KR20210057008A - 신규한 헤테로방향족 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

신규한 헤테로방향족 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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잇세이 아카호시
요시타케 스미카와
사다요시 후루타
게이이치로 후쿠시마
다쿠야 이마즈
료타 고타카
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가껭세이야꾸가부시기가이샤
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Abstract

Nav1.5보다 Nav1.7을 선택적으로 억제하는 화합물이 제공된다.
일반 화학식 I로 나타낸, 통증과 같은 Nav1.7과 관련된 다양한 질병을 보여주는 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
[화학식 I]
Figure pct00432

[상기 식에서, X1-X2는 N-C 또는 C-N이고, Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 -CH2-, -CR4aH-, 또는 -O- 등이고, Z1은 -O- 등이고, 고리 A는 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리 등이고, R1a 및 R1b는 수소 원자 또는 할로겐 원자 등이고, R2는 수소 원자 등이고, R3a, R3b, 및 R3c는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기 등이고, R4a, R4b 및 R4c는 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기 또는 C1-C6 할로알콕시 기 등이고, R5a는 수소 원자 등이고, R5a와 R5b는 함께 -CH2O- 등을 형성하고, R6a 및 R6b는 수소 원자 등이고, n은 1 또는 2임].

Description

신규한 헤테로방향족 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 전압-의존성 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel) Nav1.7(이하, Nav1.7로 지칭됨)과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 데 유용한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
전압-의존성 나트륨 채널(Nav)은 중추 신경계 및 말초 신경계 내의 뉴런 세포뿐만 아니라 심근세포를 포함한 흥분성 세포에 존재한다. 그의 역할은 세포막 전위의 탈분극에 의해 발생되는 활동 전위의 상승기를 제어하여, 전기 신호의 발생 및 전파에 관여하는 것이다. Nav는 흥분성 세포, 예컨대 신경 및 심근 내에 있는 것들의 생리학적 기능을 유지하는 데 필수적이다. Nav 이상은 간질(비특허문헌 1), 부정맥(비특허문헌 2), 근긴장증(비특허문헌 3), 및 만성 통증(비특허문헌 4)과 같은 질병과 관련되어 있다.
Nav는 이온 채널 구멍을 형성하는 α 하위단위 및 보조적으로 작용하는 β 하위단위로 구성된다. 지금까지는 적어도 9개의 α 하위단위(Nav1.1 내지 Nav1.9)가 알려져 있다. 이들 아형은, 복어독인 테트로도톡신(TTX)에 의해 기능적으로 억제되는 TTX-감수성 Nav(Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.6, Nav1.7), 및 TTX-저항성 Nav(Nav1.5, Nav1.8, Nav1.9)로 분류된다. Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3은 대개 중추 신경계에서 발현되고, Nav1.4는 대개 골격근에서 발현되고, Nav1.5는 대개 심근에서 발현되고, Nav1.6은 대개 신경계에서 발현되고, Nav1.7, Nav1.8 및 Nav1.9는 대개 말초 신경계에서 발현되는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 5).
Nav1.7은 자율 뉴런 및 감각 뉴런과 같은 말초 신경계에 분포된 TTX-감수성 나트륨 채널이다. 최근에, Nav1.7을 인코딩하는 유전자(SCN9A)에서의 돌연변이가 통증 역치를 변화시키는 것으로 밝혀졌다. 즉, 사지 원위부에서의 증가된 홍조 및 통증 감각을 갖는 피부홍통증의 가족력의 분석에 기초하여, SCN9A에서 일어난 기능 돌연변이의 획득이 보고되어 있으며(비특허문헌 6); 또한, 통증에 대한 불감수성(다른 감각은 정상이지만 통증 감각만이 소실된 경우)의 가계(pedigree) 분석에 기초하여, 기능 돌연변이의 손실이 SCN9A에서 일어났음이 보고되어 있다(비특허문헌 7).
또한, 항-Nav1.7 항체(비특허문헌 8) 및 Nav1.7 억제성 화합물(비특허문헌 9, 특허문헌 1, 및 특허문헌 2)을 사용한 연구로부터 Nav1.7의 억제가 침해수용성 통증 및 신경병증성 통증에 대한 진통 효과를 달성하는 것으로 알려져 있다.
따라서, Nav1.7은 특히 통증 감각과의 그의 관련성을 시사하고 있기 때문에, Nav1.7 억제제는 통증과 관련된 질병, 특히 침해수용성 통증 및 신경병증성 통증을 위한 치료적 또는 예방적 약물로서 유용한 것으로 여겨진다.
더욱이, 소양증 감각은 말초 감각 뉴런에 의해 전달되고 Nav1.7은 말초 신경계에 분포되어 있기 때문에, Nav1.7은 급성 및 만성 소양증에 관여하는 것으로 생각되며; Nav1.7의 억제는 급성 또는 만성 소양증에 대한 항소양 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다(비특허문헌 7).
Nav 억제제는 다양한 질병 상태의 치료에 효과적이다. 예를 들어, 아형-비선택적 Nav 억제제는 국소 마취제인 리도카인, 항부정맥 약물인 멕실레틴, 및 항간질 약물인 카르바마제핀 등을 포함한다.
아형-비특이적 Nav 억제제는 임상적으로 진통 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며 진통제로서 사용된다. 그러나, 이들 아형-비선택적 Nav 억제제는 또한 심근에서 발현되는 Nav1.5에 대해 억제 작용을 발휘하며, 이에 따라 심근 기능(이 기능은 생명 유지에 특히 중요함)에 유해한 영향을 줄 우려가 있다. 지금까지, 임상적으로 사용되는 선택적 Nav1.7 억제제는 존재하지 않는다.
상기에 기초하여, Nav1.5에 대해 선택적인 Nav1.7 억제제는 Nav1.5 억제로부터 유래되는 부작용에 대한 더 적은 우려를 가지면서 다양한 통증성 병리를 위한 치료적 또는 예방적 약물로서 매우 유용한 것으로 여겨진다.
지금까지, Nav1.7 억제 작용을 갖는 다양한 헤테로방향족 아미드 유도체가 보고되었다(특허문헌 3 내지 특허문헌 10).
추가로, Nav1.7 억제 활성을 갖는 다양한 아미드 화합물이 특허문헌 11 내지 특허문헌 15에 개시되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 15는 하기로 나타낸 화합물을 기재한다:
Figure pct00001
.
특허문헌 16은 KCNQ2/3 칼륨 채널에 대한 친화성을 갖고 진통제로서 유용한 화합물로서 하기로 나타낸 화합물을 기재한다:
Figure pct00002
(상기 식에서, 각각의 기호는 특허문헌 16에 정의된 바와 같음).
특허문헌 17은 PDE4B 억제 활성을 갖고 통증을 포함한 다양한 장애에 효과적인 화합물로서 하기로 나타낸 화합물을 기재한다:
Figure pct00003
(상기 식에서, 각각의 기호는 특허문헌 17에 정의된 바와 같음).
비특허문헌 10은 대사형 글루타메이트 수용체 5의 음성 알로스테릭(allosteric) 조절제 및 만성 통증에 적용 가능한 화합물로서 하기로 나타낸 화합물을 기재한다:
Figure pct00004
(상기 식에서, 각각의 기호는 특허문헌 10에 정의된 바와 같음).
특허문헌 1 : WO2014/151472 특허문헌 2 : US20148883840A 특허문헌 3 : WO2008/008020 특허문헌 4 : WO2009/145720 특허문헌 5 : WO2009/145721 특허문헌 6 : WO2013/161928 특허문헌 7 : JP2014-101287A 특허문헌 8 : WO2015/119998 특허문헌 9 : WO2016/117647 특허문헌 10 : WO2008/130319 특허문헌 11 : WO2008/130320 특허문헌 12 : WO2008/130321 특허문헌 13 : WO2008/130322 특허문헌 14 : WO2008/130323 특허문헌 15 : WO2012/039657 특허문헌 16 : US20090186902A 특허문헌 17 : WO2017/145013
비특허문헌 1 : Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets 2004, 5 (7), 589-602. 비특허문헌 2 : Noble D., Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99 (9): 5755-5756. 비특허문헌 3 : Cannon SC, Kidney Int. 2000, 57 (3), 772-779. 비특허문헌 4 : Wood, JN et al., J. Neurobiol. 2004, 61 (1), 55-71. 비특허문헌 5 : Catterall, WA et al., Pharmacol Rev. 2005, 57: 397-409. 비특허문헌 6 : Waxman, SG Neurology. 2007, 7, 69 (6), 505-507. 비특허문헌 7 : Cox et al., Nature 2006, 444, 894-898. 비특허문헌 8 : Lee JH et al., Cell 2014, 157, 1393-1404. 비특허문헌 9 : Erin McGowan BS et al., Anesth Analg 2009, 109, 951-958. 비특허문헌 10 : G. Duvey et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23 (16), 4523.
본 발명의 목적은 Nav1.7 억제 작용을 갖는 신규 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급된 문제를 해결하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였으며, 일반 화학식 I로 나타낸 하기의 신규 헤테로방향족 아미드 유도체가 Nav1.5에 비해 선택적인 Nav1.7 억제 작용을 갖는다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
(0) 본 발명은 일반 화학식 I로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
[상기 식에서,
X1-X2는 N-C 또는 C-N이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로, 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CR4bH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, -NR4c-, -NH-, -S-, -SO2-, 또는 -O-이고,
Z1은 단일 결합, -CR7aR7b-, -O-, -S-, -NH-, -NR7a-, -NR7a CH2-, -CH2NR7a-, -CO-, 또는 -SO2-이고,
고리 A는 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 8원 내지 12원 바이사이클릭 방향족 고리이고,
R1a 및 R1b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
R3a, R3b 및 R3c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록실 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐 기, -(CH2)pNRa1Ra2(Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, p는 0, 1, 또는 2임), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기이고:
[화학식 I-A]
Figure pct00006
{상기 식에서,
고리 B는 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
L1은 단일 결합, -CRa3Ra4-, -O-, -NRa1-, -CRa3Ra4O-, -OCRa3Ra4-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, 또는 -CH2OCH2-(Ra3 및 Ra4는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임},
R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록실 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 펜타플루오로설파닐 기, -(CH2)qNRb1Rb2(Rb1 및 Rb2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, q는 0, 1, 2, 또는 3임), 또는 일반 화학식 I-B이거나:
[화학식 I-B]
Figure pct00007
{상기 식에서,
고리 C는 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리, 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 7원 내지 12원 바이사이클릭 고리이고,
L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CONRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcCO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcSO2 (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-
(Rc는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고,
R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, 및 R10h는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C3-C7 사이클로알킬 기이고,
R10a와 R10b는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
R10c와 R10d는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
R10e와 R10f는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
R10g와 R10h는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
r1, r2, r3 및 r4는 서로 독립적으로, 0, 1, 또는 2임)이고,
R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, 포르밀 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, -(CH2)sNRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, s는 0, 1, 또는 2임), 또는 일반 화학식 I-C로 나타낸 기이고:
[화학식 I-C]
Figure pct00008
{상기 식에서,
고리 D는 할로겐 원자, 하이드록실 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
L3은 단일 결합, 또는 산소 원자임}
R4a와 R4b는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하거나,
R4a와 R4b는 선택적으로, 함께, 일반 화학식 I-D를 형성하고:
[화학식 I-D]
Figure pct00009
(R4d 및 R4e는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C4 알킬 기이거나, R4d와 R4e는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성함),
R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 n은 하기 (i) 내지 (v)에 나타낸 구성 중 어느 하나를 만족시키고
{(i) R5b와 R5c는 함께, 단일 결합, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NRe1-, -NRe1CH2-, -CH2CH2-, -CONRe1-, -NRe1CO-, -CRe1Re2O-, 또는 -OCRe1Re2-(Re1 및 Re2는 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임)를 형성하고,
R5a는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 또는 아르알킬 기이고,
R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 C1-C4 할로알콕시 기이고,
n은 1 또는 2임.
(ii) R5a와 R6a는 함께, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CRe1Re2-, -CRe1Re2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, 또는 -CH2CH2CH2O-(Re1 및 Re2는 (i)에 주어진 정의와 동일함)를 형성하고,
R5b는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고,
R5c 및 R6b는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기이거나,
대안적으로, R5c와 R6b는 함께, -(CH2)t-, -O (CH2)t-, -(CH2)tO-, -(CH2)tO(CH2)u-, -(CH2)tNRe3(CH2)u-, -(CH2)tCONRe3(CH2)u-, 또는 -(CH2)tNRe3CO(CH2)u-(t 및 u는 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고, Re3은 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임)를 형성하고,
n은 1임.
(iii) R5a는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 또는 아르알킬 기이고,
R5b는 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기이고,
R5c는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 할로겐 원자이고,
R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 또는 C1-C6 할로알킬 기이거나,
대안적으로, R6a와 R6b는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
n은 1 또는 2임.
(iv) R5a와 R5b는 함께, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하고,
R5c, R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고,
n은 1 또는 2임.
(v) R6a와 R5c는 함께, -OCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, 또는 -CH2CH2-를 형성하고,
R5a 및 R5b는 수소 원자이고,
R6b는 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고,
n은 1임},
R7a 및 R7b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임].
즉, 본 발명은 하기 발명을 포함한다.
(1) 일반 화학식 I로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물:
[화학식 I]
Figure pct00010
[상기 식에서,
X1-X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, 고리 A, R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R3c, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, n은 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐(단, X1-X2가 N-C이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -CH2CR4aHCH2CH2-를 형성하고, R2가 수소 원자이고, R4a가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이고, L2가 단일 결합일 때, 고리 C는 페닐 고리가 아님. 대안적으로, 고리 C가 페닐 고리일 때, X1-X2는 C-N임)].
(4) 일반 화학식 I로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I]
Figure pct00011
[상기 식에서,
X1-X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, 고리 A, R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R3c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며(단, Y1, Y2, Y3, 또는 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, 또는 -NR4c-(R2가 수소 원자일 때, R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임),
R5a, R5b, R5c, R6a, R6b 및 n은 하기 구성 (i) 및 구성 (ii) 중 어느 하나를 만족시킴(단, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b 및 n이 구성 (ii)를 만족시킬 때, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께, -CH2NR4aHCH2CH2-를 형성하지 않음)].
