JP2022530866A

JP2022530866A - Ｐｒｃ２阻害剤としてのナフチリジン誘導体

Info

Publication number: JP2022530866A
Application number: JP2021562339A
Authority: JP
Inventors: ケチャム，ジョン，マイケル; バーンズ，アーロン，クレイグ; マルクス，マシュー，アーノルド
Original assignee: ミラティセラピューティクス，インク．
Priority date: 2019-04-22
Filing date: 2020-04-21
Publication date: 2022-07-04
Also published as: WO2020219448A1; EP3959214A1; US20220213097A1

Abstract

【解決手段】ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）活性を阻害する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が開示される。具体的に本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに本発明の化合物および医薬組成物を使用して癌を処置する方法などの使用方法に関するものである。【化１】JPEG2022530866000193.jpg51108【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年４月２２日出願の米国出願第６２／８３６，８４０号に基づく利益を主張するものであり、当該文献の開示は参照により本明細書に引用される。

技術分野
本発明は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）を阻害する化合物に関するものである。具体的に本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関するものである。

ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、発達とホメオスタシスを調節するための標的遺伝子の後成的サイレンシングの一因となる多タンパク質複合体である。ＰＲＣ２複合体は、３つのコアサブユニットとしてゼステホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサー、胚体外胚葉発達タンパク質（ＥＥＤ）、およびゼステ１２（ＳＵＺ１２）のサプレッサーで構成されている。さらに２つの非必須サブユニットとしてＡＥＢＰ２とＲｂＡｐ４８は、ＰＲＣ２複合体の酵素活性を促すように機能する（例えばＣａｏｅｔａｌ．，（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ２９８：１０３９－１０４３を参照）。

ＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるＥＺＨ２は、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のリジン２７をトリメチル化することにより標的遺伝子をサイレンシングするように機能するヒストンメチルトランスフェラーゼである。ＥＥＤは、トリメチル化ヒストンＨ３リジン２７の認識を部分的に担うものであり、ＰＲＣ２複合体の集合体に対する骨格タンパク質として役立つ。ＥＺＨ２とＥＥＤサブユニットとの相互作用は、ＰＲＣ２複合体ヒストンメチルトランスフェラーゼの活性および機能に必須のものである（例えば、Ｄｅｎｉｓｅｎｋｏｅｔａｌ．，（１９９８）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１８：５６３４－５６４２を参照）。

異常なＰＲＣ２発現が様々な癌症例に報告されている。ＥＺＨ２は、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、および頭頚部癌を含む高悪性固形腫瘍に過剰発現される。例えば、ＥＺＨ２の転写産物とタンパク質は、正常な乳房上皮と比べて侵襲性乳癌では一貫して上昇することが認められており、乳癌の進行に強く関連付けられた。不死化ヒト乳房上皮細胞株におけるＥＺＨ２の過剰発現は、足場非依存型の成長と細胞浸潤を促進する。ＥＺＨ２媒介性の細胞浸潤には、無傷のＳＥＴドメインとヒストンデアセチラーゼ活性が必要であった（ｌｅｅｒｅｔａｌ．，（２００３）Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ１００（２０）：１１６０６－１１６１１）。高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍にも、前立腺切除術後の高い再発リスクが存在する（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙｅｔａｌ，（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ３２２：１６９５－１６９９）。

過剰発現に加えて、ＥＺＨ２サブユニットの体細胞活性化および非活性化突然変異も報告されている。ＥＺＨ２の体細胞活性化突然変異は、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３値の上昇をもたらす濾胞性リンパ腫とびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に認められている（検討のために、ＨｅｌｉｎａｎｄＤｈａｎａｋ（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ５０２：４８０－４８８；Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉｅｔａｌ．，（２０１１）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．４３（９）：８３０－８３７を参照）。様々な固形腫瘍においてこのようなＥＺＨ２の過剰発現とともに生じる突然変異では、ＥＺＨ２の誤調節は、腫瘍成長と生存に重要であるＰＲＣ２複合体による遺伝子のサイレンシングを生じさせるおそれがあることが認められる。しかし興味深いことに、非触媒サブユニット、例えばＥＥＤを標的とするＰＲＣ２複合体の阻害剤は、ＥＺＨ２活性化突然変異を抱える細胞株に対して強力な活性を保持している（例えば、Ｈｅｅｔａｌ．，（２０１７）ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ．：１３（８）：９２２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ０８１７－９２２ｂ）。

ＰＲＣ２活性の増強は、部分的にＨ３Ｋ２７のトリメチル化を介して不要な腫瘍細胞増殖と浸潤に寄与することが認められている。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３値の上昇は多くの腫瘍型における癌進行に寄与するものと考えられているため、ＰＲＣ２活性を阻害することで広範囲の癌に対し治療利益をもたらすことができる。本発明の化合物は、細胞中のＰＲＣ２活性を負に調節または様々な形態の癌を処置するのに有用となり得るＥＥＤサブユニットに結合する阻害剤として、潜在的な治療利益を提供する。

ＥＺＨ２活性化突然変異に対する効力を保持するとともに、ＥＺＨ２のＳＥＴドメインを標的とする阻害剤に比べて細胞の効力、効果、安定性、および安全性が改善されている新規なＰＲＣ２阻害剤を開発する必要がある。本発明の化合物と組成物は、ＥＥＤに結合するとともにＥＺＨ２突然変異状態または発現レベルに関係なくＰＲＣ２活性を阻害する、強力で選択的で経口的に活性な化合物を提供することにより、このような欠点のうち１つ以上を有利に解消する。

本発明の一態様では、式（Ｉ）により表される化合物

およびその薬学的に許容可能な塩が提供され、

式中、

は単結合または二重結合を表し、

ＺはＯまたはＳであり、

Ｘは、Ｏ、ＣＲ^５、ＣＲ^５ＯＨ、またはＣ（Ｒ^５）_２であり、ここで、

ＸがＯであるとき、

は単結合であり、

ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、

ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、
または

ＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合であり、

Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、このアリール、ヘテロアリール、ならびに－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つ以上のＲ^２により任意選択で置換され、

各Ｒ^２は独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、－ＣＯＯＲ^５、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｙ^２－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、アラルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環部分は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換され、

Ｒ^３は独立してＣ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、

各Ｒ^４は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^７により任意選択で置換され、

Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、

Ｙ^１は、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、

Ｙ^２は、単結合、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、または－ＮＲ^５ＳＯ_２－であり、

各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、

Ｒ^６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

各Ｒ^７は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに

ｎは１または２である。

本発明の一態様では、式（ＩＩ）により表される化合物

およびその薬学的に許容可能な塩が提供され、

式中、

は単結合または二重結合を表し、

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^Ａであり、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４のうち２より多くはＮであり、

ＺはＯまたはＳであり、

ＸがＯであるとき、

は単結合であり、

ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、

ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、または

ＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合であり、

Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、このアリール、ヘテロアリール、ならびに－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つ以上のＲ^３により任意選択で置換され、

Ｒ^２は独立してＣ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、

各Ｒ^３は独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、－ＣＯＯＲ^５、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｙ^２－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、アラルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換され、

Ｒ^４は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、

各Ｒ^６は、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^７により任意選択で置換され、

各Ｒ^７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

各Ｒ^Ａは独立して、水素、アルコキシ、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロアルキルＮ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアリールであり、ならびに

ｎは１または２である。

本発明の他の態様では、本発明の治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

本発明のまた他の態様では、細胞中のＰＲＣ２活性を阻害する方法が提供され、該方法はこの細胞を式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と接触させる工程を含む。一実施形態では、接触させる工程はｉｎｖｉｔｒｏで行われる。一実施形態では、接触させる工程はｉｎｖｉｖｏで行われる。

本明細書ではさらに、細胞増殖をｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで阻害する方法も提供され、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは本明細書に定義されるような医薬組成物に細胞を接触させる工程を含む。

本明細書ではさらに、患者の癌を処置する方法も提供され、該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはこの化合物の医薬組成物を治療上有効量で患者に投与する工程を含む。

本明細書にはさらに、患者の癌を処置する方法も提供され、該方法は、（ａ）前記癌がＰＲＣ２突然変異に関連する（例えばＰＲＣ２関連型の癌）と判定する工程と、（ｂ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物の医薬組成物を治療上有効量で前記患者に投与する工程とを含む。

本明細書にはさらに、ＰＲＣ２の活性を阻害するための薬剤の製造における、本明細書に定義されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用も提供される。

本明細書にはさらに、ＰＲＣ２関連疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、本明細書に定義されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用も提供される。

本発明の他の態様では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の調製物に有用な中間体が提供される。

本発明はＰＲＣ２阻害剤に関するものである。具体的に本発明は、ＰＲＣ２活性を阻害するべくＥＥＤに結合する化合物、該化合物を治療上有効量で含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関するものである。

定義
別段の定めのない限り、本明細書に使用される用語と範囲はすべて、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書に参照される特許、特許出願、および公報はすべて、それらが本発明の開示と一致している程度にまで参照により引用される。

分かりやすくするために、化学部分は、主に一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）として全体的に定義かつ言及される。そうではあっても、これらの用語は、当業者に明白である適切な構造状況下で対応する多価部分を示唆するために使用されてもよい。例えば、「アルキル」部分は概して単価ラジカル（例えばＣＨ_３－ＣＨ_２－）を指すが、ある状況では、二価結合部分は「アルキル」である場合があり、この場合当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」と同等である二価ラジカル（例えば－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）であると理解することになる（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」であると明記される状況では、当業者は用語「アリール」が対応する二価部分、すなわちアリーレンを指すと理解する）。原子はすべて、結合形成のための原子価の正常数を持つと理解される（すなわち、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、およびＳではその酸化状態に応じて２、４、または６である）。

本明細書で使用するとき、「ポリコーム抑制複合体２」または「ＰＲＣ２複合体」は、哺乳動物多タンパク質複合体を指し、該複合体は、３つのコアサブユニットとしてゼステホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサー、胚体外胚葉発達タンパク質（ＥＥＤ）、およびゼステ１２（ＳＵＺ１２）のサプレッサー、ならびに２つの追加の非必須サブユニットとしてＡＥＢＰ２およびＲｂＡｐ４８を含んでいる。

本明細書で使用するとき、「ＥＥＤ」は、ＰＲＣ２複合体の胚体外胚葉発達タンパク質サブユニットを指す。

本明細書で使用するとき、「ＥＺＨ２」または「ＥＺＨ２酵素」は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである哺乳動物ヒストンメチルトランスフェラーゼを指し、ヒストンＨ３のリジン２７をトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）することにより標的遺伝子をサイレンシングするように機能する。

本明細書で使用するとき、「ＰＲＣ２阻害剤」は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）により表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＰＲＣ２複合体の酵素活性のすべてまたは一部を負に調節するあるいは阻害することが可能である。あらゆる理論に縛られることは望まれてないが、本発明の阻害剤は、ヒストンＨ３尾部上でＰＲＣ２複合体の集合を妨げてその活性を阻害するべくＥＥＤに結合することにより、ＰＲＣ２酵素活性を阻害することができる。

「ＰＲＣ２関連疾患または障害」は、本明細書で使用するとき、活性化ＥＺＨ２突然変異および／またはＰＲＣ２の異常発現に関連するか、これらにより媒介されるか、またはこれらを有している疾患または障害を指す。ＰＲＣ２関連疾患または障害の非限定的な例は、ＰＲＣ２関連癌である。

用語「アミノ」は－ＮＨ_２を指す。

用語「アセチル」は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

本明細書で利用するとき、用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの置換基を指し、ここでアルキルおよびアリールの部分は本明細書に定義されるとおりである。

本明細書で利用するとき、用語「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の脂肪族基を指す。そのため「アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の基を包含している。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素炭素二重結合を備え、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。そのため「アルケニル」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の基を包含している。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素炭素三重結合を備え、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。そのため「アルキニル」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の基を包含している。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、他２つの化学基間に位置するとともにそれらを接続する役目を持つ、上記で定義されるようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的なアルケニレン基として、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的なアルキニレン基として、エチニルエン、プロピニルエン、およびブチニルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「アルコキシ」は－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを指す。

本明細書で利用するとき、用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素基である。そのため「シクロアルキル」は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の環状炭化水素基を含んでいる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「ヘテロアルキル」は、上記に定義されるようなアルキル基を指し、ここで鎖における１つ以上の炭素原子は独立して置き換えられたＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｘであり、Ｒ^ｘは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。ヘテロアルキル基の例として、メトキシメチル、メトキシエチル、およびメトキシプロピルが挙げられる。

「アリール」基は、１～３個の芳香環を含むＣ_６－Ｃ_１４芳香族部分である。そのため「アリール」は、Ｃ_６、Ｃ_１０、Ｃ_１３、およびＣ_１４の環状炭化水素基を含む。典型的なアリール基はＣ_６－Ｃ_１０アリール基である。特定のアリール基として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキレン基に共有結合されるアリール基を含み、この部分はアルキル部分を介して他の基に結合される。典型的なアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むがこれらに限定されない－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。

「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、３～１２個の原子（３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の原子）、例えば４～８個の原子を有する単環式または二環式（縮合またははスピロ）環構造であり、この中で１つ以上の環原子は独立して－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ、ＮＲ^５、Ｏ、またはＳであり、環原子の残りは四級炭素またはカルボニル炭素である。複素環式基の例として、エポキシ、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チアタニル、ジチアニル、トリチアニル、アザチアニル、オキサチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、チオモルホリニル、ジメチル－モルホリニル、およびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的に、この用語の範囲から除外されるのは、隣接環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

本明細書で使用するとき、「Ｌ－ヘテロシクリル」は、アルキレンリンカーＬを介して他の基に共有結合されるヘテロシクリル基を指し、ＬはＣ１－Ｃ４アルキレンである。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、１０、１３、または１４個の環原子を有し、環状配置で６、１０、または１４個のπ電子が共有されており、および炭素原子以外にそれぞれ独立してＮ、Ｏ、またはＳである１～３個のヘテロ原子を有している基を指す。「ヘテロアリール」さらに、縮合環の１つ以上が非芳香族である多環式（例えば二環式）縮合環系を含んでいるが、この場合少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮ、Ｏ、またはＳ環原子を含有することを前程とする。

ヘテロアリール基の例として、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾイル、４ａＨ－カルバゾイル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。

「Ｌ－ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレンリンカーを介して他の基に共有結合されるヘテロアリール基を含む。ヘテロアルキル基の例は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、および５、６、９、または１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。ヘテロアラルキル基の例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルエチル、キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソインドリルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。具体的にこの用語の範囲から除外されるのは、隣接環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、または「ヘテロシクリレン」基は、他２つの化学基間に位置するとともにそれらを接続する役目を持つ、それぞれ上記で定義されるような二価アリール、二価ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。

本明細書で利用するとき、ある部分（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、尿素など）が、置換基を明示することなく「任意選択で置換された」ものとして記載されると、この基は任意選択で、１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個の非水素置換基を有することが意図される。

用語「ハロゲン」また「ハロ」は、本明細書で利用するとき、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。

用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を指す。典型的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル、クロロメチル、およびフルオロメチルである。

用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で定義されるようなアルキル鎖を指し、アルキル鎖の少なくとも１つの水素はヒドロキシルにより置換されている。

本明細書で使用するとき、化合物の「有効量」は、ＰＲＣ２複合体の活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。

本明細書で使用するとき、化合物の「治療上有効量」は、症状を改善または一部様式では低減する、疾病の進行を止めるまたは逆転させる、あるいはＰＲＣ２複合体の活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。このような量は、単回用量として投与されるか、またはそれによりこの量が有効となるレジメンに従い投与することができる。

本明細書で使用するとき、「処置」は、患者の疾病、障害、または疾患の症状あるいは病態が、改善またはその他の方法で有益に改質される様式を意味する。

本明細書で使用するとき、「特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善」は、恒久的または一時的、永続的または一過的にかかわらず、その組成物の投与に起因または関連し得る減少を指す。

化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）により表される化合物

およびその薬学的に許容可能な塩が提供され、

式中、

は単結合または二重結合を表し、

ＺはＯまたはＳであり、

Ｘは、Ｏ、ＣＲ^５、ＣＲ^５ＯＨ、Ｃ（Ｒ^５）_２であり、ここで、

ＸがＯであるとき、

は単結合であり、

ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、

ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、
または

ＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合であり、

各Ｒ^４は、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^７により任意選択で置換され、

Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、

ｎは１または２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ＺはＯまたはＳである。一実施形態では、ＸはＯ、ＣＲ^５、ＣＲ^５ＯＨ、またはＣ（Ｒ^５）_２であり、ＸがＯであるとき、

