TW202031653A - 新穎雜環芳香族醯胺衍生物及含有其之醫藥 - Google Patents

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Abstract

本案發明提供一種對於Nav1.5會選擇性阻礙Nav1.7之化合物。 亦即，提供一種對疼痛等之Nav1.7相關之各種疾病顯示較高有效性之一般式(I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
Figure 108132446-A0101-11-0001-1
[式中，X1 -X2 為N-C或C-N，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為 -CH2 -、-CR4a H-或-O-等，Z1 為-O-等，環A為3~7員之單環式芳香族環等，R1a 及R1b 為氫原子或鹵原子等，R2 為氫原子等，R3a 、R3b 及R3c 為氫原子或亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基等，R4a 、R4b 及R4c 為亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 鹵烷氧基等，R5a 為氫原子等，R5a 及R5b 一起形成-CH2 O-等，R6a 及R6b 為氫原子等，n為1或2]。

Description

新穎雜環芳香族醯胺衍生物及含有其之醫藥
本發明為關於一種有用於治療或預防電位依賴性鈉通道Nav1.7(以下表示為Nav1.7)相關之疾病之化合物或其醫藥組成物。
電位依賴性鈉通道(Nav)為存在於中樞神經系統及末稍神經系統之包含神經細胞及心肌細胞之興奮性細胞。其角色為抑制因細胞膜電位之去極化所產生的活動電位之升相位，且參與電氣信號之產生與傳導。因此，Nav在維持神經或心肌等之興奮性細胞的生理性機能上是必須的。Nav之異常會關係到癲癇(非專利文獻1)、心律不整(非專利文獻2)、肌強直病(非專利文獻3)、慢性疼痛(非專利文獻4)等之疾病。 Nav是由形成離子通道孔之α次單元與補助性參與之β次單元所構成。α次單元中至今已熟知至少有9種類(Nav1.1~Nav1.9)。此等之次類型主要分成機能性上會被河豚毒之河豚毒素鹼(TTX)所阻礙之TTX感受性之Nav(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6、Nav1.7)，與TTX抵抗性之Nav(Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9)。Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3較多表現在中樞神經系統，Nav1.4較多表現在骨格肌、Nav1.5較多表現在心肌、Nav1.6較多表現在神經系統，以及Nav1.7、Nav1.8及Nav1.9較多表現在末稍神經系統(非專利文獻5)。 Nav1.7是分布在自律神經及知覺神經等之末稍神經系統之TTX感受性鈉通道。近年來，轉錄Nav1.7之基因(SCN9A)中之變異會使痛覺閾值變化。亦即，有報告指出由四肢末稍之潮紅、表現痛覺增加之肢端紅痛症的家族系統解析得知SCN9A會引起gain of function mutation(非專利文獻6)，進而以無論其他感覺正常但僅有痛覺消失之無痛症之家族系統解析得知SCN9A會引起loss of function mutation(非專利文獻7)。
已知有多種探討使用抗Nav1.7抗體(非專利文獻8)或Nav1.7阻礙化合物(非專利文獻9、專利文獻1、專利文獻2)，並藉由阻礙Nav1.7，來對侵害感受性疼痛及神經障礙性疼痛產生鎮痛作用。 因此，有教示指出Nav1.7與痛覺特別有相關連，因此認為Nav1.7阻礙劑能夠有用地作為伴隨疼痛之疾病，尤其是侵害感受性疼痛或神經障礙性疼痛之治療藥或預防藥。
進而，搔癢的感覺會以末稍知覺神經來傳導，由於Nav1.7分布在末稍神經系統，因此認為Nav1.7與急性或慢性之搔癢相關，藉由阻礙Nav1.7，對急性或慢性之搔癢有抗搔癢作用(非專利文獻7)。
Nav阻礙劑在各種疾病狀態之治療中較有效，例如作為次類型非特異性Nav阻礙劑，有熟知局部麻醉藥之利多卡因(Lidocaine)或抗心律不整藥之美克律定(Mexiletine)、抗癲癇藥之卡馬西平(Carbamazepine)等。
熟知次類型非特異性Nav阻礙劑在臨床上有顯示鎮痛作用，且作為鎮痛藥來利用。然而，此等之次類型非選擇性Nav阻礙劑對心肌所表現之Nav1.5也會顯示抑制作用，因此具有對在生命維持中特別重要之心臟機能帶來不良影響之虞。至今不存在使用於臨床上之選擇性Nav1.7阻礙劑。
由以上可認為對Nav1.5有選擇性之Nav1.7阻礙劑對阻礙Nav1.5所產生的副作用之擔憂較少，且能夠非常有用地作為伴隨疼痛之各種疾病狀態之治療藥或預防藥。
至今，已有報告具有Nav1.7阻礙作用之各種雜環芳香族醯胺衍生物(專利文獻3至專利文獻10)。
且，專利文獻11至專利文獻15中有揭示具有Nav1.7阻礙活性之各種醯胺化合物。例如專利文獻15中有記載
[化1]
Figure 02_image001
表示之化合物。
專利文獻16中有記載一種化合物，其係
[化2]
Figure 02_image003
(式中，各記號如專利文獻16中之定義所述)表示，且對KCNQ2/3 鉀通道具有親和性，並作為鎮痛劑有用之化合物。
專利文獻17有記載一種化合物，其係
[化3]
Figure 02_image005
(式中，各記號如專利文獻17中之定義所述)表示，且具有PDE4B阻礙活性，並作為對包含疼痛之各種疾病為有效之化合物。
非專利文獻10中有記載一種化合物，其係
[化4]
Figure 02_image007
(式中，各記號如非專利文獻10中之定義所述)表示，為促代謝型麩胺酸接受體5之負向異位性調節者，且作為能夠適用於慢性疼痛之化合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2014/151472號 [專利文獻2]美國專利公報第2014-8883840號 [專利文獻3]國際公開第2008/008020號 [專利文獻4]國際公開第2009/145720號 [專利文獻5]國際公開第2009/145721號 [專利文獻6]國際公開第2013/161928號 [專利文獻7]特開2014-101287號 [專利文獻8]國際公開第2015/119998號 [專利文獻9]國際公開第2016/117647號 [專利文獻10]國際公開第2008/130319號 [專利文獻11]國際公開第2008/130320號 [專利文獻12]國際公開第2008/130321號 [專利文獻13]國際公開第2008/130322號 [專利文獻14]國際公開第2008/130323號 [專利文獻15]國際公開第2012/039657號 [專利文獻16]美國專利公開公報第2009-0186902號 [專利文獻17]國際公開第2017/145013號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Yogeeswari et al.，Curr. Drug Targets 2004，5(7)，589-602. [非專利文獻2]Noble D.，Proc Natl Acad Sci USA. 2002，99(9)：5755-5756. [非專利文獻3]Cannon SC，Kidney Int. 2000，57(3)，772-779. [非專利文獻4]Wood，JN et al.，J. Neurobiol. 2004，61(1)，55-71. [非專利文獻5]Catterall，WA et al.，Pharmacol Rev. 2005，57：397-409. [非專利文獻6]Waxman，SG Neurology. 2007，7，69(6)，505-507. [非專利文獻7]Cox et al.，Nature 2006，444，894-898. [非專利文獻8]Lee JH et al.,Cell 2014，157，1393-1404. [非專利文獻9]Erin McGowan BS et al.，Anesth Analg 2009，109，951-958. [非專利文獻10]G. Duvey et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013，23(16)，4523.
[本發明欲解決之課題]
本發明之目的為提供一種具有Nav1.7阻礙作用之新穎化合物及含有其之醫藥組成物。 [解決課題之手段]
本發明者們為了解決前述課題進行縝密研究之結果發現、下述一般式(I)表示之新穎之雜環芳香族醯胺衍生物對於Nav1.5具有選擇性Nav1.7阻礙作用，進而完成本發明。
(0) 本發明為關於下述一般式(I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其藥學上所容許之鹽之發明，
[化5]
Figure 02_image009
[式中，X1 -X2 為N-C或C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立為單鍵、-CH2 -、 -CH2 CH2 -、-CR4a R4b -、-CR4a H-、-CR4b H-、 -CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-、-NR4c -、-NH-、-S-、-SO2 -或-O-， Z1 為單鍵、-CR7a R7b -、-O-、-S-、-NH-、-NR7a -、 -NR7a CH2 -、-CH2 NR7a -、-CO-或-SO2 -， 環A為3~7員之單環式芳香族環或8~12員之二環式芳香族環， R1a 及R1b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基， R2 為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 炔基或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， R3a 、R3b 及R3c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、 亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基氧基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基、亦可經取代之雜環烷基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基氧基、亦可經取代之雜環烷基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 烷基硫基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基硫基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷基磺醯基、-(CH2 )p NRa1 Ra2 (Ra1 及Ra2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，p為0、1或2)，或一般式(I-A)
[化6]
Figure 02_image011
{式中， 環B為飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， L1 為單鍵、-CRa3 Ra4 -、-O-、-NRa1 -、-CRa3 Ra4 O-、 -OCRa3 Ra4 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C≡C-或-CH2 OCH2 -(Ra3 及Ra4 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基， R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基氧基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基、亦可經取代之雜環烷基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基氧基、亦可經取代之雜環烷基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 烷基硫基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基硫基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、五氟胺苯磺醯基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (Rb1 及Rb2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，q為0、1、2或3)，或一般式(I-B)
[化7]
Figure 02_image013
{式中， 環C為飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環，或飽和、部分飽和或不飽和之7~12員之二環式環， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CONRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -，或-(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc SO2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (Rc 為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基， R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 各自獨立為氫原子、鹵原子、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基， R10a 及R10b 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， R10c 及R10d 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， R10e 及R10f 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， R10g 及R10h 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， r1、r2、r3及r4各自獨立為0、1或2)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、甲醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基、 -(CH2 )s NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，s為0、1或2)，一般式(I-C)
[化8]
Figure 02_image015
{式中， 環D為鹵原子、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之3~7員之單環式環， L3 為單鍵或氧原子}}表示之基，或 R4a 及R4b 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環，或 R4a 及R4b 亦可一起形成一般式(I-D)，
[化9]
Figure 02_image017
(R4d 及R4e 各自獨立為氫原子、鹵原子或C1 -C4 烷基，或R4d 及R4e 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環)， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n為滿足下述(i)至(v)表示之構成之任1者， {(i) R5b 與R5c 一起形成單鍵-CH2 -、-OCH2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、-SCH2 -、-CH2 NRe1 -、-NRe1 CH2 -、-CH2 CH2 -、 -CONRe1 -、-NRe1 CO-、-CRe1 Re2 O-或-OCRe1 Re2 -(Re1 及Re2 為氫原子或C1 -C4 烷基)，且 R5a 為氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C4 烷基、雜環烷基-C1 -C4 烷基或芳烷基，且 R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基，且 n為1或2 (ii) R5a 與R6a 一起形成-CH2 -、-CH2 CH2 -、 -CH2 CRe1 Re2 -、-CRe1 Re2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 CH2 O-(Re1 與Re2 與前述(i)中所示之定義相同)，且 R5b 為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基， R5c 及R6b 為氫原子、鹵原子、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基， 或R5c 與R6b 一起形成-(CH2 )t -、-O(CH2 )t -、 -(CH2 )t O-、-(CH2 )t O(CH2 )u -、-(CH2 )t NRe3 (CH2 )u -、 -(CH2 )t CONRe3 (CH2 )u -或-(CH2 )t NRe3 CO(CH2 )u -(t及u各自獨立為0、1、2或3，Re3 為氫原子或C1 -C4 烷基)，且 n為1。 (iii) R5a 為氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C4 烷基、雜環烷基 -C1 -C4 烷基或芳烷基，且 R5b 為氫原子或C1 -C4 烷基， R5c 為氫原子、C1 -C4 烷基或鹵原子， R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、鹵原子、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或C1 -C6 鹵烷基， 或R6a 及R6b 與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環，且 n為1或2， (iv) R5a 與R5b 一起形成-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -或 -CH2 CH2 CH2 CH2 -，且 R5c 、R6a 及R6b 各自獨立為氫原子或鹵原子，且 n為1或2， (v) R6a 與R5c 一起形成-OCH2 -、-CH2 O-、-CH2 S-、 -SCH2 -、-CH2 NH-、-NHCH2 -或-CH2 CH2 -，且 R5a 及R5b 為氫原子，且 R6b 為氫原子或鹵原子，且 n為1}， R7a 及R7b 各自獨立為氫原子、鹵原子或C1 -C4 烷基]。
亦即，本發明包含以下發明。
(1) 一種醫藥組成物，其係含有一般式(I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
[化10]
Figure 02_image009
[式中，X1 -X2 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Z1 、環A、R1a 、R1b 、R2 、R3a 、R3b 、R3c 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 、n與前述(0)中所示之定義相同(但，X1 -X2 為N-C，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成-CH2 CR4a HCH2 CH2 -，R2 為氫原子，R4a 為一般式(I-B)表示之基，且L2 為單鍵時，環C非苯環。或環C為苯環時，X1 -X2 為C-N)]。
(4) 一般式(I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽：
[化11]
Figure 02_image009
[式中，X1 -X2 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Z1 、環A、R1a 、R1b 、R2 、R3a 、R3b 、R3c 與前述(0)中所示之定義相同(但，R2 為氫原子時，Y1 、Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為-CR4a R4b -、-CR4a H-、-CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-或-NR4c -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同))， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n會滿足前述(0)中之(i)或(ii)之構成任一者(但， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n滿足前述(ii)構成時，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 不會一起形成 -CH2 NR4a HCH2 CH2 -)]。
(5) 如前述(4)記載之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(但，X1 -X2 為N-C，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -，R2 為氫原子，R4a 為一般式(I-B)表示之基，且L2 為單鍵時，環C非苯環，或環C為苯環時，X1 -X2 為C-N)，其中，前述一般式(I)中， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、 -OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、 -OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 CH2 -、 -OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、-OCH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 OCH2 -、 -CH2 CR4a HOCH2 --CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、 -CH2 CH2 CR4a R4b CH2 -、-CH2 SCH2 CH2 -、 -CH2 SO2 CH2 CH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、-NR4c CH2 CH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 NR4c CH2 CH2 -、-CH2 NR4c CR4a HCH2 -、 -CH2 NHCR4a HCH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 -CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)， R2 為氫原子、鹵原子、羥基、氰基或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環(但，X1 -X2 為C-N，且Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -時，R2 為氫原子)。
(6) 如前述(4)或(5)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中， X1 -X2 為C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、 -OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、 -OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 CR4a HCH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、 -NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -或 -CH2 NR4c CH2 CH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n滿足前述(0)中之(i)之構成。
(7) 一種一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
[化12]
Figure 02_image020
[式中，X1 、X2 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、R1a 、R1b 、R2 與前述(0)中所示之定義相同， Z2 -Z3 為-CH2 -、-OCH2 -、-CH2 O-、-SCH2 -、-CH2 S-、 -CH2 NRf1 -、-NRf1 CH2 -、-CH2 CH2 -、-CONRf1 -、 -NRf1 CO-、-OCRf1 Rf2 -或-CRf1 Rf2 O-(Rf1 及Rf2 為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)， R5a 為氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C4 烷基、雜環烷基-C1 -C4 烷基或芳烷基， R6a 、R6b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基， Z4 為C-R11a 或氮原子， R11a 為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 炔基氧基， R11b 與前述(0)中之R3b 相同， R11c 與前述(0)中之R3c 相同， (但，R2 為氫原子時，Y1 、Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為 -CR4a R4b -、-CR4a H-、-CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-或-NR4c -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同))]。
(8) 如前述(7)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(但，X1 -X2 為C-N，且Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -或-OCR4a R4b CH2 CH2 -時，R2 為氫原子)，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、 -OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、 -OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 CR4a HCH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、 -NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -或 -CH2 NR4c CH2 CH2 -， (R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)。
(9) 如前述(7)或(8)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中，Z2 -Z3 為-CH2 O-， R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、氟原子、羥基或甲氧基， R11a 及R11c 各自為氫原子。
(10) 如前述(7)至(9)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、 -NHCR4a HCH2 CH2 -或-CH2 NR4c CH2 CH2 -， R4a 為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基 -C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、 -(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-B)
[化13]
Figure 02_image013
{式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與前述(0)中所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或-(CH2 )s NRd1 Rd2 (s、Rd1 及Rd2 與前述(0)中所示之定義相同)}。
(11) 如前述(7)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(但，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成-CH2 CR4a HCH2 CH2 -，R2 為氫原子，R4a 為一般式(I-B)表示之基，且L2 為單鍵時，環C非苯環，或環C為苯環時，X1 -X2 為C-N)，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為N-C， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成-CH2 CR4a HOCH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 NR4c CH2 -、-CH2 CR4a HNR4c CH2 -或 -CH2 CR4a HNHCH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)。
(12) 如前述(7)或(11)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， Z2 -Z3 為-CH2 O-， R6a 、R6b 及R11c 分別為氫原子，R11a 為氫原子或鹵原子。
(13) 如前述(7)、(11)、(12)中任1者之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為N-C， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-CH2 CR4a HOCH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 -CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -， R4a 及R4c 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-B)
[化14]
Figure 02_image013
{式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與前述(0)中所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或 -(CH2 )s NRd1 Rd2 (s、Rd1 及Rd2 與前述(0)中所示之定義相同)}。
(14) 如前述(7)中(13)任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， R11b 為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經二甲基胺基羰基或二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、-(CH2 )p NRa1 Ra2 (p、Ra1 及Ra2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-A)
[化15]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵、-CH2 -、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 CH2 -或 -CH2 OCH2 -， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基。
(15)如前述(7)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)表示之化合物(構造式中所示之星號(*)意指對應之不對稱碳之立體為單一。數值表示實施例之編號，關於「異構物A」、「異構物B」、「異構物C」及「異構物D」之記號，以相同實施例之編號所示之複數化合物中，實施例中以高速液相層析先分出的異構物之順序，以「異構物A」、「異構物B」、「異構物C」及「異構物D」之記號來特定)為下述之任一者，
[化16]
Figure 02_image025
[化17]
Figure 02_image027
Figure 02_image029
[化18]
Figure 02_image031
[化19]
Figure 02_image033
[化20]
Figure 02_image035
[化21]
Figure 02_image037
[化22]
Figure 02_image039
Figure 02_image041
[化23]
Figure 02_image043
[化24]
Figure 02_image045
[化25]
Figure 02_image047
(16) 一種醫藥組成物，其係含有如前述(4)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽。 (17) 一種預防或治療電位依賴性鈉通道Nav1.7相關之疾病醫藥組成物，其係含有如前述(1)之醫藥組成物中含有之前述一般式(I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，或如前述(4)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(以下有時稱為「如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽」)作為有效成分。
(18) 一種伴隨疼痛之疾病、伴隨搔癢之疾病、自律神經相關之疾病之預防或治療劑，其係含有如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。 (19) 一種伴隨疼痛之疾病之預防或治療劑，其係含有如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。 (20) 一種鎮痛劑，其係含有如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。 (21) 一種侵害感受性疼痛或神經障礙性疼痛之預防或治療劑，其係含有如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。 (22) 一種如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽之使用，其係用於製造使用於疼痛之預防或治療之醫藥組成物。 (23) 一種如前述(1)至(15)中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽之使用，其係用於製造鎮痛劑。 [發明效果]
本發明之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽由於具有強力之Nav1.7阻礙活性，因此有用於作為Nav1.7相關之各種疾病之治療劑及/或予防劑之有效成分。例如有用於作為各種伴隨疼痛之疾病之鎮痛藥。 本發明之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽由於來自Nav1.5之副作用之擔憂較少，故有用於作為Nav1.7相關之廣範的疾病型態之治療劑及/或予防劑之有效成分。 專利文獻3至專利文獻15記載之化合物與本發明化合物之構造有大幅的差異。 且，專利文獻16、專利文獻17及非專利文獻10中並沒有記載鈉通道，況且也沒有記載或教示對於Nav1.5具有選擇性之Nav1.7阻礙作用之化合物。
關於本發明於以下來詳細地說明。 首先，關於本發明化合物所可能具有之取代基來進行說明。
作為「鹵原子」之具體例，為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 「C1 -C6 烷基」意指直鏈或分支狀之碳原子數1~6之烷基，作為具體例，有舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、sec-丁基、n-戊基、tert-戊基、3-甲基丁基(異戊基)、新戊基、n-己基、3,3-二甲基丁基等。 「C1 -C4 烷基」意指直鏈或分支狀之碳原子數1~4之烷基，作為具體例，有舉出甲基、乙基、n-丙基、n-丁基等。 「C1 -C6 鹵烷基」意指前述「C1 -C6 烷基」之氫原子中的1個或複數經鹵原子取代之烷基，作為具體例，有舉出單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、2-氟異丙基、2,3,3,3-四氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1,1,2,2,3,3,3-七氟丙基、1,1,1,3,3,3-六氟異丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,4,4-五氟丁基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-丙基、3-氟-3-甲基丁基等。 「C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」之氫原子中1個或複數個經鹵原子取代之烷基。
「C1 -C6 烷氧基」意指烷基部分與前述「C1 -C6 烷基」相同之烷氧基，作為具體例，有舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、tert-丁氧基、sec-丁氧基、n-戊基氧基、tert-戊基氧基、3-甲基丁氧基、新戊基氧基、n-己基氧基等。 「C1 -C4 烷氧基」意指烷基部分與前述「C1 -C4 烷基」相同之烷氧基。 「C1 -C6 鹵烷氧基」意指鹵烷基部分與前述「C1 -C6 鹵烷基」相同之鹵烷氧基，作為具體例，有舉出三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟異丙氧基、2,2,3,4,4,4-六氟丁氧基等。 「C1 -C4 鹵烷氧基」意指鹵烷基部分與前述「C1 -C4 鹵烷基」相同之鹵烷氧基。
「C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C1 -C4 烷氧基」者，此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、n-丙氧基甲基、tert-丁氧基甲基、異丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、異丁氧基乙基、tert-丁氧基乙基等。 「C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C1 -C4 鹵烷氧基」者，此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、單氟甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2-二氟乙氧基甲基、3,3,3-三氟丙氧基甲基、4,4,4-三氟丁氧基甲基、1,1,1,3,3,3-五氟異丙氧基甲基、3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-丙氧基甲基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(二氟甲氧基)乙基、2-(2’,2’,2’-三氟乙氧基)乙基、2-(2’,2’-二氟乙氧基)乙基、2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-五氟異丙氧基)乙基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(二氟甲氧基)丙基、3-(2’,2’,2’-三氟乙氧基)丙基、3-(2’,2’-二氟乙氧基)丙基、3-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-五氟異丙氧基)丙基等。 「C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 鹵烷基」上有取代前述「C1 -C4 烷氧基」者，此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出乙氧基單氟甲基等。 「C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 鹵烷基」上有取代前述「C1 -C4 鹵烷氧基」者，此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。
「C1 -C6 烷基羰基」意指烷基部分為前述「C1 -C6 烷基」之烷基羰基，作為具體例，有舉出甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基等。 「C1 -C6 烷氧基羰基」意指烷氧基部分為前述「C1 -C6 烷氧基」之烷氧基羰基，作為具體例，有舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、tert-丁氧基羰基等。 「C1 -C6 烷基羰基氧基」意指烷基羰基部分為前述「C1 -C6 烷基羰基」之烷基羰基氧基，作為具體例，有舉出甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、n-丙基羰基氧基等。 「C1 -C6 鹵烷基羰基」意指鹵烷基部分為前述「C1 -C6 鹵烷基」之鹵烷基羰基，具體來說有舉出三氟甲基羰基等。 「C1 -C6 鹵烷氧基羰基」意指鹵烷氧基部分為前述「C1 -C6 鹵烷氧基」之鹵烷氧基羰基。 「C1 -C6 鹵烷基羰基氧基」意指鹵烷基羰基部分為前述「C1 -C6 鹵烷基羰基」之鹵烷基羰基氧基。
「C3 -C7 環烷基」表示碳原子數3~7之單環式飽和碳環基。作為具體例，有舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「單環式飽和雜環」意指包含氧原子、氮原子或硫原子至少1個之3員至7員之飽和單環式環，作為具體例，有舉出氮丙啶、氮呾、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮
Figure 108132446-A0304-12-02
、環氧丙烷、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎呋啉、硫基嗎呋啉等。 「雜環烷基」表示單環式飽和雜環基，前述「C3 -C7 環烷基」中至少1個碳原子取代成氧原子、氮原子或硫原子之基。作為「雜環烷基」之具體例，有舉出四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基等。
「C3 -C7 環烷基氧基」意指環烷基部分為前述「C3 -C7 環烷基」之環烷基氧基。 「雜環烷基氧基」意指雜環烷基部分為前述「雜環烷基」之雜環烷基氧基。
「C2 -C6 烯基」意指具有1個或其以上之雙鍵之直鏈或分支狀之碳原子數2~6之烯基。雙鍵之位置並無特別限定。作為具體例，有舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、異丁烯基、3-甲基-3-丁烯基等。 「C2 -C6 烯基氧基」意指烯基部分為前述「C2 -C6 烯基」之烯基氧基，作為具體例，有舉出乙烯氧基、烯丙氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基等。 「C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C2 -C6 烯基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。有舉例如乙烯氧基甲基、烯丙氧基甲基等。 「C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 鹵烷基」上有取代前述「C2 -C6 烯基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。