(5) (4)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I에서,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-,
-OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-,
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-,
-CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-,
-NHCR4aHCH2CH2-,
-CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리(단, X1-X2가 C-N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-를 형성할 때, R2는 수소 원자임)인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(단, X1-X2가 N-C이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -CH2CR4aHCH2CH2-를 형성하고, R2가 수소 원자이고, R4a가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이고, L2가 단일 결합일 때, 고리 C는 페닐 고리가 아님. 대안적으로, 고리 C가 페닐 고리일 때, X1-X2는 C-N임).
(6) (4) 또는 (5)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I에서,
X1-X2는 C-N이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-,
-OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
-CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하고,
R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 n은 (0)에서의 구성 (i)을 만족시키는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
(7) 일반 화학식 I-E2로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-E2]
Figure pct00012
[상기 식에서,
X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
Z2-Z3은 -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -NRf1CH2-, -CH2CH2-, -CONRf1-, -NRf1CO-, -OCRf1Rf2-, 또는 -CRf1Rf2O-(Rf1 및 Rf2는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)이고,
R5a는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 또는 아르알킬 기이고,
R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 C1-C4 할로알콕시 기이고,
Z4는 C-R11a 또는 질소 원자이고,
R11a는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록실 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알키닐 기, 또는 C2-C6 알키닐옥시 기이고,
R11b는 (0)에서 R3b에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
R11c는 (0)에서 R3c에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐
(단, R2가 수소 원자일 때, Y1, Y2, Y3, 또는 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, 또는 -NR4c-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임].
(8) (7)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서,
일반 화학식 I-E2에서,
X1-X2는 C-N이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-,
-OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
-CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-
(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(단, X1-X2가 C-N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -OCR4aHCH2CH2- 또는 -OCR4aR4bCH2CH2-를 형성할 때, R2는 수소 원자임).
(9) (7) 또는 (8)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
Z2-Z3은 -CH2O-이고,
R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실 기, 또는 메톡시 기이고,
R11a 및 R11c는 각각 수소 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
(10) (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
X1-X2는 C-N이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aHCH2-,
-OCR4aHCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-,
-NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-를 형성하고,
R4a는 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-B]
Figure pct00013
{상기 식에서,
고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
(11) (7)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
X1-X2는 N-C이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(단, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -CH2CR4aHCH2CH2-를 형성하고, R2가 수소 원자이고, R4a가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이고, L2가 단일 결합일 때, 고리 C는 페닐 고리가 아님. 대안적으로, 고리 C가 페닐 고리일 때, X1-X2는 C-N임).
(12) (7) 또는 (11)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
Z2-Z3은 -CH2O-이고,
R6a, R6b 및 R11c는 각각 수소 원자이고, R11a는 수소 원자, 또는 할로겐 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
(13) (7), (11) 또는 (12) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
X1-X2는 N-C이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-,
-CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성하고,
R4a 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록실 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-B]
Figure pct00014
{상기 식에서,
고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
(14) (7) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
R11b는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록실 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기 또는 디메틸아미노 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p, Ra1 및 Ra2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-A인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-A]
Figure pct00015
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임}.
(15) (7)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2로 나타낸 화합물(구조식 내에 나타나는 별표(*)는 상응하는 비대칭 탄소가 단일 입체 구조를 가짐을 나타낸다. 숫자는 실시예 번호를 나타낸다. 동일한 실시예 번호로 나타낸 복수의 화합물 중에서 "이성질체 A", "이성질체 B", "이성질체 C" 및 "이성질체 D"의 표기에 관해서는, 이들 이성질체는 실시예에서의 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 수집 순서에 따라 "이성질체 A", "이성질체 B", "이성질체 C" 및 "이성질체 D"로 지정됨)은 하기 중 어느 하나인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
(16) (4) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물.
(17) 활성 성분으로서 (1)에 기재된, 약제학적 조성물 내에 함유된 일반 화학식 I로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염, 또는 (4) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(이하, 때때로 "(1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염"으로 지칭됨)을 함유하는, 전압-의존성 나트륨 채널 Nav1.7과 관련된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
(18) 활성 성분으로서 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 통증을 동반하는 장애, 소양증을 동반하는 장애, 또는 자율 신경계 장애를 위한 예방제 또는 치료제.
(19) 활성 성분으로서 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 통증을 동반하는 장애를 위한 예방제 또는 치료제.
(20) 활성 성분으로서 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는 진통제.
(21) 활성 성분으로서 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 침해수용성 통증 또는 신경병증성 통증을 위한 예방제 또는 치료제.
(22) 통증을 예방 또는 치료하는 데 사용되는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염의 용도.
(23) 진통제를 제조하기 위한 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염의 용도.
본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염은 강한 Nav1.7 억제 활성을 갖기 때문에, 그것은 Nav1.7과 관련된 다양한 장애를 위한 치료제 및/또는 예방제를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 예를 들어, 그것은 다양한 통증을 동반하는 질병을 위한 진통제로서 유용하다.
본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염은 Nav1.5로부터 유래되는 부작용에 관한 우려가 거의 없으며, Nav1.7과 관련된 광범위한 병리를 위한 치료제 및/또는 예방제를 위한 활성 성분으로서 유용하다.
특허문헌 3 내지 특허문헌 15에 기재된 화합물은 구조에 있어서 본 발명의 화합물과 크게 상이하다.
추가로, 특허문헌 16, 특허문헌 17 및 비특허문헌 10은 나트륨 채널을 기재하고 있지 않으며, Nav1.5에 비해 선택적인 Nav1.7 억제 활성을 갖는 화합물을 기재하지도 시사하지도 않는다.
이하에서는 본 발명을 더 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 치환체를 설명한다.
"할로겐 원자"의 구체적인 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다.
"C1-C6 알킬 기"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, tert-부틸 기, sec-부틸 기, n-펜틸 기, tert-펜틸 기, 3-메틸부틸 기(이소펜틸 기), 네오펜틸 기, n-헥실 기, 3,3-디메틸부틸 기 등이 포함된다.
"C1-C4 알킬 기"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, n-부틸 기 등이 포함된다.
"C1-C6 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C6 알킬 기" 상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 의미하며, 구체적인 예에는 모노플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 트리플루오로메틸 기, 2-플루오로에틸 기, 2,2-디플루오로에틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 1-플루오로에틸 기, 1,1-디플루오로에틸 기, 3,3,3-트리플루오로프로필 기, 3,3-디플루오로프로필 기, 2-플루오로이소프로필 기, 2,3,3,3-테트라플루오로프로필 기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 기, 1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로프로필 기, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 기, 4,4,4-트리플루오로부틸 기, 2,2,3,4,4-펜타플루오로부틸 기, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 기, 3,3-디플루오로부틸 기, 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-프로필 기, 3-플루오로-3-메틸부틸 기 등이 포함된다.
"C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기" 상의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"C1-C6 알콕시 기"는 알킬 모이어티(moiety)가 "C1-C6 알킬 기"에 대해 주어진 것과 동일한 정의를 갖는 알콕시 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메톡시 기, 에톡시 기, n-프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, 이소부톡시 기, tert-부톡시 기, sec-부톡시 기, n-펜틸옥시 기, tert-아밀옥시 기, 3-메틸부톡시 기, 네오펜틸옥시 기, n-헥실옥시 기 등이 포함된다.
"C1-C4 알콕시 기"는 알킬 모이어티가 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"에 대해 주어진 것과 동일한 정의를 갖는 알콕시 기를 의미한다.
"C1-C6 할로알콕시 기"는 할로알킬 모이어티가 "C1-C6 할로알킬 기"에 대해 주어진 것과 동일한 정의를 갖는 할로알콕시 기를 의미하며, 구체적인 예에는 트리플루오로메톡시 기, 디플루오로메톡시 기, 2-플루오로에톡시 기, 2,2-디플루오로에톡시 기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시 기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 기, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시 기, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부톡시 기 등이 포함된다.
"C1-C4 할로알콕시 기"는 할로알킬 모이어티가 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기"에 대해 주어진 것과 동일한 정의를 갖는 할로알콕시 기를 의미한다.
"C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기이며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 메톡시메틸 기, 에톡시메틸 기, 이소프로폭시메틸 기, n-프로폭시메틸 기, tert-부톡시메틸 기, 이소부톡시메틸 기, 2-메톡시에틸 기, 2-에톡시에틸 기, 1-에톡시에틸 기, 이소부톡시에틸 기, tert-부톡시에틸 기 등이 포함된다.
"C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 할로알콕시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기이며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 트리플루오로메톡시메틸 기, 디플루오로메톡시메틸 기, 모노플루오로메톡시메틸 기, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸 기, 2,2-디플루오로에톡시메틸 기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸 기, 4,4,4-트리플루오로부톡시메틸 기, 1,1,1,3,3,3-펜타플루오로이소프로폭시메틸 기, 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-프로폭시메틸 기, 2-(트리플루오로메톡시)에틸 기, 2-(디플루오로메톡시)에틸 기, 2-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)에틸 기, 2-(2',2'-디플루오로에톡시)에틸 기, 2-(1',1',1',3',3',3'-펜타플루오로이소프로폭시)에틸 기, 3-(트리플루오로메톡시)프로필 기, 3-(디플루오로메톡시)프로필 기, 3-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)프로필 기, 3-(2',2'-디플루오로에톡시)프로필 기, 3-(1',1',1',3',3',3'-펜타플루오로이소프로폭시)프로필 기 등이 포함된다.
"C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기이며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 에톡시모노플루오로메틸 기 등이 포함된다.
"C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 할로알콕시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기이며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C6 알킬카르보닐 기"는 알킬 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 알킬 기"인 알킬카르보닐 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메틸카르보닐 기, 에틸카르보닐 기, n-프로필카르보닐 기 등이 포함된다.
"C1-C6 알콕시카르보닐 기"는 알콕시 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 알콕시 기"인 알콕시카르보닐 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메톡시카르보닐 기, 에톡시카르보닐 기, n-프로폭시카르보닐 기, tert-부톡시카르보닐 등이 포함된다.
"C1-C6 알킬카르보닐옥시 기"는 알킬카르보닐 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 알킬카르보닐 기"인 알킬카르보닐옥시 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메틸카르보닐옥시 기, 에틸카르보닐옥시 기, n-프로필카르보닐옥시 기 등이 포함된다.
"C1-C6 할로알킬카르보닐 기"는 할로알킬 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 할로알킬 기"인 할로알킬카르보닐 기를 의미하며, 구체적으로는 트리플루오로메틸카르보닐 기 등이다.
"C1-C6 할로알콕시카르보닐 기"는 할로알콕시 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 할로알콕시 기"인 할로알콕시카르보닐 기를 의미한다.
"C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기"는 할로알킬카르보닐 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 할로알킬카르보닐 기"인 할로알킬카르보닐옥시 기를 의미한다.
"C3-C7 사이클로알킬 기"는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 탄소 고리 기를 의미한다. 구체적인 예에는 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기, 사이클로펜틸 기, 사이클로헥실 기 등이 포함된다.
"모노사이클릭 포화 헤테로고리"는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자 중 적어도 하나를 포함하는 3원 내지 7원 포화 모노사이클릭 고리를 의미하며, 구체적인 예에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린 등이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬 기"는 "C3-C7 사이클로알킬 기" 내의 탄소 원자 중 적어도 하나가 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로 대체된 모노사이클릭 포화 헤테로고리 기를 의미한다. "헤테로사이클로알킬 기"의 구체적인 예에는 아제티디닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기, 피페라지닐 기, 모르폴리노 기 등이 포함된다.
"C3-C7 사이클로알킬옥시 기"는 사이클로알킬 모이어티가 상기 언급된 "C3-C7 사이클로알킬 기"인 사이클로알킬옥시 기를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬옥시 기"는 헤테로사이클로알킬 모이어티가 상기 언급된 "헤테로사이클로알킬 기"인 헤테로사이클로알킬옥시 기를 의미한다.
"C2-C6 알케닐 기"는 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 기를 의미한다. 이중 결합의 위치는 제한되지 않는다. 구체적인 예에는 비닐 기, 알릴 기, 1-프로페닐 기, 2-프로페닐 기, 이소프로페닐 기, 이소부테닐 기, 3-메틸-3-부테닐 기 등이 포함된다.
"C2-C6 알케닐옥시 기"는 알케닐 모이어티가 상기 언급된 "C2-C6 알케닐 기"인 알케닐옥시 기를 의미하며, 구체적인 예에는 비닐옥시 기, 알릴옥시 기, 1-부테닐옥시 기, 2-부테닐옥시 기, 3-부테닐옥시 기 등이 포함된다.
"C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알케닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 예를 들어, 비닐옥시메틸 기, 알릴옥시메틸 기 등이 언급될 수 있다.
"C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알케닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C2-C6 알키닐 기"는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 기를 의미한다. 삼중 결합의 위치는 제한되지 않는다. 구체적인 예에는 에티닐 기, 1-프로피닐 기, 2-프로피닐 기, 3-메틸-1-부티닐 기 등이 포함된다.
"C2-C6 알키닐옥시 기"는 알키닐 모이어티가 상기 언급된 "C2-C6 알키닐 기"인 알키닐옥시 기를 의미한다.
"C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알키닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알키닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기"는 상기 언급된 "C1-C4 할로알콕시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 2-(트리플루오로메톡시)에톡시 기 등이 포함된다.
"C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알케닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알키닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알콕시 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 예를 들어, 알릴옥시메톡시 기 등이 언급될 수 있다.
"C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알케닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알콕시 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기"는 상기 언급된 "C2-C6 알키닐옥시 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알콕시 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C6 알킬티오 기"는 알킬 모이어티가 상기 언급된 "C1-C6 알킬 기"에 대해 주어진 것과 동일한 정의를 갖는 알킬 티오 기를 의미하며, 구체적인 예에는 메틸티오 기, 에틸티오 기, n-프로필티오 기, 이소프로필티오 기, n-부틸티오 기 등이 포함된다.
