48 (2H, ESI-MS m), 2,87 (1H, m), 3,16 (1H, m), 4,15- m/z: 4,28 (4H, m), 4,63 (1H, m), 5,56 (1H, 472- 474
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m), 6,11 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,7 [M+H]+ Hz), 7,02 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19-7,27 (3H, m), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, m). 72 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,32-2,43 (1H, ESI-MS m), 2,53-2,57 (1H, m), 2,93 (1H, dd, m/z: J=17,1, 4,7 Hz), 3,19 (1H, dt, 426 J=16,6, 4,9 Hz), 4,21-4,35 (4H, m), [M+H]+ 4,63-4,67 (1H, m), 5,59-5,62 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,90-6,98 (2H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,67-7,74 (3H, m). 73 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,30-2,49 (2H, ESI-MS m), 2,91 (1H, dd, J=16,9, 4,8 Hz), m/z: 3,18 (1H, dd, J=16,6, 5,2 Hz), 3,95 432 (3H, s), 4,09-4,32 (4H, m), 4,65 (1H, [M+H]+ m), 5,24 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37- 7,43 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=5,3 Hz). 74 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36 (1H, m), ESI-MS (isômero A) 2,44 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=16,7, m/z: 4,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,8, 5,3 432 Hz), 3,95 (3H, s), 4,09-4,32 (4H, m), [M+H]+ 4,64 (1H, m), 5,24 (1H, dd, J=9,3, 2,5 Hz), 6,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=4,4 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J=16,8, 1,6 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,3 Hz). 74 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,36 (1H, m), ESI-MS (isômero B) 2,44 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=16,7, m/z: 4,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,8, 5,3 432 Hz), 3,95 (3H, s), 4,11-4,30 (4H, m), [M+H]+ 4,64 (1H, m), 5,24 (1H, dd, J=9,3, 2,5 Hz), 6,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=4,4 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J=16,8, 1,6 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,3 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 75 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (1H, m), ESI-MS 2,54 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J=16,9, m/z: 4,8 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,6, 5,0 432 Hz), 3,99 (3H, s), 4,12 (1H, s), 4,18- [M+H]+ 4,32 (3H, m), 4,65 (1H, m), 5,47 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,11 (1H, s), 6,93-6,97 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=5,0, 1,4 Hz). 76 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,20 (3H, t, ESI-MS J=7,6 Hz), 2,3-2,49 (2H, m), 2,56 m/z: (2H, q, J=7,6 Hz), 2,86 (1H, m), 3,17 422 (1H, m), 4,12-4,27 (4H, m), 4,64 [M+H]+ (1H, m), 5,55 (1H, m), 6,11 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,07-7,12 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,47 (1H, m).
[Tabela 10] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 77 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,47 (2H, ESI-MS m), 2,91 (1H, dd, J=17,5-4,4 Hz), m/z: 3,13 (1H, dd, J=17,6, 5,9 Hz), 4,15- 410 4,24 (4H, m), 4,68 (1H, m), 5,27 (1H, [M+H]+ m), 6,11 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=8,2, 1,1 Hz), 6,99-7,03 (2H, m), 7,08 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,36-7,44 (5H, m). 78 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,47 (2H, ESI-MS m), 2,90 (1H, m), 3,12 (1H, dd, m/z: J=17,4, 5,7 Hz), 4,14-4,19 (4H, m), 460 4,65 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,11 (1H, [M+H]+ s), 6,83-6,86 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,15 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,35-7,44 (5H, m). 79 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, ESI-MS J=6,6 Hz), 2,41-2,49 (2H, m), 2,88 m/z: (2H, t, J=7,2 Hz), 3,66 (2H, q, J=7,2 392 Hz), 4,03 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,16- [M+H]+ 4,28 (2H, m), 5,28 (1H, dd, J=9,0,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 3,6 Hz), 6,09 (1H, s), 6,75-6,88 (4H, m), 7,21 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,36-7,45 (5H, m). 80 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,33-2,50 (2H, ESI-MS m), 2,98 (1H, dd, J=16,6, 4,4 Hz), m/z: 3,26 (1H, dd, J=16,7, 5,3 Hz), 4,13- 471 4,30 (4H, m), 4,69 (1H, m), 5,56 (1H, [M+H]+ m), 6,12 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,43-7,49 (4H, m), 8,61 (2H, d, J=5,2 Hz). 81 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36-2,47 (2H, ESI-MS m), 2,97 (1H, dd, J=16,5, 3,5 Hz), m/z: 3,27 (1H, dd, J=16,4, 5,3 Hz), 4,13- 471 4,28 (4H, m), 4,68 (1H, m), 5,55 (1H, [M+H]+ d, J=9,4 Hz), 6,11 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,64-7,77 (4H, m), 8,64 (1H, d, J=3,8 Hz). 82 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,66 (1H, m), ESI-MS 2,33-2,49 (2H, m), 2,88 (1H, dd, m/z: J=16,7, 4,2 Hz), 3,19 (1H, dd, 424 J=16,9, 5,3 Hz), 4,12-4,27 (4H, m), [M+H]+ 4,59-4,65 (3H, m), 5,55 (1H, td, J=9,5, 3,0 Hz), 6,11 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05-7,14 (4H, m), 7,20 (1H, tt, J=7,6, 1,6 Hz), 7,35 (1H, m), 7,46 (1H, tt, J=11,4, 1,9 Hz). 83 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, ESI-MS J=6,8 Hz), 2,34-2,48 (2H, m), 2,87 m/z: (1H, m), 3,19 (1H, dd, J=5,3, 17,1 452 Hz), 3,55 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,14- [M+H]+ 4,27 (4H, m), 4,39 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,56 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,10 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03-7,12 (4H, m), 7,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, q, J=6,9 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,4 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 84 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,59-1,70 (2H, ESI-MS m), 1,89-1,96 (2H, m), 2,38-2,49 m/z: (2H, m), 2,88 (1H, dd, J=16,2, 3,8 508 Hz), 3,19 (1H, dd, J=16,8, 5,6 Hz), [M+H]+ 3,44 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,95-- 4,00 (2H, m), 4,10-4,27 (4H, m), 4,45 (2H, s), 4,64 (1H, m), 5,56 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,11 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,13 (4H, m), 7,21 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,36 (1H, q, J=6,9 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,6 Hz). 85 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3H, d, ESI-MS J=6,3 Hz), 2,06 (1H, m), 2,17 (1H, m/z: m), 2,84 (1H, dd, J=16,8, 4,3 Hz), 348 3,14 (1H, dd, J=16,8, 5,4 Hz), 4,02- [M+H]+ 4,19 (4H, m), 4,34 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz).
[Tabela 11] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 86 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3H, d, ESI-MS J=6,3 Hz), 2,05 (1H, m), 2,17 (1H, m/z: m), 2,84 (1H, dd, J=16,9, 4,3 Hz), 348 3,14 (1H, dd, J=16,7, 5,4 Hz), 4,07 [M+H]+ (1H, m), 4,13-4,19 (3H, m), 4,34 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz). 87 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3H, d, ESI-MS J=6,3 Hz), 2,06 (1H, m, J=3,9 Hz), m/z: 2,18 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=16,9, 348 4,3 Hz), 3,14 (1H, dd, J=16,8, 5,4 [M+H]+ Hz), 4,07 (1H, m), 4,13-4,19 (3H, m), 4,34 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 88 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3H, d, ESI-MS J=6,3 Hz), 2,05 (1H, m), 2,17 (1H, m/z: m), 2,85 (1H, dd, J=16,6, 4,1 Hz), 392, 394 3,15 (1H, dd, J=16,9, 5,4 Hz), 4,13 [M+H]+ (1H, m), 4,13-4,19 (3H, m), 4,34 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz).. 89 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3H, d, ESI-MS J=6,3 Hz), 2,06 (1H, m), 2,17 (1H, m/z: m), 2,85 (1H, dd, J=16,9, 4,0 Hz), 392, 394 3,15 (1H, dd, J=17,0, 5,4 Hz), 4,06 [M+H]+ (1H, m), 4,13-4,19 (3H, m), 4,34 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=8,6 Hz). 90 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,05 (3H, t, ESI-MS J=7,5 Hz), 1,72 (1H, m), 1,85 (1H, m/z: m), 2,05 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,84 362 (1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), 3,14 (1H, [M+H]+ dd, J=16,9, 5,2 Hz), 4,01-4,19 (5H, m), 4,60 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz). 91 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, ESI-MS J=7,5 Hz), 1,73 (1H, m,), 1,81 (1H, m/z: m), 2,05 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,90 353 (1H, dd, J=16,7, 4,5 Hz), 3,17 (1H, [M+H]+ dd, J=16,8, 5,1 Hz), 4,02-4,18 (3H, m), 4,21-4,31 (2H, m), 4,63 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 92 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,06 (3H, t, ESI-MS (isômero A) J=7,5 Hz), 1,64-1,88 (2H, m), 2,05 m/z: (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,90 (1H, dd, 353 J=16,7, 5,1), 3,17 (1H, dd, J=16,7, [M+H]+ 5,1 Hz), 3,99-4,19 (3H, m), 4,21- 4,33 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,93 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, d, J=8,6 Hz). 92 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, ESI-MS (isômero B) J=7,5 Hz), 1,64-1,88 (2H, m), 2,05 m/z: (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,90 (1H, dd, 353 J=16,7, 5,1 Hz), 3,17 (1H, dd, [M+H]+ J=16,7, 5,1 Hz), 3,99-4,19 (3H, m), 4,21-4,33 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,93 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz). 93 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,05 (3H, t, ESI-MS J=7,5 Hz), 1,72 (1H, m), 1,83 (1H, m/z: m), 2,00 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,96 436 (1H, dd, J=16,8, 4,3 Hz), 3,24 (1H, [M+H]+ dd, J=16,7, 5,4 Hz), 4,01-4,28 (8H, m), 4,67 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,65 (2H, s).
[Tabela 12] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 94 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98 (3H, t, ESI-MS J=7,2 Hz), 1,48 (1H, m), 1,64 (1H, m/z: m), 1,80 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,18 367 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J= 17,7, 5,2 [M+H]+ Hz), 3,17 (1H, dd, J= 17,7, 6,9 Hz), 4,06 (1H, m), 4,12-4,32 (5H, m), 4,63 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz). 95 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98 (3H, t, ESI-MS (isômero A) J=7,2 Hz), 1,48 (1H, m), 1,64 (1H, m/z: m), 1,80 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,18 367 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J= 17,7, 5,2 [M+H]+ Hz), 3,17 (1H, dd, J= 17,7, 6,9 Hz), 4,06 (1H, m), 4,12-4,32 (5H, m), 4,63 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz)
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 95 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98 (3H, t, ESI-MS (isômero B) J=7,2 Hz), 1,48 (1H, m), 1,64 (1H, m/z: m), 1,80 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,18 367 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J= 17,7, 5,2 [M+H]+ Hz), 3,17 (1H, dd, J= 17,7, 6,9 Hz), 4,06 (1H, m), 4,12-4,32 (5H, m), 4,63 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz) 96 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,12-0,15 (2H, ESI-MS m), 0,53-0,55 (2H, m), 0,84 (1H, m), m/z: 1,49 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,10 (1H, 379 m), 2,28 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,17 [M+H]+ (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, m), 4,63 (1H, m), 5,99 (1H, m), 6,92-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,42 (1H, m). 97 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,12-0,15 (2H, ESI-MS (isômero A) m), 0,53-0,55 (2H, m), 0,84 (1H, m), m/z: 1,49 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,10 (1H, 379 m), 2,28 (1H, m), 2,91 (1H, dd, [M+H]+ J=16,4, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,9, 5,2 Hz), 4,08 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, m), 4,63 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,92-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz). 97 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,12-0,15 (2H, ESI-MS (isômero B) m), 0,53-0,55 (2H, m), 0,84 (1H, m), m/z: 1,49 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,11 (1H, 379 m), 2,28 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,17 [M+H]+ (1H, dd, J=16,8, 4,8 Hz), 4,07 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, m), 4,63 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,92-6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,4 Hz). 98 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18-2,27 (2H, ESI-MS m), 2,84 (1H, dd, J=17,0, 4,1 Hz), m/z: 3,14 (1H, dd, J=17,0, 5,2 Hz), 3,66 454 (1H, dd, J=10,3, 5,1 Hz), 3,75 (1H, [M+H]+ dd, J=10,3, 5,1 Hz), 4,07 (1H, m), 4,15-4,19 (3H, m), 4,37 (1H, m),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,56-4,64 (3H, m), 6,02 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,34 (5H, m). 99 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,27 (2H, ESI-MS m), 2,90 (1H, dd, J=16,7, 4,6 Hz), m/z: 3,17 (1H, dd, J=16,8, 5,0 Hz), 3,67 445 (1H, dd, J=10,3, 5,0 Hz), 3,75 (1H, [M+H]+ dd, J=10,3, 5,1 Hz), 4,06 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,23-4,31 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,60-4,65 (3H, m), 6,03 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,30-7,43 (7H, m). 100 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, ESI-MS J=7,4 Hz), 1,56-1,64 (2H, m), 2,15- m/z: 2,29 (2H, m), 2,90 (1H, dd, J=16,6, 397 4,8 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,7, 5,3 [M+H]+ Hz), 3,47 (1H, t, J=6,6 Hz), 3,62 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J=10,5, 5,1 Hz), 4,04-4,37 (6H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz).
[Tabela 13] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 101 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3 ESI-MS (isômero A) Hz), 1,58-1,64 (2H, m), 2,14-2,27 (2H, m/z: m), 2,90 (1H, dd, J=16,4, 4,2 Hz), 397 3,17 (1H, dd, J=16,4, 4,6 Hz), 3,47 [M+H]+ (2H, t, J=6,6 Hz), 3,62 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,17-4,36 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,92- 6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 101 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J=7,4 ESI-MS (isômero B) Hz), 1,57-1,66 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m/z: m), 2,90 (1H, dd, J=16,9, 4,5 Hz), 397 3,17 (1H, dd, J=16,7, 5,0 Hz), 3,47 [M+H]+ (2H, t, J=6,6 Hz), 3,62 (1H, m), 3,72
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,17-4,36 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,92- 6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz). 102 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,23 (2H, ESI-MS m), 0,54-0,58 (2H, m), 1,06 (1H, m), m/z: 2,16-2,29 (2H, m), 2,90 (1H, dd, 409 J=16,6, 4,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, [M+H]+ 5,1 Hz), 3,37 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,66 (1H, ddd, J=10,5, 5,1, 1,7 Hz), 3,76 (1H, dd, J=10,4, 5,2 Hz), 4,05-4,38 (5H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,6, 1,7 Hz). 103 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,23 (2H, ESI-MS (isômero A) m), 0,54-0,58 (2H, m), 1,06 (1H, m), m/z: 2,14-2,27 (2H, m), 2,90 (1H, dd, 409 J=16,7, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, [M+H]+ 5,3 Hz), 3,37 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,65 (1H, dd, J=10,4, 5,2 Hz), 3,76 (1H, dd, J=10,4, 5,2 Hz), 4,08 (1H, m), 4,16- 4,40 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 103 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,24 (2H, ESI-MS (isômero B) m), 0,54-0,58 (2H, m), 1,06 (1H, m), m/z: 2,15-2,30 (2H, m), 2,90 (1H, dd, 409 J=4,7, 16,7 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, [M+H]+ 5,0 Hz), 3,37 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,66 (1H, dd, J=10,4, 5,2 Hz), 3,76 (1H, dd, J=10,4, 5,2 Hz), 4,08 (1H, m), 4,17- 4,39 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 104 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,20-2,28 (2H, ESI-MS m), 2,90 (1H, dd, J=16,7, 4,9 Hz), m/z: 3,17 (1H, dd, J=16,5, 5,0 Hz), 3,69 463 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J=10,4, 5,1 Hz), [M+H]+ 4,09 (1H, m), 4,15-4,31 (3H, m), 4,38 (1H, m), 4,60-4,65 (3H, m), 6,03 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,32 (1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS q, J=6,8 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,5, 1,7 Hz). 105 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24-2,29 (2H, ESI-MS m), 2,85 (1H, dd, J=16,6, 3,9 Hz), m/z: 3,15 (1H, dd, J=16,8, 5,3 Hz), 3,82- 523 3,90 (2H, m), 4,11 (1H, m), 4,19-4,24 [M+H]+ (3H, m), 4,45 (1H, m), 4,61 (1H, m), 4,79 (2H, s), 6,03 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J=8,8, 2,3 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,88 (1H, m). 106 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,23 (2H, ESI-MS m), 0,53-0,58 (2H, m), 1,07 (1H, m), m/z: 2,14-2,30 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J = 418 16,9, 4,2 Hz), 3,14 (1H, dd, J =16,9, [M+H]+ 5,3 Hz), 3,37 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,65 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,18-4,22 (3H, m), 4,36 (1H, m), 4,60 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz). 107 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, d, ESI-MS J=4,6 Hz), 0,56 (2H, d, J=7,9 Hz), m/z: 1,07 (1H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,98 486 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J=16,2, 5,3 Hz), [M+H]+ 3,36-3,39 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,03-4,30 (4H, m), 4,39 (1H, m), 4,67 (1H, m), 6,03 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,1, 2,2 Hz), 8,90 (1H, d, J=1,9 Hz).
[Tabela 14] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 108 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,22 (2H, m), ESI- 0,55-0,57 (2H, m), 1,06 (1H, m), 2,13- MS 2,29 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = 4,1,16,8 m/z: Hz), 3,04 (2H, dt, J = 17,4, 4,4 Hz), 3,16 448 (1H, dd, J = 16,7, 5,4 Hz), 3,37 (2H, d, [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS J = 6,9 Hz), 3,65 (1H, dd, J =10,3, 5,3 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,08 (1H, m), 4,14-4,22 (3H, m), 4,36 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,72-6,02 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00-7,01 (2H, m). 109 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, d, J = 4,5 ESI- (isômero A) Hz), 0,56 (2H, d, J = 7,9 Hz), 1,06 (1H, MS m), 2,13-2,29 (2H, m), 2,86 (1H, m), m/z: 3,04 (2H, dt, J = 17,3, 4,2 Hz), 3,16 (1H, 448 dd, J = 16,9, 5,2 Hz), 3,37 (2H, d, J = [M+H]+ 6,9 Hz), 3,65 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,05-4,21 (4H, m), 4,36 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,73-6,02 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz). 109 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,22 (2H, d, J = 4,7 ESI- (isômero B) Hz), 0,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 1,07 (1H, MS m), 2,14-2,29 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 3,7 Hz), 3,04 (2H, dt, J = 17,5, 4,3 448 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 16,7, 5,3 Hz), [M+H]+ 3,37 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,65 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,15-4,21 (3H, m), 4,35 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,73-6,02 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,0 Hz). 110 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, d, J = 4,6 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J = 7,9 Hz), 1,06 (1H, MS m), 2,12-2,28 (2H, m), 2,95 (1H, dd, J = m/z: 16,6, 4,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 16,6, 5,3 461 Hz), 3,36 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,64 (1H, [M+H]+ dd, J = 5,4, 9,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,02-4,43 (5H, m), 4,66 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, m), 7,64-7,77 (4H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,2 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 111 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,19-0,22 (2H, m), ESI- (isômero A) 0,53-0,57 (2H, m), 1,06 (1H, m), 2,12- MS 2,29 (2H, m), 2,95 (1H, dd, J = 16,6, 4,0 m/z: Hz), 3,26 (1H, dd, J = 16,5, 5,3 Hz), 461 3,36 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,64 (1H, dd, J [M+H]+ = 10,4, 5,2 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,07 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,22-4,28 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,69 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,94-7,03 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,64-7,76 (4H, m), 8,64 (1H, m). 111 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,23 (2H, m), ESI- (isômero B) 0,53-0,58 (2H, m), 1,06 (1H, m), 2,13- MS 2,28 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J = 16,5, 4,4 m/z: Hz), 3,26 (1H, dd, J = 16,5, 5,4 Hz), 461 3,37 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,65 (1H, m), [M+H]+ 3,75 (1H, dd, J = 10,4, 5,2 Hz), 4,06 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,25-4,26 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,64-7,76 (4H, m), 8,64 (1H, m). 112 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,29-0,43 (4H, m), ESI- 1,12 (3H, s), 2,13-2,33 (2H, m), 2,91 MS (1H, dd, J=16,2, 4,8 Hz), 3,17 (1H, dd, m/z: J= 16,8, 5,5 Hz), 3,28-3,35 (2H, m,), 423 3,63 (1H, dd, J= 10,3, 4,8 Hz), 3,75 [M+H]+ (1H, dd, J= 10,6, 6,1 Hz), 4,08 (1H, m), 4,16-4,41 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,88-6,95 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz). 113 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,29-0,43 (4H, m), ESI- (isômero A) 1,12 (3H, s), 2,13-2,33 (2H, m), 2,91 MS (1H, dd, J= 16,2, 4,8 Hz), 3,17 (1H, dd, m/z: J=16,8, 5,5 Hz), 3,28-3,35 (2H, m,), 423 3,63 (1H, dd, J= 10,3, 4,8 Hz), 3,75 [M+H]+ (1H, dd, J=10,6, 6,1 Hz), 4,08 (1H, m), 4,16-4,41 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,88-6,95 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 113 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,29-0,43 (4H, m), ESI- (isômero B) 1,12 (3H, s), 2,13-2,33 (2H, m), 2,91 MS (1H, dd, J= 16,2, 4,8 Hz), 3,17 (1H, dd, m/z: J= 16,8, 5,5 Hz), 3,28-3,35 (2H, m,), 423 3,63 (1H, dd, J= 10,3, 4,8 Hz), 3,75 [M+H]+ (1H, dd, J=10,6, 6,1 Hz), 4,08 (1H, m), 4,16-4,41 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,88-6,95 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz)
[Tabela 15] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 114 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23-2,27 (2H, m), ESI- 2,90 (1H, dd, J=16,6, 4,8 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=16,7, 5,2 Hz), 3,85-3,98 (4H, m), m/z: 4,09 (1H, m), 4,20-4,31 (3H, m), 4,37 437 (1H, m), 4,63 (1H, m), 6,03 (1H, s), [M+H]+ 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz). 115 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24-2,27 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,90 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,8, 5,4 MS Hz), 3,84-3,97 (4H, m), 4,10 (1H, m), m/z: 4,18-4,31 (3H, m), 4,38 (1H, m), 4,63 437 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, [M+H]+ m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 115 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,22-2,27 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,91 (1H, dd, J=16,8, 3,9 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=16,7, 5,0 Hz), 3,85-3,98 (4H, m), m/z: 4,09 (1H, m), 4,19-4,31 (3H, m), 4,37 437 (1H, m), 4,64 (1H, m), 6,03 (1H, s), [M+H]+ 6,91-6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz). 116 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24-2,31 (2H, m), ESI- 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, m), 4,06-4,15 MS (3H, m), 4,21-4,31 (4H, m), 4,41 (1H, m/z: m), 4,63 (1H, m), 6,04 (1H, s), 6,91- 505 6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, [M+H]+ J=8,5 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 117 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23-2,33 (2H, m), ESI- 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J=16,8, 5,3 MS Hz), 4,07-4,25 (4H, m), 4,59-4,61 (4H, m/z: m), 6,05 (1H, s), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 441 6,91 (1H, t, J=6,1 Hz), 6,99 (1H, d, [M+H]+ J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,60 (1H, t, J=6,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=3,9 Hz). 118 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27-2,43 (2H, m), ESI- 2,91 (1H, dd, J=16,4, 4,5 Hz), 3,18 (1H, MS m), 4,11-4,17 (2H, m), 4,24-4,32 (4H, m/z: m), 4,55-4,65 (2H, m), 6,06 (1H, s), 431 6,91-6,94 (4H, m), 7,00 (1H, t, J=7,4 [M+H]+ Hz), 7,31 (2H, t, J=7,9 Hz), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,4 Hz). 119 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,14 (1H, m), 2,44 ESI- (1H, m), 2,90 (1H, dd, J=16,7, 4,6 Hz), MS 3,08 (1H, dd, J=14,1, 8,0 Hz), 3,16 (1H, m/z: m), 3,40 (1H, dd, J=14,1, 5,0 Hz), 4,04 447 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,22-4,30 (3H, [M+H]+ m), 4,62 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,89- 6,93 (2H, m), 7,23-7,43 (7H, m). 120 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28-2,37 (2H, m), ESI- 2,85 (1H, dd, J=16,7, 3,9 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=16,8, 5,2 Hz), 4,09-4,33 (6H, m), m/z: 4,56-4,62 (2H, m), 6,05 (1H, s), 6,80- 441 6,85 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8,0 Hz), [M+H]+ 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 8,48 (2H, d, J=4,8 Hz). 121 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,02 (1H, m), 2,26 ESI- (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,69 (1H, dd, MS J=13,2, 6,6 Hz), 2,74 (1H, dd, J=13,3, m/z: 5,7 Hz), 2,84 (1H, dd, J=16,8, 4,0 Hz), 467 3,14 (1H, dd, J=16,9, 5,2 Hz), 3,54- [M+H]+ 3,65 (2H, m), 3,97-4,13 (2H, m), 4,18 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,29 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz), 7,30- 7,34 (5H, m).
[Tabela 16] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 122 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,13 (1H, m), 2,28 ESI- (1H, m), 2,50-2,60 (5H, m), 2,76 (1H, dd, MS J=13,5, 6,2 Hz), 2,84 (1H, dd, J=16,9, 4,2 m/z: Hz), 3,15 (1H, m), 3,72 (4H, t, J=4,6 Hz), 433 4,04-4,19 (4H, m), 4,34 (1H, m), 4,60 (1H, [M+H]+ m), 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz). 123 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,22 (3H, dt, J=7,0, ESI- 1,0 Hz), 2,12-2,28 (2H, m), 2,95 (1H, dd, MS J=16,7, 4,2 Hz), 3,26 (1H, dd, J=16,6, 5,2 m/z: Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,71 (1H, dd, 435 J=10,4, 5,3 Hz), 4,06(1H, m), 4,17 (1H, [M+H]+ m), 4,26 (2H, s), 4,33 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,18 (1H, m), 7,64- 7,76 (4H, m), 8,64 (1H, d, J=4,3 Hz). 124 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0 ESI- (isômero A) Hz), 2,12-2,25 (2H, m), 2,95 (1H, dd, J = MS 16,4, 3,8 Hz), 3,26 (1H, dd, J =16,7, 4,9 m/z: Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,71 (1H, dd, J = 435 10,5, 5,3 Hz), 4,07 (1H, m), 4,17 (1H, m), [M+H]+ 4,26 (2H, s), 4,34 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70-7,76 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,5 Hz). 124 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0 ESI- (isômero B) Hz), 2,13-2,26 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J = MS 16,6, 3,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 16,6, 5,4 m/z: Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,71 (1H, dd, J = 435 10,4, 5,2 Hz), 4,06 (1H, m), 4,15-4,36 (4H, [M+H]+ m), 4,66 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70-7,76 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 125 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,22 (3H, dt, J = 7,0, ESI- 1,0 Hz), 2,13-2,28 (2H, m), 2,98 (1H, dd, MS J = 16,7, 4,1 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 16,7, m/z: 5,3 Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,72 (1H, dd, 460 J = 10,1, 4,9 Hz), 4,08 (1H, m), 4,15-4,38 [M+H]+ (4H, m), 4,66 (1H, m), 6,03 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz). 126 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,24 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, dd, J = 16,7, 3,9 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,3, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 5,4 Hz), 3,84-3,98 (4H, m), 4,05- 476 4,23 (4H, m), 4,37 (1H, m), 4,61 (1H, m), [M+H]+ 5,73-6,03 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 7,1 Hz). 127 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,26 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,86 (1H, dd, J = 16,6, 3,8 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,4, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 5,5 Hz), 3,84-3,97 (4H, m), 4,06- 476 4,22 (4H, m), 4,37 (1H, m), 4,61 (1H, m), [M+H]+ 5,73-6,03 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz). 127 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,26 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,86 (1H, dd, J = 16,7, 4,3 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,4, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 5,5 Hz), 3,84-3,98 (4H, m), 4,05- 476 4,24 (4H, m), 4,36 (1H, m), 4,61 (1H, m), [M+H]+ 5,73-6,03 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,03 (2H,m). 128 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22-2,26 (2H, m), ESI- 2,85-2,90 (1H, m), 3,15-3,21 (1H, m), MS 3,79-3,98 (6H, m), 4,06-4,14 (1H, m), m/z: 4,17-4,23 (3H, m), 4,35-4,40 (1H, m), 4,57 524 (2H, s), 4,60-4,64 (1H, m), 6,03 (1H, s), [M+H]+ 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz).
[Tabela 17]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 129 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27 (2H, m), ESI-MS (isômero A) 2,85-2,89 (1H, m), 3,15-3,21 (1H,m), m/z: 3,78-3,97 (6H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 524 4,20 (3H,m), 4,35-4,38 (1H, m), 4,57 [M+H]+ (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=7,4 Hz). 129 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (2H, m), ESI-MS (isômero B) 2,85-2,89 (1H, m), 3,15-3,21 (1H,m), m/z: 3,78-3,97 (6H, m), 4,09-4,12 (1H,m), 524 4,21 (3H, m), 4,35-4,37 (1H, m), 4,57 [M+H]+ (2H, s), 4,63 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,0 Hz). 130 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,18-2,25 (2H, ESI-MS m), 2,96 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = 5,2, m/z: 16,6 Hz), 3,84-3,97 (4H, m), 4,08 (1H, 489 m), 4,20 (1H, m), 4,26 (2H, d, J = 2,5 [M+H]+ Hz), 4,36 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70-7,76 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,3 Hz). 131 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,25 (2H, ESI-MS (isômero A) m), 2,96 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = m/z: 16,5, 5,3 Hz), 3,83-3,97 (4H, m), 4,08 489 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,26 (2H, s), [M+H]+ 4,36 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,64-7,76 (4H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,5 Hz). 131 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18-2,25 (2H, ESI-MS (isômero B) m), 2,96 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = m/z: 16,6, 5,0 Hz), 3,84-3,97 (4H, m), 4,07 489 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,26 (2H, d, J = [M+H]+ 3,0 Hz), 4,36 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,64-7,76 (4H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,7 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 132 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,27 (2H, ESI-MS m), 2,98 (1H, dd, J=16,7, 4,6 Hz), m/z: 3,25 (1H, dd, J=16,7, 5,2 Hz), 3,84- 514 3,98 (4H, m), 4,10 (1H, m), 4,18-4,31 [M+H]+ (3H, m), 4,37 (1H, m), 4,68 (1H, m), 6,04 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,1, 0,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,1, 2,3 Hz), 8,89 (1H, dd, J=2,3, 0,7 Hz). 133 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25-2,29 (2H, ESI-MS m), 2,91 (1H, dd, J=4,8, 16,5 Hz), m/z: 3,17 (1H, dd, J=16,2, 5,1 Hz), 4,11- 423 4,28 (6H, m), 4,45 (1H, m), 4,64 (1H, [M+H]+ m), 6,06 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,39-7,43 (2H, m). 134 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18-2,31 (2H, ESI-MS (isômero A) m), 2,88-2,93 (1H, m), 3,17 (1H, dd, m/z: J=16,7, 5,1 Hz), 4,01-4,30 (6H, m), 423 4,42-4,47 (1H, m), 4,62-4,64 (1H, m), [M+H]+ 6,06 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,39- 7,43 (2H, m). 134 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23-2,30 (2H, ESI-MS (isômero B) m), 2,91 (1H, dd, J=16,5, 4,5 Hz), m/z: 3,17 (1H, dd, J=16,7, 5,1 Hz), 4,08- 423 4,31 (6H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 4,63 [M+H]+ (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 7,39-7,43 (2H, m).
[Tabela 18] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 135 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23-2,28 (2H, m), ESI- 2,84-3,29 (4H, m), 4,10-4,25 (6H, m), MS 4,42-4,45 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,73-6,05 m/z: (2H, m), 6,84 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,00- 462 7,02 (2H, m). [M+H]+ 136 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28-2,30 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,81-3,20 (4H, m), 4,09-4,26 (6H, m), MS 4,42-4,49 (1H, m), 4,61-4,63 (1H, m), 5,88 m/z: (1H, m), 6,05 (1H, s), 6,84 (1H, m), 6,94 462
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, s), 7,01 (2H, m). [M+H]+ 136 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22-2,29 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,84-3,20 (4H, m), 4,07-4,27 (6H, m), MS 4,41-4,45 (1H, m), 4,61-4,63 (1H, m), 5,87 m/z: (1H, m), 6,05 (1H, s), 6,85 (1H, m), 6,94 462 (1H, s), 7,01 (2H, m). [M+H]+ 137 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18-2,25 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,4, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 5,3 Hz), 4,05-4,24 (6H, m), 4,41 (1H, 444 m), 4,61 (1H, m), 5,73-6,04 (2H, m), 6,30 [M+H]+ (1H, t, J = 73,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,02 (2H, m). 138 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,29 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,86 (1H, dd, J = 16,8, 4,1 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,4, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,7, 5,5 Hz), 4,05-4,25 (6H, m), 4,41 (1H, 444 m), 4,62 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J = 56,7, 4,5 [M+H]+ Hz), 6,04 (1H, s), 6,30 (1H, t, J = 73,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00- 7,02 (2H, m). 138 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,28 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,86 (1H, m), 3,04 (2H, dt, J = 17,4, 4,5 MS Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16,8, 5,5 Hz), 4,05- m/z: 4,26 (6H, m), 4,40 (1H, m), 4,62 (1H, m), 444 5,88 (1H, tt, J = 56,7, 4,5 Hz), 6,04 (1H, s), [M+H]+ 6,30 (1H, t, J = 73,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,02 (2H, m). 139 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,16-2,26 (2H, m), ESI- 2,87 (1H, dd, J = 16,8, 3,9 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J = 16,7, 5,3 Hz), 3,82 (2H, q, J = 8,8 m/z: Hz), 4,05-4,14 (3H, m), 4,20-4,23 (3H, m), 492 4,41 (1H, m), 4,57-4,63 (3H, m), 6,04 (1H, [M+H]+ s), 6,30 (1H, t, J = 73,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz). 140 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,28 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,87 (1H, dd, J = 16,8, 4,0 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J = 16,7, 5,2 Hz), 3,82 (2H, q, J = 8,7 m/z: Hz), 4,05-4,14 (3H, m), 4,19-4,24 (3H, m), 492 4,41 (1H, s), 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 6,04 (1H, s), 6,30 (1H, t, J = 73,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz). 140 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,18-2,27 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 16,9, 5,5 MS Hz), 3,82 (2H, q, J = 8,7 Hz), 4,05-4,14 m/z: (3H, m), 4,20-4,24 (3H, m), 4,40 (1H, m), 492 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,05 (1H, s), [M+H]+ 6,30 (1H, t, J = 73,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Tabela 19] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 141 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,24 (2H, m), ESI- 2,82-2,88 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J = 16,7, MS 5,3 Hz), 4,00-4,24 (8H, m), 4,41 (1H, m), m/z: 4,61 (1H, m), 6,00-6,48 (3H, m), 6,82 (1H, 474 d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,97-7,33 (2H, [M+H]+ m). 142 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16-2,26 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,82-2,88 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J = 16,7, MS 5,1 Hz), 4,00-4,23 (8H, m), 4,41 (1H, m), m/z: 4,61 (1H, m), 6,00-6,48 (3H, m), 6,82 (1H, 474 d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, s), 6,98-7,03 (2H, [M+H]+ m). 142 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,27 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,82-2,88 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J = 16,6, MS 5,3 Hz), 4,00-4,25 (8H, m), 4,40 (1H, m), m/z: 4,61 (1H, m), 6,00-6,48 (3H, m), 6,82 (1H, 474 d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,98-7,03 (2H, [M+H]+ m). 143 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03-2,25 (4H, m), ESI- 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, m), 4,07-4,31 (6H, MS m), 4,38 (1H, m), 4,63 (1H, m), 6,01 (1H, m/z: m), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,42 437 (1H, m). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 144 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,07-2,24 (4H, m), ESI- (isômero A) 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,6, 5,2 MS Hz), 4,07-4,31 (6H, m), 4,38 (1H, m), 4,63 m/z: (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 437 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz). [M+H]+ 144 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,09-2,24 (4H, m), ESI- (isômero B) 2,90 (1H, dd, J=16,9, 5,0 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=5,2, 16,7 Hz), 4,06-4,31 (6H, m), m/z: 4,37 (1H, m), 4,63 (1H, s), 6,02 (1H, s), 437 6,90- 6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, [M+H]+ d, J=8,6 Hz). 145 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,04-2,18 (3H, m), ESI- 2,23 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, m), MS 4,02-4,19 (4H, m), 4,23-4,31 (2H, m), 4,38 m/z: (1H, m), 4,63 (1H, m), 6,01 (1H, m), 6,22 419 (1H, m), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, m), [M+H]+ 7,42 (1H, m). 146 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,99-2,16 (3H, m), ESI- (isômero A) 2,23 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=16,7, 4,8 MS Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,2, 16,8 Hz), 4,02- m/z: 4,20 (4H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 4,38 (1H, 419 m), 4,63 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,22 (1H, t, [M+H]+ J=74,4 Hz), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 146 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,01-2,17 (3H, m), ESI- (isômero B) 2,23 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, dd, MS J=16,8, 5,1 Hz), 4,02-4,13 (3H, m), 4,18 m/z: (1H, m), 4,23-4,31 (2H, m), 4,37 (1H, m), 419 4,63 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,22 (1H, t, [M+H]+ J=74,4 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz).
[Tabela 20] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 147 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00-2,16 (3H, m), ESI- 2,22 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,99-3,09 (2H, MS m), 3,16 (1H, m), 4,02-4,21 (6H, m), 4,37 m/z: (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,72-6,40 (3H, m), 458 6,84 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,00-7,02 (2H, [M+H]+ m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 148 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00-2,15 (3H, m), ESI- (isômero A) 2,22 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,02 (2H, dt, MS J=26,2, 4,4 Hz), 3,16 (1H, dd, J=16,8, 5,4 m/z: Hz), 4,02-4,22 (6H, m), 4,37 (1H, m), 4,61 458 (1H, m), 5,72-6,40 (3H, m), 6,84 (1H, d, [M+H]+ J=8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, m). 148 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00-2,16 (3H, m), ESI- (isômero B) 2,22 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,02 (2H, dt, MS J=26,2, 4,2 Hz), 3,17 (1H, m), 4,03-4,21 m/z: (6H, m), 4,36 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,73- 458 6,40 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,94 [M+H]+ (1H, s), 7,00-7,02 (2H, m). 149 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,02-2,24 (4H, m), ESI- 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,79-3,85 (2H, MS m), 4,02-4,22 (6H, m), 4,37 (1H, m), 4,57- m/z: 4,63 (3H, m), 6,00 (1H, m), 6,22 (1H, m), 506 6,87 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,05 (1H, m), [M+H]+ 7,12 (1H, m). 150 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00-2,30 (4H, m), ESI- (isômero A) 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,6, 5,1 MS Hz), 3,82 (2H, q, J=8,7 Hz), 4,02-4,23 m/z: (6H, m), 4,38 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,63 506 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,4 [M+H]+ Hz), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=7,8 Hz). 150 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,00-2,25 (4H, m), ESI- (isômero B) 2,87 (1H, dd, J=17,1, 4,3 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=16,8, 5,4 Hz), 3,82 (2H, q, J=8,8 m/z: Hz), 4,02-4,23 (6H, m), 4,37 (1H, m), 4,57 506 (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,22 [M+H]+ (1H, t, J=74,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz). 151 1H-RMN (CDCl3) : 2,14-2,27 (2H, m), ESI- 2,84 (1H, dd, J=16,5, 4,0 Hz), 3,05-3,26 MS (5H, m), 4,04-4,22 (5H, m), 4,28 (1H, m), m/z: 4,61 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,81 (1H, d, 445 J=8,7 Hz), 6,98-7,09 (3H, m). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 152 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15-2,23 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,84 (1H, dd, J=17,0, 4,3 Hz), 3,03-3,08 MS (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=16,9, 5,4 Hz), m/z: 3,26 (2H, q, J=9,3 Hz), 4,09 (1H, m), 4,16- 445 4,22 (3H, m), 4,28 (1H, m), 4,60 (1H, m), [M+H]+ 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz). 152 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,14-2,27 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,85 (1H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 3,15 (1H, MS m), 3,26 (2H, q, J=9,3 Hz), 4,08 (1H, m), m/z: 4,18-4,22 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,61 (1H, 445 m), 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), [M+H]+ 6,99 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz).
[Tabela 21] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 153 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,10-2,34 (4H, m), ESI- (isômero A) 2,76-2,90 (5H, m), 2,93-3,10 (2H, m), 3,14 MS (1H, dd, J = 16,7, 5,1 Hz), 4,08 (1H, m), m/z: 4,15-4,21 (3H, m), 4,31 (1H, m), 4,60 (1H, 453 m), 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), [M+H]+ 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,0 Hz). 153 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,10-2,34 (4H, m), ESI- (isômero B) 2,77-2,90 (5H, m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,15 MS (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,19 (3H, d, J = 2,4 m/z: Hz), 4,29 (1H, m), 4,61 (1H, m), 6,01 (1H, 453 s), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J [M+H]+ = 7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,0 Hz). 154 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,10-2,33 (4H, m), ESI- (isômero A) 2,76-2,90 (5H, m), 2,93-3,08 (2H, m), 3,18 MS (1H, dd, J = 16,5, 5,0 Hz), 3,82 (2H, q, J = m/z: 8,7 Hz), 4,08 (1H, m), 4,15-4,20 (3H, m), 531 4,30 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, m), [M+H]+ 6,01 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 155 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,20 (1H, m), 2,38 ESI- (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=17,7, 4,4 Hz), MS 3,12-3,22 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=15,7, m/z: 6,3 Hz), 4,09 (1H, m), 4,07-4,17 (1H, m), 439 4,18-4,31 (3H, m), 4,63 (1H, m), 6,04 (1H, [M+H]+ s), 6,93 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J =8,7 Hz). 156 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,20 (1H, m), 2,38 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=17,7, 4,4 Hz), MS 3,12-3,22 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=15,7, m/z: 6,3 Hz), 4,09 (1H, m), 4,07-4,17 (1H, m), 439 4,18-4,31 (3H, m), 4,63 (1H, m), 6,04 (1H, [M+H]+ s), 6,93 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J =8,7 Hz). 156 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,20 (1H, m), 2,38 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=17,7, 4,4 Hz), MS 3,12-3,22 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=15,7, m/z: 6,3 Hz), 4,09 (1H, m), 4,07-4,17 (1H, m), 439 4,18-4,31 (3H, m), 4,63 (1H, m), 6,04 (1H, [M+H]+ s), 6,93 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J =8,7 Hz). 157 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26-2,38 (2H, m), ESI- 2,84 (1H, dd, J=16,7, 3,5 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=16,9, 5,5 Hz), 4,08-4,19 (3H, m), m/z: 4,27 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,61 (1H, m), 384 5,82-6,10 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), [M+H]+ 6,98-7,10 (3H, m). 158 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29-2,36 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,84 (1H, dd, J=16,8, 4,0 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=16,8, 5,4 Hz), 4,08-4,30 (4H, m), m/z: 4,38 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,90 (1H, dt, 384 J=82,1, 3,4 Hz), 6,08 (1H, s), 6,81 (1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz). 158 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26-2,38 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,85 (1H, dd, J=16,6, 3,7 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=16,6, 5,1 Hz), 4,08-4,38 (4H, m), m/z: 4,38 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,83-6,11 (2H, 384 m), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,99 (1H, d, [M+H]+ J=7,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz).
