WO2020054657A1 - 新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬 Download PDF

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一誠 赤星
栄健 住川
貞由 古田
圭一郎 福島
拓也 今津
涼太 古▲高▼
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科研製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound or a pharmaceutical composition useful for treating or preventing a disease associated with a voltage-gated sodium channel Nav1.7 (hereinafter, referred to as Nav1.7).
  • Nav1.7 a voltage-gated sodium channel
  • Voltage-gated sodium channels are present in excitable cells, including neurons and cardiomyocytes of the central and peripheral nervous systems. Its role is to control the rising phase of the action potential generated by the depolarization of the cell membrane potential, and to participate in the generation and propagation of electrical signals. Therefore, Nav is essential for maintaining physiological functions of excitable cells such as nerves and myocardium. Nav abnormalities are involved in diseases such as epilepsy (Non-patent document 1), arrhythmia (Non-patent document 2), myotonia (Non-patent document 3), and chronic pain (Non-patent document 4). Nav is composed of an ⁇ subunit that forms an ion channel pore and a ⁇ subunit that works in an auxiliary manner.
  • ⁇ subunits At least nine types have been known so far (Nav1.1 to Nav1.9). These subtypes are TTX-sensitive Navs (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.6, Nav1.7) that are functionally inhibited by the puffer venom tetrodotoxin (TTX). ) And TTX-resistant Navs (Nav1.5, Nav1.8, Nav1.9). Many of Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 are central nervous system, many of Nav1.4 are skeletal muscle, most of Nav1.5 are myocardium, most of Nav1.6 are nervous system, and Nav1.7, Nav1 .8 and Nav1.9 are known to be expressed in the peripheral nervous system (Non-Patent Document 5).
  • Nav1.7 is a TTX-sensitive sodium channel distributed in the peripheral nervous system such as autonomic nerves and sensory nerves.
  • SCN9A mutations in the gene encoding Nav1.7
  • SCN9A mutations in the gene encoding Nav1.7 (SCN9A) have been shown to alter pain threshold. That is, flushing of the extremities of the extremities, from a pedigree analysis of erythromelalgia indicating an increase in pain sensation, that a gain of function mutation has occurred in SCN9A (Non-Patent Document 6), and even though other sensations are normal From a family analysis of analgesia in which only pain is lost, it has been reported that a loss of function mutation has occurred in SCN9A (Non-Patent Document 7).
  • Non-Patent Document 8 Anti-Nav1.7 antibodies (Non-Patent Document 8) and studies using Nav1.7 inhibitory compounds (Non-Patent Document 9, Patent Document 1, Patent Document 2) also show that Nav1.7 is It is known that they exhibit an analgesic effect on receptive pain and neuropathic pain. Thus, since Nav1.7 has been suggested to be particularly associated with nociception, Nav1.7 inhibitors are useful as therapeutic or prophylactic agents for painful diseases, particularly nociceptive pain and neuropathic pain Is believed to be.
  • Non-Patent Document 7 an anti-pruritic effect on acute or chronic pruritus
  • Nav inhibitors are effective in treating various disease states, for example, as subtype non-specific Nav inhibitors, local anesthetic lidocaine, antiarrhythmic drug mexiletine, antiepileptic drug carmazepine, etc. are known. I have.
  • Non-subtype-specific Nav inhibitors are known to exhibit an analgesic effect in clinical practice, and are used as analgesics. However, since these non-subtype-selective Nav inhibitors also exert an inhibitory effect on Nav1.5 expressed in the myocardium, there is a concern that they may adversely affect cardiac functions, which are particularly important for life support. To date, there are no selective Nav1.7 inhibitors used clinically.
  • a Nav1.7 inhibitor selective for Nav1.5 has few concerns about side effects derived from Nav1.5 inhibition, and is very useful as a therapeutic or prophylactic agent for various painful conditions. It is considered to be.
  • Patent Documents 11 to 15 disclose various amide compounds having Nav1.7 inhibitory activity.
  • Patent Document 15 disclose various amide compounds having Nav1.7 inhibitory activity.
  • Patent Document 16 has an affinity for KCNQ2 / 3 potassium channel, as a compound useful as an analgesic,
  • Patent Document 17 has a PDE4B inhibitory activity, as a compound effective for various diseases including pain,
  • Non-Patent Document 10 is a negative allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor 5, as a compound applicable to chronic pain,
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a Nav1.7 inhibitory activity and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, a novel heteroaromatic amide derivative represented by the following general formula (I) has been developed. The present inventors have found that they have 7 inhibitory effects, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a heteroaromatic amide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 -X 2 is NC or CN; Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each independently a single bond, —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CR 4a R 4b —, —CR 4a H—, —CR 4b H -, -CH 2 CR 4a R 4b- , -CH 2 CR 4a H-, -NR 4c- , -NH- , -S-, -SO 2- , or -O-, Z 1 is a single bond, —CR 7a R 7b —, —O—, —S—, —NH—, —NR 7a —, —NR 7a CH 2 —, —CH 2 NR 7a —, —CO—, or , -SO 2- , Ring A is a 3- to 7-membered monocyclic aromatic ring or an 8- to 12-membered bicyclic aromatic ring, R 1
  • Ring B is a saturated, partially saturated or unsaturated, 3- to 7-membered monocyclic ring
  • R a3 and R a4 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group
  • R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy
  • R 4a , R 4b and R 4c are each independently a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, Optionally substituted C 1 -C 6 haloalkyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, optionally substituted C 1 -C 6 haloalkoxy group, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group, optionally substituted C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group, optionally substituted C 1 -C 4
  • Ring C is a saturated, partially saturated, or unsaturated, 3- to 7-membered monocyclic ring, or a saturated, partially-saturated, or unsaturated, 7- to 12-membered bicyclic ring;
  • R 9a , R 9b and R 9c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a formyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 Alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy- C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 haloalkylcarbonyl group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, C 3 -C 7 cycloalkyl
  • Ring D may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, or a C 1 -C 4 haloalkoxy group.
  • L 3 is a single bond or an oxygen atom.
  • R 4a and R 4b may be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 3- to 7-membered monocyclic ring, or R 4a and R 4b together form the general formula (ID):
  • R 4d and R 4e are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl group, or R 4d and R 4e are a carbon atom to which these are bonded. Together with to form a 3- to 7-membered monocyclic ring.), R 5a , R 5b , R 5c , R 6a , R 6b and n satisfy any one of the following constitutions (i) to (v): (i) R 5b and R 5c together Becomes a single bond, -CH 2- , -OCH 2- , -CH 2 O-, -CH 2 S-, -SCH 2- , -CH 2 NR e1- , -NR e1 CH 2- , -CH 2 CH 2 -, - CONR e1 -, - NR e1 CO -, - CR e1 R e2 O-, or, -OCR e1 R e2 -
  • R 5a and R 6a together, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - CH 2 CR e1 R e2 -, - CR e1 R e2 CH 2 -, - CH 2 CH 2 CH 2 O -, - CH 2 CH 2 CH 2 O- to form (.
  • R e1 and R e2 are defined same as above indicated in the (i)), and, R 5b is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group, R 5c and R 6b are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 haloalkoxy group , Alternatively, R 5c and R 6b together form- (CH 2 ) t- , -O (CH 2 ) t -,-(CH 2 ) t O-,-(CH 2 ) t O (CH 2 ) u -, - (CH 2 ) t NR e3 (CH 2) u -, - (CH 2) t CONR e3 (CH 2)
  • R 5a is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 A -C 4 alkyl group, a heterocycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl group, or an aralkyl group
  • R 5b is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5c is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a halogen atom
  • R 6a and R 6b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, or a C 1 -C 6 haloalkyl group,
  • Alternatively
  • R 5a and R 5b together form —CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, or —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —, and R 5c , R 6a and R 6b are each independently a hydrogen atom or a halogen atom, and n is 1 or 2.
  • R 6a and R 5c together, -OCH 2 -, - CH 2 O-, -CH 2 S -, - SCH 2 -, - CH 2 NH -, - NHCH 2 -, or - Form CH 2 CH 2- and R 5a and R 5b are hydrogen atoms, and R 6b is a hydrogen atom or a halogen atom, and n is 1.
  • R 7a and R 7b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl group. ].
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1a , R 1b , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c are those represented by the above-mentioned (0 Has the same meaning as defined in (), provided that when R 2 is a hydrogen atom, at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 , or Y 4 represents —CR 4a R 4b —, —CR 4a H—, —CH 2 CR 4a R 4b —, —CH 2 CR 4a H—, or —NR 4c — (R 4a , R 4b and R 4c are as defined in the above (0).
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 6a , R 6b and n satisfy any one of the constitutions (i) and (ii) in the above (0) (provided that R 5a , R 5b , R 5c , R 6a , R 6b and n satisfy the configuration of (ii) above, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 together form —CH 2 NR 4a HCH 2 CH 2 — do not do.).
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCR 4a HCH 2 CH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 -, - OCH 2 CH 2 -, - OCR 4a HCH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 -, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 OCH 2- , -CH 2 CR 4a HOCH 2- -CH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- ,
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring (provided that X 1 -X 2 Is CN, and Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 together form —OCR 4a HCH 2 CH 2 —, —OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 — When formed, R 2 is a hydrogen atom.), The heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to the above (4) (provided that X 1 -X 2 is NC, and Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 together form -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , wherein R 2 is a hydrogen atom, R 4a is a group represented by the general formula (IB), And, when L 2 is a single bond, ring C is
  • X 1 -X 2 is CN, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCR 4a HCH 2 CH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 -, - OCH 2 CH 2 -, -OCR 4a HCH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 -, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 CR 4a HCH 2- , -NHCH 2 CH 2 CH 2- , -NR 4c CR 4a HCH 2 CH 2- , -NHCR 4a
  • Z 2 -Z 3 is -CH 2- , -OCH 2- , -CH 2 O-, -SCH 2- , -CH 2 S-, -CH 2 NR f1- , -NR f1 CH 2- , -CH 2 CH 2 -, - CONR f1 -, - NR f1 CO -, - OCR f1 R f2 -, or, -CR f1 R f2 O-a and (R f1 and R f2 is hydrogen atom, C 1 -C 4 An alkyl group or a C 1 -C 4 haloalkyl group).
  • R 5a is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4
  • R 6a and R 6b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, or C an 1 -C 4 haloalkoxy groups
  • Z 4 is CR 11a or a nitrogen atom
  • R 11a is a hydrogen atom, a halogen atom,
  • X 1 -X 2 is CN, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCR 4a HCH 2 CH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 -, - OCH 2 CH 2 -, -OCR 4a HCH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 -, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 CR 4a HCH 2- , -NHCH 2 CH 2 CH 2- , -NR 4c CR 4a HCH 2 CH 2- , -NH
  • Z 2 -Z 3 is -CH 2 O-
  • R 6a and R 6b are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, or a methoxy group
  • X 1 -X 2 is CN, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCR 4a HCH 2 CH 2 -, - OCR 4a HCH 2 -, -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -NR 4c CR 4a HCH 2 CH 2- , -NHCR 4a HCH 2 CH 2- , or -CH 2 NR 4c CH 2 CH 2 -to form
  • R 4a is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, hydroxyl group optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, substituted by hydroxyl group which may C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C
  • Ring C is, C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Bok Riazoriru, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • X 1 -X 2 is NC, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -CH 2 CR 4a HOCH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 NR 4c CH 2- , -CH 2 CR 4a HNR 4c CH 2- , or -CH 2 CR 4a HNHCH 2 -to form (R 4a , R 4b and R 4c are the above (0) Is the same as the definition given in The heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to the above (7) (provided that Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 together form -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , and R When 2 is a hydrogen atom, R 4a is a group represented by the general formula (IB), and L 2 is a single bond
  • Z 2 -Z 3 is -CH 2 O-
  • R 4a and R 4c are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted by hydroxyl C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl Group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalkoxy group, a C 1 -C 4 haloalkoxy group, a C 1 -C 4 haloalkoxy group
  • Ring C is, C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Bok Riazoriru, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • R 11b is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group , C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted with dimethylaminocarbonyl group or dimethylamino group C 1 -C 4 alkoxy -C 1 - C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-
  • Ring B is C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl , Pyridazinyl or pyrimidinyl, L 1 represents a single bond, -CH 2 -, - CH 2 O -, - OCH 2 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CH 2 OCH 2 - and is, R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl
  • a compound represented by the above general formula (I-E2) (an asterisk (*) shown in the structural formula means that the corresponding asymmetric carbon has a single steric structure.
  • the isomers are identified by the notation “isomer ⁇ ⁇ A”, “isomer B”, “isomer C” and “isomer D” in order from the isomer previously separated by the chromatography.
  • heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to the above (7) which is any one of the above.
  • a pharmaceutical composition comprising the heteroaromatic amide derivative or the salt thereof according to any one of (4) to (15).
  • the heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to the above hereinafter may be referred to as "heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (15)" as an active ingredient
  • An agent for preventing or treating nociceptive pain or neuropathic pain comprising the heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (15) as an active ingredient.
  • the heteroaromatic amide derivative or a salt thereof of the present invention has a potent Nav1.7 inhibitory activity, and thus is useful as an active ingredient of a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases associated with Nav1.7. For example, it is useful as an analgesic for various painful diseases.
  • the heteroaromatic amide derivative of the present invention or a salt thereof is useful as an active ingredient of a therapeutic and / or prophylactic agent for a wide range of pathological conditions involving Nav1.7 with little concern about Nav1.5-derived side effects.
  • the compounds described in Patent Documents 3 to 15 are significantly different in structure from the compounds of the present invention.
  • Patent Document 16, Patent Document 17 and Non-Patent Document 10 do not describe sodium channels, much less, nor describe or suggest compounds having a selective Nav1.7 inhibitory effect on Nav1.5. .
  • halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, tert-pentyl group, 3-methylbutyl group (isopentyl group), neopentyl group, n-hexyl group, 3,3-dimethyl Butyl group and the like.
  • C 1 -C 4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group. And the like.
  • C 1 -C 6 haloalkyl group means an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is substituted with a halogen atom, and specific examples include mono Fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1-fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl Group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 3,3-difluoropropyl group, 2-fluoroisopropyl group, 2,3,3,3-tetrafluoropropyl group, 2,2,3,3-tetrafluoro Propyl group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl group, 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropyl group, 1,1,1,3,3,3
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” means an alkoxy group in which the alkyl portion has the same meaning as the “C 1 -C 6 alkyl group”, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and an n-propoxy group.
  • C 1 -C 4 alkoxy group means an alkoxy group in which the alkyl portion has the same meaning as the above “C 1 -C 4 alkyl group”.
  • C 1 -C 6 haloalkoxy group means a haloalkoxy group in which the haloalkyl moiety is the same as the above “C 1 -C 6 haloalkyl group”, and specific examples thereof include a trifluoromethoxy group and a difluoromethoxy group.
  • C 1 -C 4 haloalkoxy group means a haloalkoxy group in which the haloalkyl moiety has the same meaning as the above “C 1 -C 4 haloalkyl group”.
  • C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group refers to the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl group” substituted by the above “C 1 -C 4 alkoxy group", which can be substituted. Can be combined at any position. Specific examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, n-propoxymethyl, tert-butoxymethyl, isobutoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1-ethoxy Examples include an ethyl group, an isobutoxyethyl group, a tert-butoxyethyl group, and the like.
  • the “C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group” is the one in which the “C 1 -C 4 alkyl group” is substituted by the “C 1 -C 4 haloalkoxy group”, and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • Specific examples include a trifluoromethoxymethyl group, a difluoromethoxymethyl group, a monofluoromethoxymethyl group, a 2,2,2-trifluoroethoxymethyl group, a 2,2-difluoroethoxymethyl group, and a 3,3,3-trifluoromethyl group.
  • C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group refers to the above “C 1 -C 4 haloalkyl group” substituted with the above “C 1 -C 4 alkoxy group”, and these can be substituted. Can be combined at any position. Specific examples include an ethoxymonofluoromethyl group.
  • the "C 1 -C 4 haloalkoxy -C 1 -C 4 haloalkyl group" those wherein the "C 1 -C 4 haloalkyl group""C 1 -C 4 haloalkoxy group” is substituted, they are A bond may be attached at any substitutable position.
  • C 1 -C 6 alkylcarbonyl group means an alkylcarbonyl group in which the alkyl moiety is the “C 1 -C 6 alkyl group”, and specific examples include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, and n -Propylcarbonyl group and the like.
  • the ⁇ C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group '' means an alkoxycarbonyl group in which the alkoxy moiety is the aforementioned ⁇ C 1 -C 6 alkoxy group '', and specific examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and n -Propoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • the “C 1 -C 6 alkylcarbonyloxy group” means an alkylcarbonyloxy group in which the alkylcarbonyl moiety is the “C 1 -C 6 alkylcarbonyl group”, and specific examples thereof include a methylcarbonyloxy group, Examples include an ethylcarbonyloxy group and an n-propylcarbonyloxy group.
  • the “C 1 -C 6 haloalkylcarbonyl group” means a haloalkylcarbonyl group in which the haloalkyl moiety is the “C 1 -C 6 haloalkyl group”, and specific examples include a trifluoromethylcarbonyl group and the like. .
  • C 1 -C 6 haloalkoxycarbonyl group means a haloalkoxycarbonyl group in which the haloalkoxy moiety is the above “C 1 -C 6 haloalkoxy group”.
  • C 1 -C 6 haloalkylcarbonyloxy group means a haloalkylcarbonyloxy group in which the haloalkylcarbonyl moiety is the aforementioned “C 1 -C 6 haloalkylcarbonyl group”.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl group refers to a monocyclic saturated carbocyclic group having 3 to 7 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • the ⁇ monocyclic saturated heterocycle '' is a 3- to 7-membered saturated monocyclic ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, and specific examples thereof include aziridine, azetidine, pyrrolidine, Examples include piperidine, piperazine, azepan, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • the ⁇ heterocycloalkyl group '' represents a monocyclic saturated heterocyclic group, and is a group in which at least one carbon atom of the ⁇ C 3 -C 7 cycloalkyl group '' is replaced by an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. is there.
  • Specific examples of the "heterocycloalkyl group” include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, and a morpholino group.
  • C 3 -C 7 cycloalkyloxy group means a cycloalkyloxy group in which the cycloalkyl moiety is the above “C 3 -C 7 cycloalkyl group”.
  • Heterocycloalkyloxy group means a heterocycloalkyloxy group in which the heterocycloalkyl moiety is the above “heterocycloalkyl group”.
  • C 2 -C 6 alkenyl group means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 or 6 carbon atoms having one or more double bonds.
  • the position of the double bond is not particularly limited. Specific examples include a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropenyl group, an isobutenyl group, a 3-methyl-3-butenyl group, and the like.
  • C 2 -C 6 alkenyloxy group alkenyl moiety, refers to an alkenyloxy group is the "C 2 -C 6 alkenyl group", specific examples include vinyloxy group, allyloxy group, 1-butenyloxy Group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group and the like.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy-C 1 -C 4 alkyl group '' is the above-mentioned ⁇ C 1 -C 4 alkyl group '' substituted by the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy group '', and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • a vinyloxymethyl group, an allyloxymethyl group and the like can be mentioned.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy-C 1 -C 4 haloalkyl group '' is obtained by substituting the ⁇ C 1 -C 4 haloalkyl group '' with the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy group '', A bond may be attached at any substitutable position.
  • C 2 -C 6 alkynyl group means a straight-chain or branched alkynyl group having 2 or 6 carbon atoms having one or more triple bonds. The position of the triple bond is not particularly limited. Specific examples include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, and a 3-methyl-1-butynyl group.
  • C 2 -C 6 alkynyloxy group means an alkynyloxy group in which the alkynyl moiety is the above “C 2 -C 6 alkynyl group”.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkynyloxy-C 1 -C 4 alkyl group '' is the above-mentioned ⁇ C 1 -C 4 alkyl group '' substituted by the ⁇ C 2 -C 6 alkynyloxy group '', and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • the “C 2 -C 6 alkynyloxy-C 1 -C 4 haloalkyl group” is the one in which the “C 1 -C 4 haloalkyl group” is substituted by the “C 2 -C 6 alkynyloxy group”, and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • the "C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkoxy group” is the above-mentioned "C 1 -C 4 alkoxy group” substituted by the above "C 1 -C 4 haloalkoxy group", and these are A bond may be attached at any substitutable position. Specific examples include a 2- (trifluoromethoxy) ethoxy group and the like.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy-C 1 -C 4 alkoxy group '' is the ⁇ C 1 -C 4 alkoxy group '' substituted with the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy group '', and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkynyloxy-C 1 -C 4 alkoxy group '' is the above-mentioned ⁇ C 1 -C 4 alkoxy group '' substituted by the ⁇ C 2 -C 6 alkynyloxy group '', and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • an allyloxymethoxy group and the like can be mentioned.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy-C 1 -C 4 haloalkoxy group '' is the above-mentioned ⁇ C 1 -C 4 haloalkoxy group '' substituted with the ⁇ C 2 -C 6 alkenyloxy group '', These can be bonded at all substitutable positions.
  • the ⁇ C 2 -C 6 alkynyloxy-C 1 -C 4 haloalkoxy group '' is the above-mentioned ⁇ C 1 -C 4 haloalkoxy group '' substituted with the ⁇ C 2 -C 6 alkynyloxy group '', These can be bonded at all substitutable positions.
  • C 1 -C 6 alkylthio group means an alkylthio group in which the alkyl portion has the same meaning as the above “C 1 -C 6 alkyl group”, and specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, and an n-propylthio group. Group, isopropylthio group, n-butylthio group and the like.
  • C 1 -C 4 alkylthio group means an alkylthio group in which the alkyl portion has the same meaning as the above “C 1 -C 4 alkyl group”.
  • the "C 1 -C 6 haloalkylthio group” mean one or more alkylthio groups substituted with a halogen atom of the hydrogen atoms of the "C 1 -C 6 alkylthio group", specific examples, Examples include a trifluoromethylthio group and a 2,2,2-trifluoroethylthio group.
  • the “C 1 -C 4 haloalkylthio group” means an alkylthio group in which one or more of the hydrogen atoms of the above “C 1 -C 4 alkylthio group” has been substituted with a halogen atom.
  • the “C 1 -C 4 haloalkylthio-C 1 -C 4 alkyl group” is the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl group” substituted by the above “C 1 -C 4 haloalkylthio group”, and these are A bond may be attached at any substitutable position.
  • Specific examples include a trifluoromethylthiomethyl group, a ((2 ′, 2 ′, 2′-trifluoroethyl) thio) methyl group, a 2-((trifluoromethyl) thio) ethyl group, and a 2-((2 ′ , 2 ', 2'-trifluoroethyl) thio) ethyl group and the like.
  • the “C 1 -C 4 alkylthio-C 1 -C 4 haloalkyl group” is the above-mentioned “C 1 -C 4 haloalkyl group” substituted with the above “C 1 -C 4 alkylthio group”, and these can be substituted.
  • the "C 1 -C 4 haloalkylthio -C 1 -C 4 haloalkyl group those wherein the “C 1 -C 4 haloalkyl group”"C 1 -C 4 haloalkylthio group” is substituted, it is A bond may be attached at any substitutable position.
  • the “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” is obtained by substituting the “C 1 -C 6 alkyl group” with a sulfonyl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl group is the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl group” substituted by the above “C 3 -C 7 cycloalkyl group”, and these are A bond may be attached at any substitutable position. Specific examples include a cyclopropylmethyl group.
  • “Heterocycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl group” refers to the above “C 1 -C 4 alkyl group” substituted by the above “heterocycloalkyl group”, and these are bonded at all substitutable positions. Can.
  • aralkyl group is a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is substituted with a phenyl group, a 5-membered heteroaryl group, or a 6-membered heteroaryl group. These can be attached at all substitutable positions.
  • Specific examples include a benzyl group and a phenethyl group.
  • 5-membered heteroaryl refers to a 5-membered monocyclic aromatic heterocycle containing one or more (eg, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom
  • heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom
  • Specific examples include pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole and the like.
  • the ⁇ 5-membered heteroaryl group '' is a group of the above-mentioned ⁇ 5-membered heteroaryl '', and specific examples thereof include a pyrrolyl group (for example, a 2-pyrrolyl group) and a furyl group (for example, a 3-furyl group) Thienyl group (for example, 2-thienyl group), imidazolyl group (for example, 4-imidazolyl group), and pyrazolyl group (for example, 3-pyrazolyl group).
  • “6-membered heteroaryl” refers to a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing one or more (eg, 1-3) nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • the ⁇ 6-membered heteroaryl group '' is a group of the ⁇ 6-membered heteroaryl '', and specific examples thereof include a pyridyl group (for example, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, and a 4-pyridyl group), Examples include a pyridazinyl group (eg, a 3-pyridazinyl group), a pyrimidinyl group (eg, a 5-pyrimidinyl group), a pyrazinyl group (eg, a 2-pyrazinyl group).
  • monocyclic saturated carbocycle monocyclic partially saturated carbocycle, monocyclic unsaturated carbocycle, monocyclic saturated heterocycle, Monocyclic partially saturated heterocycles, monocyclic unsaturated heterocycles, and monocyclic aromatic rings are all included.
  • bicyclic ring in the present specification refers to a bicyclic saturated carbocycle, a bicyclic partially saturated carbocycle, a bicyclic unsaturated carbocycle, a bicyclic saturated heterocycle, It includes all of cyclic partially saturated heterocycles, bicyclic unsaturated heterocycles, and bicyclic aromatic rings.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms at an arbitrary position are replaced with an atom other than a hydrogen atom or a functional group unless otherwise specified.
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 11b and R 11c ⁇ optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group '', ⁇ substituted
  • R 4a , R 4b or R 4c ⁇ optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group '', ⁇ optionally substituted C 1 -C 6 haloalkyl group ”,“ optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group ”,“ optionally substituted C 1 -C 6 haloalkoxy group ”,“ optionally substituted C 1- C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group ”,“ optionally substituted C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group ”,“ optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy ” -C 1 -C 4 haloalkyl group ”,“ optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy ” -C 1 -C 4 haloalkyl group ”,“ optionally substituted C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group ”,“ optionally substituted C 1 -C
  • Preferred Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2 CH 2- -OCH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2- , -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 OCH 2- , -CH 2 CR 4a HOCH 2- -CH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a R
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 together form -OCR 4a HCH 2 CH 2- " means that Y 1 is -O-, Y 2 is —CR 4a H—, Y 3 is —CH 2 —, and Y 4 is —CH 2 —.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are preferably become, -OCH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -OCH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 -, - OCR 4a R 4b CH 2 -, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -OCH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 CR 4a HCH 2- , -NHCH 2 CH 2 CH 2- ,
  • preferred Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are those which are taken together. become, -CH 2 CH 2 OCH 2- , -CH 2 CR 4a HOCH 2- -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CR 4a R 4b CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 NR 4c CH 2- , -CH 2 CR 4a HNR 4c CH 2- , or -CH 2 CR 4a HNHCH 2- To form In this case, more preferred Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -CH 2 CH 2 OCH 2- , -CH 2 CR 4a HOCH 2- , -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 NR 4c CH 2- ,
  • Z 1 is preferably a single bond, —CR 7a R 7b —, —O—, or —S—, and more preferably a single bond.
  • Ring A is a 3- to 7-membered monocyclic aromatic ring or an 8- to 12-membered bicyclic aromatic ring, In one embodiment of the present invention, preferred ring A is a 3-7 membered monocyclic aromatic ring, for example, wherein ring A is phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, isothiazolyl, oxadiallyl, isoxazolyl, or thiadiazolyl.
  • ring A is phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl,
  • ring A is phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl;
  • ring A is phenyl.
  • preferred ring A is an 8-12 membered bicyclic aromatic ring
  • Ring A in this case is quinolinyl, isoquinolylphthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzoxazolinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, or indazolyl.
  • ring A is quinolyl, benzimidazolyl, indolyl or benzoxazolinyl, In this case, more preferably, ring A is 8-quinolyl, 1-benzimidazolyl, 3-indolyl or 2-benzoxazolinyl.
  • R 1a and R 1b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1- C 4 haloalkoxy group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, C 1 -C 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkoxy -C 1 -C 4 alkyl group,
  • R 1a and R 1b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group
  • R 1a and R 1b are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 haloalkyl group, an optionally substituted C It is a 2- C 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group, or an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring, More preferably, R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring.
  • preferred R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a cyano group, and particularly preferred R 2 in this case is a hydrogen atom.
  • R 2 is saturated which may be substituted, if a monocyclic ring of 3 to 7-membered partially saturated or unsaturated, R 2 is substituted Preferred are 3- to 7-membered monocyclic aromatic rings.
  • R 2 when R 2 is an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring, R 2 is preferably a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 halo.
  • R d1 and R d2 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group).
  • R 2 is a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 haloalkoxy group Or -NR d1 R d2 (R d1 and R d2 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group.) And is an unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring.
  • R 3a , R 3b and R 3c are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, Shikurookishi substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkyl substituted with cyano, C 1 -C 6 alkyl substituted by a morpholino group, C 1 -C 6 haloalkyl groups, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy -C 1 -C 4 substituted with dimethylamino group Alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group substitute
  • ring B, L 1 , R 8a , R 8b , and R 8c have the same meaning as in the above (0). It is a group represented by ⁇ .
  • R 3a , R 3b and R 3c are more preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, Substituted with a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalkoxy group, a C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, a dimethylaminocarbonyl group or a dimethylamino group C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group which may be ,
  • Ring B is C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • L 1 represents a single bond, -CH 2 -, - CH 2 O -, - OCH 2 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CH 2 OCH 2 - and is, R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a
  • R 3a , R 3b and R 3c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1- C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 2 -C 6 Alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group,-(CH 2 ) p NR a1 R a2 (p is 1, R a1 and R a2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or , 2,2,2-trifluoroethyl group) or the general formula (IA)
  • R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or It is a C 1 -C 6 haloalkoxy group. It is a group represented by ⁇ .
  • R 3a , R 3b and R 3c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 It is an alkoxy group or a C 1 -C 6 haloalkoxy group.
  • R 4a , R 4b and R 4c are preferably each independently substituted with a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group.
  • C 1 -C 6 alkyl group which may be C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, hydroxyl group optionally substituted C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 halo alkoxy groups, C 1 -C 4 optionally substituted with a haloalkoxy group C 1 -C 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy -C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylcarbonyloxy group, C 1 -C 6 hal
  • ring C, L 2 , R 9a , R 9b , and R 9c have the same meaning as in the above (0). ⁇ .
  • R 4a, R 4b and R 4c are, more preferably, each independently, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted by hydroxyl C 1 -C 6 alkyl group , A C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalkoxy group, a C 1 -C 4 haloalkoxy group A C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 which may be substituted with haloalkyl groups, C 1 -C 4 haloalkoxy -C
  • Ring C is, C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Bok Riazoriru, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • preferred R 4a , R 4b and R 4c are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 optionally substituted with a haloalkoxy group C 1 -C 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 Haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkoxy group, C 1 -C 4 alkylthio-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkylthio- A C 1 -C 4 alkyl group, or — (CH 2 ) q NR b
  • R 4a , R 4b and R 4c are groups represented by the general formula (IB), R 4a , R 4b and R 4c are represented by the following formula:
  • R 9a , R 9b and R 9c have the same meanings as defined in the above (0)), preferably a substituent selected from the group consisting of:
  • R 4a , R 4b and R 4c are represented by the following formulas
  • R 9a , R 9b and R 9c have the same meanings as defined in the above (0)), more preferably a substituent selected from the group consisting of:
  • R 4a , R 4b and R 4c are
  • R 9a , R 9b and R 9c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6- alkoxy groups or C 1 -C 6 haloalkoxy groups.).
  • preferred R 4a , R 4b and R 4c are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 optionally C 1 -C be substituted with a haloalkoxy group 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 - C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkoxy group, C 1 -C 4 alkylthio-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 halo Alkylthio-C 1 -C 4 alkyl group, — (CH 2 ) q NR b1 R
  • R 9a , R 9b and R 9c have the same meanings as defined in the above (0)), and are substituents selected from the group consisting of: More preferred R 4a , R 4b and R 4c are each independently substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 4 haloalkoxy group.
  • R 9a , R 9b and R 9c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or C 1 -C 6 haloalkoxy group).
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 6a , R 6b and n satisfy the configuration of (i) in the above (0), R 5b and R 5c together form a single bond, -CH 2 O -, - CH 2 S -, - CH 2 NR e1 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CONR e1 - to form ( R e1 and R e2 have the same meanings as defined in the above (0).
  • R 5a is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6a and R 6b are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, or a methoxy group
  • Compounds of the present invention wherein n is 1 or 2 are preferred.
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 6a and R 6b are such that R 5b and R 5c together form —CH 2 O— and R 5a , R 6a and R 6b Is a hydrogen atom, and the compound of the present invention wherein n is 1 is preferred.
  • Z 2 -Z 3 is preferably -CH 2 O-, -CH 2 S-, -CH 2 NR f1- , -CH 2 CH 2- , or -CONR f1 (R f1 and R f2 are a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), More preferably, Z 2 -Z 3 forms -CH 2 O-.
  • R 5a is more preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group. Or, a heterocycloalkyl group, More preferably, R 5a is a hydrogen atom.
  • R 11a is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl Group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a C 1 -C 6 haloalkoxy group, More preferably, R 11a is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 haloalkyl group, More preferably, R 11a is a hydrogen atom.
  • R 11b is R 3b in the above (0), and a preferable substituent thereof is the above-mentioned preferable R 3b .
  • R 11c is R 3c in the above (0), and a preferable substituent thereof is the above-described preferable R 3c .
  • heteroaromatic amide derivative represented by the general formula (I) or (I-E2) of the present invention or a salt thereof preferred combinations of atoms, substituents, or rings will be described below.