「C2 -C6 炔基」意指具有1個或其以上之三鍵之直鏈或分支狀之碳原子數2~6之炔基。三鍵之位置並無特別限定。作為具體例，有舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-甲基-1-丁炔基等。 「C2 -C6 炔基氧基」意指炔基部分為前述「C2 -C6 炔基」之炔基氧基。 「C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C2 -C6 炔基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 鹵烷基」上有取代前述「C2 -C6 炔基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。
「C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基」意指前述「C1 -C4 烷氧基」上有取代前述「C1 -C4 烷氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基」意指前述「C1 -C4 烷氧基」上有取代前述「C1 -C4 鹵烷氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出2-(三氟甲氧基)乙氧基等。 「C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基」意指前述「C1 -C4 烷氧基」上有取代前述「C2 -C6 烯基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基」意指前述「C1 -C4 烷氧基」上有取代前述「C2 -C6 炔基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。有舉例如烯丙氧基甲氧基等。 「C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基」意指前述「C1 -C4 鹵烷氧基」上有取代前述「C2 -C6 烯基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基」意指前述「C1 -C4 鹵烷氧基」上有取代前述「C2 -C6 炔基氧基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。
「C1 -C6 烷基硫基」意指烷基部分為前述「C1 -C6 烷基」相同之烷基硫基，作為具體例，有舉出甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基等。 「C1 -C4 烷基硫基」意指烷基部分為前述「C1 -C4 烷基」相同之烷基硫基。 「C1 -C6 鹵烷基硫基」意指前述「C1 -C6 烷基硫基」之氫原子中1個或複數個經鹵原子取代之烷基硫基，作為具體例，有舉出三氟甲基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基等。 「C1 -C4 鹵烷基硫基」意指前述「C1 -C4 烷基硫基」之氫原子中1個或複數個經鹵原子取代之烷基硫基。 「C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C1 -C4 烷基硫基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C1 -C4 鹵烷基硫基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，三氟甲基硫基甲基、((2’,2’,2’-三氟乙基)硫基)甲基、2-((三氟甲基)硫基)乙基、2-((2’,2’,2’-三氟乙基)硫基)乙基等。 「C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 鹵烷基」上有取代前述「C1 -C4 烷基硫基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基」意指前述「C1 -C4 鹵烷基」上有取代前述「C1 -C4 鹵烷基硫基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。 「C1 -C6 烷基磺醯基」意指前述「C1 -C6 烷基」上有取代磺醯基者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。
「C3 -C7 環烷基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「C3 -C7 環烷基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出環丙基甲基等。 「雜環烷基-C1 -C4 烷基」意指前述「C1 -C4 烷基」上有取代前述「雜環烷基」者，因此此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出環氧丙烷基甲基、吡咯啶基甲基、嗎啉基甲基等。 「芳烷基」意指前述「C1 -C6 烷基」上有取代苯基、5員環雜芳基或6員環雜芳基者。此等能夠以所有能夠取代之位置來鍵結。作為具體例，有舉出苄基、苯乙基等。
「5員環雜芳基」表示除了碳原子以外，包含1個以上(例如1~4個)選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子之5員單環式芳香族雜環。作為具體例，有舉出吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑、三唑、四唑等。 「5員環雜芳基」表示前述「5員環雜芳基」之基，作為具體例，有舉出吡咯基(例如2-吡咯基)、呋喃基(例如3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、咪唑基(例如4-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基)等。 「6員環雜芳基」表示除了碳原子以外，包含1個以上(例如1~3個)氮原子之6員之單環式芳香族雜環。作為具體例，有舉出吡啶、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
、嘧啶、吡嗪、三嗪等。 「6員環雜芳基」為前述「6員環雜芳基」之基，作為具體例，有舉出吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基(例如3-嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基)、嘧啶基(例如5-嘧啶基)、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基(例如2-吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基)等。
本說明書中，「單環式環」若無特別記載，則包含單環式飽和碳環、單環式部分飽和碳環、單環式不飽和碳環、單環式飽和雜環、單環式部分飽和雜環、單環式不飽和雜環、單環式環之芳香族環全部。 本說明書中，「二環式環」若無特別記載，則包含二環式飽和碳環、二環式部分飽和碳環、二環式不飽和碳環、二環式飽和雜環、二環式部分飽和雜環、二環式不飽和雜環、二環式之芳香族環全部。
接著，說明本說明書中伴隨「亦可經取代」之用語之取代基。且，「取代」若無特別註記，意指任意位置中1個或複數個氫原子經氫原子以外之原子或官能基取代。
一般式(I)或一般式(I-E2)中，R2 中「亦可經取代之C1 -C6 烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基」、「亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環」之取代基表示選自鹵原子、氰基、羧基、羧醯胺基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C1 -C4 烷基硫基、C1 -C4 鹵烷基硫基及 -NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)所成群中之取代基。此等在全部能夠取代之位置上能夠取代一個以上。
一般式(I)或一般式(I-E2)中，R3a 、R3b 、R3c 、R11b 及R11c 中「亦可經取代之C1 -C6 烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基氧基」、「亦可經取代之C3 -C7 環烷基」、「亦可經取代之雜環烷基」、「亦可經取代之C3 -C7 環烷基氧基」、「亦可經取代之雜環烷基氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基硫基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基硫基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基磺醯基」之取代基表示選自鹵原子、氰基、羧基、羧醯胺基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C1 -C4 烷基硫基、C1 -C4 鹵烷基硫基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基、(2,2,2-三氟乙基)胺基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基、雙(2,2,2-三氟乙基)胺基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基及乙基甲基胺基羰基所成之群中之取代基。此等在全部能夠取代之位置上能夠取代一個以上。
一般式(I)或一般式(I-E2)中，R4a 、R4b 或R4c 中「亦可經取代之C1 -C6 烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基羰基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基氧基」、「亦可經取代之C3 -C7 環烷基」、「亦可經取代之雜環烷基」、「亦可經取代之C3 -C7 環烷基氧基」、「亦可經取代之雜環烷基氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基」、「亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基」、「亦可經取代之C1 -C6 烷基硫基」、「亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基硫基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基」、「亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基」之取代基表示選自鹵原子、氰基、羧基、羧醯胺基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C1 -C4 烷基硫基及C1 -C4 鹵烷基硫基所成之群中之取代基。此等在全部能夠取代之位置上能夠取代一個以上。
接著，本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽中，較佳之原子、取代基及環於以下來說明。至少具有1個較佳之原子、取代基或環之本發明之化合物較佳，具有複數個較佳之原子、取代基或環之本發明之化合物再較佳。
較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCH2 CH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 - -OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、 -OCH2 CH2 CH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a R4b CH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -OCH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 CR4a HOCH2 - -CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、 -CH2 CH2 CR4a R4b CH2 -、-CH2 SCH2 CH2 -、 -CH2 SO2 CH2 CH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、-NR4c CH2 CH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 NR4c CH2 CH2 -、-CH2 NR4c CR4a HCH2 -、 -CH2 NHCR4a HCH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -時， 再較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 --OCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 CH2 -、 -OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、-OCH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 OCH2 -、 -CH2 CR4a HOCH2 --CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、 -CH2 CH2 CR4a R4b CH2 -、-CH2 SCH2 CH2 -、 -CH2 SO2 CH2 CH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、-NR4c CH2 CH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 NR4c CH2 CH2 -、-CH2 NR4c CR4a HCH2 -、 CH2 NHCR4a HCH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 -CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -時。 且，例如「Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -」意指Y1 為-O-，Y2 為-CR4a H-，Y3 為 -CH2 -，Y4 為-CH2 -。
X1 -X2 為C-N時(亦即X1 為碳原子，X2 為氮原子時)，較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCH2 CH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -、 -OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、 -OCH2 CH2 CH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、 -OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、 -NHCH2 CH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、 -NHCR4a HCH2 CH2 -或-CH2 NR4c CH2 CH2 -時， 此時，再較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 CR4a HCH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、 -NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -或 -CH2 NR4c CH2 CH2 -時， 此時，更較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、 -NHCR4a HCH2 CH2 -或-CH2 NR4c CH2 CH2 -時， 此時，再更較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、 -NHCR4a HCH2 CH2 -或-CH2 NR4c CH2 CH2 -時， 此時，特別佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -時。 且，此時本發明之另一型態中，特別佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成-CH2 NR4c CH2 CH2 -時。
X1 -X2 為N-C時(亦即X1 為氮原子，X2 為碳原子時)，較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 CR4a HOCH2 --CH2 CH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 NR4c CH2 -、-CH2 CR4a HNR4c CH2 -或 -CH2 CR4a HNHCH2 -時， 此時，再較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 CR4a HOCH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、-CH2 CR4a HNR4c CH2 -或 -CH2 CR4a HNHCH2 -時， 此時，更較佳之Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為此等一起形成 -CH2 CR4a HOCH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 CH2 NR4c CH2 -、-CH2 CR4a HNR4c CH2 -或 -CH2 CR4a HNHCH2 -時。
Z1 較佳為單鍵、-CR7a R7b -、-O-或-S-，再較佳為單鍵。
環A為3~7員之單環式芳香族環或8~12員之二環式芳香族環， 本發明之一實施型態中，較佳之環A為3~7員之單環式芳香族環，例如此時之環A為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嘧啶基、四唑基、異噻唑基、氧雜二烯丙基、異噁唑基或噻二唑。 此時，較佳為環A為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， 此時，再較佳為環A為苯基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， 此時，更較佳為環A為苯基。
本發明之一實施型態中，較佳之環A為8~12員之二環式芳香族環，例如，此時之環A為喹啉基、異喹啉基呔
Figure 108132446-A0304-12-01
基、
Figure 108132446-A0304-12-04
啶基、喹
Figure 108132446-A0304-12-03
啉基、喹唑啉基、
Figure 108132446-A0304-12-05
啉基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并
Figure 108132446-A0304-12-03
唑啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基或吲唑基。 此時，較佳為環A為喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并
Figure 108132446-A0304-12-03
唑啉，此時，再較佳為環A為8-喹啉基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基或2-苯并
Figure 108132446-A0304-12-03
唑啉。
R1a 及R1b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基， 較佳為R1a 及R1b 各自獨立為氫原子、鹵原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，再較佳為R1a 及R1b 各自獨立為氫原子或鹵原子。
R2 為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 炔基或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環。 較佳為R2 為氫原子、鹵原子、羥基、氰基或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， 再較佳為R2 為氫原子或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環。
本發明之一實施型態中，較佳之R2 為氫原子、鹵原子、羥基或氰基，此時，特別佳R2 為氫原子。
且，本發明之另一型態中，R2 為亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環時，R2 為亦可經取代之3~7員之單環式芳香族環較佳。
且，本發明之另一型態中，R2 為亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環時，R2 較佳為亦可經鹵原子、氰基、羧基、羧醯胺基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C1 -C4 烷基硫基、C1 -C4 鹵烷基硫基或-NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環，此時，再較佳為R2 為亦可經鹵原子、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或-NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)取代之不飽和之3~7員之單環式環。
R3a 、R3b 及R3c 較佳為各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、經環丙基氧基取代之C1 -C6 烷基、經氰基取代之C1 -C6 烷基、經嗎啉基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、經二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、經二甲基胺基羰基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基羰基氧基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基氧基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、-(CH2 )p NRa1 Ra2 (Ra1 及Ra2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，p為0、1或2)，或一般式(I-A)
[化26]
Figure 02_image011
{式中，環B、L1 、R8a 、R8b 、R8c 與前述(0)相同}表示之基。
R3a 、R3b 及R3c 較佳為各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經二甲基胺基羰基或二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、-(CH2 )p NRa1 Ra2 (p、Ra1 及Ra2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-A)
[化27]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵、-CH2 -、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 CH2 -或 -CH2 OCH2 -， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基。
更較佳為R3a 、R3b 及R3c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、 -(CH2 )p NRa1 Ra2 (p為1，Ra1 及Ra2 各自獨立為氫原子、甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基)，或一般式(I-A)
[化28]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、嗎啉基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基}表示之基。
再更較佳為R3a 、R3b 及R3c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
R4a 、R4b 及R4c 較佳為各自獨立為鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基羰基氧基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基氧基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、 C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、五氟胺苯磺醯基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (Rb1 及Rb2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，q為0、1、2或3)，或一般式(I-B)
[化29]
Figure 02_image013
{式中，環C、L2 、R9a 、R9b 、R9c 與前述(0)相同}表示之基。
R4a 、R4b 及R4c 再較佳為各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-B)
[化30]
Figure 02_image013
{式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -，或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與前述(0)中所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或-(CH2 )s NRd1 Rd2 (s、Rd1 及Rd2 與前述(0)中所示之定義相同)}。
本發明之一實施型態中，較佳之R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基或-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)， 再較佳為鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基。
且，本發明之另一型態中，R4a 、R4b 及R4c 為前述一般式(I-B)表示之基時，R4a 、R4b 及R4c 為選自下述式
[化31]
Figure 02_image054
[化32]
Figure 02_image056
[化33]
Figure 02_image058
[化34]
Figure 02_image060
[化35]
Figure 02_image062
[化36]
Figure 02_image064
(式中，R9a 、R9b 及R9c 與前述(0)中所示之定義相同)所成群中之取代基較佳， 此時，R4a 、R4b 及R4c 為選自下述式
[化37]
Figure 02_image066
(式中，R9a 、R9b 及R9c 與前述(0)中所示之定義相同)所成群中之取代基再較佳， 此時，R4a 、R4b 及R4c 為選自
[化38]
Figure 02_image068
(式中，R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基)所成群中之取代基更較佳。
且，本發明之另一型態中，較佳之R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或下述式為選自
[化39]
Figure 02_image070
(式中，R9a 、R9b 及R9c 與前述(0)中所示之定義相同)所成群中之取代基， 再較佳之R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基，或選自下述式
[化40]
Figure 02_image072
(式中，R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基)所成群中之取代基。
R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n滿足前述(0)中之(i)之構成時，R5b 與R5c 一起形成單鍵、-CH2 O-、 -CH2 S-、-CH2 NRe1 -、-CH2 CH2 -或-CONRe1 -，(Re1 及Re2 與前述(0)中所示之定義相同)，且 R5a 為氫原子或C1 -C6 烷基，且 R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、氟原子、羥基或甲氧基， n為1或2之本發明之化合物較佳。 再較佳為R5a 、R5b 、R5c 、R6a 及R6b 會與R5b 與R5c 一起形成-CH2 O-，且R5a 、R6a 及R6b 為氫原子，n為1之本發明之化合物較佳。
一般式(I-E2)中，Z2 -Z3 較佳為-CH2 O-、 -CH2 S-、-CH2 NRf1 -、-CH2 CH2 -或-CONRf1 -(Rf1 及Rf2 為氫原子或C1 -C4 烷基)， 再較佳為Z2 -Z3 形成-CH2 O-。
一般式(I)或一般式(I-E2)中，R5a 再較佳為氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基或雜環烷基， 再較佳為R5a 為氫原子。
一般式(I-E2)中，Z4 為C-R11a 時，R11a 較佳為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基， 再較佳為R11a 為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基， 更較佳為R11a 為氫原子。
一般式(I-E2)中，R11b 為前述(0)中之R3b ，其較佳之取代基為上述較佳之R3b 。 一般式(I-E2)中，R11c 為前述(0)中之R3c ，其較佳之取代基為上述較佳之R3c 。
接著，在本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽中，關於較佳之原子、取代基或環之組合於以下進行說明。
本發明之一實施型態中，具有一般式(I-E2)表示之R4a 、R4b 及R4c 中至少一個與R11a 與R11b 及R11c 之化合物中，此等之取代基之較佳組合為R11a 為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基，且 R11b 及R11c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經二甲基胺基羰基或二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、 -(CH2 )p NRa1 Ra2 (p、Ra1 及Ra2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-A)
[化41]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵、-CH2 -、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 CH2 -或 -CH2 OCH2 -， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基，且 R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、 -(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或選自下述式
[化42]
Figure 02_image075
(式中，R9a 、R9b 及R9c 與前述(0)中所示之定義相同)所成群中之取代基之組合。
本發明之一實施型態中，具有一般式(I)或一般式(I-E2)表示之R4a 、R4b 及R4c 中至少一個與R2 之化合物中，此等之取代基之較佳組合為， R2 為氫原子、鹵原子、羥基或氰基，且 R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-B)
[化43]
Figure 02_image013
{式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -，或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與前述(0)中所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或-(CH2 )s NRd1 Rd2 ， (s、Rd1 及Rd2 與前述(0)中所示之定義相同)}之組合。
本發明之一實施型態中，具有一般式(I-E2)表示之Z2 -Z3 與R6a 及R6b 與R11a 、R11b 及R11c 之化合物中，此等之取代基之較佳組合為， Z2 -Z3 為-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 NRf1 -、-CH2 CH2 -或 -CONRf1 -， (Rf1 及Rf2 為氫原子或C1 -C4 烷基)， R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、氟原子、羥基或甲氧基， R11a 為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基， R11b 及R11c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經二甲基胺基羰基或二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、 -(CH2 )p NRa1 Ra2 (p、Ra1 及Ra2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-A)
[化44]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵、-CH2 -、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 CH2 -或 -CH2 OCH2 -， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基之組合。
接著，關於本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物之較佳化合物進行說明。
本發明之一實施型態中，一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物之較佳化合物為如上述(4)至(15)記載之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽。
本發明之另一實施型態中，一般式(I)或一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物之較佳化合物為例如屬於以下“衍生物”之本發明之化合物較佳。任一者“衍生物”都包含其藥學上所容許之鹽，且一個化合物有時能夠屬於複數“衍生物”。
(a)型衍生物： 一般式(I)或一般式(I-E2)中之X1 -X2 為C-N，且Y1 為 -O-之化合物群，且具體來說為2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑衍生物、6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
衍生物、5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
呯衍生物等。 (b)型衍生物： 一般式(I)或一般式(I-E2)中之X1 -X2 為C-N，且Y1 為 -CH2 -之化合物群，且具體來說為4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪衍生物、4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡啶衍生物、6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
衍生物等。 (c)型衍生物： 一般式(I)或一般式(I-E2)中之X1 -X2 為N-C，且Y1 為 -CH2 -之化合物群，且具體來說為5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶衍生物、5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡嗪衍生物、5,6-二氫-8H-咪唑環[2,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
衍生物等。 (d)型衍生物： 一般式(I)或一般式(I-E2)中之R2 為亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環之雜環芳香族醯胺衍生物。
接著，分別說明各自之“衍生物”並表示較佳之實施型態之化合物。且，包含於此之任一者化合物也包含其光學活化物之概念，且包含其藥學上所容許之鹽。
作為本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)中包含之較佳(a)型衍生物，為下述化合物。
a1) 一種下述一般式(I-G)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
[化45]
Figure 02_image078
[式中，Y2 、Y3 、Y4 、R1a 、R1b 、R6a 、R6b 與前述(0)中所示之定義相同， Z2 -Z3 、Z4 、R5a 、R11b 、R11c 與前述(7)中表示之定義相同， R2 為氫原子、鹵原子、羥基或氰基， 但Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為-CR4a R4b -、-CR4a H-、 -CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-或-NR4c -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)]。
a2) 如前述a1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-G)中，Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-CR4a HCH2 CH2 -、-CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 -、 -CR4a HCH2 -、-CR4a R4b CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、 -CR4a HCH2 CH2 CH2 -或-CH2 CR4a HCH2 CH2 -(R4a 、R4b 與前述(0)中所示之定義相同)。
a3) 如前述a2)或a3)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-G)中，Z2 -Z3 為-CH2 O-、 -CH2 S-、-CH2 NRf1 -、-CH2 CH2 -或-CONRf1 -，(Rf1 及Rf2 與前述(7)中表示之定義相同義)，R5a 、R6a 及R6b 為氫原子。
a4) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述a1)至a3)中任一者之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-G)中， Z2 -Z3 為-CH2 O-， R11a 為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基， R11b 及R11c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經二甲基胺基羰基或二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、 -(CH2 )p NRa1 Ra2 (p、Ra1 及Ra2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-A)
[化46]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵、-CH2 -、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 CH2 -或 -CH2 OCH2 -(Ra1 及Ra2 與前述(0)中所示之定義相同) R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基。
a5) 雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述a1)至a4)中任一項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-G)中， R4a 為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、 -(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或一般式(I-B)
[化47]
Figure 02_image013
{式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -，或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與前述(0)中所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或-(CH2 )s NRd1 Rd2 (s、Rd1 及Rd2 與前述(0)中所示之定義相同)}。
a6) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述a1)至a5)中任一項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-G)中， Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-CR4a HCH2 CH2 -， R4a 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與前述(0)中所示之定義相同)，或選自下述式
[化48]
Figure 02_image081
(式中，R9a 、R9b 及R9c 與前述(0)中所示之定義相同。)所成群中之取代基， R11a 為氫原子， R11b 及R11c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-(CH2 )p NRa1 Ra2 (p為1，Ra1 及Ra2 各自獨立為氫原子、甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基)，或一般式(I-A)
[化49]
Figure 02_image011
{式中， 環B為C3 -C7 環烷基、嗎啉基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基或嘧啶基， L1 為單鍵， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基}表示之基。
a7) 如前述a1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-G)表示之化合物(數字或星號(*)之意義根據前述(15))為
[化50]
Figure 02_image084
[化51]
Figure 02_image086
[化52]
Figure 02_image088
[化53]
Figure 02_image090
Figure 02_image092
[化54]
Figure 02_image094
[化55]
Figure 02_image096
作為本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)中包含之較佳(b)型衍生物，為下述化合物。
b1) 一種一般式(I-I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
[化56]
Figure 02_image098