[Tabela 22] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 159 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28-2,38 (2H, m), ESI- 2,85 (1H, dd, J=16,7, 3,7 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=16,9, 5,4 Hz), 4,08-4,29 (4H, m), m/z: 4,37 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,90 (1H, dt, 428, J=82,3, 3,2 Hz), 6,08 (1H, s), 6,76 (1H, d, 430 J=8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,19 [M+H]+ (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz). 160 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28-2,38 (2H, m), ESI- 2,92 (1H, m), 3,21 (1H, m), 4,12 (1H, m), MS 4,22-4,42 (4H, m), 4,65 (1H, m), 5,83-6,10 m/z: (2H, m), 6,94-6,98 (2H, m), 7,33 (1H, m), 418 7,39 (1H, m). [M+H]+ 161 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25-2,40 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,92 (1H, dd, J=16,9, 4,2 Hz), 3,21 (1H, MS dd, J=16,9, 5,4 Hz), 4,12 (1H, m), 4,25- m/z: 4,30 (3H, m), 4,39 (1H, m), 4,65 (1H, m), 418 5,82-6,10 (2H, m), 6,94-6,98 (2H, m), 7,33 [M+H]+ (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,6 Hz). 161 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28-2,35 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,92 (1H, dd, J=16,3, 4,1 Hz), 3,21 (1H, MS dd, J=16,4, 5,2 Hz), 4,12 (1H, m), 4,25- m/z: 4,30 (3H, m), 4,38 (1H, m), 4,65 (1H, m), 418 5,83-6,11 (2H, m), 6,94-6,98 (2H, m), 7,33 [M+H]+ (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz). 162 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24-2,37 (2H, m), ESI- 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,77-3,86 (2H, MS m), 4,11 (1H, m), 4,20-4,21 (2H, m), 4,26 m/z: (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,57 -4,63 (3H, m), 462 5,82-6,10 (2H, m), 6,88 (1H, m), 7,01 (1H, [M+H]+ m), 7,05 (1H, m), 7,12 (1H, m). 163 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25-2,37 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,9, 5,6 MS Hz), 3,82 (2H, q, J=8,7 Hz), 4,12 (1H, m), m/z: 4,21 (2H, d, J=2,1 Hz), 4,26 (1H, m), 4,38 462 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, m), 5,82- [M+H]+ 6,10 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,7 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 163 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26-2,39 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,87 (1H, dd, J=16,5, 4,0 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=16,7, 5,4 Hz), 3,82 (2H, q, J=8,8 m/z: Hz), 4,11 (1H, m), 4,20 (2H, d, J=2,92 Hz), 462 4,27 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,57 (2H, s), [M+H]+ 4,63 (1H, m), 5,82-6,11 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz). 164 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25-2,38 (2H, m), ESI- 2,82-2,88 (3H, m), 3,17 (1H, m), 4,00-4,03 MS (2H, m), 4,07-4,18 (3H, m), 4,27 (1H, m), m/z: 4,38 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,82-6,38 (3H, 444 m), 6,82 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,99 (1H, [M+H]+ m), 7,03 (1H, m). 165 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25-2,37 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,82-2,88 (3H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,6, MS 5,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,09-4,18 m/z: (3H, m), 4,27 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,62 444 (1H, m), 5,82-6,38 (3H, m), 6,82 (1H, d, [M+H]+ J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,0 Hz).
[Tabela 23] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 165 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26-2,39 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,82-2,88 (3H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,7, MS 5,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,07-4,18 m/z: (3H, m), 4,28 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,61 444 (1H, m), 5,82-6,38 (3H, m), 6,82 (1H, d, [M+H]+ J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz). 166 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44-1,54 (6H, m), ESI- 2,17 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,84 (1H, dd, MS J=16,7, 3,8 Hz), 3,15 (1H, dd, J=16,8, 5,3 m/z: Hz), 4,03-4,13 (2H, m), 4,19 (2H, d, J=3,0 394 Hz), 4,24 (1H, dd, J=12,6, 5,9 Hz), 4,60 [M+H]+ (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 167 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,78 (3H, t, J=19,1 ESI- Hz), 2,24-2,41 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,15 MS (1H, dd, J=16,9, 5,3 Hz), 4,09 (1H, m), m/z: 4,19 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,23-4,29 (2H, m), 398 4,60 (1H, m), 6,07 (1H, s), 6,81 (1H, d, [M+H]+ J=8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz). 168 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,91-0,95 (6H, m), ESI- 1,44-1,77 (5H, m), 2,17-2,28 (2H, m), 2,85 MS (1H, m), 3,14 (1H, dd, J=16,4, 5,2 Hz), m/z: 4,01-4,12 (2H, m), 4,15-4,25 (3H, m), 4,60 420 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 [M+H]+ Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz). 169 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,32-2,50 (2H, m), ESI- 2,84 (1H, dd, J=16,0, 4,6 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=17,4, 5,8 Hz), 4,09-4,24 (3H, m), m/z: 4,25-4,32 (1H, m), 4,58-4,62 (2H, m), 6,13 402 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,98-7,10 [M+H]+ (3H, m). 170 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29-2,51 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,83 (1H, dd, J=16,0, 4,6 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=17,4, 5,8 Hz), 4,10-4,24 (3H, m), m/z: 4,25-4,32 (1H, m), 4,57-4,61 (2H, m), 6,13 402 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,96-7,12 [M+H]+ (3H, m). 170 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29-2,49 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,84 (1H, dd, J=16,0, 4,6 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=17,4, 5,8 Hz), 4,10-4,26 (3H, m), m/z: 4,27-4,34 (1H, m), 4,57-4,60 (2H, m), 6,13 402 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,95-7,16 [M+H]+ (3H, m). 171 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40-2,45 (2H, m), ESI- 2,81 (1H, dd, J=17,0, 3,9 Hz), 3,16 (1H, MS dd, J=16,7, 5,0 Hz), 4,10-4,23 (3H, m), m/z: 4,26-4,31 (1H, m), 4,56-4,61 (2H, m), 6,13 446, (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, 448 d, J=8,4 Hz), 7,19-7,24 (2H, m). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 172 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,33-2,46 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,4, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,8, 5,7 Hz), 4,10-4,19 (3H, m), 4,27 (1H, 432 m), 4,55-4,65 (2H, m), 5,88 (1H, tt, J = [M+H]+ 56,7, 4,5 Hz), 6,13 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[Tabela 24] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 173 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,34-2,45 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,86 (1H, m), 3,04 (2H, dt, J = 17,3, 4,5 MS Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,9, 5,3 Hz), 4,12- m/z: 4,20 (3H, m), 4,26 (1H, m), 4,58-4,62 (2H, 432 m), 5,88 (1H, m), 6,13 (1H, s), 6,85 (1H, [M+H]+ d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz). 173 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,35-2,74 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,86 (1H, dd, J = 16,9, 3,8 Hz), 3,04 (2H, MS dt, J = 17,4, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 16,7, 5,4 Hz), 4,10-4,19 (3H, m), 4,29 (1H, 432 m), 4,53-4,65 (2H, m), 5,88 (1H, tt, J = [M+H]+ 56,7, 4,5 Hz), 6,13 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz). 174 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,35-2,46 (2H, m), ESI- 2,98 (1H, dd, J=16,3, 4,0 Hz), 3,26 (1H, MS dd, J=17,1, 5,7 Hz), 4,10-4,19 (1H, m), m/z: 4,24-4,31 (3H, m), 4,55-4,61 (1H, m), 470 4,66-4,68 (1H, m), 6,15 (1H, s), 7,01-7,04 [M+H]+ (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 2,1 Hz), 8,89 (1H, d, J=1,8 Hz). 175 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,33-2,47 (2H, m), ESI- 2,59 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J=15,6, 3,0 Hz), MS 3,25 (1H, dd, J=16,6, 5,2 Hz), 4,12-4,19 m/z: (1H, m), 4,25-4,31 (3H, m), 4,54-4,60 (1H, 459 m), 4,65-4,68 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,98 [M+H]+ (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,8 Hz),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,33-7,35 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 8,67 (1H, d, J=1,3 Hz). 176 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,33-2,46 (2H, m), ESI- 2,96 (1H, dd, J=16,3, 3,3 Hz), 3,25 (1H, MS dd, J=16,2, 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,12- m/z: 4,19 (1H, m), 4,25-4,30 (3H, m), 4,54-4,61 476 (1H, m), 4,66-4,68 (1H, m), 6,14 (1H, s), [M+H]+ 6,98-7,05 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 8,66 (2H, d, J=1,3 Hz). 177 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42 (6H, s), 2,08 ESI- (2H, t, J=6,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J=17,3, 4,2 MS Hz), 3,14 (1H, dd, J=16,5, 5,3 Hz), 4,10 m/z: (2H, t, J=6,5 Hz), 4,19 (2H, d, J=3,1 Hz), 362 4,60-4,61 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,81 (1H, [M+H]+ d, J=8,6 Hz), 6,97-7,09 (3H, m). 178 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42 (6H, s), 2,08 ESI- (2H, t, J=6,5 Hz), 2,91 (1H, dd, J=17,0, 4,8 MS Hz), 3,17 (1H, dd, J=17,0, 5,6 Hz), 4,10 m/z: (2H, t, J=5,5 Hz), 4,26-4,32 (2H, m), 4,62- 353 4,65 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, [M+H]+ m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 179 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42 (6H, d, J=3,7 ESI- Hz), 2,08 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,98 (1H, dd, MS J=16,1, 4,0 Hz), 3,25 (1H, dd, J=16,5, 5,3 m/z: Hz), 4,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,23-4,31 (2H, 430 m), 4,66-4,67 (1H, m), 5,98 (1H, s), 7,02 [M+H]+ (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,1, 2,3 Hz), 8,89 (1H, d, J=1,6 Hz). 180 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,66-1,75 (1H, m), ESI- 1,91-2,04 (1H, m), 2,09-2,27 (4H, m), 2,36 MS (2H, m), 2,90 (1H, dd, J=16,1, 5,0 Hz), m/z: 3,16 (1H, dd, J=17,0, 5,0 Hz), 4,10 (2H, t, 365 J=6,3 Hz), 4,21-4,32 (2H, m), 4,63 (1H, [M+H]+ m), 6,00 (1H, s), 6,88-6,95 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,4 Hz).
[Tabela 25]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 181 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,88 (1H, dd, J=16,2, ESI- 4,0 Hz), 3,20 (1H, dd, J=16,9, 4,3 Hz), MS 4,15-4,21 (3H, m), 4,57-4,65 (2H, m), 5,98 m/z: (1H, s), 6,18 (1H, dt, J=12,4, 3,2 Hz), 362 6,86-6,91 (2H, m), 7,05-7,07 (2H, m), 7,13 [M+H]+ (1H, t, J=7,4 Hz), 7,37-7,44 (5H, m). 182 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,91 (1H, dd, J=16,6, ESI- 4,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J=17,1, 4,1 Hz), MS 4,18 (1H, m), 4,24-4,33 (2H, m), 4,59-4,68 m/z: (2H, m), 5,99 (1H, s), 6,20 (1H, dt, J=12,5, 409 1,8 Hz), 6,91-6,98 (2H, m), 7,36-7,45 (7H, [M+H]+ m). 183 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, dd, J= 16,8, ESI- 5,2 Hz), 3,19 (1H, dd, J= 16,8, 5,6 Hz), MS 3,82 (2H, dd, J= 17,8, 9,7 Hz), 4,16-4,25 m/z: (2H, m), 4,36 (1H, dd, J= 10,5, 5,5 Hz), 466 4,50 (1H, t, J=9,5 Hz) 4,57 (2H, s), 4,63 [M+H]+ (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz). 184 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, dd, J= 16,8, ESI- (isômero A) 5,2 Hz), 3,19 (1H, dd, J= 16,8, 5,6 Hz), MS 3,82 (2H, dd, J= 17,8, 9,7 Hz), 4,16-4,25 m/z: (2H, m), 4,36 (1H, dd, J= 10,5, 5,5 Hz), 466 4,50 (1H, t, J=9,5 Hz) 4,57 (2H, s), 4,63 [M+H]+ (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz). 184 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, dd, J= 16,8, ESI- (isômero B) 5,2 Hz), 3,19 (1H, dd, J= 16,8, 5,6 Hz), MS 3,82 (2H, dd, J= 17,8, 9,7 Hz), 4,16-4,25 m/z: (2H, m), 4,36 (1H, dd, J= 10,5, 5,5 Hz), 466 4,50 (1H, t, J=9,5 Hz) 4,57 (2H, s), 4,63 [M+H]+ (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz). 185 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,15-0,19 (2H, m), ESI- 0,50-0,57 (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,87 (1H, MS m), 3,18 (1H, m), 3,36 (2H, dd, J = 6,9, 3,8 m/z: Hz), 3,73-3,85 (4H, m), 4,14-4,20 (3H, m), 482 4,31 (1H, dt, J = 13,6, 4,4 Hz), 4,57 (2H, [M+H]+ s), 4,63 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,91 (1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,14 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz). 186 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,14-0,23 (2H, m), ESI- (isômero A) 0,49-0,57 (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,87 (1H, MS dd, J = 16,8, 4,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J = m/z: 16,6, 5,3 Hz), 3,36 (2H, d, J = 6,9 Hz), 482 3,73-3,85 (4H, m), 4,14-4,21 (3H, m), 4,30 [M+H]+ (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,56 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz). 186 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,19 (2H, s), 0,54 ESI- (isômero B) (2H, d, J = 7,8 Hz), 1,03 (1H, m), 2,86 (1H, MS m), 3,18 (1H, dd, J = 16,6, 5,0 Hz), 3,37 m/z: (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,74-3,85 (4H, m), 482 4,16-4,20 (3H, m), 4,29 (1H, t, J = 9,1 Hz), [M+H]+ 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, s). 187 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,84-2,89 (1H, m), ESI- 3,15-3,21 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=5,16 MS Hz), 3,82 (2H, q, J=8,8 Hz), 3,89-3,99 m/z: (4H, m), 4,15-4,21 (3H, m), 4,31 (1H, dt, 510 J=14,1, 4,3 Hz), 4,57 (1H, s), 4,63 (1H, [M+H]+ m), 5,42 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz).
[Tabela 26] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 188 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,83-2,90 (1H, m), ESI- (isômero A) 3,15-3,23 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=5,16 MS Hz), 3,82 (2H, q, J=8,8 Hz), 3,89-3,97 m/z: (4H, m), 4,15-4,23 (3H, m), 4,30 (1H, dt, 510 J=14,1, 4,3 Hz), 4,57 (1H, s), 4,65 (1H, [M+H]+ m), 5,42 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 188 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85-2,91 (1H, m), ESI- (isômero B) 3,14-3,25 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=5,2 Hz), MS 3,81 (2H, q, J=8,8 Hz), 3,89-3,98 (4H, m), m/z: 4,16-4,23 (3H, m), 4,30 (1H, dt, J=4,3, 510 14,1 Hz), 4,58 (1H, s), 4,65 (1H, m), 5,42 [M+H]+ (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz). 189 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,82-2,88 (3H, m), ESI- 3,16 (1H, dd, J = 16,7, 5,3 Hz), 3,89-4,03 MS (6H, m), 4,16-4,21 (3H, m), 4,32 (1H, dt, J m/z: = 9,3, 4,4 Hz), 4,61 (1H, m), 5,41 (1H, m), 492 5,92 (1H, s), 6,19 (1H, t, J = 74,8 Hz), 6,81 [M+H]+ (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 6,97-7,03 (2H, m). 190 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,82-2,88 (3H, m), ESI- (isômero A) 3,16 (1H, dd, J = 16,6, 5,4 Hz), 3,89-4,03 MS (6H, m), 4,16-4,20 (3H, m), 4,33 (1H, t, J m/z: = 9,3 Hz), 4,61 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,92 492 (1H, s), 6,19 (1H, t, J = 74,8 Hz), 6,81 (1H, [M+H]+ d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,97-7,03 (2H, m). 190 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,81-2,88 (3H, m), ESI- (isômero B) 3,16 (1H, dd, J = 16,7, 5,5 Hz), 3,90-4,03 MS (6H, m), 4,18-4,21 (3H, m), 4,31 (1H, t, J m/z: = 9,3 Hz), 4,61 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,92 492 (1H, s), 6,19 (1H, t, J = 74,8 Hz), 6,81 (1H, [M+H]+ d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m). 191 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, m), 3,15- ESI- 3,31 (3H, m), 3,91-3,98 (4H, m), 4,20 (3H, MS d, J=2,3 Hz), 4,33 (1H, m), 4,63 (1H, m), m/z: 5,42 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,85 (1H, d, 480 J=8,3 Hz), 6,98-7,08 (3H, m). [M+H]+ 192 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, dd, J=17,2, ESI- (isômero B) 3,6 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,9, 5,1 Hz), MS 3,26 (2H, q, J=10,8 Hz), 3,89-3,97 (4H, m/z: m), 4,20 (3H, s), 4,33 (1H, t, J=9,5 Hz), 480 4,63 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,92 (1H, s), [M+H]+ 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,2 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 193 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,59 (3H, s), 2,96 ESI- (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,88-3,96 (4H, m), MS 4,17 (1H, m), 4,26-4,30 (3H, m), 4,67 (1H, m/z: m), 5,41 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,98-7,03 490 (2H, m), 7,73-7,76 (2H, m), 8,45 (1H, s), [M+H]+ 8,83 (1H, s). 194 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,58 (3H, s), 2,96 ESI- (isômero A) (1H, d, J=17,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J=16,0, MS 3,8 Hz), 3,88-3,96 (4H, m), 4,16 (1H, t, m/z: J=8,0 Hz), 4,27-4,34 (3H, m), 4,67 (1H, s), 490 5,41 (1H, s), 5,92 (1H, s), 6,99 (1H, d, [M+H]+ J=8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,73- 7,76 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,83 (1H, s).
[Tabela 27] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 194 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,58 (3H, s), 2,96 ESI- (isômero B) (1H, d, J=17,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J=16,0, MS 3,8 Hz), 3,88-3,96 (4H, m), 4,16 (1H, t, m/z: J=8,0 Hz), 4,27-4,34 (3H, m), 4,67 (1H, s), 490 5,41 (1H, s), 5,92 (1H, s), 6,99 (1H, d, [M+H]+ J=8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,73- 7,76 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,83 (1H, s). 195 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,87 (1H, dd, J = ESI- 16,9, 3,7 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,7, 5,2 MS Hz), 3,82 (2H, q, J = 8,7 Hz), 4,14-4,32 m/z: (5H, m), 4,38 (1H, dt, J = 4,2, 14,2 Hz), 496 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,48 (1H, s), [M+H]+ 5,94 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00- 7,05 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz). 196 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,87 (1H, dd, J = ESI- (isômero A) 17,0, 3,8 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,7, 5,4 MS Hz), 3,82 (2H, q, J = 8,7 Hz), 4,15-4,32 m/z: (5H, m), 4,39 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,57 (2H, 496 s), 4,63 (1H, m), 5,49 (1H, m), 5,95 (1H, [M+H]+ s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 196 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,87 (1H, dd, J = ESI- (isômero B) 16,6, 4,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,8, 5,4 MS Hz), 3,82 (2H, q, J = 8,7 Hz), 4,14-4,31 m/z: (5H, m), 4,40 (1H, dd, J = 10,0, 9,0 Hz), 496 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,49 (1H, m), [M+H]+ 5,95 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00- 7,05 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz). 197 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, dd, J = ESI- 16,8, 3,6 Hz), 3,04 (2H, dt, J = 17,4, 4,3 MS Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16,7, 5,2 Hz), 4,11- m/z: 4,32 (5H, m), 4,40 (1H, dt, J = 9,5, 4,1 Hz), 448 4,62 (1H, m), 5,48 (1H, m), 5,81 (1H, tt, J [M+H]+ = 84,9, 4,5 Hz), 5,95 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 7,8 Hz). 198 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, m), 3,04 ESI- (isômero A) (2H, dt, J = 17,4, 4,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J MS = 16,7, 5,4 Hz), 4,15-4,31 (5H, m), 4,40 m/z: (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,49 (1H, m), 5,81 448 (1H, tt, J = 85,0, 4,5 Hz), 5,95 (1H, s), 6,84 [M+H]+ (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,02 (2H, m). 198 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, dd, J = ESI- (isômero B) 17,1, 4,0 Hz), 3,04 (2H, dt, J = 17,4, 4,5 MS Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 4,16- m/z: 4,32 (5H, m), 4,39 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,62 448 (1H, m), 5,48 (1H, m), 5,81 (1H, tt, J = [M+H]+ 85,1, 4,6 Hz), 5,95 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 7,9 Hz). 199 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,90 (1H, dd, J = ESI- 16,6, 4,6 Hz), 3,08-3,24 (5H, m), 4,12 (1H, MS m), 4,28 (2H, m), 4,36-4,41 (1H, m), 4,64 m/z: (1H, m), 5,51 (1H, m), 5,93 (1H, s), 6,91- 439 6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, d, J [M+H]+ = 8,5 Hz). 200 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,90 (1H, m), 3,08- ESI- (isômero A) 3,24 (5H, m), 4,12 (1H, m), 4,28 (2H, s), MS 4,39 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, m), 5,51 m/z: (1H, m), 5,93 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 439 7,38 (1H, s), 7,42 (1H. d.
J = 8,6 Hz). [M+H]+
[Tabela 28] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 200 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,90 (1H, dd, J = ESI- (isômero B) 17,1, 3,8 Hz), 3,08-3,24 (5H, m), 4,13 (1H, MS m), 4,28 (2H, s), 4,39 (1H, t, J = 9,1 Hz), m/z: 4,64 (1H, m), 5,51 (1H, m), 5,93 (1H, s), 439 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, [M+H]+ d, J = 8,8 Hz). 201 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18 (2H, m), 0,53 ESI- (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,90 MS (1H, dd, J=16,6, 4,2 Hz), 3,17 (1H, dd, m/z: J=16,6, 5,0 Hz), 3,24-3,27 (2H, m), 3,63 409 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,01 (1H, t, J=8,8 Hz), [M+H]+ 4,23-4,36 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz). 202 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18 (2H, m), 0,52 ESI- (isômero A) (2H, m), 1,01 (1H, m), 2,10-2,19 (2H, m), MS 2,90 (1H, dd, J=17,2, 4,6 Hz), 3,17 (1H, m/z: dd, J=16,4, 4,9 Hz), 3,26 (2H, dd, J=6,8, 409 2,9 Hz), 3,62 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,01 (1H, [M+H]+ t, J=8,0 Hz), 4,24-4,36 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz). 202 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18 (2H, m), 0,52 ESI- (isômero B) (2H, m), 1,01 (1H, m), 2,10-2,19 (2H, m), MS 2,90 (1H, dd, J=17,2, 4,6 Hz), 3,17 (1H, m/z: dd, J=16,4, 4,9 Hz), 3,26 (2H, dd, J=6,8, 409 2,9 Hz), 3,62 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,01 (1H, [M+H]+ t, J=8,0 Hz), 4,24-4,36 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz). 203 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18 (2H, m), 0,52 ESI- (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,94 MS (1H, dd, J=16,6, 4,3 Hz), 3,22-3,27 (3H, m/z: m), 3,62 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,05 (3H, 492 s), 4,25 (2H, m), 4,33 (1H, m), 4,66 (1H, [M+H]+ m), 5,45 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,28 (1H, m), 8,65 (2H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 204 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,21 (2H, m), 0,54 ESI- (isômero A) (2H, m), 1,03 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,95 MS (1H, dd, J=16,8, 4,0 Hz), 3,23 (1H, d, m/z: J=5,1 Hz), 3,27 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,63 492 (2H, dd, J=4,9, 1,6 Hz), 4,02 (1H, dd, [M+H]+ J=9,9, 1,9 Hz), 4,06 (3H, s), 4,26 (2H, d, J=2,4 Hz), 4,33 (1H, dd, J=9,8, 1,4 Hz), 4,67 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,28 (1H, m), 8,66 (2H, s). 204 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, m), 0,54 ESI- (isômero B) (2H, m), 1,03 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,95 MS (1H, dd, J=16,8, 4,0 Hz), 3,23 (1H, d, m/z: J=5,1 Hz), 3,27 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,63 492 (2H, dd, J=4,9, 1,6 Hz), 4,02 (1H, dd, [M+H]+ J=9,9, 1,9 Hz), 4,06 (3H, s), 4,26 (2H, d, J=2,4 Hz), 4,33 (1H, dd, J=9,8, 1,4 Hz), 4,67 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,28 (1H, m), 8,66 (2H, s). 205 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,19 (2H, m), 2,90 ESI- (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,80-3,86 (4H, m), MS 3,93-3,95 (4H, m), 4,22 (2H, s), 4,34 (1H, m/z: m), 4,64 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,89 (1H, 492 s), 6,44 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1H, d, [M+H]+ J=8,2 Hz), 7,02 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,51-7,54 (2H, m). 206 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (2H, m), 2,90 ESI- (isômero A) (1H, dd, J=16,5, 3,9 Hz), 3,21 (1H, dd, MS J=16,5, 5,2 Hz), 3,79-3,86 (4H, m), 3,92- m/z: 3,96 (4H, m), 4,22 (2H, m), 4,34 (1H, t, 492 J=8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,43 (1H, m), [M+H]+ 5,89 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=2,0 Hz).
[Tabela 29]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 206 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (2H, m), 2,90 ESI- (isômero B) (1H, dd, J=16,5, 3,9 Hz), 3,21 (1H, dd, MS J=16,5, 5,2 Hz), 3,79-3,86 (4H, m), 3,92- m/z: 3,96 (4H, m), 4,22 (2H, m), 4,34 (1H, t, 492 J=8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,43 (1H, m), [M+H]+ 5,89 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=2,0 Hz). 207 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (2H, m), 2,95 ESI- (isômero A) (1H, d, J=17,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J=17,0, MS 4,2 Hz), 3,80-3,86 (4H, m), 3,96 (1H, t, m/z: J=8,2 Hz), 4,26 (2H, s), 4,33 (1H, t, J=9,1 489 Hz), 4,66 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,89 (1H, [M+H]+ s), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,70-7,75 (3H, m), 8,65 (1H, s). 207 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,18 (2H, m), 2,95 ESI- (isômero B) (1H, d, J=17,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J=17,0, MS 4,2 Hz), 3,80-3,86 (4H, m), 3,96 (1H, t, m/z: J=8,2 Hz), 4,26 (2H, s), 4,33 (1H, t, J=9,1 489 Hz), 4,66 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,89 (1H, [M+H]+ s), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,70-7,75 (3H, m), 8,65 (1H, s). 208 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,27 (2H, m), 2,90 ESI- (1H, dd, J=4,5, 16,7 Hz), 3,17 (1H, dd, MS J=16,7, 5,0 Hz), 3,95 (1H, m), 4,15-4,28 m/z: (4H, m), 4,40 (1H, m), 4,63 (1H, m), 5,44 423 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=8,4 [M+H]+ Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,5, 1,7 Hz). 209 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (2H, m), 2,90 ESI- (isômero A) (1H, dd, J=16,5, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, MS J=16,6, 5,0 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,9, 7,6 m/z: Hz), 4,15-4,25 (3H, s), 4,28 (1H, m), 4,40 423 (1H, t, J=8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,45 (1H, [M+H]+ m), 5,92 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 209 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,26 (2H, m), 2,90 ESI- (isômero B) (1H, dd, J=16,5, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, MS J=16,6, 5,0 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,9, 7,6 m/z: Hz), 4,15-4,25 (3H, s), 4,28 (1H, m), 4,40 423 (1H, t, J=8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,45 (1H, [M+H]+ m), 5,92 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 210 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (2H, m), 2,85 ESI- (1H, dd, J=16,7, 3,9 Hz), 3,04 (3H, dt, MS J=17,4, 4,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, 5,4 m/z: Hz), 3,94 (1H, m), 4,12-4,26 (3H, m), 4,39 462 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,88 [M+H]+ (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,81 (1H, q, J=8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m). 211 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (2H, m), 2,85 ESI- (isômero A) (1H, dd, J=17,1, 3,4 Hz), 3,04 (2H, td, MS J=17,4, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,4, 5,0 m/z: Hz), 3,94 (1H, t, J=7,7 Hz), 4,15-4,26 (4H, 462 m), 4,40 (1H, t, J=9,1 Hz), 4,62 (1H, m), [M+H]+ 5,44 (1H, m), 5,88 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=8,2 Hz). 211 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (2H, m), 2,85 ESI- (isômero B) (1H, dd, J=17,1, 3,4 Hz), 3,04 (2H, td, MS J=17,4, 4,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,4, 5,0 m/z: Hz), 3,94 (1H, t, J=7,7 Hz), 4,15-4,26 (4H, 462 m), 4,40 (1H, t, J=9,1 Hz), 4,62 (1H, m), [M+H]+ 5,44 (1H, m), 5,88 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=8,2 Hz).
[Tabela 30] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 212 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (2H, m), 2,90 ESI- (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,93 (4H, m), 4,15- MS 4,23 (4H, m), 4,38 (1H, m), 4,64 (1H, m), m/z: 5,42 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,44 (1H, d, 478 J=1,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,02 [M+H]+ (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,52-7,54
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (2H, m). 213 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (2H, m), 2,90 ESI- (isômero A) (1H, dd, J=16,4, 3,6 Hz), 3,22 (1H, dd, MS J=16,8, 5,0 Hz), 3,90-3,94 (4H, m), 4,14- m/z: 4,25 (4H, m), 4,39 (1H, dd, J=8,3, 1,6 Hz), 478 4,64 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,91 (1H, s), [M+H]+ 6,44 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,51 (1H, 8), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz). 213 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (2H, m), 2,90 ESI- (isômero B) (1H, dd, J=3,6, 16,4 Hz), 3,22 (1H, dd, MS J=16,8, 5,0 Hz), 3,90-3,94 (4H, m), 4,14- m/z: 4,25 (4H, m), 4,39 (1H, dd, J=8,3, 1,6 Hz), 478 4,64 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,91 (1H, s), [M+H]+ 6,44 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J-8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz). 214 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,32 (2H, m), ESI- 2,87 (1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=16,8, 6,0 Hz), 3,80 (1H, d, J=8,2 m/z: Hz), 3,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,94 (1H, dd, 492 J=10,8, 7,9 Hz), 4,03-4,13 (2H, m), 4,20 [M+H]+ (2H, m), 4,38 (1H. dd, J=9,5, 8,6 Hz), 4,56 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J= 73,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz) 215 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,32 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,87 (1H, dd, J= 16,8, 4,2 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=16,8, 6,0 Hz), 3,80 (1H, d, J=8,2 m/z: Hz), 3,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,94 (1H, dd, 492 J= 10,8, 7,9 Hz), 4,03-4,13 (2H, m), 4,20 [M+H]+ (2H, m), 4,38 (1H, dd, J=9,5. 8,6 Hz), 4,56 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J= 73,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 215 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,32 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,87 (1H, dd, J=18,8, 4,2 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=16,8, 6,0 Hz), 3,80 (1H, d, J=8,2 m/z: Hz), 3,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,94 (1H, dd, 492 J=10,8, 7,9 Hz), 4,03-4,13 (2H, m), 4,20 [M+H]+ (2H, m), 4,38 (1H, dd, J=9,5. 8,6 Hz), 4,56 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, ,J= 73,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz). 216 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,31 (2H, m), ESI- 2,80-2,90 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J=16,8. MS 5,6 Hz), 3,92-4,14 (5H, m), 4,18 (2H, m), m/z: 4,37 (1H, t, J=9,2 Hz), 4,61 (1H, m), 5,42 474 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,19 (1H, t, J=72,3 [M+H]+ Hz), 6,22 (1H, t, J=72,3 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 6,95-7,05 (2H, m). 217 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,31 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,80-2,90 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J=16,8. MS 5,6 Hz), 3,92-4,14 (5H, m), 4,18 (2H, m), m/z: 4,37 (1H, t, J=9,2 Hz), 4,61 (1H, m), 5,42 474 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,19 (1H, t, J=72,3 [M+H]+ Hz), 6,22 (1H, t, J=72,3 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 217 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,31 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,80-2,90 (3H, m), 3,16 (1 H, dd, MS J=16,8,5,6 Hz), 3,92-4,14 (5H, m), 4,18 m/z: (2H, m), 4,37 (1H, t, J=9,2 Hz), 4,61 (1H, 474 m), 5,42 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,19 (1H, t, [M+H]+ J=72,3 Hz), 6,22 (1H, t, J=72,3 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 6,95-7,05 (2H, m)
[Tabela 31] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 218 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,11-2,31 (2H, m), ESI- 2,85 (1H, dd, J=17,0, 4,0 Hz), 3,04 (2H, MS td, J=17,2, 5,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, m/z: 5,2 Hz), 3,95 (1H, dd, J=10,9. 8,5 Hz), 444 4,03-4,14 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,38 (1H, [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS dd, J=10,2, 8,3 Hz), 4,62 (1H, m), 5,39- 5,47 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J= 56,8, 4,3 Hz), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98-7,04 (2H, m). 219 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,11-2,31 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,85 (1H, dd, J=17,0, 4,0 Hz), 3,04 (2H, MS td, J=17,2, 5,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, m/z: 5,2 Hz), 3,95 (1H, dd, J=10,9. 8,5 Hz), 444 4,03-4,14 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,38 (1H, [M+H]+ dd, J=10,2, 8,3 Hz), 4,62 (1H, m), 5,39- 5,47 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J= 56,8, 4,3 Hz), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98-7,04 (2H, m). 219 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,11-2,31 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,85 (1H, dd, J=17,0, 4,0 Hz), 3,04 (2H, MS td, J=17,2, 5,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J=16,8, m/z: 5,2 Hz), 3,95 (1H, dd, J=10,9. 8,5 Hz), 444 4,03-4,14 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,38 (1H, [M+H]+ dd, J=10,2, 8,3 Hz), 4,62 (1H, m), 5,39- 5,47 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J= 56,8, 4,3 Hz), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98-7,04 (2H, m). 220 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,31 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, dd, J=17,2, 3,3 Hz), 3,20 (1H, MS dd, J=17,1. 4,7 Hz), 3,90-3,98 (4H, m), m/z: 4,04-4,13 (2H, m), 4,21 (2H, m), 4,36 (1H, 460 t, J=9,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,42 (1H, m), [M+H]+ 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,67 (1H, s). 221 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,31 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,88 (1H, dd, J=17,2, 3,3 Hz), 3,20 (1H, MS dd, J=17,1. 4,7 Hz), 3,90-3,98 (4H, m), m/z: 4,04-4,13 (2H, m), 4,21 (2H, m), 4,36 (1H, 460 t, J=9,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,42 (1H, m), [M+H]+ 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, s), 7,67 (1H, s) 221 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,31 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,88 (1H, dd, J=17,2, 3,3 Hz), 3,20 (1H, MS dd, J=17,1. 4,7 Hz), 3,90-3,98 (4H, m), m/z: 4,04-4,13 (2H, m), 4,21 (2H, m), 4,36 (1H, 460 t, J=9,4 Hz), 4,64 (1H, m), 5,42 (1H, m), [M+H]+ 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=74,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,67 (1H, s). 222 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,30 (2H, m), ESI- 2,97 (1H, dd, J=17,2, 3,4 Hz), 3,27 (1H, MS dd, J=16,0. 3,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=9,6. m/z: 8,2 Hz), 4,01-4,14 (2H, m), 4,28 (2H, m), 458 4,37 (1H, t, J=9,3 Hz), 4,68 (1H, m), 5,43 [M+H]+ (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=73,8 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,96 (1H, s) 223 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,30 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,97 (1H, dd, J=17,2, 3,4 Hz), 3,27 (1H, MS dd, J=16,0. 3,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=9,6. m/z: 8,2 Hz), 4,01-4,14 (2H, m), 4,28 (2H, m), 458 4,37 (1H, t, J=9,3 Hz), 4,68 (1H, m), 5,43 [M+H]+ (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=73,8 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,96 (1H, s), 223 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,30 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,97 (1H, dd, J=17,2, 3,4 Hz), 3,27 (1H, MS dd, J=16,0. 3,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=9,6. m/z: 8,2 Hz), 4,01-4,14 (2H, m), 4,28 (2H, m), 458 4,37 (1H, t, J=9,3 Hz), 4,68 (1H, m), 5,43 [M+H]+ (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,22 (1H, t, J=73,8 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,96 (1H, s),
[Tabela 32]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 224 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17 (2H, m), 2,87 ESI- (isômero A) (1H, d, J=15,7 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,4, MS 4,3 Hz), 3,63-3,85 (6H, m), 3,96 (1H, t, m/z: J=8,9 Hz), 4,20 (2H, s), 4,34 (1H, t, J=9,0 506 Hz), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, s), 5,44 (1H, t, [M+H]+ J=7,1 Hz), 5,84 (1H, t, J=55,1 Hz), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz). 224 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17 (2H, m), 2,87 ESI- (isômero B) (1H, d, J=15,7 Hz), 3,18 (1H, dd, J=16,4, MS 4,3 Hz), 3,63-3,85 (6H, m), 3,96 (1H, t, m/z: J=8,9 Hz), 4,20 (2H, s), 4,34 (1H, t, J=9,0 506 Hz), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, s), 5,44 (1H, t, [M+H]+ J=7,1 Hz), 5,84 (1H, t, J=55,1 Hz), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz). 225 1H-RMN (CDCl3) δ:1,96 (1H, m), 2,13 ESI- (1H, m), 2,84 (1H, dd, J=3,7, 16,9 Hz), MS 2,96 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,20 (2H, m), m/z: 3,93 (1H, m), 4,19 (2H, d, J=2,7 Hz), 4,35 445 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,89 [M+H]+ (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,9 Hz). 226 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,91-1,99 (1H, m), ESI- (isômero A) 2,08-2,17 (1H, m), 2,78-2,90 (1H, m), MS 2,93-3,02 (2H, m), 3,11-3,23 (3H, m), 3,93 m/z: (1H, t, J=9,1 Hz), 4,18 (2H, m), 4,36 (1H, 445 t, J=9,1 Hz), 4,60 (1H, m), 5,44 (1H, m), [M+H]+ 5,89 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz). 226 1H-RMN (CDCl3) δ:1,91-1,99 (1H, m), ESI- (isômero B) 2,08-2,17 (1H, m), 2,81-2,86 (1H, m), MS 2,95-2,98 (2H, m), 3,12-3,21 (3H, m), 3,93 m/z: (1H, t, J=8,8 Hz), 4,18 (2H, s), 4,35 (1H, t, 445 J=9,2 Hz), 4,61 (1H, m), 5,43 (1H, m), [M+H]+ 5,89 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,7 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 227 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (1H, m), 2,11 ESI- (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,97 MS (2H, m), 3,12-3,23 (3H, m), 3,93 (1H, m), m/z: 4,16 (2H, d, J=2,7 Hz), 4,35 (1H, m), 4,60 425 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,76 [M+H]+ (1H, d, J=8,3 Hz), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,0 Hz). 228 1H-RMN (CDCl3) δ :1,90-1,96 (1H, m), ESI- (isômero A) 2,05-2,09 (1H, m), 2,26 (311, s), 2,80-2,94 MS (1H, m), 2,89-3,02 (2H, m),3,11-3,23 (3H, m/z: m), 3,91 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,16 (2H, m), 425 4,35 (1H, t, J=9,1 Hz), 4,60 (1H, m), 5,43 [M+H]+ (1H, m), 5,88 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, s) 6,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz). 228 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,93-2,00 (1H, m), ESI- (isômero B) 2,07-2,25 (1H,m), 2,25 (3H, s), 2,78-2,94 MS (1H, m), 2,90-3,02 (1H, m), 3,12-3,23 (1H, m/z: m), 3,93(1H, t, J=8,9 Hz), 4,16 (2H, m), 425 4,34 (1H, t, J=9,1 Hz), 4,60 (1H, m), 5,42 [M+H]+ (1H, m,), 5,89 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,3 Hz). 229 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), 2,11 ESI- (1H, m), 2,88-3,01 (3H, m), 3,16-3,23 (3H, MS m), 3,93 (1H, m), 4,25 (2H, d, J=2,6 Hz), m/z: 4,35 (1H, m), 4,65 (1H, m), 5,44 (1H, m), 479 5,90 (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,33 (1H, [M+H]+ s), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz).
[Tabela 33] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 230 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,91-1,99 (1H, m), ESI- (isômero A) 2,08-2,17 (1H, m), 2,88-3,00 (3H, m), MS 3,16-3,23 (3H, m), 3,90-3,92 (1H, m), 4,25 m/z: (2H, d, J=2,9 Hz), 4,33-4,37 (1H, m), 4,61- 479 4,68 (1H, m), 5,44 (1H, m), 5,90 (1H, s), [M+H]+ 6,93-7,00 (2H,m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,7 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 230 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,91-1,99 (1H, m), ESI- (isômero B) 2,08-2,17 (1H, m), 2,92-3,02 (3H, m), MS 3,16-3,23 (3H, m), 3,90-3,92 (1H, m), 4,25 m/z: (2H, d, J=2,9 Hz), 4,33-4,37 (1H, m), 4,61- 479 4,68 (1H, m), 5,44 (1H, m), 5,90 (1H, s), [M+H]+ 6,93-7,00 (2H,m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,7 Hz). 231 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (1H, m), 2,13 ESI- (1H, m), 2,84-3,01 (3H, m), 3,15-3,24 (3H, MS m), 3,81 (2H, q, J=8,7 Hz), 3,93 (1H, m), m/z: 4,20 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,35 (1H, m), 4,56 523 (2H, s), 4,62 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,89 [M+H]+ (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,04 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 232 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,97 (1H, m), 2,12 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,84-3,03 (3H, m), 3,15-3,24 (3H, MS m), 3,81 (2H, q, J=8,7 Hz), 3,93 (1H, t, m/z: J=8,2 Hz), 4,20 (2H, s), 4,34 (1H, t, J=9,0 523 Hz), 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,43 (1H, [M+H]+ m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz). 232 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,97 (1H, m), 2,12 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,84-3,03 (3H, m), 3,15-3,24 (3H, MS m), 3,81 (2H, q, J=8,7 Hz), 3,93 (1H, t, m/z: J=8,2 Hz), 4,20 (2H, s), 4,34 (1H, t, J=9,0 523 Hz), 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,43 (1H, [M+H]+ m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz). 233 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,80-1,90 (1H, m), ESI- 1,98-2,08 (1H, m), 2,67-2,88 (3H, m), MS 3,12-3,18 (1H, m), 3,56-3,62 (4H m), m/z: 3,89-3,94 (1H, m), 4,18 (2H, m), 4,33-4,38 439 (1H, m), 4,58-4,63 (1H, m), 5,35-5,42 (1H, [M+H]+ m), 5,88 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,96-7,00 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J=18,6, 2,6 Hz). 234 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86 (1H, m), 1,99- ESI- (isômero A) 2,04 (1H, m), 2,69-2,86 (3H, m), 3,15 (1H, MS dd, J=16,7, 5,1 Hz), 3,57-3,63 (4H, m), m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 3,91 (1H, t, J=9,0 Hz), 4,19 (2H, s), 4,36 439 (1H, t, J=9,1 Hz), 4,61 (1H, m), 5,37-5,40 [M+H]+ (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,97-7,09 (3H, m). 234 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,87 (1H, m), 2,02- ESI- (isômero B) 2,08 (1H, m), 2,75-2,86 (3H, m), 3,15 (1H, MS dd, J=17,1, 5,3 Hz), 3,57-3,64 (4H, m), m/z: 3,92 (1H, t, J=8,8 Hz), 4,18 (2H, s), 4,35 439 (1H, t, J=9,1 Hz), 4,61 (1H, m), 5,35-5,42 [M+H]+ (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96-7,09 (3H, m). 235 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,85-1,87 (1H, m), ESI- 1,98-2,05 (1H, m), 2,73-2,93 (3H, m), MS 3,18-3,23 (1H, m), 3,55-3,63 (4H, m), m/z: 3,89-3,94 (1H, m), 4,25-4,26 (2H, m), 473 4,33-4,38 (1H, m), 4,64-4,66 (1H, m), [M+H]+ 5,36-5,41 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,93-7,00 (2H, m), 7,33-7,39 (2H, m).