  • R 11a , R 11b and R 11c are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a C 1 -C 6 haloalkoxy group
  • R 11b and R 11c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group , A C 1 -
  • Ring B is C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • L 1 represents a single bond, -CH 2 -, - CH 2 O -, - OCH 2 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CH 2 OCH 2 - and is, R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a
  • R 4a , R 4b and R 4c are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1- C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 optionally C 1 -C be substituted with a haloalkoxy group 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy -C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkylthio -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkylthio -C 1 -C 4 alkyl group, - (CH 2 ) q NR
  • R 9a , R 9b and R 9c have the same meanings as defined in the above (0)), which is a combination selected from the group consisting of:
  • R 4a , R 4b and R 4c represented by the general formula (I) or the general formula (I-E2), and a compound having R 2
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a cyano group
  • R 4a, R 4b and R 4c are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted by hydroxyl C 1 -C 6 alkyl group, C 1 - C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 haloalkoxy group C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1
  • Ring C is, C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Bok Riazoriru, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • Preferred combinations are Is Z 2 -Z 3, -CH 2 O -, - CH 2 S -, - CH 2 NR f1 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CONR f1 - a and (R f1 and R f2 is hydrogen An atom or a C 1 -C 4 alkyl group).
  • R 6a and R 6b are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, or a methoxy group
  • R 11a is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a C 1 -C 6 haloalkoxy group
  • R 11b and R 11c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group , A C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalk
  • Ring B is C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • L 1 represents a single bond, -CH 2 -, - CH 2 O -, - OCH 2 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CH 2 OCH 2 - and is, R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a
  • preferred compounds of the heteroaromatic amide derivative represented by the general formula (I-E2) are the heteroaromatic amide derivatives described in (4) to (15) or a salt thereof. .
  • preferred compounds of the heteroaromatic amide derivative represented by the general formula (I) or (I-E2) are, for example, compounds of the present invention belonging to the following “derivatives” are preferred. . Any “derivative” includes a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one compound may belong to a plurality of “derivatives”.
  • X 1 -X 2 in the general formula (I) or the general formula (I-E2) is a group of compounds in which CN is, and Y 1 is -CH 2- , specifically, 4,5 , 6,7-Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine derivative, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine derivative, 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5 , 1-c] [1,4] oxazine derivatives and the like.
  • X 1 -X 2 in the general formula (I) or the general formula (I-E2) is NC, and is a compound group in which Y 1 is -CH 2- , specifically, 5,6 , 7,8-Tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridine derivative, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine derivative, 5,6-dihydro-8H-imidazo [2,1 -c] [1,4] oxazine derivatives.
  • (d) type derivative A heteroaromatic amide derivative in which R 2 in the general formula (I) or the general formula (I-E2) is an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring; is there.
  • any of the compounds included therein is a concept including its optically active substance, and also includes a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a cyano group
  • R 4 is, -CR 4a R 4b -, - CR 4a H -, - CH 2 CR 4a R 4b -, - CH 2 CR 4a H-, or, - NR 4c — (R 4a , R 4b and R 4c have the same meanings as defined in the above (0)).
  • R 4a , R 4b and R 4c have the same meanings as defined in the above (0).
  • Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -CR 4a HCH 2 CH 2 -, - CR 4a R 4b CH 2 CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - CR 4a HCH 2 -, -CR 4a R 4b CH 2- , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -CR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , or -CH 2 CR 4a HCH 2 CH 2 -to form (R 4a , R 4b has the same meaning as defined in the above (0).) And the heteroaromatic amide derivative or the salt thereof according to the above a1).
  • Z 2 -Z 3 is, -CH 2 O -, - CH 2 S -, - CH 2 NR f1 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CONR f1 - a and (R f1 and R f2 are the It is the same as the definition shown in (7).),
  • a4) The heteroaromatic amide derivative or a salt thereof according to any of a1) to a3), wherein in the general formula (IG), Z 2 -Z 3 is -CH 2 O-, R 11a is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 haloalkyl group, R 11b and R 11c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a formyl group, a nitro group, a carboxamide group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group , A C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalkoxy group, a C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group,
  • Ring B is C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • L 1 represents a single bond, -CH 2 -, - CH 2 O -, - OCH 2 -, - CH 2 CH 2 -, or, -CH 2 OCH 2 - a and (R a1 and R a2 are the ( 0) has the same meaning as the definition given in 0).)
  • R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a
  • R 4a is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, hydroxyl group optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, substituted by hydroxyl group which may C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 optionally C 1 -C be substituted with a haloalkoxy group 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1 -C 4 haloalkyl group, C 1
  • Ring C is, C 3 -C 7 cycloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino, phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Bok Riazoriru, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl
  • R 4a is each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 optionally C 1 -C be substituted with a haloalkoxy group 4 alkoxy -C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 4 haloalkoxy -C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkoxy group, C 1 -C 4 alkylthio-C 1
  • R 9a , R 9b and R 9c have the same meanings as defined in the above (0)), and are substituents selected from the group consisting of:
  • R 11a is a hydrogen atom
  • R 11b and R 11c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a cyanomethyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group,-(CH 2 ) p NR a1 R a2 (p is 1, R a1 and R a2 are each independently a hydrogen
  • R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or It is a C 1 -C 6 haloalkoxy group.
  • Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1a , R 1b , R 2 , R 6a and R 6b have the same meanings as defined in the above (0)
  • Z 2 -Z 3 , Z 4 , R 5a , R 11b , and R 11c have the same meanings as defined in the above (7) (provided that at least one of Y 2 , Y 3 , or Y 4 is -CR 4a R 4b -, - CR 4a H -, - CH 2 CR 4a R 4b -, - CH 2 CR 4a H-, or, -NR 4c - a is (R 4a, R 4b and R 4c, the (It is the same as the definition shown in (0).).) Or a salt thereof.
  • Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCH 2 CH 2- , -OCH 2 CH 2 CH 2- , -CR 4a HCH 2 CH 2 -, - CR 4a R 4b CH 2 CH 2 -, - CH 2 CR 4a HCH 2 -, or, -NR 4c CH 2 CH 2 - to form (R 4a, R 4b and R 4c has the same meaning as defined in the above (0).) And the heteroaromatic amide derivative or the salt thereof according to the above b1).
  • Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1a , R 1b , R 2 , R 6a and R 6b have the same meanings as defined in the above (0), Z 2 -Z 3 , Z 4 , R 5a , R 11b , and R 11c have the same meanings as defined in the above (7) (provided that Y 2 , Y 3 and Y 4 together represent- When CR 4a HCH 2 CH 2 -is formed, R 2 is a hydrogen atom, R 4a is a group represented by the general formula (IB), and L 2 is a single bond, ring C is phenyl Not a ring, However, Y 2, Y 3, or at least one of Y 4 is, -CR 4a R 4b -, - CR 4a H -, - CH 2 CR 4a R 4b -, - CH 2 CR 4a H-, or, - NR 4c — (R 4a , R 4
  • c2) The heteroaromatic amide derivative of c1) or a salt thereof, wherein in the general formula (IK), Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -CR 4a HOCH 2 -, - CR 4a HCH 2 CH 2 -, -CH 2 NR 4c CH 2- , -CR 4a HNR 4c CH 2- , or -CR 4a HNHCH 2- (R 4a and R 4c are as defined in the above (0). ), A heteroaromatic amide derivative or a salt thereof.
  • R 1a , R 1b , R 6a , and R 6b have the same meanings as defined in the above (0), Z 2 -Z 3 , Z 4 , R 5a , R 11b , R 11c have the same meanings as defined in the above (7)
  • R 2 is an optionally substituted saturated, partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are taken together, -OCH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2 CH 2- -OCH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2- , -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a R 4b CH 2 CH 2 CH 2- , -OCR 4a HCH 2 CH 2 CH 2- , -
  • R 2 are each a halogen atom, a cyano group, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 haloalkoxy group or -NR d1 R d2 (R d1 and R d2 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group.), Phenyl, pyrrolyl, furyl A heteroaromatic amide derivative or a salt thereof, which is thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridaziny
  • R 2 are each a halogen atom, a cyano group, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 haloalkyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 haloalkoxy group or -NR d1 R d2 (R d1 and R d2 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 1 -C 4 haloalkyl group.)
  • R 2 is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a trifluoroethyl group, a trifluoroethoxy group or -NHR d2 (R d2 is a methyl group, an ethyl group, A heteroaromatic amide derivative or a salt thereof, which is phenyl, pyrazolyl or pyridyl, which may be substituted with a fluoromethyl group or a trifluoroethyl group.
  • the salt of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • the “pharmacologically acceptable salt” is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, but inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, etc.
  • Organic carboxylate such as salt, acetate, oxalate, fumarate, maleate, malonate, citrate, succinate, lactate, tartrate, malate, salicylate, benzoic acid
  • Aromatic carboxylates such as salts, organic sulfonates such as methanesulfonate, tosylate, benzenesulfonate, alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, and alkaline earths such as calcium salt Metal salts, magnesium salts and the like.
  • any of its racemic form, diastereoisomer and individual optically active form are included in the present invention.
  • a geometric isomer exists, both the (E) -form, the (Z) -form and a mixture thereof are included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I), which is a heteroaromatic amide derivative of the present invention can be produced by various methods, for example, the following method, a method similar to the following production method, or It can be produced by appropriately combining synthesis methods known to those skilled in the art.
  • the starting materials and reactants used in these syntheses are either commercially available or can be prepared using commercially available compounds according to methods well known to those skilled in the art.
  • extraction, purification, and the like may be performed by a process performed in an ordinary organic chemistry experiment. In all of the following steps, the order of the steps to be performed can be appropriately changed.
  • reaction formula-1 The compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula-1. ⁇ Reaction formula-1>
  • R 1a , R 1b , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 5a , R 5b , R 5c , R 6a , R 6b , n, X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 and Z 1 are as defined for the general formula (I) in the above (0).
  • Step 1 the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are subjected to a condensation reaction using a condensing agent in the presence or absence of a base, thereby obtaining a general compound.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced.
  • DCC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • EDC 1,1'-carbonyldiimidazole
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • 2- Chloro-1-methylpyridinium iodine propylphosphonic anhydride (cyclic trimer)
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • reaction solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Ketones; aromatic hydrocarbons such as toluene; and mixed solvents thereof.
  • a reaction reagent such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (2) is derived into a reaction intermediate using an activator for a carboxyl group, and then reacted with the compound represented by the general formula (3).
  • the compound represented by (I) can be produced.
  • the activator for the carboxyl group include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosgene, triphosgene, 1,1'-carbonyldiimidazole, ethyl chlorocarbonate and the like.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, and xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile; Nitriles such as pionitrile; and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • reaction formula-3 the compound represented by the general formula (2-c) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula-3. it can. ⁇ Reaction formula-3>
  • R 4a is as defined for the general formula (I) in the above (0).
  • R alk is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • P is a protecting group
  • LG is a leaving group (for example, chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, or a p-toluenesulfonyloxy group)
  • Y 1a is O or NH
  • Y 3a is a single bond, methylene or ethylene.
  • the protecting group represented by P is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group for a hydroxyl group.
  • Examples thereof include: a lower alkyl group such as a methyl group; a methoxymethyl group; A lower alkoxyalkyl group such as an ethoxyethyl group; an optionally substituted benzyl group (substituents include a nitro group and a lower alkoxy group; etc.); a lower alkoxycarbonyl group; a halogeno lower alkoxycarbonyl group; A benzyloxycarbonyl group (substituents include nitro, lower alkoxy and the like); acyl such as acetyl and benzoyl; triphenylmethyl; tetrahydropyranyl; trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl group, triisopropylsilyl group, dimethylhexyl Tri-substit
  • Step 7 the compound represented by the general formula (11) and the compound represented by the general formula (12) are reacted with an azodicarboxylic acid derivative and a phosphine derivative to form a compound represented by the general formula (13).
  • the compounds represented can be prepared.
  • the azodicarboxylic acid derivative include ethyl azodicarboxylate, isopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine and the like.
  • Examples of the phosphine derivative include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.
  • reaction solvent is not particularly limited as long as it is a neutral solvent, and examples thereof include tetrahydrofuran, toluene and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reagents for converting to a leaving group include the following: thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, carbon tetrabromide, dimethylbromo Sulfonium bromide, thionyl bromide, phosphorus triiodide, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like.
  • the bases include: potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, tripotassium phosphate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide.
  • inorganic bases such as potassium fluoride, potassium hexamethyldisilazane, and sodium hydride; and the organic bases described in the above (Step 1).
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; diethyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide; and mixtures thereof Examples include, but are not limited to, solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 140 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 8 the compound represented by the general formula (14) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (13) to a deprotection reaction.
  • a deprotection reaction is described in a method well known to those skilled in the art (for example, ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999) '' by Green and Wuts). Method).
  • step 9 the compound represented by the general formula (16) is produced by reacting the compound represented by the general formula (14) with a halogenating agent and a phosphine derivative in the presence or absence of a base.
  • a base for example, the base described in the above (Step 7) is preferable.
  • the halogenating agent include carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, hexachloroacetone, hexabromoacetone, triphosgene, lithium bromide, methane iodide, bromine and iodine.
  • the phosphine derivative include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents described in (Step 7).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 10 the compound represented by the general formula (11) and the compound represented by the general formula (15) are subjected to a cyclization reaction in the presence or absence of a base, whereby the compound represented by the general formula (16) Can be produced.
  • a base for example, the base described in the above (Step 7) is preferable.
  • Additives may be allowed to coexist in order to carry out the reaction smoothly, and examples of the additives include potassium iodide, sodium iodide, tetrabutylammonium iodide, potassium bromide, sodium bromide, and tetrabutylammonium bromide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents described in (Step 7).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 11 the compound represented by the general formula (16) is hydrolyzed in the same manner as in the method described in step 4 of the reaction scheme 1, in the presence of a base or an acid to obtain a compound represented by the general formula ( The compound represented by 2-c) can be produced.
  • reaction formula-5 the compound represented by the general formula (2-d) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula-5. it can. ⁇ Reaction formula-5>
  • R 4c is as defined for the general formula (I) in the above (0).
  • Ralk is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • P is a protecting group
  • LG is a leaving group (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group). Or p-toluenesulfonyloxy group), and Y 3a is methylene or ethylene.
  • the protecting group represented by P is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group for an amino group.
  • Examples thereof include a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz), and 9- Examples include fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), acetyl (Ac) group, trifluoroacetyl group, benzyl (Bn) group, and 4-methoxybenzyl (PMB) group.
  • step 23 the compound represented by the general formula (29) and the compound represented by the general formula (30) are subjected to a reductive alkylation reaction using a reducing agent in the presence or absence of an acid or a base.
  • the compound represented by the general formula (31) can be produced by applying As the base, for example, the base described in the above (Step 7) is preferable.
  • the acid used include formic acid, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, hexanoic acid, p-toluenesulfonic acid, and benzoic acid.
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, dimethylamine borane, triethylamine borane, trimethylamine borane, tert-butylamine borane, N, N-diethylaniline borane, 2-picoline borane, and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents described in (Step 7).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 24 the compound represented by General Formula (31) and the compound represented by General Formula (32) are reacted in the same manner as described in Step 10 of Reaction Scheme-3 in the presence of a base or
  • the compound represented by the general formula (33) can be produced by subjecting the compound to a cyclization reaction in the absence of the compound.
  • step 25 the compound represented by the general formula (35) is reacted with the compound represented by the general formula (29) in the presence or absence of a base to thereby form a compound represented by the general formula (35).
  • a base for example, the base described in the above (Step 7) is preferable.
  • Additives may coexist in order to smoothly carry out the reaction. Examples of the additives include the additives described in (Step 10).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents described in (Step 7).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 26 the compound represented by the general formula (35) and the compound represented by the general formula (30) are converted into an acid or a base by a method similar to the method described in step 23 of the reaction formula-5.
  • the compound represented by the general formula (36) can be produced by subjecting the compound to a reductive alkylation reaction using a reducing agent in the presence or absence thereof.
  • Step 27 a halogenating agent and a phosphine derivative are allowed to act on the compound represented by general formula (36) in the presence or absence of a base by a method similar to the method described in step 9 of reaction formula-3. By doing so, a compound represented by the general formula (33) can be produced.
  • step 28 the compound represented by the general formula (38) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (37) to a deprotection reaction.
  • a deprotection reaction is described in a method well known to those skilled in the art (for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999)” by Green and Wuts). Method).
  • Step 29 a compound represented by the general formula (38) and a compound represented by the general formula (8) or the compound represented by the general formula (9) are prepared in the same manner as in the method described in Step 5 of Reaction Scheme-2 And a compound represented by the general formula (33).
  • Step 30 the compound represented by General Formula (33) is hydrolyzed in the same manner as described in Step 4 of Reaction Scheme-2 in the presence of a base or acid to obtain a compound represented by the general formula ( The compound represented by 2-d) can be produced.
  • reaction formula-6 the compound represented by the general formula (2-e) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula-6. it can. ⁇ Reaction formula-6>
  • R 1a , R 1b , X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are as defined for the general formula (I) in the above (0).
  • R alk is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R g and R h are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, or R g and R h together with the oxygen atom to which they are attached and the boron atom to which the oxygen atom is attached form an optionally substituted non-aromatic heterocycle
  • R 2a is an optionally substituted partially saturated or unsaturated 3- to 7-membered monocyclic ring
  • Hal is a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom). ]
  • step 31 the compound represented by the general formula (40) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (39) with a halogenating agent.
  • a halogenating agent chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dibromo-5,5- Dimethylhydantoin and the like.
  • An appropriate acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid may be added to the reaction.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents described in (Step 7).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 140 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 32 the compound represented by the general formula (40) is reacted with the compound represented by the general formula (41) in the presence of a palladium catalyst and a base to thereby represent the compound represented by the general formula (42).
  • Compounds can be prepared.
  • Palladium catalysts include the following: metal palladium such as palladium-carbon and palladium black; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate, palladium-1,1'-bis (Diphenylphosphino) ferrocene, or bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) organic palladium salts such as dichloropalladium (II); and polymer supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) and Polymer-fixed organic palladium complexes such as polymer-supported di (acetate) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II).
  • metal palladium such as palladium-carbon and palladium black
  • the amount of the palladium catalyst to be added is generally 1 to 50 mol%, preferably 5 to 20 mol%, relative to the compound represented by the general formula (40).
  • the base for example, the base described in the above (Step 7) is preferable.
  • Additives may coexist for smooth reaction. Examples of the additives include: trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; and tricyclophosphines such as tricyclohexylphosphine.
  • Alkyl phosphines such as triphenyl phosphine and tolyl phosphine; trialkyl phosphites such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; Triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; imidazolium salts such as 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazolium chloride; diketo such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone Amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine and tributylamine; 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene; 2,2′-bis (diphenylphosphino) ferroc
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents described in (Step 7).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 140 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 33 a compound represented by General Formula (42) is hydrolyzed in the same manner as described in Step 4 of Reaction Scheme 2 in the presence of a base or acid to give a compound represented by the general formula ( The compound represented by 2-e) can be produced.
  • reaction formula-7 the compound represented by the general formula (3-a) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula-7. it can. ⁇ Reaction formula-7>
  • R 3a , R 3b and R 3c are as defined for the general formula (I) in the above (0).
  • Ring A 1 is a monocyclic aromatic ring of 3 to 7-membered
  • R alk is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • P is a protecting group.
  • Examples of the protecting group represented by P include the protecting groups described in ⁇ Reaction formula-5>.
  • a compound represented by the general formula (45) is produced by reacting the compound represented by the general formula (44) with the compound represented by the general formula (43) in the presence of a base.
  • a base for example, the bases and the like described in the above (Step 1) are preferable.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and examples thereof include the solvent described in (Step 7), esters such as ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 35 the compound represented by the general formula (46) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (45) to a catalytic reduction reaction in the presence of a transition metal catalyst and hydrogen.
  • a transition metal catalyst include palladium carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • the amount of the transition metal catalyst to be added is generally 5 times or less, preferably 0.01 to 0.5 times, the weight of the compound represented by the general formula (45).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and includes the following: alcohols such as methanol and ethanol; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; diethyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as 4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide; protic polar solvents such as acetic acid Solvent; water; and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited and is usually 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction is carried out under normal pressure or under pressure.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 36 the compound represented by the general formula (47) can be produced by reducing the ester of the compound represented by the general formula (46) to alcohol using a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and borane.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and includes the following: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide; and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (48) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (47) with an azodicarboxylic acid derivative and a phosphine derivative.
  • the azodicarboxylic acid derivative include ethyl azodicarboxylate, isopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine and the like.
  • the phosphine derivative include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.
  • reaction solvent is not particularly limited as long as it is a neutral solvent, and examples thereof include tetrahydrofuran, toluene and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 38 the compound represented by the general formula (3-a) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (48) to a deprotection reaction.
  • a deprotection reaction is described in a method well known to those skilled in the art (for example, ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999) '' by Green and Wuts). Method).
  • the starting material, intermediate, or final product in the above-mentioned production method can be derived into another compound included in the present invention by appropriately converting its functional group.
  • the functional group can be converted by a method well known to those skilled in the art (for example, the method described in "Comprehensive Organic Transformations (1989)" by R.C. Larock).
  • the compound represented by the general formula (I) produced by the method described above is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, various solvates such as a hydrate or an ethanol solvate thereof, or a polymorphic substance. Good.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be produced by a conventional salt formation reaction. Isolation and purification may be performed by applying chemical operations such as extraction fractionation, crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • the optically active isomer can be obtained as a stereochemically pure isomer by selecting an appropriate starting compound or by a conventional optical resolution from a racemate. For example, using a chiral column, when optically resolving a racemate, a method known to those skilled in the art (for example, “Separation of optical isomers” (Quarterly Chemistry Review No. 6, 1989 The Chemical Society of Japan, Gakkai Shuppan Center) Etc.). In addition, various types of chiral columns are commercially available, and an appropriate one may be appropriately selected, and preferably, CHIRALPAK IA, CHIRALPK IB, CHIRALPAK IC, etc., manufactured by Daicel Corporation.
  • the compounds of the present invention may have optical isomers, stereoisomers, tautomers, and / or geometric isomers, but the compounds of the present invention include all possible isomers including these and their isomers. Of mixtures.
  • the raw materials and intermediates for synthesizing the compound of the present invention may have optical isomers, stereoisomers, tautomers, and / or geometric isomers, but produce the compound of the present invention.
  • the raw materials and intermediates used for these include all of these.
  • Prodrugs of the compounds of the present invention can be obtained, for example, by using a suitable functional group present in the compound of the present invention as described in a method known to those skilled in the art (for example, ⁇ Design Prodrugs '' H. Bundgaard (Elsevuer, 1985). , Etc.) and by substituting with a protecting group according to the method described above.
  • the compound of the present invention or a salt thereof selectively inhibits Nav1.7 with respect to Nav1.5, there is little concern about side effects derived from Nav1.5, and it is extremely useful for a wide range of pathological conditions involving Nav1.7. Works effectively.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is effective for treating or preventing pain, for example. More specifically, the compounds of the present invention or salts thereof are particularly useful in treating or preventing acute pain, chronic pain, nociceptive pain, neuropathic pain, and headache.
  • the compounds of the present invention or salts thereof are particularly useful in treating or preventing acute or chronic pruritus and autonomic nervous related diseases.
  • Nociceptive pain is pain caused by tissue damage or strong stimuli that can cause damage, including the following pains: Perioperative pain; prolonged postoperative pain; post-traumatic pain; inflammatory pain; cancer-related pain; pain associated with osteoarthritis; shingles pain; renal colic pain; bladder pain; visceral pain; Pain; Pain associated with heart disease; Pain associated with pancreatitis; Pain associated with bruises / sprains; Back pain; Pain associated with musculoskeletal disorders and pain associated with chronic arthritis.
  • Inflammatory pain includes pain associated with conditions involving the following inflammatory components: Rheumatoid arthritis; Interstitial cystitis; Skin diseases (eg, sunburn, burns, eczema, dermatitis, or psoriasis); Eye diseases (eg, glaucoma, retinitis, retinopathy, uveitis, or acute ocular tissue) Disorders); lung diseases (eg, asthma, bronchitis, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory distress syndrome, or farmer's lung); pathologies associated with infections such as influenza or cold; gastrointestinal diseases (eg, Ulcer, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel syndrome, atopic gastritis, functional gastrointestinal disorders, gastroesophageal reflux syndrome, Crohn's disease, ileitis, or ulcerative colitis); dysmenorrhea; organ transplantation; vascular disease Periarteritis nodosa; thyroiditis; aplastic an
  • Cancer-related pain includes pain associated with tumors and pain associated with cancer therapy. Pain associated with musculoskeletal disorders includes myalgia, fibromyalgia, polymyositis, purulent myositis, and temporal mandibular fascia pain. Back pain includes pain due to abnormalities of the herniated disc, lumbar spine, sacroiliac joint, paraspinal muscles, or posterior longitudinal ligament. Chronic arthritis includes rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatic spondylitis, gouty arthritis, and juvenile arthritis.
  • Neuropathic pain is pain caused by damage to the nervous system due to trauma or disease, and neuropathic pain includes many disorders derived from various causes.
  • Neuropathic pain includes, but is not limited to, the following pain: Peripheral neuropathic pain; central neuropathic pain; postherpetic neuralgia; diabetic neuropathy; trigeminal neuralgia; nonspecific low back pain; cancerous neuropathic pain; pain associated with Parkinson's disease; Pain associated with HIV; neuropathic pain associated with HIV; sciatica; complex regional pain syndrome; spinal canal stenosis; carpal tunnel syndrome; phantom pain; post-stroke pain; pain associated with spinal cord injury; pain associated with epilepsy; Pain associated with vitamin deficiency; Pain associated with vitamin deficiency; Familial erythromelalgia; Primary erythromelalgia; Paroxysmal acute pain; Orofacial pain; and results from intraoral burning syndrome, toxins or chronic inflammatory conditions Pain.
  • neuropathic pains include spontaneous pain, sensory disturbances and paresthesias, hyperesthesia, high sensitivity to noxious stimuli (heat, cold, mechanical hyperalgesia), painful sensations to non-noxious stimuli (dynamic, (Static, heat, or cold allodynia), or hypoalgesia.
  • Headaches include migraine, cluster headache, tension headache, mixed headache, headache associated with vascular disorders, secondary headache, and autonomic headache.
  • Pruritus includes pruritus associated with skin diseases, drug eruption, renal dialysis-related pruritus, pruritus in the eyes, pruritus in the ears, pruritus bitten by insects, opioid-induced pruritus, pruritus associated with viral infection, etc. , Cutaneous lymphoma, and neuropathic pruritus.
  • Autonomic nervous system-related diseases include autonomic imbalance, neurogenic gastritis, irritable bowel syndrome, Meniere's disease, hyperventilation syndrome, and autonomic neuropathy.
  • diseases mediated by the action of Nav1.7 are examples, and the diseases are not limited to those described above.
  • the medicament comprising the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is a compound or a salt thereof alone or a mixture thereof with a pharmacologically acceptable solid or liquid pharmaceutical carrier. It can be prepared by a conventional method in the technical field.
  • pharmacologically acceptable solid or liquid pharmaceutical carriers For example, excipients, binders, disintegrants, disintegration aids, fluidizers, lubricants, stabilizers, coating agents, plasticizers, brighteners, bases, emulsifiers, thickeners, suspensions, dispersions Agents, solvents, solubilizers, dissolution aids, surfactants, antioxidants, buffers, tonicity agents, pH regulators, preservatives, preservatives, fragrances, coloring agents, sweeteners, flavoring agents, and Other additives.
  • the medicament of the present invention can be orally or parenterally administered to mammals (eg, human, monkey, cow, horse, pig, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat, mouse, etc.).
  • mammals eg, human, monkey, cow, horse, pig, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat, mouse, etc.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it is a dosage form used as a pharmaceutical composition for oral administration, and examples thereof include tablets, capsules, granules, and syrups. It can be prepared in the form.
  • each of the dosage forms can be prepared by a conventional method in the art.
  • the dose and the number of times of administration of the medicament of the present invention are not limited, and can be determined and / or adjusted in consideration of the age and weight of the subject to be administered.
  • the amount of the compound of the present invention or a salt thereof, which is an active ingredient is usually adjusted so that the amount administered per dose is about 0.001 mg to about 1000 mg per kg body weight. Can be administered at the usual frequency.
  • Process 2 A mixed solution of ethyl 6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (5.96 g, 23.1 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL), ethanol (100 mL), and acetic acid (11.9 mL) To the mixture was added 20% palladium hydroxide carbon (2.43 g), and the mixture was stirred at room temperature under pressure (about 3 atm) under a hydrogen atmosphere for 16 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N N-dimethyl of 6- (trifluoromethyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (a mixture of sodium tetrachloride) (30.0 mg, 0.0641 mmol)
  • HATU 29.2 mg, 0.0769 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 55 ⁇ L, 0.32 mmol
  • 6-fluorochroman-3-amine hydrochloride (14.4 mg, 0.0705 mmol) was added and stirred at 40 ° C. for 6 hours.
  • Process 1 6- (trifluoromethyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid synthesized by the method described in Step 3 of Example 1 (a mixture of sodium tetrachloride) (128 mg, 0.273 mmol) in N, N-dimethylformamide (2.27 mL) suspension, HATU (95.0 mg, 0.250 mmol), N, N-diisopropylethylamine (195 ⁇ L, 1.14 mmol) and Reference Example 1 (R) -6-Chlorochroman-3-amine hydrochloride (50.0 mg, 0.227 mmol) synthesized by the method described was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 3 The compound of Example 3 was synthesized from the compound of Example 2 (isomer ⁇ A) according to the scheme shown below.
  • Example 4 The compound of Example 4 was synthesized from the compound of Example 2 (isomer B) in the same manner as in Example 3.
  • Example 5 The compound of Example 5 was synthesized by the same method as that described in Example 1 and Reference Example 2.
  • Example 6 The compound of Example 6 was synthesized by the same method as that described in Example 1 and Reference Example 3.
  • Example 7 The compound of Example 7 was obtained by resolving the compound of Example 6.
  • Example 8 The compound of Example 8 was synthesized by the same method as that described in Example 1 and Reference Example 4.
  • Example 9 The compounds of Example 9 (isomer A and isomer B) were synthesized in the same manner as in Example 1.
  • Example 10 was synthesized from the compound of Example 9 according to the scheme shown below.
  • Example 11 The compound of Example 11 was synthesized by the same method as that described in Example 1 and Reference Example 5.
  • Example 12 The compound of Example 12 was synthesized in the same manner as in Example 1.
  • the compound of Example 13 was synthesized from the compound of Example 12 according to the scheme shown below.
  • N-Iodosuccinimide (73.6 mg, 0.327 mmol) was added to a solution of 2-carboxamide (79.7 mg, 0.218 mmol) in N, N-dimethylformamide (2.2 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 14 hours. Further, N-iodosuccinimide (73.6 mg, 0.327 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours.
  • Example 15 was synthesized from the compound of Example 14 according to the scheme shown below.
  • the compound of Example 16 was synthesized from the compound of Reference Example 9 according to the scheme shown below.
  • the compound of Example 19 was synthesized from the compound of Reference Example 8 and the compound of Reference Example 43 in the same manner as in Step 4 of Example 18.
  • the compound of Example 20 was synthesized from the compound of Reference Example 8 and the compound of Reference Example 44 in the same manner as in Step 4 of Example 18.
  • Example 21 The compound of Example 21 was synthesized in the same manner as in Example 17.
  • Example 22 The compound of Example 22 was synthesized in the same manner as in Example 17.
  • the compound of Example 23 was synthesized from the compound of Reference Example 9 according to the scheme shown below.
  • Example 24 The compound of Example 24 was synthesized in the same manner as in Example 23.
  • the compound of Example 25 was synthesized from the compound of Reference Example 10 according to the scheme shown below.
  • Example 26 was synthesized from the compound of Reference Example 11 in the same manner as in Example 23.
  • Example 27 was synthesized from the compound of Reference Example 12 in the same manner as in Example 23.
  • Example 28 was synthesized from the compound of Reference Example 13 in the same manner as in Example 23.
  • Example 29 was synthesized from the compound of Reference Example 14 according to the scheme shown below.
  • Example 30 The compound of Example 30 was synthesized according to the scheme shown below.
  • the compound of Example 31 was produced according to the scheme shown below.
  • Example 32 The compound of Example 32 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 33 The compound of Example 33 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 34 was synthesized from the compound synthesized in Step 4 of Example 33 according to the scheme shown below.
  • Example 35 was synthesized from the compound of Reference Example 9 according to the scheme shown below.
  • Example 36 The compound of Example 36 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 38 was synthesized from the compound synthesized in Step 4 of Example 37 and the compound of Reference Example 1 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • the compound of Example 39 was obtained by resolving the compound of Example 38.
  • Example 40 was synthesized from the compound synthesized in Step 4 of Example 37 and the compound of Reference Example 3 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 41 The compound of Example 41 was synthesized according to the scheme shown below.
  • the compound of Reference Example 17 (shown in the figure below) was synthesized from the compound of Reference Example 16 in the same manner as in Steps 1 and 2 of Example 41.
  • Example 42 The compound of Example 42 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 43 The compound of Example 43 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 44 The compound of Example 44 was synthesized in the same manner as in Example 43.
  • Example 45 was synthesized from the compound of Example 44 according to the scheme shown below.
  • Example 46 The compound of Example 46 was synthesized in the same manner as in Example 43.
  • Example 47 was synthesized from the compound of Example 46 in the same manner as in Example 45.
  • Example 48 The compound of Example 48 was synthesized in the same manner as in Example 43.
  • Example 49 The compound of Example 49 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 50 was synthesized from the compound of Example 49 in the same manner as in Example 45.
  • Example 51 The compound of Example 51 was synthesized in the same manner as in Example 49.
  • Example 52 was synthesized from the compound of Example 51 in the same manner as in Example 45.
  • Example 53 The compound of Example 53 was synthesized in the same manner as in Example 49.
  • Example 54 was synthesized from the compound of Example 53 in the same manner as in Example 45.
  • Example 55 The compound of Example 55 was synthesized in the same manner as in Example 49.