は単結合であり、ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、またはＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＯであり、ｎは１であり、

は単結合である。別の実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣＲ^５であり、

は二重結合である。一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、ｎは１であり、

は単結合である。一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣＲ^５ＯＨであり、ｎは１であり、

は単結合である。別の実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、ｎは２であり、

は単結合である。また別の実施形態では、ＺはＳであり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、ｎは１であり、

は単結合である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^２により任意選択で置換されるアリールである。ある実施形態では、このアリールは、１つ以上のＲ^２により任意選択で置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、アリールは単一のＲ^２基により置換される。一実施形態では、アリールは２つのＲ^２基により置換される。一実施形態では、アリールは３つのＲ^２基により置換される。典型的なアリールＲ^２基として、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルが挙げられ、－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｙ^２は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチルおよび－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで二置換される（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）フェニルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２はシアノ基である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２は－Ｌ－ヘテロアリールである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２はＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２は－ＣＯＯＲ^５である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２はアラルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は少なくとも１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレンである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立して水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２である。ある実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^５はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^５は水素である。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－ハロアルキルで置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は少なくとも１つの－Ｌ－ヘテロシクリルまたは－Ｙ^１－ヘテロシクリルで置換されるフェニルであり、各ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^２で置換されるフェニルであり、Ｒ^２は１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、ヘテロシクリルはＣ１－Ｃ３アルキルにより任意選択で置換されるピペラジニルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ^２基は１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル（ａｚｅｔｉｎｄｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザパニルであり、それぞれ１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されている。典型的なＲ^４基として、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルで置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルであり、それぞれ１つ以上のハロゲンにより任意選択でさらに置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルで置換されるフェニルである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２で置換されるフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＯＯＲ^５で置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシアルキル、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはアラルキルで置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^２により任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル－２－オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたは５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリルであり、それぞれ１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは単一のＲ^２基により置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは２つのＲ^２基により置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは３つのＲ^２基により置換される。典型的なヘテロアリールＲ^２基として、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２が挙げられ、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^４はアミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^７はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^４はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^４はアルコキシであり、このアルコキシはメトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ^４はシクロアルキルであり、このシクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ^４基は、独立して選択された１つ以上のＲ^７でさらに置換される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、各Ｒ^２は独立して、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルである。ある実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２－メチル、または２－ヒドロキシプロピルである。ある実施形態では、ヘテロアルキルはメトキシメチルまたはメトキシエチルである。ある実施形態では、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｙ^１は－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル部分はメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで－Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。別の実施形態では、Ｒ^２は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで－Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ^１は単結合である。別の実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ｙ^１は単結合であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｒ^４はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、独立して選択された１つ以上のＲ^７でさらに置換される。一実施形態では、Ｒ^４はハロゲンである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ^２で置換され、Ｒ^２は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される。一実施形態では、Ｌはエチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザパニルであり、それぞれ１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^４基は独立して、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^４はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^４はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^４はアルコキシであり、このアルコキシはメトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ^４はシクロアルキルであり、このシクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ^４は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレンである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立して水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレン、エチレン、またはプロピレンである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立して水素である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、ＬはＣ１－Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキレンはメチレンである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、またはピリダジニルである。一実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールはピリジルである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールは、独立して選択された１つ以上のＲ^７でさらに置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は２つのＲ^２基で置換されるヘテロアリールであり、このＲ^２基は独立して、２つの－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびアルコキシ、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびシクロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびアミノ、２つのアルコキシ基、アルコキシおよびハロゲン、アルコキシおよびシアノ、ならびにアミノおよびハロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで各Ｙ^１は単結合であり、各Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、アルコキシはメトキシである。一実施形態では、ハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、ハロアルキルはトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^２により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌは単結合であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、または

である。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、独立してオキソ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、および－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される１つ以上のＲ^４で置換され、ここでＹは単結合または－Ｃ（Ｏ）－である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^３はハロゲンである。ある実施形態では、ハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、ハロゲンはフッ素である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^６は水素である。他の実施形態では、Ｒ^６は、メチル、エチル、またはプロピルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^４基のシクリル部分は、１つのＲ^７基で置換される。ある実施形態では、Ｒ^７は、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒ^７はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。ある実施形態では、Ｒ^７はオキソである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^４基のシクリル部分は、２つのＲ^７基で置換される。ある実施形態では、２つのＲ^７基はそれぞれハロゲンであり、各ハロゲンはフッ素である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

である。

本発明の別の態様では、式（ＩＩ）により表される化合物

およびその薬学的に許容可能な塩が提供され、

式中、

は単結合または二重結合を表し、

ＺはＯまたはＳであり、

ＸがＯであるとき、

は単結合であり、

ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、

ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、
または

ＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合であり、

Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、

ｎは１または２である。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ａ^３はＮである。ある実施形態では、Ａ^３はＮであり、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^４はそれぞれＣＲ^Ａである。一実施形態では、Ａ^１およびＡ^２のＲ^Ａ基は水素であり、Ａ^４のＲ^Ａ基はアルコキシである。式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ａ^２およびＡ^４はそれぞれＣＲ^Ａであり、Ａ^１およびＡ^３はそれぞれＮである。ある実施形態では、Ａ^１およびＡ^３はそれぞれＮであり、Ａ^４のＲ^Ａ基は水素であり、Ａ^２のＲ^Ａ基はアルコキシである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ａ^２はＮであり、Ａ^１、Ａ^３、およびＡ^４はそれぞれＣＲ^Ａである。ある実施形態では、Ａ^２はＮであり、Ａ^１およびＡ^４それぞれのＲ^Ａ基は水素であり、Ａ^３のＲ^Ａ基は、アルコキシ、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロアルキルＮ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアリールである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ａ^２およびＡ^４はそれぞれＮであり、Ａ^１およびＡ^３はそれぞれＣＲ^Ａである。ある実施形態では、Ａ^２およびＡ^４はそれぞれＮであり、Ａ^１のＲ^Ａ基は水素であり、Ａ^３のＲ^Ａ基は、アルコキシ、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロアルキルＮ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアリールである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ａ^４はＮであり、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３はそれぞれＣＲ^Ａである。ある実施形態では、Ａ^４はＮであり、Ａ^１およびＡ^２のＲ^Ａ基はそれぞれ水素であり、Ａ^３のＲ^Ａ基はアルコキシである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、

は、

からなる群から選択され、

式中、各Ｒ^Ａは式（ＩＩ）で定義されるとおりである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＺはＯまたはＳである。一実施形態では、ＸはＯ、ＣＲ^５、ＣＲ^５ＯＨ、またはＣ（Ｒ^５）_２であり、ＸがＯであるとき、

は単結合であり、ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、またはＸがＣＲ^５であるとき、

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＯであり、ｎは１であり、

は単結合である。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^３により任意選択で置換されるアリールである。ある実施形態では、このアリールは、１つ以上のＲ^３により任意選択で置換されるフェニルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、アリールは単一のＲ^３基により置換される。一実施形態では、アリールは２つのＲ^３基により置換される。一実施形態では、アリールは３つのＲ^３基により置換される。典型的なアリールＲ^３基として、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルが挙げられ、－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｙ^２は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチルおよび－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで二置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^３はシアノ基である。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^３は－Ｌ－ヘテロアリールである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^４はＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＲ^５である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ＬはＣ１－Ｃ４アルキレンである。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^３はアラルキルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は少なくとも１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^３は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレンである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立して水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されるフェニルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^３は－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２である。ある実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^５はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^５は水素である。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されるフェニルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－ハロアルキルで置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は少なくとも１つの－Ｌ－ヘテロシクリルまたは－Ｙ^１－ヘテロシクリルで置換されるフェニルであり、各ヘテロシクリルは、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^３で置換されるフェニルであり、Ｒ^３は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、ヘテロシクリルはＣ１－Ｃ３アルキルにより任意選択で置換されるピペラジニルである。

式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ^３基は１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザパニルであり、それぞれ独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換されている。典型的なＲ^７基として、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルで置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルであり、それぞれ１つ以上のハロゲンにより任意選択でさらに置換されている。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルで置換されるフェニルである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２で置換されるフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＯＯＲ^５で置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシアルキル、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはアラルキルで置換されるフェニルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル－２－オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリルであり、それぞれ独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換される。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは単一のＲ^３基により置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは２つのＲ^３基により置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは３つのＲ^３基により置換される。典型的なヘテロアリールＲ^３基として、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２が挙げられ、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６はアミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^６はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^６はアルコキシであり、このアルコキシはメトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ^６はシクロアルキルであり、このシクロアルキルはシクロプロピルである。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、各Ｒ^３は独立して、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルである。ある実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２－メチル、または２－ヒドロキシプロピルである。ある実施形態では、ヘテロアルキルはメトキシメチルまたはメトキシエチルである。ある実施形態では、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルである。

式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^３は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^４は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｙ^１は－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル部分はメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^３は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで－Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。別の実施形態では、Ｒ^４は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^２は－Ｓ－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^３は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ^１は単結合である。別の実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ｙ^１は単結合であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｒ^６はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６はハロゲンである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ^３で置換され、Ｒ^３は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される。一実施形態では、Ｌはエチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザパニルであり、それぞれ独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換されている。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^６は独立して、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^６はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^６はアルコキシであり、このアルコキシはメトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ^７はシクロアルキルであり、このシクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ^６は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレンである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立して水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^６は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレン、エチレン、またはプロピレンである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、各Ｒ^５は独立して水素である。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^３は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、ＬはＣ１－Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキレンはメチレンである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、またはピリダジニルである。一実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールはピリジルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は２つのＲ^３基で置換されるヘテロアリールであり、このＲ^３基は独立して、２つの－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびアルコキシ、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびシクロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびアミノ、２つのアルコキシ基、アルコキシおよびハロゲン、アルコキシおよびシアノ、ならびにアミノおよびハロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^３は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで各Ｙ^１は単結合であり、各Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、アルコキシはメトキシである。一実施形態では、ハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、ハロアルキルはトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌは単結合であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、または

である。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、独立してオキソ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、および－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される１つ以上のＲ^３で置換され、ここでＹ^１は単結合または－Ｃ（Ｏ）－である。

一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、

である。

本発明の一態様では、前記化合物は、

である。

本発明の化合物は医薬組成物に使用することができる。

医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＰＲＣ２阻害剤と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の方法により製剤化することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の投与用に調製することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は院内環境で静脈内投与される。他の実施形態では、投与が好ましくは経口経路により行ってもよい。

前記担体の特徴は、投与経路に左右されることになる。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物体などの生物系と適合可能であるとともに有効成分の生物活性の有効性に干渉しない非毒性材料を意味する。このため、本発明による組成物は、阻害剤以外に、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定化剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含有する場合がある。薬学的に許容可能な製剤の調製は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持するとともに、望ましくない毒物学的効果を最小限に呈するまたは全く呈さない塩を指す。このような塩の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、および、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸により形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。この化合物は当業者に知られる薬学的に許容可能な第四級塩としても投与することができ。この塩は特異的に、式－－ＮＲ＋Ｚ－の第四級アンモニウム塩を含み、ここでＲは水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレアート、シトレート、タートレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテートなど）を含むカウンターイオンである。

活性化合物は、処置される患者に重篤な毒性効果を生じさせることなく、治療上有効量で患者に送達するのに十分な量で薬学的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。上述の疾病すべてに対する活性化合物の投与量は、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇにつき約０．０１～３００ｍｇ、好ましくは０．１～１００ｍｇ、より一般的には０．５～約２５ｍｇの範囲にある。典型的な局所用量の範囲は、適切な担体中で０．０１～５％ｗｔ／ｗｔとなる。薬学的に許容可能な誘導体の有効な用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づき算出することができる。誘導体自体が活性を呈する場合、有効な用量は、誘導体の重量を用いて、または当業者に既知の他の手段により上記のように評価することができる。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載の方法に使用することができる。

使用方法
また他の態様では、本発明は、細胞中のＰＲＣ２活性を阻害する方法を提供し、該方法は、ＰＲＣ２活性の阻害が望まれる細胞を、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物に接触させる工程を含む。

本明細書で提供される組成物および方法は特に、細胞中のＰＲＣ２活性を阻害するのに有用であると見なされる。一実施形態では、ＰＲＣ２活性の阻害が望まれる細胞は、ＰＲＣ２活性を負に調節するために、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を含む本発明の化合物と治療上有効量で接触される。他の実施形態では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を含有する治療上有効量の薬学的に許容可能な塩または医薬組成物が使用されてもよい。

ＰＲＣ２活性を負に調節することにより、特にＥＺＨ２酵素を過剰発現する細胞またはＥＺＨ２酵素を活性化する体細胞突然変異の場合に、前記方法は、細胞内のＰＲＣ２活性の増強から生じる不要な細胞増殖を阻害するべく、例えばＨ３Ｋ２７のメチル化パターンを改質することにより正常な細胞転写発現パターンを修復するように設計される。この細胞は、ＰＲＣ２の望ましい負の調節に影響を及ぼすために、特定の処置レジメンに従い単回用量または複数回用量で接触されてもよい。ヒストンＨ３Ｋ２７のモノメチル化およびジメチル化の程度は、処置の有効性を評価するために以下実施例Ａに記載のものを含む周知の方法を用いて細胞中でモニタリングすることができ、用量は参加する医療従事者により適宜調節されてもよい。

別の態様では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を治療上有効量で癌患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法が提供される。

本明細書で提供される組成物および方法は、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様な癌の処置に使用することができる。より具体的に、本発明の組成物および方法により処置することができる癌として、星状細胞、乳房、頚部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頚部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、甲状腺の癌および肉腫といった腫瘍型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに具体的には、これらの化合物は、心臓癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺癌：気管支原生癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様の過誤腫、および中皮腫、胃腸癌：食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖路癌：腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱・尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、および精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓癌：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫、胆管癌：胆嚢癌腫、膨大部癌腫、および肝内胆管癌、骨癌：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫（骨軟骨の外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫、神経系の癌：頭蓋骨の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、希突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科系の癌：子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頚部の癌（子宮頚癌（前腫瘍子宮頚部異形成（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ））、卵巣癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部癌（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管癌（癌腫）、血液癌：血液の癌（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚癌：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｎｅｖｉ）、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬；ならびに副腎癌：神経芽細胞腫を処置するために使用することができる。ある実施形態では、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。

濃度、および患者への投与経路は、処置される癌に応じて変動する。化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはこのような化合物および塩を含む医薬組成物は、他の抗腫瘍形成の化合物、例えば化学療法薬と共投与されてもよく、あるいは、手術前もしくは手術後のアジュバントとして放射線または外科的介入などの他の処置と併用して使用することができる。ヒストンＨ３Ｋ２７のモノメチル化およびジメチル化の程度は、処置の有効性を評価するために、他の予後因子または生物学的因子とともに以下実施例Ａに記載のものを含む周知の方法を用いて患者を対象にモニタリングすることができ、用量は参加する医療従事者により適宜調節されてもよい。

一般反応スキーム、中間体、および実施例
一般反応スキーム
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成法および反応スキームにおいて市販で入手可能な試薬および中間体を用いて調製するか、または当業者に周知の他の試薬および従来法を使用して調製することができる。

例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を含む本発明の化合物およびその中間体は、一般反応スキームＩ～ＩＶに従い調製することができる。

一般反応スキームＩでは、化合物６は式（ＩＩ）の一例であり、ここでＡ^２とＡ^３はともに窒素であり、Ａ^１とＡ^４はともにＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨである。この一般反応スキームＩでは、５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン１を、Ｒ^２により任意選択で置換したアミン２などのアミンと反応させ、この反応は例えば求核置換であり、これにより化合物３を得る。次いで、化合物３をＮＢＳなどのハロゲン化試薬により処理して、対応するハロゲン化物化合物４を得る。その後、ハロゲン化物化合物４を、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸誘導体Ｙ－Ｒ^１５などの結合パートナーとともに金属媒介性の反応にさらすことにより、表題化合物６を形成することができる。