[Tabela 34] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 236 1H-RMN (CDCl3) δ:1,87 (1H, m), 1,99- ESI- (isômero A) 2,06 (1H, m), 2,75-2,93 (3H, m), 3,18-3,23 MS (1H, m), 3,60 (4H, m), 3,91 (1H, t, J=8,9 m/z: Hz), 4,26 (2H, s), 4,36 (1H, t, J=9,0 Hz), 473 4,65 (1H, m), 5,38-5,46 (1H, m), 5,89 (1H, [M+H]+ s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz). 236 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86 (1H, m), 1,98- ESI- (isômero B) 2,08 (1H, m), 2,74-2,93 (3H, m), 3,18-3,23 MS (1H, m), 3,60 (4H, m), 3,92 (1H, t, J=8,8 m/z: Hz), 4,25 (2H, s), 4,35 (1H, t, J=9,0 Hz), 473 4,65 (1H, m), 5,35-5,44 (1H, m), 5,89 (1H, [M+H]+ s), 6,93-6,95 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=9,2 Hz). 237 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,85-1,87 (1H, m), ESI- 2,02-2,05 (1H, m), 2,75-2,87 (5H, m), MS 3,12-3,19 (1H, m), 3,55-3,61 (3H, m), m/z: 3,88-3,94 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 499 4,11-4,18 (3H, m), 4,31-4,38 (1H, m), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,60-4,61 (1H, m), 5,36-5,40 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,19 (1H, t, J=74,7 Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz), 6,90 (1H, s), 6,97-7,01 (2H, m). 238 1H-RMN (CDCl3) δ: 1H-RMN (CDCl3) ESI- (isômero A) 1,81-1,86 (1H, m), 1,93-2,13 (1H, m), MS 2,69-2,94 (5H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,58 m/z: (2H, t, J=11,9 Hz), 3,76 (1H, t, J=11,9 Hz), 499 3,91 (1H, m), 4,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,18 [M+H]+ (2H, s), 4,35 (1H, m), 4,61 (1H, s), 5,41 (1H, m,), 5,89 (1H, s), 6,19 (1H, t, J=74,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m). 238 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,81-1,86 (1H, m), ESI- (isômero B) 2,13-1,93 (1H, m), 2,81-2,93 (5H, m), MS 3,08-3,13 (2H, m), 3,59 (2H, t, J=11,9 Hz), m/z: 3,77 (1H, t, J=11,9 Hz), 3,92 (1H, m), 4,01 499 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,18 (2H, s), 4,34 (1H, [M+H]+ m), 4,61 (1H, s), 5,40 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,19 (1H, t, J=74,7 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,90 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m) 239 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86-1,87 (1H, m), ESI- 2,01-2,06 (1H, m), 2,73-2,92 (5H, m), MS 3,14-3,19 (1H, m), 3,55-3,63 (4H, m), m/z: 3,87-3,99 (1H, m), 4,10 (2H, t, J=7,3 Hz), 517 4,18 (2H, s), 4,32-4,38 (1H, m), 4,61-4,62 [M+H]+ (1H, m), 5,37-5,39 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, s), 6,96- 7,01 (2H, m). 240 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86-1,87 (1H, m), ESI- (isômero A) 2,01-2,04 (1H, m), 2,79-2,03 (5H, m), MS 3,08-3,13 (1H, m), 3,59 (4H, t, J=11,5 Hz), m/z: 3,91 (1H, t, J=8,7 Hz), 4,10 (2H, t, J=9,1 517 Hz), 4,18 (2H, s), 4,35 (1H, t, J=9,1 Hz), [M+H]+ 4,61 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,89 (1H, s), 6,96- 7,01 (2H, m). 240 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86-1,87 (1H, m), ESI- (isômero B) 2,01-2,04 (1H, m), 2,70-2,96 (5H, m), MS 3,08-3,16 (1H, m), 3,59 (4H, t, J=11,9 Hz), m/z: 3,91 (1H, t, J=8,7 Hz), 4,10 (1H, t, J=7,26 517 Hz), 4,18 (2H, s), 4,34 (1H, t, J=9,1 Hz), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,61 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,90- 7,10 (2H, m). 241 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,98 (1H, m), 2,10 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,60-2,76 (4H, MS m), 2,83-2,94 (3H, m), 3,15-3,30 (3H, m), m/z: 3,93 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,20 (2H, s), 4,36 501 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,62 (1H, m), 5,40 (1H, [M+H]+ m), 5,89 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97-7,06 (3H, m).
[Tabela 35] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 241 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,99 (1H, m), 2,11 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,22-2,33 (2H, m), 2,63 (1H, m), MS 2,69-2,77 (3H, m), 2,83-2,98 (3H, m), m/z: 3,15-3,30 (3H, m), 3,94 (1H, t, J = 8,8 Hz), 501 4,20 (2H, s), 4,35 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,62 [M+H]+ (1H, m), 5,39 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97-7,06 (3H, m). 242 1H-RMN (CDCl3) δ:1,92-2,14 (6H, m), ESI- (isômero A) 2,55-2,64 (6H, m), 2,91 (1H, m), 3,20 (1H, MS m), 3,94 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,25 (2H, d, J m/z: = 2,8 Hz), 4,35 (1H, t, J = 9,1 Hz), 4,65 501 (1H, m), 5,39 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,93- [M+H]+ 6,97 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz). 242 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,93-2,17 (6H, m), ESI- (isômero B) 2,56-2,61 (6H, m), 2,91 (1H, dd, J = 16,9, MS 4,1 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 17,0, 5,2 Hz), m/z: 3,95 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,25 (2H, d, J = 501 2,6 Hz), 4,34 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,65 (1H, [M+H]+ m), 5,38 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,93-7,00 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 9,0 Hz). 243 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,07 (1H, m), 2,26 ESI- (1H, m), 2,82-2,94 (3H, m), 3,08-3,20 (3H, MS m), 3,91 (1H, m), 4,28 (2H, s), 4,38 (1H, m/z: m), 4,64 (1H, m), 5,44 (1H, m), 5,91 (1H, 453 s), 6,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, s), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,42 (1H, m). 244 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,07 (1H, m), 2,25 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,81-2,95 (3H, m), 3,07-3,20 (3H, MS m), 3,91 (1H, dd, J=9,9, 7,6 Hz), 4,28 (2H, m/z: m), 4,38 (1H, t, J=8,5 Hz), 4,64 (1H, m), 453 5,44 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,90 (1H, s), [M+H]+ 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz). 244 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,07 (1H, m), 2,25 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,81-2,95 (3H, m), 3,07-3,20 (3H, MS m), 3,91 (1H, dd, J=9,9, 7,6 Hz), 4,28 (2H, m/z: m), 4,38 (1H, t, J=8,5 Hz), 4,64 (1H, m), 453 5,44 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,90 (1H, s), [M+H]+ 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz). 245 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (2H, ESI- m),1,92-2,09 (2H, m), 2,89 (1H, dd, MS J=17,3. 5,7 Hz) 3,18 (1H, dd, J=14,3 ,5,2 m/z: Hz), 3,68 (2H, m), 3,77-3,93 (3H, m), 451 4,22-4,29 (2H, m), 4,34 (1H, t, J=8,7 Hz), [M+H]+ 4,64 (1H, m), 5,34 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,88-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 246 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (2H, ESI- (isômero A) m),1,92-2,09 (2H, m), 2,89 (1H, dd, MS J=17,3. 5,7 Hz) 3,18 (1H, dd, J=14,3 ,5,2 m/z: Hz), 3,68 (2H, m), 3,77-3,93 (3H, m), 451 4,22-4,29 (2H, m), 4,34 (1H, t, J=8,7 Hz), [M+H]+ 4,64 (1H, m), 5,34 (1H,m), 5,89 (1H, s), 6,88-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 246 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (2H, ESI- (isômero B) m),1,92-2,09 (2H, m), 2,89 (1H, dd, MS J=17,3. 5,7 Hz) 3,18 (1H, dd, J=14,3 ,5,2 m/z: Hz), 3,68 (2H, m), 3,77-3,93 (3H, m), 451 4,22-4,29 (2H, m), 4,34 (1H, t, J=8,7 Hz), [M+H]+ 4,64 (1H, m), 5,34 (1H,m), 5,89 (1H, s), 6,88-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz)
[Tabela 36]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 247 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,81-2,06 (4H, m), ESI- (isômero A) 2,89 (1H, dd, J=17,0 ,5,7 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=17,3. 5,4 Hz), 3,90 (1H, dd, J=9,9 m/z: ,7,5 Hz), 3,98-4,09 (2H, m), 4,28 (2H, m), 437 4,36 (1H, dd, J=10,3, 7,4 Hz), 4,59-4,68 [M+H]+ (1H, m), 5,28-5,37 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,89 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 247 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,81-2,06 (4H, m), ESI- (isômero B) 2,89 (1H, dd, J=17,0 ,5,7 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=17,3. 5,4 Hz), 3,90 (1H, dd, J=9,9 m/z: ,7,5 Hz), 3,98-4,09 (2H, m), 4,28 (2H, m), 437 4,36 (1H, dd, J=10,3, 7,4 Hz), 4,59-4,68 [M+H]+ (1H, m), 5,28-5,37 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,89 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz) 248 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,73-2,10 (4H, m), ESI- (isômero A) 2,89 (1H, dd, J=16,7 ,4,3 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=17,4. 5,8 Hz), 3,86-3,99 (3H, m), m/z: 4,22-4,32 (2H, m), 4,34 (1H, t, J=8,7 Hz), 419 4,68 (1H, m), 5,32 (1H, m), 5,90 (1H, s), [M+H]+ 6,21 (1H, t, J=75,0 Hz), 6,88-6,95 (1H, m), 6,89 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 248 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,73-2,10 (4H, m), ESI- (isômero B) 2,89 (1H, dd, J=16,7 ,4,3 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=17,4. 5,8 Hz), 3,86-3,99 (3H, m), m/z: 4,22-4,32 (2H, m), 4,34 (1H, t, J=8,7 Hz), 419 4,68 (1H, m), 5,32 (1H, m), 5,90 (1H, s), [M+H]+ 6,21 (1H, t, J=75,0 Hz), 6,88-6,95 (1H, m), 6,89 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz) 249 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,94-2,98 (1H,m), ESI- 3,23-3,26 (1H, m), 4,09-4,38 (4H, m), 4,72 MS (1H, m), 5,21 (2H, t, J=8,2 Hz), 6,41 (1H, m/z: m), 6,97 (1H, m), 7,22-7,42 (2H, m), 7,57- 420 7,77 (2H, m). [M+H]+ 250 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,69-1,71 (6H, m), ESI- 2,80 (1H, s), 2,99-3,03 (1H, m), 3,22-3,27 MS (1H, m), 4,07 (2H, m), 4,23-4,41 (2H, m), m/z: 4,70 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,92-6,99 (1H, 448 m), 7,31-7,40 (3H, m), 7,58 (1H, s). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 251 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86 (1H, m), 2,11- ESI- 2,29 (3H, m), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), MS 3,18 (1H, dd, J=16,6, 5,2 Hz), 4,15 (1H, t, m/z: J=13,2 Hz), 4,24-4,32 (2H, m), 4,39 (1H, 415 d, J=14,6 Hz), 4,62-4,69 (2H, m), 6,27 [M+H]+ (1H, s), 6,93-6,96 (2H, m), 7,34-7,44 (7H, m). 252 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13-2,26 (2H, m), ESI- 2,89-2,96 (1H, m), 3,15-3,20 (1H, m), MS 4,02-4,06 (1H, m), 4,11-4,18 (1H, m), m/z: 4,23-4,28 (3H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 423 4,64-4,66 (2H, m), 6,30 (1H, s), 6,89-7,00 [M+H]+ (2H, m), 7,39-7,44 (2H, m). 253 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,10-2,26 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,88-2,93 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,8, MS 5,1 Hz), 4,05 (1H, d, J=12,4 Hz), 4,13- m/z: 4,18 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, m), 4,41-4,47 423 (1H, m), 4,64 (2H, m), 6,30 (1H, s), 6,90 [M+H]+ (1H, d, J=7,3 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,6 Hz).
[Tabela 37] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 253 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,09-2,26 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,88-2,94 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,7, MS 5,2 Hz), 4,03 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,13- m/z: 4,19 (1H, m), 4,24-4,32 (3H, m), 4,41-4,48 423 (1H, m), 4,64 (2H, m), 6,30 (1H, s), 6,92- [M+H]+ 6,96 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 254 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05-2,07 (2H, m), ESI- 2,90 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,92-4,18 (6H, MS m), 4,24-4,31 (2H, m), 4,41-4,44 (1H, m), m/z: 4,63 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,89-6,95 (2H, 437 m), 7,38-7,44 (2H, m). [M+H]+ 255 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,06-2,07 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,90 (1H, dd, J=4,8, 16,9 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=16,8, 5,3 Hz), 3,92-4,17 (6H, m), m/z: 4,24-4,31 (2H, m), 4,40-4,46 (1H, m), 4,63 437 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=7,9 [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz). 256 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,05-2,07 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,85 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,14 (1H, dd, MS J=17,3, 5,0 Hz), 3,89-4,01 (4H, m), 4,09- m/z: 4,19 (4H, m), 4,41-4,46 (1H, m), 4,61 (1H, 446 m), 6,26 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), [M+H]+ 6,99-7,10 (3H, m). 256 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,06-2,07 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,82-2,87 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J=16,8, MS 4,7 Hz), 3,88-4,19 (8H, m), 4,39-4,46 (1H, m/z: m), 4,61 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,81 (1H, 446 d, J=8,5 Hz), 6,97-6,99 (1H, m), 7,05 (1H, [M+H]+ s), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz). 257 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,06-2,07 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,84-2,94 (1H, m), 3,15-3,24 (1H, m), MS 3,91-4,19 (6H, m), 4,25-4,27 (2H, m), m/z: 4,41-4,46 (1H, m), 4,64 (1H, s), 6,27 (1H, 480 s), 6,95 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (1H, s), [M+H]+ 7,39 (1H, d, J=8,9 Hz). 257 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05-2,07 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,90-2,95 (1H, m) 3,20 (1H, dd, J=16,1, MS 5,2 Hz), 3,91-4,18 (6H, m), 4,26 (2H, m), m/z: 4,40-4,46 (1H, m), 4,65 (1H, m), 6,26 (1H, 480 s), 6,94-6,98 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,39 [M+H]+ (1H, d, J=8,2 Hz). 258 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86-1,94 (2H, m), ESI- 2,11-2,20 (2H, m), 2,97 (1H, m), 3,26 (1H, MS dd, J=16,8, 5,5 Hz), 4,18-4,30 (7H, m), m/z: 4,70 (1H, m), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, d, 448 J=8,4 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,60 (1H, s). [M+H]+
259 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,01-3,18 (1H, m), ESI- 3,18-3,29 (1H, m), 4,09-4,46 (6H, m), 4,71 MS (1H, m), 4,97 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,98 m/z: (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,61 (3H, m), 7,62 434 (1H, s). [M+H]+
[Tabela 38]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 260 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,92-2,96 (1H, m), ESI- 3,19-3,26 (1H, m), 4,07-4,35 (6H, m), 4,71 MS (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,96 (1H, m), 7,10 m/z: (1H, m), 7,31-7,43 (2H,m), 7,67-7,74 (2H, 445 m), 8,21 (1H, m), 8,98 (1H, m). [M+H]+ 261 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,35-2,41 (2H, m), ESI- 2,80-2,88 (3H, m), 2,96 (2H, t, J=5,6 Hz), MS 3,15 (1H, dd, J=17,0, 5,2 Hz), 3,72 (2H, m/z: s), 4,14 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,19 (2H, d, 429 J=2,9 Hz), 4,59-4,67 (1H, m), 6,53 (1H, s), [M+H]+ 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,99-7,13 (3H, m). 262 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,32-2,45 (2H, m), ESI- 2,81-2,97 (5H, m), 3,13 (1H, dd, J=17,4, MS 5,8 Hz), 3,73 (2H, s), 4,11-4,18 (4H, m), m/z: 4,65-4,73 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,81 (1H, 429 dd, J=8,1, 1,1 Hz), 6,95-7,10 (3H, m). [M+H]+ 263 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,04-0,10 (2H, m), ESI- 0,43-0,49 (2H, m), 0,65-0,75 (1H, m), 1,45 MS (2H, q, J=8,0 Hz), 2,64 (2H, t, J=7,7 Hz), m/z: 2,81-2,96 (3H, m), 3,15 (1H, dd, J=16,8, 401 5,1 Hz), 3,68 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5,5 [M+H]+ Hz), 4,17-4,20 (2H, m), 4,59-4,65 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,78-6,84 (1H, m), 6,97-7,14 (3H, m). 264 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,08 (2H, q, J=5,7 ESI- Hz), 0,46 (2H, q, J=6,6 Hz), 0,66-0,73 MS (1H, m), 1,42-1,49 (2H, m), 2,64 (2H, t, m/z: J=7,6 Hz), 2,90-2,94 (3H, m), 3,15-3,25 435 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=8,6 [M+H]+ Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,93-7,02 (2H, m), 7,33-7,41 (2H, m). 265 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47-1,71 (2H, m), ESI- 1,88-1,98 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 2,77 MS (2H, t, J=5,3 Hz), 2,90-2,96 (1H, m), 3,00- m/z: 3,03 (2H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 3,52 (2H, 465 t, J=5,3 Hz), 3,76 (2H, s), 3,89-3,96 (1H, [M+H]+ m), 4,14 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,21-4,29 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,94-7,00 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=9,7 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 266 1H-RMN (CDCl3) δ:1,47-1,76 (2H, m), ESI- 1,90-1,95 (2H, m), 2,19-2,21 (2H, m), 2,77 MS (2H, t, J=5,4 Hz), 2,86-2,91 (1H, m), 3,01 m/z: (2H, t, J=5,6 Hz), 3,16-3,21 (1H, m), 3,52 509 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,76 (2H, s), 3,82 (2H, [M+H]+ q, J=8,3 Hz), 3,93 (1H, m), 4,12-4,21 (4H, m), 4,57 (2H, s), 4,63 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02-7,13 (3H, m). 267 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (1H, m), 2,87- ESI- 3,05 (2H, m), 3,11-3,24 (4H, m), 4,03-3,08 MS (2H,m), 4,21-4,30 (3H, m), 4,66 (1H, m), m/z: 6,90-9,85 (1H, m), 7,06-7,09 (1H, m), 7,21 526 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,44-7,77 (2H, m), [M+H]+ 8,18 (1H, m), 9,00 (1H,m). 268 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,92 (3H, m), 3,17 ESI- (1H, dd, J=16,8, 5,0 Hz), 3,67 (4H, m), MS 4,12 (2H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 4,64 (1H, m/z: m), 6,49 (1H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,03 432 (2H, t, J=8,1 Hz), 7,31 (2H, t, J=6,3 Hz), [M+H]+ 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz).
[Tabela 39] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 269 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,81 (4H, m), 2,89- ESI- 2,99 (3H, m), 3,18 (1H, dd, J=16,8, 4,9 MS Hz), 3,75 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5,5 Hz), m/z: 4,24-4,32 (2H, m), 4,65 (1H, m), 6,53 (1H, 446 s), 6,92-7,00 (4H, m), 7,16 (2H, m), 7,39 [M+H]+ (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,4 Hz). 270 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,93 (6H, d, J=6,6 ESI- Hz), 1,82 (1H, m), 2,29 (2H, d, J=7,4 Hz), MS 2,86-2,96 (3H, m), 3,17 (1H, dd, J=16,5, m/z: 5,2, Hz), 3,63 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5,6 380 Hz), 4,23-4,32 (2H, m), 4,64 (1H, m), 6,51 [M+H]+ (1H, s), 6,92-6,96 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 271 1H-RMN (CDCl3) δ:1,45-1,62 (4H, m), ESI- 1,74 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,75 (1H, t, MS J=7,5 Hz), 2,89-2,98 (3H, m), 3,17 (1H, m/z: dd, J=16,7, 4,9 Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 392 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,25-4,33 (2H, m), 4,64 [M+H]+ (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,92-6,95 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz). 272 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (9H, s), 2,75 ESI- (2H, t, J=5,8 Hz), 2,91 (1H, dd, J=17,6, 5,7 MS Hz), 3,03 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,20 (1H, dd, m/z: J=16,5, 5,6 Hz), 3,55 (2H, t, J=5,8 Hz), 449 3,77 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,20- [M+H]+ 4,27 (2H, m). 4,65 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,56 (1H, t, J=56,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, s). 273 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, dd, J=16,8, ESI- 4,3 Hz), 3,05 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,15 (1H, MS dd, J=16,8, 5,3 Hz), 3,80 (4H, d, J=3,1 m/z: Hz), 3,92 (3H, s), 4,13-4,22 (4H, m), 4,61 454 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,65 (1H, d, J=8,2 [M+H]+ Hz), 6,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,02-7,04 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,8 Hz). 274 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, dd, J=16,8, ESI- 4,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,07 (2H, MS m), 3,15 (1H, dd, J=16,8, 5,2 Hz), 3,84 m/z: (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,19 (2H, 454 dd, J=4,4,1,8 Hz), 4,51 (2H, t, J=5,5 Hz), [M+H]+ 4,61 (1H, m), 6,51 (1H, m), 6,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,88 (1H, m), 7,01-7,04 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,58 (1H, m), 8,14 (1H, ddd, J=5,0, 2,0, 0,7 Hz). 275 1H-RMN (CDCl3) δ:2,79-2,84 (1H, m), ESI- 3,10-3,23 (5H, m), 3,86 (2H, s), 4,15 (2H, MS d, J=2,7 Hz), 4,19-4,23 (2H, m), 4,55-4,61 m/z: (1H, m), 6,83-7,04 (4H, m), 7,10-7,15 (1H, 457 m), 7,27-7,35 (5H, m). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 276 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,84-2,89 (1H, m), ESI- 3,19 (1H, dd, J=17,3, 5,2 Hz), 3,80-3,85 MS (4H, m), 4,08-4,13 (2H, m), 4,20 (2H, m), m/z: 4,62-4,64 (1H, m), 4,69 (1H, s), 4,83 (1H, 417 s), 6,52-6,60 (1H, m), 6,86-6,92 (2H, m), [M+H]+ 6,99-7,07 (2H, m), 7,14 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,21-7,35 (5H, m). 277 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, dd, J=16,9, ESI- 4,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J=17,0, 5,8 Hz), MS 3,65 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,18-4,20 (4H, m), m/z: 4,40 (2H, s), 4,60-4,65 (1H, m), 6,59 (1H, 507 s), 6,87-6,92 (2H, m), 7,02-7,07 (2H, m), [M+H]+ 7,14 (1H, t, J=8,9 Hz), 7,73 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,08 (1H, s).
[Tabela 40] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 278 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,93 (1H, dd, J=16,6, 5,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J=16,8, 5,1 Hz), 3,65 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,22 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,24-4,33 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,64- 4,68 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,92-7,03 (6H, m), 7,39-744 (2H, m). 279 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,95-3,03 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,64 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,23 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,27-4,32 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,67-4,72 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,93-7,11 (6H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,81 (1H, td, J=8,0, 1,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J=4,8, 1,5 Hz), 8,79 (1H, d, J=2,0 Hz). 280 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, dd, J=16,8, ESI- 3,9 Hz), 3,16 (1H, dd, J=16,8, 5,3 Hz), MS 4,21 (2H, m), 4,25 (4H, m), 4,63 (1H, m), m/z: 4,82 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,70 (1H, d, 435 J=9,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,04- [M+H]+ 7,10 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J=9,0, 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J=2,1 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 281 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 (9H, m), 2,85 ESI- (1H, dd, J=16,5, 4,0 Hz), 2,97 (2H, td, MS J=5,7, 2,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J=16,7, 5,5 m/z: Hz), 3,81 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=5,4 Hz), 389 4,17-4,22 (2H, m), 4,59-4,63 (1H, m), 6,50 [M+H]+ (1H, s), 6,79-6,81 (1H, m), 6,98-7,09 (3H, m). 282 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,91 (2H, m), 1,05 ESI- (2H, m), 2,89 (1H, dd, J=16,7, 5,0 Hz), MS 2,98 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,15 (1H, dd, m/z: J=16,6, 5,2 Hz), 3,71 (2H, s), 4,05 (2H, t, 458 J=5,5 Hz), 4,20-4,31 (2H, m), 4,62 (1H, [M+H]+ m), 6,47 (1H, s), 6,89-6,92 (2H, m), 7,04 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8,7 Hz). 283 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,84 (1H, m), 0,94 ESI- (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,15 (2H, m), 1,26 MS (1H, m), 2,87 (1H, m), 3,15 (1H, dt, m/z: J=16,7, 5,6 Hz), 3,37 (1H, t, J=5,2 Hz), 441 4,04 (2H, m), 4,13 (1H, s), 4,19 (2H, m), [M+H]+ 4,62 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,97-7,10 (4H, m). 284 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,77 (2H, m), 0,84 ESI- (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,85 (1H, dd, MS J=16,9, 3,9 Hz), 3,12-3,17 (3H, m), 3,88 m/z: (2H, s), 4,03 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,19 (2H, 455 m), 4,61 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,80 (1H, [M+H]+ d, J=8,7 Hz), 6,99-7,09 (3H, m). 285 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (6H, s), 2,82- ESI- 2,88 (3H, m), 3,15 (1H, dd, J=11,4, 5,5 MS Hz), 3,86 (2H, s), 4,04 (2H, t, J=5,5 Hz), m/z: 4,19 (2H, m), 4,62 (1H, m), 6,50 (1H, s), 452 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,00-7,09 (3H, m), [M+H]+ 7,17 (1H, m), 7,65-7,67 (2H, m), 8,57 (1H, dt, J=4,6,1,3 Hz). 286 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,88-1,09 (5H, m), ESI- 2,87-2,97 (1H, m), 3,04 (1H, t, J=5,5 Hz), MS 3,17 (1H, m), 3,76-3,81 (2H, m), 3,94 (3H, m/z: s), 4,06 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,11 (1H, m), 471 4,21-4,34 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,67-6,73 [M+H]+ (2H, m), 6,93 (2H, t, J=9,1 Hz), 7,04-7,11 (1H, m), 7,37-7,44 (2H, m), 8,07-8,14 (1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m).
[Tabela 41] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 287 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24-1,28 (1H, m), ESI-MS 2,24-2,28 (1H, m), 2,87-2,91 (1H, m), m/z: 3,16-3,22 (1H, dd, J=16,7, 5,5 Hz), 4,05- 375 4,31 (4H, m), 4,48-4,64 (2H, m), 5,92 [M+H]+ (1H, s), 6,87-7,15 (6H, m), 7,32-7,37 (4H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS
[0736] O composto do Exemplo 291 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 9 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 3.
[0737] O composto do Exemplo 292 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 9 por um método similar à Etapa 1 à Etapa 3 no Exemplo de Referência 3.
[0738] O composto do Exemplo 293 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 9 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 3.
[0739] O composto do Exemplo 294 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 293 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 234]
[0740] O composto do Exemplo 295 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 11.
[0741] O composto do Exemplo 296 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 294 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 235]
[0742] O composto do Exemplo 297 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 2 no Exemplo 296 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 236]
[0743] O composto do Exemplo 298 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1 e no Exemplo 3.
[0744] O composto do Exemplo 299 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 15.
[0745] O composto do Exemplo 300 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo 14 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 237]
[0746] O composto do Exemplo 301 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo 14 por um método similar ao Exemplo 29.
[0747] O composto do Exemplo 302 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo 14 por um método similar à Etapa 2 no Exemplo de Referência 3.
[0748] O composto do Exemplo 303 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 16.
[0749] O composto do Exemplo 304 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 16.
[0750] O composto do Exemplo 305 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 18 e no Exemplo de Referência 43.
[0751] O composto do Exemplo 306 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 18 e no Exemplo de Referência 65.
[0752] O composto do Exemplo de Referência 75 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 26. [Substância Química 238]
[0753] O composto do Exemplo 307 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo de Referência 75 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 239]
[0754] O composto do Exemplo 308 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0755] O composto do Exemplo 309 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0756] O composto do Exemplo 310 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0757] O composto do Exemplo 311 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 307.
[0758] O composto do Exemplo 312 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 307 e no Exemplo 102.
[0759] O composto do Exemplo 313 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo de Referência 75 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 240]
[0760] O composto do Exemplo 314 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 27.
[0761] O composto do Exemplo 315 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 26.
[0762] O composto do Exemplo 316 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 26.
[0763] O composto do Exemplo 317 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 29.
[0764] O composto do Exemplo 318 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 30.
[0765] O composto do Exemplo 319 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 41, no Exemplo 168 e no Exemplo 157.
[0766] O composto do Exemplo 320 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 29 e no Exemplo 157.
[0767] O composto do Exemplo 321 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 41.
[0768] O composto do Exemplo 322 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 42 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 241]
[0769] O composto do Exemplo 323 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 62.
[0770] O composto do Exemplo 324 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0771] O composto do Exemplo 325 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 62 e na Etapa 3 no Exemplo 41.
[0772] O composto do Exemplo 326 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 43 e no Exemplo 45.
[0773] O composto do Exemplo 327 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 325.
[0774] O composto do Exemplo 328 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 49.
[0775] O composto do Exemplo de Referência 76 (cloridrato de 3-(2-clorofenil)-3- fluoropirrolidina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 242]
[0776] O composto do Exemplo 329 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 21 e do composto do Exemplo de Referência 76 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 56.
[0777] O composto do Exemplo 330 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 62.
[0778] O composto do Exemplo 331 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 62.
[0779] O composto do Exemplo 332 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 18, Exemplo 58 e Exemplo 3.
[0780] O composto do Exemplo 333 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 59 e no Exemplo 45.
[0781] O composto do Exemplo de Referência 77 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 4. [Substância Química 243]
[0782] O composto do Exemplo 334 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 21 e do composto do Exemplo de Referência 77 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0783] O composto do Exemplo 335 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 43 e no Exemplo 45.
[0784] O composto do Exemplo 336 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 43.
[0785] O composto do Exemplo 337 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0786] O composto do Exemplo de Referência 78 ((R)-N-(Croman-3-il)-3-fenil- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 244]
[0787] O composto do Exemplo 338 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 78 por um método similar ao Exemplo de Referência 69.
[0788] O composto do Exemplo 339 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 78 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência
1.
[0789] O composto do Exemplo de Referência 79 (ácido 6-fenil-5, 6-di-hidro-8H- imidazo[2, 1-c][1,4]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 245]
[0790] O composto do Exemplo 340 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 79 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0791] O composto do Exemplo 341 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 64 e ao Exemplo de Referência 24.
[0792] O composto do Exemplo de Referência 80 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 1 e à Etapa 4 no Exemplo de Referência 3. [Substância Química 246]
[0793] O composto do Exemplo 342 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 66 e no Exemplo de Referência 80.
[0794] O composto do Exemplo 343 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 66 e no Exemplo de Referência 52.
[0795] O composto do Exemplo 344 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 1.
[0796] O composto do Exemplo 345 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 43.
[0797] O composto do Exemplo 346 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 43.
[0798] O composto do Exemplo 347 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 69.
[0799] O composto do Exemplo 348 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 69 e no Exemplo de Referência 1.
[0800] O composto do Exemplo 349 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0801] O composto do Exemplo 350 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0802] O composto do Exemplo 351 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0803] O composto do Exemplo 352 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0804] O composto do Exemplo 353 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0805] O composto do Exemplo 354 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0806] O composto do Exemplo 355 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0807] O composto do Exemplo 356 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0808] O composto do Exemplo 357 foi sintetizado a partir do composto do
Exemplo 71 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0809] O composto do Exemplo 358 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0810] Os compostos do Exemplo 359 e do Exemplo 360 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 70.
[0811] O composto do Exemplo 361 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 296.
[0812] O composto do Exemplo 362 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0813] O composto do Exemplo 363 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0814] O composto do Exemplo 364 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 24.
[0815] O composto do Exemplo 365 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 361.
[0816] O composto do Exemplo 366 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 24.
[0817] O composto do Exemplo 367 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0818] O composto do Exemplo 368 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por métodos similares à Etapa 2 no Exemplo 296 e à Etapa 1 no Exemplo
122.
[0819] O composto do Exemplo 369 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 296.
[0820] O composto do Exemplo 370 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 296.
[0821] O composto do Exemplo 371 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0822] O composto do Exemplo 372 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 24.
[0823] O composto do Exemplo 373 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 24.
[0824] Os compostos do Exemplo 374 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 373.
[0825] O composto do Exemplo 375 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 73.
[0826] O composto do Exemplo 376 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 23.
[0827] O composto do Exemplo 377 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0828] O composto do Exemplo 378 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0829] O composto do Exemplo 379 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na etapa 1 no Exemplo 120 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 247]
[0830] O composto do Exemplo 380 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0831] O composto do Exemplo 381 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 por um método similar ao Exemplo 157.
[0832] O composto do Exemplo 382 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0833] O composto do Exemplo 383 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 28.
[0834] O composto do Exemplo 384 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 34, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[0835] O composto do Exemplo de Referência 81 (ácido 6,6-difluoro5-metil-6,7-di-
hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 248]
[0836] O composto do Exemplo 385 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 81 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0837] O composto do Exemplo 386 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 3 no Exemplo 100 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 249]
[0838] O composto do Exemplo de Referência 82 (1-ciclopropilpropano-1,3-diol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 250]
[0839] O composto do Exemplo 387 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 82 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência 1.
[0840] O composto do Exemplo 388 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 82, no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência
24.
[0841] O composto do Exemplo 389 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 85.
[0842] O composto do Exemplo de Referência 83 (5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1- fenilpent-1-in-3-ol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 251]
[0843] O composto do Exemplo 390 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 83 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[0844] O composto do Exemplo 391 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 82 e no Exemplo
83.
[0845] O composto do Exemplo 392 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 117.
[0846] O composto do Exemplo 393 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[0847] O composto do Exemplo 394 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[0848] O composto do Exemplo 395 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 82, no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência
1.
[0849] O composto do Exemplo 396 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 3.
[0850] O composto do Exemplo 397 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 396 por métodos similares àqueles descritos na Etapa 1 no Exemplo de Referência 45 e na Etapa 2 no Exemplo de Referência 44.
[0851] O composto do Exemplo de Referência 84 ((R)-6-(3-metoxi-3-etilbut-1-in-1- il)croman-3-amina) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 2 sob o esquema representado na figura abaixo.
[Substância Química 252]
[0852] O composto do Exemplo 398 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 84.
[0853] O composto do Exemplo 399 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 391.
[0854] O composto do Exemplo 400 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 398 por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 1.
[0855] O composto do Exemplo 401 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169, no Exemplo de Referência 45 e no Exemplo 122.
[0856] O composto do Exemplo 402 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
43.
[0857] O composto do Exemplo 403 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 65.
[0858] O composto do Exemplo 404 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85, no Exemplo de Referência 3 e no Exemplo de Referência 1.
[0859] O composto do Exemplo 405 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 6 no Exemplo 159 e do composto do Exemplo de Referência 80 por um método similar à Etapa 8 no Exemplo 70.
[0860] O composto do Exemplo de Referência 85 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 1. [Substância Química 253]
[0861] Os compostos do Exemplo 406 e do Exemplo 407 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo de Referência 85.
[0862] O composto do Exemplo 408 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[0863] O composto do Exemplo 409 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 157.
[0864] O composto do Exemplo 410 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 100.
[0865] O composto do Exemplo 411 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 117 e no Exemplo de Referência 24.
[0866] O composto do Exemplo 412 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 114.
[0867] O composto do Exemplo 413 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 1.
[0868] O composto do Exemplo 414 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 28.
[0869] O composto do Exemplo 415 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 por um método similar à Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo
122.
[0870] O composto do Exemplo de Referência 86 (ácido 2,3,5,6,6',7'-hexa- hidroespiro [piran-4,5'-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina]-2'-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema abaixo. [Substância Química 254]
[0871] O composto do Exemplo 416 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 86 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 8 no Exemplo 70.
[0872] O composto do Exemplo 417 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 386 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 255]
[0873] O composto do Exemplo 418 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 3 no Exemplo 100 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 256]
[0874] O composto do Exemplo de Referência 87 (ácido 5-(hidroximetil)-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 257]
[0875] O composto do Exemplo 419 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 87 por métodos similares à Etapa 3 à Etapa 4 no Exemplo
100.
[0876] O composto do Exemplo 420 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 37 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar ao Exemplo 133.
[0877] O composto do Exemplo 421 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 37 e do composto do Exemplo de Referência 32 por um método similar ao Exemplo 133.
[0878] O composto do Exemplo 422 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 114.
[0879] Os compostos do Exemplo 423 e do Exemplo 424 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 422.
[0880] O composto do Exemplo 425 foi sintetizado por métodos similares ao Exemplo 100, ao Exemplo de Referência 2 e à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0881] O composto do Exemplo 426 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[0882] O composto do Exemplo 427 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[0883] O composto do Exemplo 428 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[0884] O composto do Exemplo 429 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[0885] O composto do Exemplo 430 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[0886] O composto do Exemplo 431 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[0887] O composto do Exemplo 432 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[0888] O composto do Exemplo 433 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 41 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 6 no Exemplo 85.
[0889] O composto do Exemplo 434 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 49, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[0890] O composto do Exemplo 435 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 434 e no Exemplo de Referência 60.
[0891] O composto do Exemplo 436 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 84 e na Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[0892] O composto do Exemplo 437 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 384 e no Exemplo de Referência 48.
[0893] O composto do Exemplo 438 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 384 e no Exemplo de Referência 44.
[0894] O composto do Exemplo 439 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 384, no Exemplo 157 e no Exemplo de Referência 24.
[0895] O composto do Exemplo 440 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 122 e no Exemplo de Referência 44.
[0896] O composto do Exemplo 441 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 52 por um método similar à Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[0897] O composto do Exemplo 442 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[0898] O composto do Exemplo 443 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 98.
[0899] O composto do Exemplo 444 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo 69.
[0900] O composto do Exemplo 445 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 183 e no Exemplo de Referência 2.
[0901] O composto do Exemplo 446 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo de Referência 68 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 249 e no Exemplo de Referência 1.
[0902] O composto do Exemplo 447 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 183 e no Exemplo de Referência 65.
[0903] O composto do Exemplo 448 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 187 por um método similar ao Exemplo 225.
[0904] O composto do Exemplo de Referência 88 (2-(1,1-difluoro2-hidroxietil)-2,3- di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 4 no Exemplo de Referência 81 sob o esquema representado na figura abaixo.
[Substância Química 258]
[0905] O composto do Exemplo 449 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 88 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 33 e na Etapa 6 no Exemplo 85.
[0906] O composto do Exemplo 307 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo de Referência 75 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 239]
[0907] O composto do Exemplo 308 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0908] O composto do Exemplo 309 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0909] O composto do Exemplo 310 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0910] O composto do Exemplo 311 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 307.
[0911] O composto do Exemplo 312 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 307 e no Exemplo 102.
[0912] O composto do Exemplo 313 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo de Referência 75 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 240]
[0913] O composto do Exemplo 314 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 27.
[0914] O composto do Exemplo 315 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 26.
[0915] O composto do Exemplo 316 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 26.
[0916] O composto do Exemplo 317 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 29.
[0917] O composto do Exemplo 318 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 30.
[0918] O composto do Exemplo 319 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 41, no Exemplo 168 e no Exemplo 157.
[0919] O composto do Exemplo 320 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 29 e no Exemplo 157.
[0920] O composto do Exemplo 321 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 41.
[0921] O composto do Exemplo 322 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 42 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 241]
[0922] O composto do Exemplo 323 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 62.
[0923] O composto do Exemplo 324 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0924] O composto do Exemplo 325 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 62 e na Etapa 3 no Exemplo 41.
[0925] O composto do Exemplo 326 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 43 e no Exemplo 45.
[0926] O composto do Exemplo 327 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 325.
[0927] O composto do Exemplo 328 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 49.
[0928] O composto do Exemplo de Referência 76 (cloridrato de 3-(2-clorofenil)-3- fluoropirrolidina) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 242]
[0929] O composto do Exemplo 329 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 21 e do composto do Exemplo de Referência 76 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 56.
[0930] O composto do Exemplo 330 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 62.
[0931] O composto do Exemplo 331 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 62.
[0932] O composto do Exemplo 332 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 18, Exemplo 58 e Exemplo 3.
[0933] O composto do Exemplo 333 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 59 e no Exemplo 45.
[0934] O composto do Exemplo de Referência 77 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Referência 4. [Substância Química 243]
[0935] O composto do Exemplo 334 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 21 e do composto do Exemplo de Referência 77 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0936] O composto do Exemplo 335 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 43 e no Exemplo 45.
[0937] O composto do Exemplo 336 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 43.
[0938] O composto do Exemplo 337 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 43.
[0939] O composto do Exemplo de Referência 78 ((R)-N-(Croman-3-il)-3-fenil- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 244]
[0940] O composto do Exemplo 338 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 78 por um método similar ao Exemplo de Referência 69.
[0941] O composto do Exemplo 339 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 78 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência
1.
[0942] O composto do Exemplo de Referência 79 (ácido 6-fenil-5, 6-di-hidro-8H- imidazo[2, 1-c][1,4]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 245]
[0943] O composto do Exemplo 340 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 79 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0944] O composto do Exemplo 341 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 64 e ao Exemplo de Referência 24.
[0945] O composto do Exemplo de Referência 80 (mostrado na figura abaixo) foi sintetizado por um método similar à Etapa 1 e à Etapa 4 no Exemplo de Referência 3. [Substância Química 246]
[0946] O composto do Exemplo 342 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 66 e no Exemplo de Referência 80.
[0947] O composto do Exemplo 343 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 66 e no Exemplo de Referência 52.
[0948] O composto do Exemplo 344 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 1.
[0949] O composto do Exemplo 345 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 43.
[0950] O composto do Exemplo 346 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 64 e no Exemplo de Referência 43.
[0951] O composto do Exemplo 347 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 69.
[0952] O composto do Exemplo 348 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 69 e no Exemplo de Referência 1.
[0953] O composto do Exemplo 349 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0954] O composto do Exemplo 350 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0955] O composto do Exemplo 351 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0956] O composto do Exemplo 352 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0957] O composto do Exemplo 353 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0958] O composto do Exemplo 354 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0959] O composto do Exemplo 355 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0960] O composto do Exemplo 356 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0961] O composto do Exemplo 357 foi sintetizado a partir do composto do
Exemplo 71 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0962] O composto do Exemplo 358 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0963] Os compostos do Exemplo 359 e do Exemplo 360 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 70.
[0964] O composto do Exemplo 361 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 296.
[0965] O composto do Exemplo 362 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0966] O composto do Exemplo 363 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 70.
[0967] O composto do Exemplo 364 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 24.
[0968] O composto do Exemplo 365 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 361.
[0969] O composto do Exemplo 366 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 24.
[0970] O composto do Exemplo 367 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0971] O composto do Exemplo 368 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por métodos similares à Etapa 2 no Exemplo 296 e à Etapa 1 no Exemplo
122.
[0972] O composto do Exemplo 369 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 296.
[0973] O composto do Exemplo 370 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 82 por um método similar à Etapa 2 à Etapa 3 no Exemplo 296.
[0974] O composto do Exemplo 371 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 1.
[0975] O composto do Exemplo 372 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 70 e no Exemplo de Referência 24.
[0976] O composto do Exemplo 373 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 24.
[0977] Os compostos do Exemplo 374 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 373.
[0978] O composto do Exemplo 375 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 73.
[0979] O composto do Exemplo 376 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 23.
[0980] O composto do Exemplo 377 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0981] O composto do Exemplo 378 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0982] O composto do Exemplo 379 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na etapa 1 no Exemplo 120 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 247]
[0983] O composto do Exemplo 380 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0984] O composto do Exemplo 381 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 por um método similar ao Exemplo 157.
[0985] O composto do Exemplo 382 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[0986] O composto do Exemplo 383 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 28.
[0987] O composto do Exemplo 384 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 34, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[0988] O composto do Exemplo de Referência 81 (ácido 6,6-difluoro5-metil-6,7-di-
hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 248]
[0989] O composto do Exemplo 385 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 81 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 3 no Exemplo 100.
[0990] O composto do Exemplo 386 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 3 no Exemplo 100 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 249]
[0991] O composto do Exemplo de Referência 82 (1-ciclopropilpropano-1,3-diol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 250]
[0992] O composto do Exemplo 387 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 82 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência 1.
[0993] O composto do Exemplo 388 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 82, no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência
24.
[0994] O composto do Exemplo 389 foi sintetizado por um método similar ao
Exemplo 85.
[0995] O composto do Exemplo de Referência 83 (5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1- fenilpent-1-in-3-ol) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 251]
[0996] O composto do Exemplo 390 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 83 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[0997] O composto do Exemplo 391 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 82 e no Exemplo
83.
[0998] O composto do Exemplo 392 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 117.
[0999] O composto do Exemplo 393 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[1000] O composto do Exemplo 394 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[1001] O composto do Exemplo 395 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 82, no Exemplo 159 e no Exemplo de Referência
1.
[1002] O composto do Exemplo 396 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 171 por um método similar à Etapa 1 no Exemplo de Referência 3.
[1003] O composto do Exemplo 397 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 396 por métodos similares àqueles descritos na Etapa 1 no Exemplo de Referência 45 e na Etapa 2 no Exemplo de Referência 44.
[1004] O composto do Exemplo de Referência 84 ((R)-6-(3-metoxi-3-etilbut-1-in-1- il)croman-3-amina) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo de Referência 2 sob o esquema representado na figura abaixo.