  • Example 56 The compound of Example 56 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 57 The compound of Example 57 was synthesized from the compound of Example 56 in the same manner as in Example 45.
  • Example 58 The compound of Example 58 was synthesized from the compound of Reference Example 18 in the same manner as in Example 45.
  • Example 59 The compound of Example 59 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Reference Example 19 was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Example 56 according to the following scheme.
  • Example 60 was synthesized from the compound of Reference Example 19 in the same manner as in Step 4 of Example 59.
  • Example 61 The compound of Example 61 was synthesized from the compound of Reference Example 19 and the compound of Reference Example 20 in the same manner as in Step 4 of Example 59.
  • the compound of Reference Example 21 (shown in the figure below) was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Reference Example 19 by a method similar to that described in Example 45 and Step 2 of Reference Example 19.
  • the compound of Reference Example 22 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 62 The compound of Example 62 was synthesized from the compound of Reference Example 21 and the compound of Reference Example 22 in the same manner as in Step 3 of Example 56.
  • Example 63 The compound of Example 63 was synthesized from the compound of Reference Example 21 and the compound of Reference Example 23 in the same manner as in Step 3 of Example # 56.
  • Example 64 The compound of Example 64 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 65 The compound of Example 65 was synthesized by the same method as that described in Example 64 and Reference Example 1.
  • Example 66 The compound of Example 66 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 67 The compound of Example 67 was synthesized from the compound synthesized in Step 4 of Example 66 and the compound of Reference Example 43 in the same manner as in Step 4 of Example 18.
  • Example 68 The compound of Example 68 was synthesized in the same manner as in Example # 32.
  • Example 69 The compound of Example 69 was synthesized according to the scheme shown below.
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and N-((R) -6-cyanochroman-3-yl) -5- (2-fluorophenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1- b] [1,3] oxazine-2-carboxamide (47.9 mg, 100% yield) was obtained.
  • Example 71 The compound of Example 71 was synthesized by the same method as that described in Example 70 and Reference Example 2.
  • Example 72 The compound of Example 72 was synthesized in the same manner as in Example 70.
  • Example 73 The compound of Example 73 was synthesized in the same manner as in Example 70.
  • Example 74 The compound of Example 74 was obtained by resolving the compound of Example 73.
  • Example 75 The compound of Example 75 was synthesized in the same manner as in Example 70.
  • Example 76 The compound of Example 76 was synthesized by the same method as that described in Example 70 and Reference Example 5.
  • Example 77 The compound of Example 77 was synthesized by the same method as that described in Steps 6 to 8 and Reference Example 4 of Example 70.
  • Example 78 The compound of Example 78 was synthesized by the same method as that described in Example 77 and Reference Example 25.
  • Example 79 The compound of Example 79 was synthesized in the same manner as in Example 77.
  • the compound of Reference Example 27 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 80 The compound of Example 80 was synthesized by the same method as that described in Example 70 and Reference Example 27.
  • Example 81 The compound of Example 81 was synthesized by the same method as that described in Example 70 and Reference Example 28.
  • Example 82 The compound of Example 82 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 83 The compound of Example 83 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 84 The compound of Example 84 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 85 The compound of Example 85 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 86 The compound of Example 86 was synthesized in the same manner as in Example 85.
  • Example 87 The compound of Example 87 was synthesized in the same manner as in Example 85.
  • Example 88 The compound of Example 88 was synthesized by the same method as that described in Example 85 and Reference Example 2.
  • Example 89 The compound of Example 89 was synthesized by the same method as that described in Example 85 and Reference Example 2.
  • Example 90 The compound of Example 90 was synthesized in the same manner as in Example 85.
  • Example 91 The compound of Example 91 was synthesized by the same method as that described in Example 85 and Reference Example 24.
  • Example 92 The compound of Example 92 was obtained by resolving the compound of Example 91.
  • Example 93 The compound of Example 93 was synthesized by the same method as that described in Example 85 and Reference Example 29.
  • Example 94 The compound of Example 94 was synthesized by the same method as that described in Example 85 and Reference Example 24.
  • the compound of Example 95 was obtained by resolving the compound of Example 94.
  • Example 96 The compound of Example 96 was synthesized by the same method as that described in Reference Example 30, Example 85, or Reference Example 24.
  • Example 97 The compound of Example 97 was obtained by resolving the compound of Example 96.
  • Example 98 was synthesized from the compound of Reference Example 31 in the same manner as in Steps 5 and 6 of Example 85.
  • Example 99 was synthesized by the same method as that described in Reference Example 31, Steps 5 and 6 of Example 85, and Example 24.
  • N-((R) -6-cyanochroman-3-yl) -5- (hydroxymethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxamide Sodium hydride (60% in oil) and 1-iodopropane (136 ⁇ L, 1.39 mmol) were added to a N, N-dimethylformamide (8.8 mL) solution of (330 mg, 0.931 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 13 hours. did. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated.
  • Example 104 The compound of Example 104 was synthesized in the same manner as in Example 100.
  • Example 105 The compound of Example 105 was synthesized by the same method as that described in Example 100 and Reference Example 1.
  • Example 106 The compound of Example 106 was synthesized by the same method as that described in Example 100 and Reference Example 1.
  • Example 107 The compound of Example 107 was synthesized by the same method as that described in Example 100 and Reference Example 32.
  • Example 108 The compound of Example 108 was synthesized from the compound of Reference Example 33 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 109 The compound of Example 109 was obtained by resolving the compound of Example 108.
  • the compound of Example 110 was synthesized from the compound of Reference Example 33 and the compound of Reference Example 28 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 111 The compound of Example 111 was obtained by resolving the compound of Example 110.
  • Example 112 was synthesized by the same method as that described in Reference Example 34, Example 85, or Reference Example 24.
  • Example 113 The compound of Example 113 was obtained by resolving the compound of Example 112.
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and N-((R) -6-cyanochroman-3-yl) -5-((2,2,2-trifluoroethoxy) methyl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxamide was obtained.
  • Example 116 The compound of Example 116 was synthesized in the same manner as in Example 114.
  • Example 117 The compound of Example 117 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 118 The compound of Example 118 was synthesized from the compound synthesized in Step 3 of Example 100 in the same manner as in Step 2 of Example 117.
  • Example 119 The compound of Example 119 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 120 The compound of Example 120 was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Example 117 in the same manner as in Example 119.
  • Example 121 The compound of Example 121 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 122 The compound of Example 122 was synthesized according to the scheme shown below.
  • the compound of Reference Example 35 was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Example 122 according to the scheme shown below.
  • Example 123 The compound of Example 123 was synthesized from the compound of Reference Example 35 and the compound of Reference Example 28 in the same manner as in Step 3 and Step 4 of Example 122.
  • Example 124 The compound of Example 124 was obtained by resolving the compound of Example 123.
  • Example 125 The compound of Example 125 was synthesized from the compound of Reference Example 35 and the compound of Reference Example 32 in the same manner as in Step 3 and Step 4 of Example 122.
  • Example 126 The compound of Example 126 was synthesized from the compound of Reference Example 36 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 2 and Step 3 of Example 100.
  • Example 127 The compound of Example 127 was obtained by resolving the compound of Example 126.
  • the compound of Example 130 was synthesized from the compound of Reference Example 36 and the compound of Reference Example 28 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 100.
  • the compound of Example 131 was obtained by dividing the compound of Example 130.
  • Example 132 was synthesized from the compound of Reference Example 36 and the compound of Reference Example 32 in the same manner as in Step 3 and Step 4 of Example 122.
  • Example 135 was synthesized from the compound of Reference Example 37 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 136 The compound of Example 136 was obtained by resolving the compound of Example 135.
  • Example 100 The compound of Reference Example 38 (5-((difluoromethoxy) methyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylic acid) was obtained in Example 100.
  • the compound synthesized in step 1 was synthesized according to the scheme shown in the figure below.
  • Example 137 The compound of Example 137 was synthesized from the compound of Reference Example 38 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 138 The compound of Example 138 was obtained by resolving the compound of Example 137.
  • Example 139 The compound of Example 139 was synthesized from the compound of Reference Example 38 and the compound of Reference Example 44 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • the compound of Example 140 was obtained by resolving the compound of Example 139.
  • Example 141 The compound of Example 141 was synthesized from the compound of Reference Example 38 and the compound of Reference Example 45 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • the compound of Example 142 was obtained by dividing the compound of Example 141.
  • Step 2 Step 3 In the same manner as in Step 1 and Step 2 of Reference Example 37, ethyl 5- (hydroxymethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2 of Step 1 Instead of -carboxylate, use 5- (2-hydroxyethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylate to give 5- (2- (trifluoromethoxy) ethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylic acid was obtained as a mixture with 2 equivalents of sodium chloride. .
  • Example 143 The compound of Example 143 was synthesized from the compound of Reference Example 40 and the compound of Reference Example 24 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 144 The compound of Example 144 was obtained by resolving the compound of Example 143.
  • the compound of Reference Example 41 (shown in the figure below) was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Reference Example 40 in the same manner as in Steps 1 and 2 of Reference Example 38.
  • Example 145 was synthesized from the compound of Reference Example 41 and the compound of Reference Example 24 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 146 The compound of Example 146 was obtained by resolving the compound of Example 145.
  • Example 147 The compound of Example 147 was synthesized from the compound of Reference Example 41 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 148 The compound of Example 148 was obtained by resolving the compound of Example 147.
  • Example 149 was synthesized from the compound of Reference Example 41 and the compound of Reference Example 44 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • the compound of Example 150 was obtained by resolving the compound of Example 149.
  • Example 151 was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Example 117 according to the following scheme.
  • the compound of Example 152 was obtained by resolving the compound of Example 151.
  • Example 153 was synthesized from the compound of Reference Example 42 according to the scheme shown below.
  • Example 154 The compound of Example 154 was synthesized from the compound of Reference Example 42 according to the scheme shown below.
  • Example 155 The compound of Example 155 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 156 The compound of Example 156 was obtained by resolving the compound of Example 155.
  • Example 157 The compound of Example 157 was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Example 151 according to the scheme shown below.
  • Example 158 The compound of Example 158 was obtained by resolving the compound of Example 157.
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and ethyl 5- (3- (tert-butyl (diphenylsilyl) oxy) -1- (difluoromethyl) propoxy) -1H-pyrazole-3-carboxylate (yield 33.3 mg, Yield 24%).
  • Process 7 In a manner similar to step 3 of Example 100, instead of 5- (hydroxymethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylic acid, Using (R) -3-aminochroman-6-carbonitrile using 5- (difluoromethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylic acid Instead of using (R) -6-bromochroman-3-amine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2, N-((R) -6-bromochroman-3-yl) -5- ( Difluoromethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxamide was obtained.
  • Example 162 The compound of Example 162 was synthesized by the same method as that described in Example 159 and Reference Example 44.
  • Example 163 The compound of Example 163 was obtained by resolving the compound of Example 162.
  • the compound of Reference Example 45 ((R) -6- (2- (difluoromethoxy) ethyl) chroman-3-amine hydrochloride) was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Reference Example 3 according to the scheme shown below. .
  • Example 164 The compound of Example 164 was synthesized in the same manner as in Example 159 and Reference Example 45.
  • Example 165 The compound of Example 165 was obtained by resolving the compound of Example 164.
  • the compound of Example 166 is a compound of Reference Example 46 (N-((R) -6-chlorochroman-3-yl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxamide) in the same manner as in Example 157.
  • Example 167 is a compound of Reference Example 46 (5-acetyl-N-((R) -6-chlorochroman-3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b]. [1,3] oxazine-2-carboxamide) in the same manner as in Example 157.
  • Example 168 The compound of Example 168 was synthesized from the compound synthesized in Step 2 of Reference Example 46 according to the scheme shown below.
  • Example 169 The compound of Example 169 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 170 The compound of Example 170 was obtained by resolving the compound of Example 169.
  • Example 171 The compound of Example 171 was synthesized by the same method as that described in Example 169 and Reference Example 2.
  • the compound of Reference Example 48 ((R) -6- (2,2-difluoroethyl) chroman-3-amine hydrochloride) was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Reference Example 45 according to the scheme shown below.
  • Example 172 The compound of Example 172 was synthesized by the same method as that described in Example 169 and Reference Example 48.
  • Example 173 The compound of Example 173 was obtained by resolving the compound of Example 172.
  • Example 174 was synthesized from the compound of Example 171 in the same manner as in Step 1 of Reference Example 27.
  • Example 175 The compound of Example 175 was synthesized in the same manner as in Example 174.
  • Example 176 The compound of Example 176 was synthesized in the same manner as in Example 174.
  • Example 177 The compound of Example 177 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 178 The compound of Example 178 was synthesized by the same method as that described in Example 177 and Reference Example 24.
  • Example 179 The compound of Example 179 was synthesized by the methods described in Example 177 and Reference Example 32, and in the same manner as in Example 177.
  • Example 180 The compound of Example 180 was synthesized by the same method as that described in Example 177 and Reference Example 24.
  • Example 181 was synthesized in the same manner as in Step 6 to Step 8 of Example 70.
  • Example 182 The compound of Example 182 was synthesized in the same manner as in Example 181 and Reference Example 24.
  • Example 183 The compound of Example 183 was synthesized by the same method as that described in Example 169 and Reference Example 44.
  • Example 184 The compound of Example 184 was obtained by resolving the compound of Example 183.
  • the compound of Reference Example 50 (shown in the figure below) was synthesized from the compound of Reference Example 49 in the same manner as in Steps 1 to 5 of Example 85.
  • Example 185 was synthesized from the compound of Reference Example 50 and the compound of Reference Example 44 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 186 The compound of Example 186 was obtained by resolving the compound of Example 185.
  • Process 3 In a manner similar to Step 2 of Example 100, instead of ethyl 5- (hydroxymethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylate , Ethyl 2-((2,2,2-trifluoroethoxy) methyl) -2,3-dihydropyrazolo [5,1-b] oxazole-6-carboxylate to give 2-((2,2 (2,3-Trifluoroethoxy) methyl) -2,3-dihydropyrazolo [5,1-b] oxazole-6-carboxylic acid was obtained as a mixture with 4 equivalents of sodium chloride.
  • Example 188 The compound of Example 188 was obtained by resolving the compound of Example 187.
  • Example 189 The compound of Example 189 was synthesized by the same method as that described in Example 187 and Reference Example 45.
  • Example 190 was obtained by resolving the compound of Example 189.
  • the compound of Reference Example 52 ((R) -6- (2,2,2-trifluoroethyl) chroman-3-amine hydrochloride) was obtained from the compound synthesized in Step 2 of Reference Example 3 by the scheme shown in the following figure. Synthesized.
  • Example 191 The compound of Example 191 was synthesized by the same method as that described in Example 187 and Reference Example 52.
  • Example 192 The compound of Example 192 was obtained by resolving the compound of Example 191.
  • Example 193 The compound of Example 193 was synthesized by the same method as that described in Example 187 and Reference Example 52.
  • Example 194 The compound of Example 194 was obtained by resolving the compound of Example 193.
  • Reference Example 54 (shown in the figure below) was synthesized from the compound synthesized in Step 1 of Example 187 in the same manner as in Reference Example 37.
  • Example 195 was synthesized from the compound of Reference Example 54 and the compound of Reference Example 44 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 196 The compound of Example 196 was obtained by resolving the compound of Example 195.
  • Example 197 was synthesized from the compound of Reference Example 54 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 198 The compound of Example 198 was obtained by resolving the compound of Example 197.
  • Example 199 The compound of Example 199 was synthesized by the same method as that described in Example 187 and Reference Example 24.
  • the compound of Example 200 was obtained by resolving the compound of Example 199.
  • the compound of Example 202 was obtained by dividing the compound of Example 201.
  • Example 205 The compound of Example 205 was synthesized from the compound of Reference Example 55 and the compound of Reference Example 56 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 206 The compound of Example 206 was obtained by resolving the compound of Example 205.
  • Example 207 The compound of Example 207 was synthesized from the compound of Reference Example 55 and the compound of Reference Example 28 according to the scheme shown below.
  • the compound of Reference Example 57 (shown in the figure below) was synthesized from the compound synthesized in Step 5 of Reference Example 55 in the same manner as in Reference Example 37.
  • Example 208 was synthesized from the compound of Reference Example 57 and the compound of Reference Example 24 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 209 The compound of Example 209 was obtained by resolving the compound of Example 208.
  • Example 210 was synthesized from the compound of Reference Example 57 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 211 The compound of Example 211 was obtained by resolving the compound of Example 210.
  • Example 212 The compound of Example 212 was synthesized from the compound of Reference Example 57 and the compound of Reference Example 56 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 213 The compound of Example 213 was obtained by resolving the compound of Example 212.
  • the compound of Reference Example 58 (shown in the figure below) was synthesized from the compound synthesized in Step 5 of Reference Example 55 in the same manner as in Reference Example 38.
  • Example 214 was synthesized from the compound of Reference Example 58 and the compound of Reference Example 44 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 215 The compound of Example 215 was obtained by resolving the compound of Example 214.
  • Example 216 was synthesized from the compound of Reference Example 58 and the compound of Reference Example 45 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 217 The compound of Example 217 was obtained by resolving the compound of Example 216.
  • Example 218 was synthesized from the compound of Reference Example 58 and the compound of Reference Example 48 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 219 The compound of Example 219 was obtained by resolving the compound of Example 218.
  • Example 220 was synthesized from the compound of Reference Example 58 and the compound of Reference Example 59 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 221 The compound of Example 221 was obtained by resolving the compound of Example 220.
  • Example 222 was synthesized from the compound of Reference Example 58 and the compound of Reference Example 60 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 223 The compound of Example 223 was obtained by resolving the compound of Example 222.
  • the compound of Reference Example 62 (shown in the figure below) was synthesized from the compound of Reference Example 61 in the same manner as in Steps 2 to 6 of Example 201.
  • Example 224 was synthesized from the compound of Reference Example 62 and the compound of Reference Example 44 according to the scheme shown below.
  • Example 225 The compound of Example 225 was synthesized from the compound synthesized in Step 5 of Reference Example 55 according to the scheme shown below.
  • Example 226 The compound of Example 226 was obtained by resolving the compound of Example 225.
  • Example 227 was synthesized by the same method as that described in Example 225 and Reference Example 63.
  • Example 228 The compound of Example 228 was obtained by resolving the compound of Example 227.
  • Example 229 was synthesized by the same method as that described in Example 225 and Reference Example 43.
  • Example 230 The compound of Example 230 was obtained by resolving the compound of Example 229.
  • Example 231 The compound of Example 231 was synthesized by the same method as that described in Example 225 and Reference Example 44.
  • Example 232 The compound of Example 232 was obtained by resolving the compound of Example 231.
  • Example 233 The compound of Example 233 was synthesized from the compound of Reference Example 64 and the compound of Reference Example 1 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 234 The compound of Example 234 was obtained by resolving the compound of Example 233.
  • Example 235 The compound of Example 235 was synthesized from the compound of Reference Example 64 and the compound of Reference Example 43 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 236 The compound of Example 236 was obtained by resolving the compound of Example 235.
  • Example 237 was synthesized from the compound of Reference Example 64 and the compound of Reference Example 45 in the same manner as in Step 3 of Example 100.
  • Example 238 The compound of Example 238 was obtained by resolving the compound of Example 237.
  • Example 239 The compound of Example 239 was synthesized by the same method as that described in Example 233 and Reference Example 65.
  • Example 240 The compound of Example 240 was obtained by resolving the compound of Example 239.
  • Example 241 was synthesized from the compound of Reference Example 66 according to the scheme shown below.
  • Example 242 was synthesized from the compound of Reference Example 67 according to the scheme shown below.
  • Example 243 The compound of Example 243 was synthesized from the compound synthesized in Step 5 of Reference Example 55 and the compound of Reference Example 24 in the same manner as in Steps 2 to 4 of Example 187.
  • Example 244 The compound of Example 244 was obtained by resolving the compound of Example 243.
  • Example 245 The compound of Example 245 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 246 The compound of Example 246 was obtained by resolving the compound of Example 245.
  • Step 1 to Step 2 Ethyl 5- (hydroxymethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2 of Step 1 is obtained in the same manner as in Steps 1 and 2 of Reference Example 37. Instead of -carboxylate, ethyl 2- (3-hydroxypropyl) -2,3-dihydropyrazolo [5,1-b] oxazole-6-carboxylate synthesized by the method described in Step 7 of Example 245 was used. This gave 2- (3- (trifluoromethoxy) propyl) -2,3-dihydropyrazolo [5,1-b] oxazole-6-carboxylic acid.
  • Example 248 was synthesized from the compound synthesized in Step 7 of Example 245 according to the scheme shown below.
  • Example 249 The compound of Example 249 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 250 was synthesized from the compound of Reference Example 68 in the same manner as in Steps 2 to 5 of Example 249.
  • Example 251 was synthesized in the same manner as in Steps 5 to 8 of Example 70.
  • Step 5 to Step 6 In the same manner as in Step 2 to Step 3 of Example 85, 4-((tert-butyl (diphenyl) silyl) oxy) is used instead of 4-((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) butan-2-ol in Step 2. Using 2-((4-methoxyphenyl) methoxy) butan-1-ol, ethyl 5- (4-hydroxy-2-((4-methoxybenzyl) oxy) butoxy) -1H-pyrazole-3-carboxy Got the rate.
  • Process 8 In a manner similar to Step 1 of Example 100, ethyl 5-((benzyloxy) methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazine-2-carboxylate Alternatively, use ethyl 6-((4-methoxybenzyl) oxy) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxylate to give ethyl 6- -Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxylate was obtained.
  • Step 9 to Step 11 In the same manner as in Example 247, ethyl 6-hydroxy- was used instead of ethyl 2- (3-hydroxypropyl) -2,3-dihydropyrazolo [5,1-b] oxazole-6-carboxylate in Step 1. Using 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxylate gives N-((R) -6-cyanochroman-3-yl) -6 -(Trifluoromethoxy) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxamide was obtained.
  • Example 253 The compound of Example 253 was obtained by resolving the compound of Example 252.
  • Step 3 to Step 5 In a manner similar to Step 5 through Step 7 of Example 252, instead of 4- (tert-butyl (diphenyl) silyl) oxy-2-((4-methoxyphenyl) methoxy) butan-1-ol of Step 5 Using 4- (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) butan-1-ol, ethyl 6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5 , 6,7,8-Tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxylate was obtained.
  • Step 6 to Step 7 In a manner similar to Step 10 to Step 11 of Example 252, ethyl 6- (trifluoromethoxy) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] of Step 10 Ethyl 6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2 instead of oxazepine-2-carboxylate N-((R) -6-cyanochroman-3-yl) -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5 [1,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxamide was obtained.
  • Example 255 The compound of Example 255 was obtained by resolving the compound of Example 254.
  • Example 257 was synthesized from the compound synthesized in Step 6 of Example 254 according to the scheme shown below.
  • Step 3 to Step 4 In the same manner as in Step 3 to Step 4 of Example 18, ethyl 3- (pyridin-2-yl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridine-2- Ethyl 3-iodo-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxylate is used instead of the carboxylate, and the (R) -6 of Step 4 is used.
  • Step 1 to Step 4 In a manner similar to Step 2 through Step 5 of Example 258, substituting ethyl 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazepine-2-carboxylate of Step 2 Using ethyl 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazine-2-carboxylate for (R) -3- (1H-pyrazol-5-yl) -N There was obtained-(6- (trifluoromethyl) chroman-3-yl) -6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazine-2-carboxamide.
  • Example 261 The compound of Example 261 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 262 The compound of Example 262 was synthesized in the same manner as in Example 261.
  • Example 263 was synthesized in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 261 using the compound of Reference Example 69 and the compound of Reference Example 1.
  • Example 264 was synthesized in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 261 using the compound of Reference Example 69 and the compound of Reference Example 47.
  • Example 265 was synthesized using the compound of Reference Example 70 and the compound of Reference Example 43 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 261.
  • Example 266 was synthesized in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 261 using the compound of Reference Example 70 and the compound of Reference Example 44.
  • Example 267 The compound of Example 267 was synthesized according to the scheme shown below.
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and (R) -tert-butyl 2-((6-cyanochroman-3-yl) carbamoyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate (yield 210 mg) was obtained.
  • Example 269 The compound of Example 269 was synthesized in the same manner as in Example 268.
  • Example 270 The compound of Example 270 was synthesized in the same manner as in Example 268.
  • Example 271 The compound of Example 271 was synthesized in the same manner as in Example 268.
  • Example 272 was synthesized in the same manner as in Example 268 and the method described in Reference Example 3.
  • the compound of Reference Example 71 (shown in the figure below) was synthesized by a method similar to that described in Reference Example 1 from Step 1 to Step 2 of Example 268.
  • Example 273 was synthesized from the compound of Reference Example 71 in the same manner as in Step 3 of Example 268.
  • Example 274 was synthesized from the compound of Reference Example 71 according to the scheme shown below.
  • Example 275 The compound of Example 275 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 276 was synthesized from the compound of Reference Example 72 according to the scheme shown below.
  • Example 277 was synthesized from the compound of Reference Example 72 according to the scheme shown below.
  • Example 278 The compound of Example 278 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 279 The compound of Example 279 was synthesized by the same method as that described in Example 278 and Reference Example 73.
  • Example 280 was synthesized from the compound of Reference Example 71 according to the scheme shown below.
  • Example 281 The compound of Example 281 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 282 was synthesized by the same method as that described in Example 281 and Reference Example 24.
  • Example 283 The compound of Example 283 was synthesized according to the scheme shown below.
  • Example 284 The compound of Example 284 was synthesized in the same manner as in Example 283.
  • Example 285 The compound of Example 285 was synthesized in the same manner as in Example 283.
  • Example 286 was synthesized in the same manner as in Example 283, using the compound of Reference Example 74 and the compound of Reference Example 24.
  • Example 287 was synthesized in the same manner as in Step 6 to Step 8 of Example 70.
  • Example 289 The compound of Example 289 was synthesized from the compound of Example 81 according to the scheme shown below.
  • Examples in the table refer to the compounds intended for production in each Example, for example, the data of Example 1 is the compound intended for production in Example 1. Means the data.