一般反応スキームＩＩでは、化合物９は式（ＩＩ）の一例であり、ここでＡ^２は窒素であり、Ａ^４は窒素またはＣＲ^Ａのいずれかであり、Ａ^１とＡ^３はともにＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨである。一般反応スキームＩＩでは、Ｘが臭素またはヨウ素であり得る５－クロロ－８－ハロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン７は、Ｒ^２により任意選択で置換したアミン２などのアミンと反応し、この反応は例えば求核置換であり、これにより化合物８を得る。その後、ハロゲン化物化合物８を、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸誘導体Ｙ－Ｒ^１５などの結合パートナーとともに金属媒介性の反応にさらすことにより、表題化合物９を形成することができる。

一般反応スキームＩＩＩでは、化合物１８は式（ＩＩ）の一例であり、ここでＡ^２は窒素であり、Ａ^１とＡ^４はともにＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨであり、Ａ^３は式（ＩＩ）に定義されるようなＣＲ^Ａである。一般反応スキームＩＩでは、１－クロロ－６－メトキシ２，７－ナフチリジン１０を、Ｒ^２により任意選択で置換したアミン２などのアミンと反応させ、この反応は例えば求核置換であり、これにより化合物１１を得る。次いで、化合物１１をＮＢＳなどのハロゲン化試薬により処理して、対応するハロゲン化物化合物１２を得る。その後、ハロゲン化物化合物１２を、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸誘導体Ｙ－Ｒ^１５などの結合パートナーとともに金属媒介性の反応にさらすことにより、化合物１３を形成することができる。次いで化合物１３をピリジン塩酸塩などの弱酸により処理することで、化合物１４を形成することができる。その後、化合物１４をＢｏｃ_２Ｏなどのデカーボネートによる処理、さらに炭酸カリウムなどの延期による処理を介して、プロトン性溶媒、例えばメタノール内でモノカルバメートへと形質転換することにより、単保護された化合物１５を得ることができる。化合物１５をハロゲン化物Ｒ－Ｘ１６と反応させ、この反応は例えば求核置換反応であり、これにより化合物１７を得る。次いで化合物１７上の保護基をＴＦＡなどの酸により取り除き、表題化合物１８を形成することができる。

一般反応スキームＩＶでは、化合物２２は式（ＩＩ）の一例であり、ここでＡ^４は窒素であり、Ａ^１～Ａ^３はすべてＲ^ＡがＨである３つのＣＲ^Ａである。一般反応スキームＩＶでは、５－クロロ－１，６－ナフチリジン１９を、Ｒ^２により任意選択で置換したアミン２などのアミンと反応させ、この反応は例えば求核置換であり、これにより化合物２０を得る。次いで、化合物２０をＮＢＳなどのハロゲン化試薬により処理して、対応するハロゲン化物化合物２１を得る。その後、ハロゲン化物化合物２０を、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸誘導体Ｙ－Ｒ^１５などの結合パートナーとともに金属媒介性の反応にさらすことにより、表題化合物２２を形成することができる。

典型的な中間体Ａ、中間体Ａ－１（一般反応スキーム１の化合物４）を使用して式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＡ^２とＡ^３はともに窒素であり、Ａ^１とＡ^４はともにＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨである。

工程Ａ：エチルピリダジン－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＨ_２ＳＯ_４（７５．０ｍＬ、濃縮）に１５℃で溶かした撹拌溶液に、２－ヒドロペルオキシ－２－メチル－プロパン（５．３３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、３．００当量）およびＦｅＳＯ_４．７Ｈ_２Ｏの飽和水溶液（１６．５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を同時に滴下した。添加後、混合物を１５℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ_３・Ｈ_２ＯによりｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で精製することにより、エチル５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート（２．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率８５．５％）を赤色油として得た。

エチル５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート（２．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ－ＤＭＡ（２０．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ、１０．０当量）に溶かした混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物を真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）で精製することにより、エチル５エチル（Ｅ）－５－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２．８０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率７５．１％）を黄色固形物として得た。

工程Ｂ：エチル（Ｅ）－５－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２．８０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（９．７５ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を水によりトリチュレートし、沈殿物を真空下で乾燥することにより、ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を灰色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。

ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ_３（１３．２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、２５．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．１０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、２．５０当量）に溶かした混合物を、１００℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水へ注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相を、重炭酸ナトリウムおよびブラインの水溶液で洗浄し、その後乾燥し、蒸発させることにより、粗製生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製することにより、５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン、化合物１（１００ｍｇ、５５６μｍｏｌ、収率１６．４％、純度９２．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：１６６．１。

工程Ｃ：５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（１２５ｍｇ、６９５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（１６１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、６５．１μＬ、４．００当量）および５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（化合物４、１７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機質相を乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（１４０ｍｇ、４７３μｍｏｌ、収率６８．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９７．０。

中間体Ａ－１：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（０．１２ｇ、４０５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（７２．０ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、有機質相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／０）で精製することにより、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（１４０ｍｇ、３７３μｍｏｌ、収率９２．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７５．１。

典型的な中間体Ａ、中間体Ａ－２を使用して式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＡ^２とＡ^４はともに窒素であり、Ａ^１とＡ^３はともにＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨである。

工程Ａ：エチル３－オキソブタノアート（８．０３ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ、１．００当量）および１，３，５－トリアジン（５．００ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、新たに調製したナトリウムエトキシド（１．６８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、０．４０当量）をエタノール（１８．０ｍＬ）に２０℃で溶かした溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間加熱し、次いでエタノールを真空下で取り除いた。水（５０．０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで溶液がｐＨ＝３になるまでｐＨを濃縮ＨＣｌにより調整した。混合物を濾過し、固形物をアセトン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オール（１．４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、収率１５．４３％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．８７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：Ｉ_２（１．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、８７４μＬ、１．２８当量）を、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オール（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を水酸化ナトリウム（０．４０Ｍ、１７．０ｍＬ、２．００当量）に溶かした懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで混合物を２０℃に冷まし、結果として生じる沈殿物を濾過した。集めた固形物を水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、８－ヨードピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オール（８００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率８６．２２％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）。

８－ヨードピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オール（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ_３（１４．９ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９．００ｍＬ、８８．１当量）に溶かした溶液を、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水（１０．０ｍＬ）に注いだ。結果として生じる混合物を炭酸カリウム（２Ｍ、１０．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－クロロ－８－ヨード－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９３．６７％）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。

中間体Ａ－２：（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（８６．０ｍｇ、５１５μｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－８－ヨード－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、フッ化カリウム（５９．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２４．１μＬ、３．００当量）を一度に加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相を乾燥し、濃縮することにより、Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］－８－ヨードピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、２３７μｍｏｌ、収率６９．０％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７４（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

典型的な中間体Ａ、中間体Ａ－３を使用して式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＡ^２は窒素であり、Ａ^１、Ａ^３、およびＡ^４はすべてＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨである。

４－ブロモ－１－クロロ－２，７－ナフチリジン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ、１．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（８２．５ｍｇ、４９３μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、８２１μｍｏｌ、１４３μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（５．００ｍＬ）中でトリチュレートし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、固形物を濾過して集め、真空下で乾燥することにより、４－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］－２，７－ナフチリジン－１－アミン（１３０ｍｇ）を灰色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７４．０。

典型的な中間体Ａ、中間体Ａ－４（一般反応スキームＩＩＩの化合物１２）を使用して式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＡ^２はＮであり、Ａ^１とＡ^４はともにＣＲ^Ａであり、本例のＲＡはＨであり、Ａ^３はＣＲ^Ａであり、本例のＲＡはアルコキシである。

工程Ａ：６－メトキシ－４－メチルニコチン酸（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－メチルモルホリン（１．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、２．５０当量）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした混合物に、塩化アンモニウム（１．９２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＥＤＣＩ（１．７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＨＯＢｔ（１．２１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２雰囲気下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。この後、水（２０．０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで酢酸エチル（１０．０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得た。この残渣を石油エーテル（１０．０ｍＬ）でトリチュレートして懸濁液を得て、これを濾過し、濾過ケークを石油エーテル（３ｍＬ）で洗浄して集め、濃縮することにより、６－メトキシ－４－メチルニコチンアミド（８００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率８０．５％）をオフホワイト固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：６－メトキシ－４－メチルニコチンアミド（８００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（１２．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ、２２．５当量）の混合物が入った中圧力フラスコを、１１５℃で１時間加熱した。ＤＭＦ－ＤＭＡを減圧下で取り除き、残渣を得た。残渣を石油エーテル（２．００ｍＬ）によりトリチュレートして、Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メトキシ－４－メチルニコチンアミド（９００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率８４．５％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メトキシ－４－メチルニコチンアミド（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．００Ｍ、４．７０ｍＬ、１．３０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＨＣｌ（２．００Ｍ）によりさらに酸性化してｐＨ＝５とした。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ×８）で抽出した。有機質相を分離し、乾燥し、次いで濃縮することにより、６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－オール（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率７８．５％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－オール（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（７３３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、９８８μＬ、２．００当量）をオキシ塩化リン（８．２５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１９．０当量）に溶かした溶液を、１００℃で２時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下で取り除いて残渣を得て、次いで酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を反応混合物に加え、氷水（２．００ｍＬ）で反応物をクエンチした。有機質相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）、次いでブライン（１０．０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、粗製１－クロロ－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン（５００ｍｇ）を黄色固形物として得た。

工程Ｄ：１－クロロ－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（４７２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（９９６ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、３．００当量）をＮ_２雰囲気下、２０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。水（３．００ｍＬ）を２０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラム（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率４０．２％、純度８４．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体Ａ－４：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（１２０ｍｇ、３６９μｍｏｌ、１．００当量）およびＮＢＳ（４５．０ｍｇ、２５３μｍｏｌ、０．０７当量）をジクロロメタン（１．５０ｍＬ）に溶かした混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、４－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（１８０ｍｇ、４４５μｍｏｌ、収率８５．２％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０４．０。

典型的な中間体Ａ、中間体Ａ－５（一般反応スキームＩＶの化合物２１）を使用して式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＡ^４は窒素であり、Ａ^１～Ａ^３はすべてＣＲ^Ａであり、Ｒ^ＡはＨである。

工程Ａ：５－クロロ－１，６－ナフチリジン（６０．０ｍｇ、３６５μｍｏｌ、１．００当量）をジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、フッ化カリウム（４２．４ｍｇ、７２９μｍｏｌ、１７．１μＬ、２．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（７３．１ｍｇ、４３７μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（５．００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－５－アミン（７０．０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、収率６５．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９５．９。

Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－５－アミン（５０．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ－ブロモ－スクシンイミド（２７．１ｍｇ、１５２μｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－５－アミン（５２．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ、収率８２．１％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－１を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合である。３－ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（１３．７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ、１．２０当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした混合物に、炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果生じる混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより、１－ブロモ－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１７．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、収率８３．４％、純度８２．０％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ポリリン酸（２１．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）をトルエン（８０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１－ブロモ－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１５．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で加えた。この混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより、４－ブロモベンゾフラン（５．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率３１．０％、純度５０．０％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ）。

４－ブロモベンゾフラン（５．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化亜鉛（６．８５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、４．４２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１）で精製することにより、ベンゾフラン－４－カルボニトリル（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率７６．２％、純度９０．０％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ）。

ベンゾフラン－４－カルボニトリル（７５０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．０９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ／Ｃ（４．７２ｍｍｏｌ、１０．０ｗ．％、１．００当量）を加えた。混合物を水素（５０．０ｐｓｉ）下、３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、収率１１．９％）を無色の油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（６４０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、４１６μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（１０．０ｍＬ）に加えた。二相混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。有機質相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメタンアミン（８０．０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、収率８５．９％、純度９０．０％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

第２の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－２を使用して式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣＲ^５であり、

は二重結合である。５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびラネーＮｉ（１２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（６．６０ｍＬ）に溶かした混合物に、水酸化アンモニウム（１．６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、（５－フルオロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率８１．３％、純度９０．０％）を茶色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４－３．７８（ｍ，２Ｈ）。

第３の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合である。ベンゾフラン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（９．００ｍＬ）に溶かした溶液に、パラジウム活性炭素（２０．０ｍｇ、５５５μｍｏｌ、１０．０ｗｔ％、０．１０当量）を窒素下で加えた。管の内部を排気し、水素で数回パージした。混合物を水素（５０．０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮することにより、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率６５．９％、純度８０．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８２．１ｍｇ、３６６μｍｏｌ、０．１０当量）およびＮＣＳ（５８６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して真空内で濃縮し、結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製することにより、５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（６００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］１９８．９。

５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（６００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（２４２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１．１７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空内で濃縮して粗製材料を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製することにより、５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９３．８％、純度８０．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３－ＤＭＳ（１０．０Ｍ、６０７μＬ、５．００当量）を滴下した。反応物を７０℃で２．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）でクエンチし、真空内で濃縮することにより残渣を得た。この残渣に水（２０．０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２４０ｍｇ、粗製）を茶色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－１６］１６７．１。

第４の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合である。３－ブロモ－４－フルオロ－フェノール（１００ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（１２４ｇ、６２８ｍｍｏｌ、９４．５ｍＬ、１．２０当量）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２１７ｇ、１．５７ｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍｌ×５）で洗浄し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）で精製することにより、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロ－ベンゼン（１７１ｇ、５０１ｍｍｏｌ、収率９５．７％、純度９０．０％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ＰＰＡ（２５４ｇ、７５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）をトルエン（１．３０Ｌ）に溶かした溶液に、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロ－ベンゼン（１７１ｇ、５０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で加えた。この混合物を９５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより、４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８７．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率４０．５％、純度５０．０％）を黄色油として得た。４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８５．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８５．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（１．５０Ｌ）に溶かした混合物に、シアン化亜鉛（３１．１ｇ、２６４ｍｍｏｌ、０．６７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．００Ｌ）で稀釈し、濾過した。濾液をブライン（１．００Ｌ×３）で洗浄し、有機質層を減圧下で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）で精製することにより、４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（７８ｇ、粗製）を白色固形物として得た。

４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８７．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化亜鉛（９４．６ｇ、８０５ｍｍｏｌ、３．９７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）で精製することにより、５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率５８．１％、純度９５．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ）。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１９．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（１．００Ｌ）に溶かした溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７５．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ／Ｃ１０ｗ．％（１．１６ｇ）を加えた。混合物を水素ガス雰囲気（５０．０ｐｓｉ）下、３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］カルバメート（２２．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、収率６７．７％、純度９５．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］カルバメート（２２．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（８９．２ｇ、７８２ｍｍｏｌ、５７．９ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、続いて飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。有機質相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（１３．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ、収率９４．５％、純度９５．０％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．８５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

代替的に、中間体Ｂ－２を次のように大規模で調製してもよい。

３－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．００ｋｇ、５．２４ｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．４１ｋｇ、１０．５ｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（５．００Ｌ）に溶かした溶液に、化合物２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．２４ｋｇ、６．２８ｍｏｌ、１．２０当量）を一度に加えた。懸濁液を１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により反応の完了を認めた。反応混合物を濾過し、水（１５．０Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、化合物に２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（１．６１ｋｇ、粗製）を黄色油として得た。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）中に組み合わせた。ポリリン酸（１．３０ｋｇ）をトルエン（２．４０Ｌ）に溶かした混合物に、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（８００ｇ、２．６０ｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で一度に加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．６）により反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせた。この混合物を水（６．００Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（６．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１００／１）で精製することにより、４－ブロモ－５－フルオロベンゾフランおよび６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（８００ｇ、３．７２ｍｏｌ、収率７１．４％）の最大１：１の混合物を茶色油として得た。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。４－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（１５０ｇ、６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（１５０ｇ、６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡ（２．４０Ｌ）に溶かした混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４９．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ、０．６０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により、不要な異性体（６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン）の消費を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせた。混合物をＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ）で稀釈し、濾過した。この濾液を水（８．００Ｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（４．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧化で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）で精製することにより、化合物４－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（３４０ｇ）を黄色油として得た。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。化合物４－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（１７０ｇ、７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡ（１．３０Ｌ）に溶かした混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（９２．８ｇ、７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９１．４ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。結果生じる混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせ、混合物を水（３．００Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．００Ｌ）へ注いで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）で精製することにより、化合物５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１２０ｇ、７４５ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。化合物５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（６０．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１２２ｇ、５５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＰｄ／Ｃ（１２．０ｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で加えた。懸濁液を排気し、Ｈ２で数回パージし、混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせて濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これを石油エーテル（５００ｍＬ）によりトリチュレートし、濾過し、真空下４５℃で乾燥することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（５０．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、４Ｍ）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。結果生じる混合物を４時間撹拌し、この時にＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせて濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）により洗浄した。濾過ケークを水（２００ｍＬ）に溶かし、飽和Ｋ_２ＣＯ_３により０℃でｐＨを９に調整してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ×４）による抽出を行った。組み合わせた有機質相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（５０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ、収率７９．９％）を茶色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．４２（ｍ，２Ｈ）。