[Substância Química 252]
[1005] O composto do Exemplo 398 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169 e no Exemplo de Referência 84.
[1006] O composto do Exemplo 399 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 391.
[1007] O composto do Exemplo 400 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 398 por um método similar à Etapa 2 no Exemplo 1.
[1008] O composto do Exemplo 401 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 169, no Exemplo de Referência 45 e no Exemplo 122.
[1009] O composto do Exemplo 402 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
43.
[1010] O composto do Exemplo 403 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 177 e no Exemplo de Referência 65.
[1011] O composto do Exemplo 404 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85, no Exemplo de Referência 3 e no Exemplo de Referência 1.
[1012] O composto do Exemplo 405 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 6 no Exemplo 159 e do composto do Exemplo de Referência 80 por um método similar à Etapa 8 no Exemplo 70.
[1013] O composto do Exemplo de Referência 85 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 83, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 1. [Substância Química 253]
[1014] Os compostos do Exemplo 406 e do Exemplo 407 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo de Referência 85.
[1015] O composto do Exemplo 408 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência 24.
[1016] O composto do Exemplo 409 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 157.
[1017] O composto do Exemplo 410 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 100.
[1018] O composto do Exemplo 411 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 117 e no Exemplo de Referência 24.
[1019] O composto do Exemplo 412 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 114.
[1020] O composto do Exemplo 413 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 1.
[1021] O composto do Exemplo 414 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 100 e no Exemplo de Referência 28.
[1022] O composto do Exemplo 415 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 117 por um método similar à Etapa 1 à Etapa 2 no Exemplo
122.
[1023] O composto do Exemplo de Referência 86 (ácido 2,3,5,6,6',7'-hexa- hidroespiro [piran-4,5'-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina]-2'-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema abaixo. [Substância Química 254]
[1024] O composto do Exemplo 416 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 86 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 8 no Exemplo 70.
[1025] O composto do Exemplo 417 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 386 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 255]
[1026] O composto do Exemplo 418 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 3 no Exemplo 100 sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 256]
[1027] O composto do Exemplo de Referência 87 (ácido 5-(hidroximetil)-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxílico) foi sintetizado sob o esquema representado na figura abaixo. [Substância Química 257]
[1028] O composto do Exemplo 419 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 87 por métodos similares à Etapa 3 à Etapa 4 no Exemplo
100.
[1029] O composto do Exemplo 420 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 37 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar ao Exemplo 133.
[1030] O composto do Exemplo 421 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 37 e do composto do Exemplo de Referência 32 por um método similar ao Exemplo 133.
[1031] O composto do Exemplo 422 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 114.
[1032] Os compostos do Exemplo 423 e do Exemplo 424 foram obtidos separando-se o composto do Exemplo 422.
[1033] O composto do Exemplo 425 foi sintetizado por métodos similares ao Exemplo 100, ao Exemplo de Referência 2 e à Etapa 1 no Exemplo de Referência 27.
[1034] O composto do Exemplo 426 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[1035] O composto do Exemplo 427 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[1036] O composto do Exemplo 428 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[1037] O composto do Exemplo 429 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[1038] O composto do Exemplo 430 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[1039] O composto do Exemplo 431 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 425.
[1040] O composto do Exemplo 432 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[1041] O composto do Exemplo 433 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 41 e do composto do Exemplo de Referência 43 por um método similar à Etapa 6 no Exemplo 85.
[1042] O composto do Exemplo 434 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 49, no Exemplo 85 e no Exemplo de Referência
24.
[1043] O composto do Exemplo 435 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 434 e no Exemplo de Referência 60.
[1044] O composto do Exemplo 436 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 84 e na Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[1045] O composto do Exemplo 437 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 384 e no Exemplo de Referência 48.
[1046] O composto do Exemplo 438 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 384 e no Exemplo de Referência 44.
[1047] O composto do Exemplo 439 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 384, no Exemplo 157 e no Exemplo de Referência 24.
[1048] O composto do Exemplo 440 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 122 e no Exemplo de Referência 44.
[1049] O composto do Exemplo 441 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 52 por um método similar à Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[1050] O composto do Exemplo 442 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 36 e do composto do Exemplo de Referência 1 por um método similar à Etapa 5 à Etapa 6 no Exemplo 85.
[1051] O composto do Exemplo 443 foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 98.
[1052] O composto do Exemplo 444 foi sintetizado por um método similar àqueles descritos no Exemplo 85 e no Exemplo 69.
[1053] O composto do Exemplo 445 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 183 e no Exemplo de Referência 2.
[1054] O composto do Exemplo 446 foi sintetizado a partir do composto sintetizado no Exemplo de Referência 68 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 249 e no Exemplo de Referência 1.
[1055] O composto do Exemplo 447 foi sintetizado por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 183 e no Exemplo de Referência 65.
[1056] O composto do Exemplo 448 foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 1 no Exemplo 187 por um método similar ao Exemplo 225.
[1057] O composto do Exemplo de Referência 88 (2-(1,1-difluoro2-hidroxietil)-2,3- di-hidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carboxilato de etila) foi sintetizado a partir do composto sintetizado na Etapa 4 no Exemplo de Referência 81 sob o esquema representado na figura abaixo.
[Substância Química 258]
[1058] O composto do Exemplo 449 foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Referência 88 por métodos similares àqueles descritos no Exemplo de Referência 33 e na Etapa 6 no Exemplo 85.
[1059] Nas tabelas abaixo, nos compostos sintetizados no Exemplo 291 ao Exemplo 683, as estruturas químicas e os dados de análise instrumentais são mostrados. [Tabela 42] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 291 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,94 (1H, m), 2,33 ESI- (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m), 2,98-3,08 (2H, MS m), 3,98 (1H, m), 4,07-4,30 (3H, m), 4,55 m/z: (1H, m), 6,85 (1H, dd, J=1,2, 7,4 Hz), 6,90 442 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), [M+H]+ 7,19 (1H, t, 1=7,8 Hz), 7,27-7,42 (6H, m). 292 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,97 (1H, m), 2,34 ESI- (1H, m), 2,75-2,86 (2H, m), 2,95-3,10 (2H, MS m), 3,27 (1H, m), 4,00 (1H. t. J=12,4 Hz), m/z: 4,14 (1H, m), 4,24-4,31 (2H, m), 4,66 (1H, 416 m), 6,64 (1H, t, J=55,6 Hz), 7,00 (1H, d, [M+H]+ J=8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,19- 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, s). 293 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (1H, m), 2,34 ESI- (1H, m), 2,82 (3H, m), 3,05 (1H, m), 3,14 MS (1H, dd, J=5,8, 16,9 Hz), 3,99 (1H, t, m/z: J=11,6 Hz), 4,15 (2H, m), 4,28 (1H, dd, 392 J=5,7, 2,5 Hz), 4,66 (1H, m), 5,30 (1H, dd, [M+H]+ J=1,2, 11,0 Hz), 5,63 (1H, dd, J=1,3, 17,4 Hz), 6,79 (2H, m), 7,11 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 294 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (1H, m), 2,33 ESI- (1H, m), 2,74-3,08 (4H, m), 3,26 (1H, m), MS 3,96(1H, m), 4,11-4,31 (3H, m), 4,66 (1H, m/z: m), 6,86-7,27 (4H, m), 7,47 (1H, m). 391 [M+H]+ 295 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), ESI- 1,94 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,55 (2H, q, MS J=7,6 Hz), 2,74-2,86 (3H, m), 3,05 (1H, m/z: m), 3,16 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,12 (1H, 394 m), 4,19 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,60 (1H, [M+H]+ m), 6,79 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J=2,1, 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,45 (1H, s). 296 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), ESI- 1,95 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,79-2,87 (3H, MS m), 3,06 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J=5,7, 16,9 m/z: Hz), 3,53 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,99 (1H, t, 424 =11,8 Hz), 4,11 (1H, m), 4,20-4,30 (2H, [M+H]+ m), 4,42 (2H, s), 4,65 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,46 (1H, s). 297 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,95 (1H, m, ), 2,34 ESI- (1H, m), 2,75-2,85 (3H, m), 3,03-3,11 (2H, MS m), 3,59 (2H, s), 4,00 (1H, t, J=10,9 Hz), m/z: 4,13-4,30 (3H, m), 4,68 (1H, m), 6,90 (1H, 405 d, J=8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,17 [M+H]+ (1H, t, J=7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,46 (1H, s). 298 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,93 (1H, m), 2,32 ESI- (1H, m), 2,75-4,71 (11H, m), 5,26 (1H, m), MS 6,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (1H, s), 7,15 m/z: (1H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 7,22-7,32 (5H, m), 534 7,48 (1H, s). [M+H]+ 299 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,95 (1H, m), 2,34 ESI- (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,80-2,91 (2H, m), MS 3,09-3,17 (2H, m), 3,70 (1H, t, J=11,8 Hz), m/z: 3,91 (1H, dd, J=4,2, 13,0 Hz), 4,08-4,20 442 (2H, m), 4,54 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), [M+H]+ 7,03 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,50 (5H, m).
[Tabela 43] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 300 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (1H, m), 2,34 ESI- (1H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 2,90 (1H, dd, MS J = 4,9, 16,3 Hz), 3,06 (1H, m), 3,17 (1H, m/z: m), 4,00 (1H, m), 4,20-4,32 (3H, m), 4,63 391 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, [M+H]+ d, J = 7,7 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,47 (1H, s). 301 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,74-1,78 (2H, m), ESI- 1,90 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,71-2,82 (2H, MS m), 2,86 (1H, dd, J = 4,6, 16,5 Hz), 2,99- m/z: 3,11 (2H, m), 3,16-3,22 (2H, m), 3,46-3,52 424 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,11-4,23 (3H, m), [M+H]+ 4,59 (1H, m), 4,75 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,86- 6,91 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz). 302 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,91 (1H, m), 2,32 ESI- (1H, m), 2,71-2,90 (3H, m), 3,07 (1H, m), MS 3,18 (1H, m), 3,91 (1H, t, J = 11,6 Hz), m/z: 4,15 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,33 (1H, dd, 392 J = 5,4, 12,5 Hz), 4,59 (1H, m), 5,53 (1H, [M+H]+ d, J = 12,3 Hz), 5,72 (1H, d, J = 18,4 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,13 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m). 303 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,93-1,94 (4H, m), ESI- 2,84-2,89 (3H, m), 3,15 (1H, dd, J = 5,5, MS 16,5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,04-4,05 (2H, m), m/z: 4,11 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,55 (1H, m), 405 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 8,2 Hz), 6,85-6,89 [M+H]+ (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz). 304 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,82-1,95 (4H, m), ESI- 2,79-2,96 (3H, m), 3,13 (1H, dt, J = 5,4, MS 16,9 Hz), 3,51 (1H, m), 3,87 1H, m), 4,03- m/z: 4,22 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,51 (1H, m), 472 5,21 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,04 (1H, [M+H]+ m), 7,09-7,14 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, m), 8,22 (1H, dt, J = 1,6, 5,0 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 305 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,94 (4H, m), 2,89- ESI- 2,93 (3H, m), 3,16 (1H, m), 4,02 (2H, m), MS 4,16 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,56 (1H, m), m/z: 6,93 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,26-7,38 (3H, m), 443 7,47 (1H, m), 7,78 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,91 [M+H]+ (1H, d, J=8,2 Hz), 8,63 (1H, d, J=4,1 Hz). 306 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,93 (3H, m), 2,81- ESI- 2,92 (5H, m), 3,12 (1H, dd, J=5,2, 16,7 MS Hz), 4,01-4,21 (7H, m), 4,54 1H, m), 6,81 m/z: (1H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 6,96 (1H, 487 d, J=7,7 Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,48 (1H, [M+H]+ d, J=7,8 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,92 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,63 (1H, d, J=4,8 Hz). 307 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,01-4,64 (22H, m), ESI- 6,51-6,61 (2H, m), 7,23-7,35 (5H, m), MS 7,46-7,51 (2H, m). m/z: 458 [M+H]+ 308 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22-1,28 (3H, m,), ESI- 2,01-4,61 (17H, m), 6,26 (1H, dd, J=3,6, MS 8,3 Hz), 6,48 (1H, t, J=6,7 Hz), 7,24-7,51 m/z: (7H, m). 416 [M+H]+
[Tabela 44] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 309 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,98-4,76 (20H, m), ESI- 6,20 (1H, dd, J=3,7, 8,4 Hz), 6,52 (1H, t, MS J=6,6 Hz), 7,26 (7H, s). m/z: 444 [M+H]+ 310 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,97-2,04 (6H, m), ESI- 2,16-2,39 (3H, m), 2,81-3,07 (2H, m), 3,21 MS (1H, m), 3,40-3,41 (4H, m), 3,69 (1H, m), m/z: 3,90 (1H, m), 3,99-4,64 (4H, m), 6,23 (1H, 442 dd, J=3,9, 8,3 Hz), 6,43 (1H, t, J=6,7 Hz), [M+H]+ 7,22-7,41 (6H, m), 7,49 (1H, d, J=13,2 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 311 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (6H, d, J=6,16 ESI- Hz), 2,01-4,64 (20H, m), 6,51 (1H, dd, MS J=3,5, 8,5 Hz), 6,56 (1H, t, J=6,6 Hz), m/z: 7,22-7,35 (5H, m), 7,43-7,53 (2H, m). 486 [M+H]+ 312 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,14-4,62 (28H, m), ESI- 6,49 (1H, t, J=6,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J=3,6, MS 8,5 Hz), 7,227,35 (5H, m), 7,41 (1H, m), m/z: 7,49 (1H, d, J=13,4 Hz). 486 [M+H]+ 313 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,05-5,54 (19H, m), ESI- 6,70 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,24-7,33 (5H, MS m), 7,50 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,58 (1H, m). m/z: 445 [M+H]+ 314 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,20-2,36 (2H, m), ESI- 2,86-2,95 (2H, m), 2,99-3,06 (1H, m), 3,19 MS (1H, dd, J=5,7, 16,5 Hz), 3,46 (1H, m), m/z: 4,14 (1H, dd, J=5,5, 10,8 Hz), 4,25 (1H, 443 dd, J=1,9, 10,7 Hz), 4,34 (2H, d, J=8,0 [M+H]+ Hz), 4,63 (1H, m), 6,86-6,90 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,49 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,86 (1H, t, J=7,8 Hz). 315 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,85-2,34 (6H, m), ESI- 2,74-3,14 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,89 (1H, MS m), 4,13-4,35 (4H, m), 5,37 (0,6H, m), m/z: 6,15 (0,4H, m), 7,05-7,22 (2H, m), 7,28- 441 7,62 (5H, m), 7,86 (1H, m). [M+H]+ 316 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,17-2,42 (3H, m), ESI- 2,94 (1H, m), 3,07-3,18 (1H, m), 3,42 (1H, MS m), 3,54 (1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 3,82- m/z: 3,97 (2H, m), 4,05 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,16 471 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,59 (1H, m), 7,23- [M+H]+ 7,35 (5H, m), 7,50 (1H, dd, J=2,0, 12,3 Hz), 7,64 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,40 (1H, s). 317 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,55-1,74 (3H, m), ESI- 1,97-2,12 (3H, m), 2,33 (1H, m), 2,62-2,79 MS (3H, m), 2,98 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,56- m/z: 3,73 (2H, m), 3,83-4,18 (6H, m), 4,45 (1H, 431
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m), 6,70 (1H, dd, J=3,1, 8,4 Hz), 7,22-7,34 [M+H]+ (5H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 7,98 (1H, m).
[Tabela 45] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 318 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,39-2,36 (14H, m), ESI- 2,76 (1H, m), 3,03-3,06 (2H, m), 3,49 (1H, MS m), 3,70 (1H, m), 3,94-4,11 (2H, m), 4,37 m/z: (1H, m), 4,77 (0,6H, m), 5,21 (0,4H, m), 414 7,20-7,31 (5H, m), 7,43 (1H, m). [M+H]+ 319 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,94-1,06 (6H, m), ESI- 1,63-2,18 (6H, m), 2,54-3,20 (5H, m), 3,80 MS (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,58- m/z: 5,42 (2H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 (1H, 386 d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,18 [M+H]+ (1H, d, J=7,6 Hz), 7,43 (1H, m). 320 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,33 (3H, s), 1,39 ESI- (3H, s), 1,49-1,76 (5H, m), 1,96 (1H, m), MS 2,07 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,84-2,96 (2H, m/z: m), 3,18 (1H, dd, J=5,5, 16,5 Hz), 3,56 386 (1H, t, J=11,1 Hz), 4,06-4,15 (2H, m), 4,24 [M+H]+ (1H, d, J=10,6 Hz), 4,62 (1H, m), 6,85- 6,90 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (1H, s). 321 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,98 (1H, m), 2,20 ESI- (1H, m), 2,76-2,99 (3H, m), 3,18 (1H, dd, MS J = 5,6, 16,6 Hz), 3,71-3,82 (2H, m), 3,96- m/z: 4,15 (6H, m), 4,24 (1H, dd, J= 2,3, 10,7 426 Hz), 4,62 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,05 [M+H]+ (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, s) . 322 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,74 (1H, m), 1,87 ESI- (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,84 (3H, d, J=1,7 MS Hz), 2,88 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,18 (1H, m/z: td, J=5,4, 16,5 Hz), 3,83 (1H, m), 4,01 467 (1H, dd, J=5,5, 12,3 Hz), 4,13 (1H, m), [M+H]+ 4,22 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,61 (1H, m), 6,84-6,91 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=6,9 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,55-7,59
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,82-7,85 (2H, m). 323 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,16 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,49 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,57 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,76 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,05-4,10 (3H, m), 7,05 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,7-7,21 (2H, m), 7,32-7,39 (6H, m), 7,43 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, s). 324 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,97 (2H, t, J=7,2 ESI- Hz), 3,65-3,70 (2H, m), 4,18-4,31 (3H, m), MS 4,42-4,47 (2H, m, ), 7,11 (1H, m), 7,40- m/z: 7,53 (5H, m), 7,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,71 484 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,95 (1H, t, J=7,7 Hz). [M+H]+ 325 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,16 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,51 (1H, m), 3,57-3,68 (4H, m), 4,04-4,13 (4H, m), 6,83 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,07-7,11 (4H, m), 7,26 (1H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, s). 326 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,27 (3H, s), 2,97 ESI- (2H, t, J=7,3 Hz), 3,67 (2H, q, J=7,0 Hz), MS 3,83 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,03 (1H, d, m/z: J=16,1 Hz), 4,18 (1H, m), 4,31-4,44 (2H, 498 m), 7,11 (1H, m), 7,42-7,51 (5H, m), 7,67- [M+H]+ 7,71 (2H, m), 7,95 (1H, t, J=7,7 Hz).
[Tabela 46] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 327 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40-1,50 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,42-3,68 (6H, m), 3,79 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,08-4,13 (5H, m), 6,74-6,79 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,12 (1H, t, J=6,2 Hz), 7,21 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,33-7,40 (5H, m), 7,44 (1H, s). 328 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,91 (9H, s), 1,23- 1,28 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,48-1,54 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=5,0, 16,4 Hz), 2,99 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,95-- 4,04 (2H, m), 4,11-4,16 (2H, m), 4,24 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,62 (1H, m), 6,85-6,90
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,43 (1H, s). 329 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,26 (2H, m), 2,16 ESI- (1H, m), 2,20 (1H, s), 2,38 (1H, m), 2,85- MS 3,10 (1H, m), 3,48-3,63 (2H, m), 4,07-4,28 m/z: (4H, m), 4,394,53 (1H, m), 4,64-4,77 (1H, 439 m), 7,23-7,43 (8H, m), 7,52 (1H, m), 7,70 [M+H]+ (1H, dd, J=2,0, 7,4 Hz). 330 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 3,51- ESI- 3,61 (2H, m), 4,08-4,23 (4H, m), 4,58-4,60 MS (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,98 m/z: (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,3 Hz), 458 7,34-7,41 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,75 (1H, [M+H]+ t, J=7,6 Hz). 331 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 3,52- ESI- 3,62 (2H, m), 4,04-4,16 (5H, m), 7,33-7,42 MS (7H, m), 7,57 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,71 (1H, m/z: d, J=7,9 Hz), 7,76 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,82 465 (1H, s). [M+H]+ 332 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 3,06- ESI- 3,11 (4H, m), 3,44-3,70 (4H, m), 4,07-4,25 MS (4H, m), 7,32-7,61 (10H, m). m/z: 443 [M+H]+ 333 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 3,58 ESI- (1H, m), 3,87 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,99- MS 4,14 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,40 (1H, m), m/z: 5,70 (1H, dd, J=6,6, 47,8 Hz), 7,45 (1H, 516 m), 7,53 (1H, s), 7,51-7,55 (2H, m), 7,59- [M+H]+ 7,63 (2H, m), 7,67-7,73 (3H, m), 7,96 (1H, t, J=7,8 Hz). 334 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,19 (3H, m), 3,01-3,95 (5H, m), 4,08-4,31 (4H, m), 4,67-5,05 (1H, m), 6,95-7,25 (4H, m), 7,35-7,40 (5H, m), 7,46 (1H, s).
335 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19-2,31 (5H, m), ESI- 3,53-3,68 (2H, m), 3,77-3,95 (2H, m), MS 4,02-4,20 (4H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 5,71 m/z: (1H, m), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,22-7,25 556 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,48 [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (1H, d, J=8,3 Hz), 7,70 (1H, t, J=7,8 Hz).
[Tabela 47] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 336 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,17-2,28 (3H, m), ESI- 3,81-3,99 (3H, m), 4,11-4,37 (6H, m), 5,68 MS (1H, d, J=19,5 Hz), 6,50 (1H, t, J=55,6 m/z: Hz), 6,80 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,21 (1H, t, 524 J=7,4 Hz), 7,33-7,46 (3H, m), 7,50 (1H, d, [M+H]+ J=7,2 Hz), 7,68 (1H, t, J=7,8 Hz). 337 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,09 (1H, m), 3,82 ESI- (1H, td, J=2,7, 11,7 Hz), 3,96 (1H, t, MS J=11,0 Hz), 4,09-4,35 (6H, m), 4,62 (1H, m/z: d, J=10,5 Hz), 4,77 (1H, m), 5,39-5,51 541 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=1,0, 8,0 Hz), [M+H]+ 7,35-7,51 (5H, m), 7,56 (1H, s), 7,60 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,73 (1H, s). 338 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,83 (1H, dd, J=4,9, ESI- 16,2 Hz), 3,07 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,13 (1H, MS dd, J=5,6, 16,7 Hz), 3,18-3,25 (2H, m), m/z: 3,80 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,99 (2H, s), 4,09- 457 4,20 (2H, m), 4,54 (1H, m), 6,85-6,90 (2H, [M+H]+ m), 7,04 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,41- 7,44 (5H, m). 339 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,84 (1H, m), 3,15 ESI- (1H, dd, J=5,7, 17,0 Hz), 3,85-3,95 (2H, MS m), 3,94 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,15-4,17 m/z: (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,91 (2H, s), 6,87- 471 6,91 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,14 [M+H]+ (1H, t, J=7,6 Hz), 7,33 (1H, m), 7,42-7,49 (5H, m). 340 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,24-1,48 (2H, m), 2,81 (1H, m), 3,16 (1H, m), 4,03-4,65 (4H, m), 4,85-5,08 (2H, m), 6,85-6,93 (2H, m), 7,02-7,23 (3H, m), 7,36-7,51 (5H, m), 7,68 (1H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 341 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,91 (1H, dd, J = 5,1, ESI- 16,6 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 5,1, 16,6 Hz), MS 4,05 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,20-4,31 (4H, m), m/z: 4,55 (1H, m), 4,82 (2H, s), 6,93 (1H, d, J 436 = 8,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 [M+H]+ (1H, s), 7,41-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,7 Hz). 342 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,60 (2H, d, J = 4,9 ESI- Hz), 0,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1,81 (1H, m), MS 2,82 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 5,5, 16,6 m/z: Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,10-4,20 417 (4H, m), 4,54 (1H, m), 4,84 (2H, s), 6,77- [M+H]+ 6,78 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,8 Hz). 343 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,86 (1H, dd, J = 4,8, ESI- 16,7 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 5,5, 16,5 Hz), MS 3,26 (2H, q, J = 10,8 Hz), 4,02 (2H, t, J = m/z: 5,2 Hz), 4,13-4,23 (4H, m), 4,56 (1H, m), 459 4,84 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 [M+H]+ (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, dt, J = 1,8, 7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,61 (1H, m). 344 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,90 (1H, dd, J = 3,9, ESI- 16,9 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 5,3, 16,9 Hz), MS 4,11 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,23-4,25 (4H, m), m/z: 4,63 (1H, m), 4,83 (2H, s), 6,54 (1H, s,), 400 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,11 (2H, [M+H]+ m), 7,68-7,69 (2H, m), 14,4 (1H, s).
[Tabela 48] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 345 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,92 (1H, d, J = 5,2, ESI- 16,6 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,3, 16,5 Hz), MS 3,92 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,18- m/z: 4,29 (4H, m), 4,61 (1H, m), 4,82 (2H, s), 448 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (1H, s), 7,31 [M+H]+ (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz). 346 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,89 (1H, m), 3,15 ESI- (1H, dt, J = 5,3, 17,4 Hz), 3,62 (1H, m), MS 3,97-4,05 (3H, m), 4,11-4,23 (2H, m), 4,40 m/z: (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,79-4,89 (2H, m), 543 5,22 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 [M+H]+ (1H, dd, J = 5,0, 7,4 Hz), 7,29-7,39 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J = 1,7, 4,9 Hz). 347 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,79-1,85 (2H, m), ESI- 2,03-2,08 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6,3 Hz), MS 2,81 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J=5,3, 16,8 m/z: Hz), 4,11-4,21 (4H, m), 4,56 (1H, m), 374 6,82- 6,92 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=7,5 Hz), [M+H]+ 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,34 (4H, d, J=3,9 Hz), 7,46 (1H, m). 348 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,84-1,87 (2H, m), ESI- 1,99-2,09 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,99 (2H, MS t, J = 6,4 Hz), 3,13 (1H, m), 3,90 (3H, s), m/z: 4,06-4,19 (4H, m), 4,58 (1H, m), 6,60 (1H, 439 d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, m), 7,01-7,07 [M+H]+ (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz). 349 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40-2,44 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, dd, J=3,7, 16,7 Hz), 3,20 (1H, MS dd, J=5,3, 16,9 Hz), 4,17-4,24 (4H, m), m/z: 4,64 (1H, m), 5,26 (1H, m), 6,09 (1H, s), 376 6,87-6,92 (2H, m), 7,06 (2H, t, J=6,7 Hz), [M+H]+ 7,14 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,37-7,43 (5H, m). 350 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05-2,46 (4H, m), ESI- 3,44-4,29 (7H, m), 5,28 (1H, m), 6,09 (1H, MS m), 7,31-7,53 (9H, m). m/z: 442 [M+H]+ 351 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,39-2,46 (2H, m), ESI- 2,79 (1H, dd, J=3,9, 17,3 Hz), 3,00 (1H, MS dd, J=5,9, 17,7 Hz), 3,80-3,82 (3H, m), m/z: 4,10-4,22 (4H, m), 4,62 (1H, m), 5,26 (1H, 406 m), 6,09 (1H, s), 6,45-6,55 (2H, m), 7,00- [M+H]+ 7,12 (2H, m), 7,36-7,44 (5H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 352 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40-2,46 (2H, m), ESI- 2,87 (1H, dd, J=3,7, 16,8 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=5,7, 17,1 Hz), 4,15-4,26 (4H, m), m/z: 4,61 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,09 (1H, s), 394 6,77 (1H, m), 6,82-6,84 (2H, m), 7,04 (1H, [M+H]+ d, J=8,1 Hz), 7,35-7,44 (5H, m). 353 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,46 (2H, m), ESI- 2,87 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J=6,3, 17,8 MS Hz), 4,10-4,27 (4H, m), 4,68 (1H, m), 5,27 m/z: (1H, m), 6,11 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,2 454, Hz), 7,02 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,19 (1H, d, 456 J=7,8 Hz), 7,36-7,44 (5H, m). [M+H]+
[Tabela 49] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 354 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,45 (2H, m), ESI- 2,92 (1H, dd, J=3,8, 17,0 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=5,4, 17,1 Hz), 4,11-4,31 (4H, m), m/z: 4,65 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,09 (1H, s), 412 6,59 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,07 (1H, d, [M+H]+ J=7,9 Hz), 7,36-7,52 (5H, m). 355 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40-2,46 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, dd, J=4,1, 16,8 Hz), 3,16 (1H, MS dd, J=4,9, 16,5 Hz), 4,18-4,23 (4H, m), m/z: 4,62 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,09 (1H, s), 410 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), [M+H]+ 7,36-7,44 (5H, m). 356 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,46 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, dd, J=4,7, 17,1 Hz), 3,10 (1H, MS dd, J=5,8, 17,2 Hz), 4,18-4,23 (4H, m), m/z: 4,65 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,10 (1H, s), 394 6,63-6,70 (2H, m), 7,01 (1H, m), 7,09 (1H, [M+H]+ m), 7,36-7,44 (5H, m). 357 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34-2,50 (2H, m), ESI- 5,99 (1H, dd, J=4,2, 16,7 Hz), 3,27 (1H, MS dd, J=5,1, 16,4 Hz), 4,11-4,31 (4H, m), m/z: 4,69 (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,13 (1H, s), 472 7,02-7,13 (3H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,29 [M+H]+ (1H, s), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, qd, J=1,6, 6,0 Hz), 8,90 (1H, s), 9,16 (1H, s)
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 358 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40-2,47 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, dd, J=3,7, 16,8 Hz), 3,16 (1H, MS dd, J=5,2, 16,5 Hz), 4,20-4,30 (4H, m), m/z: 4,59-4,64 (1H, m), 5,29-5,33 (1H, m), 6,11 411 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,01-7,10 [M+H]+ (3H, m), 7,37 (1H, dd, J=4,8, 7,9 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,64-8,66 (2H, m). 359 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34-2,48 (2H, m), ESI- 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 4,14-4,33 (4H, MS m), 4,65 (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,12 (1H, m/z: s), 6,93-6,96 (2H, m), 7,10 (1H, t, J=9,4 419 Hz), 7,21 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,34-7,48 (4H, [M+H]+ m). 360 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29-2,50 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, m), 4..14-4,32 MS (4H, m), 4,65 (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,12 m/z: (1H, s), 6,93-6,96 (2H, m), 7,11 (1H, m), 419 7,21 (1H, m), 7,33-7,49 (4H, m). [M+H]+ 361 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34-2,48 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, dd, J=4,2, 16,7 Hz), 3,19 (1H, MS dd, J=5,4, 16,9 Hz), 3,38 (3H, s), 4,12- m/z: 4,27 (4H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (1H, m), 438 5,55 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,10 (1H, s), 6,86 [M+H]+ (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03-7,12 (4H, m), 7,20 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,35 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,6 Hz). 362 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38 (1H, m), 2,52 ESI- (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = MS 5,3, 16,9 Hz), 4,17-4,31 (4H, m), 4,62 (1H, m/z: m), 5,34 (1H, dt, J = 2,8, 10,1 Hz), 6,16 479 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,97-7,10 [M+H]+ (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,73 (1H, s), 8,80 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[Tabela 50]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 363 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,31-2,48 (2H, m), ESI- 3,21 (1H, m), 3,41 (1H, m), 4,10-4,37 (4H, MS m), 4,84 (1H, m), 5,54 (1H, m), 6,12 (1H, m/z: s), 7,09 (1H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,31- 445 7,48 (4H, m), 7,92 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,12 [M+H]+ (1H, d, J=8,5 Hz), 8,80 (1H, d, J=4,2 Hz). 364 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,38-2,44 (2H, m), ESI- 2,92 (1H, dd, J = 4,8, 16,6 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J = 5,1, 16,7 Hz), 4,17-4,32 (4H, m), m/z: 4,65 (1H, m), 5,25 (1H, m), 6,09 (1H, s), 419 6,93-6,95 (2H, m), 7,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), [M+H]+ 7,36-7,44 (4H, m). 365 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), ESI- 1,41 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,35-2,49 (2H, m), MS 2,88 (1H, dd, J=4,3, 16,9 Hz), 3,19 (1H, m/z: dd, J=5,5, 16,9 Hz), 3,36 (2H, q, J=7,0 466 Hz), 4,15-4,27 (4H, m, J=4,93 Hz), 4,32 [M+H]+ (1H, q, J=6,5 Hz), 4,64 (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,12 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, s), 7,00-7,13 (3H, m), 7,21 (1H, m), 7,36 (1H, q, J=7,1 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,0 Hz). 366 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,29 (1H, dt, J = 2,2, ESI- 14,5 Hz), 2,86-2,98 (2H, m), 3,18 (1H, dd, MS J = 4,9, 16,8 Hz), 4,19-4,32 (4H, m), 4,65 m/z: (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 11,9 Hz), 6,05 437 (1H, s), 6,93-6,98 (4H, m), 7,33-7,44 (3H, [M+H]+ m). 367 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,24 (1H, m), 2,54 ESI- (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=4,2, 16,8 Hz), MS 3,16 (1H, dd, J=5,2, 16,8 Hz), 3,99 (3H, m/z: s), 4,08-4,15 (2H, m), 4,18-4,26 (2H, m), 441 4,62 (1H, m), 5,47 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,11 [M+H]+ (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (1H, m), 7,01-7,10 (3H, m), 7,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,16 (1H, d, J=5,0 Hz). 368 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,39-2,49 (6H, m), ESI- 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,40 (2H, s), MS 3,70-3,72 (4H, m), 410-4,28 (4H, m), 4,63 m/z: (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,12 (1H, s), 6,83 493 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01-7,13 (4H, m), 7,21 [M+H]+ (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 369 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,35-2,51 (9H, m), ESI- 2,86-2,92 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,49-3,64 MS (3H, m), 4,11-4,28 (5H, m), 4,63 (1H, m), m/z: 5,56 (1H, m), 6,11 (1H, s), 6,87 (1H, d, 495 J=8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,08- [M+H]+ 7,23 (4H, m), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, t, J=7,4 Hz). 370 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,34-2,47 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,00 (3H, s), MS 3,19 (1H, m), 4,10-4,26 (6H, m), 4,50 (2H, m/z: s), 4,62 (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,11 (1H, 509 s), 6,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,03-7,15 (4H, [M+H]+ m), 7,21 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, t, J=7,6 Hz). 371 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,35-2,45 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J=4,8, 17,1 MS Hz), 3,95 (3H, s), 4,20-4,24 (4H, m), 4,62 m/z: (1H, m), 5,22 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,07 (1H, 441 s), 6,81 (2H, m), 7,00-7,13 (3H, m), 7,63 [M+H]+ (1H, d, J=8,2 Hz), 8,19 (1H, s).
[Tabela 51] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 372 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,39 (1H, t, J=6,5 ESI- Hz), 2,26 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,92 (1H, MS dd, J=4,3, 16,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J=4,7, m/z: 16,1 Hz), 4,12 (1H, m), 4,19-4,33 (3H, m), 446 4,44 (2H, m), 4,65 (1H, m), 5,49 (1H, d, [M+H]+ J=9,2 Hz), 6,12 (1H, s), 6,91-6,95 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,14 (1H, d, J=4,6 Hz). 373 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,46 (2H, m), ESI- 2,91 (1H, dd, J=4,5, 16,6 Hz), 3,18 (1H, MS dd, J=5,3, 16,5 Hz), 4,15 (1H, m), 4,25- m/z: 4,31 (3H, m), 4,57-4,66 (2H, m), 6,14 (1H, 393 s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,26-7,44 (1H, m). [M+H]+ 374 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,41-2,46 (2H, m), 2,91 (1H, dd, J=4,5, 16,6 Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,3, 16,5 Hz), 4,15 (1H, m), 4,25- 4,31 (3H, m), 4,57-4,66 (2H, m), 6,14 (1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,26-7,44 (1H, m). 375 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,37-2,46 (2H, m), ESI- 2,96 (1H, dd, J=3,9, 16,8 Hz), 3,26 (1H, MS dd, J=5,2, 16,8 Hz), 4,15 (1H, m), 4,26- m/z: 4,30 (3H, m), 4,57 (1H, m), 4,67 (1H, m), 445 6,14 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05 [M+H]+ (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29-7,35 (3H, m), 7,81 (1H, td, J=2,0, 7,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J=1,4, 4,8 Hz), 8,79 (1H, d, J=1,8 Hz). 376 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,37-2,46 (2H, m), ESI- 2,96 (1H, m), 3,26 (1H, m), 4,14 (1H, m), MS 4,24-4,31 (3H, m), 4,57 (1H, m), 4,68 (1H, m/z: m), 6,14 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 445 7,03 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,37 (1H, s), 7,45 [M+H]+ (3H, d, J=6,2 Hz), 8,61 (2H, d, J=6,1 Hz). 377 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,45 (2H, m), ESI- 2,92 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,98 (3H, s), MS 4,11-4,29 (4H, m), 4,57-4,67 (2H, m), 6,14 m/z: (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,08 (1H, d, 475 J=8,1 Hz), 7,36 (1H, m), 7,56 (1H, dd, [M+H]+ J=1,8, 7,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J=1,7, 4,9 Hz). 378 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,36-2,46 (2H, m), ESI- 2,94 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J=5,1, 16,6 MS Hz), 3,97 (3H, s), 4,15 (1H, m), 4,24-4,30 m/z: (3H, m), 4,57 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,14 475 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,96 (1H, [M+H]+ d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J=2,6, 8,6 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,2 Hz). 379 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,79-2,87 (3H, m), ESI- 3,15 (1H, dd, J = 5,6, 16,8 Hz), 4,14 (2H, MS t, J = 6,3 Hz), 4,19 (2H, d, J = 2,8 Hz), 4,46 m/z: (1H, s), 4,61 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 1,7 346 Hz), 6,10 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), [M+H]+ 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz). 380 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,37-2,46 (4H, m), ESI- 2,94 (1H, m), 3,24 (1H, m), 4,11-4,29 (8H, MS m), 4,55-4,65 (2H, m), 6,14 (1H, s), 6,95 m/z: (1H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,9 Hz), 501
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, m), 8,47 (2H, s). [M+H]+
[Tabela 52] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 381 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24-2,31 (2H, m), ESI- 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 5,3, 16,9 MS Hz), 4,08-4,26 (4H, m), 4,42 (1H, m), m/z: 4,57-4,63 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6,05 (1H, 366 s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,00 (1H, d, J [M+H]+ = 7,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz). 382 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41 (2H, m), 2,95 ESI- (1H, m), 3,26 (1H, dd, J=5,5, 17,2 Hz), MS 4,12 (1H, m), 4,27 (3H, m), 4,56 (1H, m), m/z: 4,66 (1H, m), 6,13 (1H, s), 6,96-7,03 (2H, 445 m), 7,18 (1H, m), 7,64-7,76 (4H, m), 8,64 [M+H]+ (1H, d, J=4,4 Hz). 383 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J=2,9 Hz), 2,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,96 (1H, dd, J=4,4, 16,7 Hz), 3,26 (1H, dd, J=5,2, 16,8 Hz), 4,08 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,25-4,26 (2H, m), 4,66 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,64-7,76 (4H, m), 8,64 (1H, d, J=4,8 Hz). 384 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,04 (1H, m), 2,16 ESI- (1H, m), 2,59 (1H, dd, J=6,7, 16,1 Hz), MS 3,05 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,41 (1H, m), m/z: 3,89 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,13 (1H, m), 433 4,21-4,30 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,62 (1H, [M+H]+ m), 6,00 (1H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,30 (2H, s), 7,37-7,67 (3H, m). 385 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (3H, d, J=6,6 ESI- Hz), 2,84 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J=5,0, MS 16,7 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,30-4,49 m/z: (3H, m), 4,60 (1H, m), 6,09 (1H, s), 6,82 384 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (1H, m), 7,04 (1H, [M+H]+ s), 7,09 (1H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 386 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41(1H, m), ESI- 2,55(1H, m), 2,98(1H, dd, J=16,7, 4,4 Hz), MS 3,17(1H, d l, J=16,7 Hz), 4,17-4,34(4H, m/z: m), 4,64(1H, m), 5,22(1H, m), 6,12(1H, s), 417 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,95(1H, m), [M+H]+ 7,39(1H, m), 7,43(1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz). 387 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,35 (1H, m), 0,55 ESI- (1H, m), 0,62-0,76 (2H, m), 1,12 (1H, m), MS 2,18-2,32 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,14 (1H, m/z: m), 3,50 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,18-4,19 374 (3H, m), 4,60 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,80 [M+H]+ (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, m). 388 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,86-2,14 (8H, m), 2,58 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,17 (1H, m), 4,00-4,15 (3H, m), 4,22-4,31 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,92-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 389 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,98(3H, t, J=7,2 Hz), ESI- 1,41-168.(3H, m), 1,78(1H, m), 2,05(1H, MS m), 2,17(1H, m), 2,84(1H, dd, J=16,8, 4,1 m/z: Hz), 3,14(1H, dd, J=16,8, 5,3 Hz), 4,00- 376 4,26(5H, m)„ 4,60(1H, m), 5,98(1H, s), [M+H]+ 6,80(1H, d, J=8,6 Hz), 6,99(1H, m), 7,03(1H, m), 7,07(1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz).
[Tabela 53] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 390 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,42(1H, m), ESI- 2,53(1H, m), 2,91(1H, dd, J=16,7, 4,7 Hz), MS 3,14(1H, dd, J=16,7, 5,2 Hz), 4,16- m/z: 4,32(3H, m), 4,37(1H, m), 4,64(1H, m), 425 5,34(1H, m), 6,10(1H, s), 6,93(1H, d, [M+H]+ J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 6,95(1H, s), 7,27- 7,45(7H, m). 391 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,22 (2H, m), 0,54 ESI- (2H, q, J=6,1 Hz), 1,10 (1H, m), 2,42-2,43 MS (2H, m), 2,86 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,18 (1H, m/z: dd, J=5,2, 16,8 Hz), 3,31 (2H, d, J=7,0 452 Hz), 4,13-4,28 (4H, m), 4,42 (2H, s), 4,59 [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (2H, m), 6,13 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=7,8 Hz). 392 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41-2,44 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,20 (1H, dd, MS J=5,1, 17,2 Hz), 4,10-4,30 (4H, m), 4,56- m/z: 4,63 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,13 (1H, s), 475 6,79 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), [M+H]+ 7,05 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,18 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,58 (1H, t, J=6,8 Hz), 8,18 (1H, d, J=4,4 Hz). 393 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,02(3H, d, J=6,8 ESI- Hz), 1,05(3H, d, J=6,7 Hz), 1,99(1H, m), MS 2,01-2,23(2H, m), 2,90(1H, dd, J=16,6, m/z: 4,7 Hz), 3,17(1H, dt, J=16,7, 5,1 Hz), 367 3,92(1H, m), 4,05(1H, m), 4,11-4,34(3H, [M+H]+ m), 4,63(1H, m), 5,99(1H, s), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, s), 7,42(1H, d, J=8,5 Hz). 394 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,41(3H, m), ESI- 1,42(3H, m), 2,30(1H, m), 2,46(1H, m), MS 2,91(1H, dd, J=16,6, 4,6 Hz), 3,17(1H, dt, m/z: J=16,6, 4,6 Hz), 3,26(3H, m), 4,17(1H, m), 421 4,21-4,35(3H, m), 4,64(1H, m), 5,17(1H, [M+H]+ m), 6,07(1H, s), 6,93(1H, m), 6,94(1H, d, J=8,6 Hz), 7,38(1H, m), 7,42(1H, d, J=8,6 Hz). 395 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17-2,26(9H, m), ESI- 2,84(1H, d l, J=16,8 Hz), 3,16(1H, dd, MS J=16,8, 5,2 Hz), 3,42(2H, m), 3,97(2H, m), m/z: 4,03-4,22(4H, m), 4,30(1H, m), 4,60(1H, 432 m), 5,98(1H, s), 6,80(1H, d, J=8,6 Hz), [M+H]+ 6,96(1H, m), 7,04(1H, s), 7,08(1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz). 396 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36-2,47 (2H, m), ESI- 2,86 (1H, m), 3,18 (1H, m), 4,10-4,29 (4H, MS m), 4,54-4,64 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=11,0 m/z: Hz), 5,60 (1H, d, J=17,6 Hz), 6,13 (1H, s), 394 6,62 (1H, dd, J=10,9, 17,5 Hz), 6,84 (1H, [M+H]+ d, J=8,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 397 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,33-2,45 (2H, m), ESI- 2,81-2,87 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 5,4, MS 16,7 Hz), 3,47 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,67 (1H, m/z: m), 3,76-3,84 (3H, m), 4,10-4,20 (3H, m), 494 4,26 (1H, m), 4,54-4,62 (2H, m), 6,13 (1H, [M+H]+ s), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 7,00 (2H, dd, J = 8,2, 17,9 Hz). 398 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,52 (6H, s), 2,38- 2,46 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,10-4,29 (4H, m), 4,55-4,63 (2H, m), 6,12 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=8,5 Hz).