"C1-C4 알킬티오 기"는 알킬 모이어티가 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"에 대해 주어진 것과 동일한 정의를 갖는 알킬티오 기를 의미한다.
"C1-C6 할로알킬티오 기"는 상기 언급된 "C1-C6 알킬티오 기" 내의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬티오 기를 의미하며, 구체적인 예에는 트리플루오로메틸티오 기, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 기 등이 포함된다.
"C1-C4 할로알킬티오 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알킬알킬 기" 내의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬티오 기를 의미한다.
"C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알킬티오 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬티오 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 트리플루오로메틸티오메틸 기, ((2',2',2'-트리플루오로에틸)티오)메틸 기, 2-((트리플루오로메틸)티오)에틸 기, 2-((2',2',2'-트리플루오로에틸)티오)에틸 기 등이 포함된다.
"C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 알킬티오 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기"는 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬티오 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 할로알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C1-C6 알킬설포닐 기"는 설포닐 기로 치환된 상기 언급된 "C1-C6 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "C3-C7 사이클로알킬 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 사이클로프로필메틸 기 등이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬 기"는 상기 언급된 "헤테로사이클로알킬 기"로 치환된 상기 언급된 "C1-C4 알킬 기"를 의미하며, 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 옥세타닐메틸 기, 피롤리디닐메틸 기, 모르폴리노메틸 기 등이 포함된다.
"아르알킬 기"는 페닐 기, 5원 헤테로아릴 기, 또는 6원 헤테로아릴 기로 치환된 상기 언급된 "C1-C6 알킬 기"를 의미한다. 이들은 임의의 치환 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 구체적인 예에는 벤질 기, 페네틸 기 등이 포함된다.
"5원 헤테로아릴"은 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 4개의) 헤테로 원자를 포함하는 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로고리를 의미한다. 구체적인 예에는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸 등이 포함된다.
"5원 헤테로아릴 기"는 상기 언급된 "5원 헤테로아릴"의 기를 의미하며, 구체적인 예에는 피롤릴 기(예를 들어, 2-피롤릴 기), 푸릴 기(예를 들어, 3-푸릴 기), 티에닐 기(예를 들어, 2-티에닐 기), 이미다졸릴 기(예를 들어, 4-이미다졸릴 기), 피라졸릴 기(예를 들어, 3-피라졸릴 기) 등이 포함된다.
"6원 헤테로아릴"은 탄소 원자에 더하여 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개의) 질소 원자를 포함하는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로고리를 의미한다. 구체적인 예에는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등이 포함된다.
"6원 헤테로아릴 기"는 "6원 헤테로아릴"의 기를 의미하며, 구체적인 예에는 피리딜 기(예를 들어, 2-피리딜 기, 3-피리딜 기, 4-피리딜 기), 피리다지닐 기(예를 들어, 3-피리다지닐 기), 피리미디닐 기(예를 들어, 5-피리미디닐 기), 피라지닐 기(예를 들어, 2-피라지닐 기) 등이 포함된다.
본 명세서에서, "모노사이클릭 고리"는 달리 기재되지 않는 한, 모노사이클릭 포화 카르보사이클릭 고리, 모노사이클릭 부분 포화 카르보사이클릭 고리, 모노사이클릭 불포화 카르보사이클릭 고리, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 부분 포화 헤테로사이클, 모노사이클릭 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 모노사이클릭 방향족 고리 전부를 포함한다.
본 명세서에서, "바이사이클릭 고리"는 달리 기재되지 않는 한, 바이사이클릭 포화 카르보사이클릭 고리, 바이사이클릭 부분 포화 카르보사이클릭 고리, 바이사이클릭 불포화 카르보사이클릭 고리, 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리, 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리, 바이사이클릭 부분 포화 헤테로사이클릭 고리, 바이사이클릭 불포화 헤테로사이클, 및 바이사이클릭 방향족 고리 전부를 포함한다.
이어서, 본 명세서에서 용어 "선택적으로 치환된"을 동반하는 치환체의 의미를 설명한다. 한편, 용어 "치환된"은, 달리 지정되지 않는 한, 임의의 위치에서의 하나 이상의 수소 원자가 수소 원자 이외의 원자 또는 작용기로 치환됨을 의미한다.
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2의 R2에서, "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기", 또는 "선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리"의 치환체는 할로겐 원자, 시아노 기, 카르복실 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C1-C4 알킬티오 기, C1-C4 할로알킬티오 기 및 -NRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다. 이들은 모든 치환 가능한 위치에서 하나 이상으로 치환될 수 있다.
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2의 R3a, R3b, R3c, R11b 및 R11c에서, "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기", "선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기", "선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬옥시 기", "선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬티오 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬티오 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐 기"의 치환체는 할로겐 원자, 시아노 기, 카르복실 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C1-C4 알킬티오 기, C1-C4 할로알킬티오 기, 메틸아미노 기, 디메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 에틸메틸아미노 기, (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 기, 메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 기, 에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 기, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 기, 메틸아미노카르보닐 기, 디메틸아미노카르보닐 기, 에틸아미노카르보닐 기, 디에틸아미노카르보닐 기 및 에틸메틸아미노카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다. 이들은 모든 치환 가능한 위치에서 하나 이상으로 치환될 수 있다.
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2의 R4a, R4b 또는 R4c에서, "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시카르보닐 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기", "선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기", "선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬옥시 기", "선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기", "선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 알킬티오 기", "선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬티오 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기", "선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기"의 치환체는 할로겐 원자, 시아노 기, 카르복실 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C1-C4 알킬티오 기 및 C1-C4 할로알킬티오 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다. 이들은 모든 치환 가능한 위치에서 하나 이상으로 치환될 수 있다.
이어서 이하에서는, 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2의 본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염에 관하여, 바람직한 원자, 치환기, 및 고리를 설명한다. 적어도 하나의 바람직한 원자, 치환체, 또는 고리를 갖는 본 발명의 화합물이 바람직하며; 복수의 바람직한 원자, 치환체, 또는 고리를 갖는 본 발명의 화합물이 더 바람직하다.
바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-
-OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-,
-OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-,
-CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-,
-NHCR4aHCH2CH2-,
-CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성하며;
더 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-
-OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-,
-OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-,
-CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-,
-NHCR4aHCH2CH2-,
-CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성한다.
한편, 예를 들어, "Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께, -OCR4aHCH2CH2-를 형성한다"는 Y1이 -O-이고, Y2가 -CR4aH-이고, Y3이 -CH2-이고, Y4가 -CH2-임을 의미한다.
X1-X2가 C-N일 때(즉, X1이 탄소 원자이고, X2가 질소 원자인 경우), 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-,
-OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
-CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-를 형성한다.
이 경우에, 더 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-,
-OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
-CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-를 형성한다.
이 경우에, 더욱 더 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-,
-NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-를 형성한다.
이 경우에, 훨씬 더욱 더 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aHCH2-,
-OCR4aHCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-,
-NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-를 형성한다.
이 경우에, 특히 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCR4aHCH2CH2-를 형성한다.
추가로, 이 경우에, 본 발명의 또 다른 양태에서, 특히 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께, -CH2NR4cCH2CH2-를 형성한다.
X1-X2가 N-C일 때(즉, X1이 질소 원자이고, X2가 탄소 원자인 경우), 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성한다.
이 경우에, 더 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성한다.
이 경우에, 더욱 더 바람직한 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-,
-CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성한다.
Z1은 바람직하게는 단일 결합, -CR7aR7b-, -O-, 또는 -S-이며, 더 바람직하게는 단일 결합이다.
고리 A는 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 8원 내지 12원 바이사이클릭 방향족 고리이다.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직한 고리 A는 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리이며; 예를 들어, 이 경우에, 고리 A는 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 티아디아졸릴이다.
이 경우에, 바람직하게는, 고리 A는 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이며;
이 경우에, 더 바람직하게는, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이며;
이 경우에, 더욱 더 바람직하게는, 고리 A는 페닐이다.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직한 고리 A는 8원 내지 12원 바이사이클릭 방향족 고리이며;
예를 들어, 이 경우에, 고리 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴프탈라디닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 또는 인다졸릴이다.
이 경우에, 바람직하게는, 고리 A는 퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 또는 벤조옥사졸리닐이며,
이 경우에, 더 바람직하게는, 고리 A는 8-퀴놀릴, 1-벤조이미다졸릴, 3-인돌릴, 또는 2-벤조옥사졸리닐이다.
R1a 및 R1b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기이고;
바람직하게는, R1a 및 R1b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이며;
더 바람직하게는, R1a 및 R1b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 할로겐 원자이다.
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이다.
바람직하게는, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며;
더 바람직하게는, R2는 수소 원자, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이다.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 또는 시아노 기이며; 이 경우에, 더 바람직하게는, R2는 수소 원자이다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에서, R2가 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리일 때, R2는 바람직하게는 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리이다.
추가로 또한, 본 발명의 또 다른 양태에서, R2가 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리일 때,
R2는 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노 기, 카르복실 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C1-C4 알킬티오 기, C1-C4 할로알킬티오 기, 또는 -NRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)로 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이다.
이 경우에, 더 바람직하게는, R2는, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, 또는 -NRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)로 선택적으로 치환된 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이다.
R3a, R3b 및 R3c는, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, 헤테로사이클로옥시 기로 치환된 C1-C6 알킬 기, 시아노 기로 치환된 C1-C6 알킬 기, 모르폴리노 기로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노 기로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 알킬카르보닐옥시 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C1-C6 할로알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬설포닐 기, -(CH2)pNRa1Ra2(Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, p는 0, 1, 또는 2임), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00028
{상기 식에서,
고리 B, L1, R8a, R8b, 및 R8c는 (0)과 동일한 정의를 가짐}.
R3a, R3b 및 R3c는, 더 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기 또는 디메틸아미노 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p, Ra1 및 Ra2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00029
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임}.
더 바람직하게는, R3a, R3b 및 R3c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p는 1이고, Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 기임), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00030
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 모르폴리노, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기임}.
더욱 더 바람직하게는, R3a, R3b 및 R3c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기이다.
R4a, R4b 및 R4c는, 바람직하게는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 알킬카르보닐옥시 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C1-C6 할로알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 펜타플루오로설파닐 기, -(CH2)qNRb1Rb2(Rb1 및 Rb2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, q는 0, 1, 2, 또는 3임), 또는 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00031
{상기 식에서,
고리 C, L2, R9a, R9b, R9c는 (0)과 동일한 정의를 가짐}.
R4a, R4b 및 R4c는, 더 바람직하게는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00032
{상기 식에서,
고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직한 R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, 또는 -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이며,
더 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기이다.
추가로, 본 발명의 또 다른 양태에서, R4a, R4b 및 R4c가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기일 때, R4a, R4b 및 R4c는 더 바람직하게는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이며:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐),
이 경우에, R4a, R4b 및 R4c는 더 바람직하게는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이며:
Figure pct00039
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐),
이 경우에, R4a, R4b 및 R4c는 더욱 더 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이다:
Figure pct00040
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기임).
추가로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이며:
Figure pct00041
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐),
더 바람직한 R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이다:
Figure pct00042
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기임).
R5a, R5b, R5c, R6a, R6b 및 n이 (0)에서 구성 (i)를 만족시킬 때, 본 발명의 화합물은,
R5b 및 R5c가 함께, 단일 결합, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRe1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRe1-(Re1 및 Re2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)을 형성하고,
R5a가 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬 기이고,
R6a 및 R6b가 서로 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기이고,
n이 1 또는 2인 경우가 바람직하다.
더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 R5a, R5b, R5c, R6a 및 R6b 중에서, R5b와 R5c가 함께, -CH2O-를 형성하고, R5a, R6a 및 R6b가 수소 원자이고, n이 1인 경우가 바람직하다.
일반 화학식 I-E2에서, Z2-Z3은 바람직하게는 -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRf1-(Rf1 및 Rf2는 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임)이며,
더 바람직하게는, Z2-Z3은 -CH2O-를 형성한다.
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서, R5a는 더 바람직하게는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 또는 헤테로사이클로알킬 기이며,
더 바람직하게는, R5a는 수소 원자이다.
일반 화학식 I-E2에서, Z4가 C-R11a일 때, R11a는 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기이며,
더 바람직하게는, R11a는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C6 할로알킬 기이고,
더욱 더 바람직하게는, R11a는 수소 원자이다.
일반 화학식 I-E2에서, R11b는 (0)에서 R3b이며; 이의 바람직한 치환체는 상기 언급된 바람직한 R3b이다.
일반 화학식 I-E2에서, R11c는 (0)에서 R3c이며; 이의 바람직한 치환체는 상기 언급된 바람직한 R3c이다.
이어서 이하에서는, 일반 화학식 I-E2의 본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염에 관하여, 원자, 치환기, 또는 고리의 바람직한 조합을 설명한다.
본 발명의 일 구현예에서, R11a, R11b, R11c와, R4a, R4b 및 R4c 중 적어도 하나를 갖는 일반 화학식 I-E2로 나타낸 화합물에서, 이들 치환체의 바람직한 조합은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
R11a는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기이고,
R11b 및 R11c는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기 또는 디메틸아미노 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p, Ra1 및 Ra2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기이고:
[화학식 I-A]
Figure pct00043
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임},
R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이다:
Figure pct00044
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐).
본 발명의 일 구현예에서, R2와, R4a, R4b 및 R4c 중 적어도 하나를 갖는 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2로 나타낸 화합물에서, 이들 치환체의 바람직한 조합은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 또는 시아노 기이고,
R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00045
{상기 식에서,
고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
본 발명의 일 구현예에서, Z2-Z3, R6a, R6b, R11a, R11b 및 R11c를 갖는 일반 화학식 I-E2로 나타낸 화합물에서, 이들 치환체의 바람직한 조합은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Z2-Z3은 -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRf1-(Rf1 및 Rf2는 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임)이고,
R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기이고,
R11a는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기이고,
R11b 및 R11c는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기 또는 디메틸아미노 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p, Ra1 및 Ra2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-A이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00046
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임}.
이어서, 본 발명의 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체에 관하여, 바람직한 화합물을 설명한다.