第５の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＳであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合である。３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンチオール（４．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（４．７１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、１．１０当量）、および炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージした。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１～５／１）で精製することにより、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエチルスルファニル）－１－フルオロ－ベンゼン（６．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率８８．３％）を無色の液体として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ポリリン酸（３９ｇ、７１０μＬ、１．００当量）をクロロベンゼン（７０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエチルスルファニル）－１－フルオロ－ベンゼン（５．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、結果生じる混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより、４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾチオフェン（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率２９．８％、純度５０％）を無色の液体として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾチオフェン（１．２５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（１２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化亜鉛（９５３ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、５１５μＬ、１．５０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９３８ｍｇ、８１１μｍｏｌ、０．１５０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を真空内で濃縮することにより残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより、５－フルオロベンゾチオフェン－４－カルボニトリル（５３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

５－フルオロベンゾチオフェン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、６７７μＬ、４．００当量）を０℃で加え、混合物を７５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、エタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）によりｐＨを３に調整した。混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これに水（２０．０ｍＬ）を加えた。混合物水溶液を酢酸エチル（４０．０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機質層を濃縮することにより、（５－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ、収率４８．９％）を黄色固形物として得た。

第６の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは２であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合である。

２－ブロモ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（６６９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５９２μＬ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。結果生じる混合物を４０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ）でクエンチした。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）で精製することにより、エチル（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エノエート（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９２．０％、純度９８．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

エチル（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エノエート（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＡｃ（２２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）および４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５１２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）で精製することにより、エチル３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロパノエート（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９６．２％、純度９５．０％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，３Ｈ）。

エチル３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロパノエート（０．１０ｇ、３４８μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＡＨ（３９．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（０．５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製することにより、３－ブロモ－２－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール（７０．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、収率８５．４％、純度９８．０％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ）。

ヨウ素（３．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、１．６５当量）を、イミダゾール（２．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、４．５０当量）およびＰＰｈ_３（３．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．８０当量）をＤＣＭ（４０．０ｍＬ）に０℃で溶かした溶液に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、続いて３－ブロモ－２－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール（１．８５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を光から保護し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０．０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）で精製することにより、３－ブロモ－２－（３－ヨードプロピル）フェノール（２．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を白色固形物として得た。

３－ブロモ－２－（３－ヨードプロピル）フェノール（２．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトン（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）で精製することにより、５－ブロモクロマン（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率９１．５％、純度１００％）を淡黄色油として得た。

５－ブロモクロマン（０．１０ｇ、４６９μｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１１０ｍｇ、９３９μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８１．４ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、０．１５当量）をＤＭＡＣ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を窒素でパージした。混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５．０ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、クロマン－５－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、収率８０．３％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ）。

クロマン－５－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＡＨ（５７．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１．００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮することにより、クロマン－５－イルメタンアミン（７０．０ｍｇ、粗製）を淡黄色油として得た。

第７の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－７を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合であり、２つの水素は重水素で置換されている。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）をジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、過酸化水素（７．０４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、５．９６ｍＬ、純度３０％、５．００当量）および炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣を氷水（５．００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、５－フルオロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素（５０ｐｓｉ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度５０％）を充填した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１８２．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８２－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、重水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍａｌｕｍｉｎｕｍｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）（６７０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９１１μＬ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１．６０ｍＬ）でクエンチし（１５分間撹拌）、続いて水酸化ナトリウム（１．５０ｍＬ、１５％水溶液）（１５分）および水（４．８０ｍＬ）（３０分）でクエンチした。懸濁液を濾過し、真空内で濃縮することにより残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基条件）で精製することにより、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタン－ｄ２－アミン（０．８０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５１．６％、純度９６．４％）を赤色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

第８の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－８を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^５）_２であり、

は単結合であり、リンカー中の２つの水素およびフラン部分上の２つの水素は重水素で置換されている。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール－ｄ_４（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１３５ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１４３μＬ、１．００当量）およびパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０．０ｗ％、０．０９当量）を加えた。混合物を重水素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）下、３５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル－２，３－ｄ２）メチル－ｄ２）カルバメート（４５．０ｍｇ、１６６μｍｏｌ、収率２６．７％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．４１（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル－２，３－ｄ２）メチル－ｄ２）カルバメート（４０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１０９μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮することにより残渣を得た。この残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２．００ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジジューテリオ－（２，３－ジジューテリオ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。

第９の典型的な中間体Ｂ、中間体Ｂ－９を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＯであり、

は単結合である。

５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．５７ｍＬ、１．１０当量）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２３５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２４７μＬ、０．９０当量）を滴下し、撹拌を－７８℃で０．５時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（６．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（６．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒド（３７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ）。

５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）をエチルアルコール（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン－塩酸塩（２４８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトリエチルアミン（８２７μＬ、５．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。この残渣を水（３．００ｍＬ×２）によりトリチュレートし、濾過し、濾過ケークを集めて減圧下で乾燥することにより、５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒドオキシム（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ）。

５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒドオキシム（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．０７ｍｍｏｌ、純度１０％の純度、１．００当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９０６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９５３μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－５５］：２１４．１。

ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（５．００ｍＬ）により中和し、３０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、（５－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタンアミン（４５．０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、収率８４．３％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）。

典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１を使用して式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ヨードプロパン（９０７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、５３３ｕＬ、３．００当量）、および炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、４．００当量）をアセトニトリル（７．００ｍＬ）に溶かした混合物を窒素でパージし、続いて９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～３／１）で精製することにより、１－イソプロピル－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１７０ｍｇ、収率３４．４％、純度９０．０％）および１－イソプロピル－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１７０ｍｇ、収率３４．４％、純度９０．０％）の混合物を淡黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２５１．４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７３（ｓ，０．６Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，２２Ｈ）。

第２の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２を使用して式Ｉおよび式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリジン（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、３．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２７ｍｇ、１７３μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、９０℃で３時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～２０／１）で精製することにより、２－メトキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、５４６μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９０．６％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

第３の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。シクロプロパンカルボキサミジン－ＨＣｌ（５．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３－オキソブタノアート（７．７４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ、１．００当量）、ナトリウムエトキシド（８．０９ｇ、１１９ｍｍｏｌ、２．００当量）をエタノール（５００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて２５℃で１２時間撹拌した。残渣を水（２５．０ｍＬ）に溶かした、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを最大４に調整した。５℃に冷却した後、固形物を集め、減圧下で乾燥することにより、２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（４．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率４４．８％、純度１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１５１．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．４５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，４Ｈ）。

２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（４．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭素（４．３４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．００当量）、水酸化カリウム（１．４９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を水（３２．６ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾過することにより、５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（２．７６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、収率３５．０％、純度７７．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：２３１．０。

５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（２．５０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルホルムアミド（１．５４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、２．５０当量）をトルエン（３６．９ｍＬ）に溶かした混合物を、オキシ塩化リン（１．５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、９５１μＬ、１．２１当量）をトルエン（９．２０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で滴下した。続いて混合物を窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム（１．００Ｍ、５５．２ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相を濃縮することにより、化合物５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン（２．３１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率５３．５％、純度４８．４％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：２４９．１。

５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン（２．３１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．９１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．４０当量）をクロロホルム（４．３０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾過し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）ですすぐことにより、Ｎ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－４－メチル－ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率４３．１％、純度９９．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：３９９．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７５（ｍ，２Ｈ）。

Ｎ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－イル－４－メチル－ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸ナトリウム水溶液（０．５７Ｍ、９０．６ｍＬ、１２．８当量）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、有機質相を分離して濃縮することにより、５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチル－ピリミジン（６２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率６４．６％、純度８９．２％）を茶色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２１３．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１９－０．９９（ｍ，４Ｈ）。

５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチル－ピリミジン（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．４０当量）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８．８ｍｇ、１２１μｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。残渣を水（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１）で精製することにより、２－シクロプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７９．２％、純度５０．０％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ）。

第４の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－４を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。ナトリウム（１１１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（７７２ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ、９７５μＬ、５．００当量）に溶かした混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。この溶液に、５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）の追加後にクエンチした。水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相をブライン（１０．０ｍＬ×３）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を赤色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］２０３．１。

５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８１３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、および酢酸カリウム（４８３ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で加えた。結果生じる混合物を１０５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮して粗製材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１：１）で精製することにより、２－メトキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、５３９μｍｏｌ、収率２１．９％、純度９０．０％）を赤色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

第５の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－５を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。イソプロパノール（８６９ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、３．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（５７８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、純度６０．０％、３．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０．００ｍＬ）へ注ぎ、水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、５－ブロモ－２－イソプロポキシ－４－メチル－ピリミジン（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を黄色油として得た。

５－ブロモ－２－イソプロポキシ－４－メチル－ピリミジン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４２９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、および酢酸カリウム（２５５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９５．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮して粗製材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１～ジクロロメタン：メタノール、１０／１）で精製することにより、２－イソプロポキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（６０．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ、収率１６．６％）を白色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］２７９．３。

第６の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－６を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－ベンゼン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＳＭｅ（８６９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、有機質層をブライン（４０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルファニル－ベンゼン（９００ｍｇ、粗製）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルファニル－ベンゼン（９００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（９．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．４３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（２０．０ｍＬ×３）、ブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、有機質相を減圧下で濃縮して残渣を得た。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～３／１）で精製することにより、１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルホニル－ベンゼン（３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率３４．０％、純度９５．０％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルホニル－ベンゼン（１７０ｍｇ、６４８μｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７．４ｍｇ、６４．８μｍｏｌ、０．１００当量）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４７ｍｇ、９７２μｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージした。結果生じる反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５／１）で精製することにより、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－メチルスルホニル－フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、収率５２．１％、純度９０．９％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９６．９。

第７の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－７を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。１－（４－ブロモフェニル）エタノン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピロリジン（１．７９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、５．００当量）をメタノール（１６．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物に水（４．００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピロリジン（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を黄色油として得た。

１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピロリジン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７９９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、および酢酸カリウム（３０８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１５ｍｇ、１５７μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することにより残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１／１）で精製することにより、１－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］ピロリジン（１１０ｍｇ）を赤色油として得た。

第８の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－８を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、１．８０ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．００Ｍ、１．１２ｍＬ、０．５００当量）を窒素雰囲気下、０℃で１分かけて滴下した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシ－ピリジン（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、その後に混合物を０℃で４５分間撹拌した。この溶液に２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８３６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、９１７ｕＬ、１．００当量）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌してから、２０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物を２０℃でクエンチし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を灰色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

第９の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－９を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は三置換ヘテロアリールである。３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化イソプロピル（３０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１８０μＬ、４．００当量）、および炭酸セシウム（５８７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて６５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶剤を真空内で取り除くことにより、１－イソプロピル－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１００ｍｇ、３６８μｍｏｌ、収率８１．８％、純度９７．３％）を緑色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２６５。

第１０の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１０を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。３－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－ピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチルピペラジン（６８５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、７５９μＬ、１．３０当量）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、１－（５－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン（１．１０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２７２．１。

１－（５－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、および酢酸カリウム（２９１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０８ｍｇ、１４８μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することにより残渣を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製することにより、化合物１－メチル－４－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（２１０ｍｇ、６６２μｍｏｌ、収率４４．７％）を茶色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３１８．３。

第１１の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１１を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は三置換ヘテロアリールである。３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ）－２－メチルオキシラン（３９２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、４７３μＬ、１５．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２９．３ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、続いて真空下で濃縮して残渣を得た。この粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、（２Ｓ）－１－［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール（５６．０ｍｇ、収率４４．４％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８１．３。

第１２の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１２を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、６６０μＬ、３．００当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、１．２７ｍＬ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（７２７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水（１５．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（３０．０ｍＬ）で洗浄して濃縮し、粗製の混合物を得た。結果生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）で精製することにより、４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（４３０ｍｇ、９８３μｍｏｌ、収率７７．０％、純度６０．０％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２６４．０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。

４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（１５０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、および酢酸カリウム（６７．０ｍｇ、６８３μｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。管に窒素を流し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により、［２－クロロ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２２８．０。

第１３の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１３を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。４－ブロモ－３－メチル－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５．００当量）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で３０分間撹拌した。続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、次いでジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１０／１）で精製することにより、１－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（５７０ｍｇ）を茶色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

１－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（４７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７８５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５１ｍｇ、２０６μｍｏｌ、０．１００当量）をジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１）で精製することにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタンアミン（７０．０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、収率８．９９％、純度７２．８％）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２７５．６。

第１４の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１４を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中で７Ｎ、２２４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これを水（１０．０ｍＬ）へ注いだ。水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、４－ブロモベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、７６２μｍｏｌ、収率９７．４％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８２－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ）。

４－ブロモベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸カリウム（８３．１ｍｇ、８４７μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、続いて真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（１０．０ｍＬ）へ注ぎ、水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（９５．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ、収率７９．２％）を赤色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．９６－７．８８（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第１５の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１５を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換ヘテロアリールである。２－メトキシエタノール（２３６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１．５０当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（９９．３ｍｇ、６０．０％、２．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で少量ずつ加えた。混合物をこの温度で４５分間撹拌し、続いて５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下した。結果生じる反応混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、５－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、収率３１．１％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．５４（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。

５－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７．１ｍｇ、６４．４μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、２－（２－メトキシエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１３０ｍｇ、４６４μｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。

第１６の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１６を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。エチレングリコール（３１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２８０μＬ、２．００当量）および５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）をトルエン（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（４７．６ｍｇ、２５０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）で精製することにより、５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルピリジン（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を無色の油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルピリジン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）をジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７３７μＬ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４５７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を０℃に温め、さらに１．５時間撹拌した。混合物を水（１５．０ｍＬ）でクエンチし、結果生じる混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９２．１５。

第１７の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１７を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二環式ヘテロアリールである。パラホルムアルデヒド（３５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２．２０当量）をメタノール（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで４０℃に冷ました。混合物にＡｃＯＨ（１滴）および６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、続いてＮａＣＮＢＨ_３（１１４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を４０℃で１時間撹拌し、続いて濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（３６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率９６．５％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２２０ｍｇ、９７３μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７１．２ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（１５０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。

第１８の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１８を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１はＮ保護二環式ヘテロアリールである。６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびジメチルアミノピリジン（４６．１ｍｇ、３７７μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、続いて濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４８０μｍｏｌ、収率２５．５％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２８ｍｇ、８９７μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２．８ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（８８．０ｍｇ、８９７μｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２７８μｍｏｌ、収率６２．１％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。

第１９の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－１９を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。パラホルムアルデヒド（１３３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１２２μＬ、１０．０当量）およびメチルアルコール（１．００ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷ました。この混合物に酢酸（５２．５ｍｇ、８７４μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、１．９８当量）および２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、４４２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してからシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、さらに１時間（ａｎａｄｄｉｔｉｏｎａｌｈｏｕｒ）撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、２－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－ピロリジン（１００ｍｇ、４１３μｍｏｌ、収率９３．３％、純度９９．１％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２４０．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ）。

２－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－ピロリジン（４８．０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６．１ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（５８．９ｍｇ、６００μｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．６ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、１－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン（２３．０ｍｇ、７３．３μｍｏｌ、収率３６．７％、純度９１．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８８．０。

第２０の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２０を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン（５０．０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．００当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５７．９ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１．２０当量）、およびジメチルアミノピリジン（２．７０ｍｇ、２２．１μｍｏｌ、０．１０当量）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、収率７３．６％、純度９６．５％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－５５］：２７２．１。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４６．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（４０．６ｍｇ、４１４μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．１ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、収率７４．３％、純度８５．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－５５］：３１８．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，１２Ｈ）。