Abstract

Nav1.5に対してNav1.7を選択的に阻害する化合物の提供。　疼痛等のNav1.7が関連する様々な疾患に高い有効性を示す一般式(I) [式中、X1－X2は、N－C又はC－Nであり、Y1、Y2、Y3及びY4は、－CH2－、－CR4aH－又は－O－等であり、Z1は－O－等であり、環Aは3～7員の単環式芳香族環等であり、R1a及びR1bは、水素原子又はハロゲン原子等であり、R2は水素原子等であり、R3a、R3b及びR3cは、水素原子又は置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基等であり、R4a、R4b及びR4cは、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基又はC1-C6ハロアルコキシ基等であり、R5aが水素原子等であり、R5a及びR5bは一緒になって、－CH2O－等を形成し、R6a 及びR6bは水素原子等であり、nは１又は２である。]で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。

Description

新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬
　本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルNav1.7(以下、Nav1.7と示す。)が関与する疾患を治療又は予防するのに有用な化合物又はその医薬組成物に関する。
　電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)は、中枢神経系及び末梢神経系の神経細胞及び心筋細胞を含む興奮性細胞に存在する。その役割は、細胞膜電位の脱分極で発生する活動電位の立ち上がり相を制御し、電気信号の発生と伝搬に関与することである。そのため、Navは神経や心筋など興奮性細胞の生理的な機能の維持に必須である。Navの異常は、てんかん(非特許文献1)、不整脈(非特許文献2)、筋緊張症(非特許文献3)、慢性痛(非特許文献4)などの疾患に関与する。
　Navは、イオンチャネルポアを形成するαサブユニットと補助的に働くβサブユニットから構成される。αサブユニットには、これまでに少なくとも9つの種類が知られている(Nav1.1～Nav1.9)。これらのサブタイプは、機能的にはフグ毒であるテトロドトキシン(TTX)によって阻害されるTTX感受性のNav(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6、Nav1.7)と、TTX抵抗性のNav(Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9)に大別される。Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3の多くは中枢神経系、Nav1.4の多くは骨格筋、Nav1.5の多くは心筋、Nav1.6の多くは神経系、ならびにNav1.7、Nav1.8及びNav1.9の多くは末梢神経系に発現することが知られている(非特許文献5)。
　Nav1.7は自律神経及び知覚神経などの末梢神経系に分布するTTX感受性ナトリウムチャネルである。近年、Nav1.7をコードする遺伝子(SCN9A)における変異が、痛覚閾値を変化させることが示された。すなわち、四肢末梢の紅潮、痛覚の増大を示す肢端紅痛症の家系解析から、SCN9Aにgain of function mutationが起こっていること(非特許文献6)、さらに、他の感覚が正常にもかかわらず痛覚のみが消失している無痛症の家系解析よりSCN9Aにloss of function mutationが起こっていることが報告されている(非特許文献7)。
　抗Nav1.7抗体(非特許文献8)や、Nav1.7阻害化合物(非特許文献9、特許文献1、特許文献2)を用いた検討からも、Nav1.7が阻害されることによって、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対する鎮痛作用が示されることが知られている。
　このように、Nav1.7は特に痛覚との関連が示唆されていることから、Nav1.7阻害剤は痛みを伴う疾患、特に侵害受容性疼痛や神経障害性疼痛の治療薬又は予防薬として有用であると考えられている。
　さらに、掻痒の感覚は末梢知覚神経で伝達され、Nav1.7は末梢神経系に分布することから、Nav1.7は急性あるいは慢性の掻痒にも関与すると考えられ、Nav1.7を阻害することにより、急性あるいは慢性の掻痒に対する抗掻痒作用(非特許文献7)が得られると考えられる。
　Nav阻害剤は様々な疾患状態の治療に有効であり、例えば、サブタイプ非特異的Nav阻害剤としては、局所麻酔薬のリドカインや抗不整脈薬のメキシレチン、抗てんかん薬のカルマゼピン等が知られている。
　サブタイプ非特異的Nav阻害剤は、臨床において鎮痛作用を示すことが知られており、鎮痛薬として利用されている。しかし、これらのサブタイプ非選択的Nav阻害剤は、心筋に発現するNav1.5に対しても抑制作用を示すため、生命維持において特に重要である心臓機能に悪影響を与える懸念を有する。これまで、臨床的に用いられる選択的なNav1.7阻害剤は存在しない。
　以上のことから、Nav1.5に対して選択的なNav1.7阻害剤は、Nav1.5阻害に由来する副作用の懸念が少なく、痛みを伴う様々な病態の治療薬又は予防薬として非常に有用であると考えられる。
　これまでNav1.7阻害作用を有する様々なヘテロ芳香族アミド誘導体が報告されている(特許文献3から特許文献10)。
　また、特許文献11から特許文献15には、Nav1.7阻害活性を有する種々のアミド化合物が開示されている。例えば、特許文献15では、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される化合物が記載されている。
　特許文献16には、KCNQ2/3 カリウムチャネルに親和性を有し、鎮痛剤として有用な化合物として、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
(式中、各記号は特許文献16で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
　特許文献17には、PDE4B阻害活性を有し、痛みを含む様々な疾患に有効である化合物として、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(式中、各記号は特許文献17で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
　非特許文献10には、メタボトロピックグルタミン酸レセプター5のネガティブアロステリックモジュレーターであり、慢性疼痛に適用できる化合物として、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
(式中、各記号は非特許文献10で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
国際公開第2014／151472号 米国特許公報第2014-8883840号 国際公開第2008／008020号 国際公開第2009／145720号 国際公開第2009／145721号 国際公開第2013／161928号 特開2014-101287号 国際公開第2015／119998号 国際公開第2016／117647号 国際公開第2008／130319号 国際公開第2008／130320号 国際公開第2008／130321号 国際公開第2008／130322号 国際公開第2008／130323号 国際公開第2012／039657号 米国特許公開公報第2009-0186902号 国際公開第2017／145013号
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　本発明の目的は、Nav1.7阻害作用を有する新規化合物及びそれを含有する医薬組成物を提供することである。
　本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記の一般式(I)で表される新規のヘテロ芳香族アミド誘導体が、Nav1.5に対して選択的なNav1.7阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
(0) 本発明は、下記一般式(I)で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩に係る発明に関する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、X1－X2は、N－C又はC－Nであり、
　Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、単結合、－CH2－、－CH2CH2－、－CR4aR4b－、－CR4aH－、－CR4bH－、－CH2CR4aR4b－、－CH2CR4aH－、－NR4c－、－NH－、－S－、－SO2－、又は、－O－であり、
　Z1は、単結合、－CR7aR7b－、－O－、－S－、－NH－、－NR7a－、－NR7aCH2－、－CH2NR7a－、－CO－、又は、－SO2－であり、
　環Aは、3～7員の単環式芳香族環、又は、8～12員の二環式芳香族環であり、
　R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基であり、
　R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
　R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、 置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、-(CH2)pNRa1Ra2（Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、pは、0、１、又は、2である。）、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
{式中、
　環Bは、飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
　L1は、単結合、-CRa3Ra4-、-O-、-NRa1-、-CRa3Ra4O-、-OCRa3Ra4-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、又は、-CH2OCH2-であり(Ra3及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基であり、
　R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、ペンタフルオロスルファニル基、-(CH2)qNRb1Rb2（Rb1及びRb2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロアルキル基であり、qは、0、１、2、又は、3である。）、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
{式中、
　環Cは、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の3～7員の単環式環、又は、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の7～12員の二環式環であり、
　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CONRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcCO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcSO2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり
(Rcは、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、
　R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、又は、C3-C7シクロアルキル基であり、
　R10a及びR10bは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
　R10c及びR10dは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
　R10e及びR10fは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
　R10g及びR10hは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
　r1、r2、r3及びr4は、それぞれ独立して、0、1、又は、2である。）、
　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、-(CH2)sNRd1Rd2（Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、sは、0、１、又は、2である。）、又は、一般式(I-C)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
{式中、
　環Dは、ハロゲン原子、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、又は、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよい、3～7員の単環式環であり、
　L3は、単結合、又は、酸素原子である。｝である。}で表される基であるか、あるいは、
　R4a及びR4bは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、あるいは、
　R4a及びR4bは、一緒になって、一般式(I-D)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
を形成してもよく（R4d及びR4eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C4アルキル基、あるいは、R4d及びR4eは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよい。）、
　R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及びnは、次の（i）から（v）で示される構成のいずれか１つを充足し
｛(i) R5bとR5cが一緒になって、単結合、－CH2－、－OCH2－、－CH2O－、－CH2S－、－SCH2－、－CH2NRe1－、－NRe1CH2－、－CH2CH2－、－CONRe1－、－NRe1CO－、－CRe1Re2O－、又は、－OCRe1Re2－を形成し（Re1及びRe2は、水素原子、又は、C1-C4アルキル基である。）、かつ、
　R5aが、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキル-C1-C4アルキル基、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル基、又は、アラルキル基であり、かつ、
　R6a 及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基 、又は、C1-C4ハロアルコキシ基であり、かつ、
　nが、1又は2である。
　(ii) R5aとR6aが一緒になって、－CH2－、－CH2CH2－、－CH2CRe1Re2－、－CRe1Re2CH2－、－CH2CH2CH2－、－CH2CH2O－、－CH2CH2CH2O－を形成し（Re1とRe2は、前記（i）において示された定義と同義である。）、かつ、
　R5bが、水素原子、C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロアルキル基であり、
　R5c及びR6bが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基であるか、
　あるいは、R5cとR6bは、一緒になって、-(CH2)t-、-O(CH2)t-、-(CH2)tO-、-(CH2)tO(CH2)u-、-(CH2)tNRe3(CH2)u-、-(CH2)tCONRe3(CH2)u-、又は-(CH2)tNRe3CO(CH2)u-を形成し（t及びuは、それぞれ独立して、０、1、2、又は、３であり、Re3は、水素原子、又は、C1-C4アルキル基である。）、かつ
　nが、1である。
　(iii) R5aが、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキル-C1-C4アルキル基、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル基、又は、アラルキル基であり、かつ、
　R5bが、水素原子、又は、C1-C4アルキル基であり、
　R5cが、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、ハロゲン原子であり、
　R6a及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又は、C1-C6ハロアルキル基であるか、
　あるいは、R6a及びR6bは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成し、かつ、
　nが、1又は2である。
　(iv) R5aとR5bが一緒になって、－CH2CH2－、－CH2CH2CH2－、又は、－CH2CH2CH2CH2－を形成し、かつ、
　R5c、R6a 及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、又は、ハロゲン原子であり、かつ、
　nが、1又は2である。
　(v) R6aとR5cが一緒になって、－OCH2－、－CH2O－ 、－CH2S－、－SCH2－、－CH2NH－、－NHCH2－、又は、－CH2CH2－ を形成し、かつ、
　R5a及びR5bが、水素原子であり、かつ、
　R6bが水素原子、又は、ハロゲン原子であり、かつ、
　nが、1である。｝、
　R7a及びR7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C4アルキル基である。］。
　即ち、本発明は、以下の発明を含む。
(1) 一般式(I)で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を含有する医薬組成物:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、X1－X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、環A、R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R3c、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、nは、前記(0)において示された定義と同義である（但し、X1－X2が、N－Cであり、Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、－CH2CR4aHCH2CH2－を形成し、R2が水素原子であり、R4aが一般式(I-B)で表される基であり、かつ、L2が単結合の場合、環Cはフェニル環ではない。あるいは、環Cがフェニル環である場合、X1－X2は、C－Nである。）］。
 (4) 一般式(I)で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、X1－X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、環A、R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R3cは、前記(0)において示された定義と同義であり（但し、R2が水素原子の場合は、Y1、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、－CR4aR4b－、－CR4aH－、－CH2CR4aR4b－、－CH2CR4aH－、又は、－NR4c－である（R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。）。）、
　R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及びnは、前記(0)中の（i）又は（ii）の構成のいずれかを充足する（但し、 R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及びnが前記（ii）の構成を充足する場合は、Y1、Y2、Y3及びY4は一緒になって、－CH2NR4aHCH2CH2－を形成しない。）。］。
 (5) 前記一般式(I)中、
　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
－OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－、－OCH2CH2－、－OCR4aHCH2－、－OCR4aR4bCH2－、
－OCH2CH2CH2CH2－、－OCR4aHCH2CH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2CH2－、
－OCH2CR4aHCH2CH2－、－OCH2CR4aR4bCH2CH2－、
－CH2OCH2CH2－、－CH2OCH2CH2CH2－、－CH2CH2OCH2－、－CH2CR4aHOCH2－
－CH2CH2CH2CH2－、－CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CR4aR4bCH2CH2－、
－CH2CH2CR4aHCH2－、－CH2CH2CR4aR4bCH2－、
－CH2SCH2CH2－、－CH2SO2CH2CH2－、
－NHCH2CH2CH2－、－NR4cCH2CH2CH2－、－NR4cCR4aHCH2CH2－、
－NHCR4aHCH2CH2－、
－CH2NR4cCH2CH2－、－CH2NR4cCR4aHCH2－、－CH2NHCR4aHCH2－、
－CH2CH2NR4cCH2－、－CH2CR4aHNR4cCH2－、又は、－CH2CR4aHNHCH2－を形成し（R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。）、
　R2が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環である(但し、 X1－X2が、C－Nであり、かつ、Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、－OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－を形成する場合は、R2は水素原子である。)、前記(4)記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩（但し、X1－X2が、N－Cであり、Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、－CH2CR4aHCH2CH2－を形成し、R2が水素原子であり、R4aが一般式(I-B)で表される基であり、かつ、L2が単結合の場合、環Cはフェニル環ではない。あるいは、環Cがフェニル環である場合、X1－X2は、C－Nである。）。
 (6) 前記一般式(I)中、
　X1－X2が、C－Nであり、
　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
－OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－、－OCH2CH2－、
－OCR4aHCH2－、－OCR4aR4bCH2－、
－OCH2CH2CH2CH2－、－OCR4aHCH2CH2CH2－、－OCH2CR4aHCH2CH2－、
－CH2OCH2CH2－、－CH2OCH2CH2CH2－、
－CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CR4aR4bCH2CH2－、－CH2CH2CR4aHCH2－、
－NHCH2CH2CH2－、－NR4cCR4aHCH2CH2－、－NHCR4aHCH2CH2－、又は、－CH2NR4cCH2CH2－を形成し（R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。）、
　R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及びnが、前記(0)中の（i）の構成を充足する、前記(4)又は(5)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(7)  一般式(I-E2)：　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、R1a、R1b、R2は、前記(0)において示された定義と同義であり、
　Z2-Z3は、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-NRf1CH2-、-CH2CH2-、-CONRf1-、-NRf1CO-、-OCRf1Rf2-、又は、-CRf1Rf2O-であり(Rf1 及びRf2は、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)、
　R5aは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキル-C1-C4アルキル基、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル基、又は、アラルキル基であり、
　R6a、R6bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基 、又は、C1-C4ハロアルコキシ基であり、
　Z4は、C-R11a又は窒素原子であり、
　R11aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルキニル基、又は、C2-C6アルキニルオキシ基であり、
　R11bは、前記(0)におけるR3bと同義であり、
　R11cは、前記(0)におけるR3cと同義である
（但し、R2が水素原子の場合は、Y1、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、-CR4aR4b-、-CR4aH-、-CH2CR4aR4b-、-CH2CR4aH-、又は、-NR4c-である(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)。）。］
で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(8) 前記一般式(I-E2)中、
　X1-X2が、C-Nであり、
　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-、-OCH2CH2-、
-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCH2CR4aHCH2CH2-、
-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、-CH2CH2CR4aHCH2-、
-NHCH2CH2CH2-、-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、又は、-CH2NR4cCH2CH2-を形成し
(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
前記(7)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩(但し、X1-X2が、C-Nであり、かつ、Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、-OCR4aHCH2CH2-又は
-OCR4aR4bCH2CH2-を形成する場合は、R2は水素原子である。)。
(9) 前記一般式(I-E2)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-であり、
　R6a及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、水酸基、又はメトキシ基であり、
　R11a及びR11cが、それぞれ、水素原子である、前記(7)又は(8)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(10) 前記一般式(I-E2)中、
　X1-X2が、C-Nであり、
　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aHCH2-、
-OCR4aHCH2CH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、
-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、又は、-CH2NR4cCH2CH2-を形成し、
　R4aが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
{式中、
　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり(R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2(s、Rd1及びRd2は、前記(0)において示された定義と同義である。)である。}である、
前記(7)から(9)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(11) 前記一般式(I-E2)中、
　X1-X2が、N-Cであり、
　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-CH2CR4aHOCH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2CH2NR4cCH2-、-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-を形成する(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　前記(7)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩(但し、Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、-CH2CR4aHCH2CH2-を形成し、R2が水素原子であり、R4aが一般式(I-B)で表される基であり、かつ、L2が単結合の場合は、環Cはフェニル環ではない。あるいは、環Cがフェニル環である場合、X1-X2は、C-Nである。)。
(12) 前記一般式(I-E2)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-であり、
　R6a、R6b及びR11cが、それぞれ、水素原子であり、R11aが、水素原子又はハロゲン原子である、前記(7)又は(11)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(13) 前記一般式(I-E2)中、
　X1-X2が、N-Cであり、
　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-CH2CR4aHOCH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CH2NR4cCH2-、
-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-を形成し、
　R4a及びR4cが、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
{式中、
　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり(R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2(s、Rd1及びRd2は、前記(0)において示された定義と同義である。)である。}である、
前記(7)、(11)、(12)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(14) 前記一般式(I-E2)中、
　R11bが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、-(CH2)pNRa1Ra2(p、Ra1及びRa2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、卜リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、又は、-CH2OCH2-であり、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基である、前記(7)から(13)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(15) 前記一般式(I-E2)で表される化合物(構造式中に示したアスタリスク(＊)は、該当する不斉炭素の立体が単一であることを意味する。数値は実施例の番号を表す。「isomer A」、「isomer B」、「isomer C」及び「isomer D」の表記については、同一の実施例の番号により示される複数の化合物のうち、実施例における高速液体クロマトグラフィーにより先に分取された異性体から順に、「isomer A」、「isomer B」、「isomer C」及び「isomer D」の表記により特定される。)が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
のいずれかである前記(7)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
(16) 前記(4)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
(17) 前記(1)に記載の医薬組成物に含有される前記一般式(I)で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体もしくはその塩、又は前記(4)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩（以下において「前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩」ということがある）を有効成分として含有する、電位依存性ナトリウムチャネルNav1.7に関連する疾病を予防又は治療する医薬組成物。
(18) 前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する疼痛を伴う疾患、掻痒を伴う疾患、自律神経関連疾患の予防又は治療剤。
(19) 前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する疼痛を伴う疾患の予防又は治療剤。
(20) 前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
(21) 前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛の予防又は治療剤。
(22) 疼痛の予防又は治療に使用するための医薬組成物を製造するための前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩の使用。
(23) 鎮痛剤を製造するための前記(1)から(15)のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩の使用。
　本発明のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩は、強力なNav1.7阻害活性を有するため、Nav1.7が関連する種々の疾患の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として有用である。例えば、種々の疼痛を伴う疾患の鎮痛薬として有用である。
　本発明のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩は、Nav1.5由来の副作用の懸念が少なく、Nav1.7が関与する広範な病態の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として有用である。
　特許文献3から特許文献15に記載された化合物は、本発明の化合物と構造が大きく異なる。
　また、特許文献16、特許文献17及び非特許文献10には、ナトリウムチャネルの記載はなく、ましてや、Nav1.5に対して選択的なNav1.7阻害作用を有する化合物については記載も示唆もない。
　本発明について以下により詳細に説明する。
　まず本発明の化合物が有する可能性がある置換基について説明する。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子である。
　「C1-C6アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数1～6のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、tert-ペンチル基、3-メチルブチル基(イソペンチル基)、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、3,3-ジメチルブチル基等が挙げられる。
　「C1-C4アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数1～4のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基等が挙げられる。
　「C1-C6ハロアルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、具体例としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-フルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3,3-ジフルオロプロピル基、2-フルオロイソプロピル基、2,3,3,3-テトラフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル基、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、2,2,3,4,4-ペンタフルオロブチル基、2,2,3,4,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル基、3,3-ジフルオロブチル基、3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-プロピル基、3-フルオロ-3-メチルブチル基等が挙げられる。
　「C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
　「C1-C6アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C6アルキル基」と同義であるアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、tert-アミルオキシ基、3-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「C1-C4アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C4アルキル基」と同義であるアルコキシ基を意味する。
　「C1-C6ハロアルコキシ基」とは、ハロアルキル部分が、前記「C1-C6ハロアルキル基」と同義であるハロアルコキシ基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3,3-トリフルオロプロポキシ基、2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ基、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシ基、2,2,3,4,4,4-ヘキサフルオロブトキシ基等が挙げられる。
　「C1-C4ハロアルコキシ基」とは、ハロアルキル部分が、前記「C1-C4ハロアルキル基」と同義であるハロアルコキシ基を意味する。
　「C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C1-C4アルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、n-プロポキシメチル基、tert-ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、2-メトキシエチル基、2-エトキシエチル基、1-エトキシエチル基、イソブトキシエチル基、tert-ブトキシエチル基等が挙げられる。
　「C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C1-C4ハロアルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、トリフルオロメトキシメチル基、ジフルオロメトキシメチル基、モノフルオロメトキシメチル基、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル基、2,2-ジフルオロエトキシメチル基、3,3,3-トリフルオロプロポキシメチル基、4,4,4-トリフルオロブトキシメチル基、1,1,1,3,3,3-ペンタフルオロイソプロポキシメチル基、3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-プロポキシメチル基、2-(トリフルオロメトキシ)エチル基、2-(ジフルオロメトキシ)エチル基、2-(2’,2’,2’-トリフルオロエトキシ)エチル基、2-(2’,2’-ジフルオロエトキシ)エチル基、2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ペンタフルオロイソプロポキシ)エチル基、3-(トリフルオロメトキシ)プロピル基、3-(ジフルオロメトキシ)プロピル基、3-(2’,2’,2’-トリフルオロエトキシ)プロピル基、3-(2’,2’-ジフルオロエトキシ)プロピル基、3-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ペンタフルオロイソプロポキシ)プロピル基等が挙げられる。
　「C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C1-C4アルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、エトキシモノフルオロメチル基等が挙げられる。
　「C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C1-C4ハロアルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C6アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C6アルキル基」であるアルキルカルボニル基を意味し、具体例としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基等が挙げられる。
　「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ部分が、前記「C1-C6アルコキシ基」であるアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「C1-C6アルキルカルボニルオキシ基」とは、アルキルカルボニル部分が、前記「C1-C6アルキルカルボニル基」であるアルキルカルボニルオキシ基を意味し、具体例としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、n-プロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　「C1-C6ハロアルキルカルボニル基」とは、ハロアルキル部分が、前記「C1-C6ハロアルキル基」であるハロアルキルカルボニル基を意味し、具体的には、トリフルオロメチルカルボニル基等が挙げられる。
　「C1-C6ハロアルコキシカルボニル基」とは、ハロアルコキシ部分が、前記「C1-C6ハロアルコキシ基」であるハロアルコキシカルボニル基を意味する。
　「C1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基」とは、ハロアルキルカルボニル部分が、前記「C1-C6ハロアルキルカルボニル基」であるハロアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
　「C3-C7シクロアルキル基」とは、炭素原子数3～7の単環式飽和炭素環基を表す。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　「単環式飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を少なくとも1つ含む3員から7員の飽和の単環式環であり、具体例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環式飽和複素環基を表し、前記「C3-C7シクロアルキル基」の少なくとも1つの炭素原子が酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子に置き換わった基である。「ヘテロシクロアルキル基」の具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。
　「C3-C7シクロアルキルオキシ基」とは、シクロアルキル部分が、前記「C3-C7シクロアルキル基」であるシクロアルキルオキシ基を意味する。
　「ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、ヘテロシクロアルキル部分が、前記「ヘテロシクロアルキル基」であるヘテロシクロアルキルオキシ基を意味する。
　「C2-C6アルケニル基」とは、1個又はそれ以上の二重結合をもつ直鎖又は分岐状の炭素原子数2～6のアルケニル基を意味する。二重結合の位置は特に限定されない。具体例としては、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、イソブテニル基、3-メチル-3-ブテニル基等が挙げられる。
　「C2-C6アルケニルオキシ基」とは、アルケニル部分が、前記「C2-C6アルケニル基」であるアルケニルオキシ基を意味し、具体例としては、ビニロキシ基、アリロキシ基、1-ブテニロキシ基、2-ブテニロキシ基、3-ブテニロキシ基等が挙げられる。
　「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、ビニロキシメチル基、アリロキシメチル基等が挙げられる。
　「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C2-C6アルキニル基」とは、1個又はそれ以上の三重結合をもつ直鎖又は分岐状の炭素原子数2～6のアルキニル基を意味する。三重結合の位置は特に限定されない。具体例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、3-メチル-1-ブチニル基等が挙げられる。
　「C2-C6アルキニルオキシ基」とは、アルキニル部分が、前記「C2-C6アルキニル基」であるアルキニルオキシ基を意味する。
　「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基」とは、前記「C1-C4アルコキシ基」に前記「C1-C4アルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基」とは、前記「C1-C4アルコキシ基」に前記「C1-C4ハロアルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ基等が挙げられる。
　「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」とは、前記「C1-C4アルコキシ基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」とは、前記「C1-C4アルコキシ基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、アリロキシメトキシ基等が挙げられる。
　「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」とは、前記「C1-C4ハロアルコキシ基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」とは、前記「C1-C4ハロアルコキシ基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C6アルキルチオ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C6アルキル基」と同義であるアルキルチオ基を意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基等が挙げられる。
　「C1-C4アルキルチオ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C4アルキル基」と同義であるアルキルチオ基を意味する。
　「C1-C6ハロアルキルチオ基」とは、前記「C1-C6アルキルチオ基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチルチオ基、2,2,2-トリフルオロエチルチオ基等が挙げられる。
　「C1-C4ハロアルキルチオ基」とは、前記「C1-C4アルキルチオ基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基を意味する。　
　「C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C1-C4アルキルチオ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C1-C4ハロアルキルチオ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、トリフルオロメチルチオメチル基、((2’,2’,2’-トリフルオロエチル)チオ)メチル基、2-((トリフルオロメチル)チオ)エチル基、2-((2’,2’,2’-トリフルオロエチル)チオ)エチル基等が挙げられる。
　「C1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C1-C4アルキルチオ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C1-C4ハロアルキルチオ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」にスルホニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
　「C3-C7シクロアルキル-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C3-C7シクロアルキル基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、シクロプロピルメチル基等が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「ヘテロシクロアルキル基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、オキセタニルメチル基、ピロリジニルメチル基、モルホリノメチル基等が挙げられる。
　「アラルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」に、フェニル基、5員環へテロアリ一ル基、又は、6員環へテロアリ一ル基が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
　「5員環ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1～4個)含む5員の単環式芳香族複素環を表す。具体例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。
　「5員環ヘテロアリール基」とは、前記「5員環ヘテロアリール」の基であり、具体例としては、ピロリル基(例えば、2-ピロリル基)、フリル基(例えば、3-フリル基)、チエニル基(例えば、2-チエニル基)、イミダゾリル基(例えば、4-イミダゾリル基)、ピラゾリル基(例えば、3-ピラゾリル基)等が挙げられる。
　「6員環ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子を1個以上(例えば、1～3個)含む6員の単環式芳香族複素環を表す。具体例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
　「6員環ヘテロアリール基」とは、前記「6員環ヘテロアリール」の基であり、具体例としては、ピリジル基(例えば、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基)、ピリダジニル基(例えば、3-ピリダジニル基)、ピリミジニル基(例えば、5-ピリミジニル基)、ピラジニル基(例えば、2-ピラジニル基)等が挙げられる。
　本明細書中、「単環式環」には、特に記載がなければ、単環式飽和炭素環、単環式部分飽和炭素環、単環式不飽和炭素環、単環式飽和複素環、単環式部分飽和複素環、単環式不飽和複素環、単環式環の芳香族環のすべてを含む。
　本明細書中「二環式環」には、特に記載がなければ、二環式飽和炭素環、二環式部分飽和炭素環、二環式不飽和炭素環、二環式飽和複素環、二環式部分飽和複素環、二環式不飽和複素環、二環式の芳香族環のすべてを含む。
　次に、本明細書における「置換されていてもよい」の語を伴う置換基の意味を説明する。なお、「置換」とは、特に但し書きが無い限り、任意の位置における、1又は複数の水素原子が、水素原子以外の原子又は官能基に置換されることを意味する。
　一般式(I)、又は一般式(I-E2)中、R2における、「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル基」、「置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4ハロアルキルチオ基及び-NRd1Rd2(Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中、R3a、R3b、R3c、R11b及びR11cにおける、「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基」、「置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4ハロアルキルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ基、メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ基、エチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ基、ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基及びエチルメチルアミノカルボニル基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中、R4a、R4b又はR4cにおける、「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基」、「置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C1-C4アルキルチオ基及びC1-C4ハロアルキルチオ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
　次に、本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩において、好ましい原子、置換基、及び環を以下に説明する。好ましい原子、置換基、又は環を少なくともひとつ有する本発明の化合物は好ましく、好ましい原子、置換基、又は環を複数有する本発明の化合物はより好ましい。
　好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-
-OCH2CH2-、-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2CH2-、
-OCH2CR4aHCH2CH2-、-OCH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2CH2CR4aHCH2-、-CH2CH2CR4aR4bCH2-、
-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、
-NHCH2CH2CH2-、-NR4cCH2CH2CH2-、-NR4cCR4aHCH2CH2-、
-NHCR4aHCH2CH2-、
-CH2NR4cCH2CH2-、-CH2NR4cCR4aHCH2-、-CH2NHCR4aHCH2-、
-CH2CH2NR4cCH2-、-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-
を形成する場合であり、
　より好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-
-OCH2CH2-、-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2CH2-、
-OCH2CR4aHCH2CH2-、-OCH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2CH2CR4aHCH2-、-CH2CH2CR4aR4bCH2-、
-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、
-NHCH2CH2CH2-、-NR4cCH2CH2CH2-、-NR4cCR4aHCH2CH2-、
-NHCR4aHCH2CH2-、
-CH2NR4cCH2CH2-、-CH2NR4cCR4aHCH2-、-CH2NHCR4aHCH2-、
-CH2CH2NR4cCH2-、-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-
を形成する場合である。
　なお、例えば、「Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、-OCR4aHCH2CH2-を形成する。」とは、Y1が-O-であり、Y2が-CR4aH-であり、Y3が-CH2-であり、Y4が-CH2-であるという意味である。
　X1-X2が、C-Nの場合(即ち、X1が炭素原子であり、X2が窒素原子の場合である。)、好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-、-OCH2CH2-、
-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCH2CR4aHCH2CH2-、
-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、-CH2CH2CR4aHCH2-、
-NHCH2CH2CH2-、-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、又は、-CH2NR4cCH2CH2-を形成する場合であり、
　この場合において、より好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-、-OCH2CH2-、
-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCH2CR4aHCH2CH2-、
-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、-CH2CH2CR4aHCH2-、
-NHCH2CH2CH2-、-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、又は、-CH2NR4cCH2CH2-を形成する場合であり、
　この場合において、更に好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、
-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、又は、-CH2NR4cCH2CH2-
を形成する場合であり、
　この場合において、より一層好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aHCH2-、
-OCR4aHCH2CH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、
-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、又は、-CH2NR4cCH2CH2-を形成する場合であり、
　この場合において、特に好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCR4aHCH2CH2-を形成する場合である。
また、この場合の本発明の別の態様において、特に好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、-CH2NR4cCH2CH2-を形成する場合である。
　X1-X2が、N-Cの場合(即ち、X1が窒素原子であり、X2が炭素原子の場合である。)、好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-CH2CH2OCH2-、-CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2CH2NR4cCH2-、-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-
を形成する場合であり、
　この場合において、より好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-CH2CH2OCH2-、-CH2CR4aHOCH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、
-CH2CH2NR4cCH2-、-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-を形成する場合であり、
　この場合において、更に好ましいY1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-CH2CR4aHOCH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CH2NR4cCH2-、
-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-を形成する場合である。
　Z1は、好ましくは、単結合、－CR7aR7b－、－O－、又は、－S－であり、より好ましくは、単結合である。
　環Aは、3～7員の単環式芳香族環、又は、8～12員の二環式芳香族環であり、
　本発明の一実施態様において、好ましい環Aは、3～7員の単環式芳香族環であり、例えば、この場合の環Aは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアリル、イソキサゾリル、又は、チアジアゾリルである。
　この場合において、好ましくは、環Aは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　この場合において、より好ましくは、環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　この場合において、更に好ましくは、環Aは、フェニルである。
　本発明の一実施態様において、好ましい環Aは、8～12員の二環式芳香族環であり、
例えば、この場合の環Aは、キノリニル、イソキノリルフタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、又は、インダゾリルである。
　この場合において、好ましくは、環Aは、キノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、又は、ベンゾオキサゾリニルであり、
　この場合において、より好ましくは、環Aは、8-キノリル、1-ベンゾイミダゾリル、3-インドリル、又は、2-ベンゾオキサゾリニルである。
　R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基であり、
　好ましくは、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、
　より好ましくは、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、又は、ハロゲン原子である。
　R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環である。
　好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
　より好ましくは、R2は、水素原子、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環である。
　本発明の一実施態様において、好ましいR2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、シアノ基であり、この場合の特に好ましいR2は、水素原子である。
　また、本発明の別の態様において、R2が、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環である場合、R2は、置換されていてもよい3～7員の単環式芳香族環が好ましい。
　また、本発明の別の態様において、R2が、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環である場合、
　R2は好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4ハロアルキルチオ基、又は、-NRd1Rd2(Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)で置換されていてもよい、飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
　この場合において、より好ましくは、R2は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、又は、-NRd1Rd2(Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)で置換されていてもよい、不飽和の3～7員の単環式環である。
　R3a、R3b及びR3cは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、ヘテロシクロオキシ置換されたC1-C6アルキル基、シアノ基で置換されたC1-C6アルキル基、モルホリノ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されたC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基で置換されたC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C1-C6ハロアルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルスルホニル基、-(CH2)pNRa1Ra2(Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、pは、0、1、又は、2である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
{式中、環B、L1、R8a、R8b、R8cは、前記(0)と同義である。｝で表される基である。
　R3a、R3b及びR3cは、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、-(CH2)pNRa1Ra2(p、Ra1及びRa2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、又は、-CH2OCH2-であり、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基である。
　更に好ましくは、R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、-(CH2)pNRa1Ra2(pは1であり、Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又は、2,2,2-トリフルオロエチル基である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、モルホリノ、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合であり、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基である。｝で表される基である。
　より一層好ましくは、R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基である。
　R4a、R4b及びR4cは、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C1-C6ハロアルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、 C1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、ペンタフルオロスルファニル基、-(CH2)qNRb1Rb2(Rb1及びRb2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロアルキル基であり、qは、0、1、2、又は、3である。)、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
{式中、環C、L2、R9a、R9b、R9cは、前記(0)と同義である。}で表される基である。
　R4a、R4b及びR4cは、より好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
{式中、
　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり(R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2(s、Rd1及びRd2は、前記(0)において示された定義と同義である。)である。}である。
　本発明の一実施態様において、好ましいR4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、又は、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)であり、
　より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基である。
　また、本発明の別の態様において、R4a、R4b及びR4c が、前記一般式(I-B)で表される基である場合、R4a、R4b及びR4cは、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
(式中、R9a、R9b及びR9cは、前記(0)において示された定義と同義である。)からなる群から選択される置換基が好ましく、
　この場合において、R4a、R4b及びR4cは、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
(式中、R9a、R9b及びR9cは、前記(0)において示された定義と同義である。)からなる群から選択される置換基がより好ましく、
　この場合において、R4a、R4b及びR4cは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
(式中、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基である。)からなる群から選択される置換基が更に好ましい。
　また、本発明の別の態様において、好ましいR4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
(式中、R9a、R9b及びR9cは、前記(0)において示された定義と同義である。)からなる群から選択される置換基であり、
　より好ましいR4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、又は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
(式中、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基である。)からなる群から選択される置換基である。
　R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及びnが、前記(0)中の (i) の構成を充足する場合、
　R5bとR5cが一緒になって、単結合、－CH2O－、－CH2S－、－CH2NRe1－、－CH2CH2－、又は、－CONRe1－を形成し（Re1 及びRe2は、前記(0)において示された定義と同義である。）、かつ、
　R5aが、水素原子、又は、C1-C6アルキル基であり、かつ、
　R6a 及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、水酸基、又はメトキシ基であり、
　nが、1又は2である本発明の化合物は好ましい。
　より好ましくは、R5a、R5b、R5c、R6a及びR6bは、R5bとR5cが一緒になって、－CH2O－を形成し、かつ、R5a、R6a 及びR6bが、水素原子であり、nが１である本発明の化合物は好ましい。
　一般式(I-E2)中、Z2-Z3は、好ましくは、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-CH2CH2-、又は、-CONRf1-であり(Rf1 及びRf2は、水素原子、又は、C1-C4アルキル基である。)、
　より好ましくは、Z2-Z3は、-CH2O-を形成する。
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中、R5aは、より好ましくは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又は、ヘテロシクロアルキル基であり、
　より好ましくは、R5aは、水素原子である。
　一般式(I-E2)中、Z4がC-R11aの場合、R11aは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC1-C6ハロアルコキシ基であり、
　より好ましくは、R11aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、又は　C1-C6ハロアルキル基であり、
　更に好ましくは、R11aは、水素原子である。
　一般式(I-E2)中、R11bは、前記(0)におけるR3bであり、その好ましい置換基は、上述の好ましいR3bである。
　一般式(I-E2)中、R11cは、前記(0)におけるR3cであり、その好ましい置換基は、上述の好ましいR3cである。
　次に、本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)で示されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩において、好ましい原子、置換基又は環の組み合わせについて以下に説明する。
　本発明の一実施態様において、一般式(I-E2)で示されるR4a、R4b及びR4cの少なくとも一つと、R11aと、R11b及びR11cとを有する化合物において、これらの置換基の好ましい組み合わせは、
　R11aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基であり、かつ、
　R11b及びR11cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、-(CH2)pNRa1Ra2(p、Ra1及びRa2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、又は、-CH2OCH2-であり、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基であり、かつ、
　R4a、R4b及びR4cが、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
(式中、R9a、R9b及びR9cは、前記(0)において示された定義と同義である。)からなる群から選択される置換基である、組み合わせである。
　本発明の一実施態様において、一般式(I)又は一般式(I-E2)で示されるR4a、R4b及びR4cの少なくとも一つと、R2とを有する化合物において、これらの置換基の好ましい組み合わせは、
　R2が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、シアノ基であり、かつ、
　R4a、R4b及びR4cが、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
{式中、
　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり(R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2(s、Rd1及びRd2は、前記(0)において示された定義と同義である。)である。}である、組み合わせである。