[式中，Y2 、Y3 、Y4 、R1a 、R1b 、R2 、R6a 、R6b 與前述(0)中所示之定義相同，Z2 -Z3 、Z4 、R5a 、R11b 、R11c 與前述(7)中表示之定義相同(但，Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為 -CR4a R4b -、-CR4a H-、-CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-或-NR4c -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)]。
b2) 如前述b1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-I)中， Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCH2 CH2 -、 -OCH2 CH2 CH2 -、-CR4a HCH2 CH2 -、-CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 -或-NR4c CH2 CH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)。
b3) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述b1)或b2)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-I)中， Z2 -Z3 為-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 NRf1 -、-CH2 CH2 -或 -CONRf1 -(Rf1 及Rf2 與前述(7)中表示之定義相同)， R5a 、R6a 及R6b 為氫原子。
b4) 如前述b1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-I)表示之化合物(數字之意義根據前述(15))為
[化57]
Figure 02_image100
作為本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)中包含之較佳(c)型衍生物，為下述化合物。
c1)一種一般式(I-K)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
[化58]
Figure 02_image102
[式中，Y2 、Y3 、Y4 、R1a 、R1b 、R2 、R6a 、R6b 與前述(0)中所示之定義相同， Z2 -Z3 、Z4 、R5a 、R11b 、R11c 與前述(7)中表示之定義相同(但，Y2 、Y3 及Y4 一起形成-CR4a HCH2 CH2 -，R2 為氫原子，R4a 為一般式(I-B)表示之基，且L2 為單鍵時，環C並非苯環， 但，Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為-CR4a R4b -、-CR4a H-、 -CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-或-NR4c -(R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)]。
c2) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述c1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-K)中， Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-CR4a HOCH2 -、 -CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 NR4c CH2 -、-CR4a HNR4c CH2 -或 -CR4a HNHCH2 -(R4a 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)。
c3) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述c1)或c2)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-K)中， Z2 -Z3 為-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 NRf1 -、-CH2 CH2 -或 -CONRf1 -(Rf1 及Rf2 與前述(7)中表示之定義相同)， R5a 、R6a 及R6b 為氫原子。
c4) 如前述c1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-K)表示之化合物(數字之意義根據前述(15))為
[化59]
Figure 02_image104
。
作為本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)中包含之較佳(d)型衍生物，為下述化合物。
d1)一種一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
[化60]
Figure 02_image106
[式中，R1a 、R1b 、R6a 、R6b 與前述(0)中所示之定義相同， Z2 -Z3 、Z4 、R5a 、R11b 、R11c 與前述(7)中表示之定義相同， R2 為亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 CH2 -、 -OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、-OCH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 OCH2 -、 -CH2 CR4a HOCH2 --CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、 -CH2 CH2 CR4a R4b CH2 -、-CH2 SCH2 CH2 -、 -CH2 SO2 CH2 CH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、-NR4c CH2 CH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 NR4c CH2 CH2 -、-CH2 NR4c CR4a HCH2 -、 -CH2 NHCR4a HCH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 -CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -， (R4a 、R4b 及R4c 與前述(0)中所示之定義相同)， X1 -X2 為N-C或C-N(但，為C-N時，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等不會一起形成-OCH2 CH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 -或 -OCR4a R4b CH2 CH2 -)]。
d2) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述d1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述d1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， Z2 -Z3 為-CH2 O-、-CH2 S-、-CH2 NRf1 -、-CH2 CH2 -或 -CONRf1 -， (Rf1 及Rf2 與前述(7)中表示之定義相同)， R5a 、R6a 及R6b 為氫原子。
d3) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述d1)至d2)中任一項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， R2 各自為亦可經鹵原子、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或-NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)取代之苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嗒
Figure 108132446-A0304-12-01
基、嘧啶基、四唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基或噻二唑。
d4) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述d1)至d3)中任一項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， R2 各自為亦可經鹵原子、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或-NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)取代之苯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或吡
Figure 108132446-A0304-12-01
基。
d5) 一種雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其係如前述d1)至d4)中任一項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， R2 各自為亦可經鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙基、三氟乙氧基或-NHRd2 (Rd2 為甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基)取代之苯基、吡唑基或吡啶基。
d6) 如前述d1)之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)或前述一般式(I-E2)表示之化合物(數字之意義根據前述(15))為
[化61]
Figure 02_image108
作為一般式(I)表示之本發明之化合物之鹽，較佳為藥理學上能容許之鹽。「藥理學上能容許之鹽」意指只要是藥理學上所容許之鹽即可，並無特別限制，但有舉出鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丁烯二酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽等之有機羧酸鹽、水楊酸鹽、安息香酸鹽等之芳香族羧酸鹽、甲磺酸鹽、托西酸鹽、苯磺酸鹽等之有機磺酸鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽等之鹼土金屬鹽、鎂鹽等。
一般式(I)表示之本發明之化合物中，存在不對稱碳時，其外消旋體、非對映異構物及各個光學活化物之任一者皆包含於本發明中，且存在幾何異構物時，(E)體、(Z)體及其混合物之任一者皆包含於本發明中。
一般式(I)表示之本發明之化合物中，存在水和物等之溶媒和物時，此等亦包含於本發明中。
接著，本發明之雜環芳香族醯胺衍生物之一般式(I)表示之化合物能夠以各種方法來製造，但能夠以例如以下所示之方法、類似下述製造法之方法，或同領域技術者適當地組合周知合成方法來製造。此等之合成所使用之出發物質及反應試藥皆能夠自商業上取得，或使用能夠自商業上取得之化合物且同領域技術者根據周知之方法來製造。且萃取、純化等亦可進行以一般之有機化學實驗所進行之處理。且，關於下述所有步驟，能夠適當地變更實施步驟之順序。
一般式(I)表示之化合物能夠藉由例如以下反應式-1表示之方法來製造。 ＜反應式-1＞
[化62]
Figure 02_image110
[式中，關於環A、R1a 、R1b 、R2 、R3a 、R3b 、R3c 、R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 、n、X1 、X2 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 及Z1 ，如前述(0)中關於一般式(I)之定義所述]。
(步驟1) 步驟1中，藉由將一般式(2)表示之化合物與一般式(3)表示之化合物在鹽基存在下或非存在下，賦予使用縮合劑之縮合反應，能夠製造一般式(I)表示之化合物。作為縮合劑，有舉出N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鹽碘、丙基膦酸酐(環狀三聚物)、O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鹽六氟磷酸酯(HATU)等。 作為鹽基，有如舉出三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎呋啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍或1,8-二氮雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)之有機鹽基類。 作為反應溶媒，有舉出二氯甲烷等之鹵化烴類；乙酸乙酯等之酯類；四氫呋喃等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等之醯胺類；丙酮、甲基乙基酮等之酮類；甲苯等之芳香族烴類；及此等之混合溶媒等。因應必要，亦可添加1-氫基苯并三唑(HOBt)等之反應試藥。 反應溫度並無特別限定，通常在0℃~100℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
且，使用對羧基之活化劑將一般式(2)表示之化合物衍生成反應中間物後，藉由與一般式(3)表示之化合物反應，也能夠製造一般式(I)表示之化合物。 作為對羧基之活性化劑，有舉出氯化亞硫醯、氯化草醯、氧基氯化磷、二氯化羰、三二氯化羰、1,1’-羰基二咪唑、氯碳酸乙酯等。 作為反應溶媒，有舉出苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等之芳香族烴溶媒；三氯甲烷、二氯甲烷等之鹵化烴溶媒；四氫呋喃等之醚類；丙酮、甲基乙基酮等之酮類；乙腈、丙腈等之腈類；及此等之混合溶媒等。 反應溫度並無特別限定，通常在0℃~100℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
前述反應式-1中一般式(2)表示之化合物中，一般式(2-c)表示之化合物能夠藉由例如以下反應式-3表示之方法來製造。 ＜反應式-3＞
[化63]
Figure 02_image112
[式中，關於R4a ，如前述(0)中關於一般式(I)之定義所述， Ralk 為碳數1~8之烷基，P為保護基，LG為脫離基(例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基或p-甲苯磺醯基氧基等)，Y1a 為O或NH，Y3a 為單鍵、伸甲基或伸乙基]。
作為P表示之保護基，一般來說只要能夠作為羥基之保護基者即可，並無特別限定，但有舉例如以下者：甲基等之低級烷基；甲氧基甲基、乙氧基乙基等之低級烷氧基烷基；亦可經取代之苄基(作為取代基，有舉出硝基、低級烷氧基等)；低級烷氧基羰基；鹵素低級烷氧基羰基；亦可經取代之苄基氧基羰基(作為取代基，有舉出硝基、低級烷氧基等)；乙醯基、苯甲醯基等之醯基；三苯基甲基；四氫哌喃基；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基己基矽烷基、t-丁基二苯基矽烷基等之三取代矽烷基等。
(步驟7) 步驟7中，能夠藉由使一般式(11)表示之化合物與一般式(12)表示之化合物與偶氮二羧酸衍生物與膦衍生物作用，來製造一般式(13)表示之化合物。 作為偶氮二羧酸衍生物，有舉出偶氮二羧酸乙酯、偶氮二羧酸異丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。 作為膦衍生物，有舉出三苯基膦、三-n-丁基膦等。且，也能夠使用氰基伸甲基三丁基膦烷、氰基伸甲基三甲基膦烷等之膦烷試藥取代偶氮二羧酸衍生物及膦衍生物，來進行相同之反應。 作為反應溶媒，只要是中性溶媒，並無特別限制，有舉例如四氫呋喃、甲苯或此等之混合溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在0℃~80℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
且，藉由將一般式(12)表示之化合物之羥基以同領域技術者熟知的方法變換成脫離基後，在鹽基存在下，使其與一般式(11)表示化合物反應，也能夠製造一般式(13)表示之化合物。 作為變換成脫離基之試藥，有舉出以下者：氯化亞硫醯、氯化硫醯、氯化草醯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、二甲基溴基鋶鹽溴、溴化亞硫醯、三碘化磷、氯化p-甲苯磺醯、氯化甲烷磺醯、氯化三氟甲烷磺醯、三氟甲磺酸酐等。 作為鹽基，有舉出以下者：碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鋰、磷酸三鉀、鉀tert-丁氧化物、鈉tert-丁氧化物、氟化鉀、鉀六甲基二矽胺烷或氫化鈉等之無機鹽基類；上述(步驟1)記載之有機鹽基類。 作為反應溶媒，有舉出苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴類；乙腈、丙腈等之腈類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等之非質子性極性溶媒；及此等之混合溶媒等，但不限定於此等。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~140℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟8) 步驟8中，能夠藉由將一般式(13)表示之化合物賦予至脫保護反應，來得到一般式(14)表示之化合物。如此之脫保護反應依據同領域技術者熟知的方法(例如Green及Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999年)」記載之方法等)進行即可。
(步驟9) 步驟9中，能夠藉由在鹽基存在下或非存在下，使一般式(14)表示之化合物與鹵化劑及膦衍生物作用，來製造一般式(16)表示之化合物。 作為鹽基，例如上述(步驟7)記載之鹽基較佳。 作為鹵化劑，有舉出四氯化碳、四溴化碳、六氯丙酮、六溴丙酮、三二氯化羰、溴化鋰、碘化甲烷、溴或碘等。 作為膦衍生物，有舉出三苯基膦、三-n-丁基膦等。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~120℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟10) 步驟10中，藉由在鹽基存在下或非存在下，將一般式(11)表示之化合物與一般式(15)表示之化合物賦予環化反應，製造一般式(16)表示之化合物。 作為鹽基，例如為上述(步驟7)記載之鹽基較佳。 為了使反應順利進行，亦可使添加物共存，作為添加物，有舉出碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、溴化鉀、溴化鈉、四丁基溴化銨等。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~120℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟11) 步驟11中，能夠在鹽基或酸之存在下，藉由與反應式-1之步驟4記載之方法相同之方法，將一般式(16)表示之化合物水解，來製造一般式(2-c)表示之化合物。
前述反應式-1中之一般式(2)表示之化合物中，一般式(2-d)表示之化合物能夠藉由例如以下反應式-5表示之方法來製造。 ＜反應式-5＞
[化64]
Figure 02_image114
[式中，關於R4c 為關於前述(0)之一般式(I)之定義所述。且，Ralk 為碳數1~8之烷基，P為保護基，LG為脫離基(例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基或p-甲苯磺醯基氧基等)，Y3a 為伸甲基或伸乙基。]
作為P表示之保護基，只要是一般作為胺基之保護基所使用者即可，並無特別限定，但有舉例如tert-丁氧基羰基(Boc)基、苄基氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)基、三氟乙醯基、苄基(Bn)基、4-甲氧基苄基(PMB)基等。
(步驟23) 步驟23中，能夠藉由在酸或鹽基之存在下或非存在下，將一般式(29)表示之化合物與一般式(30)表示之化合物使用還原劑，賦予還原性烷基化反應，來製造一般式(31)表示之化合物。 作為鹽基，為例如上述(步驟7)記載之鹽基較佳。 作為使用之酸，有舉出甲酸、乙酸、丙酸、異酪酸、己烷酸、p-甲苯磺酸或安息香酸等。 作為還原劑，有舉出氫化硼鈉、鈉三乙醯氧基硼氫化物、鈉氰基硼氫化物、二甲基胺硼烷、三乙基胺硼烷、三甲基胺硼烷、tert-丁基胺硼烷、N,N-二乙基苯胺硼烷或2-甲吡啶硼烷等。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在0℃~100℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟24) 步驟24中，能夠在鹽基存在下或非存在下，藉由與反應式-3之步驟10記載之方法相同之方法，將一般式(31)表示之化合物與一般式(32)表示之化合物賦予環化反應，來製造一般式(33)表示之化合物。
(步驟25) 步驟25中，能夠在鹽基之存在下或非存在下，藉由使一般式(29)表示之化合物與一般式(34)表示之化合物反應，來製造一般式(35)表示之化合物。 作為鹽基，例如為上述(步驟7)記載之鹽基較佳。 為了使反應順利進行，亦可使添加物共存，作為添加物，有舉例如(步驟10)記載之添加物。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~120℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟26) 步驟26中，能夠在酸或鹽基之存在下或非存在下，藉由與反應式-5之步驟23記載之方法相同之方法，將一般式(35)表示之化合物與一般式(30)表示之化合物使用還原劑，賦予還原性烷基化反應，來製造一般式(36)表示之化合物。
(步驟27) 步驟27中，能夠在鹽基存在下或非存在下，藉由與反應式-3之步驟9記載之方法相同之方法，使一般式(36)表示之化合物與鹵化劑及膦衍生物作用，製造一般式(33)表示之化合物。
(步驟28) 步驟28中，能夠藉由將一般式(37)表示之化合物賦予至脫保護反應，來製造一般式(38)表示之化合物。如此之脫保護反應依據同領域技術者熟知的方法(例如Green及Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999年)」記載之方法等)進行即可。
(步驟29) 步驟29中，能夠藉由與反應式-2之步驟5記載之方法相同之方法，使一般式(38)表示之化合物與一般式(8)表示之化合物或一般式(9)表示之化合物反應，來製造一般式(33)表示之化合物。
(步驟30) 步驟30中，能夠在鹽基或酸之存在下，藉由與反應式-2之步驟4記載之方法相同之方法，將一般式(33)表示之化合物水解，來製造一般式(2-d)表示之化合物。
前述反應式-1中之一般式(2)表示之化合物中，一般式(2-e)表示之化合物能夠藉由例如以下反應式-6表示之方法來製造。 ＜反應式-6＞
[化65]
Figure 02_image116
[式中，關於R1a 、R1b 、X1 、X2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為關於前述(0)之一般式(I)之定義所述。 Ralk 為碳數1~8之烷基， Rg 及Rh 各自獨立為氫原子或亦可經取代之烷基，或 Rg 及Rh 與鍵結於此之氧原子與鍵結於其氧原子之硼原子一起形成亦可經取代之非芳香族雜環， R2a 為亦可經取代之部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， Hal為鹵原子(例如氯原子、溴原子、碘原子)]。
(步驟31) 步驟31中，能夠藉由使一般式(39)表示之化合物與鹵化劑作用，來製造一般式(40)表示之化合物。 作為鹵化劑，有舉出氯、溴、碘、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲等。 本反應中亦可添加乙酸、三氟乙酸、鹽酸等之適當之酸。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~140℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟32) 步驟32中，能夠在鈀觸媒及鹽基之共存下，藉由使一般式(40)表示之化合物與一般式(41)表示之化合物作用，來製造一般式(42)表示之化合物。 作為鈀觸媒，有舉出以下者：鈀-碳及鈀黑等之金屬鈀；肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、乙酸鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵或雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)等之有機鈀鹽；以及聚合物擔載雙(乙酸酯)三苯基膦鈀(II)及聚合物擔載二(乙酸酯)二環己基苯基膦鈀(II)等之聚合物固定化有機鈀錯體等。此等亦可組合使用。 鈀觸媒之添加量相對於一般式(40)表示之化合物，通常為1~50 mol%，較佳為5~20 mol%。 作為鹽基，例如為上述(步驟7)記載之鹽基較佳。 為了使反應順利進行，亦可使添加物共存，作為添加物，有舉出以下者：三甲基膦及三-tert-丁基膦等之三烷基膦類；三環己基膦等之三環烷基膦類；三苯基膦及三甲苯基膦等之三芳基膦類；三甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯及三丁基亞磷酸酯等之三烷基亞磷酸酯類；三環己基亞磷酸酯等之三環烷基亞磷酸酯類；三苯基亞磷酸酯等之三芳基亞磷酸酯類；1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鹽氯等之咪唑鹽；乙醯基丙酮及八氟乙醯基丙酮等之二酮類；三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三異丙基胺及三丁基胺等之胺類；1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵；2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘；2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基雙苯基；2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基雙苯基；2-(二-tert-丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基雙苯基；2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)雙苯基；4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃；以及2-(二-tert-丁基膦基)雙苯基。此等之添加劑亦可組合來使用。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~140℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟33) 步驟33中，能夠在鹽基或酸之存在下，藉由反應式-2之步驟4記載之方法相同之方法，將一般式(42)表示之化合物水解，來製造一般式(2-e)表示之化合物。
前述反應式-1中之一般式(3)表示之化合物中，一般式(3-a)表示之化合物能夠藉由例如以下反應式-7表示之方法來製造。 ＜反應式-7＞
[化66]
Figure 02_image118
[式中，關於R3a 、R3b 、R3c 為關於前述(0)之一般式(I)之定義所述。環A1 為3~7員之單環式芳香族環，Ralk 為碳數1~8之烷基，P為保護基]。
作為P表示之保護基，有舉出＜反應式-5＞記載之保護基。
(步驟34) 步驟34中，能夠在鹽基存在下，藉由使一般式(43)表示之化合物與一般式(44)表示之化合物作用，來製造一般式(45)表示之化合物。 作為鹽基，例如為上述(步驟1)記載之鹽基類等較佳。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，但有舉例如(步驟7)記載之溶媒、乙酸乙酯等之酯類及此等之混合溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在室溫~120℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟35) 步驟35中，能夠在遷移金屬觸媒及氫存在下，藉由將一般式(45)表示之化合物賦予至接觸還原反應，來製造一般式(46)表示之化合物。 作為遷移金屬觸媒，有舉出鈀化碳、羥化鈀、雷氏鎳、氧化鉑等。 遷移金屬觸媒之添加量相對於一般式(45)表示之化合物，通常為5倍重量以下，較佳為0.01~0.5倍重量。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，有舉出以下者：甲醇、乙醇等之醇類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等之非質子性極性溶媒；乙酸等之質子性極性溶媒；水；及此等之混合溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常為0℃~80℃，於常壓或加壓下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟36) 步驟36中，能夠藉由將一般式(46)表示之化合物之酯使用還原劑還原成醇，來製造一般式(47)表示之化合物。 作為還原劑，有舉出氫化鋁鋰、氫化硼鈉、氫化硼鋰、硼烷等。 作為反應溶媒，只要是不明顯阻礙反應之溶媒即可，並無特別限定，有舉出以下者：苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等之非質子性極性溶媒；及此等之混合溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在0℃~100℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟37) 步驟37中，能夠藉由使一般式(47)表示之化合物與偶氮二羧酸衍生物與膦衍生物作用，來製造一般式(48)表示之化合物。 作為偶氮二羧酸衍生物，有舉出偶氮二羧酸乙酯、偶氮二羧酸異丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。 作為膦衍生物，有舉出三苯基膦、三-n-丁基膦等。 且，亦能夠使用氰基伸甲基三丁基膦烷、氰基伸甲基三甲基膦烷等之膦烷試藥取代偶氮二羧酸衍生物及膦衍生物，來進行相同反應。 作為反應溶媒，只要是中性溶媒即可，並無特別限制，有舉例如四氫呋喃、甲苯或此等之混合溶媒。 反應溫度並無特別限定，通常在0℃~80℃下進行。反應時間並無特別限定，為1小時~24小時較佳。
(步驟38) 步驟38中，能夠藉由將一般式(48)表示之化合物賦予至脫保護反應，來製造一般式(3-a)表示之化合物。如此之脫保護反應依據同領域技術者熟知的方法(例如Green及Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999年)」記載之方法等)進行即可。
上述製造方法中之出發原料、中間物或最終生成物能夠藉由適當地變換其官能基，衍生成本發明包含之其他化合物。官能基之變換能夠以同領域技術者熟知之方法(例如R.C.Larock著，「Comprehensive Organic Transformations(1989年)」記載之方法等)來進行。
前述方法所製造之一般式(I)表示之化合物可作為游離化合物、其鹽、其水和物或乙醇和物等之各種溶媒和物或結晶多形之物質而經單離純化。本發明化合物之藥學上容許之鹽能夠藉由常法之造鹽反應來製造。單離純化亦可適當地使用萃取分別、結晶化、各種分離層析儀等之化學操作來進行。
且，光學活化物藉由選擇適當之原料化合物，或藉由自外消旋體之常法的光學分割，作為立體化學性之單純異構物所得。例如使用光學層析管柱將外消旋體光學分割時，依據同領域技術者之公知方法(例如參照『光學異構物之分離』(季刊化學總論No.6、1989日本化學會編 學會出版中心)等)來進行即可。且，作為使用之光學層析管柱，有市售多種，選擇合適且適當者即可，較佳有舉出(股)Daicel公司製之CHIRALPAK IA、CHIRALPK IB、CHIRALPAK IC等。
本發明之化合物有時具有光學異構物、立體異構物、互變異構物及/或幾何異構物，本發明之化合物包含含有此等之全部可能之異構物及此等之混合物。同樣地，用來合成本發明化合物之原料及中間物有時也具有光學異構物、立體異構物、互變異構物及/或幾何異構物，但用來製造本發明化合物所使用之原料及中間物包含此等全部。
本發明之化合物之前驅藥物能夠例如將存在於本發明化合物之適當的官能基根據同領域技術者所公知之方法(例如『Design of Prodrugs』H.Bundgaard (Elsevuer、1985)記載之方法等)，並藉由以保護基取代來製造。
本發明之化合物或其鹽由於對於Nav1.5會選擇性阻礙Nav1.7，因此來自Nav1.5之副作用之虞較少，對於Nav1.7相關之廣泛疾病型態具有非常有效之作用。作為Nav1.7相關之疾病型態有許多種類，但本發明之化合物或其鹽對例如疼痛之治療或預防有效。更具體來說，本發明之化合物或其鹽在急性疼痛、慢性疼痛、侵害感受性疼痛、神經障礙性疼痛及頭痛之治療或預防中特別有用。 進而，本發明之化合物或其鹽在急性或慢性搔癢、自律神經相關之疾病之治療或預防中特別有用。
侵害感受性疼痛為組織之損傷或具有引起損傷之可能性的較強刺激所引發之疼痛，包含以下之疼痛： 手術期之疼痛；持續性術後痛；外傷後疼痛；發炎性疼痛；癌症相關疼痛；變形性關節症所伴隨之疼痛；帶狀疱疹痛；腎絞痛；膀胱痛；內臟痛；牙齒痛；拔牙後疼痛；心疾病所伴隨之疼痛；胰臟炎所伴隨之疼痛；擦傷･扭傷關連之疼痛；背部痛；肌骨格系障礙所伴隨之疼痛及慢性關節症所伴隨之疼痛。 發炎性疼痛包含關係以下發炎性要素之疾病型態所伴隨之疼痛： 慢性風濕性關節炎；間質性膀胱炎；皮膚疾病(例如曬傷、燙傷、濕疹、皮膚炎或乾癬)；眼睛疾病(例如青光眼、網膜炎、網膜症、眼球中膜炎或眼組織之急性障礙)；肺疾病(例如氣喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性閉塞性肺疾病、呼吸急迫症候群或農夫肺)；與流感或感冒等之感染相關之疾病型態；消化管疾病(例如口瘡性潰瘍、過敏性腸症候群、發炎性腸症候群、異位性胃炎、機能性消化管障礙、胃食道逆流性症候群、克隆氏症、迴腸炎或潰瘍性大腸炎)；月經困難；臟器移植；血管疾病；結節性動脈周圍炎；甲狀腺炎；再生不良性貧血；霍奇金氏病；硬皮症；重肌無力症；全身性紅斑性狼瘡；貝西氏病；薛格連氏症候群；腎病症候群；多發性肌肉炎；牙齒肉炎及熱病。 癌症相關疼痛包含腫瘍所伴隨之疼痛與癌療法所伴隨之疼痛。 肌骨格系障礙所伴隨之疼痛包含肌痛症、線維肌痛症、多發性肌炎、化膿性肌炎、側頭下顎骨肌膜痛。背部痛包含椎間盤突出、腰脊椎關節、胝髂關節、椎邊肌群或後縱韌帶之異常所帶來之疼痛。 慢性關節症包含風濕性關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、及年輕性關節炎。
神經障礙性疼痛為外傷或疾病而對神經系統引起障礙之疼痛，且神經障礙性疼痛包含來自多種原因之許多障礙。神經障礙性疼痛包含以下疼痛，但不限定於此等： 末稍性神經障礙性疼痛；中樞性神經障礙性疼痛；帶狀疱疹後神經痛；糖尿病性神經障礙；三叉神經痛；非特異的腰痛；癌性神經障礙性疼痛；帕金森氏症所伴隨之疼痛；多發性神經硬化症所伴隨之疼痛；HIV關連神經障礙性疼痛；坐骨神經痛；複合性局所疼痛症候群；脊柱管狹窄症；手根管症候群；幻肢痛；中風中後疼痛；脊髓損傷所伴隨之疼痛；癲癇所伴隨之疼痛；痙攣所伴隨之疼痛；維他命缺乏所伴隨之疼痛；家族性肢端紅痛症；原發性肢端紅痛症；發作性激痛症；口腔顏面痛及口腔內灼熱症候群、毒素或慢性發炎化疾病型態之結果性產生之疼痛。 此等之神經障礙性疼痛包含自發性疼痛、感覺障礙及感覺異常、知覺過敏症、對侵害刺激較高之感度(熱、冷、機械性痛覺過敏)、對非侵害刺激之疼痛感覺(動的、靜的、熱或冷痛覺超敏)或痛覺遲鈍。
頭痛包含偏頭痛、群發性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、血管障礙相關之頭痛、二次性頭痛及自律神經性頭痛。
搔癢包含皮膚疾病所伴隨之癢、藥疹、腎臟透析相關之搔癢症、眼睛之搔癢症、耳朵之搔癢症、被昆蟲咬之搔癢症、腦內啡誘導搔癢症、病毒等之感染所伴隨之搔癢症、皮膚淋巴腫及神經障礙性搔癢症。
自律神經相關疾病包含自律神經失調症、神經性胃炎、過敏性腸症候群、腎性骨病、過度換氣症候群及自律神經神經病變。 惟，作為介著Nav1.7之作用之疾病，為上述之例示，該疾病並不限定於上述者。
將本發明化合物或其鹽作為有效成分之醫藥為化合物或其鹽單獨而成或混合此等與藥理學上容許之固體或液體之製劑上之擔體而成，能夠藉由本發明所屬技術領域之常法來調製。作為藥理學上容許之固體或液體之製劑上之擔體，有以下例示： 例如賦形劑、結合劑、崩解劑、崩解輔助劑、流動化劑、潤滑劑、安定劑、塗布劑、可塑劑、光澤化劑、基劑、乳化劑、黏稠劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、溶解劑、溶解輔助劑、界面活性劑、抗氧化劑、緩衝劑、等張化劑、pH調節劑、保存劑、防腐劑、芳香劑、著色劑、甜味劑、調味劑及其他添加劑。
本發明之醫藥能夠經口性或非經口性地投予至哺乳動物(例如人類、猴、牛、馬、豬、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠等)。作為用來投予本發明醫藥之劑形，有例示以下者： 例如錠劑(包含糖衣錠、薄膜塗布錠)、膠囊劑、顆粒劑、散劑、經口液劑、糖漿劑、經口凝凍劑、口腔用錠劑、口腔用液劑、口腔用噴霧劑、口腔用半固形劑、注射劑、透析用劑、吸入劑、眼藥水劑、眼軟膏劑、點耳劑、點鼻劑、栓劑、直腸用半固形劑、注腸劑、膣錠、膣用栓劑、外用固形劑、外用液劑(包含擦劑、乳霜劑)、噴霧劑、軟膏劑、乳液劑、凝凍劑及貼附劑等。 且，本發明之醫藥中亦可因應必要調合其他藥劑。
經口投予本發明之化合物時，劑形只要是作為經口投予用之醫藥組成物所使用之劑形即可，並無特別限定，能夠調製成例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑等之劑形。調製此等之劑形而成之本發明之醫藥時，能夠將各自之劑形藉由本發明所屬技術領域之常法來進行。 且，本發明之醫藥之投予量或投予此數並無限定，能夠考慮投予對象之年齡或體重，來決定及/或調整。例如對成人患者進行經口投予時，通常將投予有效成分之本發明之化合物或其鹽1次之量成為對每1 kg體重為約0.001 mg~約1000 mg，並以一般之頻率來投予。 [實施例]
以下舉出實施例與試驗例來更具體地說明本發明之特徵。 以下實施例所示之材料、使用量、比例、處理內容、處理順序等只要在不超出本發明主旨之內，能夠適當地變更。 因此，本發明之範圍並不限定地解釋成以下所示之具體例。
以下所示之1 H-NMR光譜是將重三氯甲烷(CDCl3 )、重二甲基亞碸(DMSO-d6 )、重甲醇(CD3 OD)作為溶媒，將四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，並以JNM-ECA400型光譜儀(400MHz、日本電子(股)製)或AVANCEIII HD400型(400MHz、Bruker Biospin(股)製)來測定。化學位移之測定結果將δ值以ppm表示，將結合定數之J值以Hz表示。簡稱之s意指singlet，d意指doublet，t意指triplet，q意指quartet，m意指multiplet，br意指broad。質量光譜(ESI-MS)藉由電灑游離化法並以Exactive(Thermo Fisher Scientific(股)製)來測定。各實施例中化合物之化學構造式及物性值表示於下表。
Ac：乙醯基 ADDP：1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶 (Ata Phos)2 PdCl2 ：雙(二- tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) Bn：苄基 Boc：tert-丁氧基羰基 Bu：丁基 CAN：硝酸銨化鈰(IV) DAST：三氟化N,N-二乙基胺基硫黄 DBU：二氮雙環十一烯 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌 DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯 DIEA：N,N-二異丙基乙基胺 DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 Et：乙基 EDCI：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺 HATU：O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鹽六氟磷酸酯 HOBt：1-氫基苯并三唑 HPLC：high performance liquid chromatography i：iso IPA：異丙基醇 Me：甲基 Ms：甲烷磺醯基 n：normal NBS：N-溴琥珀醯亞胺 NCS：N-氯琥珀醯亞胺 NIS：N-碘琥珀醯亞胺 NMM：N-甲基嗎呋啉 nor-AZADO：9-氮金剛烷 N-氧基 p：para Ph：苯基 PTSA：p-甲苯磺酸 TBAB：四丁基溴化銨 TBA-HS：四丁基銨鹽硫酸氫鹽 TBAI：四丁基碘化銨 TBAF：四丁基銨鹽氟 TBDPS：tert-丁基二苯基矽烷 tert：tertiary(第三級) tBuXphos：2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基雙苯 Tf：三氟甲基磺醯基 TEA：三乙基胺 TFA：三氟乙酸 TFAA：三氟乙酸酐 THF：四氫呋喃 TMEDA：四甲基伸乙基二胺 TMS：三甲基矽烷 TMG：1,1,3,3-四甲基胍 Ts：p-甲苯磺醯基 Xantphos Pd G3：[(4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并吡喃)-2-(2’-胺基-1,1’-雙苯基)]鈀(II)甲烷磺酸酯 實施例中之構造式中所示之星號(*)意指對應之不對稱碳之立體為單一。關於「異構物A」、「異構物B」、「異構物C」及「異構物D」之記號，以相同實施例之編號所示之複數化合物中，實施例中以高速液相層析先分出的異構物之順序以「異構物A」、「異構物B」、「異構物C」及「異構物D」之記號來特定。
實施例1 N-(6-氟苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺之製造
[化67]
Figure 02_image120
步驟1 於5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(835 mg，5.15 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(12.9 mL)及甲醇(12.9 mL)之混合溶液中添加溴丙酮酸乙酯(776 µL，6.18 mmol)，於80℃下攪拌14小時。於減壓下將反應液濃縮後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 6-(三氟甲基)咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(收量557 mg，收率 42%)。
步驟2 於乙基 6-(三氟甲基)咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(5.96 g，23.1 mmol)之四氫呋喃(100 mL)、乙醇(100 mL)及乙酸(11.9 mL)之混合溶液中添加20%羥化鈀化碳(2.43 g)，在加壓下(約3大氣壓)且氫環境下，於室溫攪拌16小時。將反應液進行矽藻土過濾後，在減壓下將溶媒餾去。於殘留物中添加甲苯，於減壓下將溶媒餾去，得到乙基 6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(收量 6.42 g)作為粗生成物。