第２１の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２１を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換ヘテロアリールである。１－（４－ブロモフェニル）－４－クロロ－ブタン－１－オン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（１３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ_４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２．０７当量）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水（１０．０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機質層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物１－（４－ブロモフェニル）－４－クロロ－ブタン－１－オール（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率９９．２％）を淡黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．７２（ｍ，４Ｈ）。

１－（４－ブロモフェニル）－４－クロロ－ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．９０ｍＬ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテル（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９７．５％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ）。

２－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（１５０ｍｇ、６６１μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、９９２μｍｏｌ、１．５０当量）、および酢酸カリウム（１９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．０１当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８．３ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を１０５℃で１時間撹拌し、室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－テトラヒドロフラン－２－イルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２４０ｍｇ、６３９μｍｏｌ、収率９６．８％、純度７３％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２７５．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第２２の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２２を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１５５μＬ、１．００当量）をホルマリン（３００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２７５μＬ、１０．０当量）に溶かした冷却溶液に、ＨＣＯＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、この溶液を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。この残渣にＨＣｌ（３Ｎ、１．００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＯＨ（１０Ｎ、１．００ｍＬ）により塩基化してｐＨ＝１４とし、次いで酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２×１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２００ｍｇ、８７７μｍｏｌ、収率８７．７％）を無色の油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。

２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１６０ｍｇ、７０１μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１．２ｍｇ、７０．０μｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製することにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタンアミン（３５０ｍｇ、粗製）を黒色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２７６．２。

第２３の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２３を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（２００ｍｇ、７０７μｍｏｌ、１．００当量）および亜リン酸ジエチル（９７．６ｍｇ、７０７μｍｏｌ、９１．２μＬ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．７６ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．０３当量）、酢酸カリウム（９．０２ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、０．１３当量）、ＤＰＰＦ（２３．５ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．０６当量）、およびトリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７μＬ、１．５０当量）を加えた。管に窒素を流し、６８℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することにより残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１－ブロモ－４－ジエトキシホスホリル－ベンゼン（１１０ｍｇ、３４１μｍｏｌ、収率４８．２％、純度９０．８％）を赤色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：２９４．９。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７３－７．５７（ｍ，４Ｈ），４．２２－３．９９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

１－ブロモ－４－ジエトキシホスホリル－ベンゼン（１００ｍｇ、３４１μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０４ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．２０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４．９ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、０．１０当量）および酢酸カリウム（６７．０ｍｇ、６８２μｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、２－（４－ジエトキシホスホリルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５５．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、収率４７．４、％）を赤色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

第２４の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２４を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）ピロリジン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．０５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、２．３０当量）およびジメチルアミノピリジン（２５．４ｍｇ、２０８μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、収率８４．７％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，６Ｈ）。

４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６４．１ｍｇ、８８．２μｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率７６．１％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，１２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ３Ｈ），１．２１（ｂｒｓ，６Ｈ）。

第２５の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２５を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。４－ブロモ－３－メチル－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１．２５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１３０℃で１２時間撹拌してから室温に冷ました。ｐＨをＤＭＡＰにより９に調整し、次いで真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）で精製することにより、２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン（２．３０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（３．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＫＯＡｃ（２．０２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７６ｍｇ、５１４μｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２でパージし、次いで１００℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）で精製することにより、２－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、収率８７．１％）を緑色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第２６の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２６を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換ヘテロアリールである。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（１７６ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（６８．１ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．４ｍｇ、３４．７μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２でパージし、次いで１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（１００ｍｇ、粗製）を赤色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－５５］：１９８．１。

第２７の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２７を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二環式ヘテロアリールである。６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１５０ｍｇ、６６４μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５３ｍｇ、９９６μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８．５５ｍｇ、６６．３５μｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（１９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）で精製することにより、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１８０ｍｇ、６５９μｍｏｌ、収率９９．３２％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２７４．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。

第２８の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２８を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換の二環式ヘテロアリールである。ＮａＨ（７９．１ｍｇ、６０％、１．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に０℃で溶かした懸濁液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２７０ｍｇ、９８９μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦに溶かした溶液を滴下した。混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌してから、ＣＨ_３Ｉ（１．４０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、６１５μＬ、１０．０当量）を０℃で滴下した。混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。水２０．０ｍＬを加えて反応物をクエンチし、続いてジエチルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（３００ｍｇ、粗製）を黒色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２８８．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ） δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。

第２９の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－２９を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．００当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９０μＬ、３．００当量）、およびジメチルアミン（２．００Ｍ、１．８２ｍＬ、１０．０当量）をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水５．００ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、５－ブロモ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、収率５７．５％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２３９．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｂｒｓ，６Ｈ）。

５－ブロモ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３．７ｍｇ、２５１μｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（３６．９ｍｇ、３７６μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０７ｍｇ、３．７６μｍｏｌ、０．０３当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物２－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（４０．０ｍｇ）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

第３０の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３０を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。Ｉｒ（ＣＯＤ）_２（ＯＭｅ）_２（５．００ｍｇ、７．５４μｍｏｌ、０．０２当量）および４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６８．５ｍｇ、５３５μｍｏｌ、７７．７μＬ、１．５０当量）をｎ－ペンタン（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（５．００ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この混合物に、メチル１－メチルピラゾール３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００当量）をｎ－ペンタン（０．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）とに分けた。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粗製生成物メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、収率３１．６％、純度６０．０％）を黒色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第３１の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３１を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールであり、１つの置換基には重水素で置換された２つの水素がある。４－ブロモ－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－ベンズアミド（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、リチウムテトラジューテリオアルマニド（ｌｉｔｈｉｕｍｔｅｔｒａｄｅｕｔｅｒｉｏａｌｕｍａｎｉｄｅ）（２３５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０に冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で希釈した。酸化重水素（０．２４ｍＬ）、０℃の酸化重水素（０．２４ｍＬ）に溶かした１５％ＮａＯＤ溶液、および最後に酸化重水素（０．７２ｍＬ）を滴下して、反応物をクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２０／１）で精製することにより、１－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－１，１－ジジューテリオ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（２２０ｍｇ、粗製）を茶色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２３２．１。

第３２の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３２を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールである。４－ブロモ－３－メチル－アニリン（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を濃硫酸（４０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を０℃で加え、混合物を９０分間撹拌した。続いて、水（１６．０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（２．８２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、１．３５当量）およびチオシアナト銅（６．８０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ、２．６０当量）を５℃で懸濁液に加えた。５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）で精製することにより、（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）チオシアネート（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を黄色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）チオシアネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３．２１当量）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、７０１μＬ、０．３２当量）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）で精製することにより、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率７５．７％）を無色の油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｍ－クロロ過安息香酸（２．０２ｇ、８５．０％、９．９６ｍｍｏｌ、６．００当量）をクロロホルム（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を６０℃に加熱し、さらに１０時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相を亜硫酸ナトリウム（５．００ｍＬ）およびブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、圧力下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）で精製することにより、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル４－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６８ｍｇ、６６０μｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（９７．１ｍｇ、９９０μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４．１ｍｇ、３３．０μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、粗製）を黒色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

第３３の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３３を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換ヘテロアリールである。ジイソプロピルアミン（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３３９μＬ、１．３０当量）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、９６１μＬ、１．３の当量）を－７８℃で滴下し、次いで反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。１－シクロプロピルピラゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（６０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、４９８ｕＬ、１．００当量）を滴下し、反応物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５．００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（５．００ｍＬ）とに分けた。有機質相を分離し、ブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、トリブチル－（２－シクロプロピルピラゾール－３－イル）スタンナン（１．００ｇ、粗製）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，１３Ｈ）。

第３４の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３４を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換ヘテロアリールである。４－クロロピリダジン－３－オール（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヨウ化メチル（３．２６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１０．０当量）をジオキサン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酸化銀（５３３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、４－クロロ－２－メチル－ピラジン－３－オン（１１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、収率３３．１％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。

４－クロロ－２－メチル－ピラジン－３－オン（１１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、１．００当量）およびヘキサメチルジチン（９９８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６３１μＬ、４．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８７．９３ｍｇ、７６．０９μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素下で加えた。この混合物を１１０℃で２時間撹拌し、続いて濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、２－メチル－４－トリメチルスタニル－ピラジン－３－オン（１３０ｍｇ、４７６μｍｏｌ、収率６２．６％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。

第３５の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３５を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は三置換ヘテロアリールである。２，５－ジブロモ－３－フルオロ－ピリジン（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．１８ｍＬ、１．５０当量）を－６５℃で滴下した。混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、続いてＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、５５４μＬ、２．００当量）を一度に加え、この温度でさらに３０分間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル（３３４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１４７μＬ、１．２０当量）を加え、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、結果生じる混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水（ａｎｈ）硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製することにより、２，５－ジブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２６９．７。

２，５－ジブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（０．８０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１９ｍＬ、１．００当量）を－６５℃で加え、結果として生じる混合物を０．５時間撹拌し、続いてＤＭＦ（３２６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、３４３μＬ、１．５０当量）を滴下した。－６５℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５．００ｍＬ）でクエンチし、結果生じる混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水（ａｎｈ）硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）で精製することにより、５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝１０．２０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。

５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００の当量）をＴｏｌ．（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ（２６．２ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１７１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１４μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）で精製することにより、５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（２５０ｍｇ、９５４μｍｏｌ、収率６９．３％）を無色の油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。

５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＥｔ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７５６μＬ、１．１０当量）を－７０℃で滴下した。この混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６３９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相をブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより粗製固形物を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、［６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－４－メチル－３－ピリジル］ボロン酸（２２０ｍｇ、９４０μｍｏｌ、収率５４．８％、純度９７．０％）を淡黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２２８．０。

第３６の典型的な中間体Ｃ、中間体Ｃ－３６を使用して式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は単置換アリールである。３－フェニルモルホリン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（５１２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６６９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、７０４μＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣（１．３０ｇ、粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル３－フェニルモルホリン－４－カルボキシレート（５８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、フェニル－λ^３－ヨーダンジイル（ｉｏｄａｎｅｄｉｙｌ）ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびヨウ素（５５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４４４μＬ、１．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヨードフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、収率３０．３％）を白色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヨードフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（１３１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８．９ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物をパージし、続いて窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］モルホリン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５７μｍｏｌ、収率３８．５％）を白色油として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。

以下の実施例は本発明のさらに特定の実施形態を説明することを意図しているが、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

実施例１
４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）ベンゼンスルホンアミド

中間体Ａ－１（３０．０ｍｇ、８０．０μｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（４５．３ｍｇ、１６０μｍｏｌ、２．００当量）、重炭酸ナトリウム（２０．２ｍｇ、２４０μｍｏｌ、９．３３μＬ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．８５ｍｇ、８．００μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ［カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０^＊２５５μ；移動相：相Ａ－水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、相Ｂ－ＡＣＮ］Ｂ％：２５％～５５％］で精製することにより、表題化合物４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８．３ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、収率４６．３％、純度９１．２％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４５２．０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ）。

実施例２～１４は、実施例１で明記した手順に従い、本明細書に記載の一般反応スキームと中間体を使用して調製した。

実施例１５
５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

工程Ａ：８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（１３０ｍｇ、３４６μｍｏｌ、１．００当量）、メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、８６６μｍｏｌ、２．５０当量）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３５．４ｍｇ、６９．３μｍｏｌ、０．２０当量）、および炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５．００当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）で精製することにより、生成物メチル５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、粗製）を淡黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｂ：メチル５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐＨ＞１２に調整されるまで水酸化ナトリウム（水中で１．００Ｍ、９６７μＬ、３．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を塩酸溶液（水中で１．００Ｍ）により酸性化してｐＨ＝７とした。この期間中、白色沈殿物が生じ、懸濁液を濾過して濾過ケークを集め、真空下で乾燥することにより、粗製生成物に５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、収率８８．６％）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１５：５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３０．０ｍｇ、７１．４μｍｏｌ、１．００当量）および塩酸ジメチルアミン（２５．３ｍｇ、２１４μｍｏｌ、３６．０μＬ、３．００当量、塩酸塩）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６．１ｍｇ、３５７μｍｏｌ、６２．０μＬ、５．００当量）およびＨＡＴＵ（４０．７０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（２０．０ｍＬ）でトリチュレートした。懸濁液を濾過して濾過ケークを減圧下で乾燥することにより、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：１８％～４８％］で精製することにより、５－［５－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル］－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、２７．６μｍｏｌ、収率３８．７％、純度９９．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４４８．０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝１０．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。

実施例１６
５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル

工程Ａ：５－［５－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（実施例１５、工程Ｂ；５０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（１９．０ｍｇ、３５５μｍｏｌ、２．９９当量）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０．０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、６７．４μＬ、３．２５当量）およびＨＡＴＵ（６７．８ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でトリチュレートした。懸濁液を濾過して濾過ケークを集め、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、９５．４μｍｏｌ、収率８０．２％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，３Ｈ）。

実施例１６：５５－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、７１．５３μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２０１μＬ、２０．２当量）を無水ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶かした混合物に、無水トリフルオロ酢酸（１３５ｍｇ、６４３μｍｏｌ、８９．４μＬ、８．９９当量）を０℃で加えた。結果生じる混合物を２５℃に温め、０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、Ｎ－（８－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アセトアミド（４０．０ｍｇ）を得た。この化合物をメタノール（０．８０ｍＬ）に溶かし、水（０．２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、２．００当量）をメタノール溶液に加えた。この混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ、相Ｂ－ＡＣＮ）Ｂ％：４０％～６０％］で精製することにより、５－［５－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニトリル（２０．３ｍｇ、５０．３μｍｏｌ、収率７０．４％、純度９９．５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０２．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝１０．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１７
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５７．５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．２０当量）、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（５０．０ｍｇ、１３３μｍｏｌ、１．００当量）、重炭酸ナトリウム（３３．６ｍｇ、３９９μｍｏｌ、１５．５μＬ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．７５ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、収率８５．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５２７．９。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９４．８μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ、８５．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（３．００ｍＬ）に溶かした炭酸カリウム水溶液により反応混合物をｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５．００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（３０．０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２１，（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１７：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（３０．０ｍｇ、７０．２μｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（４．２１ｍｇ、７０．２μｍｏｌ、４．０１μＬ、１．００当量）、およびパラホルムアルデヒド（９０．０ｍｇ）をメタノール（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、４５℃で０．５時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．６ｍｇ、２１０μｍｏｌ、３．００当量）を混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下、４５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１０ｕ２５０ｍｍ×８０ｍｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：４０％～６０％］で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（７．１７ｍｇ、収率２２．６％、純度９７．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４４２．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１８
８－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（１００ｍｇ、２６７μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（３．２６ｍｇ、２６．７μｍｏｌ、０．１０当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８７．３ｍｇ、４００μｍｏｌ、９１．９μＬ、１．５０当量）を加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（５．００ｍＬ）でトリチュレートすることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（８－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（９０．０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、収率７１．０％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル（８－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（９０．０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．００当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３．３ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、０．１０当量）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（６８．４ｍｇ、１８９μｍｏｌ、６３．９μＬ、１．００当量）を、窒素雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。この後にフッ化カリウム溶液（３．００ｍＬ）を加え、２５℃で１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１－エトキシビニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、収率９６．２％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１－エトキシビニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（９１．６ｍｇ、３６４μｍｏｌ、２．００当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣を水（６．００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（６．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（６．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（８－アセチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、収率８７．６％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル（８－アセチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ－ＤＭＡ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することにより残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（８－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ、収率８８．８％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（８－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、２－ヒドラジニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（１７．６ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで混合物を真空内で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（３５．０ｍｇ、６５．６μｍｏｌ、粗製）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。

実施例１８：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウムによりｐＨ＝８に調整し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：相Ａ－水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：２０％～５０％］で精製することにより、８－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（９．００ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、収率５４．７％、純度９８．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３４．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）。