[Tabela 54] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 399 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (1H, m), 1,71 ESI- (1H, q, J=10,1 Hz), 1,97 (2H, m), 2,22 (2H, MS m), 2,40 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,18 (1H, m/z: m), 4,01 (1H, m), 4,11-4,28 (6H, m), 4,56- 452 4,62 (2H, m), 6,12 (1H, s), 6,84 (1H, d, [M+H]+ J=8,3 Hz), 7,02 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=7,7 Hz). 400 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (6H, s), 1,71- ESI- 1,75 (2H, m), 2,36-2,46 (2H, m), 2,52-2,56 MS (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,22 m/z: (3H, s), 4,10-4,17 (3H, m), 4,28 (1H, m), 468 4,57-4,61 (2H, m), 6,13 (1H, s), 6,80 (1H, [M+H]+ d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,9 Hz). 401 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,37-2,43 (2H, m), ESI- 2,58-2,92 (4H, m), 3,13-3,24 (2H, m), 3,54 MS (4H, t, J=12,5 Hz), 4,11-4,28 (4H, m), m/z: 4,57-4,60 (2H, m), 6,13 (1H, s), 6,81 (1H, 487 m), 6,87 (1H, m), 6,95 (1H, d, J=7,4 Hz), [M+H]+ 7,03 (1H, d, J=8,2 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 402 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,68(2H, m), ESI- 0,80(2H, m), 1,25(1H, m), 2,24(1H, m), MS 2,39(1H, m), 2,92(1H, d l, J=16,6 Hz), m/z: 3,20(1H, dd, J=16,6, 5,3 Hz), 4,12(1H, m), 432 4,19-4,26(3H, m), 4,65(1H, m), 5,04(1H, [M+H]+ m), 6,05(1H, s), 6,95(1H, d, J=8,6 Hz), 6,97(1H, m), 7,33(1H, s), 7,38(1H, d, J=8,6 Hz). 403 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,42-1,44 (6H, d, ESI- J=2,1 Hz), 2,08 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,82- MS 2,92 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J=5,6, 16,6 m/z: Hz), 4,08-4,12 (4H, m), 4,17-4,22 (2H, m), 440 4,61 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,82 (1H, d, [M+H]+ J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,96-7,02 (1H, m). 404 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,09-2,44(4H, m), ESI- 2,84(1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), 3,15(1H, dd, MS J=16,8, 4,6 Hz), 4,06-4,24(3H, m), m/z: 4,44(1H, m), 4,61(1H, m), 4,63(1H, m), 398 6,01(1H, s), 6,12(1H, tdd, J=56., 6,5, 2,9 [M+H]+ Hz), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 6,99(1H, m), 7,04(1H, m), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz) 405 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,58-0,62 (2H, m), ESI- 0,87-0,91 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,24-2,38 MS (2H, m), 2,82 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,07- m/z: 4,20 (3H, m), 4,27 (1H, m), 4,37 (1H, m), 390 4,60 (1H, m), 5,89 (1H, dt, J=3,4, 82,0 [M+H]+ Hz), 6,08 (1H, s), 6,77-6,79 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J=2,1, 8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz). 406 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,68(2H, m), ESI- 0,79(2H, m), 1,23(1H, m), 2,24(1H,m), MS 2,38(1H, m), 2,85(1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), m/z: 3,15(1H, dd, J=16,8, 5,4 Hz), 4,13(1H, m), 398 4,19(1H, m), 4,26(1H, m), 4,61(1H, m), [M+H]+ 5,04(1H, m), 5,41(1H, m), 6,04(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 7,00(1H, m), 7,04(1H, m), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz). 407 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,68(2H, m), ESI- 0,79(2H, m), 1,23(1H, m), 2,24(1H,m), MS 2,38(1H, m), 2,85(1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), m/z: 3,15(1H, dd, J=16,8, 5,4 Hz), 4,13(1H, m), 398 4,19(1H, m), 4,26(1H, m), 4,61(1H, m), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 5,04(1H, m), 5,41(1H, m), 6,04(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 7,00(1H, m), 7,04(1H, m), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz).
[Tabela 55] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 408 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,68(2H, m), ESI- 0,79(2H, m), 1,23(1H, m), 2,24(1H,m), MS 2,38(1H, m), 2,85(1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), m/z: 3,15(1H, dd, J=16,8, 5,4 Hz), 4,13(1H, m), 398 4,19(1H, m), 4,26(1H, m), 4,61(1H, m), [M+H]+ 5,04(1H, m), 5,41(1H, m), 6,04(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 7,00(1H, m), 7,04(1H, m), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz). 409 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25-1,31 (3H, m), ESI- 2,23-2,37 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,14 (1H, MS dd, J = 5,3, 16,8 Hz), 3,75 (1H, m), 3,95- m/z: 4,13 (2H, m), 4,18-4,29 (4H, m), 4,60 (1H, 410 m), 5,43 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 1,0 Hz), [M+H]+ 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz). 410 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,68-1,77 (2H, m), ESI- 1,82-1,95 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), MS 2,15-2,29 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,90 (1H, m/z: m), 3,17 (1H, m), 3,49 (2H, d, J=6,7 Hz), 423 3,62 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,07 (1H, m), [M+H]+ 4,16-4,35 (4H, m), 4,63 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 411 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,27-2,36 (2H, m), ESI- 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, m), 4,13 (1H, m), MS 4,22-4,31 (3H, m), 4,58-4,64 (4H, m), 6,05 m/z: (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,90-6,94 432 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, m), 7,61 [M+H]+ (1H, m), 8,13 (1H, dd, J=1,3, 4,9 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 412 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,24-2,26 (2H, m), ESI- 2,91 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,84-3,93 (2H, MS m), 4,00-4,13 (3H, m), 4,19-4,31 (3H, m), m/z: 4,37 (1H, m), 4,63 (1H, m), 6,03 (1H, s), 487 6,91--6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, [M+H]+ d, J=8,6 Hz). 413 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,24-1,38 (2H, m), ESI- 1,61-1,64 (2H, m), 1,86 (1H, m), 2,17-2,26 MS (2H, m), 2,84 (1H, dd, J = 3,9, 16,6 Hz), m/z: 3,14 (1H, dd, J = 5,5, 16,9 Hz), 3,35-3,41 462 (4H, m), 3,63 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz), [M+H]+ 3,72 (1H, dd, J = 4,9, 10,5 Hz), 3,97 (2H, dd, J = 3,7, 11,2 Hz), 4,08 (1H, m), 4,18- 4,21 (3H, m), 4,33 (1H, m), 4,60 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz). 414 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,23 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, dd, J = 9,6, 15,7 Hz), 3,06 (1H, MS dd, J = 4,5, 15,6 Hz), 3,23 (1H, m), 3,38 m/z: (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,74-3,78 (3H, m), 547 3,97 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,11 (1H, m), 4,20- [M+H]+ 4,26 (2H, m), 4,33-4,38 (3H, m), 4,45 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,64 (1H, m), 4,78-4,82 (4H, m), 5,70 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,64-7,77 (4H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,7 Hz). 415 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, s), 1,25 ESI- (3H, s), 2,14 (1H, m), 2,31-2,34 (3H, m), MS 2,41-2,56 (3H, m), 2,68 (1H, dd, J = 5,5, m/z: 13,3 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 4,1, 16,9 Hz), 461 3,14 (1H, dd, J = 4,3, 16,8 Hz), 3,74 (2H, [M+H]+ t, J = 4,8 Hz), 4,08 (1H, m), 4,15-4,19 (3H, m), 4,31 (1H, m), 4,60 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, m). 416 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,69-1,91(4H, m), ESI- 1,96(2H, m), 2,86(1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), MS 3,76(1H, dd, J=16,8, 5,6 Hz), 3,71- m/z: 3,81(3H, m), 3,82-3,97(3H, m), 4,19(2H, 404 m), 4,62(1H, m), 6,11(1H, s), 6,81(1H, d, [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS J=8,1 Hz), 6,99(1H, m), 7,04(1H, m), 7,09(1H, d l, J=8,1 Hz).
[Tabela 56] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 417 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,25(1H, m), ESI- 2,43(1H, m), 2,82(1H, dd, J=16,6, 3,6 Hz), MS 3,10(1H, dd, J=16,6, 5,0 Hz), 4,13 (1H, m/z: m), 4,12-4,25(3H, m), 4,38(2H, m), 423 4,54(1H, m), 5,05 (1H, s l), 6,06(1H, s), [M+H]+ 6,86(1H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,31(1H, m), 7,35(1H, d, J=8,5 Hz) 418 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,43(2H, m), ESI- 2,41(2H, m), 2,91(1H, dd, J=16,7, 4,6 Hz), MS 3,17(1H, dd, J=16,7, 5,3 Hz), 3,66 (1H, m/z: dd, J=10,7, 5,1 Hz), 3,72-3,79(3H, m), 451 4,02-4,34 (5H, m), 4,63(1H, m), 6,02(1H, [M+H]+ s), 6,91(1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,38(1H, m), 7,42(1H, d, J=8,7 Hz). 419 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,17-0,18 (2H, m), ESI- 0,50-0,53 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,40 (3H, MS m), 2,04 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,91 (1H, m/z: m), 3,17 (1H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 3,48- 423 3,56 (2H, m), 4,04-4,18 (2H, m), 4,22-4,31 [M+H]+ (2H, m), 4,63 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,92- 6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz). 420 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,23-2,28 (2H, m), ESI- 2,84 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,09-4,26 (6H, MS m), 4,44 (1H, m), 4,61 (1H, m), 6,05 (1H, m/z: s), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,99 (1H, d, 432 J=6,6 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,7 [M+H]+ Hz). 421 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,23-2,29 (2H, m), ESI- 2,96 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J=5,4, 16,7 MS Hz), 4,11-4,25 (6H, m), 4,44 (1H, m), 4,66 m/z: (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,3 506 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, s), [M+H]+ 7,29 (2H, m), 8,65 (2H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 422 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,26(1H, m), ESI- 2,30(1H, m), 2,91(1H, dd, J=16,8, 4,6 Hz), MS 2,98(1H, dd, J=14,8, 5,7 Hz), 3,06(1H, dd, m/z: J=14,8, 6,0 Hz), 3,11-3,30(3H, m), 453 4,11(1H, m), 4,06-4,33(3H, m), 4,40(1H, [M+H]+ m), 4,64(1H, m), 6,03(1H,s), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, m), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz). 423 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,15-2,38(2H, m), ESI- 2,91(1H, dd, J=16,8, 4,6 Hz), 2,98(1H, dd, MS J=14,0, 6,0 Hz), 3,06(1H, dd, J=14,0, 6,0 m/z: Hz), 3,12-3,29(3H, m), 4,10(1H, m), 4,16- 453 4,36(3H, m), 4,39(1H, m), 4,63(1H, m), [M+H]+ 6,03(1H, s), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, s), 7,42(1H, d, J=8,5 Hz). 424 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,15-2,38(2H, m), ESI- 2,91(1H, dd, J=16,8, 4,6 Hz), 2,98(1H, dd, MS J=14,0, 6,0 Hz), 3,06(1H, dd, J=14,0, 6,0 m/z: Hz), 3,12-3,29(3H, m), 4,10(1H, m), 4,16- 453 4,36(3H, m), 4,39(1H, m), 4,63(1H, m), [M+H]+ 6,03(1H, s), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, s), 7,42(1H, d, J=8,5 Hz). 425 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,21 (2H, d, J=4,6 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J=8,0 Hz), 1,06 (1H, m), MS 2,13-2,29 (2H, m), 2,97 (1H, m), 3,26 (1H, m/z: dd, J=5,2, 16,6 Hz), 3,37 (2H, d, J=6,9 462 Hz), 3,65 (1H, dd, J=5,2, 9,0 Hz), 3,75 [M+H]+ (1H, dd, J=5,3, 10,5 Hz), 4,07 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,67 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,02 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,58 (1H, t, J=3,7 Hz), 8,96 (1H, d, J=1,2 Hz).
[Tabela 57]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 426 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,21 (2H, m), 0,55 ESI- (2H, d, J=6,8 Hz), 1,06 (1H, m), 2,18-2,27 MS (2H, m), 2,89 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,37 m/z: (2H, d, J=6,3 Hz), 3,65 (1H, m), 3,74 (1H, 464 m), 3,93 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,16-4,22 [M+H]+ (3H, m), 4,35 (1H, m), 4,64 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,44 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=6,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,52-7,54 (2H, m). 427 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, d, J=4,7 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,06 (1H, m), MS 2,21 (2H, m), 2,93 (1H, dd, J=4,0, 16,5 m/z: Hz), 3,24 (1H, dd, J=4,9, 17,0 Hz), 3,37 467 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,64 (1H, dd, J=5,1, [M+H]+ 10,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J=4,8, 10,5 Hz), 4,07 (1H, m), 4,17-4,24 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,66-7,68 (2H, m), 8,85 (1H, s). 428 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, d, J=4,7 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J=8,1 Hz), 1,06 (1H, m), MS 2,21 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J=3,9, 17,0 m/z: Hz), 3,21 (1H, dd, J=5,1, 16,7 Hz), 3,37 467 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,65 (1H, m), 3,75 (1H, [M+H]+ dd, J=4,9, 10,4 Hz), 4,08 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,65 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J=2,1, 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 8,70 (1H, s). 429 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,21 (2H, d, J=5,0 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 1,06 (1H, m), MS 2,21 (2H, m), 2,92 (1H, m), 3,22 (1H, m), m/z: 3,37 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,64 (1H, dd, 465 J=5,7, 10,3 Hz), 3,75 (1H, dd, J=5,2, 10,4 [M+H]+ Hz), 4,08 (1H, m), 4,16-4,24 (6H, m), 4,35 (1H, m), 4,65 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72 (1H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 430 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,21 (2H, d, J=4,6 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 1,06 (1H, m), MS 2,12-2,29 (2H, m), 2,90 (1H, dd, J=3,8, m/z: 16,5 Hz), 3,20 (1H, dd, J=5,3, 16,7 Hz), 532 3,37 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,65 (1H, dd, [M+H]+ J=5,3, 10,4 Hz), 3,75 (1H, dd, J=5,2, 10,4 Hz), 4,08 (1H, m), 4,17-4,24 (3H, m), 4,35 (1H, m), 4,64 (1H, m), 4,72 (2H, q, J=8,4 Hz), 6,02 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,17 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, s). 431 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,21 (2H, d, J=3,9 ESI- Hz), 0,55 (2H, d, J=7,2 Hz), 1,06 (1H, m), MS 2,17-2,28 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,97 (1H, m/z: m), 3,26 (1H, dd, J=5,2, 16,2 Hz), 3,37 476 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,65 (1H, dd, J=4,8, 9,9 [M+H]+ Hz), 3,75 (1H, dd, J=5,3, 10,8 Hz), 4,07 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,26 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,67 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,98- 7,03 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,83 (1H, s). 432 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,25(2H, m), ESI- 2,91(1H, dd, J=16,8, 4,2 Hz), 3,20(1H, dd, MS J=16,8, 5,2 Hz), 3,83-4,00(4H, m), m/z: 4,10(1H, m), 4,17-4,30(3H, m), 4,37(1H, 480 m), 4,64(1H, m), 6,03(1H, s), 6,95(1H, d, [M+H]+ J=8,1 Hz), 6,98(1H, m), 7,33(1H, s), 7,38(1H, d, J=8,1 Hz). 433 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,46-1,47 (3H, m), ESI- 2,06 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,87 (1H, m), MS 3,17 (1H, m), 3,26 (2H, q, J=10,8 Hz), m/z: 4,07 (1H, m), 4,14-4,22 (3H, m), 4,35 (1H, 462 m), 4,62 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,85 (1H, [M+H]+ d, J=8,4 Hz), 6,97-7,06 (3H, m). 434 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,76(2H, m), ESI- 1,04(2H, m), 2,24(2H, m), 2,91(1H, dd, MS J=16,7, 4,8 Hz), 3,12(1H, dd, J=16,7, 5,2 m/z: Hz), 3,62-3,71(3H, m), 3,76 (1H, dd, 477 J=9,8, 4,6 Hz), 4,08(1H, m), 4,21(1H, m), [M+H]+ 4,28(2H, m), 4,34(1H, m), 4,63(1H, m), 6,01(1H, s), 6,89-6,96(2H, m), 7,38(1H, m), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz).
[Tabela 58] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 435 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,75(2H, m), ESI- 1,04(2H, m), 2,21(2H, m), 2,97(1H, dd, MS J=16,6, 4,4 Hz), 3,27(1H, dd, J=16,6, 5,3 m/z: Hz), 3,62-3,69(3H, m), 3,76(1H, ddd, 530 J=10,1, 4,4, 0,5 Hz), 4,07(1H, m), [M+H]+ 4,19(1H, m), 4,26-4,29(1H, m), 4,33(1H, m), 4,67(1H, m), 5,41(1H, m), 6,01(1H, s), 6,97-7,05(2H, m), 7,75-7,82(2H, m), 7,01(1H, m), 8,45(1H, d, J=2,5 Hz), 8,58(1H, dd, J =2,5, 1,6 Hz), 8,96(1H, d, J=1,5 Hz). 436 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,24(2H, m), ESI- 2,84(1H, dt, J=16,9, 3,3 Hz), 2,98(1H, m), MS 3,15(1H, dd, J=16,8, 4,9 Hz), 3,78- m/z: 3,99(4H, m), 4,10(1H, m), 4,17-4,26(3H, 436 m), 4,37(1H, m), 4,60(1H, m,), 6,03(1H, [M+H]+ s), 6,78(1H, dd, J=22,7, 8,2 Hz), 6,97(1H, t, J=8,2 Hz), 7,23(1H, m), 7,23(1H, ddd, J=22,7, 8,2, 2,6 Hz). 437 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (1H, m), 1,71 ESI- (1H, m), 1,67-1,75 (2H, m), 2,19-2,23 (4H, MS m), 2,86 (1H, m), 2,99-3,09 (2H, m), 3,16 m/z: (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,95- 448 4,12 (2H, m), 4,17-4,21 (3H, m), 4,31 (1H, [M+H]+ m), 4,61 (1H, m), 5,72-6,02 (2H, m), 6,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,02 (2H, m). 438 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (1H, m), 1,71 ESI- (1H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,17-2,22 (4H, MS m), 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,52 (1H, m/z: m), 3,62 (1H, m), 3,82 (2H, q, J=8,8 Hz), 496 3,95-4,11 (2H, m), 4,16-4,23 (3H, m), 4,32 [M+H]+ (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz). 439 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15-2,27(2H, m), ESI- 2,28-2,58(4H, m), 2,90(1H, dd, J=16,5, MS 4,6 Hz), 3,16(1H, dd, J=16,5, 5,2 Hz), m/z: 3,55(1H, dd, J=10,4, 4,7 Hz), 3,63(1H, dd, 427
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS J=10,4, 5,2 Hz), 4,08(1H, m), 4,15- [M+H]+ 4,41(5H, m), 4,63(1H, m), 5,20(1H, m), 6,03(1H, s), 6,89-6,96(2H, m), 7,38(1H, s), 7,42(1H, d, J=8,8 Hz). 440 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-19 (2H, m), ESI- 2,85-2,91 (3H, m), 3,18 (1H, dd, J=5,4, MS 16,7 Hz), 3,68-3,74 (4H, m), 3,82 (2H, q, m/z: J=8,7 Hz), 4,05-4,20 (5H, m), 4,57 (2H, s), 517 4,62 (1H, m), 6,00 (1H, s), 6,87 (1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz). 441 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,24 (2H, m), 2,87 ESI- (1H, dd, J=4,5, 17,4 Hz), 3,15-3,31 (3H, MS m), 3,84-3,98 (4H, m), 4,09 (1H, m), 4,16- m/z: 4,22 (3H, m), 4,37 (1H, m), 4,62 (1H, m), 494 6,03 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,98- [M+H]+ 7,06 (3H, m). 442 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,20-2,26 (2H, m), ESI- 2,84 (1H, dd, J = 4,2, 16,9 Hz), 3,14 (1H, MS dd, J = 5,4, 16,8 Hz), 3,84-3,98 (4H, m), m/z: 4,09 (1H, m), 4,18-4,24 (3H, m), 4,37 (1H, 446 m), 4,60 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,81 (1H, [M+H]+ d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz). 443 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,25 (2H, m), ESI- 2,87 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,66 (1H, m), MS 3,74 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,14-4,22 (3H, m/z: m), 4,36 (1H, m), 4,60-4,62 (3H, m), 6,02 420 (1H, s), 6,86-6,91 (2H, m), 7,01-7,07 (2H, [M+H]+ m), 7,13 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,29-7,38 (5H, m).
[Tabela 59] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 444 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3H, d, J=6,2 ESI- Hz), 2,04 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,80 (1H, MS m), 3,09 (1H, m), 4,10-4,25 (4H, m), 4,38 m/z: (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=8,7 424 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, s), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,07 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,22 (1H, m), 7,31- 7,34 (2H, m), 7,51 (2H, d, J=7,8 Hz). 445 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,84(1H, d l, J=16,9 ESI- Hz), 3,16(1H, dd, J=16,9, 5,2 Hz), 4,15- MS 4,24(2H, m), 4,36(1H, dd, J=10,7, 5,5 Hz), m/z: 4,52(1H, t, J=9,5 Hz), 4,60(1H, m), 433 5,50(1H, m), 6,02(1H, m), 6,76(1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 6,97(1H, d, J=8,0 Hz), 7,19(1H, m), 7,22(1H, d l, J=8,8 Hz). 446 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53(3H, m), ESI- 1,54(3H, s), 2,09(3H, s), 2,76(1H, dd, MS J=16,8, 4,0 Hz), 3,07(1H, dd, J=16,8, 5,3 m/z: Hz), 3,87(2H, s), 4,11(2H, m), 4,51(1H, 362 m), 6,72(1H, d, J=8,6 Hz), 6,89-6,97(2H, [M+H]+ m), 7,00(1H, d l, J=6,4 Hz). 447 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,84(1H, dt, J=16,7, ESI- 4,0 Hz), 2,90(1H, t, J=7,2 Hz), 3,17(1H, MS dd, J=16,7, 5,4 Hz), 4,11(2H, t, J=7,2 Hz), m/z: 4,14-4,24(2H, m), 4,36(1H, m), 4,51(1H, 466 m), 4,61(1H, m), 5,50(1H, m,), 6,02(1H, [M+H]+ s), 6,83(1H, d l, J=, 8,3 Hz), 6,90(1H, s l), 6,98(1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,01(1H, m). 448 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,62 (1H, s), 2,83 ESI- (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = MS 5,3, 16,8 Hz), 3,25 (3H, s), 4,11-4,18 (3H, m/z: m), 4,29 (1H, dt, J = 2,7, 9,1 Hz), 4,61 (1H, 431 m), 5,38 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,80 (1H, [M+H]+ d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz). 449 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,18-0,22 (2H, m), ESI- 0,54 (2H, t, J=8,9 Hz), 1,02 (1H, m), 2,84 MS (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,32-3,41 (2H, m), m/z: 3,77-3,98 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,38 (1H, 454 m), 4,48 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,59 (1H, [M+H]+ m), 5,95 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz). 450 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,90 (1H, m), 3,18 ESI- (1H, dd, J = 5,3, 16,5 Hz), 4,22-4,31 (3H, MS m), 4,40 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,62-4,73 (3H, m/z: m), 5,65 (1H, m), 5,93 (1H, s), 6,75 (1H, 418
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 6,92-6,94 (3H, m), [M+H]+ 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,12 (1H, m). 451 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40 (1H, m), 2,48 ESI- (1H, m), 2,83 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,14 (1H, MS dd, J=5,1, 16,9 Hz), 3,76 (1H, m), 4,18 m/z: (2H, s), 4,26 (1H, m), 4,38 (2H, m), 4,59 414 (1H, m), 5,15 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,26 [M+H]+ (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, s). 452 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,1 ESI- Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,90 (1H, dd, MS J = 4,4, 16,6 Hz), 3,01 (1H, m), 3,08-3,20 m/z: (4H, m), 4,13 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, m), 450 4,64 (1H, m), 5,34 (1H, m), 5,90 (1H, s), [M+H]+ 6,92-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz).
[Tabela 60] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 453 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,82 (1H, dd, J = 3,6, ESI- 17,1 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 5,2, 16,8 Hz), MS 4,12-4,18 (3H, m), 4,33 (1H, m), 4,55-4,59 m/z: (3H, m), 5,63 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,27 400 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,6 [M+H]+ Hz), 6,95 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,03 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, s), 7,52 (1H, s). 454 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18 (2H, s), 0,54 ESI- (2H, d, J = 7,8 Hz), 1,02 (1H, s), 2,90 (1H, MS dd, J = 4,4, 16,5 Hz), 3,17 (1H, m), 3,37 m/z: (2H, dd, J = 3,2, 6,8 Hz), 3,77-3,79 (2H, 395 m), 4,18 (1H, m), 4,23-4,33 (3H, m), 4,64 [M+H]+ (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 455 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,44(1H, m), ESI- 2,52(1H, m), 2,89(1H, d l, J=16,8 Hz), MS 3,17(1H, dd, J=16,7, 5,1 Hz), 3,83(1H, m), m/z: 4,27(2H, m), 4,33(1H, m), 4,40(2H, m), 473 4,63(1H, m), 5,21(1H, m), 5,93(1H, s), [M+H]+ 6,91(1H, m), 6,92(1H, d, J=8,6 Hz), 7,37(1H, s), 7,42(1H, d, J=8,6 Hz), 7,70(1H, m), 7,74(1H, s). 456 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (2H, m), 2,97 ESI- (1H, dd, J=4,5, 16,7 Hz), 3,27 (1H, dd, MS J=5,6, 17,2 Hz), 3,83 (4H, m), 3,96 (1H, m/z: m), 4,28 (2H, s), 4,34 (1H, m), 4,68 (1H, 490 m), 5,44 (1H, m), 5,90 (1H, s), 7,00 (2H, [M+H]+ d, J=7,7 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,58 (1H, s), 8,96 (1H, s). 457 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,05 (1H, m), 2,24 ESI- (1H, m), 2,84-2,92 (3H, m), 3,11 (2H, m), MS 3,22 (1H, dd, J=4,4, 17,2 Hz), 3,86-3,93 m/z: (4H, m), 4,22 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,64 508 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,44 [M+H]+ (1H, d, J=2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s). 458 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,18(3H, m), ESI- 1,20(3H, m), 2,33(2H, m), 2,49(2H, m), MS 2,73(2H, m), 2,91(1H, dd, J=16,7, 3,9 Hz), m/z: 3,21(1H, dd, J=16,7, 5,3 Hz), 3,70(2H, m), 481 4,11-4,35(4H, m), 4,66(1H, m), 5,40(1H, [M+H]+ m), 5,89(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,98(1H, m), 7,33(1H, s), 7,38(1H, d, J=8,5 Hz). 459 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,85 (1H, m), 3,04 ESI- (2H, dt, J = 4,5, 17,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J MS = 5,5 16,6 Hz), 3,89-3,98 (4H, m), 4,16- m/z: 4,21 (3H, m), 4,32 (1H, dt, J = 4,0, 9,3 Hz), 462 4,62 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J [M+H]+ = 4,5, 56,3 Hz), 5,92 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 460 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,18 (2H, m), 0,52 ESI- (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,88 MS (1H, m), 3,20 (1H, dd, J=5,0, 16,9 Hz), m/z: 3,26 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,62 (2H, m), 3,93 464 (3H, s), 4,00 (1H, m), 4,21 (2H, s), 4,33 [M+H]+ (1H, m), 4,64 (1H, m), 5,44 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,51 (1H, s), 7,67 (1H, s). 461 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18 (2H, m), 0,53 ESI- (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,89 MS (1H, m), 3,19-3,27 (3H, m), 3,62 (2H, m), m/z: 3,93 (3H, s), 3,99 (1H, m), 4,22 (2H, m), 464 4,32 (1H, m), 4,64 (1H, m), 5,44 (1H, m), [M+H]+ 5,88 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,51-7,53 (2H, m).
[Tabela 61] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 462 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,82-2,92 (3H, m), ESI- 3,16 (1H, dd, J = 5,0, 16,5 Hz), 4,08-4,24 MS (7H, m), 4,36 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,46 m/z: (1H, m), 5,93 (1H, s), 6,36 (1H, dt, J = 5,6, 478 109,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 [M+H]+ (1H, s), 6,97-7,03 (2H, m). 463 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,15-0,21 (2H, m), ESI- 0,51-0,62 (4H, m), 0,86-0,91 (2H, m), 1,02 MS (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = m/z: 15,6 Hz), 3,14 (1H, m), 3,37 (2H, dd, J = 410 2,7, 6,9 Hz), 3,73-3,82 (2H, m), 4,14-4,19 [M+H]+ (3H, m), 4,29 (1H, dt, J = 4,0, 9,2 Hz), 4,60 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,90 (1H, m), 6,76- 6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,02 (1H, m). 464 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,63-1,72 (2H, m), ESI- 1,77-1,93 (2H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,53 MS (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = m/z: 5,1, 16,7 Hz), 3,47-3,50 (2H, m), 3,74- 409 3,75 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,23-4,31 (3H, [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m), 4,64 (1H, m), 5,39 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,91-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz). 465 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,72(2H, m), ESI- 1,02(2H, m), 2,17(2H, m), 2,89(1H, dd, MS J=17,3, 4,5 Hz), 3,17(1H, dd, J=17,3, 5,1 m/z: Hz), 3,47(1H, dd, J=10,8, 6,4 Hz), 477 3,59(1H, d, J=10,6 Hz), 3,58-3,68(2H, m), [M+H]+ 4,01(1H, dd, J=9,8, 9,4 Hz), 4,24-4,29(2H, m), 4,34(1H, m), 4,65(1H, m), 5,42(1H, m), 5,89(1H, s), 6,86-6,97(2H, m),7,38(1H, s), 7,42(1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz). 466 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (2H, m), 2,84 ESI- (1H, d, J=15,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=17,3 MS Hz), 3,16 (1H, dd, J=4,7, 17,1 Hz), 3,80- m/z: 3,86 (4H, m), 3,96 (1H, m), 4,18 (2H, s), 476 4,35 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,43 (1H, m), [M+H]+ 5,73-6,02 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz). 467 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,71(2H, m), ESI- 1,01(2H, m), 2,16(2H, m), 2,97(1H, dd MS J=16,9, 3,7 Hz), 3,27(1H, dd, J=16,9, 5,2 m/z: Hz), 3,47(1H, dd, J=11,0, 6,2 Hz), 530 3,55(1H, dd, J=11,0, 1,6 Hz), 3,57- [M+H]+ 3,69(2H, m), 3,99(1H, m), 4,24-4,29(1H, m), 4,32(1H, m), 4,68(1H, m), 5,41(1H, m), 5,89(1H, s), 6,97-7,05(2H, m), 7,78- 7,82(2H, m), 7,01(1H, m), 8,45(1H, d, J=2,5 Hz), 8,58(1H, t, J=1,8 Hz), 8,96(1H, d, J=1,2 Hz). 468 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,15-0,20 (2H, m), ESI- 0,50-0,57 (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,95 (1H, MS m), 3,25 (1H, dd, J = 4,7, 16,6 Hz), 3,36 m/z: (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75-3,81 (2H, m), 4,05 478 (3H, s), 4,18 (1H, m), 4,25-4,33 (3H, m), [M+H]+ 4,67 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03(1H, m), 7,19 (1H, s), 7,29 (1H, m), 8,66 (2H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 469 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,15-0,21 (2H, m), ESI- 0,51-0,57 (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,84 (1H, MS d, J = 16,6 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 5,4, 16,6 m/z: Hz), 3,37 (2H, dd, J = 3,2, 6,9 Hz), 3,74- 404 3,82 (2H, m), 4,15-4,19 (3H, m), 4,30 (1H, [M+H]+ m), 4,61 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,92 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,00-7,09 (3H, m). 470 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,49 (1H, m), 1,69 ESI- (1H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,08-2,19 (4H, MS m), 2,90 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,50 (2H, m/z: t, J=5,5 Hz), 3,89 (1H, t, J=7,3 Hz), 4,00 409 (1H, t, J=8,4 Hz), 4,27-4,35 (3H, m), 4,64 [M+H]+ (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,43 (2H, m).
[Tabela 62] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 471 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,51 (1H, m), 1,69 ESI- (1H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,05-2,21 (4H, MS m), 2,85 (1H, dd, J=3,9, 16,4 Hz), 3,06 m/z: (2H, dt, J=4,5, 26,1 Hz), 3,17 (1H, dd, 448 J=5,4, 16,5 Hz), 3,48-3,50 (2H, m), 3,90 [M+H]+ (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,33 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,73- 6,02 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,2 Hz). 472 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,49 (1H, m), 1,70 ESI- (1H, m), 1,83-1,90 (2H, m), 2,07-2,19 (4H, MS m), 2,86 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,49-3,51 m/z: (2H, m), 3,81 (2H, q, J=8,8 Hz), 3,89 (1H, 496 t, J=7,1 Hz), 3,99 (1H, m), 4,20 (2H, s), [M+H]+ 4,32 (1H, dt, J=4,2, 9,0 Hz), 4,56 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8,2 Hz). 473 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (1H, m), 1,68 ESI- (1H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,04-2,21 (4H, MS m), 2,88 (1H, dd, J=3,9, 16,7 Hz), 3,20 m/z: (1H, dd, J=5,3, 16,7 Hz), 3,48-3,51 (2H, 464
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m), 3,88-4,01 (5H, m), 4,21 (2H, d, J=2,8 [M+H]+ Hz), 4,32 (1H, m), 4,64 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,67 (1H, s). 474 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,51 (1H, m), 1,68 ESI- (1H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,05-2,21 (4H, MS m), 2,97 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,48-3,51 m/z: (2H, m), 3,89 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,27- 462 4,35 (3H, m), 4,68 (1H, m), 5,42 (1H, m), [M+H]+ 5,89 (1H, s), 6,99-7,02 (2H, m), 7,78-7,80 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,58 (1H, t, J=2,0 Hz), 8,96 (1H, d, J=1,4 Hz). 475 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,51 (1H, m), 1,69 ESI- (1H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,05-2,18 (4H, MS m), 2,50-2,59 (3H, m), 2,96 (1H, m), 3,26 m/z: (1H, dd, J=5,3, 16,8 Hz), 3,48-3,50 (2H, 476 m), 3,89 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,20-4,34 [M+H]+ (3H, m), 4,67 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,97-7,03 (2H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,83 (1H, s). 476 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,98 (1H, m), 2,10 ESI- (1H, m), 2,21-2,32 (2H, m), 2,62 (1H, m), MS 2,69-2,76 (3H, m), 2,86-2,94 (3H, m), 3,20 m/z: (1H, dd, J = 5,1, 16,8 Hz), 3,93 (1H, t, J = 487 8,8 Hz), 4,26 (2H, s), 4,36 (1H, t, J = 9,0 [M+H]+ Hz), 4,65 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,93-7,00 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz). 477 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,99 (1H, m), 2,11 ESI- (1H, m), 2,22-2,33 (2H, m), 2,63 (1H, m), MS 2,69-2,77 (3H, m), 2,86-2,93 (3H, m), 3,21 m/z: (1H, dd, J = 5,5, 16,8 Hz), 3,94 (1H, t, J 487 =9,0 Hz), 4,25 (2H, d, J = 2,6 Hz), 4,35 [M+H]+ (1H, t, J = 9,1 Hz), 4,65 (1H, m), 5,39 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,93-6,96 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 478 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,17 (2H, m), 2,85 ESI- (1H, dd, J=3,4, 16,7 Hz), 3,03 (2H, td, MS J=4,3, 17,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,2, 16,7 m/z: Hz), 3,63-3,75 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,19 458 (2H, s), 4,34 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,43 [M+H]+ (1H, m), 5,70- 6,03 (3H, m), 6,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=8,0 Hz). 479 1H-RMN (CDCl3) δ :2,18 (2H, m), 2,86 ESI- (1H, m), 3,15-3,30 (3H, m), 3,63-3,75 (4H, MS m), 3,97 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,35 (1H, m/z: m), 4,62 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,84 (1H, 476 m), 5,90 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), [M+H]+ 6,97-7,06 (3H, m).
[Tabela 63] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 480 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,88 (1H, m), 2,03- ESI- 2,25 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,15 (1H, m), MS 4,14 (1H, t, J=12,3 Hz), 4,20 (2H, d, J=2,9 m/z: Hz), 4,40 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,59-4,69 424 (2H, m), 6,26 (1H, s), 6,82 (1H, m), 7,00- [M+H]+ 7,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35- 7,41 (6H, m). 481 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,88 (2H, m), 2,06 ESI- (2H,m), 2,76-2,81 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, MS m), 4,04 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,26 m/z: (2H,m), 4,57 (1H, m), 6,77 (1H, m), 6,92 424 (1H, d, J=8,20 Hz), 7,00 (1H, s), 7,07 (1H, [M+H]+ d, J=8,20 Hz), 7,27 (1H, m), 7,13-7,35 (2H,m), 7,44-7,47 (2H, m). 482 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,05-2,07 (2H, m), ESI- 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,83 (2H, q, MS J=8,8 Hz), 3,91-4,16 (6H, m), 4,21 (2H, s), m/z: 4,43 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,61 (1H, m), 524 6,26 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,01- [M+H]+ 7,05 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=7,9 Hz). 483 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,91 (1H, m), 2,30 ESI- (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,18 MS (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,27- m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,29 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,56 (1H, ), 407 4,64 (1H, ), 6,28 (1H, s), 6,91-7,00 (2H, [M+H]+ m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, m). 484 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,96 (1H, m), 3,22 ESI- (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,13 (2H, d, J=4,9 MS Hz), 4,19 (2H, d, J=5,0 Hz), 4,28 (2H, s), m/z: 4,66 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,60 (1H, d, 475 J=8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,34 [M+H]+ (2H, s), 7,39 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,91 (1H, d, J=7,5 Hz). 485 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,94-2,99 (1H, m), ESI- 3,20-3,26 (1H, m), 4,13 (2H, m), 4,18 (2H, MS m), 4,29 (2H, m), 4,64 (1H, m), 5,11 (2H, m/z: s), 6,96 (1H,m), 7,15 (1H, m), 7,35-7,41 479 (3H, m), 7,66 (1H, m), 8,34 (1H, m). [M+H]+ 486 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,30-2,55 (2H, m), ESI- 2,94-2,95 (1H, m), 3,22-3,28 (1H, m), MS 4,15-4,19 (2H, m), 4,30 (2H, m), 4,44-4,46 m/z: (2H, m), 4,69 (1H, m), 6,56 (1H, m), 6,97 434 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,44-7,58 (3H, m), 7,64- [M+H]+ 7,69 (2H, m). 487 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,88 (1H, m), 3,16- ESI- 3,25 (5H, m), 3,95 (2H, s), 4,13-4,16 (2H, MS m), 4,19-4,21 (2H, m), 4,64 (1H, m), 6,53 m/z: (1H, s), 6,87-6,92 (2H, m), 7,06 (2H, d, 431 J=7,7 Hz), 7,13 (1H, t, J=7,8 Hz). [M+H]+ 488 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,20-2,39 (3H, m), ESI- 2,65-2,74 (4H, m), 2,85-2,93 (3H, m), 3,19 MS (1H, dd, J=5,1, 16,6 Hz), 3,66 (2H, s), 4,12 m/z: (2H, t, J=5,6 Hz), 4,16-4,24 (2H, m), 4,64 403 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,87-6,92 (2H, m), [M+H]+ 7,04-7,07 (2H, m), 7,13 (1H, t, J=7,7 Hz).
[Tabela 64] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 489 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,92 (1H, dd, J=4,8, ESI- 16,5 Hz), 3,15-3,26 (5H, m), 3,96 (2H, s), MS 4,16 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,24-4,32 (2H, m), m/z: 4,64 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,92-6,96 (2H, 456 m), 7,39-7,44 (2H, m). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 490 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,15-0,23 (4H, m), ESI- 0,38-0,48 (4H, m), 0,63-0,68 (2H, m), 1,26 MS (1H, m), 2,62 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,89-2,93 m/z: (3H, m), 3,18 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,11 407 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,18-4,22 (2H, m), 4,63 [M+H]+ (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,86-6,91 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,12 (1H, t, J=8,0 Hz). 491 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (2H, q, J=5,0 ESI- Hz), 0,44-0,48 (2H, m), 0,70 (1H, m), 1,45 MS (2H, q, J=7,3 Hz), 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), m/z: 2,89-2,94 (3H, m), 3,17 (1H, dd, J=5,5, 392 16,6 Hz), 3,68 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5,6 [M+H]+ Hz), 4,22-4,32 (2H, m), 4,64 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,92-6,95 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m). 492 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,91 (1H, m), 3,00 ESI- (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,75 (2H, d, J=4,9 MS Hz), 3,87 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,15 (2H, m), m/z: 4,23 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,40-6,70 (2H, 440 m), 6,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,01 (1H, m), [M+H]+ 7,23 (3H, m), 7,41 (1H, t, J=5,8 Hz), 7,69 (1H, m), 8,58 (1H, m). 493 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,85 (1H, dd, J=3,9, 16,9 Hz), 3,01-3,03 (4H, m), 3,06-3,18 (1H, m), 3,80 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,19 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,61 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,01- 7,10 (3H, m). 494 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,88 (1H, m), 1,27 ESI- (2H, m), 1,99 (1H, m), 2,47 (2H, m), 2,66 MS (1H, m), 2,85-3,08 (4H, m), 3,16 (1H, m), m/z: 3,71 (2H, s), 4,13-4,32 (3H, m), 4,63 (1H, 437 m), 6,52 (1H, d, J=11,3 Hz), 6,82 (1H, m), [M+H]+ 7,05 (2H, m), 7,29 (1H, s). 495 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,59 (2H, m), 0,68 ESI- (2H, m), 1,40 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=4,2, MS 17,1 Hz), 2,99 (2H, t, J=13,2 Hz), 3,15 m/z: (3H, m), 3,91 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5,5 437 Hz), 4,19 (2H, d, J=3,0 Hz), 4,62 (1H, m), [M+H]+ 6,52 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,01- 7,10 (3H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 496 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,58-1,66 (4H, m), ESI- 1,76-1,91 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (1H, MS m), 2,44 (2H, m), 2,88-2,94 (3H, m), 3,17 m/z: (1H, dd, J=5,2, 16,7 Hz), 3,65 (2H, s), 4,12 406 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,22-4,32 (2H, m), 4,64 [M+H]+ (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,92-6,96 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=2,1, 8,5 Hz). 497 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,91 (1H, dd, J=4,5, ESI- 16,3 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,17 (1H, MS dd, J=5,2, 16,7 Hz), 3,72 (2H, s), 3,79 (2H, m/z: s), 4,13 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,22-4,32 (2H, 432 m), 4,63 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,92 (1H, [M+H]+ d, J=8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,07 (1H, m), 7,14 (1H, td, J=1,1, 7,5 Hz), 7,29 (1H, m), 7,37-7,43 (3H, m).