본 발명의 일 구현예에서, 일반 화학식 I-E2로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체의 바람직한 화합물은 전술된 (4) 내지 (15)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 예를 들어, 하기 "유도체"에 속하는 본 발명의 화합물이 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체의 화합물에서 바람직하다. 임의의 "유도체"는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 하나의 화합물은 복수의 "유도체" 군에 속할 수 있다.
유형 (a) 유도체:
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서, X1-X2는 C-N이고, Y1은 -O-인 화합물군; 구체적으로는, 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 유도체, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 유도체, 5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥세핀 유도체 등.
유형 (b) 유도체:
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서, X1-X2는 C-N이고, Y1은 -CH2-인 화합물군; 구체적으로는, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진 유도체, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피리딘 유도체, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 유도체 등.
유형 (c) 유도체:
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서, X1-X2는 N-C이고, Y1은 -CH2-인 화합물군; 구체적으로는, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 유도체, 5, 6-디하이드로-8H-이미다조[2, 1-c][1,4]옥사진 유도체 등.
유형 (d) 유도체:
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서, R2는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리인, 헤테로방향족 아미드 유도체.
이어서, 각각의 "유도체"를 따로따로 설명하여 바람직한 구현예에서의 화합물을 보여준다. 한편, 각각의 "유도체"에서의 임의의 화합물은 광학적으로 활성인 물질 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서의 유형 (a) 유도체로서, 하기 화합물이 바람직하다:
a1) 하기 일반 화학식 I-G로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-G]
Figure pct00047
[상기 식에서,
Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R6a, 및 R6b는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
Z2-Z3, Z4, R5a, R11b, 및 R11c는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 또는 시아노 기이고,
단, Y2, Y3, 또는 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-,
CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, 또는 -NR4c-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임].
a2) a1)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-G에서,
Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CR4aHCH2CH2-, -CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2-, -CR4aHCH2-,
-CR4aR4bCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CR4aHCH2CH2CH2-, 또는 -CH2CR4aHCH2CH2-(R4a, R4b는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
a3) a2) 또는 a3)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-G에서,
Z2-Z3은 -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRf1-(Rf1 및 Rf2는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R5a, R6a 및 R6b는 수소 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
a4) a1) 내지 a3) 중 어느 하나에서의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-G에서,
Z2-Z3은 -CH2O-이고,
R11a는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C6 할로알킬 기이고,
R11b 및 R11c는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기 또는 디메틸아미노 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p, Ra1 및 Ra2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-A]
Figure pct00048
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-(Ra1 및 Ra2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임}.
a5) a1) 내지 a4) 중 어느 하나에서의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-G에서,
R4a는 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B로 나타낸 기인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-B]
Figure pct00049
{상기 식에서,
고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
-(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
a6) a1) 내지 a5) 중 어느 하나에서의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-G에서,
Y2, Y3 및 Y4는 함께, -CR4aHCH2CH2-를 형성하고,
R4a는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체이고:
Figure pct00050
(상기 식에서, R9a, R9b 및 R9c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐),
R11a는 수소 원자이고,
R11b 및 R11c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p는 1이고, Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 기임), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-A]
Figure pct00051
{상기 식에서,
고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 모르폴리노, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
L1은 단일 결합이고,
R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 할로알콕시 기임}.
a7) a1)에서의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-G로 나타낸 화합물은 하기(숫자 및 별표(*)의 의미는 (15)에 주어진 것들과 같음)와 같은, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
본 발명의 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서의 유형 (b) 유도체로서, 하기 화합물이 바람직하다:
b1) 일반 화학식 I-I로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-I]
Figure pct00059
[상기 식에서,
Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2, R6a, 및 R6b는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
Z2-Z3, Z4, R5a, R11b, 및 R11c는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐(단, Y2, Y3, 또는 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, 또는 -NR4c-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임].
b2) b1)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-I에서,
Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-,
-CR4aHCH2CH2-, -CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CR4aHCH2-, 또는 -NR4cCH2CH2-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
b3) b1) 또는 b2)의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-I에서,
Z2-Z3은 -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRf1-(Rf1 및 Rf2는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R5a, R6a 및 R6b는 수소 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
b4) b1)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-I로 나타낸 화합물은 하기(숫자의 의미는 (15)에 주어진 것들과 같음)와 같은, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
Figure pct00060
Figure pct00061
본 발명의 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서의 유형 (c) 유도체로서, 하기 화합물이 바람직하다:
c1) 일반 화학식 I-K로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-K]
Figure pct00062
[상기 식에서,
Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2, R6a, 및 R6b는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
Z2-Z3, Z4, R5a, R11b, 및 R11c는 (7)에서 주어진 것과 동일한 정의를 가짐(단, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -CR4aHCH2CH2-를 형성하고, R2가 수소 원자이고, R4a가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이고, L2가 단일 결합일 때, 고리 C는 페닐 고리가 아니고,
단, Y2, Y3, 또는 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, 또는 -NR4c-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임)].
c2) c1)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-K에서,
Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-CR4aHOCH2-, -CR4aHCH2CH2-,
-CH2NR4cCH2-, -CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CR4aHNHCH2-(R4a 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
c3) c1) 또는 c2)의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-K에서,
Z2-Z3은 -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRf1-(Rf1 및 Rf2는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R5a, R6a 및 R6b는 수소 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
c4) c1)의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-K로 나타낸 화합물은 하기(숫자의 의미는 (15)에 주어진 것들과 같음)와 같은, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
Figure pct00063
.
본 발명의 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2에서의 유형 (d) 유도체로서, 하기 화합물이 바람직하다:
d1) 일반 화학식 I-E2로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
[화학식 I-E2]
Figure pct00064
[상기 식에서,
R1a, R1b, R6a, 및 R6b는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
Z2-Z3, Z4, R5a, R11b, 및 R11c는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
R2는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
-OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-
-OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
-OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-,
-OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
-CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-,
-CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-,
-NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-,
-CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-,
-CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-(R4a, R4b 및 R4c는 (0)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하고,
X1-X2는 N-C 또는 C-N(단, C-N의 경우에, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께, -OCH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2-, 또는 -OCR4aR4bCH2CH2-를 형성하지 않음)임].
d2) d1)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
Z2-Z3은 -CH2O-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -CH2CH2-, 또는 -CONRf1-(Rf1 및 Rf2는 (7)에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
R5a, R6a 및 R6b는 수소 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
d3) d1) 및 d2) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
R2는 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 티아디아졸릴이며, 각각은 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, 또는 -NRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)로 선택적으로 치환되는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
d4) d1) 내지 d3) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
R2는 페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 또는 피라지닐이며, 각각은 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기 또는 -NRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기)로 선택적으로 치환되는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
d5) d1) 내지 d4) 중 어느 하나에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I-E2에서,
R2는 페닐, 피라졸릴, 또는 피리딜이며, 각각은 할로겐 원자, 메틸 기, 에틸 기, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, 트리플루오로에틸 기, 트리플루오로에톡시 기 또는 -NHRd2(Rd2는 메틸 기, 에틸 기, 트리플루오로메틸 기, 또는 트리플루오로에틸 기임)로 선택적으로 치환되는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
d6) d1)에 기재된 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염으로서, 일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2로 나타낸 화합물은 하기(숫자의 의미는 (15)에 주어진 것들과 같음)와 같은, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
Figure pct00065
.
일반 화학식 I로 나타낸 본 발명의 화합물의 염으로서, 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 약제학적으로 허용되는 염인 한 특별히 제한되지 않는다. 그것은 무기 산 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염; 유기 카르복실산 염, 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 시트레이트, 석시에이트, 락테이트, 타르트레이트 및 말레이트; 방향족 카르복실산 염, 예컨대 살리실레이트 및 벤조에이트; 유기 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 토실레이트 및 벤젠설포네이트; 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등을 포함한다.
일반 화학식 I로 나타낸 본 발명의 화합물에서, 비대칭 탄소가 존재할 때에는, 라세미체, 부분입체 이성질체 및 이들 각각의 광학적으로 활성인 물질이 본 발명에 포함되고, 기하 이성질체가 존재할 때에는, (E) 이성질체, (Z) 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
일반 화학식 I로 나타낸 본 발명의 화합물에서, 수화물 등과 같은 용매화물이 존재할 때에는, 이들이 또한 본 발명에 포함된다.
일반 화학식 I로 나타낸 화합물, 즉 본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체는 다양한 방법에 의해 생성될 수 있으며; 이것은, 예를 들어 하기에 나타낸 방법에 의해, 하기에 나타낸 방법과 유사한 방법에 의해, 또는 당업자에게 알려진 합성 방법을 적절하게 조합함으로써 생성될 수 있다. 이들 합성에 사용되는 임의의 출발 물질 및 반응 시약은 구매 가능하거나, 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 구매 가능한 화합물을 사용함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 통상의 유기 화학 실험에서 추출, 정제 등이 수행될 수 있다. 더욱이, 수행될 단계들의 순서는 모든 하기 단계들에 대해 적절하게 변경될 수 있다.
일반 화학식 I로 나타낸 화합물은 예를 들어 하기 반응도식-1로 나타낸 방법에 의해 생성될 수 있다.
<반응도식-1>
Figure pct00066
[상기 식에서, 고리 A, R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R3c, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, n, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z1은 (0)에서 일반 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음]
(단계 1)
단계 1에서는, 일반 화학식 2로 나타낸 화합물과 일반 화학식 3으로 나타낸 화합물의 축합 반응에 의해 일반 화학식 I로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 축합 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에서 축합 시약을 사용한다. 축합 시약으로서, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 프로필포스폰산 무수물(사이클릭 삼량체), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1, 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)이 언급될 수 있다.
반응 용매로서, 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 디클로로메탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 등; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드 등; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등; 방향족 탄수화물 용매, 예컨대 톨루엔 등; 및 이들의 혼합 용매 등이 언급될 수 있다. 필요하다면, 반응 시약, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등이 첨가될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
추가로, 카르복실 기에 대한 활성화제를 사용함으로써 일반 화학식 2로 나타낸 화합물로부터 반응 중간체를 유도체화한 후에, 일반 화학식 3으로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 일반 화학식 I로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
카르복실 기에 대한 활성화제로서, 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인, 포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 에틸 클로로카르보네이트 등이 언급될 수 있다.
반응 용매로서, 방향족 탄수화물 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 클로로벤젠, 니트로벤젠, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 등; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 및 이들의 혼합 용매 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
반응도식-1에서 일반 화학식 2로 나타낸 화합물 중에서, 일반 화학식 2-c로 나타낸 화합물이, 예를 들어 하기 반응도식-3에 의해 나타낸 방법에 의해 생성될 수 있다.
<반응도식-3>
Figure pct00067
[상기 식에서,
R4a는 (0)에서 일반 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
Ralk는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, P는 보호기이고, LG는 이탈기(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시 기, 트리플루오로메탄설포닐옥시 기, 또는 p-톨루엔설포닐옥시 기 등)이고, Y1a는 O, 또는 NH이고, Y3a는 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌임]
P로 나타낸 보호기는 그것이 일반적으로 하이드록시 기에 대한 보호기로서 사용되는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 하기가 언급될 수 있다: 저급 알킬 기, 예컨대 메틸 기 등; 저급 알콕시알킬 기, 예컨대 메톡시메틸 기, 에톡시에틸 기 등; 선택적으로 치환된 벤질 기(치환체로서, 니트로 기, 저급 알콕시 기 등이 언급될 수 있음); 저급 알콕시카르보닐 기; 할로게노 저급 알콕시카르보닐 기; 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐 기(치환체로서, 니트로 기, 저급 알콕시 기 등이 언급될 수 있음); 아실 기, 예컨대 아세틸 기, 벤조일 기 등; 트리페닐메틸 기; 테트라하이드로피라닐 기; 삼치환된 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 기, 트리에틸실릴 기, t-부틸디메틸실릴 기, 트리이소프로필실릴 기, 디메틸헥실실릴 기, t-부틸디페닐실릴 기 등.
(단계 7)
단계 7에서는, 일반 화학식 11로 나타낸 화합물 및 일반 화학식 12로 나타낸 화합물을 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체와 반응시킴으로써 일반 화학식 13으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서, 에틸 아조디카르복실레이트, 이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등이 언급될 수 있다.
포스핀 유도체로서, 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등이 언급될 수 있다. 추가로, 포스포란 시약, 예컨대 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 시아노메틸렌트리메틸포스포란 등이 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체 대신에 유사한 반응을 수행하는 데 사용될 수 있다.
반응 용매는 그것이 중성 용매인 한 특별히 제한되지 않으며; 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 0℃ 내지 80℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
추가로, 일반 화학식 13으로 나타낸 화합물은 또한, 일반 화학식 12로 나타낸 화합물 내의 하이드록시 기를 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 이탈기로 전환시킨 후에 염기의 존재 하에서 일반 화학식 11로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
이탈기로 전환시키는 시약으로서, 하기가 언급될 수 있다: 염화티오닐, 염화설푸릴, 염화옥살릴, 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 오브롬화인, 사브롬화탄소, 디메틸브로모설포늄 브로마이드, 브롬화티오닐, 삼요오드화인, p-톨루엔 설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등.
염기로서, 하기가 언급될 수 있다: 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 인산삼칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 불화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 수소화나트륨 등; 상기 (단계 1)에 기재된 유기 염기.
반응 용매로서, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등; 및 이들의 혼합 용매 등이 이들에 대한 제한 없이 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 140℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 8)
단계 8에서는, 일반 화학식 13으로 나타낸 화합물에 대한 탈보호 반응에 의해 일반 화학식 14로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다. 그러한 탈보호 반응은 당업자에게 잘 알려진 방법(예를 들어, 문헌[Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999)"]에 기재된 방법)에 따라 수행될 수 있다.
(단계 9)
단계 9에서는, 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 14로 나타낸 화합물을 할로겐화 시약 및 포스핀 유도체와 반응시킴으로써 일반 화학식 16으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
염기로서, 예를 들어 상기 (단계 7)에 기재된 염기가 바람직하다.
할로겐화 시약으로서, 사염화탄소, 사브롬화탄소, 헥사클로로아세톤, 헥사브로모아세톤, 트리포스겐, 브롬화리튬, 메틸 요오다이드, 브롬 및 요오드 등이 언급될 수 있다.