　本発明の一実施態様において、一般式(I-E2)で示されるZ2-Z3と、R6a及びR6bと、R11a、R11b及びR11cを有する化合物において、これらの置換基の好ましい組み合わせは、
Z2-Z3が、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-CH2CH2-、又は、-CONRf1-であり(Rf1及びRf2は、水素原子、又は、C1-C4アルキル基である。)、
　R6a及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、水酸基、又はメトキシ基であり、　
　R11aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基であり、
　R11b及びR11cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、-(CH2)pNRa1Ra2(p、Ra1及びRa2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、又は、-CH2OCH2-であり、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基である、組み合わせである。
　次に、本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)で示されるヘテロ芳香族アミド誘導体の好ましい化合物について説明する。
　本発明の一実施態様において、一般式(I-E2)で示されるヘテロ芳香族アミド誘導体の好ましい化合物は、上記(4)から(15)に記載されたヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩である。
本発明の別の実施態様において、一般式(I)又は一般式(I-E2)で示されるヘテロ芳香族アミド誘導体の好ましい化合物は、例えば、以下の“誘導体”に属する本発明の化合物は好ましい。いずれの“誘導体”もその薬学的に許容される塩も包含しており、また、一つの化合物が複数の“誘導体”に属する場合がありうる。
　(a)型誘導体：
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中のX1-X2が、C-Nであり、かつ、Y1が-O-である化合物群であり、具体的には、2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール誘導体、6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン誘導体、5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキゼピン誘導体等である。
　(b)型誘導体：
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中のX1-X2が、C-Nであり、かつ、Y1が-CH2-である化合物群であり、具体的には、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン誘導体、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン誘導体等である。
　(c)型誘導体：
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中のX1-X2が、N-Cであり、かつ、Y1が-CH2-である化合物群であり、具体的には、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン誘導体、5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン誘導体等である。
　(d)型誘導体：
　一般式(I)又は一般式(I-E2)中のR2が、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であるヘテロ芳香族アミド誘導体である。
　次に、それぞれの“誘導体”に分説して、好ましい実施態様の化合物を示す。なお、これらに包含されるいずれの化合物もその光学活性体を含む概念であり、かつ、その薬学的に許容される塩を包含している。
　本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)に包含される好ましい(a)型誘導体としては、下記の化合物である。
a1)　下記一般式(I-G)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
［式中、Y2、Y3、Y4、R1a、R1b、R6a、R6bは、前記(0)において示された定義と同義であり、
　Z2－Z3、Z4、R5a、R11b、R11cは、前記(7)において示された定義と同義であり、
　R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、シアノ基であり、
　但し、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、-CR4aR4b-、-CR4aH-、-CH2CR4aR4b-、-CH2CR4aH-、又は、-NR4c-である(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)。］
で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
a2) 前記一般式(I-G)中、
　Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-CR4aHCH2CH2-、-CR4aR4bCH2CH2-、-CH2CH2-、-CR4aHCH2-、
-CR4aR4bCH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CR4aHCH2CH2CH2-、又は、-CH2CR4aHCH2CH2-を形成する(R4a、R4bは、前記(0)において示された定義と同義である。)、前記a1)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
a3) 前記一般式(I-G)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-CH2CH2-、又は、-CONRf1-であり(Rf1 及びRf2は、前記(7)において示された定義と同義である。)、
　R5a、R6a及びR6bが、水素原子である、前記a2)又はa3)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
a4) 前記a1)からa3)のいずれかのヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-G)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-であり、
　R11aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、又は、C1-C6ハロアルキル基であり、
　R11b及びR11cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、-(CH2)pNRa1Ra2(p、Ra1及びRa2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、又は、-CH2OCH2-であり(Ra1及びRa2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基である、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
a5) 前記a1)からa4)のいずれかのヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-G)中、
　R4aが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、一般式(I-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
{式中、
　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり(R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2(s、Rd1及びRd2は、前記(0)において示された定義と同義である。)である。}である、
ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
a6) 前記a1)からa5)のいずれかのヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-G)中、
　Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、-CR4aHCH2CH2-を形成し、
　R4aが、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2(q、Rb1及びRb2は、前記(0)において示された定義と同義である。)、又は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
(式中、R9a、R9b及びR9cは、前記(0)において示された定義と同義である。)からなる群から選択される置換基であり、
　R11aが、水素原子であり、
　R11b及びR11cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、-(CH2)pNRa1Ra2(pは1であり、Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又は、2,2,2-トリフルオロエチル基である。)、又は、一般式(I-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
{式中、
　環Bは、C3-C7シクロアルキル、モルホリノ、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
　L1は、単結合であり、
　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C1-C6ハロアルコキシ基である。｝で表される基である、
　ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
a7) 前記一般式(I-G)で表される化合物(数字やアスタリスク(＊)の意味は前記(15)に準じる。)が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
である前記a1)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
　本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)に包含される好ましい(b)型誘導体としては、下記の化合物である。
b1) 一般式(I-I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
［式中、Y2、Y3、Y4、R1a、R1b、R2、R6a、R6bは、前記(0)において示された定義と同義であり、
　Z2－Z3、Z4、R5a、R11b、R11cは、前記(7)において示された定義と同義である(但し、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、-CR4aR4b-、-CR4aH-、-CH2CR4aR4b-、-CH2CR4aH-、又は、-NR4c-である(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)。］
で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
b2) 前記一般式(I-I)中、
　Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、
-CR4aHCH2CH2-、-CR4aR4bCH2CH2-、-CH2CR4aHCH2-、又は、-NR4cCH2CH2-を形成する(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)、前記b1)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
b3) 前記b1)又はb2)のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-I)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-CH2CH2-、又は、-CONRf1-であり(Rf1 及びRf2は、前記(7)において示された定義と同義である。)、
　R5a、R6a及びR6bが、水素原子である、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
b4)前記一般式(I-I)で表される化合物(数字の意味は前記(15)に準じる。)が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088

である前記b1)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
　本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)に包含される好ましい(c)型誘導体としては、下記の化合物である。
c1) 一般式(I-K)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
［式中、Y2、Y3、Y4、R1a、R1b、R2、R6a、R6bは、前記(0)において示された定義と同義であり、
　Z2－Z3、Z4、R5a、R11b、R11cは、前記(7)において示された定義と同義である(但し、Y2、Y3及びY4が一緒になって、-CR4aHCH2CH2-を形成し、R2が水素原子であり、R4aが一般式(I-B)で表される基であり、かつ、L2が単結合の場合は、環Cはフェニル環ではなく、
但し、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、-CR4aR4b-、-CR4aH-、-CH2CR4aR4b-、-CH2CR4aH-、又は、-NR4c-である(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)。］
で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
c2) 前記c1)のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-K)中、
　Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
-CR4aHOCH2-、-CR4aHCH2CH2-、
-CH2NR4cCH2-、-CR4aHNR4cCH2-、又は、-CR4aHNHCH2-を形成する(R4a及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
c3) 前記c1)又はc2)のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-K)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-CH2CH2-、又は、-CONRf1-であり(Rf1 及びRf2は、前記(7)において示された定義と同義である。)、
　R5a、R6a及びR6bが、水素原子である、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
c4)前記一般式(I-K)で表される化合物(数字の意味は前記(15)に準じる。)が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
である前記c1)に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
　本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)に包含される好ましい(d)型誘導体としては、下記の化合物である。
d1)一般式(I-E2)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
[式中、R1a、R1b、R6a、R6bは、前記(0)において示された定義と同義であり、
Z2-Z3、Z4、R5a、R11b、R11cは、前記(7)において示された定義と同義であり、
　R2が、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
　Y1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、
-OCH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2-
-OCH2CH2-、-OCR4aHCH2-、-OCR4aR4bCH2-、
-OCH2CH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2CH2-、-OCR4aR4bCH2CH2CH2-、
-OCH2CR4aHCH2CH2-、-OCH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CR4aHCH2CH2-、-CH2CR4aR4bCH2CH2-、
-CH2CH2CR4aHCH2-、-CH2CH2CR4aR4bCH2-、
-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、
-NHCH2CH2CH2-、-NR4cCH2CH2CH2-、-NR4cCR4aHCH2CH2-、-NHCR4aHCH2CH2-、
-CH2NR4cCH2CH2-、-CH2NR4cCR4aHCH2-、-CH2NHCR4aHCH2-、
-CH2CH2NR4cCH2-、-CH2CR4aHNR4cCH2-、又は、-CH2CR4aHNHCH2-
を形成し(R4a、R4b及びR4cは、前記(0)において示された定義と同義である。)、
　X1-X2は、N-C又はC-Nである(但し、C-Nの場合は、Y1、Y2、Y3及びY4は、これらが一緒になって、-OCH2CH2CH2-、-OCR4aHCH2CH2-、又は、-OCR4aR4bCH2CH2-を形成しない。)。]で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
d2) 前記d1)のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記d1)のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-E2)中、
　Z2-Z3が、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-CH2CH2-、又は、-CONRf1-であり(Rf1 及びRf2は、前記(7)において示された定義と同義である。)、
　R5a、R6a及びR6bが、水素原子である、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
d3) 前記d1)からd2)のいずれかに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩前記一般式(I-E2)中、
　R2が、各々、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基若しくは-NRd1Rd2(Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、又は、チアジアゾリルである、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
d4) 前記d1)からd3)のいずれかのヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-E2)中、
　R2が、各々、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基若しくは-NRd1Rd2(Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)で置換されていてもよい、フェニル、ピラゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、又は、ピラジニルである、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
d5) 前記d1)からd4)のいずれかのヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩であって、前記一般式(I-E2)中、
　R2が、各々、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエチル基、トリフルオロエトキシ基若しくは-NHRd2(Rd2は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又は、トリフルオロエチル基である。)で置換されていてもよい、フェニル、ピラゾリル、又は、ピリジルである、ヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
d6) 前記一般式(I)又は前記一般式(I-E2)で表される化合物(数字の意味は前記(15)に準じる。)が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　である前記d1)記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
　一般式(I)で表される本発明の化合物の塩としては、好ましくは薬理学的に許容しうる塩である。「薬理学的に許容しうる塩」とは、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩等の有機カルボン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩等の芳香族カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
　一般式(I)で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には、(E)体、(Z)体及びその混合物のいずれも本発明に包含される。
　一般式(I)で表される本発明の化合物において、水和物等の溶媒和物が存在する場合には、それらも本発明に包含される。
 次に、本発明のヘテロ芳香族アミド誘導体である一般式(I)で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、以下に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。これらの合成に用いる出発物質及び反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物を用いて当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。また、下記のすべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができる。
　一般式(I)で表される化合物は、例えば、以下の反応式-1で示される方法により製造することができる。
　＜反応式-1＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
［式中、環A、R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R3c、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、n、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4及びZ1については、前記(0)における一般式(I)について定義したとおりである。］
(工程1)
　工程1においては、一般式(2)で表される化合物と、一般式(3)で表される化合物を、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応に付すことによって、一般式(I)で表される化合物を製造することができる。縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ素、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)等が挙げられる。
　塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1，5-ジアザビシクロ［4.3.0]ナノ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(DABCO)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン、又は1，8-ジアザビシクロ［5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)のような有機塩基類が挙げられる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の反応試薬を添加してもよい。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～100℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
　また、一般式(2)で表される化合物を、カルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応中間体へと誘導した後、一般式(3)で表される化合物と反応させることによっても一般式(I)で表される化合物を製造することができる。
　カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、1,1’-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～100℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
　前記反応式－1における一般式（2）で表される化合物のうち、一般式（2－c）で表される化合物は、例えば、以下の反応式－3で示される方法により製造することができる。
＜反応式-3＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
［式中、R4aについては前記(0)における一般式(I)について定義したとおりである。
Ralkは炭素数1～8のアルキル基であり、Pは保護基であり、LGは脱離基(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又はp-トルエンスルホニルオキシ基等)であり、Y1aはO、又はNHであり、Y3aは単結合、メチレン、又はエチレンである。］
　Pで表される保護基としては、一般的に水酸基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、以下のものが挙げられる：メチル基等の低級アルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基等の低級アルコキシアルキル基；置換されていてもよいベンジル基(置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる)；低級アルコキシカルボニル基；ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基；置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基(置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる)；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；トリフェニルメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基等のトリ置換シリル基等。
(工程7)
　工程7においては、一般式(11)で表される化合物と、一般式(12)で表される化合物に、アゾジカルボン酸誘導体と、ホスフィン誘導体とを作用させることによって、一般式(13)で表される化合物を製造することができる。
　アゾジカルボン酸誘導体としては、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピル、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどが挙げられる。
　ホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン等が挙げられる。また、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の代わりに、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン試薬を用いても同様の反応を行うことができる。
　反応溶媒としては、中性溶媒であれば特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンあるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～80℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
　また、一般式(12)で表される化合物の水酸基を、当業者においてよく知られた方法で脱離基へと変換した後、塩基存在下、一般式(11)で表される化合物と反応させることによっても、一般式(13)で表される化合物を製造することができる。
　脱離基への変換試薬としては以下のものが挙げられる：塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、四臭化炭素、ジメチルブロモスルホニウムブロミド、臭化チオニル、三ヨウ化リン、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等。
　塩基としては以下のものが挙げられる：炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等の無機塩基類；上記の（工程１）で記載した有機塩基類。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びそれらの混合溶媒等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～140℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程8)
　工程8においては、一般式(13)で表される化合物を、脱保護反応に付すことにより、一般式(14)で表される化合物を製造することができる。このような脱保護反応は、当業者においてよく知られた方法(例えば、グリーン(Green)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第三版、1999年)」に記載されている方法など)に準じて行えばよい。
(工程9)
　工程9においては、一般式(14)で表される化合物に、塩基存在下又は非存在下、ハロゲン化剤及びホスフィン誘導体を作用させることによって、一般式(16)で表される化合物を製造することができる。
　塩基としては、例えば、上記の（工程７）で記載した塩基が好ましい。
　ハロゲン化剤としては、四塩化炭素、四臭化炭素、ヘキサクロロアセトン、ヘキサブロモアセトン、トリホスゲン、臭化リチウム、ヨウ化メタン、臭素やヨウ素等が挙げられる。
　ホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～120℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程10)
　工程10においては、一般式(11)で表される化合物と、一般式(15)で表される化合物を、塩基存在下又は非存在下、環化反応に付すことによって、一般式(16)で表される化合物を製造することができる。
　塩基としては、例えば、上記の（工程７）で記載した塩基が好ましい。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムブロミド等が挙げられる。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～120℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程11)
　工程11においては、反応式-1の工程4に記載の方法と同様の方法により、一般式(16)で表される化合物を、塩基又は酸の存在下、加水分解することにより、一般式(2-c)で表される化合物を製造することができる。
　前記反応式－1における一般式（2）で表される化合物のうち、一般式（2－d）で表される化合物は、例えば、以下の反応式－5で示される方法により製造することができる。
＜反応式－5＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
［式中、R4cについては前記(0)における一般式(I)について定義したとおりである。また、Ralkは炭素数1～8のアルキル基であり、Pは保護基であり、LGは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又はp－トルエンスルホニルオキシ基等）であり、Y3aはメチレン、又はエチレンである。］
　Pで表される保護基としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、tert-ブトキシカルボニル（Boc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、9－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、アセチル（Ac）基、トリフルオロアセチル基、ベンジル（Bn）基、4－メトキシベンジル（PMB）基等が挙げられる。
（工程23）
　工程23においては、一般式（29）で表される化合物と、一般式（30）で表される化合物を、酸若しくは塩基の存在下又は非存在下、還元剤を用いて還元的アルキル化反応に付すことによって、一般式（31）で表される化合物を製造することができる。
　塩基としては、例えば、上記の（工程７）で記載した塩基が好ましい。
　使用する酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、p－トルエンスルホン酸、又は安息香酸等が挙げられる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ジメチルアミンボラン、トリエチルアミンボラン、トリメチルアミンボラン、tert－ブチルアミンボラン、N，N－ジエチルアニリンボラン、又は2－ピコリンボラン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～100℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
（工程24）
　工程24においては、反応式－3の工程10に記載の方法と同様の方法により、一般式（31）で表される化合物と、一般式（32）で表される化合物を、塩基存在下又は非存在下、環化反応に付すことによって、一般式（33）で表される化合物を製造することができる。
（工程25）
　工程25においては、一般式（29）で表される化合物と、一般式（34）で表される化合物を、塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより、一般式（35）で表される化合物を製造することができる。
　塩基としては、例えば、上記の（工程７）で記載した塩基が好ましい。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては、例えば（工程10）で記載した添加物が挙げられる。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～120℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
（工程26）
　工程26においては、反応式－5の工程23に記載の方法と同様の方法により、一般式（35）で表される化合物と、一般式（30）で表される化合物を、酸若しくは塩基の存在下又は非存在下、還元剤を用いて還元的アルキル化反応に付すことによって、一般式（36）で表される化合物を製造することができる。
（工程27）
　工程27においては、反応式－3の工程9に記載の方法と同様の方法により、一般式（36）で表される化合物に、塩基存在下又は非存在下、ハロゲン化剤及びホスフィン誘導体を作用させることによって、一般式（33）で表される化合物を製造することができる。
（工程28）
　工程28においては、一般式（37）で表される化合物を、脱保護反応に付すことにより、一般式（38）で表される化合物を製造することができる。このような脱保護反応は、当業者においてよく知られた方法（例えば、グリーン（Green）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第三版、1999年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。
（工程29）
　工程29においては、反応式－2の工程5に記載の方法と同様の方法により、一般式（38）で表される化合物と、一般式（8）で表される化合物又は一般式（9）で表される化合物とを反応させ、一般式（33）で表される化合物を製造することができる。
（工程30）
　工程30においては、反応式－2の工程4に記載の方法と同様の方法により、一般式（33）で表される化合物を、塩基又は酸の存在下、加水分解することにより、一般式（2－d）で表される化合物を製造することができる。
　前記反応式-1における一般式(2)で表される化合物のうち、一般式(2-e)で表される化合物は、例えば、以下の反応式-6で示される方法により製造することができる。
＜反応式-6＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
［式中、R1a、R1b、X1、X2、Y1、Y2、Y3及びY4については前記(0)における一般式(I)について定義したとおりである。
　Ralkは炭素数1～8のアルキル基であり、
　Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル基であるか、あるいは、
　Rg及びRhは、それらが結合する酸素原子と、その酸素原子が結合するホウ素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し、　
　R2aは置換されていてもよい部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
　Halはハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)である。］
(工程31)
　工程31においては、一般式(39)で表される化合物に、ハロゲン化剤を作用させることによって、一般式(40)で表される化合物を製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
　本反応には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの適切な酸を加えてもよい。
反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～140℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程32)
　工程32においては、一般式(40)で表される化合物に、パラジウム触媒及び塩基の共存下、一般式(41)で表される化合物を作用させることによって、一般式(42)で表される化合物を製造することができる。
　パラジウム触媒としては以下のものが挙げられる：パラジウム-炭素及びパラジウム黒等の金属パラジウム；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、又はビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)等の有機パラジウム塩；ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)及びポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)等のポリマー固定化有機パラジウム錯体等。これらは組み合わせて使用してもよい。
　パラジウム触媒の添加量は、一般式(40)で表される化合物に対して通常1～50 mol％であり、好ましくは5～20 mol％である。
　塩基としては、例えば、上記の（工程７）で記載した塩基が好ましい。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては以下のものが挙げられる：トリメチルホスフィン及びトリ-tert-ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィン等のトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン及びトリトリルホスフィン等のトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト及びトリブチルホスファイト等のトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイト等のトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイト等のトリアリールホスファイト類；1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリド等のイミダゾリウム塩；アセチルアセトン及びオクタフルオロアセチルアセトン等のジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン及びトリブチルアミン等のアミン類；1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル；2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル；4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン；ならびに2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル。これらの添加剤は組み合わせて使用してもよい。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～140℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程33)
　工程33においては、反応式-2の工程4に記載の方法と同様の方法により、一般式(42)で表される化合物を、塩基又は酸の存在下、加水分解することにより、一般式(2-e)で表される化合物を製造することができる。
　前記反応式-1における一般式(3)で表される化合物のうち、一般式(3-a)で表される化合物は、例えば、以下の反応式-7で示される方法により製造することができる。
＜反応式-7＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
［式中、R3a、R3b、R3cについては前記(0)における一般式(I)について定義したとおりである。環A1は3～7員の単環式芳香族環であり、Ralkは炭素数1～8のアルキル基であり、Pは保護基である。］
　Pで表される保護基としては、＜反応式-5＞で記載した保護基が挙げられる。
(工程34)
　工程34においては、一般式(43)で表される化合物に、塩基存在下、一般式(44)で表される化合物を作用させることによって、一般式(45)で表される化合物を製造することができる。
　塩基としては、例えば、上記の（工程１）で記載した塩基類等が好ましい。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば（工程７）で記載した溶媒、酢酸エチル等のエステル類、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温～120℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程35)
　工程35においては、一般式(45)で表される化合物を、遷移金属触媒及び水素存在下、接触還元反応に付すことによって、一般式(46)で表される化合物を製造することができる。
　遷移金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられる。
　遷移金属触媒の添加量は、一般式(45)で表される化合物に対して通常5倍重量以下であり、好ましくは0.01～0.5倍重量である。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず以下のものが挙げられる：メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等のプロトン性極性溶媒；水；及びそれらの混合溶媒。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程36)
　工程36においては、一般式(46)で表される化合物のエステルを、還元剤を用いてアルコールへと還元することにより、一般式(47)で表される化合物を製造することができる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず以下のものが挙げられる：ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びそれらの混合溶媒。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～100℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程37)
　工程37においては、一般式(47)で表される化合物を、アゾジカルボン酸誘導体と、ホスフィン誘導体とを作用させることによって、一般式(48)で表される化合物を製造することができる。
　アゾジカルボン酸誘導体としては、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピル、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどが挙げられる。
　ホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン等が挙げられる。
　また、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の代わりに、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン試薬を用いても同様の反応を行うことができる。
　反応溶媒としては、中性溶媒であれば特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンあるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常0℃～80℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間～24時間が好ましい。
(工程38)
　工程38においては、一般式(48)で表される化合物を、脱保護反応に付すことにより、一般式(3-a)で表される化合物を製造することができる。このような脱保護反応は、当業者においてよく知られた方法(例えば、グリーン(Green)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第三版、1999年)」に記載されている方法など)に準じて行えばよい。
　上記製造方法における、出発原料、中間体、又は最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物に誘導することもできる。官能基の変換は、当業者によく知られた方法（例えば、R.C.Larock著、「Comprehensive　Organic　Transformations（1989年）」に記載されている方法など）により行うことができる。
　前述した方法で製造される一般式(I)で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物などの各種溶媒和物又は結晶多形の物質として単離精製されてよい。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われてよい。
　また、光学活性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。例えば、キラルカラムを用いて、ラセミ体を光学分割する場合には、当業者における公知の方法(例えば、『光学異性体の分離』(季刊化学総説No.6、1989日本化学会編　学会出版センター)など参照)に準じて行えばよい。また、用いるキラルカラムとしては多様なものが市販されており、適宜、適切なものを選択すればよく、好ましくは、(株)ダイセル社製のCHIRALPAK IA、CHIRALPK IB、CHIRALPAK IC等が挙げられる。
　本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、互変異性体、及び／又は幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含めて全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。同様に、本発明の化合物を合成するための原料及び中間体も光学異性体、立体異性体、互変異性体、及び／又は幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物を製造するために用いられる原料及び中間体は、これら全てを包含する。
　本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、当業者における公知の方法(例えば、『Design of Prodrugs』 H.Bundgaard(Elsevuer、1985)に記載されている方法など)に準じて保護基により置換することで製造することができる。
　本発明の化合物又はその塩は、Nav1.5に対して選択的にNav1.7を阻害するため、Nav1.5由来の副作用の懸念が少なく、Nav1.7が関与する広範な病態に対し非常に有効に作用する。Nav1.7が関与する病態としては様々あるが、本発明の化合物又はその塩は、例えば痛みの治療又は予防に有効である。より具体的には、本発明の化合物又はその塩は、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、及び頭痛の治療又は予防において特に有用である。
　加えて、本発明の化合物又はその塩は、急性あるいは慢性の掻痒、自律神経関連疾患の治療又は予防において特に有用である。
　侵害受容性疼痛は、組織の損傷、又は損傷を引き起こす可能性のある強い刺激により引き起こされる痛みであり、以下の痛みが包含される：
　周術期の痛み；遷延性術後痛；外傷後疼痛；炎症性疼痛；癌関連疼痛；変形性関節症に伴う痛み；帯状疱疹痛；腎仙痛；膀胱痛；内臓痛；歯痛；抜歯後疼痛；心疾患に伴う痛み；膵炎に伴う痛み；挫傷・捻挫に関連した痛み；背部痛；筋骨格系障害に伴う痛み、及び、慢性関節症に伴う痛み。
　炎症性疼痛には以下の炎症性要素が関係する病態に伴う痛みが包含される：
　慢性関節リウマチ；間質性膀胱炎；皮膚疾患(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、又は乾癬)；眼疾患(例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、又は眼組織の急性障害)；肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸切迫症候群、又は農夫肺)；インフルエンザ又は感冒などの感染と関連した病態；消化管疾患(例えば、アフタ性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、アトピー性胃炎、機能性消化管障害、胃食道逆流性症候群、クローン病、回腸炎、又は潰瘍性大腸炎)；月経困難；臓器移植；血管疾患；結節性動脈周囲炎；甲状腺炎；再生不良性貧血；ホジキン病；強皮症；重症筋無力症；全身性エリテマトーデス；ベーチェット病；シェーングレン症候群；ネフローゼ症候群；多発性筋炎；歯肉炎；及び熱病。
　癌関連疼痛には、腫瘍に伴う痛みと癌療法に伴う痛みが包含される。
　筋骨格系障害に伴う痛みには、筋痛症、線維筋痛症、多発性筋炎、化膿性筋炎、側頭下顎骨筋膜痛が包含される。背部痛には椎間板ヘルニア、腰脊椎関節、仙腸関節、傍脊柱筋群、又は後縦靭帯の異常による痛みが包含される。
　慢性関節症には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎が包含される。
　神経障害性疼痛は、外傷あるいは疾患により神経系に障害が引き起こされたことによる痛みであり、神経障害性疼痛には多様な原因に由来する多くの障害が包含される。神経障害性疼痛には以下の痛みが包含されるがこれらに限定されない：
　末梢性神経障害性疼痛；中枢性神経障害性疼痛；帯状疱疹後神経痛；糖尿病性神経障害；三叉神経痛；非特異的腰痛；癌性神経障害性疼痛；パーキンソン病に伴う痛み；多発性神経硬化症に伴う痛み；HIV関連神経障害性疼痛；坐骨神経痛；複合性局所疼痛症候群；脊柱管狭窄症；手根管症候群；幻肢痛；脳卒中後疼痛；脊髄損傷に伴う痛み；てんかんに伴う痛み；痙攣に伴う痛み；ビタミン欠乏に伴う痛み；家族性肢端紅痛症；原発性肢端紅痛症；発作性激痛症；口腔顔面痛；及び、口腔内灼熱症候群、毒素又は慢性炎症化病態から結果的に生じる痛み。
　これらの神経障害性疼痛には、自発痛、感覚障害及び感覚異常、知覚過敏症、侵害刺激に対する高い感度(熱、冷、機械的な痛覚過敏)、非侵害刺激に対する有痛感覚(動的、静的、熱、又は冷アロディニア)、又は痛覚鈍麻が包含される。
　頭痛には、片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、血管障害に関連した頭痛、二次性頭痛、及び自律神経性頭痛が包含される。
　掻痒には、皮膚疾患に伴う痒み、薬疹、腎臓透析関連掻痒症、眼の掻痒症、耳の掻痒症、昆虫に噛まれた掻痒症、オピオイド誘発掻痒症、ウイルス等の感染に伴う掻痒症、皮膚リンパ腫、及び神経障害性掻痒症が包含される。
　自律神経関連疾には、自律神経失調症、神経性胃炎、過敏性腸症候群、メニエール病、過換気症候群、及び自律神経ニューロパチーが包含される。
　ただし、Nav1.7の作用を介した疾患として上記したものは例示であり、当該疾患は上記したものに限られるものでは無い。
　本発明の化合物又はその塩を有効成分とする医薬は、化合物もしくはその塩単独でなるか又はこれと薬理学上許容される固体又は液体の製剤上の担体と混合してなるものであり、当該技術分野の常法により調製されることができる。薬理学上許容される固体又は液体の製剤上の担体として以下のものが例示される：
　例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、流動化剤、滑沢剤、安定剤、コーティング剤、可塑剤、光沢化剤、基剤、乳化剤、粘稠剤、懸濁剤、分散剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、等張化剤、pH調節剤、保存剤、防腐剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、及びその他の添加剤。
　本発明の医薬は経口的又は非経口的に、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等)に投与することができる。本発明の医薬を投与するための剤形として以下のものが例示される：
　例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用錠剤、口腔用液剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、注射剤、透析用剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、膣錠、膣用坐剤、外用固形剤、外用液剤(リニメント剤、ローション剤を含む)、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、及び貼付剤等。
　また、本発明の医薬には必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。
　本発明の化合物を経口投与する場合、剤形は経口投与用の医薬組成物として使用されている剤形であれば特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等の剤形に調製が可能である。これらの剤形からなる本発明の医薬を調製するにあたっては、それぞれの剤形のものを当該技術分野の常法により行うことができる。
　また本発明の医薬の投与量や投与する回数は限定されず、投与される対象の年齢や体重を考慮して決定及び／又は調整することができる。例えば、成人の患者に対して経口投与する場合、通常、有効成分である本発明の化合物又はその塩を1回に投与する量が、1 kg体重あたり約0.001 mg～約1000 mgになるように、通常の頻度で投与することができる。
　以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
　以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。
　従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
　以下に示す1H-NMRスペクトルは、重クロロホルム(CDCl3)、重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重メタノール(CD3OD)を溶媒とし、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として、JNM-ECA400型スペクトルメーター(400MHｚ、日本電子(株)製)又はAVANCEIII HD400型(400MHz、ブルカー・バイオスピン(株)製)で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をppmで示し、結合定数のＪ値をHｚで示した。略号のsはsinglet、dはdoublet、tはtriplet、qはquartet、mはmultiplet、brはbroadを意味する。質量スペクトル(ESI-MS)は、エレクトロスプレーイオン化法によりExactive(サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)製)で測定した。各実施例における化合物の化学構造式及び物性値は下表に示した。
Ac:アセチル
ADDP:1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
(AtaPhos)2PdCl2:ビス(ジ- tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Bn：ベンジル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Bu:ブチル
CAN:硝酸アンモニウムセリウム(IV)
DAST:三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DBU:ジアザビシクロウンデセン
DCE:1,2-ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DDQ:2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et：エチル
EDCI:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:high performance liquid chromatography
i:iso
IPA：イソプロピルアルコール
Me：メチル
Ms：メタンスルホニル
n:normal
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NCS:N-クロロスクシンイミド
NIS:N-ヨードスクシンイミド
NMM:N-メチルモルホリン
nor-AZADO：9-アザノルアダマンタン N-オキシル
p:para
Ph:フェニル
PTSA:p-トルエンスルホン酸
TBAB:テトラブチルアンモニウムブロミド
TBA-HS:テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
TBAI:テトラブチルアンモニウムヨージド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル
tert:tertiary(第三級)
tBuXphos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
Tf：トリフルオロメチルスルホニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
TMS：トリメチルシリル
TMG:1,1,3,3-テトラメチルグアニジン
Ts:p-トルエンスルホニル
Xantphos Pd G3:[(4,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)］パラジウム(II)メタンスルフォネート
実施例中の構造式中に示したアスタリスク(＊)は、該当する不斉炭素の立体が単一であることを意味する。「isomer A」、「isomer B」、「isomer C」及び「isomer D」の表記については、同一の実施例の番号により示される複数の化合物のうち、実施例における高速液体クロマトグラフィーにより先に分取された異性体から順に、「isomer A」、「isomer B」、「isomer C」及び「isomer D」の表記により特定される。
実施例1
N-(6-フルオロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
工程1
　5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(835 mg, 5.15 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(12.9 mL)及びメタノール(12.9 mL)の混合溶液に、ブロモピルビン酸エチル(776 μL, 6.18 mmol)を加え、80℃で14時間撹拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(収量557 mg, 収率 42%)を得た。
工程2
　エチル 6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(5.96 g, 23.1 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)、エタノール(100 mL)及び酢酸(11.9 mL)の混合溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(2.43 g)を加え、加圧下(約3気圧)、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去し、エチル 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(収量 6.42 g)を粗生成物として得た。
工程3
　エチル 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(6.42 g, 24.5 mmol)のエタノール(49 mL)溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24.5 mL, 98.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(98.0 mL, 98.0 mmol)を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去する操作を3回繰り返し、6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(収量 11.2 g, 収率 98%)を4当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
工程4
　6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(30.0 mg, 0.0641 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(641 μL)懸濁液に、HATU(29.2 mg, 0.0769 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(55 μL, 0.32 mmol)及び6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩(14.4 mg, 0.0705 mmol)を加え、40℃で6時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-(6-フルオロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(収量 17.9 mg, 収率 73%)を得た。
参考例1
(R)-6-クロロクロマン-3-アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
工程1
　(R)-クロマン-3-アミン塩酸塩(200 mg, 1.08 mmol)のジクロロメタン(11 mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(555 μL, 3.23 mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(180 μL, 1.29 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-N-(クロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(収量245 mg, 収率93%)を得た。
工程2
　(R)-N-(クロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(4.00 g, 16.3 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(2.60 g, 19.5 mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミド(収量 4.60 g, 収率 100%)を得た。
工程3
　(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミド(297 mg, 1.06 mmol)のクロロホルム(2.7 mL)溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL, 10.8 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された化合物の酢酸エチル溶液に、4 mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、析出した固体をろ取し、(R)-6-クロロクロマン-3-アミン塩酸塩(収量 60.9 mg, 収率 67%)を得た。
実施例2
N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの製造と異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
工程1
　実施例1の工程3に記載した方法で合成した6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(128 mg, 0.273 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.27 mL)懸濁液に、HATU(95.0 mg, 0.250 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(195 μL, 1.14 mmol)及び参考例1に記載した方法で合成した(R)-6-クロロクロマン-3-アミン塩酸塩(50.0 mg, 0.227 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミド(収量 60.9 mg, 収率 67%)を得た。
工程2
　N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(50.0 mg, 0.125 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB、展開溶媒：エタノール／n-ヘキサン＝50／50、流速：5.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量16.8 mg, 収率 34%)及びisomer B(収量14.3 mg, 収率 29%)を得た。
実施例3の化合物は、実施例2の化合物(isomer A)から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
実施例4の化合物は、実施例2の化合物(isomer B)から、実施例3と同様の方法で合成した。
参考例２の化合物(（R）－6－ブロモクロマン－3－アミン塩酸塩)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
実施例5の化合物は、実施例1と参考例2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例3　
(R)-6-(ジフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
工程1
 　(R)-N-(6-ブロモクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミド(6.47 g, 20.0 mmol)、カリウム ビニルトリフルオロボラート(4.01 g, 29.9 mmol)、炭酸セシウム(13.0 g, 39.9 mmol)及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(707 mg, 0.998 mmol)の1,4-ジオキサン(167 mL)及び水(33 mL)の混合懸濁液を100℃で15時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ビニルクロマン-3-イル)アセトアミド(収量 3.03 g, 収率 56%)を得た。
工程2
　(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ビニルクロマン-3-イル)アセトアミド(3.03 g, 11.2 mmol)の1,4-ジオキサン溶液に、水(37 mL)、2，6-ルチジン(2.6 mL, 22.3 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(9.56 g, 44.7 mmol)及び2.5w/v％四酸化オスミウムt-ブタノール溶液(5.7 mL, 0.56 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、ろ過した。ろ液を分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルクロマン-3-イル)アセトアミド(収量 2.56 g, 収率 84%)を得た。
工程3
　(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルクロマン-3-イル)アセトアミド(1.45 g, 5.31 mmol)に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(2.8 mL, 21.2 mmol)を加え、室温で5日間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、クロロホルム及び水の混合液に滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)クロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(収量 1.11 g, 収率 71%)を得た。
工程4
　参考例1の工程3と同様の方法で、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミドの代わりに、(R)-N-(6-(ジフルオロメチル)クロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを用いて、(R)-6-(ジフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩を得た。
実施例6の化合物は、実施例1と参考例3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例7の化合物は、実施例6の化合物を分割して得た。
参考例４の化合物（5－クロロクロマン－3－アミン塩酸塩）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
実施例8の化合物は、実施例1と参考例4に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例9の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例1と同様の方法で合成した。
実施例10の化合物は、実施例9の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
参考例5の化合物(（R）－6－エチルクロマン－3－アミン塩酸塩)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
実施例11の化合物は、実施例1と参考例5に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例12の化合物は、実施例1と同様の方法で合成した。
実施例13の化合物は、実施例12の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
参考例7の化合物（下図で示す。）は、実施例1と同様の方法で、工程4の6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに、(R)-クロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　
実施例14
N-((R)-クロマン-3-イル)-3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例7に記載の方法で合成したN-((R)-クロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミド(79.7 mg, 0.218 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.2 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(73.6 mg, 0.327 mmol)を加え、80℃で14時間撹拌した。さらに、N-ヨードスクシンイミド(73.6 mg, 0.327 mmol)を加え、100℃で8時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-クロマン-3-イル)-3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミド(収量 97.5 mg, 収率 91%)を得た。
実施例15の化合物は、実施例14の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
実施例16の化合物は、参考例9の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
実施例17
(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
工程1
　実施例14と同様の方法で、N-((R)-クロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの代わりにエチル 5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 3-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを得た。
工程2
　実施例15と同様の方法で、N-((R)-クロマン-3-イル)-3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの代わりに、エチル 3-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを得た。
工程3
　実施例1の工程3と同様の方法で、エチル 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル 3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを用いて、3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸を4当量の塩化ナトリウムの混合物として得た。
工程4