[Tabela 65] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 498 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,72 (2H, m), 1,81- ESI- 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,53-2,63 (3H, MS m), 2,86-2,96 (3H, m), 3,17 (1H, dd, m/z: J=5,2, 16,5 Hz), 3,63 (2H, s), 4,11 (2H, t, 392 J=5,6 Hz), 4,22-4,32 (2H, m), 4,64 (1H, [M+H]+ m), 6,50 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz). 499 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,89-2,97 (3H, m), ESI- 3,18 (1H, dd, J=5,2, 16,7 Hz), 3,73 (2H, MS s), 3,89 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5,4 Hz), m/z: 4,23-4,33 (2H, m), 4,65 (1H, m), 6,50 (1H, 482 s), 6,93 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, [M+H]+ J=7,8 Hz), 7,38-7,43 (3H, m), 7,54 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J=7,8 Hz). 500 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,14 (4H, m), 2,84 ESI- (1H, dd, J=4,5, 17,0 Hz), 3,14 (1H, dd, MS J=5,3, 16,9 Hz), 3,24 (2H, t, J=5,3 Hz), m/z: 3,96 (2H, s), 4,07 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,14- 450 4,21 (2H, m), 4,60 (1H, m), 6,47 (1H, s), [M+H]+ 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,97-7,08 (3H, m),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 7,17 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,65 (1H, td, J=1,8, 7,7 Hz), 8,58 (1H, d, J=3,9 Hz). 501 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,50 (6H, s), 2,84 ESI- (2H, t, J=5,2 Hz), 2,92 (1H, dd, J=5,0, 16,7 MS Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,1, 16,7 Hz), 3,86 m/z: (1H, s), 4,04 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,23-4,32 443 (2H, m), 4,64 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,92- [M+H]+ 6,96 (2H, m), 7,17 (1H, q, J=3,7 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=3,7 Hz), 8,57 (1H, d, J=4,6 Hz). 502 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,04 (2H, m), 0,47 ESI- (2H, m), 0,73 (1H, m), 1,17 (6H, s), 1,41 MS (2H, d, J=6,4 Hz), 2,91 (1H, dd, J=4,9, m/z: 16,4 Hz), 2,98 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,17 (1H, 420 dd, J=5,2, 16,5 Hz), 3,83 (2H, s), 4,08 (2H, [M+H]+ t, J=5,4 Hz), 4,22-4,33 (2H, m), 4,64 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,92-6,96 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=1,7, 8,5 Hz). 503 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,25-2,38 (2H, m), ESI- 2,91 (1H, dd, J=4,9, 16,5 Hz), 3,12-3,20 MS (3H, m), 3,89 (2H, s), 4,03 (1H, t, J=5,2 m/z: Hz), 4,23-4,31 (3H, m), 4,64 (1H, m), 6,51 446 (1H, s), 6,92-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), [M+H]+ 7,42 (1H, d, J=8,4 Hz). 504 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,06 (2H, q, J=5,0 ESI- Hz), 0,43-0,48 (2H, m), 0,71 (1H, m), 1,45 MS (2H, q, J=7,4 Hz), 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz), m/z: 2,84-2,93 (3H, m), 3,06 (2H, dt, J=4,5, 431 26,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,5, 16,7 Hz), [M+H]+ 3,68 (2H, s), 4,11-4,23 (4H, m), 4,63 (1H, m), 5,88 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,05 (2H, m). 505 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,06-0,07 (2H, m), ESI- 0,45-0,47 (2H, m), 0,70 (1H, m), 1,45 (2H, MS q, J=7,4 Hz), 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,86- m/z: 2,93 (3H, m), 3,18 (1H, m), 3,68 (2H, s), 479 3,81 (2H, q, J=8,8 Hz), 4,13 (2H, t, J=5,6 [M+H]+ Hz), 4,20-4,24 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,64 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,02-7,05 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8,1 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 506 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,32-2,44 (2H, m), ESI- 2,80-2,84 (2H, m), 2,90-2,97 (3H, m), MS 3,18-3,22 (1H, m), 3,72 (2H, s), 4,11-4,16 m/z: (2H, m), 4,26 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,53 463 (1H, s), 6,93-7,00(2H, m), 7,33 (1H, s), [M+H]+ 7,39-7,45 (1H, m).
[Tabela 66] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 507 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,32-2,45 (2H, m), ESI- 2,77-2,90 (3H, m), 2,95 (2H, m), 3,16-3,21 MS (1H, m), 3,72 (2H, s), 3,78-3,88 (2H, m), m/z: 4,10-4,17 (2H, m), 4,21 (2H, m), 4,57 (2H, 507 s), 4,64 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,88 (1H, d, [M+H]+ J=8,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz). 508 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,89 (1H, m), 3,21 ESI- (1H, m), 3,65 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,21-4,23 MS (4H, m), 4,36 (2H, s), 4,65 (1H, m), 6,63 m/z: (1H, s), 6,87-6,95 (4H, m), 6,98-7,16 (5H, 393 m). [M+H]+ 509 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,77 (1H, m), 3,06- ESI- 3,23 (5H, m), 3,86 (2H, s), 4,10-4,24 (4H, MS m), 4,56 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=8,7 Hz), m/z: 6,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, m), 7,07 491 (1H, dd, J=2,3, 8,5 Hz), 7,30-7,37 (5H, m). [M+H]+ 510 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,71 (2H, q, J=8,1 ESI- Hz), 2,88 (1H, m), 2,97-3,01 (2H, m), 3,20 MS (1H, dd, J=5,5, 16,8 Hz), 3,77 (1H, m), m/z: 3,99-4,09 (3H, m), 4,21 (2H, d, J=3,0 Hz), 431 4,59 (1H, s), 4,64 (1H, m), 4,80 (1H, s), [M+H]+ 6,56 (1H, m), 6,87-6,92 (2H, m), 7,06-7,07 (2H, m), 7,12-7,24 (6H, m). 511 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,87 (1H, dd, J=4,1, ESI- 16,5 Hz), 3,19 (1H, dd, J=5,3, 16,6 Hz), MS 3,82 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,19-4,21 (4H, m), m/z: 4,50 (2H, s), 4,63 (1H, m), 6,58 (1H, s), 507 6,87-6,92 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,14 [M+H]+ (1H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,93 (1H, m), 8,23 (1H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 512 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,37 (3H, s), 2,97 ESI- (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 4,9, 16,8 Hz), MS 4,09-4,10 (2H, m), 4,20-4,21 (2H, m), 4,28 m/z: (2H, s), 4,66 (1H, m), 4,82 (2H, s), 6,33 448 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, [M+H]+ s), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz). 513 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,94-2,99 (1H, m), ESI- 3,20-3,26 (1H, s), 4,12 (2H, m), 4,18-4,21 MS (2H, m), 4,29 (2H, m), 4,64-4,69 (1H, m), m/z: 5,12 (2H, s), 6,73-6,77(1H, m), 6,96-7,00 463 (1H, m), 7,35-7,43 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, [M+H]+ m), 8,24-8,29 (1H, m). 514 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,94-2,99 (1H, m), ESI- 3,20-3,25 (1H, m), 4,13 (2H, m), 4,18 (2H, MS m), 4,29 (2H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 5,11 m/z: (2H, s), 6,95-6,99 (1H, m), 7,14-7,16 (1H, 479 m), 7,35-7,41 (3H, m), 7,64-7,68 (1H, m), [M+H]+ 8,32-8,35 (1H, m). 515 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,87-2,90 (1H, m), ESI- 3,10-3,19 (1H, m), 4,06-4,28 (6H, m), MS 4,46-4,51 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,73-6,82 m/z: (1H, m), 7,00-7,11 (3H, m), 7,69-7,79 (2H, 411 m), 8,30 (1H, m), 8,81 (1H, m). [M+H]+
[Tabela 67] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 516 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,30 (3H, t, J=7,60 ESI- Hz), 2,79 (2H, q, J=7,60 Hz), 2,92-2,97 MS (1H, m), 3,15-3,21 (1H, m), 4,13-4,20 (4H, m/z: m), 4,23-4,33 (2H, m), 4,64 (1H, m), 5,08 430 (2H, s), 6,91-6,93 (1H, m), 7,00-7,02 (1H, [M+H]+ m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,90-7,92 (1H, m). 517 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,91 (1H, dd, J=3,3, ESI- 16,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,3, 17,0 Hz), MS 4,11-4,28 (6H, m), 4,62 (1H, m), 4,87 (2H, m/z: s), 6,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, d, 495 J=7,6 Hz), 7,31 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,5 [M+H]+ Hz), 7,41 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J=1,7, 8,4
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS Hz), 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,86 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,91 (1H, m). 518 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,99 (1H, m), 3,23 ESI- (1H, dd, J=5,7, 17,1 Hz), 3,78 (3H, s), MS 4,10-4,12 (2H, m), 4,22-4,24 (2H, m), m/z: 4,26-4,35 (2H, m), 4,71 (1H, m), 4,97 (2H, 448 s), 6,63 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,93 (1H, d, [M+H]+ J=8,4 Hz), 7,31-7,38 (3H, m), 8,62 (1H, d, J=7,9 Hz). 519 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,97 (1H, dd, J=4,0, ESI- 16,7 Hz), 3,22 (1H, dd, J=5,3, 16,9 Hz), MS 3,46 (1H, m), 4,10-4,15 (2H, m), 4,19-4,21 m/z: (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,75 475 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,6 [M+H]+ Hz), 7,11 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,34-7,40 (3H, m), 7,72 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=7,8 Hz). 520 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,96 (1H, dd, J=4,2, ESI- 16,8 Hz), 3,22 (1H, dd, J=5,3, 16,7 Hz), MS 3,94 (2H, m), 4,11-4,14 (2H, m), 4,18-4,21 m/z: (2H, m), 4,28 (2H, d, J=3,2 Hz), 4,65 (1H, 557 m), 4,75 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,95 (1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,34 (1H, s), 7,36-7,40 (2H, m), 7,75 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,0 Hz). 521 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,55 (6H, s), 2,97 ESI- (1H, dd, J=4,3, 16,8 Hz), 3,22 (1H, dd, MS J=5,3, 16,8 Hz), 4,13-4,15 (2H, m), 4,18- m/z: 4,21 (2H, m), 4,29 (2H, m), 4,58 (1H, s), 503 4,65 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,96 (1H, d, [M+H]+ J=8,5 Hz), 7,22 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J=0,8, 7,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J=0,8, 7,9 Hz). 522 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,97 (1H, dd, J=4,5, ESI- 17,0 Hz), 3,21 (1H, dd, J=5,3, 16,8 Hz), MS 3,46 (2H, s), 4,11-4,28 (7H, m), 4,54-4,68 m/z: (3H, m), 5,05 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,5 489 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,38 [M+H]+ (1H, m), 7,50 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,73 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 523 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,97 (1H, dd, J=4,3, ESI- 16,8 Hz), 3,23 (1H, dd, J=5,4, 16,7 Hz), MS 3,55 (2H, m), 4,11-4,14 (2H, m), 4,18-4,20 m/z: (2H, m), 4,29 (2H, d, J=3,3 Hz), 4,65 (1H, 527 m), 5,07 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz), [M+H]+ 7,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,0 Hz). 524 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,18 (2H, m), 2,50 ESI- (3H, s), 2,93-2,99 (1H, m), 3,19-3,25 (1H, MS q, J=7,34 Hz), 3,46 (2H, m), 4,09 (2H, m), m/z: 4,21-4,33 (2H, m), 4,62-4,69 (1H, m), 6,85 458 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,21- [M+H]+ 7,38 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,54 (1H, m), 8,32 (1H, m).
[Tabela 68] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 525 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,14-2,20 (2H, m), ESI- 2,89-2,94 (1H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 3,44 MS (2H,m), 3,78-3,86 (2H, m), 4,07-4,11 (2H, m/z: m), 4,24 (2H, m), 4,59 (2H, s), 4,60-4,66 488 (2H, m), 6,83-6,88 (1H, m), 6,96-6,99 (1H, [M+H]+ m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,10-7,21 (1H, m), 7,31-7,40 (2H,m), 7,62-7,66 (1H, m), 8,40-8,41 (1H, m), 8,51-8,53 (1H, m). 526 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,96 (1H, d, J=16,8 ESI- Hz), 3,24 (1H, d, J=16,1 Hz), 3,90 (2H, s), MS 4,19-4,43 (6H, m), 4,69 (1H, s), 6,96 (1H, m/z: d, J=8,0 Hz), 7,30-7,62 (6H, m). 529 [M+H]+ 527 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,97 (1H, m), 3,23 ESI- (1H, m), 4,07-4,37 (6H, m), 4,65 (1H, m), MS 4,92-5,09 (4H, m), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), m/z: 7,26-7,41 (4H, m), 7,82 (1H, t, J=7,8 Hz), 543 8,31 (1H, m). [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 528 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (2H, m), 2,87 ESI- (1H, d, J=18,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,8, MS 16,5 Hz), 4,05 (2H, m), 4,21 (1H, d, J=5,5 m/z: Hz), 4,28 (1H, m), 4,54 (2H, m), 4,68 (3H, 459 m), 6,94 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (1H, m), [M+H]+ 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,71 (1H, td, J=1,8, 7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=4,1 Hz), 8,84 (1H, d, J=7,6 Hz). 529 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,86 (1H, d, J=4,8 ESI- Hz), 3,91 (3H, s), 4,13-4,15 (2H, m), 4,21- MS 4,27 (3H, m), 4,38 (1H, dd, J=3,8, 11,0 m/z: Hz), 4,67 (1H, m), 4,96 (1H, t, J=8,1 Hz), 491 5,18 (2H, d, J=3,0 Hz), 6,61 (1H, d, J=7,7 [M+H]+ Hz), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=10,6 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,60 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=7,8 Hz). 530 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,92 (1H, m), 3,22 ESI- (1H, m), 4,01-4,13 (4H, m), 4,26 (2H, d, MS J=12,7 Hz), 4,59-4,65 (2H, m), 4,82 (1H, m/z: d, J=15,4 Hz), 6,02 (1H, s), 6,53 (1H, m), 475 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,27- [M+H]+ 7,40 (3H, m), 7,68 (2H, s), 8,45 (1H, s). 531 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,95 (1H, dd, J=4,1, ESI- 16,6 Hz), 3,07 (4H, s), 3,23 (1H, dd, J=5,4, MS 16,7 Hz), 3,93-3,96 (2H, m), 4,02-4,05 m/z: (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,67 473 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,05-7,12 [M+H]+ (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1H, td, J=1,8, 7,6 Hz), 8,52 (1H, m). 532 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,71(2H, m), ESI- 1,11(2H, m), 2,16-2,36(2H, m), 2,90(1H, MS dd, J=16,8, 5,0 Hz), 3,17(1H, dd, J=16,6, m/z: 5,3 Hz), 3,77-3,84(3H, m), 3,89(1H, dd, 427 J=10,5,5,1 Hz), 4,10(1H, m), 4,16- [M+H]+ 4,33(3H, m), 4,39(1H, m), 4,63(1H, m), 6,03(1H, s), 6,92(1H, m), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 7,39(1H, m), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 533 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,11(2H, m), 2,16- ESI- 2,40(2H, m), 2,92(1H, dd, J=16,8, 4,4 Hz), MS 3,19(1H, dd, J=16,7, 5,3 Hz), 3,72- m/z: 3,84(3H, m), 3,88(1H, dd, J=10,5,5,1 Hz), 470 4,09(1H, m), 4,16-4,29(3H, m), 4,39(1H, [M+H]+ m), 4,65(1H, m), 6,03(1H, s), 6,95(1H, d, J=8,6 Hz), 6,97(1H, m), 7,33(1H, m), 7,38(1H, d, J=8,6 Hz).
[Tabela 69] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 534 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,23-2,39 (2H, m), ESI- (isômero A) 3,18 (1H, s), 4,12 (1H, m), 4,18-4,26 (2H, MS m), 4,33-4,44 (2H, m), 4,63 (1H, m), 4,91 m/z: (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,97 (1H, m), 6,10 (1H, 434 s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, d, J [M+H]+ = 8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,6 Hz). 534 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,24-2,39 (2H, m), ESI- (isômero B) 3,12 (1H, s), 4,12 (1H, m), 4,23-4,32 (2H, MS m), 4,34-4,46 (2H, m), 4,50 (1H, dd, J = m/z: 2,2, 11,3 Hz), 4,76 (1H, t, J = 3,8 Hz), 5,96 434 (1H, m), 6,08 (1H, s), 6,97-7,03 (2H, m), [M+H]+ 7,49 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz). 535 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,30(2H, m), ESI- 3,42(3H, m), 4,10(1H, m), 4,16-4,33(5H, MS m), 4,64(1H, m), 5,92(1H, td, J=, 54,5, 3,4 m/z: Hz), 6,09(1H, s), 6,90(1H, d, J=9,0 Hz), 448 7,12(1H, m), 7,44(1H, d, J=9,0 Hz), [M+H]+ 7,45(1H, s). 536 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,56(3H, m), ESI- 1,68(3H, m), 2,33(1H, m), 4,07-4,44(3H, MS m), 4,49(1H, m), 5,95(1H, dd, J=49,3, 3,4 m/z: Hz), 6,06(1H, s), 7,04(1H, m), 7,05(1H, d, 516 J=8,6 Hz), 7,52(1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), [M+H]+ 7,55(1H, m). 537 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,38-2,50 (2H, m), ESI- 4,10-4,29 (2H, m), 4,34-4,37 (2H, m), MS 4,43-4,47 (2H, m), 4,86 (1H, m), 5,58 (1H, m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m), 5,86 (1H, s), 6,13 (1H, s), 7,11 (1H, 452 m), 7,20-7,39 (3H, m), 7,47 (1H, m). [M+H]+ 538 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,98(2H, m), ESI- 1,32(2H, m), 2,18-2,36(2H, m), 2,85(1H, MS dd, J=16,8, 4,3 Hz), 3,14(1H, dd, J=16,7, m/z: 5,3 Hz), 3,55(2H, m), 3,76(1H, ddd, 443 J=10,5, 4,8, 1,2 Hz), 3,83(1H, dd, J=10,5, [M+H]+ 5,1 Hz), 4,10(1H, m), 4,16-4,28(3H, m), 4,38(1H, m), 4,61(1H, m), 6,01(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 6,99(1H, d, J=7,8 Hz), 7,04(1H, d, J=2,6 Hz), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz). 539 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,17-0,21 (2H, m), ESI- 0,50-0,56 (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,60 (1H, MS m), 2,92 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 5,4, m/z: 16,7 Hz), 3,28 (2H, dd, J = 2,8, 6,8 Hz), 452 3,51 (2H, dd, J = 2,1, 6,5 Hz), 4,00 (1H, [M+H]+ m), 4,15-4,21 (2H, m), 4,24-4,26 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 3,1, 11,2 Hz), 4,64 (1H, m), 6,02 (1H, s), 6,94-6,97 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, m). 540 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47(3H, m), ESI- 1,51(3H, m), 2,17(1H, m), 2,31(1H, m), MS 2,91(1H, dd, J=16,7, 4,7 Hz), 3,17(1H, dd, m/z: J=16,7, 5,3 Hz), 4,08-4,13(2H, m), 4,21- 385 4,34(3H, m), 4,63(1H, m), 6,04(1H, s), [M+H]+ 6,92(1H, d, J=8,5 Hz), 6,96(1H, m), 7,38(1H, d, J=2,0 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 541 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,16-0,22 (2H, m), ESI- 0,51-0,58 (2H, m), 1,01 (1H, m), 2,90 (1H, MS dd, J = 4,7, 16,6 Hz), 3,17 (1H, m), 3,32- m/z: 3,42 (2H, m), 3,77-3,98 (2H, m), 4,23-4,30 445 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J = [M+H]+ 6,2, 10,5 Hz), 4,63 (1H, m), 5,59 (1H, m), 5,96 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz).
[Tabela 70]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 542 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,27-2,40 (3H, m), ESI- 2,59 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J=5,1, 17,2 MS Hz), 3,39-3,48 (2H, m), 3,96 (1H, m), m/z: 4,16-4,30 (5H, m), 4,48 (1H, m), 6,06 (1H, 446 s), 6,73 (1H, m), 6,96-7,05 (3H, m). [M+H]+ 543 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,96-1,00 (3H, m), ESI- 1,96 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,85-2,96 (2H, MS m), 3,18 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,83 (2H, m/z: dq, J=1,4, 11,7 Hz), 4,04 (1H, m), 4,17- 440 4,23 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,57 (2H, s), [M+H]+ 4,62 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J=2,1, 8,3 Hz). 544 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06(3H, d, J=7,4 ESI- Hz), 1,88(1H, m), 2,06(1H, m), 2,35(2H, MS m), 4,13(1H, m), 4,23-4,31(2H, m), 4,33- m/z: 4,45(2H, m), 4,52(1H, dd, J=10,8, 3,0 Hz), 462 4,64(1H, m), 5,97(1H, td, J=, 55,1, 3,4 [M+H]+ Hz), 6,10(1H, s), 6,76(1H, d, J=9,2 Hz), 6,99(1H, 8,6 Hz), 7,49(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,79(1H, d, J=1,8 Hz). 545 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,58 (2H, t, J=5,2 ESI- Hz), 0,68 (2H, t, J=5,3 Hz), 1,66 (2H, m), MS 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=5,4, 16,7 m/z: Hz), 3,74 (2H, s), 3,82 (2H, q, J=8,7 Hz), 452 4,21-4,24 (4H, m), 4,57 (2H, s), 4,64 (1H, [M+H]+ m), 6,24 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz). 546 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,39(2H, m), ESI- 4,18(1H, m), 4,27(1H, m), 4,31-4,47(3H, MS m), 4,85(1H, m), 5,39(1H, d, J=3,1Hz), m/z: 5,98(1H, td, J=, 55,1, 3,5 Hz), 6,11(1H, s), 502 7,01(1H, d, J=8,6 Hz), 7,04(1H, m), [M+H]+ 7,56(1H, m), 7,57(1H, d, J=8,6 Hz). 547 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,47(3H, m), ESI- (isômero A) 1,51(3H, m), 2,17(1H, m), 2,31(1H, m), MS 2,91(1H, dd, J=16,7, 4,7 Hz), 3,17(1H, dd, m/z: J=16,7, 5,3 Hz), 4,08-4,13(2H, m), 4,21- 385 4,34(3H, m), 4,63(1H, m), 6,04(1H, s), [M+H]+ 6,92(1H, d, J=8,5 Hz), 6,96(1H, m), 7,38(1H, d, J=2,0 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 2,0 Hz). 547 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,47(3H, m), ESI- (isômero B) 1,51(3H, m), 2,17(1H, m), 2,31(1H, m), MS 2,91(1H, dd, J=16,7, 4,7 Hz), 3,17(1H, dd, m/z: J=16,7, 5,3 Hz), 4,08-4,13(2H, m), 4,21- 385 4,34(3H, m), 4,63(1H, m), 6,04(1H, s), [M+H]+ 6,92(1H, d, J=8,5 Hz), 6,96(1H, m), 7,38(1H, d, J=2,0 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 548 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,37 (1H, m), 2,38 ESI- (1H, m), 2,80-2,90 (3H, m), 3,11-3,24 (3H, MS m), 3,93 (1H, m), 4,11-4,24 (4H, m), 4,35 m/z: (1H, dd, J = 3,0, 11,1 Hz), 4,60 (1H, m), 445 6,01 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 [M+H]+ (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz). 549 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,06(3H, t, J=7,5 Hz), ESI- 1,67-1,88(2H, m), 2,07(1H, m), 2,18(1H, MS m), 3,10(1H, dd, J=17,6, 4,5 Hz), 3,39(1H, m/z: dd, J=17,6, 6,5 Hz), 4,02-4,19(3H, m), 397 4,22-4,36(2H, m), 4,75(1H, m), 6,00(1H, [M+H]+ s), 6,90(1H, d, J=7,7 Hz), 7,28(1H, d, J=8,5 Hz), 7,48(1H, d, J=8,5 Hz).
[Tabela 71] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 550 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,39(1H, m), ESI- 2,48(1H, m), 3,12(1H, dd, J=17,6, 4,8 Hz), MS 3,40(1H, dd, J=17,6, 5,6 Hz), 4,13-- m/z: 4,37(4H, m), 4,77(1H, m), 5,57(1H, dd, 463 J=9,5, 2,4 Hz), 6,13(1H, s), 6,94(1H, d, [M+H]+ J=7,4 Hz), 7,11(1H, dd, J=10,2, 8,5 Hz), 7,21(1H, d, J=7,4Hz), 7,29(1H, d, J=8,5 Hz), 7,37(1H, m), 7,44-7,52(2H, m). 551 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,34(2H, m), ESI- 2,98(1H, dd, J=17,7, 4,4 Hz), 3,11(1H, dd, MS J=17,7, 5,3 Hz), 3,83(3H, s), 4,19- m/z: 4,32(3H, m), 4,39(1H, m), 4,66(1H, m), 448 5,97(1H, td, J=, 54,8, 3,4 Hz), 6,09(1H, s), [M+H]+ 7,01(1H, d, J=8,6 Hz), 6,73(1H, d, J=8,8
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS Hz), 6,92(1H, d, J=7,2 Hz), 7,38(1H, d, J=8,8 Hz). 552 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,71(2H, m), ESI- (isômero A) 1,11(2H, m), 2,16-2,36(2H, m), 2,90(1H, MS dd, J=16,8, 5,0 Hz), 3,17(1H, dd, J=16,6, m/z: 5,3 Hz), 3,77-3,84(3H, m), 3,89(1H, dd, 427 J=10,5,5,1 Hz), 4,10(1H, m), 4,16- [M+H]+ 4,33(3H, m), 4,39(1H, m), 4,63(1H, m), 6,03(1H, s), 6,92(1H, m), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 7,39(1H, m), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 552 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,71(2H, m), ESI- (isômero B) 1,11(2H, m), 2,16-2,36(2H, m), 2,90(1H, MS dd, J=16,8, 5,0 Hz), 3,17(1H, dd, J=16,6, m/z: 5,3 Hz), 3,77-3,84(3H, m), 3,89(1H, dd, 427 J=10,5,5,1 Hz), 4,10(1H, m), 4,16- [M+H]+ 4,33(3H, m), 4,39(1H, m), 4,63(1H, m), 6,03(1H, s), 6,92(1H, m), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 7,39(1H, m), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 553 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,98(2H, m), ESI- 1,31(2H, m), 2,16-2,39(2H, m), 2,93(1H, MS dd, J=16,8, 4,6 Hz), 3,19(1H, dd, J=16,7, m/z: 5,4 Hz), 3,54(2H, m), 3,74(1H, dd J=20,4, 477 5,0 Hz), 3,84(1H, dd, J=10,4,4,8 Hz), [M+H]+ 4,11(1H, m), 4,17- 4,29(3H, m), 4,39(1H, m), 4,64(1H, m), 6,02(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,98(1H, d, J=7,9 Hz), 7,33(1H, d, J=1,4 Hz), 7,38(1H, dd, J=8,5, 1,4 Hz). 554 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,98(2H, m), ESI- (isômero A) 1,31(2H, m), 2,16-2,39(2H, m), 2,93(1H, MS dd, J=16,8, 4,6 Hz), 3,19(1H, dd, J=16,7, m/z: 5,4 Hz), 3,54(2H, m), 3,74(1H, dd J=20,4, 477 5,0 Hz), 3,84(1H, dd, J=10,4,4,8 Hz), [M+H]+ 4,11(1H, m), 4,17-4,29(3H, m), 4,39(1H, m), 4,64(1H, m), 6,02(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,98(1H, d, J=7,9 Hz), 7,33(1H, d, J=1,4 Hz), 7,38(1H, dd, J=8,5, 1,4 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 554 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98(2H, m), ESI- (isômero B) 1,31(2H, m), 2,16-2,39(2H, m), 2,93(1H, MS dd, J=16,8, 4,6 Hz), 3,19(1H, dd, J=16,7, m/z: 5,4 Hz), 3,54(2H, m), 3,74(1H, dd J=20,4, 477 5,0 Hz), 3,84(1H, dd, J=10,4,4,8 Hz), [M+H]+ 4,11(1H, m), 4,17-4,29(3H, m), 4,39(1H, m), 4,64(1H, m), 6,02(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,98(1H, d, J=7,9 Hz), 7,33(1H, d, J=1,4 Hz), 7,38(1H, dd, J=8,5, 1,4 Hz). 555 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,74 (1H, m), 2,02 ESI- (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=4,4, MS 16,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,3, 16,7 Hz), m/z: 3,59-3,68 (2H, m), 3,74-3,85 (3H, m), 4,09 451 (1H, m), 4,23-4,33 (4H, m), 4,64 (1H, m), [M+H]+ 6,24 (1H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J=2,1, 8,5 Hz). 556 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,73 (1H, m), 2,00 ESI- (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J=3,4, MS 16,2 Hz), 3,20 (1H, dd, J=5,2, 16,9 Hz), m/z: 3,60-3,68 (2H, m), 3,73-3,85 (3H, m), 4,09 493 (1H, m), 4,22-4,33 (4H, m), 4,65 (1H, m), [M+H]+ 6,24 (1H, s), 6,94-6,98 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,6 Hz).
[Tabela 72] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 557 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,73 (1H, m), 2,02 ESI- (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,87 (1H, m), 3,05 MS (1H, m), 3,02-3,08 (2H, m), 3,19 (1H, m), m/z: 3,64-3,68 (2H, m), 3,72-3,82 (3H, m), 4,08 490 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,28-4,33 (2H, m), [M+H]+ 4,61 (1H, m), 5,88 (1H, dt, 4,7, 53,7 Hz), 6,23 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=13,1 Hz). 558 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,20-0,24 (2H, m), ESI- 0,54-0,58 (2H, m), 1,07 (1H, m), 2,08-2,27 MS (2H, m), 3,37 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,53 (1H, m/z: m), 3,65 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 5,2, 468 10,4 Hz), 3,93-4,23 (3H, m), 4,31-4,39 [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS (2H, m), 4,62 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,04 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,55 (1H, s). 559 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,19-0,23 (2H, m), ESI- 0,54-0,57 (2H, m), 1,06 (1H, m), 1,61 (1H, MS s), 2,10-2,30 (2H, m), 3,36 (2H, dd, J = m/z: 1,6, 6,9 Hz), 3,65 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J 468 = 5,1, 10,5 Hz), 4,07 (1H, m), 4,18 (1H, [M+H]+ m), 4,28-4,38 (2H, m), 4,44 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,76 (1H, s), 6,01 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,9 Hz). 560 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,17-0,20 (2H, m), ESI- 0,52-0,57 (2H, m), 1,03 (1H, m), 3,07 (1H, MS m), 3,37 (2H, dd, J = 1,3, 6,9 Hz), 3,74- m/z: 3,82 (2H, m), 4,14-4,36 (4H, m), 4,64 (1H, 454 m), 4,92 (1H, s), 5,41 (1H, m), 5,92 (1H, [M+H]+ d, J = 2,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz). 561 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15-2,25 (2H, m), ESI- 3,54 (1H, m), 3,84-3,98 (4H, m), 4,05-4,23 MS (3H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,62 (1H, m), m/z: 4,91 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,05 (1H, d, J = 496 1,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, [M+H]+ d, J = 8,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,53 (1H, s). 562 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19(1H, m), ESI- 2,36(1H, m), 2,50(1H, m), 2,71(1H, m), MS 2,91(1H, dd, J=16,7, 4,7 Hz), 3,17(1H, dd, m/z: J=16,8, 5,2 Hz), 4,09-4,33(4H, m), 407 4,53(1H, m), 4,62(1H, m), 6,03(1H, s), [M+H]+ 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, d, J=2,0 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 563 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98(2H, m), ESI- (isômero A) 1,32(2H, m), 2,18-2,36(2H, m), 2,85(1H, MS dd, J=16,8, 4,3 Hz), 3,14(1H, dd, J=16,7, m/z: 5,3 Hz), 3,55(2H, m), 3,76(1H, ddd, 443 J=10,5,4,8, 1,2 Hz), 3,83(1H, dd, [M+H]+ J=10,5,5,1 Hz), 4,10(1H, m), 4,16-
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,28(3H, m), 4,38(1H, m), 4,61(1H, m), 6,01(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 6,99(1H, d, J=7,8 Hz), 7,04(1H, d, J=2,6 Hz), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz). 563 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98(2H, m), ESI- (isômero B) 1,32(2H, m), 2,18-2,36(2H, m), 2,85(1H, MS dd, J=16,8, 4,3 Hz), 3,14(1H, dd, J=16,7, m/z: 5,3 Hz), 3,55(2H, m), 3,76(1H, ddd, 443 J=10,5,4,8, 1,2 Hz), 3,83(1H, dd, [M+H]+ J=10,5,5,1 Hz), 4,10(1H, m), 4,16- 4,28(3H, m), 4,38(1H, m), 4,61(1H, m), 6,01(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 6,99(1H, d, J=7,8 Hz), 7,04(1H, d, J=2,6 Hz), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz). 564 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, m), ESI- 1,63-1,74 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,97 (1H, MS m), 2,85 (1H, dd, J = 4,1, 16,9 Hz), 3,04 m/z: (2H, dt, J = 4,5, 17,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 448 = 5,5, 16,8 Hz), 3,39-3,44 (2H, m), 3,85 [M+H]+ (1H, m), 3,95-4,01 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,34 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,88 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[Tabela 73] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 565 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,31-1,45 (2H, m), ESI- 1,63-1,74 (3H, m), 1,87 (1H, m), 1,99 (1H, MS m), 2,90 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 5,2, m/z: 16,6 Hz), 3,38-3,45 (2H, m), 3,85 (1H, m), 409 3,95-4,01 (2H, m), 4,26-4,28 (2H, m), 4,34 [M+H]+ (1H, m), 4,63 (1H, m), 5,39 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz). 566 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,25-2,40 (2H, m), ESI- 2,83 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 5,3, 16,8 MS Hz), 4,08-4,22 (3H, m), 4,27 (1H, m), 4,38 m/z: (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,96 (1H, m), 6,08 476 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz). 567 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,70(2H, m), ESI- 1,10(2H, m), 2,14-2,33(2H, m), 2,86(1H, MS dd, J=17,4, 4,4 Hz), 3,04(2H, td, 17,4, 4,5 m/z: Hz), 3,16(1H, dd, J=16,7, 5,5 Hz), 3,75- 466 3,85(3H, m), 3,88(1H, dd, J=10,6,5,1 Hz), [M+H]+ 4,08(1H, m), 4,14-4,27(3H, m), 4,39(1H, m), 4,61(1H, m), 5,88(1H, tt, J=56,4, 4,6 Hz), 6,02(1H, s), 6,83(1H, d, J=8,3 Hz), 6,94(1H, d, J=2,0 Hz), 7,00(1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,03(1H, m). 568 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,36(2H, m), ESI- 3,49(3H, m), 4,18(1H, m), 4,24-4,46(5H, MS m), 4,67(1H, m), 5,98(1H, td, J=, 54,3, 3,5 m/z: Hz), 6,10(1H, s), 6,97(1H, d, J=8,3 Hz), 448 7,21(1H, d, J=8,5 Hz), 7,51(1H, d, J=8,3 [M+H]+ Hz), 7,52(1H, m). 569 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,49 (3H, d, J = 1,1 ESI- Hz), 3,91-4,00 (4H, m), 4,21-4,29 (3H, m), MS 4,34-4,40 (2H, m), 4,70 (1H, m), 5,44 (1H, m/z: m), 5,94 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 496 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50-7,51 (2H, [M+H]+ m). 570 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,23-2,29 (2H, m), ESI- 3,49 (3H, s), 3,86-3,99 (4H, m), 4,14 (1H, MS m), 4,24-4,32 (3H, m), 4,34 (1H, d, J = 3,6 m/z: Hz), 4,39 (1H, m), 4,70 (1H, m), 6,05 (1H, 510 s), 6,97 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,21 (1H, d, J [M+H]+ = 8,4 Hz), 7,50-7,51 (2H, m). 571 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,22(2H, m), ESI- 0,55(2H, m), 1,06(1H, m), 1,46(1H, m), MS 2,09-2,33(2H, m), 3,35-3,39(2H, m), m/z: 3,66(1H, m), 3,76(1H, m), 3,96-4,31(3,5H, 434 m), 4,31-4,46(2H, m), 4,60(0,5H,m), [M+H]+ 4,67(0,5H, m), 4,84(0,5H, m), 5,99(0,5H, s), 6,04(0,5H, s), 6,78-6,89(1H, m), 7,03(1H, m), 7,14-7,22(1H, m), 7,24- 7,37(1H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 572 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,73 (1H, m), 2,01 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=5,0, MS 17,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J=4,9, 16,8 Hz), m/z: 3,59-3,67 (2H, m), 3,74-3,85 (3H, m), 4,09 451 (1H, m), 4,24-4,34 (4H, m), 4,63 (1H, m), [M+H]+ 6,24 (1H, s), 6,91-7,00 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz). 572 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,74 (1H, m), 2,01 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J=4,8, MS 16,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,2, 16,7 Hz), m/z: 3,60-3,68 (2H, m), 3,75-3,85 (3H, m), 4,09 451 (1H, m), 4,23-4,33 (4H, m), 4,63 (1H, m), [M+H]+ 6,24 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz).
[Tabela 74] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 573 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,44(2H, m), 4,11- ESI- 4,67(5H, m), 4,53(0,5H, m), 4,65(0,5H, MS m), 4,75(0,5H, m), .4,92(0,5H, m), m/z: 5,56(1H, m), 6,06-6,14(1H, m), 6,92- 435 7,01(1H, m), 7,04-7,15(2H, m), 7,16- [M+H]+ 7,22(1H, m), 7,37(1H, m), 7,42-7,54(2H, m), 7,70(1H, m). 574 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,25(2H, m), 2,78- ESI- 2,94(1H, m), 2,953,17(1H, m), 3,84- MS 3,99(4H, m), 4,02-4,40(5H, m), 4,51-- m/z: 4,74(1H, m), 6,04(1H, s), 6,82(1H, m), 446 6,95-7,03(2H, m), 7,09(1H, m). [M+H]+ 575 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,20-0,24 (2H, m), ESI- (isômero A) 0,54-0,59 (2H, m), 1,07 (1H, m), 2,11-2,30 MS (2H, m), 3,25 (1H, s), 3,38 (2H, d, J = 6,9 m/z: Hz), 3,65 (1H, dd, J = 5,2, 10,4 Hz), 3,76 468 (1H, dd, J = 5,2, 10,4 Hz), 4,04-4,26 (3H, [M+H]+ m), 4,33-4,40 (2H, m), 4,64 (1H, m), 4,91 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,59 (1H, s).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 575 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,20-0,24 (2H, m), ESI- (isômero B) 0,53-0,59 (2H, m), 1,07 (1H, m), 2,15-2,29 MS (2H, m), 3,23 (1H, s), 3,38 (2H, d, J = 6,9 m/z: Hz), 3,66 (1H, dd, J = 5,2, 10,5 Hz), 3,76 468 (1H, dd, J = 5,1, 10,5 Hz), 4,04 (1H, m), [M+H]+ 4,18-4,23 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 4,64 (1H, m), 4,92 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,60 (1H, s). 576 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,17-0,21 (2H, m), ESI- (isômero A) 0,52-0,57 (2H, m), 1,03 (1H, m), 2,95 (1H, MS s), 3,37 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,75-3,83 (2H, m/z: m), 4,17-4,23 (2H, m), 4,29-4,36 (2H, m), 454 4,65 (1H, m), 4,93 (1H, s), 5,42 (1H, m), [M+H]+ 5,92 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz). 576 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,17-0,21 (2H, m), ESI- (isômero B) 0,52-0,57 (2H, m), 1,03 (1H, m), 3,03 (1H, MS s), 3,38 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,79 (2H, dd, m/z: J = 1,5, 4,7 Hz), 4,17-4,36 (4H, m), 4,64 454 (1H, m), 4,92 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,41 (1H, [M+H]+ m), 5,92 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,6 Hz). 577 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,31-1,45 (2H, m), ESI- (isômero A) 1,62-1,74 (3H, m), 1,87 (1H, m), 1,98 (1H, MS m), 2,90 (1H, dd, J = 4,7, 16,7 Hz), 3,17 m/z: (1H, dd, J = 5,1, 16,8 Hz), 3,41 (2H, dt, J 409 = 2,2, 11,8 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 7,9, 9,8 [M+H]+ Hz), 3,95-4,01 (2H, m), 4,26-4,37 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,39 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz). 577 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,31-1,46 (2H, m), ESI- (isômero B) 1,63-1,75 (3H, m), 1,87 (1H, m), 1,99 (1H, MS m), 2,90 (1H, dd, J = 4,5, 16,9 Hz), 3,17 m/z: (1H, dd, J = 5,4, 16,9 Hz), 3,42 (1H, dt, J 409 = 2,2, 11,8 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 8,0, 9,8 [M+H]+ Hz), 3,96-4,01 (2H, m), 4,26-4,36 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,8
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz). 578 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,14-0,19 (2H, m), ESI- 0,49-0,56 (2H, m), 1,00 (1H, m), 2,82 (1H, MS d, J =4,6, 16,7 Hz), 3,12 (1H, m), 3,33- m/z: 3,38 (2H, m), 3,76-3,78 (2H, m), 4,11-4,15 404 (2H, m), 4,18-4,25 (2H, m), 4,57 (1H, m), [M+H]+ 5,35 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,02-7,08 (3H, m), 7,27 (1H, s).
[Tabela 75] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 579 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,39(2H, m), 4,06- ESI- (isômero A) 4,15(1H, m), 4,20(1H, m), 4,33-4,40(2H, MS m), 4,42(1H, m), 4,78(1H, m), 5,51(1H, m/z: dd, J=54,9, 2,0 Hz), 6,00(1H, m), 6,13(1H, 436 s), 7,02(1H, d, J=8,6 Hz), 7,17(1H, d, [M+H]+ J=8,8 Hz), 7,58(1H, d, J=8,6 Hz), 7,63(1H, m). 579 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17-2,44(2H, m), ESI- (isômero B) 4,11(1H, m), 4,24(1H, m), 4,33-4,48(3H, MS m), 4,70(1H, m), 5,42(1H, dd, J=54,9, 2,0 m/z: Hz), 5,95(1H, m), 6,08(1H, s), 6,93(1H, d, 436 J=8,8 Hz), 7,08(1H, d, J=8,6 Hz), [M+H]+ 7,58(1H, d, J=8,6 Hz), 7,65(1H, m). 580 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,53 (3H, s), 3,31 ESI- (1H, s), 4,07-4,35 (6H, m), 4,67 (1H, m), MS 4,94 (1H, d, J=3,6 Hz), 5,03 (2H, s), 6,95 m/z: (1H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz), 475 7,47 (1H, dd, J=2,1, 8,7 Hz), 7,60 (1H, t, [M+H]+ J=7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,0 Hz). 581 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz), ESI- 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,01 (1H, s), 4,12- MS 4,37 (6H, m), 4,67 (1H, m), 4,95 (1H, m), m/z: 5,09 (2H, d, J=3,3 Hz), 6,99 (2H, m), 7,48 489 (1H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J=7,8 [M+H]+ Hz), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,91 (1H, d, J=7,7 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 582 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,98 (3H, dt, J=3,6, ESI- 11,4 Hz), 1,26-1,61 (2H, m), 1,80 (1H, m), MS 1,91 (1H, m), 2,22 (1H, d, J=4,7 Hz), 2,92 m/z: (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J=4,8, 426 12,2 Hz), 4,02 (1H, d, J=12,3 Hz), 4,15 [M+H]+ (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,33 (1H, m), 4,65 (1H, m, J=4,0 Hz), 6,26 (1H, s), 6,94-7,00 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz). 583 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41-1,61(3H, m), ESI- 1,88(2H, m), 2,08(1H, m), 2,19(1H, m), MS 2,92(1H, dd, J=16,7, 4,4 Hz), 3,20(1H, dd, m/z: J=16,7, 4,9 Hz), 3,41(2H, m), 3,95(1H, m), 452 4,04(3H, m), 4,14-4,29(3H, m), 4,64(1H, [M+H]+ m), 5,99(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,97(1H, m), 7,33(1H, m), 7,37(1H, d, J=8,5 Hz). 584 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41-1,64(3H, m), ESI- 1,88(2H, m), 2,06(1H, m), 2,20(1H, m), MS 2,84(1H, dd, J=16,3, 4,4 Hz), 3,15(1H, dd, m/z: J=16,3, 4,9 Hz), 3,41(2H, m), 3,94(1H, m), 418 4,04(3H, m), 4,14-4,25(3H, m), 4,59(1H, [M+H]+ m), 5,98(1H, s), 6,80(1H, d, J=8,7 Hz), 6,99(1H, m), 7,04(1H, d, J=2,1 Hz), 7,08(1H, d, J=8,7 Hz). 585 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,44-1,63(3H, m), ESI- 1,88(2H, m), 2,07(1H, m), 2,20(1H, m), MS 2,90(1H, dd, J=16,7, 4,7 Hz), 3,17(1H, dd, m/z: J=16,7, 4,6 Hz), 3,41(2H, m), 3,96(1H, m), 409 4,05(3H, m), 4,14-4,34(3H, m), 4,64(1H, [M+H]+ m), 6,00(1H, s), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, d, J=2,0 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 586 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45-1,63(3H, m), ESI- 1,89(2H, m), 2,07(1H, m), 2,19(1H, m), MS 2,90(1H, dd, J=16,7, 4,2 Hz), 3,04(2H, td, m/z: J=17,4, 4,4 Hz), 3,16(1H, dd, J=16,7, 4,8 448 Hz), 3,42(2H, m), 3,94(1H, m), 4,04(3H, [M+H]+ m), 4,13-4,24(3H, m), 4,61(1H, m), 5,88(1H, tt, J=53,3, 4,5 Hz), 5,99(1H, s), 6,83(1H, d, J=8,3 Hz), 6,95(1H, d, J=1,8 Hz), 7,00(1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz), 7,03(1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m).