포스핀 유도체로서, 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등이 언급될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 (단계 7)에 기재된 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 120℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 10)
단계 10에서는, 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 11로 나타낸 화합물과 일반 화학식 15로 나타낸 화합물의 환화 반응에 의해 일반 화학식 16으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
예를 들어 상기 (단계 7)에 기재된 염기가 바람직하다.
반응을 원활하게 수행하기 위하여, 첨가제가 공존할 수 있다. 첨가제로서, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 브롬화칼륨, 브롬화나트륨, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등이 언급될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 (단계 7)에 기재된 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 120℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 11)
단계 11에서는, 염기 또는 산의 존재 하에서 일반 화학식 16으로 나타낸 화합물을 가수분해함으로써 일반 화학식 2-c로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응도식-1에서 단계 4에 기재된 것과 유사한 방법이다.
반응도식-1에서 일반 화학식 2로 나타낸 화합물 중에서, 일반 화학식 2-d로 나타낸 화합물이, 예를 들어 하기 반응도식-5로 나타낸 방법에 의해 생성될 수 있다.
<반응도식-5>
Figure pct00068
[상기 식에서, R4c는 (0)에서 일반 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 추가로, Ralk는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, P는 보호기이고, LG는 이탈기(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시 기, 트리플루오로메탄설포닐옥시 기, 또는 p-톨루엔 설포닐옥시 기 등)이고, Y3a는 메틸렌 또는 에틸렌임]
아미노 기에 대한 보호기로서 일반적으로 사용되는 한 특별히 제한되지 않는, P로 나타낸 보호기로서, 예를 들어 하기가 언급될 수 있다: tert-부톡시카르보닐(Boc) 기, 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(fmoc), 아세틸(Ac) 기, 트리플루오로아세틸 기, 벤질(Bn) 기, 4-메톡시벤질(PMB) 기 등.
(단계 23)
단계 23에서는, 환원성 시약을 사용하여, 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 29로 나타낸 화합물 및 일반 화학식 30으로 나타낸 화합물과의 환원적 알킬화 반응에 의해 일반 화학식 31로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
염기로서, 예를 들어 상기 (단계 7)에 기재된 염기가 바람직하다.
사용될 산으로서, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 헥산산, p-톨루엔설폰산 또는 벤조산 등이 언급될 수 있다.
환원성 시약으로서, 붕수소화나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 시아노붕수소화나트륨, 디메틸아민 보란, 트리에틸아민 보란, 트리메틸아민 보란, tert-부틸아민 보란, N,N-디에틸아닐린 보란 또는 2-피콜린 보란 등이 언급될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 (단계 7)에 기재된 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 24)
단계 24에서는, 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 31로 나타낸 화합물 및 일반 화학식 32로 나타낸 화합물과의 환화 반응에 의해 일반 화학식 33으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응도식-3에서 단계 10에 기재된 것과 유사한 방법이다.
(단계 25)
단계 25에서는, 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 29로 나타낸 화합물 및 일반 화학식 34로 나타낸 화합물과의 반응에 의해 일반 화학식 35로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
염기로서, 예를 들어 상기 (단계 7)에 기재된 염기가 바람직하다.
반응을 원활하게 수행하기 위하여, 첨가제가 공존할 수 있으며; 첨가제로서, (단계 10)에 기재된 첨가제가 언급될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 (단계 7)에서 나타낸 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 120℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 26)
단계 26에서는, 환원성 시약을 사용함으로써 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 35로 나타낸 화합물 및 일반 화학식 30으로 나타낸 화합물과의 환원적 알킬화 반응에 의해 일반 화학식 36으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응도식-5에서 단계 23에 기재된 것과 유사한 방법이다.
(단계 27)
단계 27에서는, 염기의 존재 또는 부재 하에서 일반 화학식 36으로 나타낸 화합물을 할로겐화 시약 및 포스핀 유도체와 반응시킴으로써 일반 화학식 33으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응도식-3에서 단계 9에 기재된 것과 유사한 방법이다.
(단계 28)
단계 28에서는, 일반 화학식 37로 나타낸 화합물과의 탈보호 반응에 의해 일반 화학식 38로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다. 그러한 탈보호 반응은 당업자에게 잘 알려진 방법(예를 들어, 문헌[Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999)"]에 기재된 방법)에 따라 수행될 수 있다.
(단계 29)
단계 29에서는, 일반 화학식 38로 나타낸 화합물을 일반 화학식 8로 나타낸 화합물 또는 일반 화학식 9로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 일반 화학식 33으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응식-2에서 단계 5에 기재된 것과 유사한 방법이다.
(단계 30)
단계 30에서는, 염기 또는 산의 존재 하에서 일반 화학식 33으로 나타낸 화합물을 가수분해함으로써 일반 화학식 2-d로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응식-2에서 단계 4에 기재된 것과 유사한 방법이다.
반응도식-1에서 일반 화학식 2로 나타낸 화합물 중에서, 일반 화학식 2-e로 나타낸 화합물이, 예를 들어 하기 반응도식-6으로 나타낸 방법에 의해 생성될 수 있다.
<반응도식-6>
Figure pct00069
[상기 식에서,
R1a, R1b, X1, X2, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 (0)에서 일반 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
Ralk는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고,
Rg 및 Rh는 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 선택적으로 치환된 알킬 기이거나,
Rg와 Rh는 그에 결합된 산소 원자 및 산소 원자에 결합된 붕소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로 고리를 형성하고,
R2a는 선택적으로 치환된 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
Hal은 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)임]
(단계 31)
단계 31에서는, 일반 화학식 39로 나타낸 화합물에 할로겐화 시약을 작용시킴으로써 일반 화학식 40으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
할로겐화 시약으로서, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-요오도석신이미드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인, 1,3-디브로메오-5,5-디메틸하이단토인 등이 언급될 수 있다.
아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등과 같은 적절한 산이 이 반응에 첨가될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 (단계 7)에 기재된 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 140℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 32)
단계 32에서는, 팔라듐 촉매 및 염기의 공존 하에서 일반 화학식 41로 나타낸 화합물을 일반 화학식 40으로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 일반 화학식 42로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
팔라듐 촉매로서, 하기가 언급될 수 있다: 팔라듐 금속, 예컨대 팔라듐-탄소 및 팔라듐 블랙 등; 유기 팔라듐 염, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 비스(디-tert-부틸 (4-디메틸아미노페닐) 포스핀) 디클로로팔라듐(II); 및 중합체-지지된 유기 팔라듐 착물, 예컨대 중합체-지지된 비스(아세테이트) 트리페닐포스핀 팔라듐(II) 및 중합체-지지된 디(아세테이트)디사이클로헥실페닐포스핀 팔라듐(II) 등. 이들은 조합하여 사용될 수 있다.
일반 화학식 40으로 나타낸 화합물에 대한 팔라듐 촉매의 첨가량은 통상 1 내지 50 몰%, 바람직하게는 5 내지 20 몰%이다.
염기로서, 예를 들어 상기 (단계 7)에 기재된 염기가 바람직하다.
반응을 원활하게 수행하기 위하여, 첨가제가 공존할 수 있으며; 첨가제로서, 하기가 언급될 수 있다: 트리알킬포스핀, 예컨대 트리메틸포스핀 및 트리tert-부틸포스핀 등; 트리사이클로알킬포스핀, 예컨대 트리사이클로헥실포스핀 등; 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등; 트리알킬포스파이트, 예컨대 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등; 트리사이클로알킬포스파이트, 예컨대 트리사이클로헥실포스파이트 등; 트리아릴포스파이트, 예컨대 트리페닐포스파이트 등; 이미다졸륨 염, 예컨대 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드 등; 디케톤, 예컨대 아세틸아세톤 및 옥타플루오로 아세틸아세톤 등; 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민 및 트리부틸아민 등; 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐; 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐; 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐; 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐; 및 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐. 이들 첨가제는 조합하여 사용될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 (단계 7)에 기재된 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 140℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 33)
단계 33에서는, 염기 또는 산의 존재 하에서 일반 화학식 42로 나타낸 화합물을 가수분해함으로써 일반 화학식 2-e로 나타낸 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 반응식-2에서 단계 4에 기재된 것과 유사한 방법이다.
반응도식-1에서 일반 화학식 3으로 나타낸 화합물 중에서, 일반 화학식 3-a로 나타낸 화합물이, 예를 들어 하기 반응도식-7로 나타낸 방법에 의해 생성될 수 있다.
<반응도식-7>
Figure pct00070
[상기 식에서,
R3a, R3b, R3c는 (0)에서 일반 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
고리 A1은 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리이고, Ralk는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, P는 보호기임]
P로 나타낸 보호기로서, <반응도식-5>에 기재된 보호기가 언급될 수 있다.
(단계 34)
단계 34에서는, 염기의 존재 하에서 일반 화학식 44로 나타낸 화합물을 일반 화학식 43으로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 일반 화학식 45로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
염기로서, 예를 들어 (단계 1)에 기재된 염기가 바람직하다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, (단계 7)에 기재된 용매, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 등 및 이들의 혼합 용매가 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 실온 내지 120℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 35)
단계 35에서는, 전이 금속 촉매 및 수소의 존재 하에서 일반 화학식 45로 나타낸 화합물과의 촉매 환원 반응에 의해 일반 화학식 46으로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
전이 금속 촉매로서, 탄소 상의 팔라듐, 수산화팔라듐, 라니(Raney) 니켈, 산화백금 등이 언급될 수 있다.
첨가되는 전이 금속 촉매의 양은 일반 화학식 45로 나타낸 화합물의 중량에 대해 통상 5배 이하, 바람직하게는 0.01 내지 0.5배이다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 하기가 언급될 수 있다: 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭사이드; 양성자성 극성 용매, 예컨대 아세트산; 물; 및 이들의 혼합 용매.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 상압 또는 가압 조건 하에서 통상 0℃ 내지 80℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 36)
단계 36에서는, 환원성 시약을 사용하여 일반 화학식 46으로 나타낸 화합물의 에스테르를 알코올로 환원시킴으로써 일반 화학식 47로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
환원제로서, 수소화알루미늄리튬, 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 보란 등이 언급될 수 있다.
반응 용매는 그것이 반응을 유의하게 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 하기가 언급될 수 있다: 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 및 1,4-디옥산; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 및 디메틸설폭사이드; 및 이들의 혼합 용매.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 37)
단계 37에서는, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체를 일반 화학식 47로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 일반 화학식 48로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서, 에틸 아조디카르복실레이트, 이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디페페리진 등이 언급될 수 있다.
포스핀 유도체로서, 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등이 언급될 수 있다.
추가로, 포스포란 시약, 예컨대 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 시아노메틸렌트리메틸포스포란 등이 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체 대신에 유사한 반응을 수행하는 데 사용될 수 있다.
반응 용매는 그것이 중성 용매인 한 특별히 제한되지 않으며; 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며; 반응은 통상 0℃ 내지 80℃에서 수행된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며; 1시간 내지 24시간이 바람직하다.
(단계 38)
단계 38에서는, 일반 화학식 48로 나타낸 화합물의 탈보호 반응에 의해 일반 화학식 3-a로 나타낸 화합물을 생성할 수 있다. 그러한 탈보호 반응은 당업자에게 잘 알려진 방법(예를 들어, 문헌[Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999)"]에 기재된 방법)에 따라 수행될 수 있다.
상기 생성 방법에서, 출발 물질, 중간체 또는 최종 생성물은 또한 작용기를 적절히 전환시킴으로써 본 발명에 의해 포함된 다른 화합물로 유도될 수 있다. 작용기의 전환은 당업자에게 잘 알려진 방법(예를 들어, 문헌["Comprehensive Organic Transformations" by R.C. Larock, 1989]에 기재된 방법 등)에 의해 수행될 수 있다.
상기 언급된 방법에 의해 생성된 일반 화학식 I로 나타낸 화합물은 유리 화합물, 이의 염, 용매화물, 예컨대 이의 수소화물 또는 에탄올 용매화물 또는 결정 다형 물질로서 단리되고 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 염 형성 반응에 의해 생성될 수 있다. 단리 및 정제는 추출 분별, 결정화, 및 다양한 분획 크로마토그래피와 같은 화학 조작을 적용함으로써 수행될 수 있다.
추가로, 적절한 원료 화합물을 선택함으로써 또는 라세미체의 통상적인 광학 분할에 의해 입체화학적으로 순수한 이성질체로서 광학적으로 활성인 화합물이 수득될 수 있다. 예를 들어, 키랄 컬럼을 사용하는 라세미체의 광학 분할의 경우에는, 당업자에게 알려진 방법(예를 들어, 문헌["Separation of optical isomers" Quarterly Chemical Review No. 6, 1989, Chemical Society of Japan, Society Publishing Center] 참조)이 사용될 수 있다. 더욱이, 키랄 컬럼으로서, 다양한 것들이 구매 가능하고 적합한 것이 적절히 선택될 수 있으며; 바람직한 예로서, Daicel Corporation에 의해 제조된 CHIRALPAK IA, CHIRALPK IB, 및 CHIRALPAK IC가 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및/또는 기하 이성질체를 가질 수 있으며; 추가로, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 원료 및 중간체는 또한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및/또는 기하 이성질체를 가질 수 있으며, 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 원료 및 중간체는 또한 상기 언급된 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함한다.
예를 들어 당업자에게 알려진 방법에 따라 본 발명의 화합물 상에 존재하는 적절한 작용기를 적절한 보호기로 치환함으로써, 본 발명의 화합물의 전구약물이 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elseverer, 1985]에 기재된 방법 등).
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 Nav1.5에 비해 Nav1.7을 선택적으로 억제하기 때문에, 이들은 Nav1.5 억제로부터 유래되는 부작용에 대한 우려를 거의 갖지 않으며, Nav1.7과 관련된 매우 광범위한 병리학적 질환에 효과적으로 작용한다. 다양한 병리학적 질환이 Nav1.7과 관련되어 있을지라도, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어 통증을 치료 또는 예방하는 데 효과적이다. 더 구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 급성 통증, 만성 통증, 침해수용성 통증, 신경병증성 통증 및 두통을 치료 또는 예방하는 데 특히 유용하다.