　実施例1の工程4と同様の方法で、6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸の代わりに、3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸を用い、6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに、参考例1に記載の方法で合成した(R)-6-クロロクロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例18
(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの製造 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 
工程1
　実施例17の工程2と同様の方法で、6-メトキシピリジン-2-ボロン酸の代わりに6-(クロロピリジン-2-イル)ボロン酸を用いて、エチル 3-(6-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを得た。
工程2
　エチル 3-(6-クロロピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレート(1.05 g, 3.43 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、エタノール(10 mL)、酢酸(1.8 mL)及び20％水酸化パラジウム炭素(0.72 g)を加え、水素雰囲気下(バルーン圧)、50℃で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレート(収量 900 g, 収率 97％)を得た。
工程3
　実施例1の工程3と同様の方法で、エチル 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル 3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを用いて、3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸を4当量の塩化ナトリウムの混合物として得た。
工程4
　3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(15 mg, 0.031 mmol)、参考例1に記載した方法で合成した(R)-6-クロロクロマン-3-アミン塩酸塩(6.9 mg, 0.031 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.2 mg, 0.047 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(9.0 mg, 0.047 mmol)のジクロロメタン(1 mL)懸濁液に、4-メチルモルホリン(21 μL, 0.19 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミド(収量 8.0 mg, 収率 62%)を得た。
参考例8の化合物(下図で示す。)は、実施例17の工程2から工程3と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　
実施例19の化合物は、参考例8の化合物と参考例43の化合物から、実施例18の工程4と同様の方法で合成した。
実施例20の化合物は、参考例8の化合物と参考例44の化合物から、実施例18の工程4と同様の方法で合成した。
実施例21の化合物は、実施例17と同様の方法で合成した。
実施例22の化合物は、実施例17と同様の方法で合成した。
参考例9の化合物(下図で示す。)は、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
実施例23の化合物は、参考例9の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
実施例24の化合物は、実施例23と同様の方法で合成した。
参考例10の化合物(下図で示す。)は、実施例23と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
実施例25の化合物は、参考例10の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
参考例11の化合物(下図で示す。)は、参考例9と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
実施例26の化合物は、参考例11の化合物から、実施例23と同様の方法で合成した。
参考例12の化合物(下図で示す。)は、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
実施例27の化合物は、参考例12の化合物から、実施例23と同様の方法で合成した。
参考例13の化合物(下図で示す。)は、参考例12と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
実施例28の化合物は、参考例13の化合物から、実施例23と同様の方法で合成した。
参考例14の化合物(下図で示す。)は、参考例12と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
実施例29の化合物は、参考例14の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
実施例30の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
実施例31の化合物は、下図のスキームにより、製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
参考例15の化合物（2－（2，4－ジフルオロフェニル）モルホリン）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
実施例32の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
実施例33の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
実施例34の化合物は、実施例33の工程4で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
実施例35の化合物は、参考例9の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
実施例36の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
実施例37
N-((R)-クロマン-3-イル)―6-(2，2，2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
工程1
　実施例1の工程1と同様の方法で、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに、6-アミノピリジン-3-オールを用いて、エチル 6-ヒドロキシイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを得た。
工程2
　氷冷したエチル 6-ヒドロキシイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレート(1.38 g, 6.69 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(34 mL)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil)(535 mg, 13.4 mmol)を加え、5分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(1.93 mL, 13.4 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレート(収量 1.55 g, 収率 80%)を得た。
工程3
　実施例1の工程2と同様の方法で、エチル 6-(トリフルオロメチル)イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを得た。
工程4
　実施例1の工程3と同様の方法で、エチル 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル 6-(2，2，2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキシレートを用いて、6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸を得た。
工程5
　実施例1の工程4と同様の方法で、6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸の代わりに、6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸を用い、また、6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに(R)-クロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、N-((R)-クロマン-3-イル)―6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例38の化合物は、実施例37の工程4で合成した化合物と参考例1の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例39の化合物は、実施例38の化合物を分割して得た。
実施例40の化合物は、実施例37の工程4で合成した化合物と参考例3の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例41の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
参考例16の化合物（下図で示す。）は、実施例1の工程1と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
参考例17の化合物（下図で示す。）は、参考例16の化合物から、実施例41の工程1から工程2と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
実施例42の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
実施例43の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
実施例44の化合物は、実施例43と同様の方法で合成した。
実施例45の化合物は、実施例44の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
実施例46の化合物は、実施例43と同様の方法で合成した。
実施例47の化合物は、実施例46の化合物から、実施例45と同様の方法で合成した。
実施例48の化合物は、実施例43と同様の方法で合成した。
実施例49の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
実施例50の化合物は、実施例49の化合物から、実施例45と同様の方法で合成した。
実施例51の化合物は、実施例49と同様の方法で合成した。
実施例52の化合物は、実施例51の化合物から、実施例45と同様の方法で合成した。
実施例53の化合物は、実施例49と同様の方法で合成した。
実施例54の化合物は、実施例53の化合物から、実施例45と同様の方法で合成した。
実施例55の化合物は、実施例49と同様の方法で合成した。
実施例56の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
実施例57の化合物は、実施例56の化合物から、実施例45と同様の方法で合成した。
参考例18の化合物（下図で示す。）は、実施例56と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
実施例58の化合物は、参考例18の化合物から、実施例45と同様の方法で合成した。
実施例59の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
参考例19は、実施例56の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
実施例60の化合物は、参考例19の化合物から、実施例59の工程4と同様の方法で合成した。
参考例20の化合物（下図で示す。）は、参考例15と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
実施例61の化合物は、参考例19の化合物と参考例20の化合物から、実施例59の工程4と同様の方法で合成した。
参考例21の化合物（下図で示す。）は、参考例19の工程1で合成した化合物から、実施例45及び参考例19の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
参考例22の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　
実施例62の化合物は、参考例21の化合物と参考例22の化合物から、実施例56の工程3と同様の方法で合成した。
参考例23の化合物（2－（アゼチジン－3－イルオキシ）－6－（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
実施例63の化合物は、参考例21の化合物と参考例23の化合物から、実施例 56の工程3と同様の方法で合成した。
実施例64の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
実施例65の化合物は、実施例64と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例66の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
実施例67の化合物は、実施例66の工程4で合成した化合物と参考例43の化合物から、実施例18の工程4と同様の方法で合成した。
実施例68の化合物は、実施例 32と同様の方法で合成した。
実施例69の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
参考例24
(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
工程1
　参考例3の工程2に記載した方法で合成した(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルクロマン-3-イル)アセトアミド(1.43 g, 5.23 mmol)のアセトニトリル(52.3 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(524 mg, 8.06 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(1.61 mL, 18.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(収量 1.40 g, 収率 99%)を得た。
工程2
　(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.40 g, 5.18 mmol)のクロロホルム(13 mL)溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13.0 mL, 51.8 mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリル(収量 505 mg, 収率 56%)を得た。
実施例70
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-ｂ］［1,3］オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
工程1
　2-フルオロベンズアルデヒド(2.00 g, 16.1 mmol)のクロロホルム(32.2 mL)溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(3.03 mL, 24.2 mmol)及びジエチルホスホノ酢酸エチル(3.52 mL, 17.7 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 3-(2-フルオロフェニル)アクリレート(収量 2.98 g, 収率 95%)を得た。
工程2
　エチル 3-(2-フルオロフェニル)アクリレート(2.98 g, 15.3 mmol)のエタノール(76.7 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(539 mg)を加え、加圧下(約3気圧)、水素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、エチル 3-(2-フルオロフェニル)プロパノエート(収量 2.79 g, 収率 93%)を得た。
工程3
　エチル 3-(2-フルオロフェニル)プロパノエート(2.79 g, 14.2 mmol)のテトラヒドロフラン(71.1 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(774 mg, 35.5 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(収量 2.17 g, 収率 99%)を得た。
工程4
　シアヌル酸クロリド(2.86 g, 15.5 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.3 mL)溶液に、3-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(2.17 g, 14.1 mmol)のジクロロメタン(70.4 mL)溶液を加え、室温で13時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(3-クロロプロピル)-2-フルオロベンゼン(収量 2.00 g, 収率 82%)を得た。
工程5
　1-(3-クロロプロピル)-2-フルオロベンゼン(2.00 g, 11.6 mmol)の四塩化炭素(39 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.27 g, 12.7 mmol)及び2,2’-アゾビス(イソブチロピオニトリル)(168 μL, 1.16 mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(1-ブロモ-3-クロロプロピル)-2-フルオロベンゼン(収量 2.36 g, 収率 81%)を得た。
工程6
1-(1-ブロモ-3-クロロプロピル)-2-フルオロベンゼン(2.36 g, 9.38 mmol)のアセトニトリル(31.3 mL)溶液に、エチル 5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.47 g, 9.38 mmol)及び炭酸カリウム(3.89 g, 28.1 mmol)を加えて、100℃で15時間撹拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート(収量 2.30 g, 収率 84%)を得た。
工程7
　エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート(2.30 g, 7.92 mmol)のエタノール(15.8 mL)溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.92 mL, 31.7 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(収量 1.80 g, 収率 87%)を4当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
工程8
　5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(36.1 mg, 0.138 mmol)のジクロロメタン(1.2 mL)懸濁液に、HATU(48.0 mg, 0.126 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(99 μL, 0.57 mmol)及び(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリル(20.0 mg, 0.115 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 47.9 mg, 収率 100%)を得た。
実施例71の化合物は、実施例70と参考例2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例72の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例73の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例74の化合物は、実施例73の化合物を分割して得た。
実施例75の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例76の化合物は、実施例70と参考例5に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例77の化合物は、実施例70の工程6から工程8と参考例4に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例25の化合物(下図で示す。)は、参考例4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
実施例78の化合物は、実施例77と参考例25に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例79の化合物は、実施例77と同様の方法で合成した。
参考例27の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
実施例80の化合物は、実施例70と参考例27に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例28
(R)-6-(ピリジン-2-イル)クロマン-3-アミン二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
工程1
　参考例2の工程1に記載の方法で合成した(R)-N-(6-ブロモクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミド(500 mg, 1.54 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(800 mg, 3.15 mmol)、酢酸カリウム(300 mg, 7.87 mmol)及び［1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)(100 mg, 0.14 mmol)を加え、90℃で15時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミド(収量 570 mg, 収率 100%)を得た。
工程2
　(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミド(200 mg, 0.539 mmol)、2-ブロモピリジン(130 mg, 0.823 mmol)、炭酸セシウム(350 mg, 1.07 mmol)及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(38.0 mg, 0.0537 mmol)の1,4-ジオキサン(2.5 mL)及び水(0.5 mL)の混合懸濁液を100℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ピリジン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミド(収量 82.0 mg, 収率 47%)を得た。
工程3
　参考例1の工程3と同様の方法で、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミドの代わりに、(R)-2，2，2-トリフルオロ-N-(6-(ピリジン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミドを用いて、(R)-6-(ピリジン-2-イル)クロマン-3-アミン二塩酸塩を得た。
実施例81の化合物は、実施例70と参考例28に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例82の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
実施例83の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
実施例84の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
実施例85の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
実施例86の化合物は、実施例85と同様の方法で合成した。
実施例87の化合物は、実施例85と同様の方法で合成した。
実施例88の化合物は、実施例85と参考例2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例89の化合物は、実施例85と参考例2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例90の化合物は、実施例85と同様の方法で合成した。
実施例91の化合物は、実施例85と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例92の化合物は、実施例91の化合物を分割して得た。
参考例29の化合物(下図で示す。)は、参考例27と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
実施例93の化合物は、実施例85と参考例29に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例94の化合物は、実施例85と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例95の化合物は、実施例94の化合物を分割して得た。
参考例30の化合物（4-シクロプロピルブタン-1,3-ジオール）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
実施例96の化合物は、参考例30、実施例85及び参考例24に記載の方法と、と同様の方法で合成した。
実施例97の化合物は、実施例96の化合物を分割して得た。
参考例31
エチル 5-((ベンジルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例85の工程1から工程4と同様の方法で、工程1のブタン-1,3-ジオールの代わりに、4-(ベンジルオキシ)ブタン-1,3-ジオールを用いて、エチル 5-((ベンジルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを得た。
実施例98の化合物は、参考例31の化合物から、実施例85の工程5及び工程6と同様の方法で合成した。
実施例99の化合物は、参考例31、実施例85の工程5及び工程6及び実施例24に記載の方法と、と同様の方法で合成した。
実施例100
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(プロポキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b］［1,3］オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
工程1
　参考例31に記載の方法で合成したエチル 5-((ベンジルオキシ)メチル-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5，1-b][1,3］オキサジン-2-カルボキシレート(12.4 g, 18.4 mmol)のエタノール(61 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(2.59 mg)を加え、加圧条件下(約3気圧)、水素雰囲気下、40℃で23時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート(収量 2.47 g, 収率 59%)を得た。
工程2
　エチル 5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート(1.97 g, 8.71 mmol)のエタノール(44 mL)溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(8.7 mL, 35 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去し、5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(収量 3.68 g, 収率 98%)を4当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
工程3
　5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(450 mg, 1.04 mmol)、参考例24に記載した方法で合成した(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリル(200 mg, 1.15 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(169 mg, 1.25 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(240 mg, 1.25 mmol)のジクロロメタン(10 mL)懸濁液に、4-メチルモルホリン(573 μL, 5.21 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 300 mg, 収率 81%)を得た。
工程4
　N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(330 mg, 0.931 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.8 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in oil)、1-ヨードプロパン(136 μL, 1.39 mmol)を加え、90℃で13時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(プロポキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 73.3 mg, 収率 20%)を得た。
実施例101
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(プロポキシメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　実施例100に記載した方法で合成したN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(プロポキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(150 mg, 0.378 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB、展開溶媒：エタノール、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量59.9 mg, 収率 40%)及びisomer B(収量61.4 mg, 収率 41%)を得た。
実施例102
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　実施例100の工程3に記載した方法で合成したN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(397 mg, 1.12 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(11.2 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in oil)(179 mg, 4.48 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。さらに、(ブロモメチル)シクロプロパン(215 μL, 2.24 mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 136 mg, 収率 30%)を得た。　
実施例103
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　実施例102に記載した方法で合成したN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(134 mg, 0.328 mmol)をエタノール(13 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB、展開溶媒：エタノール、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量49.3 mg, 収率 37%)及びisomer B(収量48.9 mg, 収率 37%)を得た。
実施例104の化合物は、実施例100と同様の方法で合成した。
実施例105の化合物は、実施例100と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例106の化合物は、実施例100と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例32の化合物(下図で示す。)は、参考例27と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
実施例107の化合物は、実施例100と参考例32に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例33の化合物(下図で示す。)は、実施例100と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
実施例108の化合物は、参考例33の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例109の化合物は、実施例108の化合物を分割して得た。
実施例110の化合物は、参考例33の化合物と参考例28の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例111の化合物は、実施例110の化合物を分割して得た。
参考例34の化合物（4-((1-メチルシクロプロピル）メトキシ）ブタン-1,3-ジオール）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
実施例112の化合物は、参考例34、実施例85及び参考例24に記載の方法と、と同様の方法で合成した。
実施例113の化合物は、実施例112の化合物を分割して得た。
実施例114
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例100の工程3に記載の方法で合成したN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(20.0 mg, 0.0564 mmol)のトルエン(1.1 mL)溶液に、トリブチルホスフィン(28.2 μL, 0.113 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(40.6 μL, 0.564 mmol)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(28.5 mg, 0.113 mmol)を加え、80℃で15時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例115
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例114に記載した方法で合成したN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(178 mg, 0.408 mmol)をエタノール(18 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB、展開溶媒：エタノール、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量74.7 mg, 収率42%)及びisomer B(収量70.5 mg, 収率 40%)を得た。
実施例116の化合物は、実施例114と同様の方法で合成した。
実施例117の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
実施例118の化合物は、実施例100の工程3で合成した化合物から、実施例117の工程2と同様の方法で合成した。
実施例119の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
実施例120の化合物は、実施例117の工程1で合成した化合物から、実施例119と同様の方法で合成した。
実施例121の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
実施例122の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
参考例35の化合物は、実施例122の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
実施例123の化合物は、参考例35の化合物と参考例28の化合物から、実施例122の工程3及び工程4と同様の方法で合成した。
実施例124の化合物は、実施例123の化合物を分割して得た。
実施例125の化合物は、参考例35の化合物と参考例32の化合物から、実施例122の工程3及び工程4と同様の方法で合成した。
参考例36
エチル 5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例114と同様の方法で、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの代わりに、実施例100の工程1に記載の方法で合成したエチル 5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを得た。
実施例126の化合物は、参考例36の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程2及び工程3と同様の方法で合成した。
実施例127の化合物は、実施例126の化合物を分割して得た。
実施例128
5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-N-((R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例1の工程3及び工程4と同様の方法により、工程3のエチル 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートの代わりに、参考例36に記載の方法で合成したエチル 5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを用い、工程4の6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに、参考例44に記載の方法で合成した(R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-N-((R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例129
5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-N-((R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 
　実施例128に記載した方法で合成した5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-N-((R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドをエタノールに溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IC、展開溶媒：エタノール／n-ヘキサン＝50／50、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量3.7 mg)及びisomer B(収量 3.6 mg)を得た。
実施例130の化合物は、参考例36の化合物と参考例28の化合物から、実施例100の工程2及び工程3と同様の方法で合成した。
実施例131の化合物は、実施例130の化合物を分割して得た。
実施例132の化合物は、参考例36の化合物と参考例32の化合物から、実施例122の工程3及び工程4と同様の方法で合成した。
参考例37の化合物（5-（（トリフルオロメトキシ）メチル）-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b］［1,3］オキサジン-2-カルボン酸）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
実施例133
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　参考例37に記載した方法で合成した5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(267 mg, 0.534 mmol)、参考例24に記載した方法で合成した(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリル(140 mg, 0.804 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(123 mg, 0.804 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(154 mg, 0.804 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)懸濁液に、4-メチルモルホリン(353 μL, 3.21 mmol)を加え、40℃で15時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 182 mg, 収率 81%)を得た。
実施例134
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　実施例133に記載した方法で合成したN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド(20 mg)をエタノール(2 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB、展開溶媒：エタノール、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量9.4 mg, 収率 47%)及びisomer B(収量8.2 mg, 収率 41%)を得た。
実施例135の化合物は、参考例37の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例136の化合物は、実施例135の化合物を分割して得た。
参考例38の化合物（5-（（ジフルオロメトキシ）メチル）-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b］［１，3］オキサジン-2-カルボン酸）は、実施例100の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
実施例137の化合物は、参考例38の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例138の化合物は、実施例137の化合物を分割して得た。
実施例139の化合物は、参考例38の化合物と参考例44の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例140の化合物は、実施例139の化合物を分割して得た。
実施例141の化合物は、参考例38の化合物と参考例45の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例142の化合物は、実施例141の化合物を分割して得た。
参考例39
エチル5-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例85の工程1から工程4と同様の方法で、工程1のブタン-1，3-ジオールの代わりに、5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1，3-ジオールを用いて、エチル 5-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを得た。
参考例40
5-(2-(トリフルオロメトキシ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
工程1
　実施例100の工程1と同様の方法で、エチル5-((ベンジルオキシ)メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに、参考例39に記載の方法で合成したエチル 5-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 5-(2-ヒドロキシエチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを得た。
工程2、工程3
　参考例37の工程1及び工程2と同様の方法で、工程1のエチル5-(ヒドロキシメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル5-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートを用いて、5-(2-(トリフルオロメトキシ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸を2当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
実施例143の化合物は、参考例40の化合物と参考例24の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例144の化合物は、実施例143の化合物を分割して得た。
参考例41の化合物（下図で示す。）は、参考例40の工程1で合成した化合物から、参考例38の工程1から工程2と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
実施例145の化合物は、参考例41の化合物と参考例24の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例146の化合物は、実施例145の化合物を分割して得た。
実施例147の化合物は、参考例41の化合物と参考例48の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例148の化合物は、実施例147の化合物を分割して得た。
実施例149の化合物は、参考例41の化合物と参考例44の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例150の化合物は、実施例149の化合物を分割して得た。
実施例151の化合物は、実施例117の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
実施例152の化合物は、実施例151の化合物を分割して得た。
参考例42の化合物（下図で示す。）は、実施例122の工程2から工程3と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
実施例153の化合物は、参考例42の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
実施例154の化合物は、参考例42の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
実施例155の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
実施例156の化合物は、実施例155の化合物を分割して得た。
実施例157の化合物は、実施例151の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
実施例158の化合物は、実施例157の化合物を分割して得た。
実施例159
N-((R)-6-ブロモクロマン-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b]［1,3］オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
工程1
　エチル 4,4-ジフルオロ-3-オキソ-ブタノエート(10.0 g, 60.2 mmol)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(4.34 g, 199 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4,4-ジフルオロブタン-1,3-ジオール(収量 3.37 g, 収率 44%)を得た。
工程2
　4,4-ジフルオロブタン-1,3-ジオール(128 mg, 1.02 mmol)のジクロロメタン(3.4 mL)溶液に、イミダゾール(346 mg, 5.08 mmol)及びtert-ブチルクロロジフェニルシラン(263 μL, 1.01 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ-1,1-ジフルオロ-ブタン-2-オール(収量 299 mg, 収率 81%)を得た。
工程3
　4-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ-1,1-ジフルオロ-ブタン-2-オール(100 mg, 0.274 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液に、エチル 5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(42.8 mg, 0.274 mmol)、トリフェニルホスフィン(93.6 mg, 0.357 mmol)及び1.9 mol/Lアゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液(190 μL, 0.36 mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 5-(3-(tert-ブチル(ジフェニルシリル)オキシ)-1-(ジフルオロメチル)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(収量 33.3 mg, 収率 24%)を得た。
工程4
　エチル 5-(3-(tert-ブチル(ジフェニルシリル)オキシ)-1-(ジフルオロメチル)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(9.16 g, 18.2 mmol)のテトラヒドロフラン(180 mL)溶液に、1 mol/Lテトラヒドロアンモニウムフルオリド-テトラヒドロフラン溶液(37 mL, 37 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 5-(1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシ-プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(収量 4.75 g, 収率 99%)を得た。
工程5
　エチル 5-(1-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシ-プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(93.0 mg, 5.91 mmol)のジクロロメタン(3.5 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(363 mL, 2.11 mmol)、四臭化炭素(233 mg, 0.703 mmol)及びトリフェニルホスフィン(120 mg, 0.703 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。1 mol/L塩酸及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エチル 5-(ジフルオロメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートをトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物(219 mg)として得た。
工程6
　エチル 5-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物(213 mg)のエタノール(1.7 mL)溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(346 μL, 1.38 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。2 mol/L塩酸及びトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(20.1 mg)を得た。
工程7
　実施例100の工程3と同様の方法で、5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b］［1,3］オキサジン-2-カルボン酸の代わりに、5-(ジフルオロメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b］［1,3］オキサジン-2-カルボン酸を用い、(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリルの代わりに、参考例2に記載の方法で合成した(R)-6-ブロモクロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、N-((R)-6-ブロモクロマン-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドを得た。
参考例43
(R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
工程1
　参考例1の工程1に記載した方法で合成した(R)-N-(クロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(2.50 g, 16.3 mmol)のアセトニトリル(26 mL)溶液に、パラ-トルエンスルホン酸一水和物(2.13 g, 11.2 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。さらに、N-ヨードスクシンイミド(2.52 g, 11.2 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物にn-ヘキサン及び酢酸エチルを加え加熱溶解した後、室温まで放冷した。析出した固体をろ取し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ヨードクロマン-3-イル)アセトアミド(収量 1.19 g, 収率 32%)を得た。
工程2
　(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ヨードクロマン-3-イル)アセトアミド(1.19 g, 3.21 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(0.73 g, 3.8 mmol)、メチル 2，2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(2.04 mL, 16 mmol)を加え、120℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、セライトろ過し、酢酸エチル、n-ヘキサン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)アセトアミド(収量 949 mg, 収率 95%)を得た。
工程3
　(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)アセトアミド(133 mg, 0.425 mmol)のメタノール(1.1 mL)溶液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL, 2.2 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、4 mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液を加え、1時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、((R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩(収量 93.8 mg, 収率 87%)を得た。
実施例160
5-(ジフルオロメチル)-N-((R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　実施例159の工程6に記載した方法で合成した5-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸(51.5 mg, 0.236 mmol)、参考例43に記載した方法で合成した(R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩(72.0 mg, 0.284 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(43.4 mg, 0.283 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(54.5 mg, 0.284 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(787 μL)溶液に、4-メチルモルホリン(158 μL, 1.44 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-(ジフルオロメチル)-N-((R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3］オキサジン-2-カルボキサミド(収量 91.1 mg, 収率 93%)を得た。
実施例161
5-(ジフルオロメチル)-N-((R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　実施例160に記載した方法で合成した5-(ジフルオロメチル)-N-((R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3］オキサジン-2-カルボキサミド(14.7 mg, 0.035 mmol)をエタノール(7 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IC、展開溶媒：エタノール／n-ヘキサン＝50／50、流速：20.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量6.2 mg, 収率 42%)及びisomer B(収量5.2 mg, 収率 35%)を得た。
参考例44
(R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
工程1
　氷冷した参考例3の工程2に記載の方法で合成した(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルクロマン-3-イル)アセトアミド(3.89 g, 14.2 mmol)のメタノール(70 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.08 g, 28.5 mmol)を加え、氷冷下で15分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)クロマン-3-イル)アセトアミド(収量 2.34 g, 収率 60%)を得た。
工程2
　(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)クロマン-3-イル)アセトアミド(500 mg, 1.82 mmol)のトルエン(18 mL)溶液に、トリブチルホスフィン(908 μL, 3.64 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(1.3 mL, 18 mmol)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(919 mg, 3.64 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)アセトアミド(収量 409 mg, 収率 63%)を得た。
工程3
　参考例1の工程3と同様の方法で、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミドの代わりに、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)アセトアミドを用いて、(R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-アミン塩酸塩を得た。
実施例162の化合物は、実施例159と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例163の化合物は、実施例162の化合物を分割して得た。
参考例45の化合物（(R)-6-(2-（ジフルオロメトキシ）エチル）クロマン-3-アミン塩酸塩）は、参考例3の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
実施例164の化合物は、実施例159と参考例45に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例165の化合物は、実施例164の化合物を分割して得た。
参考例46の化合物（N-((R)-6-クロロクロマン－3－イル）－5－（2－ヒドロキシプロパン－2－イル）－6，7－ジヒドロ－5H－ピラゾロ［5，1－b］［1，3］オキサジン－2－カルボキサミド、及び、5－アセチル－N－（（R）－6－クロロクロマン－3－イル）－6，7－ジヒドロ－5H－ピラゾロ［5，1－b］［1，3］オキサジン－2－カルボキサミド）は、実施例117の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
実施例166の化合物は、参考例46の化合物(N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド)から、実施例157と同様の方法で合成した。
実施例167の化合物は、参考例46の化合物(5-アセチル-N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミド)から、実施例157と同様の方法で合成した。
実施例168の化合物は、参考例46の工程2で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
実施例169の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
実施例170の化合物は、実施例169の化合物を分割して得た。
実施例171の化合物は、実施例169と参考例2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例47の化合物（下図で示す。）は、参考例4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
参考例48の化合物（(R)-6-(2,2-ジフルオロエチル）クロマン-3-アミン塩酸塩）は、参考例45の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　
実施例172の化合物は、実施例169と参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例173の化合物は、実施例172の化合物を分割して得た。
実施例174の化合物は、実施例171の化合物から、参考例27の工程1と同様の方法で、合成した。
実施例175の化合物は、実施例174と同様の方法で合成した。
実施例176の化合物は、実施例174と同様の方法で合成した。
実施例177の化合物は、下図のスキームにより合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
実施例178の化合物は、実施例177と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例179の化合物は、実施例177と参考例32に記載の方法と、実施例177と同様の方法で合成した。
実施例180の化合物は、実施例177と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例181の化合物は、実施例70の工程6から工程8と同様の方法で合成した。
実施例182の化合物は、実施例181と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例183の化合物は、実施例169と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例184の化合物は、実施例183の化合物を分割して得た。
参考例49の化合物(3-(シクロプロピルメトキシ）プロパン-1,2-ジオール）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
参考例50の化合物（下図で示す。）は、参考例49の化合物から、実施例85の工程1から工程5と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
実施例185の化合物は、参考例50の化合物と参考例44の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例186の化合物は、実施例185の化合物を分割して得た。
参考例51の化合物（下図で示す。）は、実施例85の工程1から工程4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
実施例187
2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-N-((R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b］オキサゾール-6-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
工程1
　実施例100の工程1と同様の方法で、エチル 5-((ベンジルオキシ)メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに、参考例51に記載した方法で合成したエチル 2-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレートを用いて、エチル 2-(ヒドロキシメチル)-2，3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b］オキサゾール-6-カルボキシレートを得た。
工程2
　実施例114と同様の方法で、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3］オキサジン-2-カルボキサミドの代わりに、エチル 2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b］オキサゾール-6-カルボキシレートを用いて、エチル 2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレートを得た。
工程3
　実施例100の工程2と同様の方法で、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3］オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル 2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-2，3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレートを用いて、2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b］オキサゾール-6-カルボン酸を4当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
工程4
　実施例100の工程3と同様の方法で、5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b]［1,3］オキサジン-2-カルボン酸の代わりに、2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸を用い、(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリルの代わりに、参考例44に記載した方法で合成した(R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-N-((R)-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)クロマン-3-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドを得た。
実施例188の化合物は、実施例187の化合物を分割して得た。
実施例189の化合物は、実施例187と参考例45に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例190の化合物は、実施例189の化合物を分割して得た。
参考例52の化合物((R)-6-(2,2,2-トリフルオロエチル）クロマン-3-アミン塩酸塩）は、参考例3の工程2で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
実施例191の化合物は、実施例187と参考例52に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例192の化合物は、実施例191の化合物を分割して得た。
参考例53
(R)-6-(5-メチルピラジン-2-イル)クロマン-3-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
工程1
　参考例28の工程1に記載した方法で合成した(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミド(600 mg, 1.62 mmol)、2-ブロモ-5-メチルピラジン(336 mg, 1.94 mmol)、炭酸セシウム(1.00 g, 3.07 mmol)の1，4-ジオキサン(20 mL)の懸濁液に、Xantphos Pd G3(15.0 mg, 0.0158 mmol)を加え、125℃で4時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(5-メチルピラジン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミド(収量 224 mg, 収率 41%)を得た。
工程2
　参考例1の工程3と同様の方法で、(R)-N-(6-クロロクロマン-3-イル)-2,2,2,-トリフルオロアセトアミドの代わりに、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(5-メチルピラジン-2-イル)クロマン-3-イル)アセトアミドを用いて、(R)-6-(5-メチルピラジン-2-イル)クロマン-3-アミンを得た。
実施例193の化合物は、実施例187と参考例52に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例194の化合物は、実施例193の化合物を分割して得た。
参考例54（下図で示す。）は、実施例187の工程1で合成した化合物から、参考例37と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
実施例195の化合物は、参考例54の化合物と参考例44の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例196の化合物は、実施例195の化合物を分割して得た。
実施例197の化合物は、参考例54の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例198の化合物は、実施例197の化合物を分割して得た。
実施例199の化合物は、実施例187と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例200の化合物は、実施例199の化合物を分割して得た。
実施例201
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
工程1
　4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)に、テトラブチルアンモニウムブロミド(16.4 mg, 0.0509 mmol)、4-ベンジルオキシブタン-1,3-ジオール(100 mg, 0.510 mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.15 mL, 1.6 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-ベンジルオキシ-4-(シクロプロピルメトキシ)ブタン-2-オール(収量 58 mg, 収率 45%)を得た。
工程2
　実施例85の工程と同様の方法で、4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-2-オールの代わりに、1-ベンジルオキシ-4-(シクロプロピルメトキシ)ブタン-2-オールを用いて、エチル 5-(1-ベンジルオキシメチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを得た。
工程3
　エチル 5-(1-ベンジルオキシメチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.3 g, 3.3 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に、5％パラジウム炭素(0.71 g)を加え、水素雰囲気下(バルーン圧)、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)-1-(ヒドロキシメチル)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(収量 0.91 g, 収率 91%)を得た。
工程4
　エチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)-1-(ヒドロキシメチル)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(0.91 g, 3.1 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1 mL, 18 mmol)、四臭化炭素(3.0 g, 9.0 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.6 g, 6.1 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エチル 5-(1-(ブロモメチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(収量 0.42 g, 収率 38%)を得た。
工程5
　エチル 5-(1-(ブロモメチル)-3-(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(0.42 g, 1.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.40 g, 2.9 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をエチル 2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレート(収量 195 mg, 収率 60%)を得た。
工程6
　実施例85の工程5と同様の方法で、エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに、エチル 2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレートを用いて、2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b］オキサゾール-6-カルボン酸を4当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