步驟3 於乙基 6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(6.42 g，24.5 mmol)之乙醇(49 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(24.5 mL，98.0 mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液添加1 mol/L鹽酸(98.0 mL，98.0 mmol)之後，在減壓下將溶媒餾去。於殘留物中添加甲苯，於減壓下重複3次餾去溶媒之操作，得到6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸(收量 11.2 g，收率 98%)作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟4 於6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(30.0 mg，0.0641 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(641 µL)懸浮液中添加HATU(29.2 mg，0.0769 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(55 µL，0.32 mmol)及6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(14.4 mg，0.0705 mmol)，於40℃攪拌6小時。於反應液添加水、乙酸乙酯進行分液後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到N-(6-氟苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(收量17.9 mg，收率73%)。
參考例1 (R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽之製造
[化68]
Figure 02_image122
步驟1 於(R)-苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(200 mg，1.08 mmol)之二氯甲烷(11 mL)懸浮液中添加N,N-二異丙基乙基胺(555 µL，3.23 mmol)及三氟乙酸酐(180 µL，1.29 mmol)，於室溫攪拌2小時。於減壓下將反應液濃縮後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-N-(苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(收量245 mg，收率93%)。
步驟2 於(R)-N-(苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(4.00 g，16.3 mmol)之乙腈(100 mL)溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(2.60 g，19.5 mmol)，於70℃攪拌6小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯進行分液後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。於減壓下將溶媒餾去，得到(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺(收量 4.60 g，收率 100%)。
步驟3 於(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺(297 mg，1.06 mmol)之三氯甲烷(2.7 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(2.7 mL，10.8 mmol)，於室溫攪拌17小時。於反應液添加水及三氯甲烷進行分液後，將有機層以硫酸鈉酐乾燥。於減壓下將溶媒餾去，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化。於經純化之化合物之乙酸乙酯溶液中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液後，將析出之固體過濾取出，得到(R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(收量 60.9 mg，收率 67%)。
實施例2 N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺之製造與異構物分離
[化69]
Figure 02_image124
步驟1 於實施例1之步驟3記載之方法合成之6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(128 mg，0.273 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.27 mL)懸浮液中添加HATU(95.0 mg，0.250 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(195 µL，1.14 mmol)及參考例1記載之方法合成之(R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(50.0 mg，0.227 mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應液中添加水，將析出之固體過濾取出。將所得之固體以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(收量 60.9 mg，收率 67%)。
步驟2 將N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺基(50.0 mg，0.125 mmol)溶解於乙醇(20 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB，展開溶媒：乙醇/n-己烷=50/50，流速：5.0 mL/min，室溫)，得到異構物A(收量 16.8 mg，收率 34%)及異構物B(收量 14.3 mg，收率 29%)。
實施例3之化合物係由實施例2之化合物(異構物A)並以下圖流程來合成。
[化70]
Figure 02_image126
實施例4之化合物係由實施例2之化合物(異構物B)並以與實施例3相同之方法來合成。
參考例2之化合物((R)-6-溴苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)以下圖流程來合成。
[化71]
Figure 02_image128
實施例5之化合物係以與實施例1與參考例2記載之方法相同之方法來合成。
參考例3 (R)-6-(二氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽之製造
[化72]
Figure 02_image130
步驟1 將(R)-N-(6-溴苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺(6.47 g，20.0 mmol)、鉀乙烯基三氟硼酸酯(4.01 g，29.9 mmol)、碳酸銫(13.0 g，39.9 mmol)及雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(707 mg，0.998 mmol)之1,4-二氧陸圜(167 mL)及水(33 mL)之混合懸浮液於100℃攪拌15小時。於反應液添加水、乙酸乙酯進行分液後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥。在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-乙烯基苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 3.03 g，收率 56%)。
步驟2 於(R)-2,2,2-三氟-N-(6-乙烯基苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(3.03 g，11.2 mmol)之1,4-二氧陸圜溶液中添加水(37 mL)、2,6-二甲基砒啶(2.6 mL，22.3 mmol)、過碘酸鈉(9.56 g，44.7 mmol)及2.5w/v%四氧化鋨t-丁醇溶液(5.7 mL，0.56 mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行過濾。將濾液分液之後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥。在減壓下將溶媒餾去後、將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲醯基苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 2.56 g，收率 84%)。
步驟3 於(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲醯基苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(1.45 g，5.31 mmol)添加三氟化N,N-二乙基胺基硫(2.8 mL，21.2 mmol)，於室溫攪拌5天。將反應液以二氯甲烷稀釋，滴落於三氯甲烷及水之混合液後進行分液。將有機層以硫酸鎂酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-N-(6-(二氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(收量 1.11 g，收率 71%)。
步驟4 以與參考例1之步驟3相同之方法，使用(R)-N-(6-(二氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺取代(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺，得到(R)-6-(二氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽。
實施例6之化合物係以與實施例1與參考例3記載之方法相同之方法來合成。
實施例7之化合物係以將施例6之化合物分割所得。
參考例4之化合物(5-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)以下圖流程來合成。
[化73]
Figure 02_image132
實施例8之化合物係以與實施例1與參考例4記載之方法相同之方法來合成。
實施例9之化合物(異構物A及異構物B)以與實施例1相同之方法來合成。
實施例10之化合物係由實施例9之化合物並以下圖流程來合成。
[化74]
Figure 02_image134
參考例5之化合物((R)-6-乙基苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)係以下圖流程來合成。
[化75]
Figure 02_image136
實施例11之化合物係以與實施例1與參考例5記載之方法相同之方法來合成。
實施例12之化合物係以與實施例1相同之方法來合成。
實施例13之化合物係由實施例12之化合物並以下圖流程來合成。
[化76]
Figure 02_image138
參考例7之化合物(下圖所示)以與實施例1相同之方法，使用(R)-苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代步驟4之6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽來合成。
[化77]
Figure 02_image140
實施例14 N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)-3-碘-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺之製造
[化78]
Figure 02_image142
於參考例7記載之方法合成之N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺基(79.7 mg，0.218 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.2 mL)溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(73.6 mg，0.327 mmol)，於80℃下攪拌14小時。進而，添加N-碘琥珀醯亞胺(73.6 mg，0.327 mmol)，於100℃攪拌8小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)-3-碘-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(收量 97.5 mg，收率 91%)。
實施例15之化合物係由實施例14之化合物並以下圖流程來合成。 [化79]
Figure 02_image144
實施例16之化合物係由參考例9之化合物並以下圖流程來合成。
[化80]
Figure 02_image146
實施例17 (R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺之製造
[化81]
Figure 02_image148
步驟1 以與實施例14相同之方法，使用乙基5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯取代N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺，得到乙基 3-碘-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯。
步驟2 以與實施例15相同之方法，使用乙基 3-碘-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯取代N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)-3-碘-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺，得到乙基 3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯。
步驟3 以與實施例1之步驟3相同之方法，使用乙基 3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯取代乙基 6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯，得到3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟4 以與實施例1之步驟4相同之方法，使用3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸取代6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸，並使用參考例1記載之方法合成之(R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽，得到(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺。
實施例18 (R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺之製造
[化82]
Figure 02_image150
步驟1 以與實施例17之步驟2相同之方法，使用6-(氯吡啶-2-基)硼酸取代6-甲氧基吡啶-2-硼酸，得到乙基 3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯。
步驟2 於乙基 3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(1.05 g，3.43 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加乙醇(10 mL)、乙酸(1.8 mL)及20%羥化鈀化碳(0.72 g)，在氫環境下(充氣壓力)、於50℃攪拌2小時。將反應液進行矽藻土過濾後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(收量 900 g，收率 97%)。
步驟3 以與實施例1之步驟3相同之方法，使用乙基 3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯取代乙基 6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯，得到3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟4 於3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(15 mg，0.031 mmol)、參考例1記載之方法合成之(R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(6.9 mg，0.031 mmol)、1-氫基苯并三唑(7.2 mg，0.047 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(9.0 mg，0.047 mmol)之二氯甲烷(1 mL)懸浮液中添加4-甲基嗎呋啉(21 µL，0.19 mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(收量 8.0 mg，收率 62%)。
參考例8之化合物(下圖所示)係以與實施例17之步驟2至步驟3相同之方法來合成。
[化83]
Figure 02_image152
實施例19之化合物係由參考例8 之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例18之步驟4相同之方法來合成。
實施例20之化合物係由參考例8之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例18之步驟4相同之方法來合成。
實施例21之化合物以與實施例17相同之方法來合成。
實施例22之化合物以與實施例17相同之方法來合成。
參考例9之化合物(下圖所示)係以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
[化84]
Figure 02_image154
實施例23之化合物係由參考例9之化合物並以下圖流程來合成。
[化85]
Figure 02_image156
實施例24之化合物係以與實施例23相同之方法來合成。
參考例10之化合物(下圖所示)以與實施例23相同之方法來合成。
[化86]
Figure 02_image158
實施例25之化合物係由參考例10之化合物並以下圖流程來合成。
[化87]
Figure 02_image160
參考例11之化合物(下圖所示)係以與參考例9相同之方法來合成。
[化88]
Figure 02_image162
實施例26之化合物係由參考例11之化合物並以與實施例23相同之方法來合成。
參考例12之化合物(下圖所示)係以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
[化89]
Figure 02_image164
實施例27之化合物係由參考例12之化合物並以與實施例23相同之方法來合成。
參考例13之化合物(下圖所示)係以與參考例12相同之方法來合成。
[化90]
Figure 02_image166
實施例28之化合物係由參考例13之化合物並以與實施例23相同之方法來合成。
參考例14之化合物(下圖所示)係以與參考例12相同之方法來合成。
[化91]
Figure 02_image168
實施例29之化合物係由參考例14之化合物並以下圖流程來合成。
[化92]
Figure 02_image170
實施例30之化合物以下圖流程來合成。
[化93]
Figure 02_image172
實施例31之化合物係以下圖流程來製造。
[化94]
Figure 02_image174
參考例15之化合物(2-(2,4-二氟苯基)嗎呋啉)係以下圖流程來合成。
[化95]
Figure 02_image176
實施例32之化合物係以下圖流程來合成。
[化96]
Figure 02_image178
實施例33之化合物係以下圖流程來合成。
[化97]
Figure 02_image180
實施例34之化合物係由實施例33之步驟4合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化98]
Figure 02_image182
實施例35之化合物係由參考例9之化合物並以下圖流程來合成。
[化99]
Figure 02_image184
實施例36之化合物係以下圖流程來合成。
[化100]
Figure 02_image186
實施例37 N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)―6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺之製造
[化101]
Figure 02_image188
步驟1 以與實施例1之步驟1相同之方法，使用6-胺基吡啶-3-醇取代5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，得到乙基 6-氫基咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯。
步驟2 於冰冷之乙基 6-氫基咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(1.38 g，6.69 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(34 mL)溶液中添加氫化鈉(60% in oil)(535 mg，13.4 mmol)，攪拌5分鐘後，添加2,2,2-三氟乙基 三氟甲烷磺酸酯(1.93 mL，13.4 mmol)，於80℃攪拌1小時。於反應液添加水、乙酸乙酯進行分液後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。在減壓下將溶媒餾去後、將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(收量 1.55 g，收率 80%)。
步驟3 以與實施例1之步驟2相同之方法，使用乙基 6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯取代乙基 6-(三氟甲基)咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯，得到乙基 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯。
步驟4 以與實施例1之步驟3相同之方法，使用乙基 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯取代乙基 6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯，得到6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸。
步驟5 以與實施例1之步驟4相同之方法，使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸取代6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸，且使用(R)-苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽，得到N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)―6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺。
實施例38之化合物係由實施例37之步驟4合成之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例39之化合物係將實施例38之化合物分割所得。
實施例40之化合物係由實施例37之步驟4合成之化合物與參考例3之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例41之化合物係以下圖流程來合成。
[化102]
Figure 02_image190
參考例16之化合物(下圖所示)係以與實施例1之步驟1相同之方法來合成。
[化103]
Figure 02_image192
參考例17之化合物(下圖所示)係由參考例16之化合物並以與實施例41之步驟1至步驟2相同之方法來合成。
[化104]
Figure 02_image194
實施例42之化合物係由以下圖流程來合成。
[化105]
Figure 02_image196
實施例43之化合物係由以下圖流程來合成。
[化106]
Figure 02_image198
實施例44之化合物係以與實施例43相同之方法來合成。
實施例45之化合物係由實施例44之化合物，並以下圖流程來合成。
[化107]
Figure 02_image200
實施例46之化合物係以與實施例43相同之方法來合成。
實施例47之化合物係由實施例46之化合物並以與實施例45相同之方法來合成。
實施例48之化合物係以與實施例43相同之方法來合成。
實施例49之化合物係以下圖流程來合成。
[化108]
Figure 02_image202
實施例50之化合物係由實施例49之化合物並以與實施例45相同之方法來合成。
實施例51之化合物係以與實施例49相同之方法來合成。
實施例52之化合物係由實施例51之化合物並以與實施例45相同之方法來合成。
實施例53之化合物係以與實施例49相同之方法來合成。
實施例54之化合物係由實施例53之化合物並以與實施例45相同之方法來合成。
實施例55之化合物係以與實施例49相同之方法來合成。
實施例56之化合物係以下圖流程來合成。
[化109]
Figure 02_image204
實施例57之化合物係由實施例56之化合物並以與實施例45相同之方法來合成。
參考例18之化合物(下圖所示)係以與實施例56相同之方法來合成。
[化110]
Figure 02_image206
實施例58之化合物係由參考例18之化合物並以與實施例45相同之方法來合成。
實施例59之化合物係以下圖流程來合成。
[化111]
Figure 02_image208
參考例19係由實施例56之步驟1合成之化合物並以下圖流程來合成。
[化112]
Figure 02_image210
實施例60之化合物係由參考例19之化合物並以與實施例59之步驟4相同之方法來合成。
參考例20之化合物(下圖所示)係以與參考例15相同之方法來合成。
[化113]
Figure 02_image212
實施例61之化合物係由參考例19之化合物與參考例20之化合物並以與實施例59之步驟4相同之方法來合成。
參考例21之化合物(下圖所示)係由參考例19之步驟1合成之化合物，並以與實施例45及參考例19之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
[化114]
Figure 02_image214
參考例22之化合物係以下圖流程來合成。
[化115]
Figure 02_image216
實施例62之化合物係由參考例21之化合物與參考例22之化合物，並以與實施例56之步驟3相同之方法來合成。
參考例23之化合物(2-(氮呾-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽)係以下圖流程來合成。
[化116]
Figure 02_image218
實施例63之化合物係由參考例21之化合物與參考例23之化合物，並以與實施例56之步驟3相同之方法來合成。
實施例64之化合物係以下圖流程來合成。
[化117]
Figure 02_image220
實施例65之化合物係以與實施例64與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例66之化合物係以下圖流程來合成。
[化118]
Figure 02_image222
實施例67之化合物係由實施例66之步驟4合成之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例18之步驟4相同之方法來合成。
實施例68之化合物係以與實施例32相同之方法來合成。
實施例69之化合物係以下圖流程來合成。
[化119]
Figure 02_image224
參考例24 (R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛之製造
[化120]
Figure 02_image226
步驟1 於參考例3之步驟2記載之方法合成之(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲醯基苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(1.43 g，5.23 mmol)之乙腈(52.3 mL)溶液中添加疊氮化鈉(524 mg，8.06 mmol)及三氟甲磺酸(1.61 mL，18.3mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥後、在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(收量 1.40 g，收率 99%)。
步驟2 於(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.40 g，5.18 mmol)之三氯甲烷(13 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(13.0 mL，51.8 mmol)，於室溫攪拌13小時。於反應液添加水及三氯甲烷，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥後、於減壓下將溶媒餾去，得到(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛(收量 505 mg，收率 56%)。
實施例70 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化121]
Figure 02_image228
步驟1 於2-氟苯甲醛(2.00 g，16.1 mmol)之三氯甲烷(32.2 mL)溶液添加1,1,3,3-四甲基胍(3.03 mL，24.2 mmol)及二乙基膦醯基乙酸乙酯(3.52 mL，17.7 mmol)，於50℃攪拌4小時。在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 3-(2-氟苯基)丙烯酸酯(收量 2.98 g，收率95%)。
步驟2 於乙基 3-(2-氟苯基)丙烯酸酯(2.98 g，15.3 mmol)之乙醇(76.7 mL)溶液添加20%羥化鈀化碳(539 mg)，在加壓下(約3大氣壓)且氫環境下，於50℃攪拌3小時。將反應液進行矽藻土過濾後，於減壓下將溶媒餾去，得到乙基 3-(2-氟苯基)丙酸酯(收量 2.79 g，收率 93%)。
步驟3 於乙基 3-(2-氟苯基)丙酸酯(2.79 g，14.2 mmol)之四氫呋喃(71.1 mL)溶液中添加氫化硼鋰(774 mg，35.5 mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥後、在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到3-(2-氟苯基)丙烷-1-醇(收量 2.17 g，收率 99%)。
步驟4 於三聚氰酸氯(2.86 g，15.5 mL)之N,N-二甲基甲醯胺(3.3 mL)溶液中添加3-(2-氟苯基)丙烷-1-醇(2.17 g，14.1 mmol)之二氯甲烷(70.4 mL)溶液，於室溫攪拌13小時。於反應液添加水及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到1-(3-氯丙基)-2-氟苯(收量 2.00 g，收率 82%)。
步驟5 於1-(3-氯丙基)-2-氟苯(2.00 g，11.6 mmol)之四氯化碳(39 mL)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(2.27 g，12.7 mmol)及2,2’-偶氮雙(異丁腈)(168 µL，1.16 mmol)，於90℃攪拌2小時。於反應液添加水及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到1-(1-溴-3-氯丙基)-2-氟苯(收量 2.36 g，收率 81%)。
步驟6 於1-(1-溴-3-氯丙基)-2-氟苯(2.36 g，9.38 mmol)之乙腈(31.3 mL)溶液中添加乙基 5-氫基-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.47 g，9.38 mmol)及碳酸鉀(3.89 g，28.1 mmol)，於100℃攪拌15小時。於減壓下將反應液濃縮後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(收量 2.30 g，收率 84%)。
步驟7 於乙基 5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(2.30 g，7.92 mmol)之乙醇(15.8 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(7.92 mL，31.7 mmol)，於室溫攪拌24小時。於反應液添加2 mol/L鹽酸後，在減壓下將溶媒餾去。於殘留物中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥後、於減壓下將溶媒餾去，得到5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(收量 1.80 g，收率 87%)作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟8 於5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(36.1 mg，0.138 mmol)之二氯甲烷(1.2 mL)懸浮液中添加HATU(48.0 mg，0.126 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(99 µL，0.57 mmol)及(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛(20.0 mg，0.115 mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 47.9 mg，收率 100%)。
實施例71之化合物係以與實施例70與參考例2記載之方法相同之方法來合成。
實施例72之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例73之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例74之化合物係將實施例73之化合物分割所得。
實施例75之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例76之化合物係以與實施例70與參考例5記載之方法相同之方法來合成。
實施例77之化合物係以與實施例70之步驟6至步驟8與參考例4記載之方法相同之方法來合成。
參考例25之化合物(下圖所示)係以與參考例4相同之方法來合成。
[化122]
Figure 02_image230
實施例78之化合物係以與實施例77與參考例25記載之方法相同之方法來合成。
實施例79之化合物係以與實施例77相同之方法來合成。
參考例27之化合物係以下圖流程來合成。
[化123]
Figure 02_image232
實施例80之化合物係以與實施例70與參考例27記載之方法相同之方法來合成。
參考例28 (R)-6-(吡啶-2-基)苯并二氫吡喃-3-胺二鹽酸鹽之製造
[化124]
Figure 02_image234
步驟1 於參考例2之步驟1記載之方法合成之(R)-N-(6-溴苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺(500 mg，1.54 mmol)之1,4-二氧陸圜(10 mL)溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(800 mg，3.15 mmol)、乙酸鉀(300 mg，7.87 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(100 mg，0.14 mmol)，於90℃攪拌15小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 570 mg，收率 100%)。
步驟2 將(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(200 mg，0.539 mmol)、2-溴吡啶(130 mg，0.823 mmol)、碳酸銫(350 mg，1.07 mmol)及雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(38.0 mg，0.0537 mmol)之1,4-二氧陸圜(2.5 mL)及水(0.5 mL)之混合懸浮液於100℃攪拌5小時。於反應液中添加飽和氯化銨鹽水溶液及乙酸乙酯進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(吡啶-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 82.0 mg，收率 47%)。
步驟3 以與參考例1之步驟3相同之方法，使用(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(吡啶-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺取代(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺，得到(R)-6-(吡啶-2-基)苯并二氫吡喃-3-胺二鹽酸鹽。
實施例81之化合物係以與實施例70與參考例28記載之方法相同之方法來合成。
實施例82之化合物係以下圖流程來合成。
[化125]
Figure 02_image236
實施例83之化合物係以下圖流程來合成。
[化126]
Figure 02_image238
實施例84之化合物係以下圖流程來合成。
[化127]
Figure 02_image240
實施例85之化合物係以下圖流程來合成。
[化128]
Figure 02_image242
實施例86之化合物係以與實施例85相同之方法來合成。
實施例87之化合物係以與實施例85相同之方法來合成。
實施例88之化合物係以與實施例85參考例2記載之方法相同之方法來合成。
實施例89之化合物係以與實施例85與參考例2記載之方法相同之方法來合成。
實施例90之化合物係以與實施例85相同之方法來合成。
實施例91之化合物係以與實施例85與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例92之化合物係將實施例91之化合物分割所得。
參考例29之化合物(下圖所示)係以與參考例27相同之方法來合成。
[化129]
Figure 02_image244
實施例93之化合物係以與實施例85與參考例29記載之方法相同之方法來合成。
實施例94之化合物係以與實施例85與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例95之化合物係將實施例94之化合物分割所得。
參考例30之化合物(4-環丙基丁烷-1,3-二醇)係以下圖流程來合成。
[化130]
Figure 02_image246
實施例96之化合物係以與參考例30、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例97之化合物係將實施例96之化合物分割所得。
參考例31 乙基5-((苄基氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯之製造
[化131]
Figure 02_image248
以與實施例85之步驟1至步驟4相同之方法，使用4-(苄基氧基)丁烷-1,3-二醇取代步驟1之丁烷-1,3-二醇，得到乙基 5-((苄基氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯。
實施例98之化合物係由參考例31之化合物，並以與實施例85之步驟5及步驟6相同之方法來合成。
實施例99之化合物以與參考例31、實施例85之步驟5及步驟6及實施例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例100 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化132]
Figure 02_image250
步驟1 於參考例31記載之方法合成之乙基 5-((苄基氧基)甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(12.4 g，18.4 mmol)之乙醇(61 mL)溶液中添加20%羥化鈀化碳(2.59 mg)，加壓條件下(約3大氣壓)，在氫環境下於40℃攪拌23小時。將反應液進行矽藻土過濾後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(收量 2.47 g，收率 59%)。
步驟2 於乙基 5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(1.97 g，8.71 mmol)之乙醇(44 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(8.7 mL，35 mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應液添加2 mol/L鹽酸後，於減壓下將溶媒餾去，得到5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(收量 3.68 g，收率 98%)作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟3 於5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(450 mg，1.04 mmol)、參考例24記載之方法合成之(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛(200 mg，1.15 mmol)、1-氫基苯并三唑(169 mg，1.25 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(240 mg，1.25 mmol)之二氯甲烷(10 mL)懸浮液中添加4-甲基嗎呋啉(573 µL，5.21 mmol)，於室溫攪拌24小時。於反應液添加1 mol/L鹽酸及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 300 mg，收率 81%)。
步驟4 於N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(330 mg，0.931 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8.8 mL)溶液中添加氫化鈉(60% in oil)、1-碘丙烷(136 µL，1.39 mmol)，於90℃攪拌13小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後、在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 73.3 mg，收率 20%)。
實施例101 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之異構物分離
[化133]
Figure 02_image252
將實施例100記載之方法合成之N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(150 mg，0.378 mmol)溶解於乙醇(15 mL)中，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB、展開溶媒：乙醇、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 59.9 mg，收率 40%)及異構物B(收量 61.4 mg，收率 41%)。
實施例102 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化134]
Figure 02_image254
於實施例100之步驟3記載之方法合成之N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(397 mg，1.12 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(11.2 mL)溶液中添加氫化鈉(60% in oil)(179 mg，4.48 mmol)，於室溫攪拌10分鐘。進而，添加(溴甲基)環丙烷(215 µL，2.24 mmol)，於90℃攪拌16小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 136 mg，收率 30%)。