実施例１９
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（６０．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１．００当量）、（４－ホルミル－２－メチルフェニル）ボロン酸（４０．０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、１．６０当量）、重炭酸ナトリウム（２５．６ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１１．９μＬ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．２ｍｇ、１５．２μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を蒸発して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製することにより、４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル－３－メチルベンズアルデヒド（６０．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、収率８１．７％、純度８６．０％）を黄色固形物として得た。

実施例１９：４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル－３－メチルベンズアルデヒド（２０．０ｍｇ、４１．５μｍｏｌ、１．００当量）、メチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、１０４μＬ、５．００当量）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３５．４ｍｇ、１２５μｍｏｌ、３６．８μＬ、３．００当量）を１，２－ジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸（２．４９ｍｇ、４１．５０μｍｏｌ、２．３７μＬ、１．００当量）を加えてｐＨ＝６～７に調整し、次いで反応混合物を３０分間撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７．６ｍｇ、８３．０μｍｏｌ、２．００当量）を加えて、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：２０％～４０％］で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（１１．６ｍｇ、２４．９μｍｏｌ、収率６０．０％、塩酸塩）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３０．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２０
８－（４－（（エチルアミノ）メチル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン

４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）－３－メチルベンズアルデヒド（実施例１９、工程Ａ；３０．０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ、１．００当量）、エチルアミン（１６．３ｍｇ、３６２μｍｏｌ、５．００当量）、およびテトライソプロポキシチタニウム（６１．７ｍｇ、２１７μｍｏｌ、６４．１μＬ、３．００当量）を１，２－ジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸（８．６９ｍｇ、１４５μｍｏｌ、８．２８μＬ、２．００当量）を加えることによりｐＨを５～６に調整し、反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。この後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：相Ａ－水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：２７％～５１％］で精製することにより、８－（４－（（エチルアミノ）メチル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（８．５０ｍｇ、１９．１μｍｏｌ、収率２６．４％、純度９９．６％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４４４．４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２１
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（－メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（４０．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（４９．５ｍｇ、２１３μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．８０ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、０．１０当量）、および重炭酸ナトリウム（２６．９ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１２．４μＬ、３．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、次いで窒素雰囲気下、１２時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）ベンズアルデヒド（４０．０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０１．１。

実施例２１：メチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、３７４μＬ、１０当量）を、４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－８－イル）ベンズアルデヒド（３０．０ｍｇ、７５．０μｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（一滴）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物に加え、反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４７．６ｍｇ、２２５μｍｏｌ、３．００当量）を混合物に加え、この混合物を脱気して窒素で３回パージし、窒素雰囲気下、１５℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：１７％～３７％］で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（－メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－５－アミン（６．００ｍｇ、１４．４μｍｏｌ、収率１９．３％、純度１００％）を黄色固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：
４１６．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，４Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例２２
８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン

中間体Ａ－２（５０．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５２．６ｍｇ、２３７μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．６７ｍｇ、１１．８μｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸ナトリウム（３７．７ｍｇ、３５５μｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、次いでＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機質相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１０分）で精製することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１６．０ｍｇ、４０．０μｍｏｌ、収率３３．８％、純度９７．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３９１．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２３～２５は、実施例２２で明記した手順に従い、本明細書に記載の一般反応スキームと中間体を使用して調製した。

実施例２６
Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－ヨードピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、２３７μｍｏｌ、１．００当量）、（４－ホルミル－２－メチルフェニル）ボロン酸（７７．７ｍｇ、４７４μｍｏｌ、２．００当量）、炭酸ナトリウム（７５．３ｍｇ、７１１μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．３ｍｇ、２３．７μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製することにより、４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－３－メチルベンズアルデヒド（８０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、収率７０．７％、純度８６．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４１５．０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。

実施例２６：４－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）－３－メチルベンズアルデヒド（４０．０ｍｇ、９６．５μｍｏｌ、１．００当量）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、４８３μＬ、１０．０当量）の混合物を、酢酸（１０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、１８．１当量）によりｐＨ＝５に調整した。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１．４ｍｇ、２９０μｍｏｌ、３．００当量）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、１５℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０^＊２５５ｕ；移動相：相Ａ－水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：３２％～５９％］で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１１．８ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、収率２７．４％、純度９６．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３０．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．８６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

実施例２７
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：２２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（７１６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＩＳ（７５７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少量ずつ加えた。結果として生じる懸濁液を３時間かけて７５℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いでケークを集めた。最小量の水を加え、混合物を超音波で処理し、次いで濾過し、結果生じる固形物を真空内で乾燥することにより、８－ヨード－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（９００ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３１９．９。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，６Ｈ）。

８－ヨード－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ、６２７μｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、８１５μｍｏｌ、１４２μＬ、１．３０当量）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ホスホリルクロリド（２８８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１７４μＬ、３．００当量）をゆっくり加えた。次いで反応混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。懸濁液を冷まし、酢酸エチル（５．００ｍＬ）で希釈されて、氷水（１０ｍＬ）にゆっくり注いだ。結果生じる茶色の懸濁液を分離し、有機質層を濃縮することにより、５－クロロ－８－ヨード－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、５９２μｍｏｌ、収率９４．５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３３７．９。

工程Ｂ：５－クロロ－８－ヨード－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、５９２μｍｏｌ、１．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（１１９ｍｇ、７１２μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０６μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、冷却し、水（２０．０ｍＬ）中でトリチュレートして、濾過により集めた。この固形物を蒸発させて溶剤と水を取り除くことにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－ヨード－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２５０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、収率９０．１％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施例２７：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－ヨード－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２５０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．４５当量）、および炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３９．１ｍｇ、５３．４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応溶液を窒素で３回パージし、８０℃に加熱して、１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して蒸発させ、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：（Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）およびＢ－ＡＣＮ）；Ｂ％：２２％～４２％）で精製することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（３５．０ｍｇ、７６．２μｍｏｌ、収率８３．１％、純度９５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３７．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。

実施例２８
８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン

実施例２８：実施例２６（２５．０ｍｇ、５４．４μｍｏｌ、１．００当量）を、ナトリウムメトキシド（１５．０ｍｇ、２７８μｍｏｌ、５．１０当量）をメタノール（１．５０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：（Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）およびＢ－ＡＣＮ）；Ｂ％：２２％～４２％）で精製することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１８．２ｍｇ、４２．９μｍｏｌ、収率７８．９％、純度９９．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４２１．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．９０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

実施例２９
４－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン

４－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（中間体Ａ－３、１１０ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６５ｍｇ、７４３μｍｏｌ、２．５３当量）、炭酸水素ナトリウム（７４．１ｍｇ、８８２μｍｏｌ、３４．３μＬ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．５ｍｇ、２９．４μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（０．５０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）により精製して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相（Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）およびＢ－ＡＣＮ）；Ｂ％：２２％～４２％）でさらに精製することにより、表題化合物４－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（５５．５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、収率４８．５％、純度１００％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。

実施例３０～３１は、実施例２９で明記した手順に従い、本明細書に記載の一般反応スキームと中間体を使用して調製した。

実施例３２
５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

工程Ａ：４－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（中間体Ａ－３、２００ｍｇ、５３４μｍｏｌ、１．００当量）、メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１３ｍｇ、８０２μｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（３６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２７．３ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、メチル５－［１－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］－２，７－ナフチリジン－４－イル］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得た。この粗製生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３４．２。

工程Ｂ：メチル５－［１－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］－２，７－ナフチリジン－４－イル］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６４６μｍｏｌ、１．００当量）および水酸化リチウム（４６．４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４２０．２。

実施例３２：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、８３５μｍｏｌ、１４５μＬ、３．５０当量）およびＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、４７７μｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。次いでジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、５９６μＬ、５．００当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水１０．０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１５．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：相Ａ－水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、相Ｂ－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％］で精製することにより、表題化合物５－［１－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］－２，７－ナフチリジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１２．３ｍｇ、２７．３μｍｏｌ、収率１１．４％、純度９８．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。

実施例３３
５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

工程Ａ：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（実施例３２、工程Ｂ；１３０ｍｇ、３１０μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８９μＬ、３．５０当量）、およびＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、６２０μｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで塩化アンモニウム（８２．９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水１０．０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（１５．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４１９．４。

実施例３３：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１６６μＬ、１０．０当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に０℃で溶かした溶液に、ＴＦＡＡ（１２５ｍｇ、５９７μｍｏｌ、８３．１μＬ、５．００当量）を加え、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、Ｎ－［４－（５－シアノ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］アセトアミド（６０．０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。Ｎ－［４－（５－シアノ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］アセトアミド（６０．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（０．８０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（３３．４ｍｇ、２４２μｍｏｌ、２．００当量）を水（０．２０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩酸条件）で精製することにより、表題化合物５－［１－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］－２，７－ナフチリジン－４－イル］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニトリル（１３．６ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、収率２５．８％、純度９１．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０１．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３４
４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン

中間体Ａ－４（１５０ｍｇ、３７１μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２０６ｍｇ、９２８μｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７．８ｍｇ、３８．０μｍｏｌ、０．０１当量）、および重炭酸ナトリウム（９３．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４３．４μＬ、３．０１当量）をジオキサン（３．５０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）で精製することにより、表題化合物４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（９０．０ｍｇ、２１５μｍｏｌ、収率５７．８％）をオフホワイト固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

実施例３５
５－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン

４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（８０．０ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン；塩酸塩（１１０ｍｇ、９５４μｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、１３０℃で０．５時間加熱した。反応物を水（５．０ｍＬ）でトリチュレートすると白色沈殿物が生じ、懸濁液を濾過して濾過ケークを集め、真空下で乾燥することにより粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：（Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）およびＢ－ＡＣＮ）；Ｂ％：２２％～４２％）で精製することにより、表題化合物５５－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（３１．８ｍｇ、７６．３μｍｏｌ、収率４０．０％、純度９７．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０６．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

実施例３６～４１は、実施例３４と３５で明記した処置に従い、本明細書に記載の一般反応スキームと中間体を使用して調製した。

実施例４２
４－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－エトキシ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン

工程Ａ：５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（実施例３５、２００ｍｇ、４９３μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（６．０３ｍｇ、４９．３μｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１７２μＬ、２．００当量）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２１５ｍｇ、９８７μｍｏｌ、２２７μＬ、２．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－オキソ－２，７－ナフチリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、収率６６．９％）を白色固形物として得た。

ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－オキソ－２，７－ナフチリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（９１．３ｍｇ、６６０μｍｏｌ、２．００当量）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージした、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、収率７１．９％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５０６．３。

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（６０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．００当量）およびヨードエタン（１８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９４．９μＬ、１０．０当量）をトルエン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酸化銀（８２．５ｍｇ、６６６μｍｏｌ、１１．０μＬ、５．６１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－エトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、収率３１．６％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５３４．６。

実施例４２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－エトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１０．０ｍｇ、１８．７μｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１００μＬ、７２．１当量）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相（Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）およびＢ：ＡＣＮ）；Ｂ％：２４％～４４％）］で精製することにより、表題化合物４－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－エトキシ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２．４３ｍｇ、４．５１μｍｏｌ、収率２９．９％、純度９７．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３４．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例４３～４５は、実施例４２で明記した手順に従い、本明細書に記載の一般反応スキームと中間体を使用して調製した。

実施例４６
５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン

工程Ａ：中間体Ａ－４（１３０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１．００当量）をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．９０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２７．１当量）に溶かした混合物に、ＤＭＡＰ（３．９３ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５０６．１。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．００当量）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１３０ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１２２μＬ、１．３０当量）をＮ_２雰囲気下、ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３９．０ｍｇ、５５．５μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応物を１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物は精製することなく次の工程に直接使用した。粗製の反応混合物にＨ_２Ｏ（２．５０ｍＬ）およびピリジニウムパラ－トルエンスルホネート（２８４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４．００ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム水溶液（水４ｍＬ中にフッ化カリウム１４０ｍｇ）で処理した。混合物を１時間激しく撹拌してから、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で希釈し、有機質相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アセチル－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、２１４μｍｏｌ、収率７５．７％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アセチル－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、２１３．９１μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ－ＤＭＡ（２．２４ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、８７．９８当量）に溶かし、窒素雰囲気下、１００℃で０．５時間撹拌した。１５℃に冷却後、ＤＭＦ－ＤＭＡを蒸留により真空内で取り除き、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５２３．５。

工程Ｄ：２－ヒドラジノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミンヒドロクロリド（５３．４ｍｇ、３８２μｍｏｌ、４．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、粗製）をエチルアルコール（５．００ｍＬ）に溶かした。反応混合物を窒素下、８０℃で０．５時間撹拌した。溶剤を減圧下で取り除くことにより、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、粗製）を灰色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５６３．４。

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、９５．０当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶剤を減圧下で取り除いた。次いで残渣を分取ＨＰＬＣ［ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；（移動相：相Ａ－水、相Ｂ－ＡＣＮ（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、相Ｂ－ＡＣＮ）Ｂ％：３３％～６３％］で精製することにより、４－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２９．０ｍｇ、６１．５μｍｏｌ、収率４３．３％、純度９８．１％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４６３．４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｓ，６Ｈ）。

実施例４６：４－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（１６．０ｍｇ、３４．６μｍｏｌ、１．００当量）をピリジン塩酸塩（１２．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、３．００当量）に溶かした混合物を、１３０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）によりｐＨ＝８に調整し、水相を酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより残渣を得た。残渣をメタノール（１．００ｍＬ）でトリチュレートすることにより、表題化合物５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（１１．０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ、収率６８．１％、純度９６．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４４９．３

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。

実施例４７
５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

工程Ａ：４－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（中間体Ａ－４、６２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体Ｃ４５、８４４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．３０当量）、炭酸カリウム（９５４ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（７０．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（６．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）で精製することにより、５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５２０ｍｇ、収率８１．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４６４．１。

工程Ｂ：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、水溶液を塩酸水溶液（６．００Ｍ、３．００ｍＬ）によりｐＨ＝６に調整した。懸濁液を濾過して濾過ケークを水（２ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で乾燥することにより、メチル５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率８９．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４５０．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｃ：メチル５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、２２２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、５５６μｍｏｌ、２．５０当量）、Ｎ－メチルメタンアミン（２．００Ｍ、３３４μＬ、３．００当量）、およびＤＩＥＡ（８６．３ｍｇ、６６８μｍｏｌ、１１３μＬ、３．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈し、次いで懸濁液を濾過し、水（１．００ｍＬ×３）で洗浄した。濾過ケークを集めて減圧下で濃縮することにより、５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率５６．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４７７．１。

実施例４７：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．００当量）をピリジン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１０．０当量）に溶かした混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷まし、水（１．００ｍＬ）で希釈し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；（移動相：相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ）Ｂ％：０％～３０％］で精製することにより、表題化合物５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１２．２ｍｇ、収率２４．５％、純度９７．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４６３．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）。

実施例４８
５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル

工程Ａ：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（実施例４２、工程Ｃ；１４０ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（６３２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、８６９μＬ、２０．０当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６５６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、４３４μＬ、１０．０当量）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（７０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３１．１。

実施例４８：５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（７０．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、７．４５当量）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで水（２．００ｍＬ）で希釈した。続いて粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊２５^＊１０μｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ）Ｂ％：１５％～４５％］で精製することにより、表題化合物５－（１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（２４．１ｍｇ、収率３５．５％、純度９９．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４１７．０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ）。

実施例４９
４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ^１－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－Ｎ^６，Ｎ^６－ジメチル－２，７－ナフチリジン－１，６－ジアミン

工程Ａ：１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、フッ化カリウム（１７５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、７０．６μＬ、３．００当量）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（１５．０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して真空内で乾燥することにより、６－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２３０ｍｇ、６９７μｍｏｌ、収率６９．４％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。

工程Ｂ：６－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２３０ｍｇ、６９７μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１２４ｍｇ、６９７μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、４－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２８０ｍｇ、６８５μｍｏｌ、収率９８．２％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｃ：４－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２８０ｍｇ、６８５μｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２２８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）に溶かした溶液に、重炭酸ナトリウム（１７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、７９．９μＬ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５０．１ｍｇ、６８．５μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素下で加え、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、６－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２６０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