工程7
　実施例1の工程4と同様の方法で、6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸の代わりに、2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸を用い、6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに、参考例24に記載の方法で合成した(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリルを用いて、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドを得た。
実施例202の化合物は、実施例201の化合物を分割して得た。
実施例203
2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-N-((R)-6-(2-メトキシピリミジン-5-イル)クロマン-3-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例201と同様の方法で、(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリルの代わりに、参考例29に記載した方法で合成した(R)-6-(2-メトキシピリミジン-5-イル)クロマン-3-アミンを用いて、2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-N-((R)-6-(2-メトキシピリミジン-5-イル)クロマン-3-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドを得た。
実施例204
2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-N-((R)-6-(2-メトキシピリミジン-5-イル)クロマン-3-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドの異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　実施例203に記載した方法で合成した2-(2-(シクロプロピルメトキシ)エチル)-N-((R)-6-(2-メトキシピリミジン-5-イル)クロマン-3-イル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミド(22.0 mg, 0.045 mmol)をエタノール(7 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB、展開溶媒：エタノール、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量6.4 mg, 収率 29%)及びisomer B(収量8.5 mg, 収率 39%)を得た。
参考例55の化合物(2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ）エチル）-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
参考例56の化合物（下図で示す。）は、参考例53と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
実施例205の化合物は、参考例55の化合物と参考例56の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例206の化合物は、実施例205の化合物を分割して得た。
実施例207の化合物は、参考例55の化合物と参考例28の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
参考例57の化合物（下図で示す。）は、参考例55の工程5で合成した化合物から、参考例37と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
実施例208の化合物は、参考例57の化合物と参考例24の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例209の化合物は、実施例208の化合物を分割して得た。
実施例210の化合物は、参考例57の化合物と参考例48の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例211の化合物は、実施例210の化合物を分割して得た。
実施例212の化合物は、参考例57の化合物と参考例56の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例213の化合物は、実施例212の化合物を分割して得た。
参考例58の化合物（下図で示す。）は、参考例55の工程5で合成した化合物から、参考例38と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
実施例214の化合物は、参考例58の化合物と参考例44の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例215の化合物は、実施例214の化合物を分割して得た。
実施例216の化合物は、参考例58の化合物と参考例45の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例217の化合物は、実施例216の化合物を分割して得た。
実施例218の化合物は、参考例58の化合物と参考例48の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例219の化合物は、実施例218の化合物を分割して得た。
参考例59の化合物（下図で示す。）は、実施例53と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
実施例220の化合物は、参考例58の化合物と参考例59の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例221の化合物は、実施例220の化合物を分割して得た。
参考例60の化合物（下図で示す。）は、参考例53と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
実施例222の化合物は、参考例58の化合物と参考例60の化合物から、実施例1の工程4と同様の方法で合成した。
実施例223の化合物は、実施例222の化合物を分割して得た。
参考例61の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
参考例62の化合物（下図で示す。）は、参考例61の化合物から、実施例201の工程2から工程6と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
実施例224の化合物は、参考例62の化合物と参考例44の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
実施例225の化合物は、参考例55の工程5で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
実施例226の化合物は、実施例225の化合物を分割して得た。
参考例63の化合物（下図で示す。）は、参考例27と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
実施例227の化合物は、実施例225と参考例63に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例228の化合物は、実施例227の化合物を分割して得た。
実施例229の化合物は、実施例225と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例230の化合物は、実施例229の化合物を分割して得た。
実施例231の化合物は、実施例225と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例232の化合物は、実施例231の化合物を分割して得た。
参考例64の化合物(2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル）エチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸）は、実施例225の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
実施例233の化合物は、参考例64の化合物と参考例1の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例234の化合物は、実施例233の化合物を分割して得た。
実施例235の化合物は、参考例64の化合物と参考例43の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例236の化合物は、実施例235の化合物を分割して得た。
実施例237の化合物は、参考例64の化合物と参考例45の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。　
実施例238の化合物は、実施例237の化合物を分割して得た。
参考例65の化合物((R)-6-(2-(トリフルオロメトキシ）エチル）クロマン-3-アミン塩酸塩）は、参考例45の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
実施例239の化合物は、実施例233と参考例65に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例240の化合物は、実施例239の化合物を分割して得た。
参考例66の化合物（下図で示す。）は、参考例64と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
実施例241の化合物は、参考例66の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
参考例67の化合物（下図で示す。）は、参考例64と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
実施例242の化合物は、参考例67の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
実施例243の化合物は、参考例55の工程5で合成した化合物と参考例24の化合物から、実施例187の工程2から工程4と同様の方法で合成した。
実施例244の化合物は、実施例243の化合物を分割して得た。
実施例245の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
実施例246の化合物は、実施例245の化合物を分割して得た。
実施例247
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)プロピル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b］オキサゾール-6-カルボキサミドの製造と異性体分離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
工程1から工程2
　参考例37の工程1から工程2と同様の方法で、工程1のエチル 5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに実施例245の工程7に記載した方法で合成したエチル 2-(3-ヒドロキシプロピル)-2，3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレートを用いて、2-(3-(トリフルオロメトキシ)プロピル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸を得た。
工程3
　実施例1の工程4と同様の方法で、6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-カルボン酸の代わりに、2-(3-(トリフルオロメトキシ)プロピル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸を用い、6-フルオロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに、参考例24に記載した方法で合成した(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリルを用いて、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)プロピル)-2,3-ジヒドロピラゾロ［5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミドを得た。
工程4
　N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)プロピル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキサミド(126 mg, 0.289 mmol)をエタノール(12 mL)に溶解し、HPLC分取(カラム：CHIRALPAK IB N-5、展開溶媒：エタノール、流速：8.0 mL/min、室温)に付し、isomer A(収量57.7 mg, 収率 46%)及びisomer B(収量52.5 mg, 収率 42%)を得た。
実施例248の化合物は、実施例245の工程7で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
実施例249の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
参考例68の化合物（エチル 2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレート）は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
実施例250の化合物は、参考例68の化合物から、実施例249の工程2から工程5と同様の方法で合成した。
実施例251の化合物は、実施例70の工程5から工程8と同様の方法で合成した。
実施例252
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
工程1
　実施例85の工程1と同様の方法で、ブタン-1，3-ジオールの代わりに4-(ベンジルオキシ)ブタン-1，3-ジオールを用いて、1-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-2-オールを得た。
工程2
　実施例100の工程1と同様の方法で、エチル 5-((ベンジルオキシ)メチル-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりに1-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-2-オールを用いて、4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-1,2-ジオールを得た。
工程3
　4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-1,2-ジオール(2.00 g, 5.81 mmol)のジクロロメタン(24 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸(55 mg, 0.29 mmol)及び4-メトキシベンズアルデヒド(2.37 g, 17.4 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル(2-(2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジフェニルシラン(収量 1.76 mg, 収率 66%)を得た。
工程4
　-78℃に冷却したtert-ブチル(2-(2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジフェニルシラン(1.76 g, 3.80 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に1 mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／n-ヘキサン溶液(5.33 mL, 5.33 mmol)を加え15分間撹拌した後、0℃に昇温した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ-2-((4-メトキシフェニル)メトキシ)ブタン-1-オール(収量 427 mg, 収率 24%)を得た。
工程5から工程6
　実施例85の工程2から工程3と同様の方法で、工程2の4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-2-オールの代わりに4-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ-2-((4-メトキシフェニル)メトキシ)ブタン-1-オールを用いて、エチル 5-(4-ヒドロキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ブトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを得た。
工程7
　エチル 5-(4-ヒドロキシ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ブトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(274 mg, 0.752 mmol)のトルエン(15 mL)溶液にトリ-N-ブチルホスフィン(376 μL, 1.51 mmol)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(379 mg, 1.50 mmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレート(収量 198 mg, 収率 76%)を得た。
工程8
　実施例100の工程1と同様の方法で、エチル 5-((ベンジルオキシ)メチル-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレートの代わりにエチル 6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 6-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを得た。
工程9から工程11
　実施例247と同様の方法で、工程1のエチル 2-(3-ヒドロキシプロピル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレートの代わりにエチル 6-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを用いて、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミドを得た。
実施例253の化合物は、実施例252の化合物を分割して得た。
実施例254
N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
工程1
　実施例114と同様の方法でN-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6，7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキサミドの代わりに実施例252の工程1に記載した方法で合成した1-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-2-オールを用いて、(4-(ベンジルオキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ブトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシランを得た。
工程2
　実施例252の工程2と同様の方法で、1-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-2-オールの代わりに(4-(ベンジルオキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ブトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシランを用いて、4-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ブタン-1-オールを得た。
工程3から工程5
　実施例252の工程5から工程7と同様の方法で、工程5の4-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ-2-((4-メトキシフェニル)メトキシ)ブタン-1-オールの代わりに4-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ブタン-1-オールを用いて、エチル 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを得た。
工程6から工程7
　実施例252の工程10から工程11と同様の方法で、工程10のエチル 6-(トリフルオロメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートの代わりにエチル 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを用いて、N-((R)-6-シアノクロマン-3-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミドを得た。
実施例255の化合物は、実施例254の化合物を分割して得た。
実施例256
N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミド(isomer A及びisomer B)の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例254の工程6に記載した方法で合成した6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(26.0 mg, 0.0591 mmol)、(R)-6-クロロクロマン-3-アミン(14.1 mg, 0.0768 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.2 mg, 0.0927 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(17.8 mg, 0.0929 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)懸濁液に、4-メチルモルホリン(41 μL, 0.373 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製及びジアステレオマーを分割し、N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミド(isomer A)(収量 2.7 mg, 収率 10%)及びN-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミド(isomer B)(収量 2.9 mg, 収率 11%)を得た。
実施例257の化合物は、実施例254の工程6で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
実施例258
(R)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
工程1
　エチル 5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.00 g, 6.40 mmol)のアセトニトリル(13 mL)溶液に炭酸カリウム(2.66 g, 19.2mmol)及び1，4-ジブロモブタン(804 μL, 6.73 mmol)を加え、密封した後、100℃で15時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレート(収量 574 mg, 収率 43%)を得た。
工程2
　実施例14と同様の方法で、N-((R)-クロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドの代わりにエチル 5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを用いて、エチル 3-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを得た。
工程3から工程4
　実施例18の工程3から工程4と同様の方法で、工程3のエチル 3-(ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートの代わりにエチル 3-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートを用い、工程4の(R)-6-クロロクロマン-3-アミン塩酸塩の代わりに参考例43に記載の方法で合成した(R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩を用いて、(R)-3-ヨード-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミドを得た。
工程5
　(R)-3-ヨード-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミド(20 mg, 0.039 mmol)のn-ブタノール(800 μL)溶液に1H-ピラゾール-5-イルボロン酸(8.8 mg, 0.079 mmol)、トリエチルアミン(22 μL, 0.16 mmol)及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(2.8 mg, 0.0040 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキサミド(収量 13.6 mg, 収率 77%)を得た。
実施例259
(R)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6，7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
工程1から工程4
　実施例258の工程2から工程5と同様の方法で、工程2のエチル 5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボキシレートの代わりにエチル6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ［5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートを用いて、(R)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6，7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例260
(R)-3-(ピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
工程1
　エチル 6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(400 mg, 2.04 mmol)のアセトニトリル(6.8 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド（1.38 g, 6.13 mmol）を加え、70℃で14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 3-ヨード-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート (収量 650 mg, 収率 99%)を得た。
工程2
　エチル 3-ヨード-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(200 mg, 0.621 mmol)のエタノール(6.2 mL)溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.62 mL, 2.5 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去し、3-ヨード-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(収量 325 mg, 収率 99%)を4当量の塩化ナトリウムとの混合物として得た。
工程3
　3-ヨード-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(4塩化ナトリウム混合物)(325 mg, 0.616 mmol)、参考例43に記載した方法で合成した(R)-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-アミン塩酸塩(156 mg, 0.616 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10.0 mg, 0.0739 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(142 mg, 0.0739 mmol)のジクロロメタン(10 mL)懸濁液に、4-メチルモルホリン(203 μL, 1.85 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-3-ヨード-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド (収量 267 mg, 収率 88%)を得た。
工程4
(R)-3-ヨード-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（60.0 mg, 0.122 mmol）及び(6-クロロピリジン-2-イル)ボロン酸（28.7 mg, 0.182 mmol）の１，４－ジオキサン（1 mL）及び水（1 mL）の混合溶液に、炭酸セシウム（119 mg, 0.365 mmol）、ビス(ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(4－ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(8.6 mg, 0.012 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で１時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-3-(6-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 9.4 mg, 収率 33%)を得た。
工程5
　(R)-3-(6-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(290 mg, 0.606 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に、エタノール(6 mL)及び20％水酸化パラジウム炭素(128 mg)を加え、加圧下(バルーン圧)、水素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-3-(ピリジン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(収量 204 mg, 収率 76%)を得た。
実施例261の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
実施例262の化合物は、実施例261と同様の方法で合成した。
参考例69の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
実施例263の化合物は、参考例69の化合物と参考例1の化合物を用いて、実施例261の工程2及び工程3と同様の方法で合成した。
実施例264の化合物は、参考例69の化合物と参考例47の化合物を用いて、実施例261の工程2及び工程3と同様の方法で合成した。
参考例70の化合物（下図で示す。）は、参考例69と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
実施例265の化合物は、参考例70の化合物と参考例43の化合物を用いて、実施例261の工程2及び工程3と同様の方法で合成した。
実施例266の化合物は、参考例70の化合物と参考例44の化合物を用いて、実施例261の工程2及び工程3と同様の方法で合成した。
実施例267の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
実施例268
(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
工程1
　5-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(120 mg, 0.449 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、HATU(188 mg, 0.494 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(386 μL, 2.24 mmol)及び参考例24に記載した方法で合成した(R)-3-アミノクロマン-6-カルボニトリル(104 mg, 0.494 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-tert-ブチル 2-((6-シアノクロマン-3-イル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(収量 210 mg)を得た。
工程2
　(R)-tert-ブチル 2-((6-シアノクロマン-3-イル)カルバモイル)-6，7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(210 mg, 0.496 mmol)の酢酸エチル(8 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(8.0 mL, 32 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-4，5，6，7-テトラヒドロピラゾロ［1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(収量 178 mg, 収率 100%)を得た。
工程3
(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド(15.0 mg, 0.0417 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(208 μL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36 μL, 0.21 mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(15.8 mg, 0.0834 mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4，5，6，7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド(収量 16.0 mg, 収率 89%)を得た。
実施例269の化合物は、実施例268と同様の方法で合成した。
実施例270の化合物は、実施例268と同様の方法で合成した。
実施例271の化合物は、実施例268と同様の方法で合成した。
実施例272の化合物は、実施例268と参考例3に記載の方法と、と同様の方法で合成した。
参考例71の化合物（下図で示す。）は、実施268の工程1から工程2と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
実施例273の化合物は、参考例71の化合物から、実施例268の工程3と同様の方法で合成した。
実施例274の化合物は、参考例71の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
実施例275の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
参考例72の化合物（下図で示す。）は、実施例268の工程1から工程2と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
実施例276の化合物は、参考例72の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
実施例277の化合物は、参考例72の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
実施例278の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
参考例73の化合物（下図で示す。）は、参考例27と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
実施例279の化合物は、実施例278と参考例73に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例280の化合物は、参考例71の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
実施例281の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
実施例282の化合物は、実施例281と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例283の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
実施例284の化合物は、実施例283と同様の方法で合成した。
実施例285の化合物は、実施例283と同様の方法で合成した。
参考例74の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
実施例286の化合物は、参考例74の化合物と参考例24の化合物を用いて、実施例283と同様の方法で合成した。
実施例287の化合物は、実施例70の工程6から工程8と同様の方法で合成した。
実施例288
N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(isomer A)塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　実施例2に記載した方法で合成したN-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(isomer A)(170 mg, 0.425 mmol)の酢酸エチル溶液(1 mL)に、4 mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(1 mL, 4 mmol)を加えた後、10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、N-((R)-6-クロロクロマン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(isomer A)塩酸塩(収量 185 mg, 収率 100%)を得た。
実施例289の化合物は、実施例81の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
実施例290
(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　実施例268に記載した方法で合成した(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド(122 mg, 0.283 mmol)の酢酸エチル溶液(2 mL)に、4 mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(141 μL, 0.563 mmol)を加え、攪拌した。n-ヘキサン(2 mL)を加え、析出した固体をろ取した後、減圧下で乾燥し、(R)-N-(6-シアノクロマン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(収量 96.4 mg, 収率 73%)を得た。
　下表に、実施例1～実施例287で合成した化合物の化学構造式と機器分析データを示す。なお、下表において、構造式中に示したアスタリスク(＊)は、該当する不斉炭素の立体が単一であることを意味する。特に注釈がなければ、表中の「実施例」とは、各実施例で製造の目的とした化合物のことを指し、例えば、実施例1のデータは、実施例1で製造の目的とした化合物のデータを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000305
実施例291の化合物は、実施例9の化合物から、参考例3の工程1と同様の方法で合成した。
実施例292の化合物は、実施例9の化合物から、参考例3の工程1から工程3と同様の方法で合成した。
実施例293の化合物は、実施例9の化合物から、参考例3の工程1と同様の方法で合成した。
実施例294の化合物は、実施例293の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
実施例295の化合物は、実施例11と同様の方法で合成した。
実施例296の化合物は、実施例294の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
実施例297の化合物は、実施例296の工程2で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
実施例298の化合物は、実施例1と実施例3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例299の化合物は、実施例15と同様の方法で合成した。
実施例300の化合物は、実施例14で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
実施例301の化合物は、実施例14で合成した化合物から、実施例29と同様の方法で合成した。
実施例302の化合物は、実施例14で合成した化合物から、参考例3の工程2と同様の方法で合成した。
実施例303の化合物は、実施例16と同様の方法で合成した。
実施例304の化合物は、実施例16と同様の方法で合成した。
実施例305の化合物は、実施例18と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例306の化合物は、実施例18と参考例65に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例75の化合物（下図で示す。）は、実施例26と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
実施例307の化合物は、参考例75で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
実施例308の化合物は、実施例307と同様の方法で合成した。
実施例309の化合物は、実施例307と同様の方法で合成した。
実施例310の化合物は、実施例307と同様の方法で合成した。
実施例311の化合物は、実施例307と同様の方法で合成した。
実施例312の化合物は、実施例307と実施例102に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例313の化合物は、参考例75で合成した化合物から、下記のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
実施例314の化合物は、実施例27と同様の方法で合成した。
実施例315の化合物は、実施例26と同様の方法で合成した。
実施例316の化合物は、実施例26と同様の方法で合成した。
実施例317の化合物は、実施例29と同様の方法で合成した。
実施例318の化合物は、実施例30と同様の方法で合成した。
実施例319の化合物は、実施例41、実施例168及び実施例157に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例320の化合物は、実施例29と実施例157に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例321の化合物は、実施例41と同様の方法で合成した。
実施例322の化合物は、実施例42の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
実施例323の化合物は、実施例62と同様の方法で合成した。
実施例324の化合物は、実施例43と同様の方法で合成した。
実施例325の化合物は、実施例62と実施例41の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例326の化合物は、実施例43と実施例45に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例327の化合物は、実施例325と同様の方法で合成した。
実施例328の化合物は、実施例49と同様の方法で合成した。
参考例76の化合物(3-(2-クロロフェニル)-3-フルオロピロリジン塩酸塩)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
実施例329の化合物は、参考例21の化合物と参考例76の化合物から、実施例56の工程3と同様の方法で合成した。
実施例330の化合物は、実施例62と同様の方法で合成した。
実施例331の化合物は、実施例62と同様の方法で合成した。
実施例332の化合物は、参考例18、実施例58及び実施例3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例333の化合物は、実施例59と実施例45に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例77の化合物（下図で示す。）は、参考例4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
実施例334の化合物は、参考例21の化合物と参考例77の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例335の化合物は、実施例43と実施例45に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例336の化合物は、実施例43と同様の方法で合成した。
実施例337の化合物は、実施例43と同様の方法で合成した。
参考例78の化合物((R)-N-(クロマン-3-イル)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)は、下図のスキームにより合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
実施例338の化合物は、参考例78の化合物から、参考例69と同様の方法で合成した。
実施例339の化合物は、参考例78の化合物から、参考例1の工程1と同様の方法で合成した。
参考例79の化合物(6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸)は、下図にスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 
実施例340の化合物は、参考例79の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例341の化合物は、実施例64と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例80の化合物（下図で示す。）は、参考例3の工程1と工程4に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
実施例342の化合物は、実施例66と参考例80に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例343の化合物は、実施例66と参考例52に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例344の化合物は、実施例64と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例345の化合物は、実施例64と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例346の化合物は、実施例64と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例347の化合物は、実施例69と同様の方法で合成した。
実施例348の化合物は、実施例69と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例349の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例350の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例351の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例352の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例353の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例354の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例355の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例356の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例357の化合物は、実施例71の化合物から、参考例27の工程1と同様の方法で合成した。
実施例358の化合物は、実施例70と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例359及び実施例360の化合物は、実施例70の化合物を分割して得た。
実施例361の化合物は、実施例82の化合物から、実施例296の工程2から工程3と同様の方法で合成した。
実施例362の化合物は、実施例70と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例363の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例364の化合物は、実施例70と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例365の化合物は、実施例361と同様の方法で合成した。
実施例366の化合物は、実施例70と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例367の化合物は、実施例70と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例368の化合物は、実施例82の化合物から、実施例296の工程2及び実施例122の工程1と同様の方法で合成した。
実施例369の化合物は、実施例82の化合物から、実施例296の工程2から工程3と同様の方法で合成した。
実施例370の化合物は、実施例82の化合物から、実施例296の工程2から工程3と同様の方法で合成した。
実施例371の化合物は、実施例70と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例372の化合物は、実施例70と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例373の化合物は、実施例169と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例374の化合物は、実施例373の化合物を分割して得た。
実施例375の化合物は、実施例169と参考例73に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例376の化合物は、実施例169と参考例23に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例377の化合物は、実施例171の化合物から、参考例27の工程1と同様の方法で合成した。
実施例378の化合物は、実施例171の化合物から、参考例27の工程1と同様の方法で合成した。
実施例379の化合物は、実施例120の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
実施例380の化合物は、実施例171の化合物から、参考例27の工程1と同様の方法で合成した。
実施例381の化合物は、実施例117の工程1で合成した化合物から、実施例157と同様の方法で合成した。
実施例382の化合物は、実施例171の化合物から、参考例27の工程1と同様の方法で合成した。
実施例383の化合物は、実施例177と参考例28に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例384の化合物は、参考例34、実施例85及び参考例24に記載した方法と、同様の方法で合成した。
参考例81の化合物(6,6-ジフルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
実施例385の化合物は、参考例81の化合物と参考例1の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例386の化合物は、実施例100の工程3で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
参考例82の化合物(1-シクロプロピルプロパン-1,3-ジオール)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
実施例387の化合物は、参考例82の化合物から、実施例159と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例388の化合物は、参考例82、実施例159及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例389の化合物は、実施例85と同様の方法で合成した。
参考例83の化合物(5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-フェニルペント-1-イン-3-オール)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
実施例390の化合物は、参考例83の化合物から、実施例85と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例391の化合物は、実施例171の化合物から、実施例82と実施例83に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例392の化合物は、実施例171の化合物から、実施例82と実施例117の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例393の化合物は、実施例85と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例394の化合物は、参考例83、実施例85及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例395の化合物は、参考例82、実施例159及び参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例396の化合物は、実施例171の化合物から、参考例3の工程1と同様の方法で合成した。
実施例397の化合物は、実施例396の化合物から、参考例45の工程1と参考例44の工程2に記載した方法と、同様の方法で合成した。
参考例84の化合物((R)-6-(3-メトキシ-3-エチルブト-1-イン-1-イル)クロマン-3-アミン)は、参考例2の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
実施例398の化合物は、実施例169と参考例84に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例399の化合物は、実施例391と同様の方法で合成した。
実施例400の化合物は、実施例398の化合物から、実施例1の工程2と同様の方法で合成した。
実施例401の化合物は、実施例169、参考例45及び実施例122に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例402の化合物は、参考例83、実施例85及び参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例403の化合物は、実施例177と参考例65に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例404の化合物は、参考例83、実施例85、参考例3及び参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例405の化合物は、実施例159の工程6で合成した化合物と参考例80の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
参考例85の化合物は、参考例83、実施例85及び参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
実施例406及び実施例407の化合物は、参考例85の化合物を分割して得た。
実施例408の化合物は、実施例85と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例409の化合物は、実施例157と同様の方法で合成した。
実施例410の化合物は、実施例100と同様の方法で合成した。
実施例411の化合物は、実施例117と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例412の化合物は、実施例114と同様の方法で合成した。
実施例413の化合物は、実施例100と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例414の化合物は、実施例100と参考例28に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例415の化合物は、実施例117の工程1で合成した化合物から、実施例122の工程1から工程2と同様の方法で合成した。
参考例86の化合物(2,3,5,6,6',7'-ヘキサヒドロスピロ [ピラン-4,5'-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン]-2'-カルボン酸)は、下記のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
実施例416の化合物は、参考例86の化合物と参考例1の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例417の化合物は、実施例386の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
実施例418の化合物は、実施例100の工程3で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
参考例87の化合物(5-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
実施例419の化合物は、参考例87の化合物から、実施例100の工程3から工程4と同様の方法で合成した。
実施例420の化合物は、参考例37の化合物と参考例1の化合物から、実施例133と同様の方法で合成した。
実施例421の化合物は、参考例37の化合物と参考例32の化合物から、実施例133と同様の方法で合成した。
実施例422の化合物は、実施例114と同様の方法で合成した。
実施例423及び実施例424の化合物は、実施例422の化合物を分割して得た。
実施例425の化合物は、実施例100、参考例2及び参考例27の工程1に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例426の化合物は、実施例425と同様の方法で合成した。
実施例427の化合物は、実施例425と同様の方法で合成した。
実施例428の化合物は、実施例425と同様の方法で合成した。
実施例429の化合物は、実施例425と同様の方法で合成した。
実施例430の化合物は、実施例425と同様の方法で合成した。
実施例431の化合物は、実施例425と同様の方法で合成した。
実施例432の化合物は、参考例36の化合物と参考例43の化合物から、実施例85の工程5から工程6と同様の方法で合成した。
実施例433の化合物は、参考例41の化合物と参考例43の化合物から、実施例85の工程6と同様の方法で合成した。
実施例434の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例24に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例435の化合物は、実施例434と参考例60に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例436の化合物は、参考例36の化合物から、参考例84及び実施例85の工程5から工程6に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例437の化合物は、実施例384と参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例438の化合物は、実施例384と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例439の化合物は、実施例384、実施例157及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例440の化合物は、実施例122と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例441の化合物は、参考例36の化合物と参考例52の化合物から、実施例85の工程5から工程6に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例442の化合物は、参考例36の化合物と参考例1の化合物から、実施例85の工程5から工程6に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例443の化合物は、実施例98と同様の方法で合成した。
実施例444の化合物は、実施例85と実施例69に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例445の化合物は、実施例183と参考例2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例446の化合物は、参考例68で合成した化合物から、実施例249と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例447の化合物は、実施例183と参考例65に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例448の化合物は、実施例187の工程1で合成した化合物から、実施例225と同様の方法で合成した。
参考例88の化合物(エチル 2-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボキシレート)は、参考例81の工程4で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
実施例449の化合物は、参考例88の化合物から、参考例33と実施例85の工程6に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例450の化合物は、実施例187の工程1で合成した化合物から、実施例117の工程2、実施例100の工程2から工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例451の化合物は、参考例55の工程5で合成した化合物から、参考例35及び実施例85の工程5から工程6に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例452の化合物は、実施例187の工程1で合成した化合物から、実施例225と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例453の化合物は、参考例187の工程1で合成した化合物から、参考例35及び実施例85の工程5から工程6に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例454の化合物は、参考例50の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例455の化合物は、実施例451と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例456の化合物は、参考例55の化合物と参考例60の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例457の化合物は、実施例243と参考例56に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例458の化合物は、実施例187の工程1で合成した化合物から、実施例225の工程1、参考例64、参考例43及び実施例100の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例459の化合物は、実施例187と参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例460の化合物は、実施例203と参考例59に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例461の化合物は、実施例203と参考例56に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例462の化合物は、参考例38、参考例65及び実施例100の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例463の化合物は、実施例185と参考例80に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例464の化合物は、参考例49、参考例50、参考例24及び実施例100の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例465の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例24に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例466の化合物は、参考例55の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例467の化合物は、実施例465と参考例60に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例468の化合物は、参考例50の化合物と参考例29の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例469の化合物は、参考例50の化合物と参考例1の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例470の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例24に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例471の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例48に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例472の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例44に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例473の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例59に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例474の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例60に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例475の化合物は、参考例49、実施例85及び参考例53に記載した方法と、同様の方法で合成した。
実施例476及び実施例477の化合物は、実施例241と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例478の化合物は、実施例224の工程1と参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例479の化合物は、実施例224の工程1と参考例52に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例480の化合物は、実施例251と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例481の化合物は、実施例258と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例482の化合物は、実施例254と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例89の化合物(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)ブタン-1-オール)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
実施例483の化合物は、参考例89の化合物から、実施例85の工程2から工程6と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例484の化合物は、実施例259と同様の方法で合成した。
実施例485の化合物は、実施例259と同様の方法で合成した。
実施例486の化合物は、実施例16と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例487の化合物は、参考例72の化合物から、実施例266の工程1と同様の方法で合成した。
実施例488の化合物は、参考例72の化合物から、実施例266の工程1と同様の方法で合成した。
実施例489の化合物は、実施例487と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例490の化合物は、参考例72の化合物から、実施例266の工程1と同様の方法で合成した。
実施例491の化合物は、実施例263と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例492の化合物は、実施例268と参考例3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例493の化合物は、参考例71の化合物から、実施例266の工程1と同様の方法で合成した。
実施例494の化合物は、参考例71の化合物から、参考例69と実施例157に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例495の化合物は、参考例69、実施例157及び実施例261の工程2から工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例496の化合物は、参考例69及び実施例261の工程2から工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例497の化合物は、実施例268と同様の方法で合成した。
実施例498の化合物は、実施例268と同様の方法で合成した。
実施例499の化合物は、実施例269と同様の方法で合成した。
実施例500の化合物は、実施例283と同様の方法で合成した。
実施例501の化合物は、実施例283と同様の方法で合成した。
実施例502の化合物は、実施例283と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例503の化合物は、実施例283と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例504の化合物は、参考例69の化合物から、実施例261の工程2から工程3及び参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例505の化合物は、参考例69の化合物から、実施例261の工程2から工程3及び参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例506の化合物は、実施例261と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例507の化合物は、実施例261と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例508の化合物は、実施例278と同様の方法で合成した。
実施例509の化合物は、実施例275と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例510の化合物は、実施例276と同様の方法で合成した。
実施例511の化合物は、実施例277と同様の方法で合成した。
実施例512の化合物は、実施例64と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例513の化合物は、実施例259と同様の方法で合成した。
実施例514の化合物は、実施例259と同様の方法で合成した。
実施例515の化合物は、実施例259と参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例90の化合物(3-(6-エチルピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸)は、実施例259の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
実施例516の化合物は、参考例90の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例517の化合物は、実施例259と同様の方法で合成した。
実施例518の化合物は、実施例259と同様の方法で合成した。
実施例519の化合物は、実施例514の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
実施例520の化合物は、実施例519の化合物から、実施例114と同様の方法で合成した。
実施例521の化合物は、実施例519の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
実施例522の化合物は、実施例519の工程2で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
実施例523の化合物は、実施例519の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
参考例91の化合物(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
実施例524の化合物は、参考例91の化合物と参考例43の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例525の化合物は、参考例91、参考例44及び実施例100の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例526の化合物は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
実施例527の化合物は、実施例519の工程2で合成した化合物から、参考例52の工程1と同様の方法で合成した。
実施例528の化合物は、実施例259の工程1から3と実施例260に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例92の化合物((3S)-3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-4-オール(isomer A 及び isomer B))は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
実施例529の化合物は、実施例259の工程1で合成した化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例259の工程2から工程4に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例530の化合物は、実施例259の工程3で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