實施例103 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之異構物分離
[化135]
Figure 02_image256
將實施例102記載之方法合成之N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(134 mg，0.328 mmol)溶解於乙醇(13 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB、展開溶媒：乙醇、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 49.3 mg，收率 37%)及異構物B(收量 48.9 mg，收率 37%)。
實施例104之化合物係以與實施例100相同之方法來合成。
實施例105之化合物係以與實施例100與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例106之化合物係以與實施例100與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
參考例32之化合物(下圖所示)係以與參考例27相同之方法來合成。
[化136]
Figure 02_image258
實施例107之化合物係以與實施例100與參考例32記載之方法相同之方法來合成。
參考例33之化合物(下圖所示)係以與實施例100相同之方法來合成。
[化137]
Figure 02_image260
實施例108之化合物係由參考例33之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例109之化合物係將實施例108之化合物分割所得。
實施例110之化合物係由參考例33之化合物與參考例28之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例111之化合物係將實施例110之化合物分割所得。
參考例34之化合物(4-((1-甲基環丙基)甲氧基)丁烷-1,3-二醇)係以下圖流程來合成。
[化138]
Figure 02_image262
實施例112之化合物係以與參考例34、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例113之化合物係將實施例112之化合物分割所得。
實施例114 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化139]
Figure 02_image264
於實施例100之步驟3記載之方法合成之N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(20.0 mg，0.0564 mmol)之甲苯(1.1 mL)溶液中添加三丁基膦(28.2 µL，0.113 mmol)、2,2,2-三氟乙醇(40.6 µL，0.564 mmol)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(28.5 mg，0.113 mmol)，於80℃攪拌15小時。將反應液以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺。
實施例115 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之異構物分離
[化140]
Figure 02_image266
將實施例114記載之方法合成之N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(178 mg，0.408 mmol)溶解於乙醇(18 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB、展開溶媒：乙醇、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量74.7 mg，收率42%)及異構物B(收量70.5 mg，收率 40%)。
實施例116之化合物係以與實施例114相同之方法來合成。
實施例117之化合物係以下圖流程來合成。
[化141]
Figure 02_image268
實施例118之化合物係由實施例100之步驟3合成之化合物，並以與實施例117之步驟2相同之方法來合成。
實施例119之化合物係以下圖流程來合成。
[化142]
Figure 02_image270
實施例120之化合物係由實施例117之步驟1合成之化合物，並以與實施例119相同之方法來合成。
實施例121之化合物係以下圖流程來合成。
[化143]
Figure 02_image272
實施例122之化合物係以下圖流程來合成。
[化144]
Figure 02_image274
參考例35之化合物係由實施例122之步驟1合成之化合物並以下圖流程來合成。
[化145]
Figure 02_image276
實施例123之化合物係由參考例35之化合物與參考例28之化合物，並以與實施例122之步驟3及步驟4相同之方法來合成。
實施例124之化合物係將實施例123之化合物分割所得。
實施例125之化合物係由參考例35之化合物與參考例32之化合物，並以與實施例122之步驟3及步驟4相同之方法來合成。
參考例36 乙基 5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯
[化146]
Figure 02_image278
以與實施例114相同之方法，使用實施例100之步驟1記載之方法合成之乙基 5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯取代N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺，得到乙基 5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯。
實施例126之化合物係由參考例36之化合物與參考例48之化合物，以與實施例100之步驟2及步驟3相同之方法來合成。
實施例127之化合物係將實施例126之化合物分割所得。
實施例128 5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化147]
Figure 02_image280
藉由以實施例1之步驟3及步驟4相同之方法，使用參考例36記載之方法合成之乙基 5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯取代步驟3之乙基 6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯，使用參考例44記載之方法合成之(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代步驟4之6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽，得到5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺。
實施例129 5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之異構物分離
[化148]
Figure 02_image282
將實施例128記載之方法合成之5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基溶解於乙醇，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IC、展開溶媒：乙醇/n-己烷=50/50、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 3.7 mg)及異構物B(收量 3.6 mg)。
實施例130之化合物係由參考例36之化合物與參考例28之化合物，並以與實施例100之步驟2及步驟3相同之方法來合成。
實施例131之化合物係將實施例130之化合物分割所得。
實施例132之化合物係由參考例36之化合物與參考例32之化合物，並以與實施例122之步驟3及步驟4相同之方法來合成。
參考例37之化合物(5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化149]
Figure 02_image284
實施例133 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化150]
Figure 02_image286
於參考例37記載之方法合成之5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(267 mg，0.534 mmol)、參考例24記載之方法合成之(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛(140 mg，0.804 mmol)、1-氫基苯并三唑(123 mg，0.804 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(154 mg，0.804 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)懸浮液中添加4-甲基嗎呋啉(353 µL，3.21 mmol)，於40℃攪拌15小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 182 mg，收率 81%)。
實施例134 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之異構物分離
[化151]
Figure 02_image288
將實施例133記載之方法合成之N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(20 mg)溶解於乙醇(2 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB、展開溶媒：乙醇、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 9.4 mg，收率 47%)及異構物B(收量 8.2 mg，收率 41%)。
實施例135之化合物係由參考例37之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例136之化合物係將實施例135之化合物分割所得。
參考例38之化合物(5-((二氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係由實施例100之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化152]
Figure 02_image290
實施例137之化合物係由參考例38之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例138之化合物係將實施例137之化合物分割所得。
實施例139之化合物係由參考例38之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例140之化合物係將實施例139之化合物分割所得。
實施例141之化合物係由參考例38之化合物與參考例45之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例142之化合物係將實施例141之化合物分割所得。
參考例39 乙基5-(2-(苄基氧基)乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯
[化153]
Figure 02_image292
以與實施例85之步驟1至步驟4相同之方法，使用5-(苄基氧基)戊烷-1,3-二醇取代步驟1之丁烷-1,3-二醇，得到乙基 5-(2-(苄基氧基)乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯。
參考例40 5-(2-(三氟甲氧基)乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸
[化154]
Figure 02_image294
步驟1 以與實施例100之步驟1相同之方法，使用參考例39記載之方法合成之乙基 5-(2-(苄基氧基)乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯取代乙基5-((苄基氧基)甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到乙基 5-(2-氫基乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯。
步驟2、步驟3 以與參考例37之步驟1及步驟2相同之方法，使用乙基5-(2-氫基乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯取代步驟1之乙基5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到5-(2-(三氟甲氧基)乙基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸作為與2當量之氯化鈉之混合物。
實施例143之化合物係由參考例40之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例144之化合物係將實施例143之化合物分割所得。
參考例41之化合物(下圖所示)係由參考例40之步驟1合成之化合物，並以與參考例38之步驟1至步驟2相同之方法來合成。
[化155]
Figure 02_image296
實施例145之化合物係由參考例41之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例146之化合物係將實施例145之化合物分割所得。
實施例147之化合物係由參考例41之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例148之化合物係將實施例147之化合物分割所得。
實施例149之化合物係由參考例41之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例150之化合物係將實施例149之化合物分割所得。
實施例151之化合物係由實施例117之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化156]
Figure 02_image298
實施例152之化合物係將實施例151之化合物分割所得。
參考例42之化合物(下圖所示)係以與實施例122之步驟2至步驟3相同之方法來合成。
[化157]
Figure 02_image300
實施例153之化合物係由參考例42之化合物，並以下圖流程來合成。
[化158]
Figure 02_image302
實施例154之化合物係由參考例42之化合物，並以下圖流程來合成。
[化159]
Figure 02_image304
實施例155之化合物係以下圖流程來合成。
[化160]
Figure 02_image306
實施例156之化合物係將實施例155之化合物分割所得。
實施例157之化合物係由實施例151之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化161]
Figure 02_image308
實施例158之化合物係將實施例157之化合物分割所得。
實施例159 N-((R)-6-溴苯并二氫吡喃-3-基)-5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化162]
Figure 02_image310
步驟1 於乙基 4,4-二氟-3-側氧基-丁酸酯(10.0 g，60.2 mmol)之四氫呋喃(300 mL)溶液中添加氫化硼鋰(4.34 g，199 mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉酐乾燥。在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到4,4-二氟丁烷-1,3-二醇(收量 3.37 g，收率 44%)。
步驟2 於4,4-二氟丁烷-1,3-二醇(128 mg，1.02 mmol)之二氯甲烷(3.4 mL)溶液中添加咪唑(346 mg，5.08 mmol)及tert-丁基氯二苯基矽烷(263 µL，1.01 mmol)，於室溫攪拌6小時。在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到4-(tert-丁基(二苯基)矽烷基)氧基-1,1-二氟-丁烷-2-醇(收量 299 mg，收率 81%)。
步驟3 於4-(tert-丁基(二苯基)矽烷基)氧基-1,1-二氟-丁烷-2-醇(100 mg，0.274 mmol)之四氫呋喃(1.0 mL)溶液中添加乙基 5-氫基-1H-吡唑-3-羧酸酯(42.8 mg，0.274 mmol)、三苯基膦(93.6 mg，0.357 mmol)及1.9 mol/L偶氮二羧酸二異丙基-甲苯溶液(190 µL，0.36 mmol)，於室溫攪拌13小時。將反應液以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(3-(tert-丁基(二苯基矽烷基)氧基)-1-(二氟甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(收量 33.3 mg，收率 24%)。 步驟4 於乙基 5-(3-(tert-丁基(二苯基矽烷基)氧基)-1-(二氟甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(9.16 g，18.2 mmol)之四氫呋喃(180 mL)溶液中添加1 mol/L四氫銨鹽氟-四氫呋喃溶液(37 mL，37 mmol)，於室溫攪拌1小時。於減壓下將反應液濃縮後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(1-(二氟甲基)-3-氫基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(收量 4.75 g，收率 99%)。 步驟5 於乙基 5-(1-(二氟甲基)-3-氫基-丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(93.0 mg，5.91 mmol)之二氯甲烷(3.5 mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(363 mL，2.11 mmol)、四溴化碳(233 mg，0.703 mmol)及三苯基膦(120 mg，0.703 mmol)，於室溫攪拌22小時。添加1 mol/L鹽酸及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯作為與三苯基膦氧化物之混合物(219 mg)。 步驟6 於乙基 5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯與三苯基膦氧化物之混合物(213 mg)之乙醇(1.7 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(346 µL，1.38 mmol)，於室溫攪拌1小時。添加2 mol/L鹽酸及甲苯，在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(20.1 mg)。
步驟7 以與實施例100之步驟3相同之方法，使用5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸取代5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸，使用參考例2記載之方法合成之(R)-6-溴苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛，得到N-((R)-6-溴苯并二氫吡喃-3-基)-5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基。
參考例43 (R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽之製造
[化163]
Figure 02_image312
步驟1 於參考例1之步驟1記載之方法合成之(R)-N-(苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.50 g，16.3 mmol)之乙腈(26 mL)溶液中添加對-甲苯磺酸一水和物(2.13 g，11.2 mmol)，於室溫攪拌10分鐘。進而，添加N-碘琥珀醯亞胺(2.52 g，11.2 mmol)之乙腈(40 mL)溶液，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯進行分液後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。於殘留物中添加n-己烷及乙酸乙酯，加熱溶解後，放冷至室溫。將析出之固體過濾取出，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-碘苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 1.19 g，收率 32%)。
步驟2 於(R)-2,2,2-三氟-N-(6-碘苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(1.19 g，3.21 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)溶液中添加碘化銅(I)(0.73 g，3.8 mmol)、甲基 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙烯酯(2.04 mL，16 mmol)，於120℃攪拌16小時。將反應液放冷至室溫後，以矽藻土過濾，添加乙酸乙酯、n-己烷及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 949 mg，收率 95%)。
步驟3 於(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(133 mg，0.425 mmol)之甲醇(1.1 mL)溶液中添加2 mol/L羥化鈉水溶液(1.1 mL，2.2 mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液添加水及三氯甲烷進行分液後，將有機層以硫酸鈉酐乾燥。於減壓下將溶媒餾去，將殘留物溶解於乙酸乙酯後，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液，攪拌1小時。在減壓下，將溶媒餾去，得到((R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(收量 93.8 mg，收率 87%)。
實施例160 5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化164]
Figure 02_image314
於實施例159之步驟6記載方法所合成之5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(51.5 mg，0.236 mmol)、參考例43記載之方法合成之(R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(72.0 mg，0.284 mmol)、1-氫基苯并三唑(43.4 mg，0.283 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(54.5 mg，0.284 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(787 µL)溶液中添加4-甲基嗎呋啉(158 µL，1.44 mmol)，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(收量 91.1 mg，收率 93%)。
實施例161 5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之異構物分離
[化165]
Figure 02_image316
將實施例160記載之方法合成之5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(14.7 mg，0.035 mmol)溶解於乙醇(7 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IC、展開溶媒：乙醇/n-己烷=50/50、流速：20.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 6.2 mg，收率 42%)及異構物B(收量 5.2 mg，收率 35%)。
參考例44 (R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽之製造
[化166]
Figure 02_image318
步驟1 於冰冷之參考例3之步驟2記載之方法合成之(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲醯基苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(3.89 g，14.2 mmol)之甲醇(70 mL)溶液中添加氫化硼鈉(1.08 g，28.5 mmol)，在冰冷下攪拌15分鐘。於反應液添加1 mol/L鹽酸及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(氫基甲基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 2.34 g，收率 60%)。
步驟2 於(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(氫基甲基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(500 mg，1.82 mmol)之甲苯(18 mL)溶液中添加三丁基膦(908 µL，3.64 mmol)、2,2,2-三氟乙醇(1.3 mL，18 mmol)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(919 mg，3.64 mmol)，於80℃攪拌1小時。將反應液放冷至室溫，添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥後、在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 409 mg，收率 63%)。
步驟3 以與參考例1之步驟3相同之方法，使用(R)-2,2,2-三氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺取代(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺，得到(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽。
實施例162之化合物係以與實施例159與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例163之化合物係將實施例162之化合物分割所得。
參考例45之化合物((R)-6-(2-(二氟甲氧基)乙基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)係由參考例3之步驟1合成之化合物以下圖流程來合成。
[化167]
Figure 02_image320
實施例164之化合物係以與實施例159與參考例45記載之方法相同之方法來合成。
實施例165之化合物係將實施例164之化合物分割所得。
參考例46之化合物(N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-氫基丙烷-2-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺及5-乙醯基-N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺)係由實施例117之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化168]
Figure 02_image322
實施例166之化合物係由參考例46之化合物(N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-氫基丙烷-2-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基)，並以與實施例157相同之方法來合成。
實施例167之化合物係由參考例46之化合物(5-乙醯基-N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基)並以與實施例157相同之方法來合成。
實施例168之化合物係由參考例46之步驟2合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化169]
Figure 02_image324
實施例169之化合物係以下圖流程來合成。
[化170]
Figure 02_image326
實施例170之化合物係將實施例169之化合物分割所得。
實施例171之化合物係以與實施例169與參考例2記載之方法相同之方法來合成。
參考例47之化合物(下圖所示)係以與參考例4相同之方法來合成。
[化171]
Figure 02_image328
參考例48之化合物((R)-6-(2,2-二氟乙基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)係由參考例45之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化172]
Figure 02_image330
實施例172之化合物係以與實施例169與參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例173之化合物係將實施例172之化合物分割所得。
實施例174之化合物係由實施例171之化合物，並以與參考例27之步驟1相同之方法來合成。
實施例175之化合物係以與實施例174相同之方法來合成。
實施例176之化合物係以與實施例174相同之方法來合成。
實施例177之化合物係以下圖流程來合成。
[化173]
Figure 02_image332
實施例178之化合物係以與實施例177與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例179之化合物係以與實施例177與參考例32記載之方法與實施例177相同之方法來合成。
實施例180之化合物係以與實施例177與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例181之化合物係以與實施例70之步驟6至步驟8相同之方法來合成。
實施例182之化合物係以與實施例181與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例183之化合物係以與實施例169與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例184之化合物係將實施例183之化合物分割所得。
參考例49之化合物(3-(環丙基甲氧基)丙烷-1,2-二醇)係以下圖流程來合成。
[化174]
Figure 02_image334
參考例50之化合物(下圖所示)係由參考例49之化合物，並以與實施例85之步驟1至步驟5相同之方法來合成。
[化175]
Figure 02_image336
實施例185之化合物係由參考例50之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例186之化合物係將實施例185之化合物分割所得。
參考例51之化合物(下圖所示)係以與實施例85之步驟1至步驟4相同之方法來合成。
[化176]
Figure 02_image338
實施例187 2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺之製造
[化177]
Figure 02_image340
步驟1 以與實施例100之步驟1相同之方法，使用參考例51記載之方法合成之乙基 2-((苄基氧基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯取代乙基 5-((苄基氧基)甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到乙基 2-(氫基甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯。
步驟2 以與實施例114相同之方法，使用乙基 2-(氫基甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯取代N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺，得到乙基 2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯。
步驟3 以與實施例100之步驟2相同之方法，使用乙基 2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯取代乙基 5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟4 以與實施例100之步驟3相同之方法，使用2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸取代5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸，使用參考例44記載之方法合成之(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛，得到2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺。
實施例188之化合物係將實施例187之化合物分割所得。
實施例189之化合物係以與實施例187與參考例45記載之方法相同之方法來合成。
實施例190之化合物係將實施例189之化合物分割所得。
參考例52之化合物((R)-6-(2,2,2-三氟乙基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)係由參考例3之步驟2所合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化178]
Figure 02_image342
實施例191之化合物係以與實施例187與參考例52記載之方法相同之方法來合成。
實施例192之化合物係將實施例191之化合物分割所得。
參考例53 (R)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)苯并二氫吡喃-3-胺之製造
[化179]
Figure 02_image344
步驟1 於參考例28之步驟1記載之方法合成之(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(600 mg，1.62 mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(336 mg，1.94 mmol)、碳酸銫(1.00 g，3.07 mmol)之1,4-二氧陸圜(20 mL)之懸浮液中添加Xantphos Pd G3(15.0 mg，0.0158 mmol)，於125℃攪拌4小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液後，將有機層以硫酸鈉酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺(收量 224 mg，收率 41%)。
步驟2 以與參考例1之步驟3相同之方法，使用(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)苯并二氫吡喃-3-基)乙醯胺取代(R)-N-(6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-2,2,2,-三氟乙醯胺，得到(R)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)苯并二氫吡喃-3-胺。
實施例193之化合物係以與實施例187與參考例52記載之方法相同之方法來合成。
實施例194之化合物係將實施例193之化合物分割所得。
參考例54(下圖所示)係由實施例187之步驟1合成之化合物，以與參考例37相同之方法來合成。
[化180]
Figure 02_image346
實施例195之化合物係由參考例54之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例196之化合物係將實施例195之化合物分割所得。
實施例197之化合物係由參考例54之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例198之化合物係將實施例197之化合物分割所得。
實施例199之化合物係以與實施例187與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例200之化合物係將實施例199之化合物分割所得。
實施例201 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺之製造
[化181]
Figure 02_image348
步驟1 於4 mol/L羥化鈉水溶液(1 mL)中添加四丁基溴化銨(16.4 mg，0.0509 mmol)、4-苄基氧基丁烷-1,3-二醇(100 mg，0.510 mmol)及(溴甲基)環丙烷(0.15 mL，1.6 mmol)，於50℃攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨鹽水溶液及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到1-苄基氧基-4-(環丙基甲氧基)丁烷-2-醇(收量 58 mg，收率 45%)。
步驟2 以與實施例85之步驟相同之方法，使用1-苄基氧基-4-(環丙基甲氧基)丁烷-2-醇取代4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-2-醇，得到乙基 5-(1-苄基氧基甲基)-3-(環丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯。
步驟3 於乙基 5-(1-苄基氧基甲基)-3-(環丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.3 g，3.3 mmol)之乙醇(50 mL)溶液中添加5%鈀化碳(0.71 g)，在氫環境下(充氣壓力)，於室溫攪拌3小時。將反應液進行矽藻土過濾後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(3-(環丙基甲氧基)-1-(氫基甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(收量 0.91 g，收率 91%)。
步驟4 於乙基 5-(3-(環丙基甲氧基)-1-(氫基甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(0.91 g，3.1 mmol)之二氯甲烷(20 mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(3.1 mL，18 mmol)、四溴化碳(3.0 g，9.0 mmol)及三苯基膦(1.6 g，6.1 mmol)，於室溫攪拌15小時。於減壓下將反應液濃縮後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5-(1-(溴甲基)-3-(環丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(收量 0.42 g，收率 38%)。
步驟5 於乙基 5-(1-(溴甲基)-3-(環丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(0.42 g，1.2 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)溶液中添加碳酸鉀(0.40 g，2.9 mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液添加水及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鎂酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。得到殘留物之乙基 2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯(收量 195 mg，收率 60%)。
步驟6 以與實施例85之步驟5相同之方法，使用乙基2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯取代乙基 5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟7 以與實施例1之步驟4相同之方法，使用2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸取代6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸，使用參考例24記載之方法合成之(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛取代6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺。
實施例202之化合物係將實施例201之化合物分割所得。
實施例203 2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺之製造
[化182]
Figure 02_image350
以與實施例201相同之方法，使用參考例29記載之方法合成之(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并二氫吡喃-3-胺取代(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛，得到2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺。
實施例204 2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺之異構物分離
[化183]
Figure 02_image352
將實施例203記載之方法合成之2-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并二氫吡喃-3-基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺基(22.0 mg，0.045 mmol)溶解於乙醇(7 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB、展開溶媒：乙醇、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 6.4 mg，收率 29%)及異構物B(收量 8.5 mg，收率 39%)。
參考例55之化合物(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸)以下圖流程來合成。
[化184]
Figure 02_image354
參考例56之化合物(下圖所示)係以與參考例53相同之方法來合成。
[化185]
Figure 02_image356
實施例205之化合物係由參考例55之化合物與參考例56之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例206之化合物係將實施例205之化合物分割所得。
實施例207之化合物係由參考例55之化合物與參考例28之化合物，並以下圖流程來合成。
[化186]
Figure 02_image358
參考例57之化合物(下圖所示)係由參考例55之步驟5合成之化合物，並以與參考例37相同之方法來合成。
[化187]
Figure 02_image360
實施例208之化合物係由參考例57之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例209之化合物係將實施例208之化合物分割所得。
實施例210之化合物係由參考例57之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例211之化合物係將實施例210之化合物分割所得。
實施例212之化合物係由參考例57之化合物與參考例56之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例213之化合物係將實施例212之化合物分割所得。