実施例４９：封管の中、６－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（５０．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）をジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、２．５０ｍＬ、４２．４当量）に溶かした混合物を、１４０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して粗製生成物を得た。粗製生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝３／１（２．００ｍＬ）でさらにトリチュレートし、濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、表題化合物４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ^１－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－Ｎ^６，Ｎ^６－ジメチル－２，７－ナフチリジン－１，６－ジアミン（１１．４ｍｇ、２６．１μｍｏｌ、収率２２．１％、純度９８．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４３３．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施例５０
４－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ^１－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１，６－ジアミン

工程Ａ：６－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，７－ナフチリジン－１－アミン（実施例４３、工程Ｃ；５０．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３０．９ｍｇ、１４２μｍｏｌ、３２．５μＬ、１．２０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．７ｍｇ、３５４μｍｏｌ、６１．６μＬ、３．００当量）、およびジメチルアミノピリジン（１．４４ｍｇ、１１．８μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（２．００ｍＬ）でトリチュレートすることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、８０．７μｍｏｌ、収率６８．４％、純度８４．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５２４．５。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、９５．４μｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５５．９ｍｇ、４７７μｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．７５ｍｇ、１．９１μｍｏｌ、０．０２当量）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、３８２μｍｏｌ、４．００当量）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１．１０ｍｇ、１．９１μｍｏｌ、０．０２当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メチルアルコール＝１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１５．０ｍｇ、２４．８μｍｏｌ、収率２６．０％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：６０６．０。

実施例５０：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１５．０ｍｇ、２４．８μｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５４４当量）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０^＊２５５μ；移動相：相Ａ－水中の１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：２５％～６５％］で精製することにより、表題化合物４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－Ｎ^１－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］－２，７－ナフチリジン－１，６－ジアミン（８．７２ｍｇ、２０．９μｍｏｌ、収率８４．３％、純度９７．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０５．４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例５１
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－５－アミン

中間体Ａ－５（４０．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３０．９ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１．３０当量）をジオキサン（０．５０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．８２ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（１８．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、８．３１μＬ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０^＊２５５μ；移動相（Ａ：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ：ＡＣＮ）；Ｂ％：２０％～５０％］で精製することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－５－アミン（２５．０ｍｇ、６４．２μｍｏｌ、収率６０．１％、純度１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９６－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例５２
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン

工程Ａ：３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．９０ｍＬ、１．００当量）を－７８℃で滴下し、次いで反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。二酸化炭素（１５ｐｓｉ）を３０分かけて泡立たせ、反応物に入れた。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、この水溶液を塩酸水溶液（水中で６．００Ｍ、２０．０ｍＬ）によりｐＨ＝６に調整し、懸濁液を濾過し、濾過ケークを水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で乾燥することにより、６－メトキシ－２－メチルニコチン酸（３．３０ｇ、収率７９．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：１６８．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。

６－メトキシ－２－メチルニコチン酸（３．３０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（３．１７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＥＡ（７．６５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ、３．００当量）、およびＨＡＴＵ（１１．３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。この後に水（４０．０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機質相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得た。残渣を石油エーテル（２０．０ｍＬ）によりトリチュレートして懸濁液を得て、沈殿物を濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、６－メトキシ－２－メチルニコチンアミド（１．４５ｇ、収率４４．２％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：６－メトキシ－２－メチルニコチンアミド（１．４５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２３．４ｇ、１９６ｍｍｏｌ、２６．１ｍＬ、２２．５当量）を加えた。混合物を１１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（１０．０ｍＬ）によりトリチュレートして濾過し、濾過ケークを集め、真空内で乾燥することにより、（Ｅ）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メトキシ－２－メチルニコチンアミド（１．７４ｇ、粗製）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。

（Ｅ）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メトキシ－２－メチルニコチンアミド（１．６０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１７．０ｍＬ）に溶かした溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中で１．００Ｍ、９．４０ｍＬ、１．３０当量）を滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。この後に水（１０．０ｍＬ）を混合物に加え、塩酸水溶液（２．００Ｍ、５．００ｍＬ）によりｐＨ＝５に調整した。反応物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×４）で抽出した。有機質相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空内で濃縮することにより、２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－オール（７８０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：１７７．２。

工程Ｃ：２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－オール（５８０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）をオキシ塩化リン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（８５１ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、次いで残渣をジクロロメタン（１５．０ｍＬ）で希釈し、混合物を氷の上に注いだ。１５分間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）によりｐＨ＝８に調整した。有機質層を分離し、水（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）で精製することにより、５－クロロ－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン（４１０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｄ：５－クロロ－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン（２００ｍｇ、８３２μｍｏｌ、１．００当量）、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２０９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（６６．５ｍｇ、８３．２μｍｏｌ、０．１０当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（１１０ｍｇ、収率４０．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３２６．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｅ：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（８０．０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（３９．４ｍｇ、２２１μｍｏｌ、０．９０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を水（２．００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（６０．０ｍｇ、収率６０．４％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例５２：８－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（６０．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４９．５ｍｇ、２２２μｍｏｌ、１．５０当量）、重炭酸ナトリウム（３７．４ｍｇ、４４５μｍｏｌ、１７．３μＬ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．９ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。粗製生成物はメタノール（２．００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過して濾過ケークを集め、真空内で乾燥することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（３５．０ｍｇ、収率５５．４％、純度９８．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４２０．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

実施例５３
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（実施例４６、２０．０ｍｇ、４７．０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ピリジン塩酸塩（７８．８ｍｇ、６８２μｍｏｌ、１４．５当量）を加えた。混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（１．００ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：（相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ）Ｂ％：２０％～５０％］により精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－メトキシ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（８．６７ｍｇ、収率４４．９％、純度９８．６％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０６．３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例５４
４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－アミン

工程Ａ：１－ブロモ－２，６－ナフチリジン（１．６０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタクロロ過安息香酸（ｍｅｔａｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）（２．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、純度８５．０％、１．５０当量）を０℃で加えた。結果生じる混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－ブロモ－２，６－ナフチリジン２－オキシド（１．４０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、収率８１．３％）を白色固形物として得た。

５－ブロモ－２，６－ナフチリジン２－オキシド（１．４０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキシ塩化リン（２０．０ｍＬ）の溶液を９０℃で１６時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下で取り除いて残渣を得て、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、有機質相を分離して飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色固形物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）で精製することにより、１，５－ジクロロ－２，６－ナフチリジン（５４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｂ：１，５－ジクロロ－２，６－ナフチリジン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（４２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびフッ化カリウム（４３７ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１７６μＬ、２．９９当量）をＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、５－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｃ：５－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（６０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を少量ずつ加えた。反応物を－４０℃で４時間撹拌し、次いで蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製することにより、４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（２８０ｍｇ、６８５μｍｏｌ、収率４５．２％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｄ：４－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（２００ｍｇ、４８９μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１７ｍｇ、９７９μｍｏｌ、２．００当量）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．９ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸セシウム（１５９ｍｇ、４８９μｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージした。次いで混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）で精製することにより、５－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（１７０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、収率８２．０％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．５０－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例５４：５－クロロ－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（５０．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）を、ナトリウムメトキシド（２０．０ｍｇ、３７０μｍｏｌ、３．１４当量）をメタノール（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に加え、溶液を７０℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０^＊３０ｍｍ^＊４μｍ；移動相：（相Ａ－水（０．０５％ＨＣｌ）、相Ｂ－ＡＣＮ）Ｂ％：２０％～５０％］で精製することにより、表題化合物４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－アミン（１６．０ｍｇ、３４．７μｍｏｌ、収率２９．４％、純度９０．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４２０．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

実施例５５
８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン

４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－アミン（２５．０ｍｇ、５９．６μｍｏｌ、１．００当量）をＨＣｌおよびジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０^＊２５ｍｍ^＊５μｍ；移動相：相Ａ－水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、相Ｂ－ＡＣＮ；Ｂ％：２０％～６０％］で精製することにより、表題化合物８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９．３０ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、収率３６．８％、純度９５．５％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０６．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

実施例５６
４－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン

工程Ａ：１－クロロ－２，６－ナフチリジン（５０．０ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．００当量）、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（５０．８ｍｇ、３０３μｍｏｌ、１．００当量）、［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（２４．３ｍｇ、３０．４μｍｏｌ、０．１０当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５８．４ｍｇ、６０８μｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（３０．０ｍｇ、収率３３．４％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｂ：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（５０．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２５．６ｍｇ、１４４μｍｏｌ、０．８５当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（２．００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、４－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（５０．０ｍｇ、収率７８．９％）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例５６：４－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（５０．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２９．７ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．００当量）、重炭酸ナトリウム（３３．７ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１５．６μＬ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．７８ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１００）により粗製生成物を得た。粗製生成物はメタノール（２．００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過して濾過ケークを集め、真空内で乾燥することにより、表題化合物４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（１１．７ｍｇ、収率２２．３％、純度９９．２％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

実施例５７
５－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン

工程Ａ：メチル３－アミノ－２－クロロイソニコチネート（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（２５．０ｍＬ）および水（２５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（３．２２ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮してメタノールを取り除き、次いで水溶液を酢酸によりｐＨ＝６に調整した。沈殿物を濾過し、固形物を集めて真空内で乾燥することにより、３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（４．２０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、収率９０．８％）を白色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。

３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（２．２０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）をホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。結果生じる沈殿物を濾過し、固形物を集めて真空内で乾燥することにより、８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．６ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（４００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ_３（５．００ｍＬ）に溶かした溶液にＤＩＥＡ（５６９ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、７６７μＬ、２．００当量）を加え、反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下、真空内で濃縮してＰＯＣｌ_３を取り除くことにより、４，８－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、粗製）を茶色油として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：１９９．８。

４，８－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、７５０ｍＬ、１．００当量）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６５３μＬ、５．００当量）を－４０℃で加えた。反応物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いでナトリウムメトキシド（４０．５ｍｇ、７５０μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応物をゆっくりと２５℃に温め、１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、８－クロロ－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、６１３μｍｏｌ、収率８１．８％）を茶色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（９２．３ｍｇ、５５２μｍｏｌ、１．２０当量）および８－クロロ－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９０．０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、１．００当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、フッ化カリウム（８０．２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３２．３μＬ、３．００当量）を加え、反応物を窒素雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（７６．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ、収率５０．６％）を茶色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｄ：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（７６．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（４１．５ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。この後に反応物を２５℃で真空内で濃縮することにより、５－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（８０．０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例５７：５－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（７０．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５７．６ｍｇ、２５９μｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）に溶かした溶液に、重炭酸ナトリウム（４３．５ｍｇ、５１８μｍｏｌ、２０．２μＬ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．６ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して粗製生成物を得た。粗製生成物をメタノール（１．００ｍＬ）によりトリチュレートして濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、表題化合物５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（２７．５ｍｇ、６４．８μｍｏｌ、収率３７．５％、純度９９．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４２１．４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例５８
５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン

５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－４－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（実施例５７、１６．０ｍｇ、３７．７Ａμｍｏｌ、１．００当量）および塩酸ピリジン（８７．２ｍｇ、７５４μｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を１４０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物に水（１０．０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、真空内乾燥することにより、表題化合物５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７．７１ｍｇ、１７．８μｍｏｌ、収率４７．１％、純度９３．６％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：４０７．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

実施例５９
５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン

工程Ａ：４，８－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４８μＬ、１．００当量）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（７４５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１．００Ｍ、２０．０ｍＬ×３）およびブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製することにより、Ｎ’－（８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を茶色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．７７－１１．３２（ｍ，１Ｈ），１０．２０－９．４９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（９１．８ｍｇ、５４９μｍｏｌ、１．２０当量）およびＮ’－（８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１６０ｍｇ、４５７μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、フッ化カリウム（７９．７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３２．２μＬ、３．００当量）を加え、反応物を窒素雰囲気した、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（４０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、収率２９．５％）を茶色固形物として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｃ：Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（３５．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２１．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を真空下、２５℃で濃縮することにより、５－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（４０．０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例５９：５－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（４０．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３５．５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）に溶かした溶液に、重炭酸ナトリウム（２６．９ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１２．４μＬ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．８０ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を窒素下、１０５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、次いでメタノール（１．００ｍＬ）によりトリチュレートし、沈殿物を濾過して濾過ケークを集め、真空内で乾燥することにより、５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１８．９ｍｇ、４５．６μｍｏｌ、収率４２．７％、純度９４．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：３９１．０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。

本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有している可能性があり、その場合、立体異性混合物、すなわち空間中のそれらの原子配置が異なる同一構成の異性体として合成される。この化合物は混合物として使用されてもよく、または個々の構成部分／異性体は、市販の試薬、および例えば製造者の指示に従ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（ＤｉａｃｅｌＣｏｒｐ）のキラルのクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用する従来から当業者に周知の立体異性体およびエナンチオマーの単離方法を使用して分離されてもよい。代替的に本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するために光学的に純粋でキラルの試薬および中間体を使用して合成されてもよい。特に指定のない限り、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。

また本発明の範囲内では、１つ以上の水素原子が重水素と置き換えられている本発明の化合物の変異体も企図される。本明細書に例示されるように、中間体Ｃ－３１には、重水素と置き換えられる１つ以上の水素原子がある。中間体Ｂ－７およびＢ－８はさらに、場所を特定するように置換される重水素を含有している。本明細書で例証される中間体Ａ～Ｃの上で１つ以上の水素に代わり重水素を利用することにより、本発明の化合物の重水素化形態（ｖｅｒｓｉｏｎｓ）は、当該技術分野で周知の方法を用いて容易に生成できる。

実施例Ａ
本実施例は、本発明の化合物によるＰＲＣ２酵素活性の阻害を例証するものである。

ＨｏｔＳｐｏｔＨＭＴアッセイを用いて本発明の化合物の１０点用量反応曲線を求めた（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ；Ｈｏｒｉｕｃｈｉｅｔａｌ．，ＡｓｓａｙＤｒｕｇＤｅｖＴｅｃｈｎｏｌ．（２０１３）４：２２７－２３６ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｄｔ．２０１２．４８０を参照）。本アッセイでは、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付ＥＺＨ酵素、Ｎ末端Ｆｌａｇタグ付胚体外胚葉発達タンパク質（ＥＥＤ）、ゼステ１２のＮ末端Ｈｉｓタグ付サプレッサー（ＳＵＺ１２）、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付ＡＥＢＰ２、およびＮ末端Ｈｉｓタグ付ＲｂＡｐ４８を含む精製されたヒトＨｉｓタグ付ＰＲＣ２複合体を用いる。本アッセイでは、ＥＺＨ２による放射性標識Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）から精製コアヒストンタンパク質へのトリチウム化メチル基の移行を濾過後に定量化し、化合物の有無にかかわらずコアＰＲＣ２複合体の活性を求める。

手短に言うと、本発明の化合物をＤＭＳＯの中で可溶化し、計１０の三倍系列希釈を１５％ＤＭＳＯ中の各化合物に対して作製した。各化合物の系列希釈に対する最初の出発濃度は１．０μＭであった。化合物、ＥＺＨ２酵素、または様々な反応要素を欠いた対照試料も調製し、被験化合物試料と並行して処理した。ＳＡＨ（Ｓ－（５－アデノシル）－Ｌ－ホモシステイン）を陽性対照として使用し、アッセイの検証を行った。

ＡｃｏｕｓｔｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｅｃｈｏ５５０，ＬａｂＣｙｔｅ）を使用して、反応緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．）、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、１ｍＭＰＭＳＦ、および１％ＤＭＳＯ）、１０ｎＭ精製ＰＲＣ２複合体、および０．０５ｍｇ／ｍｌコアヒストンＨ３を含有する、被験化合物の各系列希釈の部分標本を５μｌ体積で、３８４ディープウェルプレートに加えた。この反応物を軽く混合し、次いで３０℃で２０分間あらかじめインキュベートした。１μＭＳ－アデノシル－Ｌ－［メチル－^３Ｈ］メチオニンを加えて酵素反応を開始し、３０℃で１時間インキュベートした。１時間後、フィルタ結合法を使用して反応生成物を検出し、シンチレーションカウンターを使用してトリチウム化Ｈ３コアヒストンの量を定量化した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して各１０点用量反応曲線から各化合物のＩＣ_５０値を求め、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物に関する結果を表６に示す。Ｋｅｙ：Ａ＝＜１００ｎＭ、Ｂ＝＞１００ｎＭ～＜２５０ｎＭ、Ｃ＝＞２５０ｎＭ。