[Tabela 76] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 587 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,99 (1H, m), 3,09- ESI- 3,15 (2H, m), 3,21 (2H, q, J = 9,7 Hz), 4,11 MS (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,33-4,41 (2H, m), m/z: 4,64 (1H, m), 4,92 (1H, s), 5,51 (1H, m), 498 5,94 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = [M+H]+ 8,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 1,8, 6,5 Hz). 588 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,18-2,22 (2H, m), ESI- 3,01 (1H, m), 3,81-3,87 (4H, m), 3,97 (1H, MS m), 4,20 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,35 (2H, dd, m/z: J = 3,6, 10,8 Hz), 4,64 (1H, m), 4,92 (1H, 496 m), 5,45 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,97 (1H, [M+H]+ d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,62 (1H, s). 589 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15-2,23 (2H, m), ESI- 3,49 (1H, m), 3,79-3,86 (4H, m), 3,96 (1H, MS m), 4,28-4,37 (2H, m), 4,47-4,51 (2H, m), m/z: 4,75 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,89 (1H, s), 496 6,99-7,02 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, [M+H]+ 8,6 Hz), 7,64 (1H, s). 590 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, m), ESI- (isômero A) 1,63-1,74 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,98 (1H, MS m), 2,85 (1H, dd, J = 4,1, 16,7 Hz), 3,04 m/z: (2H, dt, J = 4,5, 17,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 448 = 5,5, 16,8 Hz), 3,41 (2H, dt, J = 2,2, 11,8 [M+H]+ Hz), 3,84 (1H, dd, J = 7,9, 9,7 Hz), 3,95- 4,00 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 8,2, 9,7 Hz), 4,62 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,88 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz). 590 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,31-1,46 (2H, m), ESI- (isômero B) 1,63-1,74 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,99 (1H, MS m), 2,85 (1H, dd, J = 4,0, 16,7 Hz), 3,04 m/z: (2H, dt, J = 4,5, 17,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 496 = 5,3, 16,8 Hz), 3,40 (2H, dt, J = 2,1, 17,7 [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS Hz), 3,85 (1H, dd, J = 8,0, 9,7 Hz), 3,95- 4,00 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 2,8 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 8,2, 9,7 Hz), 4,62 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,87 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz). 591 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,84(2H, m), ESI- 1,99(2H, m), 3,26(1H, m), 3,69(2H, m), MS 3,77-4,01(3H, m), 4,17-4,36(3H, m), m/z: 4,61(1H, m), 4,91(1H, t, J=4,2 Hz), 510 5,32(1H, m), 5,89(1H, m), 6,94(1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 7,29(1H, d, J=8,3 Hz), 7,47(1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 7,61(1H, m). 592 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,81(2H, m), ESI- 1,99(2H, m), 3,53(1H, m), 3,68(2H, m), MS 3,77-3,93(3H, m), 4,26-4,37(3H, m), m/z: 4,44(1H, m), 4,49(1H, m), 4,75(1H, t, 510 J=3,9 Hz), 5,32(1H, m), 5,87(1H, s), [M+H]+ 7,00(1H, d, J=8,7 Hz), 7,01(1H, m), 7,48(1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 7,64(1H, d, J=2,0 Hz). 593 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,05-0,08 (2H, m), ESI- 0,45-0,48 (2H, m), 0,71 (1H, m), 1,45-1,51 MS (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,86 (1H, d, m/z: J=4,8 Hz), 2,93-2,94 (2H, m), 3,69 (2H, d, 451 J=4,2 Hz), 4,15-4,25 (3H, m), 4,35 (1H, [M+H]+ m), 4,67 (1H, m), 4,93 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,63 (1H, m). 594 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36-2,42 (2H, m), ESI- 2,79-2,86 (3H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 3,74 MS (2H, s), 4,17-4,24 (3H, m), 4,36 (1H, dd, m/z: J=3,8, 11,5 Hz), 4,67 (1H, m), 4,94 (1H, t, 478 J=3,9 Hz), 6,55 (1H, s), 6,98 (1H, m), 7,30 [M+H]+ (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,64 (1H, m).
[Tabela 77]
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 595 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,17-0,21 (2H, m), ESI- 0,51-0,56 (2H, m), 1,03 (1H, m), 2,10-2,23 MS (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,9 m/z: Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,99 (1H, m), 468 4,20 (1H, dd, J = 9,1, 10,6 Hz), 4,31-4,36 [M+H]+ (2H, m), 4,64 (1H, m), 4,92 (1H„ s), 5,46 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,62 (1H, s). 596 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,15-0,20 (2H, m), ESI- 0,48-0,55 (2H, m), 1,02 (1H, m), 2,09-2,22 MS (2H, m), 3,21-3,33 (3H, m), 3,62 (2H, q, J m/z: = 5,5 Hz), 4,00 (1H, m), 4,28-4,35 (2H, m), 468 4,44 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J = 1,8, 11,4 [M+H]+ Hz), 4,75 (1H, s), 5,45 (1H, m), 5,88 (1H, s), 6,98-7,01 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,64 (1H, s). 597 1H-RMN (CDCl3) δ : 3,49 (3H, s), 3,94 ESI- (isômero A) (2H, q, J = 8,5 Hz), 3,99 (2H, d, J = 4,2 MS Hz), 4,23-4,29 (3H, m), 4,34-4,39 (2H, m), m/z: 4,70 (1H, m), 5,44 (1H, m), 5,94 (1H, s), 496 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = [M+H]+ 8,2 Hz), 7,49-7,52 (2H, m). 597 1H-RMN (CDCl3) δ : 3,49 (3H, s), 3,94 ESI- (isômero B) (2H, q, J = 8,5 Hz), 3,99 (2H, d, J = 4,2 MS Hz), 4,21-4,29 (3H, m), 4,32-4,41 (2H, m), m/z: 4,69 (1H, m), 5,44 (1H, m), 5,94 (1H, s), 496 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = [M+H]+ 8,4 Hz), 7,49- 7,51 (2H, m). 598 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23-2,29 (2H, m), ESI- (isômero A) 3,49 (3H, s), 3,86-4,00 (4H, m), 4,14 (1H, MS m), 4,25-4,32 (3H, m), 4,34 (1H, d, J = 3,6 m/z: Hz), 4,39 (1H, m), 4,70 (1H, m), 6,05 (1H, 510 s), 6,97 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,21 (1H, d, J [M+H]+ = 8,8 Hz), 7,49-7,51 (2H, m). 598 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23-2,29 (2H, m), ESI- (isômero B) 3,49 (3H, s), 3,86-3,99 (4H, m), 4,15 (1H, MS m), 4,24-4,32 (3H, m), 4,34 (1H, d, J = 3,6 m/z: Hz), 4,39 (1H, m), 4,70 (1H, m), 6,05 (1H, 510 s), 6,97 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, d, J [M+H]+ = 8,6 Hz), 7,50-7,51 (2H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 599 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,06(3H, t, J=7,5 Hz), ESI- 1,72(1H, m), 1,81(1H, m), 2,01(1H, m), MS 2,13(1H, m), 3,84(1H, m), 4,00(1H, m), m/z: 4,04-4,25(3H, m), 4,35(1H, dd, J=10,7, 412 3,5 Hz), 4,62(1H, m), 4,90(1H, t, J=3,9 [M+H]+ Hz), 6,02(1H, s), 6,92(1H, d, J=8,6 Hz), 7,34(1H, d, J=8,1 Hz), 7,47(1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,51(1H, d, J=2,1 Hz). 600 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,15-2,25 (2H, m), ESI- (isômero A) 2,92 (1H, m), 3,79-3,87 (4H, m), 3,98 (1H, MS t, J = 8,9 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 8,8, 10,8 m/z: Hz), 4,33-4,39 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,93 496 (1H, s), 5,46 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,97 [M+H]+ (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,64 (1H, s). 600 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,16-2,26 (2H, m), ESI- (isômero B) 2,97 (1H, m), 3,81-3,87 (4H, m), 3,99 (1H, MS dd, J = 7,8, 10,1 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,0, m/z: 10,8 Hz), 4,33-4,37 (2H, m), 4,64 (1H, m), 496 4,92 (1H, s), 5,45 (1H, m), 5,91 (1H, s), [M+H]+ 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,7 Hz).
[Tabela 78] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 601 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,73 (1H, m), 1,99 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=4,4, MS 16,9 Hz), 3,04 (2H, dt, J=4,5, 17,4 Hz), m/z: 3,17 (1H, dd, J=5,4, 16,8 Hz), 3,59-3,67 490 (2H, m), 3,74-3,85 (3H, m), 4,08 (1H, m), [M+H]+ 4,18-4,19 (2H, m), 4,28-4,34 (2H, m), 4,61 (1H, m), 5,81 (1H, tt, J=4,5, 85,1 Hz), 6,23 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (2H, dd, J=2,2, 8,4 Hz). 601 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,73 (1H, m), 2,00 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=4,4, MS 16,7 Hz), 2,99-3,09 (2H, m, J=7,9 Hz), m/z: 3,17 (1H, dd, J=5,4, 16,8 Hz), 3,58-3,67 490 (2H, m), 3,73-3,85 (3H, m), 4,09 (1H, m), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,18-4,19 (2H, m), 4,28-4,34 (2H, m), 4,61 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J=4,5, 56,8 Hz), 6,23 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00-7,04 (2H, m). 602 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,73 (1H, m), 2,00 ESI- (isômero A) (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=4,3, MS 16,8 Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,4, 16,6 Hz), m/z: 3,59-3,67 (2H, m), 3,75-3,85 (5H, m), 4,08 538 (1H, m), 4,20 (2H, d, J=2,9 Hz), 4,27-4,33 [M+H]+ (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,23 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,05 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=2,1, 8,4 Hz). 602 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,72 (1H, m), 1,99 ESI- (isômero B) (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J=4,1, MS 16,4 Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,3, 16,8 Hz), m/z: 3,58-3,66 (2H, m), 3,73-3,86 (5H, m), 4,09 538 (1H, m), 4,21 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,27-4,33 [M+H]+ (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,23 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz). 603 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,84(2H, m), ESI- (isômero A) 1,99(2H, m), 3,42(1H, d, J=4,9 Hz), MS 3,69(2H, m),3,77-3,87(3H, m), 4,20(1H, m/z: dd, J=10,7, 9,2 Hz), 4,27(1H, dd, J=10,7, 510 9,8 Hz), 4,34(1H, dd, J=10,8, 3,0 Hz), [M+H]+ 4,61(1H, m), 4,91(1H, t, J=4,2 Hz), 5,32(1H, m), 5,89(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,6 Hz), 7,29(1H, d, J=8,3 Hz), 7,47(1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 7,61(1H, d, J=1,9 Hz). 603 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,84(2H, m), ESI- (isômero B) 1,99(2H, m), 3,42(1H, d, J=4,9 Hz), MS 3,69(2H, m),3,77-3,87(3H, m), 4,17-- m/z: 4,28(2H, m), 4,34(1H, dd, J=10,8, 3,0 Hz), 510 4,61(1H, m), 4,91(1H, t, J=4,2 Hz), [M+H]+ 5,32(1H, m), 5,89(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,6 Hz), 7,29(1H, d, J=8,3 Hz), 7,47(1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 7,61(1H, d, J=1,9 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 604 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,79(2H, m), ESI- (isômero A) 1,99(2H, m), 2,89(1H, dd, J=16,8, 4,5 Hz), MS 3,17(1H, dd, J=16,9, 5,1 Hz), 3,52- m/z: 3,73(4H, m), 3,89(1H, dd, J=9,8, 7,7 Hz), 433 4,23-4,30(2H, m), 4,33(1H, dd, J=9,8, 8,3 [M+H]+ Hz), 4,64(1H, m), 5,38(1H, m), 5,85(1H, tt, J=55,4, 4,0 Hz), 5,89(1H, s), 6,92(1H, d, J=7,7 Hz), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 7,38(1H, d, J=2,1 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz). 604 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,79(2H, m), ESI- (isômero B) 1,99(2H, m), 2,89(1H, dd, J=16,8, 4,5 Hz), MS 3,17(1H, dd, J=16,9, 5,1 Hz), 3,52-- m/z: 3,73(4H, m), 3,89(1H, dd, J=9,8, 7,7 Hz), 433 4,23-4,30(2H, m), 4,33(1H, dd, J=9,8, 8,3 [M+H]+ Hz), 4,64(1H, m), 5,38(1H, m), 5,85(1H, tt, J=55,4, 4,0 Hz), 5,89(1H, s), 6,92(1H, d, J=7,7 Hz), 6,93(1H, d, J=8,5 Hz), 7,38(1H, d, J=2,1 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz). 605 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,33-1,43 (2H, m), ESI- 1,62-1,75 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,98 (1H, MS m), 2,86 (1H, dd, J = 4,0, 16,7 Hz), 3,18 m/z: (1H, dd, J = 5,6, 16,6 Hz), 3,41 (2H, t, J = 496 11,2 Hz), 3,78-3,87 (3H, m), 3,97-4,01 [M+H]+ (2H, m), 4,20 (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,33 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,63 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz).
[Tabela 79] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 606 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44-1,66(3H, m), ESI- 1,82-1,97(2H, m), 2,07(1H, m), 2,19(1H, MS m), 2,87(1H, dd, J=16,7, 4,2 Hz), 3,17(1H, m/z: dd, J=16,7, 5,4 Hz), 3,35-3,45(2H, m), 496 3,79(1H, d, J=8,7 Hz), 3,85(1H, d, J=8,7 [M+H]+ Hz), 3,94(1H, m), 3,99-4,08(3H, m), 4,14- 4,24(3H, m), 4,57(2H, s), 4,62(1H, m), 5,98(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 6,87(1H, d, J=8,3 Hz), 7,05(1H, d, J=1,8 Hz), 7,12(1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz). 607 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,80(2H, m), ESI- 2,00(2H, m), 3,55-3,72(4H, m), 3,76(1H, MS m), 3,83-3,96(1H, m), 4,07-4,24(2H, m), m/z: 4,34(1H, dd, J=10,7. 3,6 Hz), 4,63(1H, m), 492 4,92(1H, m), 5,33(1H, m), 5,86(1H, tt, [M+H]+ J=55,6, 4,0), 5,86(1H, s), 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,28(1H, m), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,60(0,5H, d, J=1,8 Hz), 7,63(0,5H, d, J=1,8 Hz). 608 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,80(2H, m), ESI- (isômero A) 2,00(2H, m), 3,36(1H, s l), 3,55-3,72(4H, MS m), 3,84(1H, dd, J=9,9, 7,7 Hz), 4,15- m/z: 4,39(3H, m), 4,62(1H, m), 4,92(1H, m), 492 5,33(1H, m), 5,86(1H, tt, J=55,6, 4,0), [M+H]+ 5,89(1H, s), 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,28(1H, d, J=8,1 Hz), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,63(1H, d, J=1,8 Hz). 608 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,80(2H, m), ESI- (isômero B) 2,00(2H, m), 3,44(1H, s l), 3,55-3,72(4H, MS m), 3,84(1H, dd, J=9,9, 7,7 Hz), 4,15- m/z: 4,39(3H, m), 4,62(1H, m), 4,92(1H, m), 492 5,33(1H, m), 5,86(1H, tt, J=55,6, 4,0), [M+H]+ 5,89(1H, s), 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,28(1H, d, J=8,1 Hz), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,63(1H, d, J=1,8 Hz). 609 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,57-1,80(2H, m), ESI- 1,90(2H, m), 3,46-3,65(4H, m), 3,74- MS 3,85(2H, m), 4,20-4,30(2H, m), 4,38(1H, m/z: m), 4,67(1H, m), 4,92(1H, m), 5,25(1H, 492 m), 5,78(1H, m), 5,80(1H, s), 6,93(1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 6,96(1H, m), 7,40(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,58(1H, m). 610 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,80(2H, m), ESI- (isômero A) 2,00(2H, m), 3,55-3,72(4H, m), 3,84(1H, s MS l), 3,84(1H, dd, J=9,9, 7,7 Hz), 4,20(1H, m/z: dd, J=10,8, 9,1 Hz), 4,29(1H, dd, J=8,7, 492 8,3 Hz), 4,34(1H, dd, J=10,7. 3,6 Hz), [M+H]+ 4,62(1H, m), 4,92(1H, m), 5,33(1H, m), 5,86(1H, tt, J=55,6, 4,0), 5,89(1H, s), 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,28(1H, d, J=8,1
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS Hz), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,63(1H, d, J=1,8 Hz). 610 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,80(2H, m), ESI- (isômero B) 2,00(2H, m), 3,55-3,72 (4H, m), 3,84(1H, MS dd, J=9,9, 7,7 Hz), 4,06(1H, s l), 4,20(1H, m/z: dd, J=10,8, 9,1 Hz), 4,29(1H, dd, J=8,7, 492 8,3 Hz), 4,34(1H, dd, J=10,7. 3,6 Hz), [M+H]+ 4,62(1H, m), 4,92(1H, m), 5,33(1H, m), 5,86(1H, tt, J=55,6, 4,0), 5,89(1H, s), 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,28(1H, d, J=8,1 Hz), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,63(1H, d, J=1,8 Hz). 611 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,66(1H, m), 1,90- ESI- 2,29(3H, m), 2,56(1H, m), 2,84(1H, dd, MS J=16,9, 4,2 Hz), 3,14(1H, dd, J=16,8, 5,3 m/z: Hz), 3,60-3,99(4H, m), 4,00-4,23(5H, m), 404 4,60(1H, m), 5,97-6,01(1H, m), 6,94(1H, [M+H]+ d, J=8,5 Hz), 7,00(1H, d, J=8,7 Hz), 7,03(1H, d, J=2,5 Hz), 7,07(1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz). 612 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,66(1H, m), 1,90- ESI- 2,29(3H, m), 2,55(1H, m), 2,91(1H, dd, MS J=16,8, 4,4 Hz), 3,19(1H, dd, J=16,8, 5,2 m/z: Hz), 3,60-3,99(4H, m), 4,00-4,29(5H, m), 438 4,64(1H, m), 5,98-6,02(1H, m), 6,94(1H, [M+H]+ d, J=8,5 Hz), 6,98(1H, d, J=7,8 Hz), 7,33(1H, d, J=1,8 Hz), 7,38(1H, dd, J=8,5, 1,8 Hz).
[Tabela 80] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 613 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,6(1H, m), 1,87- ESI- 2,33(3H, m), 2,56(1H, m), 3,58-4,20(8H, MS m), 4,21-4,50(2H, m), 4,65-4,87(1H, m), m/z: 5,33-5,62(1H, m), 5,96-6,07(1H, m), 456 6,95(0,5H, m), 7,00-7,10(1H, m), [M+H]+ 7,18(0,5H, m), 7,55-7,68(1H, m). 614 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,6(1H, m), 1,87- ESI- 2,33(3H, m), 2,56(1H, m), 3,58-4,20(8H, MS m), 4,21-4,50(2H, m), 4,65-4,87(1H, m), m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 5,33-5,62(1H, m), 5,96-6,07(1H, m), 456 6,93(0,5H, m), 6,99-7,09(1H, m), [M+H]+ 7,18(0,5H, m), 7,56-7,68(1H, m). 615 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44-1,66(3H, m), ESI- (isômero A) 1,82-1,97(2H, m), 2,07(1H, m), 2,19(1H, MS m), 2,87(1H, dd, J=16,7, 4,2 Hz), 3,17(1H, m/z: dd, J=16,7, 5,4 Hz), 3,35-3,45(2H, m), 496 3,79(1H, d, J=8,7 Hz), 3,85(1H, d, J=8,7 [M+H]+ Hz), 3,94(1H, m), 3,99-4,08(3H, m), 4,14- 4,24(3H, m), 4,57(2H, s), 4,62(1H, m), 5,98(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,87(1H, d, J=8,3 Hz), 7,05(1H, d, J=1,8 Hz), 7,12(1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz). 615 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44-1,66(3H, m), ESI- (isômero B) 1,82-1,97(2H, m), 2,07(1H, m), 2,19(1H, MS m), 2,87(1H, dd, J=16,7, 4,2 Hz), 3,17(1H, m/z: dd, J=16,7, 5,4 Hz), 3,35-3,45(2H, m), 496 3,79(1H, d, J=8,7 Hz), 3,85(1H, d, J=8,7 [M+H]+ Hz), 3,94(1H, m), 3,99-4,08(3H, m), 4,14- 4,24(3H, m), 4,57(2H, s), 4,62(1H, m), 5,98(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,5 Hz), 6,87(1H, d, J=8,3 Hz), 7,05(1H, d, J=1,8 Hz), 7,12(1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz). 616 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,70-1,92(2H, m), ESI- (isômero A) 1,96-2,07(2H, m), 3,60-3,75(2H, m), MS 3,80(2H, m), 3,88(1H, m), 4,07(1H, s l), m/z: 4,27-4,34(2H, m), 4,43-4,54(2H, m), 510 4,75(1H, m), 5,31(1H, m), 5,87(1H, s), [M+H]+ 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,03(1H, d, J=7,6 Hz), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,64(1H, d, J=1,8 Hz). 616 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,70-1,92(2H, m), ESI- (isômero B) 1,96-2,07(2H, m), 3,60-3,75(2H, m), MS 3,80(2H, m), 3,88(1H, m), 4,07(1H, s l), m/z: 4,27-4,34(2H, m), 4,43-4,54(2H, m), 510 4,75(1H, m), 5,31(1H, m), 5,87(1H, s), [M+H]+ 6,96(1H, d, J=8,6 Hz), 7,03(1H, d, J=7,6 Hz), 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,64(1H, d, J=1,8 Hz). 617 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,23(2H, m), ESI- (isômero A) 0,57(2H, m), 1,07(1H, m), 2,14-2,37(2H, MS m), 3,39(2H, d, J=6,9 Hz), 3,68(1H, dd, m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS J=10,2, 5,2 Hz), 3,78(1H, dd, J=10,2, 5,2 427 Hz), 4,05-4,48(5H, m), 4,62-4,98(1H, m), [M+H]+ 5,48(1H, dd, J=54,2, 1,7 Hz), 6,06(1H, s), 7,02(1H, d, J=8,8 Hz), 7,16(1H, m), 7,60(1H, dt, J=8,8, 1,7 Hz), 7,68(1H, t, J=1,7 Hz). 617 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,23(2H, m), ESI- (isômero B) 0,57(2H, m), 1,07(1H, m), 2,14-2,37(2H, MS m), 3,39(2H, d, J=6,9 Hz), 3,68(1H, dd, m/z: J=10,2, 5,2 Hz), 3,78(1H, dd, J=10,2, 5,2 427 Hz), 4,05-4,48(5H, m), 4,62-4,98(1H, m), [M+H]+ 5,48(1H, dd, J=54,2, 1,7 Hz), 6,06(1H, s), 7,02(1H, d, J=8,8 Hz), 7,16(1H, m), 7,60(1H, dt, J=8,8, 1,7 Hz), 7,68(1H, t, J=1,7 Hz). 617 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,23(2H, m), ESI- (isômero C) 0,57(2H, m), 1,07(1H, m), 2,14-2,37(2H, MS m), 3,39(2H, d, J=6,9 Hz), 3,68(1H, dd, m/z: J=10,2, 5,2 Hz), 3,78(1H, dd, J=10,2, 5,2 427 Hz), 4,05-4,48(5H, m), 4,62-4,98(1H, m), [M+H]+ 5,48(1H, dd, J=54,2, 1,7 Hz), 6,06(1H, s), 7,02(1H, d, J=8,8 Hz), 7,16(1H, m), 7,60(1H, dt, J=8,8, 1,7 Hz), 7,68(1H, t, J=1,7 Hz).
[Tabela 81] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 617 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,23(2H, m), ESI- (isômero D) 0,57(2H, m), 1,07(1H, m), 2,14-2,37(2H, MS m), 3,39(2H, d, J=6,9 Hz), 3,68(1H, dd, m/z: J=10,2, 5,2 Hz), 3,78(1H, dd, J=10,2, 5,2 427 Hz), 4,05-4,48(5H, m), 4,62-4,98(1H, m), [M+H]+ 5,48(1H, dd, J=54,2, 1,7 Hz), 6,06(1H, s), 7,02(1H, d, J=8,8 Hz), 7,16(1H, m), 7,60(1H, dt, J=8,8, 1,7 Hz), 7,68(1H, t, J=1,7 Hz). 618 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,11-0,20 (2H, m), ESI- 0,46-0,55 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,60 (3H, MS s), 2,90 (1H, dd, J = 4,5, 16,8 Hz), 3,17 m/z: (1H, dd, J = 5,2, 16,8 Hz), 3,35 (2H, dd, J 409
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS = 3,9, 6,8 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 2,0, 10,4 [M+H]+ Hz), 3,64 (1H, dd, J = 3,6, 10,4 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 1,9, 9,8 Hz), 4,23-4,35 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,88 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz). 619 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,11-0,20 (2H, m), ESI- 0,46-0,55 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,60 (3H, MS s), 2,85 (1H, dd, J = 4,2, 16,8 Hz), 3,04 m/z: (2H, dt, J = 4,5, 17,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 448 = 5,4, 16,8 Hz, ), 3,34 (2H, dd, J = 4,8, 6,8 [M+H]+ Hz), 3,56-3,65 (2H, m), 3,89 (1H, dd, J = 3,8, 9,8 Hz), 4,19 (2H, s), 4,32 (1H, dd, J = 3,4, 9,8 Hz), 4,62 (1H, m), 5,72-6,03 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,00 (2H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz). 620 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,13(1H, m), ESI- 2,32(1H, m), 2,91(1H, dd, J=16,8, 4,4 Hz), MS 3,19(1H, dd, J=16,8, 5,4 Hz), 3,60- m/z: 3,91(7H, m), 4,07(1H, m), 4,15-4,30(4H, 454 m), 4,64(1H, m), 6,04(1H, s), 6,94(1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 6,98(1H, d, J=8,0 Hz), 7,32(1H, d, J=1,8 Hz), 7,38(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz). 621 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,17-2,28 (2H, m), ESI- 3,49 (3H, s), 3,81-3,88 (4H, m), 4,02 (1H, MS m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,34 (1H, d, J = 3,6 m/z: Hz), 4,41 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,46 (1H, 510 m), 5,92 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,3 Hz), [M+H]+ 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49-7,51 (2H, m). 622 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,30-1,45 (2H, m), ESI- (isômero A) 1,63-1,74 (3H, m), 1,85 (1H, m), 1,98 (1H, MS m), 2,86 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 5,5, m/z: 16,7 Hz), 3,41 (2H, dt, J = 2,2, 11,8 Hz), 496 3,78-3,86 (3H, m), 3,95-4,01 (2H, m), 4,20 [M+H]+ (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 8,2, 9,7 Hz), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 622 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,31-1,45 (2H, m), ESI- (isômero B) 1,63-1,74 (3H, m), 1,86 (1H, m), 1,99 (1H, MS m), 2,86 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 5,5, m/z: 16,8 Hz), 3,42 (2H, dt, J = 2,2, 11,8 Hz), 496 3,78-3,87 (3H, m), 3,95-4,01 (2H, m), 4,20 [M+H]+ (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 8,2, 9,7 Hz), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz). 623 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,23-1,38 (4H, m), ESI- 1,45-1,54 (3H, m), 1,82-1,97 (2H, m), 2,90 MS (1H, dd, J = 4,5, 17,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J m/z: = 5,2, 16,6 Hz), 3,37 (2H, t, J = 11,7 Hz), 423 3,88 (1H, m), 3,96 (2H, dd, J = 4,0, 11,3 [M+H]+ Hz), 4,24-4,34 (3H, m), 4,64 (1H, m), 5,27 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz). 624 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,18-2,31(2H, m), ESI- 3,70-3,92(4H, m), 4,02-4,21(2H, m), 4,22- MS 4,46(3H, m), 4,66-4,83(1H, m), 5,35- m/z: 5,59(1H, m), 5,70-6,06(1H, m), 6,03(0,5H, 480 s), 6,07(0,5H, s), 6,93(0,5H, m), [M+H]+ 7,03(0,5H, m), 7,07(0,5H, m), 7,18(0,5H, m), 7,53-7,69(2H, m).
[Tabela 82] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 625 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,45-1,57 (1H, m), ESI- 1,68-1,75 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), MS 2,16-2,25 (2H, m), 2,74-2,81 (2H, m), m/z: 2,93-3,07 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 483 3,73-3,79 (2H, m), 3,88-3,98 (1H, m), [M+H]+ 4,09-4,15 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,69-4,86 (1H, m), 5,38-5,59 (1H, m), 6,51-6,55 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). 626 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,35-2,54(2H, m), ESI- 2,92(1H, dd, J=16,8, 3,9 Hz), 3,11(1H, dd, MS J=16,8, 5,7 Hz), 4,10-4,21(3H, m), m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 4,27(1H, m), 4,53-4,69(2H, m), 6,14(1H, 404 s), 6,62(1H, m), 6,95(1H, q, J=9,3 Hz), [M+H]+ 7,00(1H, m). 627 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,19-2,29(2H, m), ESI- 2,92(1H, dd, J=16,8, 4,1 Hz), 3,11(1H, dd, MS J=16,8, 5,7 Hz), 3,83-3,99(4H, m), 4,06- m/z: 4,25(4H, m), 4,37(1H, m), 4,63(1H, m), 448 6,04(1H, s), 6,61(1H, m), 6,94(1H, q, [M+H]+ J=9,3 Hz), 7,00(1H, m). 628 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,69-1,94(2H, m), ESI- 1,95-2,11(2H, m), 2,92(1H, dd, J=16,8, MS 3,6 Hz), 3,10(1H, dd, J=16,8, 5,7 Hz), m/z: 3,82(2H, m), 3,69(2H, m), 3,89(1H, m), 462 4,10-4,21(2H, m), 4,34(1H, m), 4,64(1H, [M+H]+ m), 5,33(1H, m), 5,89(1H, s), 6,61(1H, m), 6,94(1H, q, J=9,3 Hz), 6,98(1H, m). 629 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,14-2,24(2H, m), ESI- 2,91(1H, dd, J=16,8, 3,9 Hz), 3,10(1H, dd, MS J=16,8, 5,6 Hz), 3,78-3,88(4H, m), m/z: 3,98(1H, m), 4,10-4,21(2H, m), 4,36(1H, 448 m), 4,64(1H, m), 5,45(1H, m), 5,91(1H, s), [M+H]+ 6,61(1H, m), 6,94(1H, q, J=9,3 Hz), 6,99(1H, m). 630 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,69(1H, m), 1,91- ESI- 2,31(3H, m), 2,57(1H, m), 2,88(1H, dd, MS J=16,7, 4,3 Hz), 3,19(1H, dd, J=16,7, 5,4 m/z: Hz), 3,60-4,26(11H, m), 4,55-4,72(3H, m), 482 5,98-6,04(1H, m), 6,88(1H, m), 7,04(1H, [M+H]+ m), 7,06(1H, s), 7,13(1H, m). 631 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,16(1H, m), ESI- 2,40(1H, m), 2,88(1H, dd, J=16,7, 4,3 Hz), MS 3,95(1H, dd, J=16,7, 5,4 Hz), 3,46-3,90 m/z: (8H, m), 3,99-4,28(6H, m), 4,58(2H, s), 498 4,63(1H, m), 6,02(1H, s), 6,88(1H, m), [M+H]+ 7,04(1H, m), 7,07(1H, s), 7,13(1H, m). 632 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,91 (1H, m), 2,30 ESI- (1H, m), 2,78-2,90 (2H, m), 3,19 (1H, dd, MS J=5,1, 17,0 Hz), 3,76-3,86 (3H, m), 4,08 m/z: (1H, m), 4,20-4,21 (2H, m), 4,45 (1H, m), 494 4,53-4,57 (3H, m), 4,62 (1H, m), 6,28 (1H, [M+H]+ s), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,00-7,06 (2H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS m), 7,12 (1H, dd, J=2,1, 8,3 Hz). 633 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,91 (1H, m), 2,30 ESI- (1H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 3,04 (2H, dt, MS J=4,5, 17,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,4, 16,7 m/z: Hz), 3,80 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,19 (2H, 446 d, J=2,8 Hz), 4,46 (1H, m), 4,55 (1H, m), [M+H]+ 4,62 (1H, m), 5,88 (1H, m), 6,28 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,00- 7,02 (2H, m).
[Tabela 83] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 634 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,77 (1H, m), 2,03 ESI- (1H, m), 2,37 (1H, m), 3,58-4,85 (11H, m), MS 5,47 (1H, m), 6,25 (1H, m), 6,91-7,19 (2H, m/z: m), 7,57-7,66 (2H, m). 512 [M+H]+ 635 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,16-2,27(2H, m), ESI- 2,87(1H, dd, J=16,7, 4,3 Hz), 3,18(1H, dd, MS J=16,7, 5,4 Hz), 3,71-3,88(6H, m), 4,02- m/z: 4,25(4H, m), 4,36(1H, m), 4,57(2H, s), 506 4,62(1H, m), 5,70-6,06(1H, m), 6,02(1H, [M+H]+ s), 6,87(1H, d, J=8,3 Hz), 7,01(1H, m), 7,04(1H, d, J=1,8 Hz), 7,12(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz). 636 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,17-0,21 (2H, m), ESI- (isômero A) 0,49-0,56 (2H, m), 1,03 (1H, m), 2,09-2,23 MS (2H, m), 3,08 (1H, s), 3,23-3,31 (2H, m), m/z: 3,60-3,66 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,21 (1H, 468 dd, J = 8,9, 10,9 Hz), 4,31-4,36 (2H, m), [M+H]+ 4,64 (1H, m), 4,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,46 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,63 (1H, s). 636 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,18-0,21 (2H, m), ESI- (isômero B) 0,52-0,56 (2H, m), 1,03 (1H, m), 2,10-2,24 MS (2H, m), 3,09 (1H, s), 3,24-3,31 (2H, m), m/z: 3,62-3,65 (2H, m), 4,01 (1H, dd, J = 7,9, 468 10,0 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,1, 10,8 Hz), [M+H]+ 4,28-4,36 (2H, m), 4,64 (1H, m), 4,92 (1H,
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS d, J = 3,8 Hz), 5,45 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz). 637 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,68-1,74 (3H, m), ESI- 1,84-1,91 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,10-3,16 MS (2H, m), 3,38-3,46 (2H, m), 3,90-4,54 (6H, m/z: m), 4,68-4,86 (1H, m), 5,38-5,59 (1H, m), 469 6,56-6,60 (1H, m), 6,96-7,22 (2H, m), [M+H]+ 7,57-7,65 (2H, m). 638 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,13(1H, m), ESI- 2,34(1H, m), 2,88(1H, dd, J=16,7, 4,3 Hz), MS 3,95(1H, dd, J=16,7, 5,4 Hz), 3,46-3,90 m/z: (8H, m), 3,59-4,28(6H, m), 4,58(2H, s), 498 4,63(1H, m), 6,05(1H, s), 6,88(1H, m), [M+H]+ 7,04(1H, m), 7,07(1H, s), 7,13(1H, m). 639 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,18(2H, m), ESI- 0,53(2H, m), 1,02(1H, m), 2,06-2,25(2H, MS m), 2,92(1H, dd, J=16,8, 3,9 Hz), 3,10(1H, m/z: dd, J=16,8, 5,7 Hz), 3,22-3,31(2H, m), 420 3,58-3,66(2H, m), 4,02(1H, m), 4,09- [M+H]+ 4,21(2H, m), 4,34(1H, m), 4,63(1H, m), 5,45(1H, m), 5,90(1H, s), 6,61(1H, m), 6,94(1H, q, J=9,3 Hz), 6,99(1H, m). 640 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,70-1,89(2H, m), ESI- 1,90-2,06(2H, m), 2,92(1H, dd, J=16,8, MS 3,6 Hz), 3,10(1H, dd, J=16,8, 5,7 Hz), m/z: 3,55-3,71(4H, m), 3,89(1H, m), 4,09- 444 4,21(2H, m), 4,33(1H, m), 4,64(1H, m), [M+H]+ 5,33(1H, m), 5,68-6,02(1H, m), 5,89(1H, s), 6,61(1H, m), 6,94(1H, q, J=9,3 Hz), 6,98(1H, m). 641 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,95 (1H, s), 3,14 ESI- (isômero A) (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,21 (2H, q, J = 9,8 Hz), MS 4,12 (1H, dd, J = 7,1, 10,1 Hz), 4,20 (1H, m/z: dd, J = 9,0, 10,8 Hz), 4,33-4,39 (2H, m), 498 4,64 (1H, m), 4,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,51 [M+H]+ (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[Tabela 84] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 641 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,95 (1H, s), 3,13 ESI- (isômero B) (2H, dd, J = 1,9, 5,6 Hz), 3,21 (2H, q, J = MS 9,7 Hz), 4,12 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J = m/z: 8,9, 10,9 Hz), 4,33-4,41 (2H, m), 4,64 (1H, 498 m), 4,93 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,51 (1H, m), [M+H]+ 5,94 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,9 Hz). 642 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,26-1,84 (5H, m), ESI- 2,47 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,36-3,44 (2H, MS m), 3,76 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,09-4,46 m/z: (4H, m), 4,69-4,87 (1H, m), 5,38-5,58 (1H, 483 m), 6,53-6,58 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), [M+H]+ 7,57-7,65 (2H, m). 643 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,89-2,95 (2H, m), ESI- 3,65-3,71 (2H, m), 3,84 (1H, m), 4,09-4,44 MS (5H, m), 4,69-4,82 (4H, m), 5,39-5,59 (1H, m/z: m), 6,55-6,59 (1H, m), 6,96-7,23 (2H, m), 441 7,57-7,66 (2H, m). [M+H]+ 644 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,83 (2H, t, J=5,2 SI-MS Hz), 2,93 (1H, dd, J=4,7, 17,4 Hz), 3,03 m/z: (2H, m), 3,21 (1H, dd, J=5,5, 16,8 Hz), 493 3,78 (2H, s), 3,81-3,90 (4H, m), 4,14 (2H, [M+H]+ m), 4,26 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,6 Hz). 645 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,81-2,88 (2H, m), ESI- 2,95-3,09 (2H, m), 3,71-3,91 (6H, m), MS 4,09-4,49 (4H, m), 4,69-4,87 (1H, m), m/z: 5,38-5,59 (1H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 511 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). [M+H]+ 646 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,42-2,53 (1H, m), ESI- 2,63-2,80 (2H, m), 2,91-3,08 (3H, m), MS 3,69-3,85 (2H, m), 4,08-4,57 (5H, m), m/z: 4,66-4,86 (2H, m), 5,04-5,13 (1H, m), 455 5,38-5,58 (1H, m), 6,48-6,55 (1H, m), [M+H]+ 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 647 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,31-2,46 (2H, m), ESI- 2,79-3,02 (4H, m), 3,70-3,76 (2H, m), MS 4,09-4,48 (4H, m), 4,69-4,87 (1H, m), m/z: 5,38-5,59 (1H, m), 6,53-6,57 (1H, m), 481 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). [M+H]+ 648 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,39-2,54(2H, ESI- m),4,06-4,28(2H, m), 4,28-4,46(2H, m), MS 4,62(1H, m), 4,78(1H, m), 5,50(1H, dd, m/z: J=54,1, 1,8 Hz), 6,17(1H, s), 7,02(1H, d, 411 J=8,6 Hz), 7,15(1H, d, J=8,8 Hz), [M+H]+ 7,61(1H, dt, J=8,6, 2,0 Hz), 7,68(1H, t, J=2,0 Hz). 649 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,91-2,03(2H, m), ESI- 2,36(1H, m), 2,85(1H, m), 3,86(1H, m), MS 4,07-4,24(2H, m), 4,39(1H, m), 4,48- m/z: 4,64(1H, m), 4,79(1H, m), 5,50(1H, dd, 425 J=54,0, 1,8 Hz), 6,32(1H, s), 7,02(1H, d, [M+H]+ J=8,6 Hz), 7,15(1H, d, J=8,8 Hz), 7,61(1H, dt, J=8,6, 2,0 Hz), 7,69(1H, t, J=2,0 Hz).
[Tabela 85] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 650 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,23(2H, m), ESI- 0,57(2H, m), 1,08(1H, m), 2,14-2,37(2H, MS m), 3,39(2H, d, J=6,9 Hz), 3,68(1H, dd, m/z: J=10,2, 5,2 Hz), 3,78(1H, dd, J=10,2, 5,2 427 Hz), 4,05- 4,48(5H, m), 4,69-4,85(1H, m), [M+H]+ 5,48(1H, dd, J=54,0, 2,0 Hz), 6,06(1H, s), 7,01(1H, d, J=8,6 Hz), 7,16(1H, d, J=8,9 Hz), 7,60(1H, dt, J=8,6, 2,0 Hz), 7,68(1H, t, J=2,0 Hz). 651 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,86-1,99(3H, m), ESI- 2,03-2,18(2H, m), 2,70-2,90(1H, m), MS 3,15(1H, m), 3,77-4,24(11H, m), 4,46- m/z: 4,65(3H, m), 5,80-6,04(1H, m), 6,86(1H, 482 dd, J=8,2, 7,0Hz), 7,02(1H, m), 7,04(1H, s [M+H]+ l), 7,12(1H, m).
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 652 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,20 (2H, m), 0,55 ESI- (2H, m), 1,07 (1H, m), 2,82 (2H, t, J=5,4 MS Hz), 2,98-3,06 (3H, m), 3,31 (2H, d, J=6,9 m/z: Hz), 3,66 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,79 (2H, d, 481 J=3,9 Hz), 4,16-4,24 (3H, m), 4,35 (1H, [M+H]+ m), 4,66 (1H, m), 4,93 (1H, t, J=4,2 Hz), 6,53 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,63 (1H, m). 653 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29 (2H, m), 1,68 ESI- (2H, m), 1,78 (1H, m), 2,40 (2H, d, J=7,2 MS Hz), 2,89-2,95 (3H, m), 3,21 (1H, dd, m/z: J=5,3, 16,5 Hz), 3,39 (2H, td, J=1,9, 11,8 465 Hz), 3,65 (2H, s), 3,97 (2H, dd, J=3,5, 12,0 [M+H]+ Hz), 4,12 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,22-4,29 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,7 Hz). 654 1H-RMN (CDCl3) δ : 0,17-0,23 (2H, m), ESI- 0,51-0,58 (2H, m), 1,06 (1H, m), 2,78-2,84 MS (2H, m), 2,95-3,08 (2H, m), 3,29-3,33 (2H, m/z: m), 3,63-3,71 (2H, m), 3,75-3,81 (2H, m), 483 4,09-4,45 (4H, m), 4,69-4,87 (1H, m), [M+H]+ 5,38-5,59 (1H, m), 6,51-6,55 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). 655 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,24-1,42 (2H, m), ESI- 1,49 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,69-1,93 (3H, MS m), 2,00-2,19 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J = m/z: 4,0, 16,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,6, 17,0 510 Hz), 3,39-3,45 (2H, m), 3,82 (2H, q, J = [M+H]+ 8,7 Hz), 3,96-3,98 (2H, m), 4,02-4,22 (4H, m), 4,29 (1H, m), 4,55-4,63 (3H, m), 5,99 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz). 656 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,93-1,01 (3H, m), ESI- 1,52-1,63 (2H, m), 1,75-1,99 (2H, m), 2,29 MS (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,99-4,47 (5H, m), m/z: 4,76 (1H, m), 5,43 (0,4H, m), 5,51 (0,6H, 444 d, J = 54,4 Hz), 6,25 (0,4H, s), 6,29 (0,6H, [M+H]+ s), 6,91-7,19 (2H, m), 7,52-7,66 (2H, m). 657 1 H-RMN (CDCl3) δ: 2,88 (1H, m), 3,19 ESI- (1H, m), 3,70-3,85 (8H, m), 4,14-4,33 (4H, MS m), 4,64 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,91 (1H, m/z:
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,38 510 (1H, m). [M+H]+ 658 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,83 (1H, dd, J=4,2, ESI- 16,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J=5,3, 16,5 Hz), MS 3,71-3,85 (8H, m), 4,14-4,19 (3H, m), 4,30 m/z: (1H, dt, J=2,9, 9,3 Hz), 4,60 (1H, m), 5,41 476 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,99 [M+H]+ (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,08 (1H, m).