參考例58之化合物(下圖所示)係由參考例55之步驟5合成之化合物，並以與參考例38相同之方法來合成。
[化188]
Figure 02_image362
實施例214之化合物係由參考例58之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例215之化合物係將實施例214之化合物分割所得。
實施例216之化合物係由參考例58之化合物與參考例45之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例217之化合物係將實施例216之化合物分割所得。
實施例218之化合物係由參考例58之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例219之化合物係將實施例218之化合物分割所得。
參考例59之化合物(下圖所示)係以與實施例53相同之方法來合成。
[化189]
Figure 02_image364
實施例220之化合物係由參考例58之化合物與參考例59之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例221之化合物係將實施例220之化合物分割所得。
參考例60之化合物(下圖所示)係以與參考例53相同之方法來合成。
[化190]
Figure 02_image366
實施例222之化合物係由參考例58之化合物與參考例60之化合物，並以與實施例1之步驟4相同之方法來合成。
實施例223之化合物係將實施例222之化合物分割所得。
參考例61之化合物係以下圖流程來合成。
[化191]
Figure 02_image368
參考例62之化合物(下圖所示)係由參考例61之化合物，以與實施例201之步驟2至步驟6相同之方法來合成。
[化192]
Figure 02_image370
實施例224之化合物係由參考例62之化合物與參考例44之化合物，並以下圖流程來合成。
[化193]
Figure 02_image372
實施例225之化合物係由參考例55之步驟5合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化194]
Figure 02_image374
實施例226之化合物係將實施例225之化合物分割所得。
參考例63之化合物(下圖所示)係以與參考例27相同之方法來合成。
[化195]
Figure 02_image376
實施例227之化合物係以與實施例225與參考例63記載之方法相同之方法來合成。
實施例228之化合物係將實施例227之化合物分割所得。
實施例229之化合物係以與實施例225與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例230之化合物係將實施例229之化合物分割所得。
實施例231之化合物係以與實施例225與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例232之化合物係將實施例231之化合物分割所得。
參考例64之化合物(2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸)係由實施例225之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化196]
Figure 02_image378
實施例233之化合物係由參考例64之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例234之化合物係將實施例233之化合物分割所得。
實施例235之化合物係由參考例64之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例236之化合物係將實施例235之化合物分割所得。
實施例237之化合物係由參考例64之化合物與參考例45之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例238之化合物係將實施例237之化合物分割所得。
參考例65之化合物((R)-6-(2-(三氟甲氧基)乙基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽)係由參考例45之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化197]
Figure 02_image380
實施例239之化合物係以與實施例233與參考例65記載之方法相同之方法來合成。
實施例240之化合物係將實施例239之化合物分割所得。
參考例66之化合物(下圖所示)係以與參考例64相同之方法來合成。
[化198]
Figure 02_image382
實施例241之化合物係由參考例66之化合物，並以下圖流程來合成。
[化199]
Figure 02_image384
參考例67之化合物(下圖所示)係以與參考例64相同之方法來合成。
[化200]
Figure 02_image386
實施例242之化合物係由參考例67之化合物，並以下圖流程來合成。
[化201]
Figure 02_image388
實施例243之化合物係由參考例55之步驟5合成之化合物與參考例24之化合物，以與實施例187之步驟2至步驟4相同之方法來合成。
實施例244之化合物係將實施例243之化合物分割所得。
實施例245之化合物係以下圖流程來合成。
[化202]
Figure 02_image390
實施例246之化合物係將實施例245之化合物分割所得。
實施例247 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺之製造與異構物分離
[化203]
Figure 02_image392
步驟1至步驟2 以與參考例37之步驟1至步驟2相同之方法，使用實施例245之步驟7記載之方法合成之乙基 2-(3-氫基丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯取代步驟1之乙基 5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸。
步驟3 以與實施例1之步驟4相同之方法，使用2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸取代6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸，使用參考例24記載之方法合成之(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛取代6-氟苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺。
步驟4 將N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧醯胺(126 mg，0.289 mmol)溶解於乙醇(12 mL)，賦予至HPLC分取(管柱：CHIRALPAK IB N-5、展開溶媒：乙醇、流速：8.0 mL/min、室溫)，得到異構物A(收量 57.7 mg，收率 46%)及異構物B(收量 52.5 mg，收率 42%)。
實施例248之化合物係由實施例245之步驟7合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化204]
Figure 02_image394
實施例249之化合物係以下圖流程來合成。
[化205]
Figure 02_image396
參考例68之化合物(乙基 2,2-二甲基-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯)係以下圖流程來合成。
[化206]
Figure 02_image398
實施例250之化合物係由參考例68之化合物，並以與實施例249之步驟2至步驟5相同之方法來合成。
實施例251之化合物以與實施例70之步驟5至步驟8相同之方法來合成。
實施例252 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺之製造
[化207]
Figure 02_image400
步驟1 以與實施例85之步驟1相同之方法，使用4-(苄基氧基)丁烷-1,3-二醇取代丁烷-1,3-二醇，得到1-(苄基氧基)-4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-2-醇。
步驟2 以與實施例100之步驟1相同之方法，使用1-(苄基氧基)-4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-2-醇取代乙基 5-((苄基氧基)甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-1,2-二醇。
步驟3 於4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-1,2-二醇(2.00 g，5.81 mmol)之二氯甲烷(24 mL)溶液中添加p-甲苯磺酸(55 mg，0.29 mmol)及4-甲氧基苯甲醛(2.37 g，17.4 mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及三氯甲烷，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，在減壓下將溶媒餾去後，將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到tert-丁基(2-(2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊烷-4-基)乙氧基)二苯基矽烷(收量 1.76 mg，收率 66%)。
步驟4 於冷卻至-78℃之tert-丁基(2-(2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊烷-4-基)乙氧基)二苯基矽烷(1.76 g，3.80 mmol)之二氯甲烷(20 mL)溶液中添加1 mol/L氫化二異丁基鋁/n-己烷溶液(5.33 mL，5.33 mmol)，攪拌15分鐘後，升溫至0℃。於反應液中添加酒石酸鉀鈉水溶液及三氯甲烷，進行分液後，將有機層以硫酸鈉酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到4-(tert-丁基(二苯基)矽烷基)氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁烷-1-醇(收量 427 mg，收率 24%)。
步驟5至步驟6 以與實施例85之步驟2至步驟3相同之方法，使用4-(tert-丁基(二苯基)矽烷基)氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁烷-1-醇取代步驟2之4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-2-醇，得到乙基 5-(4-氫基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丁氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯。
步驟7 於乙基 5-(4-氫基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丁氧基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(274 mg，0.752 mmol)之甲苯(15 mL)溶液中添加三-N-丁基膦(376 µL，1.51 mmol)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(379 mg，1.50 mmol)，於80℃攪拌1.5小時。將反應液放冷至室溫，添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯(收量 198 mg，收率 76%)。
步驟8 以與實施例100之步驟1相同之方法，使用乙基 6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯取代乙基 5-((苄基氧基)甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯，得到乙基 6-氫基-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯。
步驟9至步驟11 以與實施例247相同之方法，使用乙基 6-氫基-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯取代步驟1之乙基 2-(3-氫基丙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺。
實施例253之化合物係將實施例252之化合物分割所得。
實施例254 N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺之製造
[化208]
Figure 02_image402
步驟1 以與實施例114相同之方法，使用實施例252之步驟1記載之方法合成之1-(苄基氧基)-4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-2-醇取代N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(氫基甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺，得到(4-(苄基氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁氧基)(tert-丁基)二苯基矽烷。
步驟2 以與實施例252之步驟2相同之方法，使用(4-(苄基氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁氧基)(tert-丁基)二苯基矽烷取代1-(苄基氧基)-4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)丁烷-2-醇，得到4-(tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丁烷-1-醇。
步驟3至步驟5 以與實施例252之步驟5至步驟7相同之方法，使用4-(tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丁烷-1-醇取代步驟5之4-(tert-丁基(二苯基)矽烷基)氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁烷-1-醇，得到乙基 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯。
步驟6至步驟7 以與實施例252之步驟10至步驟11相同之方法，使用乙基 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯取代步驟10之乙基 6-(三氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯，得到N-((R)-6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺。
實施例255之化合物係將實施例254之化合物分割所得。
實施例256 N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺(異構物A及異構物B)之製造
[化209]
Figure 02_image404
於實施例254之步驟6記載之方法合成之6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(26.0 mg，0.0591 mmol)、(R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺(14.1 mg，0.0768 mmol)、1-氫基苯并三唑(14.2 mg，0.0927 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(17.8 mg，0.0929 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)懸浮液中添加4-甲基嗎呋啉(41 µL，0.373 mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後、在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化及將非鏡像異構物分割，得到N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺(異構物A)(收量 2.7 mg，收率 10%)及N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺(異構物B)(收量 2.9 mg，收率 11%)。
實施例257之化合物係由實施例254之步驟6合成之化合物並以下圖流程來合成。
[化210]
Figure 02_image406
實施例258 (R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺之製造
[化211]
Figure 02_image408
步驟1 於乙基 5-氫基-1H-吡唑-3-羧酸酯(1.00 g，6.40 mmol)之乙腈(13 mL)溶液中添加碳酸鉀(2.66 g，19.2mmol)及1,4-二溴丁烷(804 µL，6.73 mmol)，密封後，於100℃攪拌15小時。將反應液放冷至室溫，過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯(收量 574 mg，收率 43%)。
步驟2 以與實施例14相同之方法，使用乙基 5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯取代N-((R)-苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺，得到乙基 3-碘-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯。
步驟3至步驟4 以與實施例18之步驟3至步驟4相同之方法，使用乙基 3-碘-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯取代步驟3之乙基 3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯，使用參考例43記載之方法合成之(R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽取代步驟4之(R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽，得到(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺。
步驟5 於(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺基(20 mg，0.039 mmol)之n-丁醇(800 µL)溶液中添加1H-吡唑-5-基硼酸(8.8 mg，0.079 mmol)、三乙基胺(22 µL，0.16 mmol)及雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(2.8 mg，0.0040 mmol)，在微波照射下，於120℃攪拌1小時。於減壓下將反應液濃縮，得到將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，(R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧醯胺(收量 13.6 mg，收率 77%)。
實施例259 (R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化212]
Figure 02_image410
步驟1至步驟4 以與實施例258之步驟2至步驟5相同之方法，使用乙基6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯取代步驟2之乙基 5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸酯，得到(R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺。
實施例260 (R)-3-(吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺之製造
[化213]
Figure 02_image412
步驟1 於乙基 6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(400 mg，2.04 mmol)之乙腈(6.8 mL)溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(1.38 g，6.13 mmol)，於70℃攪拌14小時。於反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到乙基 3-碘-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯 (收量 650 mg，收率 99%)。
步驟2 於乙基 3-碘-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯(200 mg，0.621 mmol)之乙醇(6.2 mL)溶液中添加4 mol/L羥化鈉水溶液(0.62 mL，2.5 mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液添加2 mol/L鹽酸後，在減壓下將溶媒餾去。於殘留物中添加甲苯，於減壓下將溶媒餾去，得到3-碘-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(收量 325 mg，收率 99%)作為與4當量之氯化鈉之混合物。
步驟3 於3-碘-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸(4氯化鈉混合物)(325 mg，0.616 mmol)、參考例43記載之方法合成之(R)-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-胺鹽酸鹽(156 mg，0.616 mmol)、1-氫基苯并三唑(10.0 mg，0.0739 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(142 mg，0.0739 mmol)之二氯甲烷(10 mL)懸浮液，添加4-甲基嗎呋啉(203 µL，1.85 mmol)，於室溫攪拌12小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 267 mg，收率 88%)。
步驟4 於(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(60.0 mg，0.122 mmol)及(6-氯吡啶-2-基)硼酸(28.7 mg，0.182 mmol)之1,4-二氧陸圜(1 mL)及水(1 mL)之混合溶液中添加碳酸銫(119 mg，0.365 mmol)、雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8.6 mg，0.012 mmol)，微波照射下，於140℃攪拌1小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯，進行分液。將有機層以硫酸鎂酐乾燥，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-3-(6-氯吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 9.4 mg，收率 33%)。
步驟5 於(R)-3-(6-氯吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺基(290 mg，0.606 mmol)之四氫呋喃(6 mL)溶液中添加乙醇(6 mL)及20%羥化鈀化碳(128 mg)，在加壓下(充氣壓力)，氫環境下，於50℃攪拌2小時。將反應液進行矽藻土過濾後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-3-(吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-3-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧醯胺(收量 204 mg，收率 76%)。
實施例261之化合物係以下圖流程來合成。
[化214]
Figure 02_image414
實施例262之化合物係以實施例261相同之方法來合成。
參考例69之化合物係以下圖流程來合成。
[化215]
Figure 02_image416
實施例263之化合物係使用參考例69之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例261之步驟2及步驟3相同之方法來合成。
實施例264之化合物係使用參考例69之化合物與參考例47之化合物，並以與實施例261之步驟2及步驟3相同之方法來合成。
參考例70之化合物(下圖所示)係以與參考例69相同之方法來合成。
[化216]
Figure 02_image418
實施例265之化合物係使用參考例70之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例261之步驟2及步驟3相同之方法來合成。
實施例266之化合物係使用參考例70之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例261之步驟2及步驟3相同之方法來合成。
實施例267之化合物係以下圖流程來合成。
[化217]
Figure 02_image420
實施例268 (R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺之製造
[化218]
Figure 02_image422
步驟1 於5-(tert-丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸(120 mg，0.449 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液中添加HATU(188 mg，0.494 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(386 µL，2.24 mmol)及參考例24記載之方法合成之(R)-3-胺基苯并二氫吡喃-6-碳化睛(104 mg，0.494 mmol)，於室溫攪拌12小時。將反應液以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-tert-丁基 2-((6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸酯(收量 210 mg)。
步驟2 於(R)-tert-丁基 2-((6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)胺甲醯基)-6,7-二氫唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸酯(210 mg，0.496 mmol)之乙酸乙酯(8 mL)溶液中添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(8.0 mL，32 mmol)，於室溫攪拌2小時。於減壓下將溶媒餾去，得到(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺基鹽酸鹽(收量 178 mg，收率 100%)。
步驟3 於(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺基(15.0 mg，0.0417 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(208 µL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(36 µL，0.21 mmol)及1-(溴甲基)-4-氟苯(15.8 mg，0.0834 mmol)，於100℃攪拌12小時。於反應液添加水及三氯甲烷，進行分液。將有機層以硫酸鈉乾燥後，在減壓下將溶媒餾去。將殘留物以矽凝膠管柱層析純化，得到(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺(收量 16.0 mg，收率 89%)。
實施例269之化合物係以與實施例268相同之方法來合成。
實施例270之化合物係以與實施例268相同之方法來合成。
實施例271之化合物係以與實施例268相同之方法來合成。
實施例272之化合物係以與實施例268與參考例3記載之方法相同之方法來合成。
參考例71之化合物(下圖所示)係以與實施268之步驟1至步驟2與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
[化219]
Figure 02_image424
實施例273之化合物係由參考例71之化合物，並以與實施例268之步驟3相同之方法來合成。
實施例274之化合物係由參考例71之化合物，並以下圖流程來合成。
[化220]
Figure 02_image426
實施例275之化合物係以下圖流程來合成。
[化221]
Figure 02_image428
參考例72之化合物(下圖所示)係以與實施例268之步驟1至步驟2相同之方法來合成。
[化222]
Figure 02_image430
實施例276之化合物係由參考例72之化合物，並以下圖流程來合成。
[化223]
Figure 02_image432
實施例277之化合物係由參考例72之化合物，並以下圖流程來合成。
[化224]
Figure 02_image434
實施例278之化合物係以下圖流程來合成。
[化225]
Figure 02_image436
參考例73之化合物(下圖所示)係以與參考例27相同之方法來合成。
[化226]
Figure 02_image438
實施例279之化合物係以與實施例278與參考例73記載之方法相同之方法來合成。
實施例280之化合物係由參考例71之化合物，並以下圖流程來合成。
[化227]
Figure 02_image440
實施例281之化合物係以下圖流程來合成。
[化228]
Figure 02_image442
實施例282之化合物係以與實施例281與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例283之化合物係以下圖流程來合成。
[化229]
Figure 02_image444
實施例284之化合物係以與實施例283相同之方法來合成。
實施例285之化合物係以與實施例283相同之方法來合成。
參考例74之化合物係以下圖流程來合成。
[化230]
Figure 02_image446
實施例286之化合物係使用參考例74之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例283相同之方法來合成。
實施例287之化合物係以與實施例70之步驟6至步驟8相同之方法來合成。
實施例288 N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(異構物A)鹽酸鹽之製造
[化231]
Figure 02_image448
於實施例2記載之方法合成之N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(異構物A)(170 mg，0.425 mmol)之乙酸乙酯溶液(1 mL)中添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1 mL，4 mmol)後，攪拌10分鐘。於減壓下將溶媒餾去，得到N-((R)-6-氯苯并二氫吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(異構物A)鹽酸鹽(收量 185 mg，收率 100%)。
實施例289之化合物係由實施例81之化合物，並以下圖流程來合成。
[化232]
Figure 02_image450
實施例290 (R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺鹽酸鹽之製造
[化233]
Figure 02_image452
於實施例268記載之方法合成之(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺(122 mg，0.283 mmol)之乙酸乙酯溶液(2 mL)中添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(141 µL，0.563 mmol)，進行攪拌。添加n-己烷(2 mL)，將析出之固體過濾取出後，於減壓下乾燥，得到(R)-N-(6-氰基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧醯胺鹽酸鹽(收量 96.4 mg，收率 73%)。
下表表示於實施例1~實施例287合成之化合物之化學構造式與機器分析數據。且，下表中，構造式中所示之星號(*)意指對應之不對稱碳之立體為單一。只要沒有特別註解，表中之「實施例」意指於各實施例所製造之目的化合物，例如實施例1之數據意指於實施例1所製造之目的化合物之數據。
Figure 02_image454
Figure 02_image456
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Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
實施例291之化合物係由實施例9之化合物，並以與參考例3之步驟1相同之方法來合成。
實施例292之化合物係由實施例9之化合物，並以與參考例3之步驟1至步驟3相同之方法來合成。
實施例293之化合物係由實施例9之化合物，並以與參考例3之步驟1相同之方法來合成。
實施例294之化合物係由實施例293之化合物，並以下圖流程來合成。
[化234]
Figure 02_image536
實施例295之化合物係以與實施例11相同之方法來合成。
實施例296之化合物係由實施例294之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化235]
Figure 02_image538
實施例297之化合物係由實施例296之步驟2合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化236]
Figure 02_image540
實施例298之化合物係以與實施例1與實施例3記載之方法相同之方法來合成。
實施例299之化合物係以與實施例15相同之方法來合成。
實施例300之化合物係由實施例14合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化237]
Figure 02_image542
實施例301之化合物係由實施例14合成之化合物，並以與實施例29相同之方法來合成。
實施例302之化合物係由實施例14合成之化合物，並以與參考例3之步驟2相同之方法來合成。
實施例303之化合物係以與實施例16相同之方法來合成。
實施例304之化合物係以與實施例16相同之方法來合成。
實施例305之化合物係以與實施例18與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例306之化合物係以與實施例18與參考例65記載之方法相同之方法來合成。
參考例75之化合物(下圖所示)係以與實施例26相同之方法來合成。
[化238]
Figure 02_image544
實施例307之化合物係由參考例75合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化239]
Figure 02_image546
實施例308之化合物係以與實施例307相同之方法來合成。
實施例309之化合物係以與實施例307相同之方法來合成。
實施例310之化合物係以與實施例307相同之方法來合成。
實施例311之化合物係以與實施例307相同之方法來合成。
實施例312之化合物係以與實施例307與實施例102記載之方法相同之方法來合成。
實施例313之化合物係由參考例75合成之化合物，並以下述流程來合成。
[化240]
Figure 02_image548
實施例314之化合物係以與實施例27相同之方法來合成。
實施例315之化合物係以與實施例26相同之方法來合成。
實施例316之化合物係以與實施例26相同之方法來合成。
實施例317之化合物係以與實施例29相同之方法來合成。
實施例318之化合物係以與實施例30相同之方法來合成。
實施例319之化合物係以與實施例41、實施例168及實施例157記載之方法相同之方法來合成。
實施例320之化合物係以與實施例29與實施例157記載之方法相同之方法來合成。
實施例321之化合物係以與實施例41相同之方法來合成。
實施例322之化合物係由實施例42之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化241]
Figure 02_image550
實施例323之化合物係以與實施例62相同之方法來合成。
實施例324之化合物係以與實施例43相同之方法來合成。
實施例325之化合物係以與實施例62與實施例41之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例326之化合物係以與實施例43與實施例45記載之方法相同之方法來合成。
實施例327之化合物係以與實施例325相同之方法來合成。
實施例328之化合物係以與實施例49相同之方法來合成。
參考例76之化合物(3-(2-氯苯基)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽)係以下圖流程來合成。
[化242]
Figure 02_image552
實施例329之化合物係由參考例21之化合物與參考例76之化合物，並以與實施例56之步驟3相同之方法來合成。
實施例330之化合物係以與實施例62相同之方法來合成。
實施例331之化合物係以與實施例62相同之方法來合成。
實施例332之化合物係以與參考例18、實施例58及實施例3記載之方法相同之方法來合成。
實施例333之化合物係以與實施例59與實施例45記載之方法相同之方法來合成。
參考例77之化合物(下圖所示)係以與參考例4相同之方法來合成。
[化243]
Figure 02_image554
實施例334之化合物係由參考例21之化合物與參考例77之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例335之化合物係以與實施例43與實施例45記載之方法相同之方法來合成。
實施例336之化合物係以與實施例43相同之方法來合成。
實施例337之化合物係以與實施例43相同之方法來合成。
參考例78之化合物((R)-N-(苯并二氫吡喃-3-基)-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑環[1,2-a]吡嗪-2-羧醯胺)係以下圖流程來合成。
[化244]
Figure 02_image556
實施例338之化合物係由參考例78之化合物，並以與參考例69相同之方法來合成。
實施例339之化合物係由參考例78之化合物，並以與參考例1之步驟1相同之方法來合成。
參考例79之化合物(6-苯基-5,6-二氫-8H-咪唑環[2,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化245]
Figure 02_image558
Figure 02_image560
實施例340之化合物係由參考例79之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例341之化合物係以與實施例64與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
參考例80之化合物(下圖所示)係以與參考例3之步驟1與步驟4記載之方法相同之方法來合成。
[化246]
Figure 02_image562
實施例342之化合物係以與實施例66與參考例80記載之方法相同之方法來合成。
實施例343之化合物係以與實施例66與參考例52記載之方法相同之方法來合成。
實施例344之化合物係以與實施例64與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例345之化合物係以與實施例64與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例346之化合物係以與實施例64與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例347之化合物係以與實施例69相同之方法來合成。
實施例348之化合物係以與實施例69與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例349之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例350之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例351之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例352之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例353之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例354之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例355之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例356之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例357之化合物係由實施例71之化合物，並以與參考例27之步驟1相同之方法來合成。
實施例358之化合物係以與實施例70與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例359及實施例360之化合物係將實施例70之化合物分割所得。
實施例361之化合物係由實施例82之化合物，並以與實施例296之步驟2至步驟3相同之方法來合成。
實施例362之化合物係以與實施例70與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例363之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例364之化合物係以與實施例70與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例365之化合物係以與實施例361相同之方法來合成。
實施例366之化合物係以與實施例70與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例367之化合物係以與實施例70與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例368之化合物係由實施例82之化合物，並以與實施例296之步驟2及實施例122之步驟1相同之方法來合成。
實施例369之化合物係由實施例82之化合物，並以與實施例296之步驟2至步驟3相同之方法來合成。
實施例370之化合物係由實施例82之化合物，並以與實施例296之步驟2至步驟3相同之方法來合成。
實施例371之化合物係以與實施例70與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例372之化合物係以與實施例70與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例373之化合物係以與實施例169與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例374之化合物係將實施例373之化合物分割所得。
實施例375之化合物係以與實施例169與參考例73記載之方法相同之方法來合成。
實施例376之化合物係以與實施例169與參考例23記載之方法相同之方法來合成。
實施例377之化合物係由實施例171之化合物，並以與參考例27之步驟1相同之方法來合成。
實施例378之化合物係由實施例171之化合物，並以與參考例27之步驟1相同之方法來合成。
實施例379之化合物係由實施例120之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化247]
Figure 02_image564
實施例380之化合物係由實施例171之化合物，並以與參考例27之步驟1相同之方法來合成。
實施例381之化合物係由實施例117之步驟1合成之化合物，並以與實施例157相同之方法來合成。
實施例382之化合物係由實施例171之化合物，並以與參考例27之步驟1相同之方法來合成。
實施例383之化合物係以與實施例177與參考例28記載之方法相同之方法來合成。
實施例384之化合物係以與參考例34、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