実施例Ｂ
本実施例は、本発明の化合物によるＥＺＨ２活性化突然変異を包含するＰＲＣ２複合体を持つ腫瘍細胞の増殖の阻害を例証するものである。

転移性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者への胸膜注入からＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞株を確立した。この細胞株は、ＥＺＨ２活性を増強してヒストンＨ３Ｌｙｓ２７のメチル化の増大を生じさせるＥＺＨ２酵素（Ａ６７７Ｇ）の突然変異体形態を発現する。ヒストンＨ３Ｌｙｓ２７のトリメチル化の増大は、リンパ腫における腫瘍形成および臨床的な予後不良に関与すると考えられる（ＭｃＣａｂｅｅｔａｌ．，（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ４９２：１０８－１１２）。

式（Ｉ）の化合物によるＰＲＣ２媒介性ヒストンＨ３メチル化の阻害を、製造業者の指示に従いＴｒｉ－ＭｅｔｈｙｌＨｉｓｔｏｎｅＨ３（Ｌｙｓ２７）ＳａｎｄｗｉｃｈＥＬＩＳＡＫｉｔ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈ＃７８６６Ｃ）を使用してＥＬＩＳＡにより測定した。手短に言うと、９６ウェルプレートの中３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン、および１％ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地においてＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞を培養して密度を８０００細胞／９０μｌ／ウェルとし、細胞を採取した。式（Ｉ）の各被験化合物の一連の三倍系列希釈をＲＰＭＩ培地に調製し、１μＭ～０．１５ｎＭの最終濃度で細胞に加えた。プレートを３７℃で９６時間インキュベートした。

インキュベーション後、１，１００ｒｐｍで１０分間、事前に冷やした４℃ローターの中で遠心分離を行うことにより、細胞をペレット状にし、上清を吸引して取り除いた。この細胞ペレットを溶解緩衝液（０．４ＭＨＣｌ）５５μｌに再懸濁し、３０分間定期的に振盪させながら氷の上でインキュベートした。溶解した細胞を４，２００ｒｐｍ、４℃で１０分間の遠心分離にかけ、酸可溶性タンパク質を含有する上清を集め、残りは廃棄した。中和緩衝液（１Ｍリン酸ナトリウム、二塩基性（ｐＨ１２．５）、２．５ｍＭＤＴＴ、および１ｍＭＰＭＳＦ）２０μｌを加えることにより酸可溶性タンパク質のｐＨを中性にし、中和した溶解物をＥＬＩＳＡにより解析した。

各細胞溶解物の６５μｌ部分標本をマイクロウェルストリップのウェルに加え、このマイクロウェルをテープで密封し、３７℃で２時間または４℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、テープを外し、１Ｘ洗浄緩衝液２００μｌを使用してマイクロウェルを４回洗浄した。洗浄した各マイクロウェルに、抗トリメチルヒストンＨ３Ｌｙｓ２７検出抗体溶液の１００μｌ部分標本を加え、マイクロウェルを３７℃で１時間インキュベートした。検出抗体溶液を吸引して取り除き、１Ｘ洗浄緩衝液２００μｌを使用して各ウェルを４回洗浄した。

ＨＲＰ結合二次抗体の１００μｌ部分標本を各ウェルに加え、ウェルをテープで密封し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＨＲＰ結合二次抗体溶液を呼吸して取り除き、１Ｘ洗浄緩衝液２００μｌを使用してウェルを４回洗浄された。ＴＭＢ基質の１００μｌ部分標本を各ウェルに加え、ウェルをテープで密封し、３７℃で１０分間または２５℃で３０分間インキュベートした。ＳＴＯＰ溶液の１００μｌ部分標本を加えることにより反応を止め、プレートを軽く振盪させた。４５０ｎｍで吸収度を測定し、次いでトリメチル化ヒストンＨ３の量を算出することによる分光光度の読み出しを使用して、ヒストンＨ３トリメチル化の程度を判定した。結果を表７に示す。Ａ＝≦１００ｎＭ、Ｂ＝＞１００ｎＭ～≦５００ｎＭ、Ｃ＝＞５００ｎＭ、Ｎ．Ｄ．＝判定されず。

実施例Ｃ
本実施例は、野生型ＥＺＨ２と比較して本発明の化合物がＥＺＨ２酵素の活性化突然変異体形態を発現するＤＬＢＣＬ細胞株に対して高い効力を呈することを例証するものである。

Ｋａｒｐａｓ４２２細胞株は、ＤＬＢＣＬを抱える女性患者から確立させたヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株である。このＥＺＨ２ヘテロ接合体細胞株は、ヒストンＨ３メチル化を増大させるＥＺＨ２酵素の突然変異体形態（Ｙ６４１Ｎ）を発現するものであり、この突然変異はＤＬＢＣＬなどのリンパ腫の腫瘍形成に関係している。

Ｋａｒｐａｓ４２２細胞（ＰＨＥｃａｔｎｏ．０６１０１７０２）を、２０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地において培養し、９６ウェル・ホワイト・アッセイ・プレートにおいて１０００細胞／９０μｌ／ウェルの密度で播種した。各ウェルにおいて様々な濃度の化合物のストック溶液の１０μｌ部分標本を先の培地に加えることにより、三倍系列希釈を用いる１０μＭ～最終濃度１．５ｎＭの濃度範囲にわたり、本発明の化合物の用量反応曲線を求めた。所定期間、４日目、７日目、または１１日目に３７℃でプレートをインキュベートし、製造業者の指示に従い４日目と７日目にＣＴＧアッセイキット（ＣｅｌｌＴｉｔｒｅＧｌｏ；Ｐｒｏｍｅｇａｃａｔ．ｎｏＧ７５７３）を使用して、細胞生存率を測定した。

１１日目のプレートの生存率を解析するために、７日目にプレートを１１００ｒｐｍで５分間の遠心分離にかけ、上清を吸引して取り除いた。化合物を含まない適切な増殖培地の９０μｌ部分標本に細胞を再懸濁し、続いて同じ濃度で同化合物の１０Ｘストック１０μｌを加えた。製造業者の指示に従い上記ＣＴＧアッセイキットを使用して１１日目の細胞生存率を測定した。ＧｒａｐｈｐａｄＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して各所定時点での各化合物のＩＣ_５０値を算出し、結果を表８に示す。Ａ＝≦２５０ｎＭ、Ｂ＝＜２５０ｎＭ～≦５００ｎＭ、Ｃ＝＞５００ｎＭ、Ｎ．Ｄ．＝判定されず。

本発明はその特異的な実施形態に関して記述されているが、本発明はさらなる修正が可能であることが理解されるであろう。本出願は、一般的に本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野内の既知または慣例的な実行の範囲内にあり、前述の必須特徴に適用可能であり、かつ添付の特許請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、用途、または適応を包含するように意図されている。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、

式中、

は単結合または二重結合を表し、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＲ^５、ＣＲ^５ＯＨ、またはＣ（Ｒ^５）_２であり、ここで、
ＸがＯであるとき、

は単結合であり、
ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、
ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、または
ＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合であり、
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、ならびに－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つ以上のＲ^２により任意選択で置換され、
各Ｒ^２は独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、－ＣＯＯＲ^５、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｙ^２－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、アラルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環部分は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換され、
Ｒ^３は独立してＣ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、
各Ｒ^４は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^７により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｙ^１は、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、
Ｙ^２は、単結合、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、または－ＮＲ^５ＳＯ_２－であり、
各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ^７は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに
ｎは１または２である
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＺがＳである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ｎが１である、請求項２または３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３がハロゲンである、請求項２から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ハロゲンがフッ素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｘが－Ｃ（Ｒ^５）_２であり、

が単結合である、請求項２から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＸがＣＲ^５であり、

が二重結合である、請求項２から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＸがＯであり、

が単結合である、請求項２から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^２により任意選択で置換されるアリールである、請求項２から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記アリールは、独立して選択された１つ以上のＲ^２により任意選択で置換されるフェニルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記フェニルは、独立して選択された１、２、または３つのＲ^２で置換される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記１、２、または３つのＲ^２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、－ＣＯＯＲ^５、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｙ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^２－ハロアルキルであり、Ｙ^２は－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、前記ハロアルキルはトリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｌは単結合であり、各Ｒ^５は水素であり、各Ｒ^５はメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｌはメチレンまたはエチレンであり、各Ｒ^５は水素であり、各Ｒ^５はメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^５は独立して水素であり、各Ｒ^５は独立してメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、各Ｒ^５は独立して水素であり、各Ｒ^５はメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は独立して水素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分はピペラジニルまたは４－メチル－ピペラジニルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^４は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは単結合であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または

であり、それぞれオキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択される１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬはメチレンであり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、それぞれ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択される１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される、請求項１３に記載の化合物その薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＣ１－Ｃ３アルキルにより任意選択で置換されるモルホリニルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－ＣＯＯＲ^５である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２はヒドロキシアルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ＬはＣ１－Ｃ４アルキレンである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２はアラルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^２により任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項２から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル－２－オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、または５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリルであり、それぞれ独立して選択された１つ以上のＲ^２により任意選択で置換される、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは１つ以上のＲ^２で置換され、各Ｒ^２は独立して、シアノ、ハロゲン、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールならびに－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｌ－ヘテロアリールから独立して選択される１つのＲ^２により任意選択で置換されるピラゾリルであり、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールおよび－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌはメチレンであり、ここで前記ヘテロアリールは、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるピリジルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬは単結合であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、または４－メチルピペラジニルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬはメチレンであり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、または４－メチルピペラジニルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ここでＬはメチレンであり、各Ｒ^５は独立して水素であり、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルであり、または１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、それぞれ独立してヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、および－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される２つのＲ^２基により任意選択で置換されるピラゾリルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－シクロアルキル、および、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルから独立して選択される１つのＲ^２により任意選択で置換されるピリジルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－シクロアルキルである、請求項２から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである、請求項２から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｌは単結合であり、前記ヘテロシクリルはピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ｎが２である、請求項２または３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物は、

である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、

式中、

は単結合または二重結合を表し、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^Ａであり、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４のうち２より多くはＮであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＲ^５、ＣＲ^５ＯＨ、またはＣ（Ｒ^５）_２であり、ここで、
ＸがＯであるとき、

は単結合であり、
ＸがＣ（Ｒ^５）_２であるとき、

は単結合であり、
ＸがＣＲ^５ＯＨであるとき、

は単結合であり、または
ＸがＣＲ^５であるとき、

は二重結合であり、
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、ならびに－Ｌ－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）ヘテロシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換され、
Ｒ^２は独立してＣ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、
各Ｒ^３は独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、－ＣＯＯＲ^５、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｙ^２－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、アラルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環部分は、１つ以上のＲ^６により任意選択で置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、
Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｙ^１は、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、
Ｙ^２は、単結合、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、または－ＮＲ^５ＳＯ_２－であり、
各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^６は、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^７により任意選択で置換され、
各Ｒ^７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは独立して、水素、アルコキシ、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロアルキルＮ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアリールであり、ならびに
ｎは１または２である
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^３はＮである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^１およびＡ^３はそれぞれＮである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^２はＣＲ^Ａであり、Ｒ^Ａはアルコキシである、請求項４９または５０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^４はＣＲ^Ａであり、Ｒ^Ａはアルコキシである、請求項４９または５０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^２はＮである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^２およびＡ^４はそれぞれＮである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^３はＣＲ^Ａであり、Ｒ^Ａは、アルコキシ、ヘテロアルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロアルキルＮ（Ｒ^５）_２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはアリールである、請求項５３または５４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^２およびＡ^３はそれぞれＮである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^４はＮである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^Ａであり、Ｒ^Ａはアルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはアリールである、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＺがＯである、請求項４８から５８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＺがＳである、請求項４８から５８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ｎが１である、請求項５９または６０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^２がハロゲンである、請求項４８から６１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ハロゲンがフッ素である、請求項６２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｘが－Ｃ（Ｒ^５）_２であり、

が単結合である、請求項４８から６２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＸがＣＲ^５であり、

が二重結合である、請求項４８から６２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＸがＯであり、

が単結合である、請求項４８から６２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換されるアリールである、請求項４８から６６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記アリールは、独立して選択された１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるフェニルである、請求項６７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記フェニルは、１、２、または３つのＲ^３で置換される、請求項６８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記１、２、または３つのＲ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、－ＣＯＯＲ^５、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される、請求項６９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｙ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^２－ハロアルキルであり、Ｙ^２は－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、前記ハロアルキルはトリフルオロメチルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｌは単結合であり、各Ｒ^５は水素であり、各Ｒ^５はメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｌはメチレンまたはエチレンであり、各Ｒ^５は水素であり、各Ｒ^５はメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^５は独立して水素であり、各Ｒ^５は独立してメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、各Ｒ^５は独立して水素であり、各Ｒ^５はメチルであり、または１つのＲ^５はメチルであり、１つのＲ^５は独立して水素である、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分はピペラジニルまたは４－メチル－ピペラジニルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは単結合であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または

であり、それぞれオキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択される１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬはメチレンであり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、それぞれ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択される１つ以上のＲ^７により任意選択で置換される、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＣ１－Ｃ３アルキルにより任意選択で置換されるモルホリニルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロアリールである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２である、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－ＣＯＯＲ^５である、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３はヒドロキシアルキルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ＬはＣ１－Ｃ４アルキレンである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３はアラルキルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項４８から６６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル－２－オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、または５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリルであり、それぞれ独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは１つ以上のＲ^３で置換され、各Ｒ^３は独立して、シアノ、ハロゲン、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールならびに－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される、請求項９０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｌ－ヘテロアリールから独立して選択される１つのＲ^３により任意選択で置換されるピラゾリルであり、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールおよび－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される、請求項９０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌはメチレンであり、ここで前記ヘテロアリールは、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換されるピリジルである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬは単結合であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、または４－メチルピペラジニルである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬはメチレンであり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、または４－メチルピペラジニルである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ここでＬはメチレンであり、各Ｒ^５は独立して水素であり、各Ｒ^５は独立してＣ１－Ｃ３アルキルであり、または１つのＲ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、１つのＲ^５は水素である、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、それぞれ独立してヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、および－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される２つのＲ^３基により任意選択で置換されるピラゾリルである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－シクロアルキル、および、独立して選択された１つ以上のＲ^６により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルから独立して選択される１つのＲ^３により任意選択で置換されるピリジルである、請求項９１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換される－Ｌ－シクロアルキルである、請求項４８から６６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１は、独立して選択された１つ以上のＲ^３により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである、請求項４８から６６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｌは単結合であり、前記ヘテロシクリルはピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項１０１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ｎが２である、請求項５９または６０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物は

である、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１から１０４のいずれか一項に記載の式Ｉまたは式ＩＩの治療上有効量の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項１０５に記載の治療上有効量の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
細胞中のＰＲＣ２活性を阻害するための方法であって、ＰＲＣ２活性の阻害が望まれる細胞を、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の式Ｉまたは式ＩＩの有効量の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、請求項１０５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、もしくは請求項１０６または１０７に記載の医薬組成物と接触させる工程を含む方法。
癌を処置するための方法であって、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の式Ｉまたは式ＩＩの治療上有効量の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、請求項１０５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を単独で、または薬学的に許容可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて癌患者に投与する工程を含む方法。
前記化合物の治療上有効量は、１日あたり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇである、請求項１０９に記載の方法。
前記化合物の治療上有効量は、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１１０に記載の方法。
前記癌は、心臓癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺癌：気管支原生癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様の過誤腫、および中皮腫、胃腸癌：食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖路癌：腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱・尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、および精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓癌：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫、胆管癌：胆嚢癌腫、膨大部癌腫、および肝内胆管癌、骨癌：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫（骨軟骨の外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫、神経系の癌：頭蓋骨の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、希突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科系の癌：子宮癌（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部の癌（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管（癌腫）、血液癌：血液の癌（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚癌：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬、ならびに副腎癌：神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１０９から１１１のいずれかに記載の方法。
前記癌はＰＲＣ２関連癌である、請求項１０９から１１２のいずれかに記載の方法。
前記癌は、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、または頭頚部癌である、請求項１１３に記載の方法。