추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 급성 또는 만성 소양증 및 자율 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 특히 유용하다.
침해수용성 통증은 조직 손상에 의해 야기되거나 상해를 야기할 잠재성을 갖는 강력한 자극에 의해 야기되는 통증이며, 이에는 하기의 통증이 포함된다:
주술기의 통증(perioperative pain); 만성 수술후 통증; 외상후 통증; 염증성 통증; 암-관련 통증; 골관절염과 관련된 통증; 대상 포진 통증; 신산통; 방광통; 내장통; 치통; 치아 적출 후의 통증; 심장 질병과 관련된 통증; 췌장염과 관련된 통증; 타박상 또는 염좌와 관련된 통증; 등통증; 근골격계 장애와 관련된 통증 및 만성 관절병증과 관련된 통증.
염증성 통증은 하기의 염증성 인자와 관련된 병리학적 질환과 관련된 통증을 포함한다:
류마티스성 관절염; 간질성 방광염; 피부 질병(예를 들어, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 또는 건선); 눈 질병(예를 들어, 녹내장, 망막염, 망막병증, 포도막염 또는 급성 안조직 장애); 폐 질병(예를 들어, 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 만성 폐색성 폐 질병, 급성 호흡 곤란 증후군 또는 농부 폐증(farmer's lung)); 인플루엔자 또는 감기와 같은 감염과 관련된 병리학적 질환; 소화관 질병(예를 들어, 아프타성 궤양, 과민성 장 증후군, 염증성 장 증후군, 아토피성 위염, 기능성 위장 장애, 위식도 역류 질병, 크론병, 회장염 또는 궤양성 결장염); 월경곤란증; 기관 이식; 혈관 질병; 결절성 동맥 주위염; 갑상선염; 무형성 빈혈; 호지킨병; 경피증; 중증 근무력증; 전신 홍반성 루푸스; 베체트병; 쇼그렌 증후군; 신증후군; 다발성근염; 치은염; 및 열.
암-관련 통증은 종양과 관련된 통증, 암 치료법과 관련된 통증을 포함한다.
근골격계 장애와 관련된 통증은 근육통, 섬유근통, 다발성근염, 화농성 근염, 측두하악 근막 통증을 포함한다. 등통증은 추간판 탈출증; 요추 척추 관절, 천장 관절, 척추주위근 또는 후종 인대에 있어서의 이상으로 인한 통증을 포함한다.
만성 관절병증은 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아성 관절염을 포함한다.
신경병증성 통증은 외상 또는 질병에 의한 신경계의 손상에 의해 야기되는 통증이며, 신경병증성 통증은 다양한 원인으로부터 유래되는 많은 장애를 포함한다. 신경병증성 통증은, 제한 없이, 하기 통증을 포함한다:
말초 신경병증성 통증; 중추 신경병증성 통증; 대상포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; 삼차 신경통; 비특이적 요통; 암 신경병증성 통증; 파킨슨병과 관련된 통증; 다발성 신경경화증과 관련된 통증; HIV-관련 신경병증성 통증; 좌골신경통; 복합 부위 통증 증후군; 척주관 협착증; 수근관 증후군; 환지통; 뇌줄중후 통증; 척수 손상과 관련된 통증; 간질과 관련된 통증; 경련과 관련된 통증; 비타민 결핍과 관련된 통증; 가족성 피부홍통증; 원발성 피부홍통증; 발작성 극심 통증 장애; 구강안면통; 및 구강 작열감 증후군, 독소 또는 만성 염증성 질환에 기인한 통증.
이들 신경병증성 통증은 자발성 통증, 감각 장애 및 감각 이상, 지각과민증, 침해 자극(열성, 냉성, 기계적 통각과민)에 대한 높은 감도, 비침해 자극(동적, 정적, 열성 또는 냉성 이질통)에 대한 통증성 감각, 통각상실증 등을 포함한다.
두통은 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통, 복합형 두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 속발성 두통, 자율신경 두통 등을 포함한다.
소양증은 피부 질병과 관련된 가려움, 약물 발진, 혈액투석 시의 소양증, 눈의 소양증, 귀의 소양증, 곤충 자상에 의해 야기된 소양증, 오피오이드-유발 소양증, 감염성 바이러스 등과 관련된 소양증, 피부 림프종 및 신경병증성 소양증을 포함한다.
자율 신경계 장애는 자율신경 기능이상, 신경성 위염, 과민성 장 증후군, 메니에르병, 과호흡 증후군 및 자율신경 신경병증을 포함한다.
Nav1.7의 작용에 의해 매개된 질병이 예로서 상기에 언급되어 있으며, 상기 질병은 전술된 것들로 제한되지 않음에 유의한다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제는 단독으로의 또는 제형화에 사용될 약리학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체와의 혼합물로서의 본 발명의 화합물 또는 이의 염으로부터 제형화된다. 그것은 본 기술 분야에서의 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 제형화에 사용될 약리학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체의 예에는 하기가 포함된다:
예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 붕해 보조제, 유동제, 윤활제, 안정제, 코팅제, 가소제, 증백제, 기제(base), 유화제, 증점제, 현탁화제, 분산제, 용매, 가용화제, 가용화 보조제, 계면활성제, 산화방지제, 완충제, 등장제, pH 조정제, 보존제, 소독제, 방향제, 착색제, 감미제, 향미제 및 기타 첨가제.
본 발명의 약제는 포유동물(예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니 피크, 래트, 마우스 등)에 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 본 발명의 약제를 투여하기 위한 투여 형태의 예로서, 하기가 언급될 수 있다:
예를 들어, 정제(당의정, 필름-코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 과립, 분말, 경구 액체 의약, 시럽, 경구 젤리제, 구강용 정제, 구강용 액체 의약, 구강용 스프레이, 구강용 반고체, 주사제, 투석제, 흡입제, 점안제, 안연고, 점이제, 점비제, 좌제, 직장용 반고체 제제, 관장제, 질용 정제, 질용 좌제, 국소 고체제, 국소 액체제(도찰제(liniment) 및 로션을 포함함), 스프레이, 연고, 크림, 젤, 패치 등.
추가로, 필요하다면, 또 다른 약물이 본 발명의 약제에 블렌딩될 수 있다.
본 발명의 화합물이 경구 투여될 때, 투여 형태는, 그러한 투여 형태가 경구 투여를 위한 약제학적 조성물로서 사용되는 한 특별히 제한되지 않으며; 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 또는 시럽 등과 같은 투여 형태를 제조하는 것이 가능하다. 이들 투여 형태를 포함하는 본 발명의 약제가 제조될 때, 각각의 투여 형태는 본 기술 분야에서의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명의 약제의 투여 용량 및 투여 빈도는 제한되지 않으며, 투여 대상체의 연령 및 체중을 고려하여 결정되고/되거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 성인 환자에게 경구 투여할 시, 활성 성분인 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 통상적으로 1회에 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되며, 그것은 통상의 빈도로 투여될 수 있다.
[실시예]
이하에서는, 실시예 및 시험예를 언급함으로써 본 발명의 특징을 더 구체적으로 설명할 것이다.
하기 실시예에 나타낸 재료, 사용되는 양, 비, 처리 내용, 처리 순서 등은 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않는 한 적절하게 변경될 수 있다.
따라서, 본 발명의 범주는 이하에 나타낸 구체적인 실시예에 의해 제한적으로 해석되어서는 안 된다.
이하에 나타낸 1H-NMR 스펙트럼은 용매로서 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 메탄올(CD3OD)을 그리고 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용함으로써 JNM-ECA400 유형 분광계(400 MHz, 제조사: JEOL Ltd.) 또는 AVANCEIII HD400 유형(400 MHz, 제조사: Bruker BioSpin Co., Ltd.)으로 측정하였다. 화학적 이동에 대한 측정 결과에서, δ값은 ppm으로 표현하였으며, 결합 상수의 J 값은 Hz로 표현하였다. 약어에서, "s"는 "단일선"을 의미하고, "d"는 "이중선"을 의미하고, "t"는 "삼중선"을 의미하고, "q"는 "사중선"을 의미하고, "m"은 "다중선"을 의미하고, "br"은 "넓음"을 의미한다. 질량 스펙트럼(ESI-MS)은 전기분무 이온화에 의해 Exactive(제조사: Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.)로 측정하였다. 각각의 실시예에서의 화합물의 화학 구조식 및 물리적 특성 값은 하기에 나타낸 표에 제시되어 있다.
Ac: 아세틸
ADDP: 1,1'-(아조디카르보닐) 디피페리딘
(AtaPhos)2PdCl2: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카르보닐
Bu: 부틸
CAN: 질산암모늄세륨(IV)
DAST: N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU: 디아자바이사이클로운데센
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
Et: 에틸
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
i: 이소
IPA: 이소프로필 알코올
Me: 메틸
Ms: 메탄설포닐
n: 노르말
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NIS: N-요오도석신이미드
NMM: N-메틸모르폴린
노르-AZADO: 9-아자노르 아다만탄 N-옥실
p: 파라
Ph: 페닐
PTSA: p-톨루엔설폰산
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBA-HS: 테트라부틸암모늄 수소 설페이트
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴
tert: 3차
tBuXphos: 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
Tf: 트리플루오로메틸설포닐
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라하이드로푸란
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
TMS: 트리메틸실릴
TMG: 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘
Ts: p-톨루엔설포닐
Xantphos Pd G3: [(4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
실시예에서의 구조식에 나타난 별표(*)는 상응하는 비대칭 탄소가 단일 입체 구조를 가짐을 나타낸다. 동일한 실시예 번호로 나타낸 복수의 화합물 중에서 "이성질체 A", "이성질체 B", "이성질체 C" 및 "이성질체 D"의 표기, 이들 이성질체는 실시예에서의 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 수집 순서에 따라 "이성질체 A", "이성질체 B", "이성질체 C" 및 "이성질체 D"로 지정된다.
실시예 1
N-(6-플루오로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00071
단계 1
1,2-디메톡시에탄(12.9 mL) 및 메탄올(12.9 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(835 mg, 5.15 mmol)의 혼합된 용액에 에틸 브로모피루베이트(776 μL, 6.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 용액을 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(양 557 mg, 수율 42%)를 수득하였다.
단계 2
테트라하이드로푸란(100 mL), 에탄올(100 mL) 및 아세트산(11.9 mL) 중 에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(5.96 g, 23.1 mmol)의 혼합된 용액에 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(2.43 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기에서 가압 조건(약 3 atm) 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하여, 미정제 생성물로서 에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(양 6.42 g)를 수득하였다.
단계 3
에탄올(49 mL) 중 에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(6.42 g, 24.5 mmol)의 용액에 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(24.5 mL, 98.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 1 mol/L 염산(98.0 mL, 98.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 이 절차를 3회 반복하여, 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(양 11.2 g, 수율 98%)을 수득하였다.
단계 4
N,N-디메틸포름아미드(641 μL) 중 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물)(30.0 mg, 0.0641 mmol)의 현탁액에 HATU(29.2 mg, 0.0769 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL, 0.32 mmol) 및 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드(14.4 mg, 0.0705 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 이후에, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-플루오로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(양 17.9 mg, 수율 73%)를 수득하였다.
참고예 1
(R)-6-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00072
단계 1
디클로로메탄(11 mL) 중 (R)-크로만-3-아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.08 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(555 μL, 3.23 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(180 μL, 1.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 용액을 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(양 245 mg, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 2
아세토니트릴(100 mL) 중 (R)-N-(크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(4.00 g, 16.3 mmol)의 용액에, N-클로로석신이미드(2.60 g, 19.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 이후에, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 (R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(양 4.60 g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3
클로로포름(2.7 mL) 중 (R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(297 mg, 1.06 mmol)의 용액에, 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(2.7 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트 중 정제된 화합물의 용액에, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 이어서 침전된 고체를 여과하여 (R)-6-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드(양 60.9 mg, 수율 67%)를 수득하였다.
실시예 2
N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 생성 및 이성질체 분리
Figure pct00073
단계 1
N,N-디메틸포름아미드(2.27 mL) 중 실시예 1에서의 단계 3에 기재된 방법에 의해 합성된 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물)(128 mg, 0.273 mmol)의 현탁액에 HATU(95.0 mg, 0.250 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(195 μL, 1.14 mmol) 및 참고예 1에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드(50.0 mg, 0.227 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(양 60.9 mg, 수율 67%)를 수득하였다.
단계 2
N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(50.0 mg, 0.125 mmol)를 에탄올(20 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB, 전개 용매: 에탄올/n-헥산 = 50/50, 유량: 5.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 16.8 mg, 수율 34%) 및 이성질체 B(양 14.3 mg, 수율 29%)를 수득하였다.
실시예 3의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 2의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
Figure pct00074
실시예 4의 화합물은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 실시예 2의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
참고예 2의 화합물((R)-6-브로모크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00075
실시예 5의 화합물은 실시예 1 및 참고예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 3
(R)-6-(디플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00076
단계 1
1,4-디옥산(167 mL) 및 물(33 mL) 중 (R)-N-(6-브로모크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(6.47 g, 20.0 mmol), 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트(4.01 g, 29.9 mmol), 탄산세슘(13.0 g, 39.9 mmol) 및 비스(디-tert-부틸 (4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(707 mg, 0.998 mmol)의 혼합된 현탁액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 이후에, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-비닐크로만-3-일)아세티플루오로-N-(6-비닐크로만-3-일)아세트아미드(양 3.03 g, 수율 56%)를 수득하였다.
단계 2
1,4-디옥산 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-비닐크로만-3-일)아세트아미드(3.03 g, 11.2 mmol)의 용액에 물(37 mL), 2,6-루티딘(2.6 mL, 22.3 mmol), 과요오드산나트륨(9.56 g, 44.7 mmol) 및 2.5w/v% 사산화오스뮴 t-부탄올 용액(5.7 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 분배한 후에, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀크로만-3-일)아세트아미드(양 2.56 g, 수율 84%)를 수득하였다.
단계 3
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀크로만-3-일)아세트아미드(1.45 g, 5.31 mmol)에, N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드(2.8 mL, 21.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 클로로포름 및 물의 혼합된 액체에 적가하고, 이어서 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(6-(디플루오로메틸)크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(양 1.11 g, 수율 71%)를 수득하였다.