[Tabela 86] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 659 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,89 (1H, dd, J=4,4, ESI- 16,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,3, 16,8 Hz), MS 3,71-3,86 (8H, m), 4,18-4,33 (4H, m), 4,63 m/z: (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,92- 467 6,94 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, m). [M+H]+ 660 1H-RMN(CDCl3) δ : 2,88 (1H, d, J=4,9 ESI- Hz), 3,74-3,76 (4H, m), 3,80-3,87 (4H, m), MS 4,17-4,23 (2H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 4,65 m/z: (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,42 (1H, m), 5,92 526 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,24 (1H, [M+H]+ m), 7,48 (1H, m), 7,65 (1H, m). 661 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,84 (1H, m), 3,16 ESI- (1H, m), 3,71-3,85 (10H, m), 4,09-4,32 MS (4H, m), 4,56-4,64 (3H, m), 5,40 (1H, m), m/z: 5,90 (1H, s), 6,86 (1H, m), 6,99-7,14 (3H, 554 m). [M+H]+ 662 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,14-2,27(2H, m), ESI- 2,84(1H, dd, J=17,8, 4,6Hz), 3,14(1H, dd, MS J=17,8, 7,7Hz), 3,72(3H, m), 3,79(3H, m), m/z: 3,88(2H, m), 4,04-4,13(1H, m), 4,15- 490 4,26(3H, m), 4,36(1H, m), 4,60(1H, m), [M+H]+ 6,02(1H, s), 6,81(1H, d, J=8,7 Hz), 7,00(1H, d, J=8,8 Hz), 7,04(1H, d, J=2,6 Hz), 7,08(1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz). 663 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,14-2,28(2H, m), ESI- 2,92(1H, dd, J=16,6, 4,4Hz), 3,20(1H, dd, MS J=16,6, 5,3Hz), 3,72(3H, m), 3,79(3H, m), m/z: 3,88(2H, m), 4,04-4,13(1H, m), 4,15- 524 4,29(3H, m), 4,36(1H, m), 4,63(1H, m), [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 6,02(1H, s), 6,94(1H, d, J=8,6 Hz), 6,97(1H, d, J=7,8 Hz), 7,33(1H, d, J=1,8 Hz), 7,38(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz). 664 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,14-2,28(2H, m), ESI- 2,92(1H, dd, J=16,6, 5,1Hz), 3,15(1H, dd, MS J=16,6, 5,4Hz), 3,72(3H, m), 3,79(3H, m), m/z: 3,89(2H, m), 4,04-4,13(1H, m), 4,15- 481 4,29(3H, m), 4,36(1H, m), 4,63(1H, m), [M+H]+ 6,02(1H, s), 6,93(1H, d, J=8,4 Hz), 6,94(1H, m), 7,38(1H, d, J=2,0 Hz), 7,42(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz). 665 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,12-2,32(2H, m), ESI- 3,66-3,97(9H, m), 4,03-4,21(2H, m), 4,22- MS 4,27(3H, m), 4,63-4,87(1H, m), 5,33- m/z: 5,61(1H, m), 6,01(0,5H, s), 6,06(0,5H, s), 542 6,94(0,5H, m), 6,99-7,10(1H, m), [M+H]+ 7,18(0,5H, m), 7,54-7,67(1H, m). 666 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,81 (2H, t, J=5,3 Hz), ESI- 2,93 (1H, dd, J=4,5, 16,8 Hz), 3,02 (2H, MS td, J=2,0, 5,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J=5,4, m/z: 16,8 Hz), 3,66-3,77 (6H, m), 4,14 (2H, t, 475 J=5,5 Hz), 4,21-4,30 (2H, m), 4,65 (1H, [M+H]+ m), 5,88 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, m). 667 1H-RMN (CDCl3) δ : 2,82-2,91 (3H, m), ESI- 3,02 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,18 (1H, dd, MS J=5,0, 17,0 Hz), 3,77-3,90 (8H, m), 4,14 m/z: (2H, t, J=5,6 Hz), 4,17-4,24 (2H, m), 4,57 537 (2H, s), 4,64 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,87 [M+H]+ (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J=1,9, 8,4 Hz).
[Tabela 87] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 668 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86-2,40(5H, m), SI-MS 2,71-2,88(2H, m), 2,96-3,20(3H, m), m/z: 3,15(1H, m), 3,76-4,24(7H, m), 4,43- 434 4,45(1H, m), 5,69-6,03(1H, m), 5,99- [M+H]+ 6,03(1H, m), 6,83(1H, m), 6,93(1H, s l),
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 6,97-7,06(2H, m). 669 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,63 (1H, m), 2,04 ESI- (1H, m), 2,46-2,55 (3H, m), 2,87-2,99 (3H, MS m), 3,21 (1H, dd, J=5,5, 16,6 Hz), 3,56 m/z: (1H, dd, J=4,8, 8,7 Hz), 3,69 (2H, t, J=4,3 451 Hz), 3,75 (1H, q, J=8,2 Hz), 3,82-3,90 [M+H]+ (2H, m), 4,13 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,22-4,29 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz). 670 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,87-1,99 (1H, m), ESI- 2,08-2,19 (1H, m), 2,81-3,07 (2H, m), 3,26 MS (1H, m), 3,62-4,04 (6H, m), 4,09-4,48 (4H, m/z: m), 4,69-4,85 (1H, m), 5,38-5,59 (1H, m), 455 6,52-6,56 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), [M+H]+ 7,57-7,65 (2H, m). 671 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,15-1,19 (6H, m), ESI- 2,75-2,82 (2H, m), 2,96-3,08 (2H, m), MS 3,54-3,65 (3H, m), 3,74-3,80 (2H, m), m/z: 4,09-4,45 (4H, m), 4,69-4,87 (1H, m), 471 5,38-5,59 (1H, m), 6,50-6,55 (1H, m), [M+H]+ 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). 672 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,18-1,30 (2H, m), ESI- 1,64 (1H, m), 1,81-1,95 (2H, m), 2,33-2,46 MS (2H, m), 2,78-3,00 (2H, m), 3,13-3,21 (1H, m/z: m), 3,38-3,46 (1H, m), 3,56-3,73 (2H, m), 483 3,83-3,98 (2H, m), 4,07-4,47 (4H, m), [M+H]+ 4,69-4,87 (1H, m), 5,38-5,59 (1H, m), 6,50-6,54 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). 673 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,63 (1H, m), 2,03 ESI- (1H, m), 2,48-2,57 (3H, m), 2,87-2,99 (2H, MS m), 3,54-3,91 (6H, m), 4,09- 4,45 (4H, m), m/z: 4,68-4,87 (1H, m), 5,38-5,59 (1H, m), 469 6,51- 6,55 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), [M+H]+ 7,57-7,65 (2H, m). 674 1H-RMN (CDCl3) δ : 1,24-1,42 (2H, m), ESI- 1,49 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,71 (1H, m), MS 1,76-1,93 (2H, m), 2,00-2,19 (2H, m), 2,86 m/z: (1H, m), 3,04 (2H, dt, J = 4,4, 17,4 Hz), 462 3,16 (1H, dd, J = 5,3, 17,0 Hz), 3,42 (2H, [M+H]+
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS tt, J = 1,8, 11,8 Hz), 3,95-3,99 (2H, m), 4,03-4,21 (4H, m), 4,30 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,88 (1H, tt, J = 4,5, 56,7 Hz), 5,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,99-7,01 (2H, m). 675 1H-RMN (CDCl3) δ : 3,39 (1H, m), 3,71- ESI- 3,85 (8H, m), 4,18 (1H, m), 4,26-4,32 (1H, MS m), 4,42 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,74 (1H, m/z: m), 5,40 (1H, m), 5,89 (1H, s), 6,99-7,02 526 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,65 (1H, m). [M+H]+ 676 1H-RMN (CDCl3) δ : 3,72-3,91 (8H, m), ESI- 4,07-4,44 (4H, m), 4,68-4,84 (1H, m), MS 5,36-5,58 (2H, m), 5,92 (1H, m), 6,89-7,13 m/z: (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). 528 [M+H]+
[Tabela 88] Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 677 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,85 (2H, t, J=5,2 ESI- Hz), 3,02-3,08 (3H, m), 3,78-3,90 (6H, m), MS 4,16 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,35 (1H, m), m/z: 4,66 (1H, m), 4,92 (1H, t, J=4,2 Hz), 6,54 509 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (1H, [M+H]+ d, J=8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,62 (1H, s). 678 1H-RMN (CDCI3) δ : 2,79-2,86 (2H, m), ESI- 2,97-3,08 (2H, m), 3,65-3,80 (6H, m), MS 4,08-4,47 (4H, m), 4,69-4,87 (1H, m), m/z: 5,38-5,59 (1H, m), 5,72-6,04 (1H, m), 493 6,51-6,55 (1H, m), 6,95-7,22 (2H, m), [M+H]+ 7,57-7,65 (2H, m). 679 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,01-2,15 (2H, m), ESI- 3,90-4,21 (7H, m), 4,34-4,54 (2H, m), 4,76 MS (1H, m), 5,43 (0,4H, m), 5,51 (0,6H, m), m/z: 6,26 (0,4H, s), 6,30 (0,6H, s), 6,90-7,18 498 (2H, m), 7,57-7,65 (2H, m). [M+H]+ 680 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,96-2,07(2H, m), ESI- 2,92(1H, dd, J=16,7, 6,1 Hz), 3,21(1H, d l, MS J=16,7 Hz), 3,73-4,17(10H, m), 4,19- m/z: 4,28(2H, m), 4,42(1H, m), 4,65(1H, m), 524
Exemplo Fórmula estrutural RMN MS 6,49(1H, s), 6,92-7,02(2H, m), 7,33(1H, s [M+H]+ l), 7,39(1H, m). 681 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,96-2,11(2H, m), ESI- 3,03-3,19(1H, m), 3,69-3,85(5H, m), 3,87- MS 4,25(6H, m), 4,29-4,47(2H, m), 4,64(1H, m/z: m), 4,92(1H, m), 6,25-6,26(1H, m), 540 6,97(1H, d, J=8,6 Hz), 7,25-7,32(1H, m), [M+H]+ 7,48(1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,64(1H, d, J=1,8 Hz). 682 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,96-2,11(2H, m), ESI- 2,85(1H, m), 3,15(1H, m), 3,72-3,83(5H, MS m), 3,85-4,23(7H, m), 4,40(1H, m), m/z: 4,60(1H, m), 6,24(1H, s), 6,81(1H, dd, 490 J=8,6, 2,0 Hz), 6,99(1H, m), 7,04(1H, m), [M+H]+ 7,08(1H, m). 683 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,75 (1H, m), 2,02 ESI- (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J=4,7, MS 18,5 Hz), 3,62-3,67 (2H, m), 3,76-3,86 m/z: (3H, m), 4,13 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,33- 510 4,36 (3H, m), 4,65 (1H, m), 4,93 (1H, s l), [M+H]+ 6,25 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,26- 7,31 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,65 (1H, s).
Exemplo de teste 1: Avaliação da atividade inibitória de Nav1.7 humano
[1060] Foi usada uma linhagem celular na qual as subunidades Nav1.7 humana e Navβ1 humana foram expressas de forma estável em células HEK293A. Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com soro fetal bovino 10%, 600 µg/ml de geneticina e 2 µg/ml de blasticidina S foram usados como meio de cultura sob as condições de 37 °C e 5% de CO 2 em frascos T175 para realizar a cultura. Quando confluência de 60 a 80% foi alcançada, as células foram separadas, e uma suspensão de células de cerca de 0,5 a 5,0x106 células/ml foi preparada. A quantidade de corrente através do Nav1.7 humano foi registrada com o uso de um dispositivo de patch clamp totalmente automático QPatch16X (Sophion Biosciences) à temperatura ambiente. Como a solução extracelular, a solução de NaCl 145 mM, Kcl 4 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, glicose 10 mM, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico (HEPES) 10 mM a pH 7,4 foi usada. Como a solução intracelular, a solução de CsF
135 mM, ácido diaminotetra-acético de éter glicólico (EGTA)/CsOH 1/5 mM, HEPES 10 mM, NaCl 10 mM a pH 7,3 foi usada. Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) e diluídos com a solução extracelular para atingir a concentração de DMSO de 0,1% no momento do ensaio.
[1061] A resposta de corrente foi obtida na frequência de amostragem de 25 kHz, e o ruído foi removido com um filtro passa-baixa de 3 kHz. O potencial de retenção foi de -100 mV. A correção da corrente de fuga foi realizada aplicando-se um pulso de avanço de -120 mV antes do pulso de teste. A fim de investigar a ação inibitória do composto de teste, o seguinte pulso de teste foi dado: A saber, após o pulso de despolarização de -10 mV ter sido aplicado por 50 milissegundos, o mesmo foi fixado a -120 mV por 500 milissegundos; um potencial no qual cerca de 30 a 40% do canal foi inativado foi mantido por 15 segundos, então, fixado novamente a -120 mV por 100 milissegundos e, finalmente, um pulso de despolarização de -10 mV foi dado por 50 milissegundos. Os pulsos de teste foram dados antes e depois da adição do composto de teste.
[1062] A atividade inibitória do composto de teste foi determinada com base na quantidade de corrente interna gerada pelo segundo pulso de despolarização, e 50% de concentração inibitória (IC50) foi calculada a partir da curva de concentração- resposta. Os valores de IC50 são apresentados nas Tabelas 89 a 98 abaixo.
[1063] Os compostos com valores de IC50 inferiores a 1 µM são indicados pela letra "A", e os compostos com valores de IC50 inferiores a 10 µM são indicados pela letra "B".
[1064] Entretanto, a menos que indicado de outra forma, "Exemplo" na tabela refere-se ao composto destinado à produção em cada Exemplo; por exemplo, o resultado da avaliação para o Exemplo 1 mostra o resultado da avaliação do composto destinado à produção no Exemplo 1. Exemplo de teste 2: Avaliação da atividade inibitória de Nav1.5 humano
[1065] Foi usada uma linhagem celular na qual Nav1.5 humano foi expresso de forma estável em células HEK293. DMEM suplementado com soro fetal bovino 15%, 500 µg/ml de geneticina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina,
HEPES 20 mM foi usado como meio de cultura nas condições de 37 °C e 5% de CO 2 em frascos T175 para realizar a cultura. Quando confluência de 60 a 80% foi alcançada, uma suspensão de células de cerca de 0,5 a 5,0x106 células/ml foi preparada. A quantidade de corrente através do Nav1.5 humano foi registrada com o uso de um dispositivo de patch clamp totalmente automático QPatch16X à temperatura ambiente. Como a solução extracelular, NaCl 145 mM, Kcl 4 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, Glicose 10 mM e HEPES 10 mM a pH 7,4 foram usados. Como a solução intracelular, CsF 135 mM, EGTA/CsOH 1/5 mM, HEPES 10 mM e NaCl 10 mM a pH 7,3 foram usados. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos com a solução extracelular para atingir a concentração de DMSO de 0,1% no momento do ensaio.
[1066] A resposta de corrente foi obtida na frequência de amostragem de 25 kHz, e o ruído foi removido com um filtro passa-baixa de 3 kHz. O potencial de retenção foi de -80 mV. A correção da corrente de fuga foi realizada aplicando-se um pulso de avanço de -100 mV antes do pulso de teste. A fim de investigar o efeito inibidor de Nav1.5 humano do composto de teste, pulsos de teste que imitam o potencial de ação dos cardiomiócitos foram proporcionados continuamente 20 vezes. Os pulsos de teste foram dados antes e depois da adição do composto de teste.
[1067] A atividade inibitória do composto de teste foi determinada com base na quantidade de corrente interna gerada pelo 20 o pulso de despolarização, e 50% de concentração inibitória (IC50) foi calculada a partir da curva de concentração-resposta.
[1068] Os valores de IC50 da ação inibitória dos compostos de teste são mostrados nas Tabelas 89 a 98 abaixo.
[1069] Os compostos com um valor de IC50 inferior a 1 µM são indicados pela letra "A", os compostos com um valor de IC50 de 1 µM ou mais e inferior a 3 µM são indicados pela letra "B", e os compostos com um valor de IC 50 de 3 µM ou mais são indicados pela letra "C". Exemplo de teste 3: Efeito na dor aguda
[1070] Camundongos ICR machos de seis semanas de idade foram usados para o teste. Os compostos de teste foram administrados por via oral a 1 a 10 mg/kg, e os camundongos foram habituados a uma gaiola de observação transparente por 60 minutos. Os camundongos foram ligeiramente contidos sem anestesia, e 20 µl de solução de capsaicina de 80 µg/ml (0,8% de etanol-soro fisiológico) foram injetados por via subcutânea na superfície plantar da pata traseira direita dos camundongos. Os camundongos foram retornados para a gaiola de observação e, logo após, a duração do comportamento relacionado à dor (lamber, sacudir) ocorrendo no membro traseiro direito foi medida como o tempo de reação por 5 minutos.
[1071] A taxa de inibição do composto de teste foi determinada pela fórmula de cálculo a seguir.
[1072] Taxa de inibição do composto de teste (%) = 100 × [1- (tempo de resposta do grupo que recebeu composto de teste/tempo de resposta do grupo de controle de veículo)]
[1073] O efeito do composto de teste em uma dor aguda é mostrado na Tabela 99 abaixo. Os compostos com uma taxa de inibição de 30% ou mais são indicados pela letra "A", e os compostos com uma taxa de inibição de 20% ou mais e menos do que 30% são indicados pela letra "B", e os compostos com uma taxa de inibição de 10% ou mais, mas menos do que 20% são indicados pela letra "C". Exemplo de teste 4: Efeito na dor neuropática
[1074] Camundongos ICR machos de cinco semanas de idade foram usados para o teste. A pele e os músculos foram incisados para expor a sexta vértebra lombar sob anestesia com isoflurano, e o processo transverso direito foi removido. O nervo espinhal L5 foi isolado do tecido circundante para ser cortado e, então, o sítio de incisão foi suturado.
[1075] O limiar de dor de 50% da superfície plantar foi determinado referindo-se ao método de Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63) com o uso de filamentos de von Frey (0,008 g, 0,02 g, 0,04 g, 0,07 g, 0,16 g, 0,4 g e 0,6 g). Primeiramente, os camundongos foram colocados em uma caixa de medição com uma armação de treliça e habituados até que o animal se acomodasse; 0,07 g de filamento foi pressionado contra a superfície plantar por cerca de 3 segundos. Se um comportamento de retraimento fosse observado, o filamento com a intensidade de estimulação um nível menor era usado para aplicar a estimulação e, inversamente, se um comportamento de retraimento não fosse detectado, o filamento com a intensidade de estimulação um nível maior era usado para aplicar a estimulação. Repetindo-se essa operação, começando 2 vezes antes e depois de a presença ou ausência de comportamento de fuga ter mudado, os resultados para um total de 6 vezes foram registrados, para calcular um limiar de dor de 50% com o uso da fórmula de cálculo a seguir. limiar de dor de 50% (g) = (10[Xf + κδ]/10.000)
[1076] Xf é o valor da intensidade de estímulo do filamento usado na última estimulação (valor log), κ é o valor derivado do padrão de presença/ausência de comportamento de retraimento por 6 vezes, e δ é a diferença na intensidade de estímulo (valor log) entre os filamentos usados (aqui 0,365).
[1077] Os animais que mostraram um limiar de dor de 50% da superfície plantar do membro afetada de 0,16 g ou mais antes da cirurgia e 0,08 g ou menos após 1 semana após a cirurgia foram usados como animais que desenvolveram alodinia para avaliação da substância de teste.
[1078] Cada um dos presentes compostos inventivos, por exemplo, o Exemplo 70, o isômero A do Exemplo 103, o isômero A do Exemplo 134, o isômero A do Exemplo 161 A, o Exemplo 288 e o Exemplo 290, aumentou o limiar de dor de 50% a uma dose de 10 mg/kg ou menos em uma administração oral única e mostrou efeito antialodínico. [Tabela 89] NaV1.7 NaV1.5 NaV1.7 NaV1.5 Exemplo Exemplo IC50 IC50 IC50 IC50 1 B C 38 B C 2 (isômero A) A B 39 (isômero A) B B 2 (isômero B) A C 39 (isômero B) B C 3 A B 40 B C 4 B C 41 B C 5 A B 42 B 6 B B 43 B C 7 (isômero A) A B 44 B C 7 (isômero B) A C 45 B 8 A C 46 B B 9 (isômero A) B C 47 B C
NaV1.7 NaV1.5 NaV1.7 NaV1.5 Exemplo Exemplo IC50 IC50 IC50 IC50 9 (isômero B) A C 48 B C 10 B 49 B C 11 A C 50 B 12 A B 51 A B 13 B 52 A B 14 B C 53 B 15 A 54 B 16 A A 55 A B 17 A B 56 B 18 A 57 A A 19 A A 58 B C 20 A A 59 B C 21 A A 60 B C 22 B C 61 B C 23 C 62 B C 24 A 63 B 25 B B 64 B A 26 B C 65 A A 27 A A 66 B A 28 B C 67 A A 29 B B 68 B C 30 B C 69 B 31 A 70 A B 32 B B 71 A A 33 A B 72 A C 34 B C 73 B 35 A B 74 (isômero A) A C 36 A C 74 (isômero B) A 37 B C 75 A C
[Tabela 90] NaV1.7 NaV1.5 NaV1.7 NaV1.5 Exemplo Exemplo IC50 IC50 IC50 IC50 76 A C 110 A C 77 A C 111 (isômero A) A B 78 B C 111 (isômero B) A B 79 B C 112 A C 80 A C 113 (isômero A) A B 81 A C 113 (isômro B) A A 82 B 114 B C 83 A B 115 (isômero A) B C 84 B C 115 (isômero B) B 85 A C 116 A 86 A C 117 A A
NaV1.7 NaV1.5 NaV1.7 NaV1.5 Exemplo Exemplo IC50 IC50 IC50 IC50 87 B C 118 A A 88 A 119 A 89 A 120 B 90 A B 121 B 91 B C 122 B C 92 (isômero A) A C 123 B C 124 sômero 92 (isômero B) A C A C A) 124 sômero 93 A B C B) 94 A B 125 B C 95 (isômero A) A C 126 A B 127 sômero 95 (isômero B) A C A C A) 127 sômero 96 A B A C B) 97 (isômero A) A 128 A B 97 (isômero B) A C 129 (isômero A) A C 98 A 129 (isômero B) A B 99 A 130 B C 100 B C 131 (isômero A) A B 101 (isômero A) A C 131 (isômero B) B C 101 (isômero B) B C 132 B 102 A C 133 A B 103 (isômero A) A C 134 (isômero A) A B 103 sômero B C 134 (isômero B) B C B) 104 A 135 A B 105 A A 136 (isômero A) A A 106 A 136 (isômero B) A B 107 B 137 A C 108 A B 138 (isômero A) A 109 (isômero A) A B 138 (isômero B) B 109 (isômero B) B C 139 A C
[Tabela 91] Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 140 (isômero A) A C 167 A B 140 (isômero B) A B 168 B C 141 A C 169 A B 142 (isômero A) A B 170 (isômero A) A B 142 (isômero B) A C 170 (isômero B) A A 143 A C 171 A B 144 (isômero A) A 172 B C
Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 144 (isômero B) A C 173 (isômero A) A C 145 A C 173 (isômero B) B 146 (isômero A) B 174 A C 146 (isômero B) A C 175 B C 147 A C 176 B 148 (isômero A) A 177 A B 148 (isômero B) A C 178 B C 149 A B 179 B 150 (isômero A) A 180 B 150 (isômero B) A B 181 A C 151 A B 182 B C 152 (isômero A) A C 183 B 152 (isômero B) A C 184 (isômero A) A B 153 (isômero A) A B 184 (isômero B) B 153 (isômero B) A 185 A C 154 (isômero A) B 186 (isômero A) B C 155 B C 186 (isômero B) A B 156 (isômero A) A C 187 A C 156 (isômero B) B 188 (isômero A) A A 157 B C 188 (isômero B) A C 158 (isômero A) A C 189 A 158 (isômero B) B 190 (isômero A) A C 159 A C 190 (isômero B) A 160 A C 191 A 161 (isômero A) A C 192 (isômero B) A 161 (isômero B) B 193 B 162 A C 194 (isômero A) B 163 (isômero A) A B 194 (isômero B) A C 163 (isômero B) B 195 A C 164 A C 196 (isômero A) A B 165 (isômero A) A 196 (isômero B) A C 165 (isômero B) B 197 A C 166 A 198 (isômero A) B
[Tabela 92] Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 224 (isômero 198 (isômero B) A C A B B) 199 B C 225 A B 226 (isômero 200 (isômero A) C A C A) 226 (isômero 200 (isômero B) A C A B B) 201 A B 227 A B 202 (isômero A) A C 228 (isômero A C
Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 A) 228 (isômero 202 (isômero B) A A B B) 203 A C 229 A B 230 (isômero 204 (isômero A) A C A C A) 230 (isômero 204 (isômero B) A B B B) 205 B C 231 A C 206 sômero 232 (isômero
A A B A) A) 206 sômero 232 (isômero
A C A C B) B) 207 (isômero B) A B 233 A A 234 (isômero 208 A A A C A) 234 (isômero 209 (isômero A) B A A B) 209 (isômero B) A A 235 B 236 (isômero 210 A A B A) 236 (isômero 211 (isômero A) A A B B) 211 (isômero B) A A 237 A 238 (isômero 212 A C A A) 238 (isômero 213 (isômero A) A C A B) 213 (isômero B) A C 239 A 240 (isômero 214 A B B A) 240 (isômero 215 (isômero A) A B B B) 241 (isômero 215 (isômero B) A B A A) 242 (isômero 216 A A A) 242 (isômero 217 (isômero A) A B A B) 217 (isômero B) A A 243 A C 244 (isômero 218 A C A B A) 244 (isômero 219 (isômero A) B C A A B) 219 (isômero B) A B 245 A B 246 (isômero 220 B B A B A)
Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 Exemplo NaV1.7 IC50 NaV1.5 IC50 246 (isômero 221 (isômero A) B C A C B) 247 (isômero 221 (isômero B) A B A B A) 247 (isômero 222 A C A B B) 248 (isômero 223 (isômero A) B A B A) 248 (isômero 223 (isômero B) A B B B) 224 (isômero A) A C 249 B
[Tabela 93] Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC50 Exemplo Nav1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 250 B 268 A C 251 A C 269 A 252 A C 270 B 253 (isômero A) B 271 B 253 (isômero B) B 272 B C 255 (isômero A) B 273 A C 256 (isômero A) A C 274 B 256 (isômero B) A B 275 A B 257 (isômero A) A C 276 B C 257 (isômero B) A C 277 B C 258 A A 278 A B 259 A 279 A C 260 A C 280 B A 261 A A 281 B C 262 B C 282 A B 263 A B 283 A A 264 A 284 A A 265 A C 285 A B 266 A C 286 B 267 B A 287 B C
[Tabela 94] Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo Nav1.7 IC50 NaV1.5 IC 50 291 B C 331 B B 292 A B 332 B C 293 B 333 B C 294 B C 334 B B 295 A C 335 B 296 B 336 B B 297 B 337 B C
Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo Nav1.7 IC50 NaV1.5 IC 50 298 A B 338 B C 299 A 339 B 300 B 340 B C 301 B 341 A 302 B 342 A 303 A B 343 A B 304 B C 344 A 305 A B 345 A B 306 A 346 B 307 B B 347 B 308 B B 348 A 309 B 349 A B 310 B 350 B C 311 B C 351 A C 312 B C 352 A C 313 B C 353 B C 314 A 354 B 315 B 355 A 316 B B 356 A C 317 B C 357 A C 318 B C 358 B C 319 B 359 A C 320 B 360 A C 321 B C 361 A C 322 B 362 B C 323 B 363 B 324 B C 364 A B 325 A C 365 B 326 B C 366 A B 327 B C 367 A 328 B B 368 B 329 A 369 B 330 B 370 B
[Tabela 95] Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo Nav1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 371 A 411 A C 372 A 412 A B 373 B C 413 A 374 A C 414 B 375 A C 415 A B 376 B 416 B 377 B 417 B 378 B C 418 B 379 A 419 B
Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo Nav1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 380 B 420 A 381 B 421 A C 382 B C 422 B C 383 A C 423 A 384 A 424 B 385 B 425 A C 386 A C 426 B C 387 A 427 A B 388 A 428 A C 389 A B 429 B C 390 B 430 A 391 A C 431 A 392 A B 432 A B 393 B 433 A 394 B 434 A 395 A 435 A 396 A 436 A 397 A 437 A B 398 B 438 A 399 A 439 B 400 A C 440 B 401 B C 441 A 402 A C 442 A 403 A 443 A 404 A 444 A 405 A 445 A C 406 A 446 B 407 A 447 A C 408 B 448 A B 409 A 449 A 410 A 450 B C
[Tabela 96] Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 451 A B 491 B C 452 B 492 B C 453 B 493 A B 454 B C 494 A B 455 A 495 A C 456 A B 496 A B 457 A C 497 A C 458 A 498 A 459 A C 499 A B 460 A C 500 B B 461 A B 501 B
Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 462 A C 502 B B 463 A 503 B 464 A C 504 A B 465 A 505 A 466 A B 506 A B 467 A 507 A C 468 A C 508 A 469 A 509 B 470 A B 510 B 471 A 511 B 472 A 512 B 473 A 513 A 474 A 514 A 475 A 515 A 476 A 516 B 477 A 517 B 478 A 518 A B 479 A 519 B 480 B 520 A 481 A C 521 A 482 A 522 A 483 B 523 A 484 A 524 B 485 A 525 B 486 A 526 B 487 A B 527 A 488 B C 528 B 489 B C 529 A 490 B C 530 B C
[Tabela 97] Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 531 B B 566 A 532 B C 567 A 533 A 568 A C 534 (isômero A) B 569 A 534 (isômero B) B 570 A 535 A C 571 B 536 B 572(isômero A) B C 537 B 572(isômero B) B C 538 A C 573 B 539 B 574 A 540 A B 575(isômero A) A B 541 A C 575(isômero B) B 542 B 576(isômero A) A C
Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 543 B C 576(isômero B) A C 544 B 577(isômero A) B 545 A 577(isômero B) B 546 A 578 B 547 (isômero A) B C 579(isômero A) A B 547 (isômero B) B 579(isômero B) A 548 B 580 A 549 B 581 A 550 A 582 B 551 B 583 A 552 (isômero A) B C 584 A 552 (isômero B) B 585 B 553 B 586 A 554 (isômero A) A C 587 B 554 sômero B 588 A B) 555 A 589 B 556 A 590(isômero A) A 557 A 590(isômero B) A 558 A 591 A 559 B 592 B 560 A 593 B B 561 B 94 B 562 B 595 A 563 (isômero A) B B 596 A 563 (isômero B) A C 597(isômero A) A C 564 B 597(isômero B) A B 565 A 598(isômero A) A
[Tabela 98] Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 598 sômero A B 625 A B) 599 A 626 B 600 (isômero A) B 627 B 600 (isômero B) A B 628 A 601 (isômero A) B 629 A 601 (isômero B) B C 630 A 602 (isômero A) A C 631 A 602 (isômero B) A 632 A 603 (isômero A) A 633 A 603 (isômero B) A C 634 A 604 (isômero A) A B 635 A 604 (isômero B) B 636 (isômero A) A 605 A 636 (isômero B) A
Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 Exemplo NaV1.7 IC 50 NaV1.5 IC 50 606 A 637 B 607 A 638 B 608 (isômero A) A C 639 A 608 (isômero B) A C 640 A 609 B 641 (isômero A) B 610 (isômero A) A C 641 (isômero B) B 610 sômero B 642 B B) 611 A 643 B 612 B 644 A 613 A 645 A 614 A 646 A 615 (isômero A) A B 647 A 615 (isômero B) A C 648 B 616 (isômero A) A 649 B 616 (isômero B) B 650 A 617 (isômero A) A C 651 A 617 (isômero B) B 652 B 617 (isômero C) B 653 B 617 (isômero D) B 654 A 618 B 655 A 619 B 656 B 620 A 657 A 621 A 658 A 622 (isômero A) A C 659 B 622 (isômero B) A C 660 B 623 A 661 A 624 A 662 A 663 A 674 B 664 B 675 B 665 A 676 A 666 B 677 B 667 A 678 A 668 B 679 A 669 B 680 B 670 A 681 B 671 A 682 B 672 683 B C 673 A
[Tabela 99] Exemplo Taxa de inibição (%) 37 B 40 B 44 A
Exemplo Taxa de inibição (%) 48 A 60 B 61 B 70 A 74 (isômero A) A 92 (isômero A) A 92 (isômero B) A 101 (isômero A) C 103 (isômero A) A 115 (isômero A) A 129 (isômero A) A 134 (isômero A) A 144 (isômero B) A 161 (isômero A) A 204 (isômero A) A 213 (isômero B) B 244 (isômero A) B 260 A 288 A 289 C 290 A [Aplicabilidade industrial]
[1079] O presente derivado de amida heteroaromático da invenção representado pela fórmula geral (I) ou pela fórmula geral (I-E2) ou um sal do mesmo tem um forte efeito inibitório de Nav1.7 e um efeito inibitório de Nav1.5 inferior, de modo que o mesmo seja útil como um ingrediente ativo de um agente terapêutico e/ou profilático para várias doenças associadas a Nav1.7 com menos problemas em relação aos efeitos colaterais derivados de Nav1.5. Por exemplo, o presente derivado de amida heteroaromático inventivo ou um sal do mesmo é útil como um analgésico para várias doenças com dor.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Derivado de amida heteroaromático caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo: [Substância Química 1] [em que, X1-X2 é N-C ou C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 são, independentemente um do outro, uma ligação simples, -CH2-, -CH2CH2-, -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CR4bH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, -NR4c-, - NH-, -S-, -SO2- ou -O-, Z1 é uma ligação simples, -CR7aR7b-, -O-, -S-, -NH-, -NR7a-, -NR7a CH2-, - CH2NR7a-, -CO- ou -SO2-, o anel A é um anel aromático monocíclico com 3 a 7 membros ou um anel aromático bicíclico com 8 a 12 membros, R1a e R1b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído, R3a, R3b e R3c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C 1-C6 haloalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilsulfonila opcionalmente substituído, -(CH2)pNRa1Ra2 (Ra1 e Ra2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e p é 0, 1 ou 2) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 2]
{em que, o anel B é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, L1 é uma ligação simples, -CRa3Ra4-, -O-, -NRa1-, -CRa3Ra4O-, -OCRa3Ra4-, - CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- ou -CH2OCH2- (Ra3 e Ra4 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila), R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila}, R4a, R4b e R4c são, independentemente um do outro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1- C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído, um C3-C7 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 alquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C6 haloalquiltio opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 haloalquila opcionalmente substituído, um grupo pentafluorossulfanila, -(CH2)qNRb1Rb2 (Rb1 e Rb2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e q é 0, 1, 2 ou 3) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-B)
[Substância Química 3]
{em que, o anel C é um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado ou um anel bicíclico com 7 a 12 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CONRc (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcCO (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2 (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2NRc (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcSO2 (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- (Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g e R10h são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C 1-C4 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila, R10a e R10b formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, R10c e R10d formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, R10e e R10f formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, R10g e R10h formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, r1, r2, r3 e r4 são, independentemente um do outro, 0, 1 ou 2), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo formila, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila, -(CH2)sNRd1Rd2 (Rd1 e Rd2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, e s é 0, 1 ou 2) ou a fórmula geral (I-C) [Substância Química 4]
{em que, o anel D é um anel monocíclico com 3 a 7 membros opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcóxi, L3 é uma ligação simples ou um átomo de oxigênio}} ou R4a e R4b formam opcionalmente, em conjunto com o átomo carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros, ou R4a e R4b opcionalmente juntos formam a fórmula geral (I-D): [Substância Química 5]
(R4d e R4e são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio,
um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 alquila, ou R4d e R4e formam opcionalmente, em conjunto com o átomo de carbono ligado aos mesmos, um anel monocíclico com 3 a 7 membros) (com a condição de que pelo menos um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 seja -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b- ou -CH2CR4aH- quando R2 for um átomo de hidrogênio.), R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfazem qualquer uma das constituições (i) e (ii) a seguir, { (i) R5b e R5c formam, juntos, uma ligação simples, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NRe1-, -NRe1CH2-, -CH2CH2-, -CONRe1-, -NRe1CO-, -CRe1Re2O- ou -OCRe1Re2- (Re1 e Re2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila), e R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquil-C1-C4 alquila, um grupo heterocicloalquil-C1-C4 alquila ou um grupo aralquila, e R6a e R6b, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcóxi, e n é 1 ou 2. (ii) R5a e R6a formam, juntos, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CRe1Re2-, - CRe1Re2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O- (Re1 e Re2 são iguais à definição proporcionada em (i)), e R5b é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila, R5c e R6b são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C4 haloalcóxi ou, alternativamente, R5c e R6b formam, juntos, -(CH2)t-, -O (CH2)t-, -(CH2)tO-, - (CH2)tO(CH2)u-, -(CH2)tNRe3(CH2)u-, -(CH2)tCONRe3(CH2)u- ou -(CH2)tNRe3CO(CH2)u- (t e u são, independentemente um do outro, 0, 1, 2 ou 3, Re3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila), e n é 1} (com a condição de que Y1, Y2, Y3 e Y4 não formem, juntos, - CH2NR4aHCH2CH2- quando R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfizerem a constituição em (ii) acima), R7a e R7b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 alquila].
2. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I), Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2- -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, -CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2- (R4a, R4b e R4c são iguais à definição proporcionada na reivindicação 1), R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um anel monocíclico com 3 a 7 membros saturado opcionalmente substituído, parcialmente saturado ou insaturado (com a condição de que R 2 seja um átomo de hidrogênio quando X1-X2 for C-N, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-), (com a condição de que o anel C não seja um anel fenila quando X1-X2 for N-C, Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, - CH2CR4aHCH2CH2-, R2 for um átomo de hidrogênio, R4a for um grupo representado pela fórmula geral (I-B), e L2 for uma ligação simples).
3. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I), X1-X2 é C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou - CH2NR4cCH2CH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1), R5a, R5b, R5c, R6a, R6b e n satisfazem a constituição (i) na reivindicação 1.
4. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I-E2): [Substância Química 6] [em que, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2 têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1, Z2-Z3 é -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -NRf1CH2-, -
CH2CH2-, -CONRf1-, -NRf1CO-, -OCRf1Rf2- ou -CRf1Rf2O- (Rf1 e Rf2 são um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou um grupo C1-C4 haloalquila), R5a é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquil-C1-C4 alquila, um grupo heterocicloalquil-C1-C4 alquila ou um grupo aralquila, R6a e R6b são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 alcóxi ou um grupo C1-C4 haloalcóxi, Z4 é C-R11a ou um átomo de nitrogênio, R11a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1- C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C2-C6 alquinilóxi, R11b tem a mesma definição que a proporcionada a R3b na reivindicação 1, R11c tem a mesma definição que a proporcionada a R3c na reivindicação 1 (com a condição de que pelo menos um dentre Y1, Y2, Y3 ou Y4 seja - CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH- ou -NR4c- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1) quando R 2 for um átomo de hidrogênio)].
5. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-, -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
-CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou - CH2NR4cCH2CH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1), (com a condição de que R2 seja um átomo de hidrogênio quando X1-X2 for C-N, e Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -OCR4aHCH2CH2- ou - OCR4aR4bCH2CH2-).
6. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), Z2-Z3 é -CH2O-, R6a e R6b, cada um independentemente, são um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo hidróxi ou um grupo metóxi, R11a e R11c são, cada um, um átomo de hidrogênio.
7. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é C-N, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2- ou -CH2NR4cCH2CH2-, R4a é um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2- C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C 2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1) ou a fórmula geral (I-B) [Substância Química 7]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4 (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada na Reivindicação 1), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1-
C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou - (CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1)}.
8. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é N-C, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2- (R4a, R4b e R4c têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1), (com a condição de que o anel C não seja um anel de fenila quando Y1, Y2, Y3 e Y4 formarem, em conjunto, -CH2CR4aHCH2CH2-, R2 for um átomo de hidrogênio, R4a for um grupo representado pela fórmula geral (I-B), e L2 for uma ligação simples).
9. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4 ou 8, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), Z2-Z3 é -CH2O-, R6a, R6b e R11c são, cada um, um átomo de hidrogênio, R11a é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
10. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), X1-X2 é N-C, Y1, Y2, Y3 e Y4 formam, juntos, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2- ou -CH2CR4aHNHCH2-, R4a e R4c, cada um independentemente, são um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 haloalquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo C 1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-C4 haloalcóxi, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C6 haloalquilcarbonila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo C 1-C4 haloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C2-C6 alqueniloxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C 2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metóxi, um grupo C2-C6 alquiniloxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1- C4 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, um grupo C1-C4 alquiltio-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 haloalquiltio-C1-C4 alquila, -(CH2)qNRb1Rb2 (q, Rb1 e Rb2 têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1) ou a fórmula geral (I-B) [Substância Química 8]
{em que, o anel C é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma tiazolila, uma triazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L2 é uma ligação simples, -CH=CH-, -C≡C-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, ou
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4- (R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 e Rc têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1), R9a, R9b e R9c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C 1- C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo heterocicloalquilóxi ou - (CH2)sNRd1Rd2 (s, Rd1 e Rd2 têm a mesma definição que a proporcionada na reivindicação 1)}.
11. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 10, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (I-E2), R11b é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cianometila, um grupo formila, um grupo nitro, um grupo carboxamida, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1- C4 alcoxi-C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo dimetilaminocarbonila ou um grupo dimetilamino, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 alquila, um grupo C1-C4 alcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1-C4 haloalcoxi-C1-C4 haloalquila, um grupo C1- C6 alquilcarbonila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2- C6 alquinila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 haloalquiltio, -(CH2)pNRa1Ra2 (p, Ra1 e Ra2 têm a mesma definição proporcionada na reivindicação 1) ou um grupo representado pela fórmula geral (I-A) [Substância Química 9] {em que,
o anel B é uma C3-C7 cicloalquila, uma azetidinila, uma pirrolidinila, uma piperidila, uma piperazinila, um morfolino, uma fenila, uma pirrolila, uma furila, uma tienila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma oxazolila, uma isoxazolila, uma tiazolila, uma isotiazolila, uma triazolila, uma tetrazolila, uma piridila, uma pirazinila, uma piridazinila ou uma pirimidinila, L1 é uma ligação simples, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2- ou -CH2OCH2- , R8a, R8b e R8c são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C3-C7 cicloalquilóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo heterocicloalquilóxi, um grupo C2-C6 alquenila ou um grupo C2-C6 alquinila.
12. Derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I-E2) (os asteriscos (*) nas fórmulas estruturais denotam que o estereo do carbono assimétrico correspondente tem uma única estrutura estérica) é qualquer um dos seguintes: [Substância Química 10]
[Substância Química 11]
[Substância Química 12]
[Substância Química 13]
[Substância Química 14]
[Substância Química 15]
[Substância Química 16]
[Substância Química 17]
[Substância Química 18]
[Substância Química 19]
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que contém o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que se destina a prevenir ou tratar um distúrbio associado ao canal de sódio voltagem-dependente Nav1.7, contendo como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
15. Agente de prevenção ou tratamento para um distúrbio com dor, um distúrbio com prurido, um distúrbio associado a nervos autônomos caracterizado pelo fato de que contém como um ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
16. Agente de prevenção ou tratamento para um distúrbio com dor caracterizado pelo fato de que contém como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
17. Agente analgésico caracterizado pelo fato de que contém como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 12.
18. Agente de prevenção ou tratamento para dor nociceptiva ou dor neuropática caracterizado pelo fato de que contém como ingrediente ativo o derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
19. Uso do derivado de amida heteroaromático ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de uma composição farmacêutica usada para prevenir ou tratar dor.
20. Uso do derivado de amida heteroaromático ou do sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um agente analgésico.
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