參考例81之化合物(6,6-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化248]
Figure 02_image566
實施例385之化合物係由參考例81之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例386之化合物係由實施例100之步驟3合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化249]
Figure 02_image568
參考例82之化合物(1-環丙基丙烷-1,3-二醇)係以下圖流程來合成。
[化250]
Figure 02_image570
實施例387之化合物係由參考例82之化合物，並以與實施例159與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例388之化合物係以與參考例82、實施例159及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例389之化合物係以與實施例85相同之方法來合成。
參考例83之化合物(5-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-苯基五-1-炔-3-醇)係以下圖流程來合成。
[化251]
Figure 02_image572
實施例390之化合物係由參考例83之化合物，並以與實施例85與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例391之化合物係由實施例171之化合物，並以與實施例82與實施例83記載之方法相同之方法來合成。
實施例392之化合物係由實施例171之化合物，並以與實施例82與實施例117之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例393之化合物係以與實施例85與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例394之化合物係以與參考例83、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例395之化合物係以與參考例82、實施例159及參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例396之化合物係由實施例171之化合物，並以與參考例3之步驟1相同之方法來合成。
實施例397之化合物係由實施例396之化合物，並以與參考例45之步驟1與參考例44之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
參考例84之化合物((R)-6-(3-甲氧基-3-乙基丁-1-炔-1-基)苯并二氫吡喃-3-胺)係由參考例2之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化252]
Figure 02_image574
實施例398之化合物係以與實施例169與參考例84記載之方法相同之方法來合成。
實施例399之化合物係以與實施例391相同之方法來合成。
實施例400之化合物係由實施例398之化合物，並以與實施例1之步驟2相同之方法來合成。
實施例401之化合物係以與實施例169、參考例45及實施例122記載之方法相同之方法來合成。
實施例402之化合物係以與參考例83、實施例85及參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例403之化合物係以與實施例177與參考例65記載之方法相同之方法來合成。
實施例404之化合物係以與參考例83、實施例85、參考例3及參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例405之化合物係由實施例159之步驟6合成之化合物與參考例80之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
參考例85之化合物係以與參考例83、實施例85及參考例1記載之方法相同之方法來合成。 [化253]
Figure 02_image576
實施例406及實施例407之化合物係將參考例85之化合物分割所得。
實施例408之化合物係以與實施例85與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例409之化合物係以與實施例157相同之方法來合成。
實施例410之化合物係以與實施例100相同之方法來合成。
實施例411之化合物係以與實施例117與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例412之化合物係以與實施例114相同之方法來合成。
實施例413之化合物係以與實施例100與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例414之化合物係以與實施例100與參考例28記載之方法相同之方法來合成。
實施例415之化合物係由實施例117之步驟1合成之化合物，並以與實施例122之步驟1至步驟2相同之方法來合成。
參考例86之化合物(2,3,5,6,6',7'-六氫螺旋 [吡喃-4,5'-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
]-2'-羧酸)係以下述流程來合成。
[化254]
Figure 02_image578
實施例416之化合物係由參考例86之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例417之化合物係由實施例386之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化255]
Figure 02_image580
實施例418之化合物係由實施例100之步驟3合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化256]
Figure 02_image582
參考例87之化合物(5-(氫基甲基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化257]
Figure 02_image584
實施例419之化合物係由參考例87之化合物，並以與實施例100之步驟3至步驟4相同之方法來合成。
實施例420之化合物係由參考例37之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例133相同之方法來合成。
實施例421之化合物係由參考例37之化合物與參考例32之化合物，並以與實施例133相同之方法來合成。
實施例422之化合物係以與實施例114相同之方法來合成。
實施例423及實施例424之化合物係將實施例422之化合物分割所得。
實施例425之化合物係以與實施例100、參考例2及參考例27之步驟1記載之方法相同之方法來合成。
實施例426之化合物係以與實施例425相同之方法來合成。
實施例427之化合物係以與實施例425相同之方法來合成。
實施例428之化合物係以與實施例425相同之方法來合成。
實施例429之化合物係以與實施例425相同之方法來合成。
實施例430之化合物係以與實施例425相同之方法來合成。
實施例431之化合物係以與實施例425相同之方法來合成。
實施例432之化合物係由參考例36之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例85之步驟5至步驟6相同之方法來合成。
實施例433之化合物係由參考例41之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例85之步驟6相同之方法來合成。
實施例434之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例435之化合物係以與實施例434與參考例60記載之方法相同之方法來合成。
實施例436之化合物係由參考例36之化合物，並以與參考例84及實施例85之步驟5至步驟6記載之方法相同之方法來合成。
實施例437之化合物係以與實施例384與參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例438之化合物係以與實施例384與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例439之化合物係以與實施例384、實施例157及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例440之化合物係以與實施例122與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例441之化合物係由參考例36之化合物與參考例52之化合物，並以與實施例85之步驟5至步驟6記載之方法相同之方法來合成。
實施例442之化合物係由參考例36之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例85之步驟5至步驟6記載之方法相同之方法來合成。
實施例443之化合物係以與實施例98相同之方法來合成。
實施例444之化合物係以與實施例85與實施例69記載之方法相同之方法來合成。
實施例445之化合物係以與實施例183與參考例2記載之方法相同之方法來合成。
實施例446之化合物係由參考例68合成之化合物，並以與實施例249與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例447之化合物係以與實施例183與參考例65記載之方法相同之方法來合成。
實施例448之化合物係由實施例187之步驟1合成之化合物，並以與實施例225相同之方法來合成。
參考例88之化合物(乙基 2-(1,1-二氟-2-氫基乙基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯)係由參考例81之步驟4合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化258]
Figure 02_image586
實施例449之化合物係由參考例88之化合物，並以與參考例33與實施例85之步驟6記載之方法相同之方法來合成。
實施例450之化合物係由實施例187之步驟1合成之化合物，並以與實施例117之步驟2、實施例100之步驟2至步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例451之化合物係由參考例55之步驟5合成之化合物，並以與參考例35及實施例85之步驟5至步驟6記載之方法相同之方法來合成。
實施例452之化合物係由實施例187之步驟1合成之化合物，並以與實施例225與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例453之化合物係由參考例187之步驟1合成之化合物，並以與參考例35及實施例85之步驟5至步驟6記載之方法相同之方法來合成。
實施例454之化合物係由參考例50之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例455之化合物係以與實施例451與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例456之化合物係由參考例55之化合物與參考例60之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例457之化合物係以與實施例243與參考例56記載之方法相同之方法來合成。
實施例458之化合物係由實施例187之步驟1合成之化合物，並以與實施例225之步驟1、參考例64、參考例43及實施例100之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例459之化合物係以與實施例187與參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例460之化合物係以與實施例203與參考例59記載之方法相同之方法來合成。
實施例461之化合物係以與實施例203與參考例56記載之方法相同之方法來合成。
實施例462之化合物係以與參考例38、參考例65及實施例100之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例463之化合物係以與實施例185與參考例80記載之方法相同之方法來合成。
實施例464之化合物係以與參考例49、參考例50、參考例24及實施例100之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例465之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例466之化合物係由參考例55之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例467之化合物係以與實施例465與參考例60記載之方法相同之方法來合成。
實施例468之化合物係由參考例50之化合物與參考例29之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例469之化合物係由參考例50之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例470之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例471之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例472之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例473之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例59記載之方法相同之方法來合成。
實施例474之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例60記載之方法相同之方法來合成。
實施例475之化合物係以與參考例49、實施例85及參考例53記載之方法相同之方法來合成。
實施例476及實施例477之化合物係以與實施例241與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例478之化合物係以與實施例224之步驟1與參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例479之化合物係以與實施例224之步驟1與參考例52記載之方法相同之方法來合成。
實施例480之化合物係以與實施例251與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例481之化合物係以與實施例258與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例482之化合物係以與實施例254與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
參考例89之化合物(4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(三氟甲基)丁烷-1-醇)係以下圖流程來合成。
[化259]
Figure 02_image588
實施例483之化合物係由參考例89之化合物，並以與實施例85之步驟2至步驟6與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例484之化合物係以與實施例259相同之方法來合成。
實施例485之化合物係以與實施例259相同之方法來合成。
實施例486之化合物係以與實施例16與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例487之化合物係由參考例72之化合物，並以與實施例266之步驟1相同之方法來合成。
實施例488之化合物係由參考例72之化合物，並以與實施例266之步驟1相同之方法來合成。
實施例489之化合物係以與實施例487與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例490之化合物係由參考例72之化合物，並以與實施例266之步驟1相同之方法來合成。
實施例491之化合物係以與實施例263與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例492之化合物係以與實施例268與參考例3記載之方法相同之方法來合成。
實施例493之化合物係由參考例71之化合物，並以與實施例266之步驟1相同之方法來合成。
實施例494之化合物係由參考例71之化合物，並以與參考例69與實施例157記載之方法相同之方法來合成。
實施例495之化合物係以與參考例69、實施例157及實施例261之步驟2至步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例496之化合物係以與參考例69及實施例261之步驟2至步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例497之化合物係以與實施例268相同之方法來合成。
實施例498之化合物係以與實施例268相同之方法來合成。
實施例499之化合物係以與實施例269相同之方法來合成。
實施例500之化合物係以與實施例283相同之方法來合成。
實施例501之化合物係以與實施例283相同之方法來合成。
實施例502之化合物係以與實施例283與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例503之化合物係以與實施例283與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例504之化合物係由參考例69之化合物，並以與實施例261之步驟2至步驟3及參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例505之化合物係由參考例69之化合物，並以與實施例261之步驟2至步驟3及參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例506之化合物係以與實施例261與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例507之化合物係以與實施例261與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例508之化合物係以與實施例278相同之方法來合成。
實施例509之化合物係以與實施例275與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例510之化合物係以與實施例276相同之方法來合成。
實施例511之化合物係以與實施例277相同之方法來合成。
實施例512之化合物係以與實施例64與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例513之化合物係以與實施例259相同之方法來合成。
實施例514之化合物係以與實施例259相同之方法來合成。
實施例515之化合物係以與實施例259與參考例1記載之方法相同之方法來合成。
參考例90之化合物(3-(6-乙基吡啶-2-基)-6,7-二氫-4H-唑并[5,1-c][1,4]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係由實施例259之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化260]
Figure 02_image590
實施例516之化合物係由參考例90之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例517之化合物係以與實施例259相同之方法來合成。
實施例518之化合物係以與實施例259相同之方法來合成。
實施例519之化合物係由實施例514之化合物，並以下圖流程來合成。
[化261]
Figure 02_image592
實施例520之化合物係由實施例519之化合物，並以與實施例114相同之方法來合成。
實施例521之化合物係由實施例519之化合物，並以下圖流程來合成。
[化262]
Figure 02_image594
實施例522之化合物係由實施例519之步驟2合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化263]
Figure 02_image596
實施例523之化合物係由實施例519之化合物，並以下圖流程來合成。
[化264]
Figure 02_image598
參考例91之化合物(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化265]
Figure 02_image600
實施例524之化合物係由參考例91之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例525之化合物係以與參考例91、參考例44及實施例100之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例526之化合物係以下圖流程來合成。
[化266]
Figure 02_image602
實施例527之化合物係由實施例519之步驟2合成之化合物，並以與參考例52之步驟1相同之方法來合成。
實施例528之化合物係以與實施例259之步驟1至3與實施例260記載之方法相同之方法來合成。
參考例92之化合物((3S)-3-胺基-6-(三氟甲基)苯并二氫吡喃-4-醇(異構物A及異構物B))係以下圖流程來合成。
[化267]
Figure 02_image604
實施例529之化合物係由實施例259之步驟1合成之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例259之步驟2至步驟4記載之方法相同之方法來合成。
實施例530之化合物係由實施例259之步驟3合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化268]
Figure 02_image606
實施例531之化合物係由實施例259之步驟3合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化269]
Figure 02_image608
實施例532之化合物係以與參考例34、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例533之化合物係以與參考例34、實施例85及參考例43記載之方法相同之方法來合成。
參考例93之化合物(5-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸 (異構物A及異構物B))係由實施例159之步驟5合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化270]
Figure 02_image610
實施例534之化合物(異構物A及異構物B)係由參考例93之化合物(異構物A)與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例85之步驟6相同之方法來合成。
實施例535之化合物係由實施例534化合物(異構物A)，並以下圖流程來合成。
[化271]
Figure 02_image612
實施例536之化合物係由實施例534之化合物(異構物A)，並以與實施例114相同之方法來合成。
實施例537之化合物係由實施例70之步驟7合成之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
參考例94之化合物(1-((2,4-二羥基丁氧基)甲基)環丙烷-1-碳化睛)係以下圖流程來合成。
[化272]
Figure 02_image614
實施例538之化合物係由參考例94之化合物，並以與實施例85記載之方法相同之方法來合成。
參考例95之化合物(乙基 6-((苄基氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸酯)係以下圖流程來合成。
[化273]
Figure 02_image616
實施例539之化合物係由參考例95之化合物，並以與實施例100與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例540之化合物係以與參考例34、實施例169及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例541之化合物係以與實施例449與參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例542之化合物係由參考例37之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
參考例96之化合物(4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基丁烷-1-醇)係以下圖流程來合成。
[化274]
Figure 02_image618
實施例543之化合物係由參考例96之化合物，並以與實施例85與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例544之化合物係由實施例534之化合物，並以下圖流程來合成。
[化275]
Figure 02_image620
實施例545之化合物係以與實施例543相同之方法來合成。
實施例546之化合物係由實施例534之化合物(異構物A)，並以與參考例37之步驟1相同之方法來合成。
實施例547之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例540之化合物分割所得。
參考例97之化合物(6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108132446-A0304-12-03
Figure 108132446-A0304-12-01
-2-羧酸)係由參考例95之化合物，並以下圖流程來合成。
[化276]
Figure 02_image622
實施例548之化合物係由參考例95之化合物，並以與實施例85之步驟6相同之方法來合成。
參考例98之化合物(6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡喃基[3,2-b]吡啶-3-胺鹽酸鹽)係以下圖流程來合成。
[化277]
Figure 02_image624
實施例549之化合物係以與實施例90與參考例98記載之方法相同之方法來合成。
實施例550之化合物係由實施例70之步驟7合成之化合物與參考例98之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例551之化合物係由參考例93之化合物(異構物A)，並以與實施例85之步驟6相同之方法來合成。
實施例552之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例532之化合物分割所得。
實施例553之化合物係以與實施例538與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例554之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例553之化合物分割所得。
參考例99之化合物(6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫唑并[5,1-b][1,3]氧氮雜-2-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化278]
Figure 02_image626
實施例555之化合物係由參考例99之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例556之化合物係由參考例99之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例557之化合物係由參考例99之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例558之化合物係由參考例33之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例559之化合物係由參考例33之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例560之化合物係由參考例50之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例561之化合物係由參考例36之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟7至步驟8相同之方法來合成。
實施例562之化合物係將以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例169及參考例24記載之方法相同之方法來合成之化合物分割所得。
實施例563之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例538之化合物分割所得。
參考例100之化合物(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化279]
Figure 02_image628
實施例564之化合物係由參考例100之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例565之化合物係由參考例100之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
參考例101之化合物((R)-6-碘苯并二氫吡喃-3-胺)係由參考例1之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化280]
Figure 02_image630
實施例566之化合物係由參考例93之化合物(異構物A)與參考例101之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例567之化合物係以與參考例34、實施例85及參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例568之化合物係由實施例534之化合物(異構物B)，並以與實施例535相同之方法來合成。
實施例569之化合物係由實施例187之步驟3合成之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8及實施例535記載之方法相同之方法來合成。
實施例570之化合物係由參考例36之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟7至步驟8及實施例535記載之方法相同之方法來合成。
實施例571之化合物係由參考例33之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例572之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例555之化合物分割所得。
實施例573之化合物係以與實施例70相同之方法來合成。
實施例574之化合物係由參考例36之化合物與參考例4之化合物，並以與實施例85之步驟5至步驟6相同之方法來合成。
實施例575之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例559之化合物分割所得。
實施例576之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例560之化合物分割所得。
實施例577之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例565之化合物分割所得。
參考例102之化合物(2-((環丙基甲氧基)甲基)-2,3-二氫咪唑環[2,1-b]噁唑-6-羧酸)係以下圖流程來合成。
[化281]
Figure 02_image632
實施例578之化合物係由參考例102之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例579之化合物(異構物A及異構物B)係由參考例93之化合物(異構物A)與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8及實施例114記載之方法相同之方法來合成。
參考例103之化合物(下圖所示)係由實施例259之步驟1合成之化合物，並以與參考例91相同之方法來合成。
[化282]
Figure 02_image634
實施例580之化合物係由參考例103之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例100之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例581之化合物係由參考例90之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例100之步驟3記載之方法相同之方法來合成。
實施例582之化合物係由實施例252之步驟8合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化283]
Figure 02_image636
實施例583之化合物係以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例85及參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例584之化合物係以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例85及參考例1記載之方法相同之方法來合成。
實施例585之化合物係以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例85及參考例24記載之方法相同之方法來合成。
實施例586之化合物係以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例85及參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例587之化合物係使用參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例199記載之方法相同之方法來合成。
實施例588之化合物係由參考例55之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例589之化合物係由參考例55之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例590之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例564之化合物分割所得。
參考例104之化合物(下圖所示)係由實施例245之步驟7合成之化合物，並以與實施例114及實施例70之步驟7記載之方法相同之方法來合成。
[化284]
Figure 02_image638
實施例591之化合物係由參考例104之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例592之化合物係由參考例104之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例593之化合物係由參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例268相同之方法來合成。
實施例594之化合物係由參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例268與實施例261記載之方法相同之方法來合成。
實施例595之化合物係由實施例201之步驟6合成之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例596之化合物係由實施例201之步驟6合成之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例597之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例569之化合物分割所得。
實施例598之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例570之化合物分割所得。
實施例599之化合物係使用參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例90相同之方法來合成。
實施例600之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例588之化合物分割所得。
實施例601之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例557之化合物分割所得。
實施例602之化合物(異構物A及異構物B)係由參考例99之化合物與參考例44之化合物，並將以與實施例100之步驟3相同之方法來合成之化合物分割所得。
實施例603之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例591之化合物分割所得。
參考例105之化合物係由實施例245之步驟2合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化285]
Figure 02_image640
參考例106之化合物(下圖所示)係由參考例105之化合物，並以與實施例245之步驟5至步驟8記載之方法相同之方法來合成。
[化286]
Figure 02_image642
實施例604之化合物(異構物A及異構物B)係使用參考例106之化合物與參考例24之化合物，並將以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法合成之化合物分割所得。
實施例605之化合物係由參考例100之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
參考例107之化合物(下圖所示)係以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例85之步驟1至步驟5記載之方法相同之方法來合成。
[化287]
Figure 02_image644
實施例606之化合物係由參考例107之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例607之化合物係使用參考例106之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例608之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例607之化合物分割所得。
實施例609之化合物係使用參考例106之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例610之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例609之化合物分割所得。
參考例108之化合物(下圖所示)係以與參考例107之化合物相同之方法來合成。
[化288]
Figure 02_image646
實施例611之化合物係由參考例108之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例612之化合物係由參考例108之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例613之化合物係由參考例108之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以下圖流程來合成。
[化289]
Figure 02_image648
實施例614之化合物係由參考例108之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例613相同之方法來合成。
實施例615之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例606之化合物分割所得。
實施例616之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例592之化合物分割所得。
參考例109之化合物((3S)-3-胺基-4-氟苯并二氫吡喃-6-碳化睛)係以下圖流程來合成。
[化290]
Figure 02_image650
實施例617之化合物(異構物A、異構物B、異構物C及異構物D)係由參考例33之化合物與參考例109之化合物，並將以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法合成之化合物分割所得。
參考例110之化合物(6-溴-2-((環丙基甲氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑)係以下圖流程來合成。
[化291]
Figure 02_image652
參考例111之化合物(下圖所示)係由參考例110之化合物，並以參考例79之步驟8至步驟10記載之方法相同之方法來合成。
[化292]
Figure 02_image654
實施例618之化合物係由參考例111之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例619之化合物係由參考例111之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
參考例112之化合物(下圖所示)係以與參考例34之步驟3至步驟5、實施例85之步驟1至步驟5記載之方法相同之方法來合成。
[化293]
Figure 02_image656
實施例620之化合物係由參考例112之化合物(異構物A)與參考例43之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例621之化合物係由實施例588之化合物，並以與實施例535相同之方法來合成。
實施例622之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例605之化合物分割所得。
參考例113之化合物(下圖所示)係以與參考例100記載之方法相同之方法來合成。
[化294]
Figure 02_image658
實施例623之化合物係由參考例113之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
參考例114之化合物(4-((tert-丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-(2,2-二氟乙氧基)丁烷-2-醇)係以下圖流程來合成。
[化295]
Figure 02_image660
參考例115之化合物(下圖所示)係由參考例114之化合物，並以與實施例85之步驟2至步驟5記載之方法相同之方法來合成。
[化296]
Figure 02_image662
實施例624之化合物係由參考例115之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例625之化合物係由參考例70之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟7至步驟8與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
參考例116之化合物(下圖所示)係以與參考例4相同之方法來合成。
[化297]
Figure 02_image664
實施例626之化合物係由實施例169之步驟5合成之化合物與參考例116之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例627之化合物係由參考例36之化合物與參考例116之化合物，並以與實施例70之步驟7至步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例628之化合物係由參考例104之化合物與參考例116之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例629之化合物係由參考例55之化合物與參考例116之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例630之化合物係由參考例108之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例631之化合物係由參考例112之化合物(異構物A)與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例632之化合物係由參考例89之化合物，並以與實施例85之步驟2至步驟6與參考例44記載之方法相同之方法來合成。
實施例633之化合物係由參考例89之化合物，並以與實施例85之步驟2至步驟6與參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例634之化合物係由參考例99之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例635之化合物係由參考例115之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例636之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例595之化合物分割所得。