단계 4
(R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 대신에 (R)-N-(6-(디플루오로메틸)크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 사용하여, 참고예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 (R)-6-(디플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 6의 화합물은 실시예 1 및 참고예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 7의 화합물은 실시예 6의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 4의 화합물(5-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00077
실시예 8의 화합물은 실시예 1 및 참고예 4에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 9의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 10의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 9의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00078
참고예 5의 화합물((R)-6-에틸크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00079
실시예 11의 화합물은 실시예 1 및 참고예 5에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 12의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 13의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 12의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00080
참고예 7의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 1과 유사한 방법에 의해, 단계 4에서 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 (R)-크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00081
실시예 14
N-((R)-크로만-3-일)-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00082
N,N-디메틸포름아미드(2.2 mL) 중 참고예 7에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(79.7 mg, 0.218 mmol)의 용액에, N-요오도석신이미드(73.6 mg, 0.327 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 추가로, N-요오도석신이미드(73.6 mg, 0.327 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-크로만-3-일)-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(양 97.5 mg, 수율 91%)를 수득하였다.
실시예 15의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 14의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00083
실시예 16의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 9의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00084
실시예 17
(R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00085
단계 1
N-((R)-크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 대신에 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 14와 유사한 방법에 의해 에틸 3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
N-((R)-크로만-3-일)-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 대신에 에틸 3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방법에 의해 에틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3
에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 대신에 에틸 3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
단계 4
6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 대신에 3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 사용하고, 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 참고예 1에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 18
(R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00086
단계 1
6-메톡시피리딘-2-보론산 대신에 6-(클로로피리딘-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 17에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 에틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 에틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.05 g, 3.43 mmol)의 용액에 에탄올(10 mL), 아세트산(1.8 mL) 및 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(0.72 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 (벌룬 압력 하에서의) 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(양 900 g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 3
에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 대신에 에틸 3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
단계 4
디클로로메탄(1 mL) 중 3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(4, 염화나트륨 혼합물)(15 mg, 0.031 mmol), 참고예 1에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드(6.9 mg, 0.031 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(7.2 mg, 0.047 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(9.0 mg, 0.047 mmol)의 현탁액에, 4-메틸모르폴린(21 μL, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(양 8.0 mg, 수율 62%)를 수득하였다.
참고예 8의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 17에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00087
실시예 19의 화합물은 실시예 18에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 8의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 20의 화합물은 실시예 18에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 8의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 21의 화합물은 실시예 17과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 22의 화합물은 실시예 17과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 9의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00088
실시예 23의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 9의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00089
실시예 24의 화합물은 실시예 23과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 10의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 23과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00090
실시예 25의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 10의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00091
참고예 11의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 9와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00092
실시예 26의 화합물은 실시예 23과 유사한 방법에 의해 참고예 11의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 12의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00093
실시예 27의 화합물은 실시예 23과 유사한 방법에 의해 참고예 12의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 13의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 12와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00094
실시예 28의 화합물은 실시예 23과 유사한 방법에 의해 참고예 13의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 14의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 12와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00095
실시예 29의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 14의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00096
실시예 30의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00097
실시예 31의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 생성하였다.
Figure pct00098
참고예 15의 화합물(2-(2,4-디플루오로페닐)모르폴린)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00099
실시예 32의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00100
실시예 33의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00101
실시예 34의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 33에서의 단계 4에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00102
실시예 35의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 9의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00103
실시예 36의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00104
실시예 37
N-((R)-크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00105
단계 1
5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 6-아미노피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 1에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 에틸 6-하이드록시이미다조[1,2-a] 피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
N,N-디메틸포름아미드(34 mL) 중 에틸 6-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.38 g, 6.69 mmol)의 빙랭 용액에, 수소화나트륨(오일 중 60%)(535 mg, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.93 mL, 13.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(양 1.55 g, 수율 80%)를 수득하였다.
단계 3
에틸 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 대신에 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4
에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 대신에 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
단계 5
6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 대신에 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 사용하고, 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 (R)-크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 N-((R)-크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 38의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 실시예 37에서의 단계 4에서 합성된 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 39의 화합물은 실시예 38의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 40의 화합물은 실시예 3에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 실시예 37에서의 단계 4에서 합성된 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 41의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00106
참고예 16의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 1에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00107
참고예 17의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 41에서의 단계 1 및 단계 2와 유사한 방법에 의해 참고예 16의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00108
실시예 42의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00109
실시예 43의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00110
실시예 44의 화합물은 실시예 43과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 45의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 44의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00111
실시예 46의 화합물은 실시예 43과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 47의 화합물은 실시예 45와 유사한 방법에 의해 실시예 46의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 48의 화합물은 실시예 43과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 49의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00112
실시예 50의 화합물은 실시예 45와 유사한 방법에 의해 실시예 49의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 51의 화합물은 실시예 49와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 52의 화합물은 실시예 45와 유사한 방법에 의해 실시예 51의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 53의 화합물은 실시예 49와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 54의 화합물은 실시예 45와 유사한 방법에 의해 실시예 53의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 55의 화합물은 실시예 49와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 56의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00113
실시예 57의 화합물은 실시예 45와 유사한 방법에 의해 실시예 56의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 18의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 56과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00114
실시예 58의 화합물은 실시예 45와 유사한 방법에 의해 참고예 18의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 59의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00115
참고예 19의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 56에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00116
실시예 60의 화합물은 실시예 59에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 19의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 20의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 15와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00117
실시예 61의 화합물은 실시예 59에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 19의 화합물 및 참고예 20의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 21의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 45에 그리고 참고예 19에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 19에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00118
참고예 22의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00119
실시예 62의 화합물은 실시예 56에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 21의 화합물 및 참고예 22의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 23의 화합물(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 디하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00120
실시예 63의 화합물은 실시예 56에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 21의 화합물 및 참고예 23의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 64의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00121
실시예 65의 화합물은 실시예 64 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 66의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00122
실시예 67의 화합물은 참고예 18에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 실시예 66에서의 단계 4에서 합성된 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 68의 화합물은 실시예 32와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 69의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00123
참고예 24
(R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴의 생성
Figure pct00124
단계 1
아세토니트릴(52.3 mL) 중 참고예 3에서의 단계 2에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀크로만-3-일)아세트아미드(1.43 g, 5.23 mmol)의 용액에 아지드화나트륨(524 mg, 8.06 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(1.61 mL, 18.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(양 1.40 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 2
클로로포름(13 mL) 중 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.40 g, 5.18 mmol)의 용액에, 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(13.0 mL, 51.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴(양 505 mg, 수율 56%)을 수득하였다.
실시예 70
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00125
단계 1
클로로포름(32.2 mL) 중 2-플루오로벤즈알데하이드(2.00 g, 16.1 mmol)의 용액에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(3.03 mL, 24.2 mmol) 및 디에틸포스포노에틸 아세테이트(3.52 mL, 17.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트(양 2.98 g, 수율 95%)를 수득하였다.
단계 2
에탄올(76.7 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트(2.98 g, 15.3 mmol)의 용액에, 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(539 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 수소 분위기에서 가압 조건(약 3 atm) 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 에틸 3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트(양 2.79 g, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 3
테트라하이드로푸란(71.1 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트(2.79 g, 14.2 mmol)의 용액에, 붕수소화리튬(774 mg, 35.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올(양 2.17 g, 수율 99%)을 수득하였다.
단계 4
N,N-디메틸포름아미드(3.3 mL) 중 시아누르산 클로라이드(2.86 g, 15.5 mL)의 용액에 디클로로메탄(70.4 mL) 중 3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올(2.17 g, 14.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-클로로프로필)-2-플루오로벤젠(양 2.00 g, 수율 82%)을 수득하였다.
단계 5
사염화탄소(39 mL) 중 1-(3-클로로프로필)-2-플루오로벤젠(2.00 g, 11.6 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(2.27 g, 12.7 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로피오니트릴)(168 μL, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-브로모-3-클로로프로필)-2-플루오로벤젠(양 2.36 g, 수율 81%)을 수득하였다.
단계 6
아세토니트릴(31.3 mL) 중 1-(1-브로모-3-클로로프로필)-2-플루오로벤젠(2.36 g, 9.38 mmol)의 용액에 에틸 5-하이드록시-1H-피라졸, 3-카르복실레이트(1.47 g, 9.38 mmol) 및 탄산칼륨(3.89 g, 28.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 용액을 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트(양 2.30 g, 수율 84%)를 수득하였다.
단계 7
에탄올(15.8 mL) 중 에틸 5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트(2.30 g, 7.92 mmol)의 용액에 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(7.92 mL, 31.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 2 mol/L 염산을 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(양 1.80 g, 수율 87%)을 수득하였다.
단계 8
디클로로메탄(1.2 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물)(36.1 mg, 0.138 mmol)의 현탁액에 HATU(48.0 mg, 0.126 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99 μL, 0.57 mmol) 및 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴(20.0 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(양 47.9 mg, 수율 100%)를 수득하였다.
실시예 71의 화합물은 실시예 70 및 참고예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 72의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 73의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 74의 화합물은 실시예 73의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 75의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 76의 화합물은 실시예 70 및 참고예 5에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 77의 화합물은 실시예 70에서의 단계 6 내지 단계 8 및 참고예 4에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 25의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00126
실시예 78의 화합물은 실시예 77 및 참고예 25에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 79의 화합물은 실시예 77과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 27의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00127
실시예 80의 화합물은 실시예 70 및 참고예 27에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 28
(R)-6-(피리딘-2-일)크로만-3-아민 디하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00128
단계 1
1,4-디옥산(10 mL) 중 참고예 2에서의 단계 1에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-N-(6-브로모크로만-3-일)-2,2,2,-트리플루오로아세트아미드(500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)이붕소(800 mg, 3.15 mmol), 아세트산칼륨(300 mg, 7.87 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(100 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-일)아세트아미드(양 570 mg, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 2
1,4-디옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-일)아세트아미드(200 mg, 0.539 mmol), 2-브로모피리딘(130 mg, 0.823 mmol), 탄산세슘(350 mg, 1.07 mmol) 및 비스(디-tert-부틸 (4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(38.0 mg, 0.0537 mmol)의 혼합 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(피리딘-2-일)크로만-3-일)아세트아미드(양 82.0 mg, 수율 47%)를 수득하였다.
단계 3
(R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2,-트리플루오로아세트아미드 대신에 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(피리딘-2-일)크로만-3-일)아세트아미드를 사용하여, 참고예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 (R)-6-(피리딘-2-일)크로만-3-아민 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 81의 화합물은 실시예 70 및 참고예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 82의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00129
실시예 83의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00130
실시예 84의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00131
실시예 85의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00132
실시예 86의 화합물은 실시예 85와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 87의 화합물은 실시예 85와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 88의 화합물은 실시예 85 및 참고예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 89의 화합물은 실시예 85 및 참고예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 90의 화합물은 실시예 85와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 91의 화합물은 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 92의 화합물은 실시예 91의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 29의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 27과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00133
실시예 93의 화합물은 실시예 85 및 참고예 29에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 94의 화합물은 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 95의 화합물은 실시예 94의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 30의 화합물(4-사이클로프로필부탄-1,3-디올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00134
실시예 96의 화합물은 참고예 30, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 97의 화합물은 실시예 96의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 31
에틸 5-((벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트의 생성
Figure pct00135
실시예 85에서의 단계 1 내지 단계 4와 유사한 방법에 의해, 단계 1에서 부탄-1,3-디올 대신에 4-(벤질옥시)부탄-1,3-디올을 사용하여 에틸 5-((벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 98의 화합물은 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 31의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 99의 화합물은 참고예 31, 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6, 그리고 실시예 24와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 100
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(프로폭시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00136
단계 1
에탄올(61 mL) 중 참고예 31에 기재된 방법에 의해 합성된 에틸 5-((벤질옥시)메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트(12.4 g, 18.4 mmol)의 용액에, 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(2.59 mg)을 첨가하였다. 수소 분위기에서 가압 조건(약 3 atm) 하에서 혼합물을 40℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트(양 2.47 g, 수율 59%)를 수득하였다.
단계 2
에탄올(44 mL) 중 에틸 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트(1.97 g, 8.71 mmol)의 용액에, 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(8.7 mL, 35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 2 mol/L 염산을 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(양 3.68 g, 수율 98%)을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄(10 mL) 중 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물)(450 mg, 1.04 mmol), 참고예 24에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴(200 mg, 1.15 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(169 mg, 1.25 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(240 mg, 1.25 mmol)의 현탁액에, 4-메틸모르폴린(573 μL, 5.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 1 mol/L 염산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(양 300 mg, 수율 81%)를 수득하였다.
단계 4
N,N-디메틸포름아미드(8.8 mL) 중 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(330 mg, 0.931 mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60%) 및 1-요오도프로판(136 μL, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 13시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(프로폭시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(양 73.3 mg, 수율 20%)를 수득하였다.
실시예 101
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(프로폭시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00137
실시예 100에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(프로폭시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(150 mg, 0.378 mmol)를 에탄올(15 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB, 전개 용매: 에탄올, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 59.9 mg, 수율 40%) 및 이성질체 B(양 61.4 mg, 수율 41%)를 수득하였다.
실시예 102
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00138
N,N-디메틸포름아미드(11.2 mL) 중 실시예 100에서의 단계 3에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(397 mg, 1.12 mmol)의 용액에, 수소화나트륨(오일 중 60%)(179 mg, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 추가로, (브로모메틸)사이클로프로판(215 μL, 2.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(양 136 mg, 수율 30%)를 수득하였다.
실시예 103
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00139
실시예 102에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(134 mg, 0.328 mmol)를 에탄올(13 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB, 전개 용매: 에탄올, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 49.3 mg, 수율 37%) 및 이성질체 B(양 48.9 mg, 수율 37%)를 수득하였다.