実施例531の化合物は、実施例259の工程3で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
実施例532の化合物は、参考例34、実施例85及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例533の化合物は、参考例34、実施例85及び参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例93の化合物(5-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸 (isomer A及びisomer B))は、実施例159の工程5で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
実施例534の化合物（isomer　A及びisomer B）は、参考例93の化合物（isomer　A）と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例85の工程6と同様の方法で合成した。
実施例535の化合物は、実施例534化合物（isomer　A）から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
実施例536の化合物は、実施例534の化合物（isomer　A）から、実施例114と同様の方法で合成した。
実施例537の化合物は、実施例70の工程7で合成した化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
参考例94の化合物(1-((2,4-ジヒドロキシブトキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
実施例538の化合物は、参考例94の化合物から、実施例85に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例95の化合物(エチル 6-((ベンジルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボキシレート)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
実施例539の化合物は、参考例95の化合物から、実施例100と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例540の化合物は、参考例34、実施例169及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例541の化合物は、実施例449と参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例542の化合物は、参考例37の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
参考例96の化合物(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メチルブタン-1-オール)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
実施例543の化合物は、参考例96の化合物から、実施例85と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例544の化合物は、実施例534の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
 
実施例545の化合物は、実施例543と同様の方法で合成した。
実施例546の化合物は、実施例534の化合物（isomer　A）から、参考例37の工程1と同様の方法で合成した。
実施例547の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例540の化合物を分割して得た。
参考例97の化合物(6-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサジン-2-カルボン酸)は、参考例95の化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
実施例548の化合物は、参考例95の化合物から、実施例85の工程6と同様の方法で合成した。
参考例98の化合物(6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-アミン塩酸塩)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
 
実施例549の化合物は、実施例90と参考例98に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例550の化合物は、実施例70の工程7で合成した化合物と参考例98の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例551の化合物は、参考例93の化合物（isomer　A）から、実施例85の工程6と同様の方法で合成した。
実施例552の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例532の化合物を分割して得た。
実施例553の化合物は、実施例538と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例554の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例553の化合物を分割して得た。
参考例99の化合物(6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-2-カルボン酸)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
実施例555の化合物は、参考例99の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例556の化合物は、参考例99の化合物と参考例43の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例557の化合物は、参考例99の化合物と参考例48の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例558の化合物は、参考例33の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例559の化合物は、参考例33の化合物と参考例92の化合物（isomer　B）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例560の化合物は、参考例50の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例561の化合物は、参考例36の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程7から工程8と同様の方法で合成した。
実施例562の化合物は、参考例34の工程3から工程5、実施例169及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した化合物を分割して得た。
実施例563の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例538の化合物を分割して得た。
参考例100の化合物(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
実施例564の化合物は、参考例100の化合物と参考例48の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例565の化合物は、参考例100の化合物と参考例24の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
参考例101の化合物((R)-6-ヨードクロマン-3-アミン)は、参考例1の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
実施例566の化合物は、参考例93の化合物（isomer　A）と参考例101の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例567の化合物は、参考例34、実施例85及び参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例568の化合物は、実施例534の化合物（isomer　B）から、実施例535と同様の方法で合成した。
実施例569の化合物は、実施例187の工程3で合成した化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8及び実施例535に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例570の化合物は、参考例36の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程7から工程8及び実施例535に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例571の化合物は、参考例33の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例572の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例555の化合物を分割して得た。
実施例573の化合物は、実施例70と同様の方法で合成した。
実施例574の化合物は、参考例36の化合物と参考例4の化合物から、実施例85の工程5から工程6と同様の方法で合成した。
実施例575の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例559の化合物を分割して得た。
実施例576の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例560の化合物を分割して得た。
実施例577の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例565の化合物を分割して得た。
参考例102の化合物(2-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
実施例578の化合物は、参考例102の化合物と参考例1の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例579の化合物（isomer　A及びisomer　B）は、参考例93の化合物（isomer　A）と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8及び実施例114に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例103の化合物(下図で示す。)は、実施例259の工程1で合成した化合物から、参考例91と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
実施例580の化合物は、参考例103の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例100の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例581の化合物は、参考例90の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例100の工程3に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例582の化合物は、実施例252の工程8で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
実施例583の化合物は、参考例34の工程3から工程5、実施例85及び参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例584の化合物は、参考例34の工程3から工程5、実施例85及び参考例1に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例585の化合物は、参考例34の工程3から工程5、実施例85及び参考例24に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例586の化合物は、参考例34の工程3から工程5、実施例85及び参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例587の化合物は、参考例92の化合物（isomer　A）を用いて、実施例199に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例588の化合物は、参考例55の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例589の化合物は、参考例55の化合物と参考例92の化合物（isomer　B）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例590の化合物（isomer　A及びisomer　B）は、実施例564の化合物を分割して得た。
参考例104の化合物(下図で示す。)は、実施例245の工程7で合成した化合物から、実施例114及び実施例70の工程7に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
実施例591の化合物は、参考例104の化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例592の化合物は、参考例104の化合物と参考例92の化合物（isomer　B）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例593の化合物は、参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例268と同様の方法で合成した。
実施例594の化合物は、参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例268と実施例261に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例595の化合物は、実施例201の工程6で合成した化合物と参考例92の化合物（isomer　A）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例596の化合物は、実施例201の工程6で合成した化合物と参考例92の化合物（isomer　B）から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例597の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例569の化合物を分割して得た。
実施例598の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例570の化合物を分割して得た。
実施例599の化合物は、参考例92の化合物（isomer　B）を用いて、実施例90と同様の方法で合成した。
実施例600の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例588の化合物を分割して得た。
実施例601の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例557の化合物を分割して得た。
実施例602の化合物（isomer　A及びisomer B）は、参考例99の化合物と参考例44の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した化合物を、分割して得た。
実施例603の化合物（isomer　A及びisomer B）は、実施例591の化合物を分割して得た。
参考例105の化合物は、実施例245の工程2で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
参考例106の化合物（下図で示す）は、参考例105の化合物から、実施例245の工程5から工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
実施例604の化合物(isomer A及びisomer B)は、参考例106の化合物と参考例24の化合物を用いて、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した化合物を、分割して得た
実施例605の化合物は、参考例100の化合物と参考例44の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例107の化合物（下図で示す）は、参考例34の工程3から工程5、実施例85の工程1から工程5に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
実施例606の化合物は、参考例107の化合物と参考例44の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例607の化合物は、参考例106の化合物と参考例92の化合物(isomer A)を用いて、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例608の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例607の化合物を分割して得た。
実施例609の化合物は、参考例106の化合物と参考例92の化合物(isomer B)を用いて、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例610の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例609の化合物を分割して得た。
参考例108の化合物（下図で示す）は、参考例107の化合物と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
実施例611の化合物は、参考例108の化合物と参考例1の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例612の化合物は、参考例108の化合物と参考例43の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例613の化合物は、参考例108の化合物と参考例92の化合物(isomer A)から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
実施例614の化合物は、参考例108の化合物と参考例92の化合物(isomer B)から、実施例613と同様の方法で合成した。
実施例615の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例606の化合物を分割して得た。
実施例616の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例592の化合物を分割して得た。
参考例109の化合物((3S)-3-アミノ-4-フルオロクロマン-6-カルボニトリル)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
実施例617の化合物(isomer A、isomer B、isomer C及びisomer D)は、参考例33の化合物と参考例109の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した化合物を、分割して得た。
参考例110の化合物(6-ブロモ-2-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
参考例111の化合物(下図で示す。)は、参考例110の化合物から、参考例79の工程8から工程10に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
実施例618の化合物は、参考例111の化合物と参考例24の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例619の化合物は、参考例111の化合物と参考例48の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
　参考例112の化合物（下図で示す。）は、参考例34の工程3から工程5、実施例85の工程1から工程5に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
実施例620の化合物は、参考例112の化合物(isomers A)と参考例43の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例621の化合物は、実施例588の化合物から、実施例535と同様の方法で合成した。
実施例622の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例605の化合物を分割して得た。
参考例113の化合物（下図で示す。）は、参考例100に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
実施例623の化合物は、参考例113の化合物と参考例24の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
参考例114の化合物(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1-(2,2-ジフルオロエトキシ)ブタン-2-オール)は、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
参考例115の化合物(下図で示す)は、参考例114の化合物から、実施例85の工程2から工程5に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
実施例624の化合物は、参考例115の化合物と参考例92の化合物(isomer B)から、実施例70の工程8と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例625の化合物は、参考例70の化合物と参考例92の化合物(isomer A)から、実施例70の工程7から工程8と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例116の化合物(下図で示す)は、参考例4と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
実施例626の化合物は、実施例169の工程5で合成した化合物と参考例116の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例627の化合物は、参考例36の化合物と参考例116の化合物から、実施例70の工程7から工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例628の化合物は、参考例104の化合物と参考例116の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例629の化合物は、参考例55の化合物と参考例116の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例630の化合物は、参考例108の化合物と参考例44の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例631の化合物は、参考例112の化合物(isomers A)と参考例44の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例632の化合物は、参考例89の化合物から、実施例85の工程2から工程6と参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例633の化合物は、参考例89の化合物から、実施例85の工程2から工程6と参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例634の化合物は、参考例99の化合物と参考例92の化合物(isomer A)から、実施例70の工程8と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例635の化合物は、参考例115の化合物と参考例44の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例636の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例595の化合物を分割して得た。
参考例117の化合物(下図で示す。)は、参考例92の化合物(isomer A)を用いて、実施例268の工程1から工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
実施例637の化合物は、参考例117の化合物から、実施例261の工程1と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例638の化合物は、参考例112の化合物(isomers B)と参考例44の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例639の化合物は、実施例201の工程6で合成した化合物と参考例116の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例640の化合物は、参考例106の化合物と参考例116の化合物から、実施例70の工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例641の化合物(isomer A及びisomer B)は、実施例587の化合物を分割して得た。
実施例642の化合物は、参考例117の化合物から、参考例69と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例643の化合物は、参考例117の化合物から、参考例637と同様の方法で合成した。
参考例118の化合物(下図で示す。)は、実施例267の工程1と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
実施例644の化合物は、参考例118の化合物と参考例43の化合物から、実施例70の工程7から工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例645の化合物は、参考例118の化合物と参考例92の化合物(isomer B)から、実施例100の工程2から工程3と実施例613の工程2に記載の方法と同様の方法で合成した。
参考例119の化合物(下図で示す。)は、参考例92の化合物(isomer B)を用いて、実施例268の工程1から工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
実施例646の化合物は、参考例119の化合物から、参考例69と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例647の化合物は、参考例119の化合物から、実施例261の工程1と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例648の化合物は、実施例169の工程5で合成した化合物と参考例109の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例649の化合物は、参考例89の化合物から、実施例85の工程2から工程6と参考例109に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例650の化合物は、実施例201の工程6で合成した化合物と参考例109の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
参考例120の化合物(下図で示す。)は、参考例107の化合物と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
実施例651の化合物は、参考例120の化合物と参考例44の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例652の化合物は、参考例117の化合物から、参考例69と同様の方法で合成した。
実施例653の化合物は、実施例268と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例654の化合物は、実施例652の化合物から、実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例655の化合物は、参考例82、実施例159及び参考例44に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例121の化合物(下図で示す。)は、参考例92の工程3で合成した化合物から、参考例1の工程1及び工程3と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
実施例656の化合物は、実施例252の工程8で合成した化合物と参考例121の化合物を用いて、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
参考例122の化合物(2-((2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-6-カルボン酸)は、実施例187の工程1で合成した化合物から、下図のスキームにより、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
実施例657の化合物は、参考例122の化合物と参考例43の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例658の化合物は、参考例122の化合物と参考例1の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例659の化合物は、参考例122の化合物と参考例24の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例660の化合物は、参考例122の化合物と参考例92の化合物(isomer A)から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例661の化合物は、参考例122の化合物と参考例44の化合物から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
参考例123の化合物(下図で示す。)は、実施例100の工程1で合成した化合物から、参考例122と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
実施例662の化合物は、参考例123の化合物と参考例1の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例663の化合物は、参考例123の化合物と参考例43の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例664の化合物は、参考例123の化合物と参考例24の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例665の化合物は、参考例123の化合物と参考例92の化合物(isomer B)から、実施例70の工程8と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例666の化合物は、実施例268と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例667の化合物は、参考例118の化合物と参考例44の化合物から、実施例70の工程7から工程8に記載の方法と同様の方法で合成した。
実施例668の化合物は、参考例120の化合物と参考例48の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例669の化合物は、実施例268と参考例43に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例670の化合物は、参考例119の化合物から、実施例261の工程1と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例671の化合物は、参考例119の化合物から、参考例69と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例672の化合物は、参考例119の化合物から、参考例69と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例673の化合物は、参考例119の化合物から、参考例69と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例674の化合物は、参考例82、実施例159及び参考例48に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例675の化合物は、参考例122の化合物と参考例92の化合物(isomer B)から、実施例100の工程3と同様の方法で合成した。
実施例676の化合物は、実施例660の化合物から、実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例677の化合物は、参考例117の化合物から、参考例69と同様の方法で合成した。
実施例678の化合物は、参考例117と実施例119の化合物から、参考例69と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
実施例679の化合物は、実施例254の工程6で合成した化合物と参考例92の化合物(isomer B)から、実施例70の工程8と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
参考例124の化合物(下図で示す。)は、実施例252の工程8で合成した化合物から、参考例122と同様の方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
実施例680化合物は、参考例124の化合物と参考例43の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例681の化合物は、参考例124の化合物と参考例92の化合物(isomer A)から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例682の化合物は、参考例124の化合物と参考例1の化合物から、実施例70の工程8と同様の方法で合成した。
実施例683の化合物は、参考例99の化合物と参考例92の化合物(isomer A)から、実施例100の工程3と実施例613の工程2に記載の方法と、同様の方法で合成した。
　下表に、実施例291～実施例683で合成した化合物の化学構造式と機器分析データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000379
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000380
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000381
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000382
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000383
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000384
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000385
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000386
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000387
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000388
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000389
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000390
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000391
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000392
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000394
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000395
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000396
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000397
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000399
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000400
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000401
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000402
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000403
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000404
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000405
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000406
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000407
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000408
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000409
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000410
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000411
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000412
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000413
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000414
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000415
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000416
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000417
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000418
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000419
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000421
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000422
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000423
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000424
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000425
試験例1: ヒトNav1.7阻害活性評価
　ヒトNav1.7及びヒトNavβ1サブユニットをHEK293A細胞に安定的に発現させた細胞株を使用した。10%ウシ胎児血清、600 μg/mlゲネチシン、2 μg/mlブラストサイジンSを添加したDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)を培養用培地として、37℃、5%CO2の環境下にT175フラスコ中で培養した。60-80%コンフルエントに達した時点で細胞を剥離し、約0.5-5.0x106 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。ヒトNav1.7を介した電流量は、室温下で全自動パッチクランプ装置QPatch16X(ソフィオンバイオサイエンス株式会社)を用いて記録した。細胞外液は、145 mM NaCl、4 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM Glucose、10 mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、pH7.4を用いた。細胞内液は135 mM CsF、1/5 mM グリコールエーテルジアミン四酢酸(EGTA)/CsOH、10 mM HEPES、10 mM NaCl、pH 7.3を用いた。被験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解させ、測定時のDMSO濃度が0.1%になるように細胞外液で希釈した。
　電流応答は25 kHzのサンプリング周波数で取得し、3 kHzのローパスフィルタでノイズを除去した。保持電位は-100 mVにした。リーク電流補正は、試験パルスの前に-120 mVのステップパルスを与えることにより行った。被験化合物による阻害作用を調べるために、次のような試験パルスを与えた。すなわち、-10 mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた後、-120 mVで500ミリ秒間固定した。約30-40%のチャネルが不活性化される電位で15秒間保持した後に再度-120 mVで100ミリ秒間固定し、最後に-10 mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた。試験パルスは、被験化合物添加前と添加後に与えた。
　被験化合物の阻害作用は、2回目の脱分極パルスにより生じた内向き電流量に基づき決定し、濃度応答曲線から50％阻害濃度(IC50)を算出した。被験化合物の阻害作用のIC50値を下記表89～98に示す。
　1 μM未満のIC50値を有する化合物は、文字「A」で示され、10 μM未満のIC50値を有する化合物は、文字「B」で示される。
　なお、特に注釈がなければ、表中の「実施例」とは、各実施例で製造の目的とした化合物のことを指し、例えば、実施例1の評価結果は、実施例1で製造の目的とした化合物の評価結果を意味する。
試験例2: ヒトNav1.5阻害活性評価
　ヒトNav1.5をHEK293細胞に安定的に発現させた細胞株を使用した。15%ウシ胎児血清、500 μg/mlゲネチシン、100 units/mlペニシリン、100 μg/mlストレプトマイシン、20 mM HEPESを添加したDMEMを培養用培地として、37℃、5%CO2の環境下にT175フラスコ中で培養した。60-80%コンフルエントに達した時点で、約0.5-5.0x106 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。ヒトNav1.5を介した電流量は、室温下で全自動パッチクランプ装置QPatch16Xを用いて記録した。細胞外液は、145 mM NaCl、4 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM Glucose、10 mM HEPES、pH7.4を用いた。細胞内液は135 mM CsF、1/5 mM EGTA/CsOH、10 mM HEPES、10 mM NaCl、pH 7.3を使用した。被験化合物はDMSOで溶解させ、測定時のDMSO濃度が0.1%になるように細胞外液で希釈した。
　電流応答は25 kHzのサンプリング周波数で取得し、3 kHzのローパスフィルタでノイズを除去した。保持電位は-80 mVにした。リーク電流補正は、試験パルスの前に-100 mVのステップパルスを与えることにより行った。被験化合物によるヒトNav1.5阻害作用を調べるために、心筋細胞の活動電位を模倣した試験パルスを、20回連続で与えた。試験パルスは被験化合物添加前と、添加後に与えた。
　被験化合物の阻害作用は、20回目の脱分極パルスにより生じた内向き電流量に基づき決定し、濃度応答曲線から50％阻害濃度(IC50)を算出した。
　被験化合物の阻害作用のIC50値を下記表89～98に示す。
1 μM未満のIC50値を有する化合物は、文字「A」で示され、1 μM以上3 μM未満のIC50値を有する化合物は、文字「B」で示され、3 μM以上のIC50値を有する化合物は、文字「C」で示される。
試験例3: 急性疼痛に対する効果
　6週齢のICR系雄性マウスを試験に用いた。被験化合物を1～10 mg/kg経口投与し、マウスを透明な観察用ケージ内で60分間馴化させた。無麻酔下でマウスを軽度に拘束し、80 μg/mL(0.8%エタノール-生理食塩液)のカプサイシン溶液をマウスの右後肢足蹠皮下に20 μL注射した。マウスを観察用ケージに戻し、その直後から5分間、右後肢で生じる疼痛関連行動(舐める、振る)を示した時間を反応時間として計測した。
　以下の計算式で、被験化合物の抑制率を求めた。
被験化合物の抑制率(％)＝100 x［1-(被験化合物投与群の反応時間／媒体対照群の反応時間)］
　被験化合物の急性疼痛に対する効果を下記表99に示す。30%以上の抑制率を示す化合物は、文字「A」で示され、20%以上30%未満の抑制率を示す化合物は、文字「B」で示され、10％以上20％未満の抑制率を示すは、文字「C」で示される。
試験例4: 神経障害性疼痛に対する効果
　5週齢のICR系雄性マウスを試験に用いた。イソフルラン麻酔下に、皮膚と筋肉を切開して第6腰椎を露出し、右横突起を取り除いた。第5脊髄神経を周囲の組織から剥離して切断後に、切開部位を縫合した。
　足蹠の50%疼痛閾値は、Chaplan SRらの方法(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)を参考にして、von Frey filament(0.008 g、0.02 g、0.04 g、0.07 g、0.16 g、0.4 g及び0.6 g)を用いて測定した。最初に、足場が格子上の測定ケースにいれて、動物が落ち着くまで馴化させた後、0.07 gのfilamentを足蹠に約3秒間押し当てた。逃避行動が認められた場合には1段階下の刺激強度のfilamentを、逆に、認められなかった場合には1段階上の刺激強度のfilamentを用いて、刺激を与えた。この操作を繰り返して、逃避行動の有無が変化した前後2回分を起点として、合計6回分の結果を記録し、以下の計算式で、50%疼痛閾値を算出した。
50%疼痛閾値(g)=(10[Xf+κδ]/10000)
　Xfは、最後に使用したfilamentの刺激強度の値(log値)、κは6回分の逃避行動の有無のパターンから導き出される値、δは試験に使用したfilament間の刺激強度(log値)の差(ここでは0.365)である。
　患肢足蹠の50%疼痛閾値が、手術前0.16 g以上に対して、手術1週間後以降に0.08 g以下を示した動物をアロディニア発症動物として、被験物質の評価に用いた。
　本発明の化合物、例えば、実施例70、実施例103のisomer A、実施例134のisomer A、実施例161のisomer A、実施例288、実施例290の各化合物は、10 mg/kg以下の用量の単回経口投与で50%疼痛閾値を上昇させており、抗アロディニア作用を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000426
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000427
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000428
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000429
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000430
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000431
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000432
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000433
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000434
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000435
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000436
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000437
　本発明の一般式(I)又は一般式(I-E2)で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩は、強力なNav1.7阻害活性を有しており、かつ、Nav1.5阻害活性が低減されているため、Nav1.7が関連する種々の疾患の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として有用であり、Nav1.5由来の副作用の懸念が少ない。例えば、本発明のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩は、痛みを伴う種々の疾患の鎮痛薬として有用である。

Claims (20)

  1.  一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、X1－X2は、N－C又はC－Nであり、
    　Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、単結合、－CH2－、－CH2CH2－、－CR4aR4b－、－CR4aH－、－CR4bH－、－CH2CR4aR4b－、－CH2CR4aH－、－NR4c－、－NH－、－S－、－SO2－、又は、－O－であり、
    　Z1は、単結合、－CR7aR7b－、－O－、－S－、－NH－、－NR7a－、－NR7aCH2－、－CH2NR7a－、－CO－、又は、－SO2－であり、
    　環Aは、3～7員の単環式芳香族環、又は、8～12員の二環式芳香族環であり、
    　R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基であり、
    　R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
    　R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、 置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、-(CH2)pNRa1Ra2（Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、pは、0、１、又は、2である。）、又は、一般式(I-A)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    {式中、
    　環Bは、飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環であり、
    　L1は、単結合、-CRa3Ra4-、-O-、-NRa1-、-CRa3Ra4O-、-OCRa3Ra4-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、又は、-CH2OCH2-であり(Ra3及びRa4は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)、
    　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基であり、
    　R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4ハロアルキル基、ペンタフルオロスルファニル基、-(CH2)qNRb1Rb2（Rb1及びRb2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロアルキル基であり、qは、0、１、2、又は、3である。）、又は、一般式(I-B)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    {式中、
    　環Cは、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の3～7員の単環式環、又は、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の7～12員の二環式環であり、
    　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CONRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcCO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcSO2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり
    (Rcは、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、
    　R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、又は、C3-C7シクロアルキル基であり、
    　R10a及びR10bは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
    　R10c及びR10dは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
    　R10e及びR10fは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
    　R10g及びR10hは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、
    　r1、r2、r3及びr4は、それぞれ独立して、0、1、又は、2である。）、
    　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、-(CH2)sNRd1Rd2（Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基であり、sは、0、１、又は、2である。）、又は、一般式(I-C)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    {式中、
    　環Dは、ハロゲン原子、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、又は、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよい、3～7員の単環式環であり、
    　L3は、単結合、又は、酸素原子である。｝である。}で表される基であるか、あるいは、
    　R4a及びR4bは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよく、あるいは、
    　R4a及びR4bは、一緒になって、一般式(I-D)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    を形成してもよく（R4d及びR4eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C4アルキル基、あるいは、R4d及びR4eは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、3～7員の単環式環を形成してもよい。）（但し、R2が水素原子の場合は、Y1、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、－CR4aR4b－、－CR4aH－、－CH2CR4aR4b－、又は、－CH2CR4aH－である。）、
    　R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、及びnは、次の（i）又は（ii）の構成のいずれかを充足し
    ｛(i) R5bとR5cが一緒になって、単結合、－CH2－、－OCH2－、－CH2O－、－CH2S－、－SCH2－、－CH2NRe1－、－NRe1CH2－、－CH2CH2－、－CONRe1－、－NRe1CO－、－CRe1Re2O－、又は、－OCRe1Re2－を形成し（Re1及びRe2は、水素原子、又は、C1-C4アルキル基である。）、かつ、
    　R5aが、水素原子、C1-C6アルキル基、 C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキル-C1-C4アルキル基、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル基、又は、アラルキル基であり、かつ、
    　R6a 及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基 、又は、C1-C4ハロアルコキシ基であり、かつ、
    　nが、1又は2である。
    (ii) R5aとR6aが一緒になって、－CH2－、－CH2CH2－、－CH2CRe1Re2－、－CRe1Re2CH2－、－CH2CH2CH2－、－CH2CH2O－、－CH2CH2CH2O－を形成し（Re1とRe2は、前記（i）において示された定義と同義である。）、かつ、
    　R5bが、水素原子、C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロアルキル基であり、
    　R5c及びR6bが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基であるか、
    あるいは、R5cとR6bは、一緒になって、-(CH2)t-、-O(CH2)t-、-(CH2)tO-、-(CH2)tO(CH2)u-、-(CH2)tNRe3(CH2)u-、-(CH2)tCONRe3(CH2)u-、又は-(CH2)tNRe3CO(CH2)u-を形成し（t及びuは、それぞれ独立して、0、1、2、又は、3であり、Re3は、水素原子、又は、C1-C4アルキル基である。）、かつ
    　nが、1である。｝
    （但し、 R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、及びnが前記（ii）の構成を充足する場合は、Y1、Y2、Y3及びY4は一緒になって、－CH2NR4aHCH2CH2－を形成しない。）、
    　R7a及びR7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C4アルキル基である。］
    で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  2. 　前記一般式(I)中、
    　Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、
    －OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－、
    －OCH2CH2－、－OCR4aHCH2－、－OCR4aR4bCH2－、
    －OCH2CH2CH2CH2－、－OCR4aHCH2CH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2CH2－、
    －OCH2CR4aHCH2CH2－、－OCH2CR4aR4bCH2CH2－、
    －CH2OCH2CH2－、－CH2OCH2CH2CH2－、－CH2CH2OCH2－、－CH2CR4aHOCH2－
    －CH2CH2CH2CH2－、－CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CR4aR4bCH2CH2－、
    －CH2CH2CR4aHCH2－、－CH2CH2CR4aR4bCH2－、
    －CH2SCH2CH2－、－CH2SO2CH2CH2－、
    －NHCH2CH2CH2－、－NR4cCH2CH2CH2－、－NR4cCR4aHCH2CH2－、
    －NHCR4aHCH2CH2－、
    －CH2NR4cCH2CH2－、－CH2NR4cCR4aHCH2－、－CH2NHCR4aHCH2－、
    －CH2CH2NR4cCH2－、－CH2CR4aHNR4cCH2－、又は、－CH2CR4aHNHCH2－を形成し（R4a、R4b及びR4cは、請求項１において示された定義と同義である。）、
    　R2が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、又は、置換されていてもよい飽和、部分飽和若しくは不飽和の3～7員の単環式環である(但し、 X1－X2が、C－Nであり、かつ、Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、－OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－を形成する場合は、R2は水素原子である。)、
    請求項1記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩（但し、X1－X2が、N－Cであり、Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、－CH2CR4aHCH2CH2－を形成し、R2が水素原子であり、R4aが一般式(I-B)で表される基であり、かつ、L２が単結合の場合、環Cはフェニル環ではない。）。
  3. 　前記一般式(I)中、　X1－X2が、C－Nであり、
    　Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、
    －OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－、－OCH2CH2－、
    －OCR4aHCH2－、－OCR4aR4bCH2－、
    －OCH2CH2CH2CH2－、－OCR4aHCH2CH2CH2－、－OCH2CR4aHCH2CH2－、
    －CH2OCH2CH2－、－CH2OCH2CH2CH2－、
    －CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CR4aR4bCH2CH2－、－CH2CH2CR4aHCH2－、
    －NHCH2CH2CH2－、－NR4cCR4aHCH2CH2－、－NHCR4aHCH2CH2－、又は、－CH2NR4cCH2CH2－を形成し（R4a、R4b及びR4cは、請求項１において示された定義と同義である。）、
    　R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、及びnが、請求項１中の（i）の構成を充足する、請求項１又は請求項２に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  4. 　一般式(I-E2)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     
     
     
    ［式中、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、R1a、R1b、R2は、請求項１において示された定義と同義であり、　
    Z2-Z3は、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2NRf1-、-NRf1CH2-、-CH2CH2-、-CONRf1-、-NRf1CO-、-OCRf1Rf2-、又は、-CRf1Rf2O-であり(Rf1及びRf2は、水素原子、C1-C4アルキル基、又は、C1-C4ハロアルキル基である。)、
    　R5aは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C3-C7シクロアルキル-C1-C4アルキル基、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル基、又は、アラルキル基であり、
    　R6a、R6bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基 、又は、C1-C4ハロアルコキシ基であり、
    　Z4は、C-R11a又は窒素原子であり、
    　R11aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルキニル基、又は、C2-C6アルキニルオキシ基であり、
    　R11bは、請求項１におけるR3bと同義であり、
    　R11cは、請求項１におけるR3cと同義である
    （但し、R2が水素原子の場合は、Y1、Y2、Y3、又は、Y4の少なくとも一つが、-CR4aR4b-、-CR4aH-、-CH2CR4aR4b-、-CH2CR4aH-、又は、-NR4c-である(R4a、R4b及びR4cは、請求項１において示された定義と同義である。)。）。］
    で表されるヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  5. 　前記一般式(I-E2)中、
    　X1－X2が、C－Nであり、
    　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
    －OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aR4bCH2CH2－、－OCH2CH2－、
    －OCR4aHCH2－、－OCR4aR4bCH2－、
    －OCH2CH2CH2CH2－、－OCR4aHCH2CH2CH2－、－OCH2CR4aHCH2CH2－、
    －CH2OCH2CH2－、－CH2OCH2CH2CH2－、
    －CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CR4aR4bCH2CH2－、－CH2CH2CR4aHCH2－、
    －NHCH2CH2CH2－、－NR4cCR4aHCH2CH2－、－NHCR4aHCH2CH2－、又は、－CH2NR4cCH2CH2－を形成し
    （R4a、R4b及びR4cは、請求項１において示された定義と同義である。）、
    　請求項４に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩(但し、 X1－X2が、C－Nであり、かつ、Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、－OCR4aHCH2CH2－又は
    －OCR4aR4bCH2CH2－を形成する場合は、R2は水素原子である。)。
  6. 　前記一般式(I-E2)中、
    　Z2－Z3が、－CH2O－であり、
    　R6a及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、水酸基又はメトキシ基であり、
    　R11a及びR11cが、それぞれ、水素原子である、請求項４又は請求項５に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  7. 　前記一般式(I-E2)中、
    　X1－X2が、C－Nであり、
    　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
    －OCR4aHCH2CH2－、－OCR4aHCH2－、
    －OCR4aHCH2CH2CH2－、－CH2CR4aHCH2CH2－、
    －NR4cCR4aHCH2CH2－、－NHCR4aHCH2CH2－、又は、－CH2NR4cCH2CH2－を形成し、
    　R4aが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2（q、Rb1及びRb2は、請求項１において示された定義と同義である。）、又は、一般式(I-B)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    {式中、
    　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
    　L2は、単結合、-CH=CH-, -C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり（R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、請求項１において示された定義と同義である。）、
    　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2（s、Rd1及びRd2は、請求項１において示された定義と同義である。）である。}である、
    請求項４から請求項６のいずれか１つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  8. 　前記一般式(I-E2)中、
    　X1－X2が、N－Cであり、
    　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
    －CH2CR4aHOCH2－、－CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CR4aR4bCH2CH2－、
    －CH2CH2NR4cCH2－、－CH2CR4aHNR4cCH2－、又は、－CH2CR4aHNHCH2－を形成する（R4a、R4b及びR4cは、請求項１において示された定義と同義である。）、
    　請求項４に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩（但し、Y1、Y2、Y3及びY4が一緒になって、－CH2CR4aHCH2CH2－を形成し、R2が水素原子であり、R4aが一般式(I-B)で表される基であり、かつ、L2が単結合の場合は、環Cはフェニル環ではない。）。
  9. 　前記一般式(I-E2)中、
    　Z2－Z3が、－CH2O－であり、
    　R6a、R6b、及びR11cが、それぞれ、水素原子であり、
    　R11aが、水素原子又はハロゲン原子である、請求項４又は請求項８に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  10. 　前記一般式(I-E2)中、
    　X1－X2が、N－Cであり、
    　Y1、Y2、Y3及びY4が、これらが一緒になって、
    －CH2CR4aHOCH2－、－CH2CR4aHCH2CH2－、－CH2CH2NR4cCH2－、
    －CH2CR4aHNR4cCH2－、又は、－CH2CR4aHNHCH2－を形成し、
    　R4a及びR4cが、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ハロアルキルカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、ハロゲン原子若しくはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子若しくはメトキシ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、C1-C4アルキルチオ-C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキルチオ-C1-C4アルキル基、-(CH2)qNRb1Rb2（q、Rb1及びRb2は、請求項１において示された定義と同義である。）、又は、一般式(I-B)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    {式中、
    　環Cは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
    　L2は、単結合、-CH=CH-、-C≡C-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-、又は、
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-であり（R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、r1、r2、r3、r4及びRcは、請求項１において示された定義と同義である。）、
    　R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又は、-(CH2)sNRd1Rd2（s、Rd1及びRd2は、請求項１において示された定義と同義である。）である。}である、
    　請求項４、請求項８、請求項９のいずれか１つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  11. 　前記一般式(I-E2)中、
    　R11bが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、シアノメチル基、ホルミル基、ニトロ基、カルボキサミド基、水酸基、C1-C6アルキル基、 C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、 C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4アルキル基、 C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、-(CH2)pNRa1Ra2（p、Ra1及びRa2は、請求項１において示された定義と同義である。）、又は、一般式(I-A)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    {式中、
    　環Bは、C3-C7シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、卜リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、又は、ピリミジニルであり、
    　L1は、単結合、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、又は、-CH2OCH2-であり、
    　R8a、R8b及びR8cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、又は、C2-C6アルキニル基である。｝で表される基である、請求項４から請求項１０のいずれか１つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  12. 　前記一般式(I-E2)で表される化合物（構造式中に示したアスタリスク（＊）は、該当する不斉炭素の立体が単一であることを意味する。）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    である請求項４に記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩。
  13. 　請求項１から請求項１２のいずれか１つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
  14. 　請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する電位依存性ナトリウムチャネルNav1.7に関連する疾病を予防又は治療する医薬組成物。
  15. 　請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する疼痛を伴う疾患、掻痒を伴う疾患、自律神経関連疾患の予防又は治療剤。
  16. 　請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する疼痛を伴う疾患の予防又は治療剤。
  17. 　請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
  18. 　請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛の予防又は治療剤。
  19. 　疼痛の予防又は治療に使用するための医薬組成物を製造するための請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩の使用。
  20. 　鎮痛剤を製造するための請求項１から請求項１２のいずれか1つに記載のヘテロ芳香族アミド誘導体又はその塩の使用。
     
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