參考例117之化合物(下圖所示)係使用參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例268之步驟1至步驟2記載之方法相同之方法來合成。
[化298]
Figure 02_image666
實施例637之化合物係由參考例117之化合物，並以與實施例261之步驟1與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例638之化合物係由參考例112之化合物(異構物B)與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例639之化合物係由實施例201之步驟6合成之化合物與參考例116之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例640之化合物係由參考例106之化合物與參考例116之化合物，並以與實施例70之步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例641之化合物(異構物A及異構物B)係將實施例587之化合物分割所得。
實施例642之化合物係由參考例117之化合物，並以與參考例69與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例643之化合物係由參考例117之化合物，並以與參考例637相同之方法來合成。
參考例118之化合物(下圖所示)係以與實施例267之步驟1相同之方法來合成。
[化299]
Figure 02_image668
實施例644之化合物係由參考例118之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例70之步驟7至步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例645之化合物係由參考例118之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例100之步驟2至步驟3與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
參考例119之化合物(下圖所示)係使用參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例268之步驟1至步驟2記載之方法相同之方法來合成。
[化300]
Figure 02_image670
實施例646之化合物係由參考例119之化合物，並以與參考例69與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例647之化合物係由參考例119之化合物，並以與實施例261之步驟1與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例648之化合物係由實施例169之步驟5合成之化合物與參考例109之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例649之化合物係由參考例89之化合物，並以與實施例85之步驟2至步驟6與參考例109記載之方法相同之方法來合成。
實施例650之化合物係由實施例201之步驟6合成之化合物與參考例109之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
參考例120之化合物(下圖所示)係以與參考例107之化合物相同之方法來合成。
[化301]
Figure 02_image672
實施例651之化合物係由參考例120之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例652之化合物係由參考例117之化合物，並以與參考例69相同之方法來合成。
實施例653之化合物係以與實施例268與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例654之化合物係由實施例652之化合物，並以與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例655之化合物係以與參考例82、實施例159及參考例44記載之方法相同之方法來合成。
參考例121之化合物(下圖所示)係由參考例92之步驟3合成之化合物，並以與參考例1之步驟1及步驟3與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
[化302]
Figure 02_image674
實施例656之化合物係使用實施例252之步驟8合成之化合物與參考例121之化合物，並以下圖流程來合成。
[化303]
Figure 02_image676
參考例122之化合物(2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫唑并[5,1-b]噁唑-6-羧酸)係由實施例187之步驟1合成之化合物，並以下圖流程來合成。
[化304]
Figure 02_image678
實施例657之化合物係由參考例122之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例658之化合物係由參考例122之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例659之化合物係由參考例122之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例660之化合物係由參考例122之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例661之化合物係由參考例122之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
參考例123之化合物(下圖所示)係由實施例100之步驟1合成之化合物，並以與參考例122相同之方法來合成。
[化305]
Figure 02_image680
實施例662之化合物係由參考例123之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例663之化合物係由參考例123之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例664之化合物係由參考例123之化合物與參考例24之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例665之化合物係由參考例123之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例666之化合物係以與實施例268與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例667之化合物係由參考例118之化合物與參考例44之化合物，並以與實施例70之步驟7至步驟8記載之方法相同之方法來合成。
實施例668之化合物係由參考例120之化合物與參考例48之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例669之化合物係以與實施例268與參考例43記載之方法相同之方法來合成。
實施例670之化合物係由參考例119之化合物，並以與實施例261之步驟1與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例671之化合物係由參考例119之化合物，並以與參考例69與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例672之化合物係由參考例119之化合物，並以與參考例69與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例673之化合物係由參考例119之化合物，並以與參考例69與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例674之化合物係以與參考例82、實施例159及參考例48記載之方法相同之方法來合成。
實施例675之化合物係由參考例122之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例100之步驟3相同之方法來合成。
實施例676之化合物係由實施例660之化合物，並以與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例677之化合物係由參考例117之化合物，並以與參考例69相同之方法來合成。
實施例678之化合物係由參考例117與實施例119之化合物，並以與參考例69與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
實施例679之化合物係由實施例254之步驟6合成之化合物與參考例92之化合物(異構物B)，並以與實施例70之步驟8與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
參考例124之化合物(下圖所示)係由實施例252之步驟8合成之化合物，並以與參考例122相同之方法來合成。
[化306]
Figure 02_image682
實施例680化合物係由參考例124之化合物與參考例43之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例681之化合物係由參考例124之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例682之化合物係由參考例124之化合物與參考例1之化合物，並以與實施例70之步驟8相同之方法來合成。
實施例683之化合物係由參考例99之化合物與參考例92之化合物(異構物A)，並以與實施例100之步驟3與實施例613之步驟2記載之方法相同之方法來合成。
下表表示於實施例291~實施例683合成之化合物之化學構造式與機器分析數據。
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試驗例1：人類Nav1.7阻礙活性評價 使用使人類Nav1.7及人類Navβ1次單元安定地表現於HEK293A細胞之細胞株。將有添加10%胎牛血清、600 µg/ml遺傳黴素、2 µg/ml保米黴素S之Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)作為培養用基底液，在37℃、5%CO2 之環境下於T175燒瓶中培養。在達到60-80%細胞密度之時間點將細胞剝離，調製約0.5-5.0x106 cells/mL之細胞懸浮液。介隔人類Nav1.7之電流量係在室溫下使用全自動膜片箝定裝置QPatch16X(Sophion Bioscience股份公司)來記錄。細胞外液是使用145 mM NaCl、4 mM KCl、1 mM MgCl2 、2 mM CaCl2 、10 mM Glucose、10 mM 4-(2-氫基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)且pH7.4。細胞內液是使用135 mM CsF、1/5 mM 乙二醇醚二胺四乙酸(EGTA)/CsOH、10 mM HEPES、10 mM NaCl且pH 7.3。被驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)溶解，以細胞外液稀釋成測定時之DMSO濃度為0.1%。
電流應答係以25 kHz之取樣頻率來取得，並以3 kHz之低通濾波器將雜訊去除。保持電位設為-100 mV。漏電流補正在試驗脈動之前藉由投予-120 mV之階段脈動來進行。為了觀察被驗化合物造成之阻礙作用，給予接下來的試驗脈動。亦即，給予-10 mV之去極化脈動50毫秒後，以-120 mV固定500毫秒。以約30-40%之頻道經不活化之電位保持15秒後，再度以-120 mV固定100毫秒，最後給予-10 mV之去極化脈動50毫秒。試驗脈動在被驗化合物添加前與添加後給予。 被驗化合物之阻礙作用係由第二次的去極化脈動所產生之朝內之電流量來決定，並由濃度應答曲線算出50%阻礙濃度(IC50 )。被驗化合物之阻礙作用之IC50 值表示於下述表89~98。 具有未滿1 µM之IC50 值之化合物以文字「A」表示，具有未滿10 µM之IC50 值之化合物以文字「B」表示。 且，若沒有特別註記，則表中之「實施例」意指於各實施例中為製造目的之化合物，例如實施例1之評價結果為於實施例1中為製造目的之化合物之評價結果。
試驗例2： 人類Nav1.5阻礙活性評價 使用使人類Nav1.5安定地表現於HEK293細胞之細胞株。將有添加15%胎牛血清、500 µg/ml遺傳黴素、100 units/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素、20 mM HEPES之DMEM作為培養用基底液，在37℃、5%CO2 之環境下於T175燒瓶中培養。在達到60-80%細胞密度之時間點，調製約0.5-5.0x106 cells/mL之細胞懸浮液。介隔人類Nav1.5之電流量係於室溫下使用全自動膜片箝定裝置QPatch16X來記錄。細胞外液是使用145 mM NaCl、4 mM KCl、1 mM MgCl2 、2 mM CaCl2 、10 mM Glucose、10 mM HEPES、pH7.4。細胞內液是使用135 mM CsF、1/5 mM EGTA/CsOH、10 mM HEPES、10 mM NaCl、pH 7.3。被驗化合物以DMSO溶解，以細胞外液稀釋成測定時之DMSO濃度為0.1%。
電流應答係以25 kHz之取樣頻率來取得，並以3 kHz之低通濾波器將雜訊去除。保持電位設為-80 mV。漏電流補正係在試驗脈動之前藉由投予-100 mV之階段脈動來進行。為了觀察被驗化合物所造成之人類Nav1.5阻礙作用，將仿效心肌細胞之活動電位之試驗脈動連續給予20次。試驗脈動在被驗化合物添加前與添加後給予。
被驗化合物之阻礙作用係基於藉由第20次之去極化脈動所產生之朝內之電流量來決定，並由濃度應答曲線算出50%阻礙濃度(IC50 )。 被驗化合物之阻礙作用之IC50 值表示於下述表89~98。 具有未滿1 µM之IC50 值之化合物以文字「A」表示，具有1 µM以上且未滿3 µM之IC50 值之化合物以文字「B」表示，具有3 µM以上之IC50 值之化合物以文字「C」表示。
試驗例3：對急性疼痛之效果 於試驗中使用6週大的ICR系雄性小鼠。將被驗化合物經口投予1~10 mg/kg，將小鼠在透明之觀察用籠內馴化60分鐘。在無麻醉之下將小鼠輕度拘束，將80 µg/mL(0.8%乙醇-生理食鹽液)之辣椒素溶液注射於小鼠之右後肢腳底皮下20 µL。將小鼠放回觀察用籠，其之後5分鐘，將表示右後肢產生之疼痛關連行動(舔、抖動)之時間作為反應時間來計測。 由以下計算式求出被驗化合物之抑制率。 被驗化合物之抑制率(%)=100×[1-(被驗化合物投予群之反應時間/媒體對照群之反應時間)] 將對被驗化合物之急性疼痛之效果表示於下述表99。表示30%以上之抑制率之化合物以文字「A」表示，表示20%以上且未滿30%之抑制率之化合物以文字「B」表示，將表示10%以上且未滿20%之抑制率以文字「C」表示。
試驗例4：對神經障礙性疼痛之效果 於試驗中使用5週大之ICR系雄性小鼠。在異氟醚麻醉之下，切開皮膚與肌肉，露出第6腰椎，去除右側向突出。將第5脊髓神經自周為組織剝離，切斷後縫合切開部位。 腳底之50%疼痛閾值是參考Chaplan SR等之方法(J Neurosci Methods 1994，53：55-63)，並使用von Frey filament(0.008 g、0.02 g、0.04 g、0.07 g、0.16 g、0.4 g及0.6 g)來測定。一開始，將腳放入格子上之測定格中，馴化至動物冷靜後，將0.07 g之細絲壓在腳底約3秒鐘。確認到有逃避行動時，使用下1階段之刺激強度之細絲，相反地沒有確認到時，使用上1階段之刺激強度之細絲給予刺激。重複此操作，將逃避行動之有無產生變化之前後2次作為起點，記錄合計6次之結果，由以下計算式算出50%疼痛閾值。 50%疼痛閾值(g)=(10[Xf+κδ] /10000) Xf為最後使用之細絲之刺激強度之值(log值)，κ為共6次之逃避行動之有無型態所導出之值，δ為試驗中使用之細絲間之刺激強度(log值)之差(於此為0.365)。 將病患下肢腳底之50%疼痛閾值相對於手術前0.16 g以上，手術1星期後表示為0.08 g以下之動物設為痛覺超敏發症動物，使用於被驗物質之評價。 本發明之化合物，例如實施例70、實施例103之異構物A、實施例134之異構物A、實施例161之異構物A、實施例288、實施例290之各化合物以10 mg/kg以下之用量之單次經口投予，使其上升至50%疼痛閾值，表示抗痛覺超敏作用。
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[產業利用性]
本發明之一般式(I)或一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽具有強力之Nav1.7阻礙活性，且會降低Nav1.5阻礙活性，因此作為Nav1.7相關之各種疾病之治療劑及/或予防劑之有效成分較有用，且來自Nav1.5之副作用之虞較少。例如本發明之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為伴隨疼痛之各種疾病之鎮痛藥較有用。

Claims (20)

  1. 一種一般式(I)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
    Figure 03_image001
    [式中，X1 -X2 為N-C或C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立為單鍵、-CH2 -、 -CH2 CH2 -、-CR4a R4b -、-CR4a H-、-CR4b H-、 -CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-、-NR4c -、-NH-、-S-、-SO2 -或-O-， Z1 為單鍵、-CR7a R7b -、-O-、-S-、-NH-、-NR7a -、 -NR7a CH2 -、-CH2 NR7a -、-CO-或-SO2 -， 環A為3~7員之單環式芳香族環或8~12員之二環式芳香族環， R1a 及R1b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基， R2 為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 炔基或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， R3a 、R3b 及R3c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基氧基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基、亦可經取代之雜環烷基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基氧基、亦可經取代之雜環烷基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基 -C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基 -C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 烷基硫基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基硫基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷基磺醯基、-(CH2 )p NRa1 Ra2 (Ra1 及Ra2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，p為0、1或2)，或一般式(I-A)
    Figure 03_image003
    {式中， 環B為飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環， L1 為單鍵、-CRa3 Ra4 -、-O-、-NRa1 -、-CRa3 Ra4 O-、 -OCRa3 Ra4 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C≡C-或-CH2 OCH2 -(Ra3 及Ra4 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基， R4a 、R4b 及R4c 各自獨立為鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、亦可經取代之C1 -C6 烷基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 烷基羰基氧基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷氧基羰基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基羰基氧基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基、亦可經取代之雜環烷基、亦可經取代之C3 -C7 環烷基氧基、亦可經取代之雜環烷基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 鹵烷氧基、亦可經取代之C1 -C6 烷基硫基、亦可經取代之C1 -C6 鹵烷基硫基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、亦可經取代之C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、亦可經取代之C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 鹵烷基、五氟胺苯磺醯基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (Rb1 及Rb2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，q為0、1、2或3)，或一般式(I-B)
    Figure 03_image005
    {式中， 環C為飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環，或飽和、部分飽和或不飽和之7~12員之二環式環， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CONRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc SO2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (Rc 為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基， R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 各自獨立為氫原子、鹵原子、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基， R10a 及R10b 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， R10c 及R10d 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， R10e 及R10f 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， R10g 及R10h 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環， r1、r2、r3及r4各自獨立為0、1或2)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、甲醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基、 -(CH2 )s NRd1 Rd2 (Rd1 及Rd2 各自獨立為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基，s為0、1或2)，或一般式(I-C)
    Figure 03_image007
    {式中， 環D為亦可經鹵原子、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基取代之3~7員之單環式環， L3 為單鍵或氧原子}}表示之基，或 R4a 及R4b 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環，或 R4a 及R4b 亦可一起形成一般式(I-D)：
    Figure 03_image009
    (R4d 及R4e 各自獨立為氫原子、鹵原子或C1 -C4 烷基，或R4d 及R4e 亦可與鍵結於此等之碳原子一起形成3~7員之單環式環)(但，R2 為氫原子時，Y1 、Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為-CR4a R4b -、-CR4a H-、-CH2 CR4a R4b -或-CH2 CR4a H-)， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n滿足下述(i)或(ii)之構成之任一者， {(i) R5b 與R5c 一起形成單鍵、-CH2 -、-OCH2 -、 -CH2 O-、-CH2 S-、-SCH2 -、-CH2 NRe1 -、-NRe1 CH2 -、 -CH2 CH2 -、-CONRe1 -、-NRe1 CO-、-CRe1 Re2 O-或 -OCRe1 Re2 -(Re1 及Re2 為氫原子或C1 -C4 烷基)，且 R5a 為氫原子、C1 -C6 烷基、 C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C4 烷基、雜環烷基-C1 -C4 烷基或芳烷基，且 R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基，且 n為1或2 (ii) R5a 與R6a 一起形成-CH2 -、-CH2 CH2 -、 -CH2 CRe1 Re2 -、-CRe1 Re2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 CH2 O-(Re1 與Re2 與前述(i)所示之定義相同)，且 R5b 為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基， R5c 及R6b 為氫原子、鹵原子、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基，或 R5c 與R6b 一起形成-(CH2 )t -、-O(CH2 )t -、-(CH2 )t O-、 -(CH2 )t O(CH2 )u -、-(CH2 )t NRe3 (CH2 )u -、 -(CH2 )t CONRe3 (CH2 )u -或-(CH2 )t NRe3 CO(CH2 )u -(t及u各自獨立為0、1、2或3，Re3 為氫原子或C1 -C4 烷基)，且 n為1} (但， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n滿足前述(ii)構成時，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 不會一起形成-CH2 NR4a HCH2 CH2 -)， R7a 及R7b 各自獨立為氫原子、鹵原子或C1 -C4 烷基]。
  2. 如請求項1之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(但，X1 -X2 為N-C，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -，R2 為氫原子，R4a 為一般式(I-B)表示之基，且L2 為單鍵時，環C並非苯環)，其中，前述一般式(I)中， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -、 -OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、 -OCH2 CH2 CH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a R4b CH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -OCH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 CR4a HOCH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、 -CH2 CH2 CR4a R4b CH2 -、-CH2 SCH2 CH2 -、 -CH2 SO2 CH2 CH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、-NR4c CH2 CH2 CH2 -、 -NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 NR4c CH2 CH2 -、-CH2 NR4c CR4a HCH2 -、 -CH2 NHCR4a HCH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 -CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與請求項1所示之定義相同)， R2 為氫原子、鹵原子、羥基、氰基或亦可經取代之飽和、部分飽和或不飽和之3~7員之單環式環(但，X1 -X2 為C-N，且Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -時，R2 為氫原子)。
  3. 如請求項1或2之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中， X1 -X2 為C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -、-OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 - 、-CH2 CH2 CR4a HCH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、 -NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -或 -CH2 NR4c CH2 CH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與請求項1所示之定義相同)， R5a 、R5b 、R5c 、R6a 、R6b 及n滿足請求項1中之(i)構成。
  4. 一種一般式(I-E2)表示之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，
    Figure 03_image011
    [式中，X1 、X2 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、R1a 、R1b 、R2 與請求項1所示之定義相同， Z2 -Z3 為-CH2 -、-OCH2 -、-CH2 O-、-SCH2 -、-CH2 S-、 -CH2 NRf1 -、-NRf1 CH2 -、-CH2 CH2 -、-CONRf1 -、 -NRf1 CO-、-OCRf1 Rf2 -或-CRf1 Rf2 O-(Rf1 及Rf2 為氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)， R5a 為氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C4 烷基、雜環烷基-C1 -C4 烷基或芳烷基， R6a 、R6b 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基， Z4 為C-R11a 或氮原子， R11a 為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 炔基或C2 -C6 炔基氧基， R11b 與請求項1中之R3b 相同， R11c 與請求項1中之R3c 相同， (但，R2 為氫原子時，Y1 、Y2 、Y3 或Y4 之至少一個為 -CR4a R4b -、-CR4a H-、-CH2 CR4a R4b -、-CH2 CR4a H-或-NR4c -(R4a 、R4b 及R4c 與請求項1所示之定義相同))]。
  5. 如請求項4之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(但，X1 -X2 為C-N，且Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成 -OCR4a HCH2 CH2 -或-OCR4a R4b CH2 CH2 -時，R2 為氫原子)，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、 -OCR4a R4b CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、-OCR4a HCH2 -、 -OCR4a R4b CH2 -、-OCH2 CH2 CH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、-OCH2 CR4a HCH2 CH2 -、 -CH2 OCH2 CH2 -、-CH2 OCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 CR4a HCH2 -、-NHCH2 CH2 CH2 -、 -NR4c CR4a HCH2 CH2 -、-NHCR4a HCH2 CH2 -或 -CH2 NR4c CH2 CH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與請求項1所示之定義相同)。
  6. 如請求項4或請求項5之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， Z2 -Z3 為-CH2 O-， R6a 及R6b 各自獨立為氫原子、氟原子、羥基或甲氧基， R11a 及R11c 各自為氫原子。
  7. 如請求項4至請求項6中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為C-N， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-OCR4a HCH2 CH2 -、 -OCR4a HCH2 -、-OCR4a HCH2 CH2 CH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-NR4c CR4a HCH2 CH2 -、 -NHCR4a HCH2 CH2 -或-CH2 NR4c CH2 CH2 -， R4a 為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、 C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、 -(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與請求項1所示之定義相同)，或一般式(I-B)
    Figure 03_image005
    {式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基、嗒
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-，-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與請求項1所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或 -(CH2 )s NRd1 Rd2 (s、Rd1 及Rd2 與請求項1所示之定義相同)}。
  8. 如請求項4之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽(但，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 一起形成-CH2 CR4a HCH2 CH2 -，R2 為氫原子，R4a 為一般式(I-B)表示之基，且L2 為單鍵時，環C並非苯環)，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為N-C， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-CH2 CR4a HOCH2 - 、-CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CR4a R4b CH2 CH2 -、 -CH2 CH2 NR4c CH2 -、-CH2 CR4a HNR4c CH2 -或 -CH2 CR4a HNHCH2 -(R4a 、R4b 及R4c 與請求項1所示之定義相同)。
  9. 如請求項4或請求項8之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中，Z2 -Z3 為-CH2 O-，R6a 、R6b 及R11c 各自為氫原子， R11a 為氫原子或鹵原子。
  10. 請求項8、請求項9中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， X1 -X2 為N-C， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 此等一起形成-CH2 CR4a HOCH2 -、 -CH2 CR4a HCH2 CH2 -、-CH2 CH2 NR4c CH2 -、 -CH2 CR4a HNR4c CH2 -或-CH2 CR4a HNHCH2 -， R4a 及R4c 各自獨立為鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、亦可經羥基取代之C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、亦可經C1 -C4 鹵烷氧基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C3 -C7 環烷基、亦可經鹵原子或C1 -C4 鹵烷基取代之C3 -C7 環烷基、雜環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基氧基、C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 烯基氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子或甲氧基取代之C2 -C6 炔基、C2 -C6 炔基氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、C1 -C4 烷基硫基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基硫基-C1 -C4 烷基、-(CH2 )q NRb1 Rb2 (q、Rb1 及Rb2 與請求項1所示之定義相同)，或一般式(I-B)
    Figure 03_image005
    {式中， 環C為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基、嗒
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基或嘧啶基， L2 為單鍵、-CH=CH-、-C≡C-、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 O(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 NRc (CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 CO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -、 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 S(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -或 -(CR10a R10b )r1 (CR10c R10d )r2 SO(CR10e R10f )r3 (CR10g R10h )r4 -， (R10a 、R10b 、R10c 、R10d 、R10e 、R10f 、R10g 、R10h 、r1、r2、r3、r4及Rc 與請求項1所示之定義相同)， R9a 、R9b 及R9c 各自獨立為氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、雜環烷基氧基或-(CH2 )s NRd1 Rd2 (s、Rd1 及Rd2 與請求項1所示之定義相同)}。
  11. 如請求項4至請求項10中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)中， R11b 為氫原子、鹵原子、氰基、氰基甲基、甲醯基、硝基、羧醯胺基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、亦可經二甲基胺基羰基或二甲基胺基取代之C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、 C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、亦可經鹵原子取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷基硫基、 -(CH2 )p NRa1 Ra2 (p、Ra1 及Ra2 與請求項1所示之定義相同)，或一般式(I-A)
    Figure 03_image003
    {式中， 環B為C3 -C7 環烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基、嗎啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基、嗒
    Figure 108132446-A0304-12-01
    基或嘧啶基， L1 為單鍵、-CH2 -、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 CH2 -或 -CH2 OCH2 -， R8a 、R8b 及R8c 各自獨立為氫原子、鹵原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基}表示之基。
  12. 如請求項4之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I-E2)表示之化合物(構造式中所示之星號(*)意指對應之不對稱碳之立體為單一)為
    Figure 03_image016
    Figure 03_image018
    Figure 03_image020
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    Figure 03_image026
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    Figure 03_image034
    Figure 03_image036
    Figure 03_image038
    。
  13. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽。
  14. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分，且預防或治療電位依賴性鈉通道Nav1.7相關之疾病。
  15. 一種伴隨疼痛之疾病、伴隨搔癢之疾病、自律神經相關之疾病之預防或治療劑，其係含有如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。
  16. 一種伴隨疼痛之疾病之預防或治療劑，其中，含有如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。
  17. 一種鎮痛劑，其係含有如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。
  18. 一種侵害感受性疼痛或神經障礙性疼痛之預防或治療劑，其係含有如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽作為有效成分。
  19. 一種如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽之使用，其係用於製造使用於疼痛之預防或治療之醫藥組成物。
  20. 一種如請求項1至請求項12中任1項之雜環芳香族醯胺衍生物或其鹽之使用，其係用於製造鎮痛劑。
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