실시예 104의 화합물은 실시예 100과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 105의 화합물은 실시예 100 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 106의 화합물은 실시예 100 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 32의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 27과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00140
실시예 107의 화합물은 실시예 100 및 참고예 32에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 33의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 100과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00141
실시예 108의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 33의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 109의 화합물은 실시예 108의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 110의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 33의 화합물 및 참고예 28의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 111의 화합물은 실시예 110의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 34의 화합물(4-((1-메틸사이클로프로필)메톡시)부탄-1,3-디올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00142
실시예 112의 화합물은 참고예 34, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 113의 화합물은 실시예 112의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 114
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00143
톨루엔(1.1 mL) 중 실시예 100에서의 단계 3에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(20.0 mg, 0.0564 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(28.2 μL, 0.113 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(40.6 μL, 0.564 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디페페리진(28.5 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 115
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00144
실시예 114에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(178 mg, 0.408 mmol)를 에탄올(18 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB, 전개 용매: 에탄올, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 74.7 mg, 수율 42%) 및 이성질체 B(양 70.5 mg, 수율 40%)를 수득하였다.
실시예 116의 화합물은 실시예 114와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 117의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00145
실시예 118의 화합물은 실시예 117에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 실시예 100에서의 단계 3에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 119의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00146
실시예 120의 화합물은 실시예 119와 유사한 방법에 의해 실시예 117에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 121의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00147
실시예 122의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00148
참고예 35의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 122에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00149
실시예 123의 화합물은 실시예 122에서의 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 35의 화합물 및 참고예 28의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 124의 화합물은 실시예 123의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 125의 화합물은 실시예 122에서의 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 35의 화합물 및 참고예 32의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 36
에틸 5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트
Figure pct00150
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 대신에 실시예 100에서의 단계 1에 기재된 방법에 의해 합성된 에틸 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 114와 유사한 방법에 의해 에틸 5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 126의 화합물은 실시예 100에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 36 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 127의 화합물은 실시예 126의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 128
5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-N-((R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00151
실시예 1에서의 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법에 의해, 단계 3에서 에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 대신에 참고예 36에 기재된 방법에 의해 합성된 에틸 5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 그리고 단계 4에서 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 참고예 44에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-N-((R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 129
5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-N-((R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00152
실시예 128에 기재된 방법에 의해 합성된 5-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-N-((R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드를 에탄올 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IC, 전개 용매: 에탄올/n-헥산 = 50/50, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 3.7 mg) 및 이성질체 B(양 3.6 mg)를 수득하였다.
실시예 130의 화합물은 실시예 100에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 28의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 131의 화합물은 실시예 130의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 132의 화합물은 실시예 122에서의 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 36 및 참고예 32의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 37의 화합물(5-((트리플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00153
실시예 133
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((트리플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00154
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 참고예 37에 기재된 방법에 의해 합성된 5-((트리플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물)(267 mg, 0.534 mmol), 참고예 24에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴(140 mg, 0.804 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(123 mg, 0.804 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(154 mg, 0.804 mmol)의 현탁액에, 4-메틸모르폴린(353 μL, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((트리플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(양 182 mg, 수율 81%)를 수득하였다.
실시예 134
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((트리플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00155
실시예 133에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-((트리플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(20 mg)를 에탄올(2 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB, 전개 용매: 에탄올, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 9.4 mg, 수율 47%) 및 이성질체 B(양 8.2 mg, 수율 41%)를 수득하였다.
실시예 135의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 37의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 136의 화합물은 실시예 135의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 38의 화합물(5-((디플루오로메톡시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 100에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00156
실시예 137의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 38의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 138의 화합물은 실시예 137의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 139의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 38의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 140의 화합물은 실시예 139의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 141의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 38의 화합물 및 참고예 45의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 142의 화합물은 실시예 141의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 39
에틸 5-(2-(벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트
Figure pct00157
실시예 85에서의 단계 1 내지 단계 4와 유사한 방법에 의해, 단계 1에서 부탄-1,3-디올 대신에 5-(벤질옥시)펜탄-1,3-디올을 사용하여, 에틸 5-(2-(벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 수득하였다.
참고예 40
5-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산
Figure pct00158
단계 1
에틸 5-((벤질옥시)메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 참고예 39에 기재된 방법에 의해 합성된 에틸 5-(2-(벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 100에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 에틸 5-(2-하이드록시에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2, 단계 3
참고예 37에서의 단계 1 및 단계 2와 유사한 방법에 의해 5-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산을, 단계 1에서 에틸5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 에틸5-(2-하이드록시에틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 2 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 143의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 40의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 144의 화합물은 실시예 143의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 41의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 38에서의 단계 1 및 단계 2와 유사한 방법에 의해 참고예 40에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00159
실시예 145의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 41의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 146의 화합물은 실시예 145의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 147의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 41의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 148의 화합물은 실시예 147의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 149의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 41의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 150의 화합물은 실시예 149의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 151의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 117에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00160
실시예 152의 화합물은 실시예 151의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 42의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 122에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00161
실시예 153의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 42의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00162
실시예 154의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 42의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00163
실시예 155의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00164
실시예 156의 화합물은 실시예 155의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 157의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 151에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00165
실시예 158의 화합물은 실시예 157의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 159
N-((R)-6-브로모크로만-3-일)-5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00166
단계 1
테트라하이드로푸란(300 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로3-옥소-부타노에이트(10.0 g, 60.2 mmol)의 용액에, 붕수소화리튬(4.34 g, 199 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,4-디플루오로부탄-1,3-디올(양 3.37 g, 수율 44%)을 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄(3.4 mL) 중 4,4-디플루오로부탄-1,3-디올(128 mg, 1.02 mmol)의 용액에 이미다졸(346 mg, 5.08 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란(263 μL, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(tert-부틸 (디페닐)실릴)옥시-1,1-디플루오로부탄-2-올(양 299 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
단계 3
테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중 4-(tert-부틸 (디페닐)실릴)옥시-1,1-디플루오로부탄-2-올(100 mg, 0.274 mmol)의 용액에 에틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트(42.8 mg, 0.274 mmol), 트리페닐포스핀(93.6 mg, 0.357 mmol) 및 1.9 mol/L 아조디카르복실산 디이소프로필-톨루엔 용액(190 μL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(3-(tert-부틸(디페닐실릴)옥시)-1-(디플루오로메틸)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(양 33.3 mg, 수율 24%)를 수득하였다.
단계 4
테트라하이드로푸란(180 mL) 중 에틸 5-(3-(tert-부틸 (디페닐실릴)옥시)-1-(디플루오로메틸)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(9.16 g, 18.2 mmol)의 용액에, 1 mol/L 테트라하이드로암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액(37 mL, 37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 용액을 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(1-(디플루오로메틸)-3-하이드록시프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(양 4.75 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 5
디클로로메탄(3.5 mL) 중 에틸 5-(1-(디플루오로메틸)-3-하이드록시프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(93.0 mg, 5.91 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(363 mL, 2.11 mmol), 사브롬화탄소(233 mg, 0.703 mmol) 및 트리페닐포스핀(120 mg, 0.703 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트리페닐포스핀 옥사이드와의 혼합물로서 에틸 5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트(219 mg)를 수득하였다.
단계 6
에탄올(1.7 mL) 중 에틸 5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트와 트리페닐포스핀 옥사이드(213 mg)의 혼합물의 용액에, 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(346 μL, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2 mol/L 염산 및 톨루엔을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(20.1 mg)을 수득하였다.
단계 7
5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 대신에 5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산을 사용하고, (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴 대신에 참고예 2에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-브로모크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 N-((R)-6-브로모크로만-3-일)-5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드를 수득하였다.
참고예 43
(R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00167
단계 1
아세토니트릴(26 mL) 중 참고예 1에서의 단계 1에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-N-(크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2.50 g, 16.3 mmol)의 용액에, 파라-톨루엔 설폰산 1수화물(2.13 g, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 추가로, 아세토니트릴(40 mL) 중 N-요오도석신이미드(2.52 g, 11.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. n-헥산 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 잔류물을 가열에 의해 용해시키고, 이어서 용액을 실온까지 냉각되게 하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-요오도크로만-3-일)아세트아미드(양 1.19 g, 수율 32%)를 수득하였다.
단계 2
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-요오도크로만-3-일)아세트아미드(1.19 g, 3.21 mmol)의 용액에 요오드화구리(I)(0.73 g, 3.8 mmol), 메틸 2,2-디플루오로2-(플루오로설포닐)아세테이트(2.04 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 이후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 이후에, 에틸 아세테이트, n-헥산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)아세트아미드(양 949 mg, 수율 95%)를 수득하였다.
단계 3
메탄올(1.1 mL) 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)아세트아미드(133 mg, 0.425 mmol)의 용액에, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 이후에, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발 제거하여 ((R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드(양 93.8 mg, 수율 87%)를 수득하였다.
실시예 160
5-(디플루오로메틸)-N-((R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00168
N,N-디메틸포름아미드(787 μL) 중 실시예 159에서 단계 6에 기재된 방법에 의해 합성된 5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(51.5 mg, 0.236 mmol), 참고예 43에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드(72.0 mg, 0.284 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(43.4 mg, 0.283 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(54.5 mg, 0.284 mmol)의 용액에, 4-메틸모르폴린(158 μL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(디플루오로메틸)-N-((R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(양 91.1 mg, 수율 93%)를 수득하였다.
실시예 161
5-(디플루오로메틸)-N-((R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00169
실시예 160에 기재된 방법에 의해 합성된 5-(디플루오로메틸)-N-((R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드(14.7 mg, 0.035 mmol)를 에탄올(7 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IC, 전개 용매: 에탄올/n-헥산 = 50/50, 유량: 20.0 mL/min)를 적용하여 이성질체 A(양 6.2 mg, 수율 42%) 및 이성질체 B(양 5.2 mg, 수율 35%)를 수득하였다.
참고예 44
(R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00170
단계 1
메탄올(70 mL) 중 참고예 3에서 단계 2에 기재된 방법에 의해 합성된 빙랭된 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀크로만-3-일)아세트아미드(3.89 g, 14.2 mmol)에, 붕수소화나트륨(1.08 g, 28.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙랭 하에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액에, 1 mol/L 염산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)크로만-3-일)아세트아미드(양 2.34 g, 수율 60%)를 수득하였다.
단계 2
톨루엔(18 mL) 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)크로만-3-일)아세트아미드(500 mg, 1.82 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(908 μL, 3.64 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(1.3 mL, 18 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐 )디피페리딘(919 mg, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)아세트아미드(양 409 mg, 수율 63%)를 수득하였다.
단계 3
(R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 대신에 (R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 대신에 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)아세트아미드를 사용하여, 참고예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 (R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 162의 화합물은 실시예 159 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 163의 화합물은 실시예 162의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 45의 화합물((R)-6-(2-(디플루오로메톡시)에틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 3에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00171
실시예 164의 화합물은 실시예 159 및 참고예 45에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 165의 화합물은 실시예 164의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 46의 화합물(N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드, 및 5-아세틸-N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 117에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00172
실시예 166의 화합물은 실시예 157과 유사한 방법에 의해 참고예 46의 화합물(N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드)로부터 합성하였다.
실시예 167의 화합물은 실시예 157과 유사한 방법에 의해 참고예 46의 화합물(5-아세틸-N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드)로부터 합성하였다.
실시예 168의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 46에서의 단계 2에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00173
실시예 169의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00174
실시예 170의 화합물은 실시예 169의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 171의 화합물은 실시예 169 및 참고예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 47의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00175
참고예 48의 화합물((R)-6-(2,2-디플루오로에틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 45에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00176
실시예 172의 화합물은 실시예 169 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 173의 화합물은 실시예 172의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 174의 화합물은 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 175의 화합물은 실시예 174와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 176의 화합물은 실시예 174와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 177의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00177
실시예 178의 화합물은 실시예 177 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 179의 화합물은 실시예 177 및 참고예 32에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 180의 화합물은 실시예 177 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 181의 화합물은 실시예 70에서의 단계 6 내지 단계 8과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 182의 화합물은 실시예 181 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 183의 화합물은 실시예 169 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 184의 화합물은 실시예 183의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 49(3-(사이클로프로필메톡시)프로판-1,2-디올)는 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00178
참고예 50의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 85에서의 단계 1 내지 단계 5와 유사한 방법에 의해 참고예 49의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00179
실시예 185의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 50의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 186의 화합물은 실시예 185의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 51의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 85에서의 단계 1 내지 단계 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00180
실시예 187
2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-N-((R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드의 생성
Figure pct00181
단계 1
에틸 5-((벤질옥시)메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 참고예 51에 기재된 방법에 의해 합성된 에틸 2-((벤질옥시)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 100에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 에틸 2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 대신에 에틸 2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 114와 유사한 방법에 의해 에틸 2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3
에틸 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 에틸 2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 100에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산을 수득하였다.
단계 4
5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 대신에 2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산을 사용하고, (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴 대신에 참고예 44에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-N-((R)-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)크로만-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 188의 화합물은 실시예 187의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 189의 화합물은 실시예 187 및 참고예 45에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 190의 화합물은 실시예 189의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 52의 화합물((R)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 3에서의 단계 2에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00182
실시예 191의 화합물은 실시예 187 및 참고예 52에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 192의 화합물은 실시예 191의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 53
(R)-6-(5-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민의 생성
Figure pct00183
단계 1
1,4-디옥산(20 mL) 중 참고예 28에서 단계 1에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-일)아세트아미드(600 mg, 1.62 mmol), 2-브로모-5-메틸피라진(336 mg, 1.94 mmol), 탄산세슘(1.00 g, 3.07 mmol)의 현탁액에, Xantphos Pd G3(15.0 mg, 0.0158 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 이후에, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(5-메틸피라진-2-일)크로만-3-일)아세트아미드(양 224 mg, 수율 41%)를 수득하였다.
단계 2
(R)-N-(6-클로로크로만-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 대신에 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-(5-메틸피라진-2-일)크로만-3-일)아세트아미드를 사용하여, 참고예 1에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 (R)-6-(5-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민을 수득하였다.
실시예 193의 화합물은 실시예 187 및 참고예 52에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 194의 화합물은 실시예 193의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 54의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 37과 유사한 방법에 의해 실시예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00184
실시예 195의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 54의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 196의 화합물은 실시예 195의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 197의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 54의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 198의 화합물은 실시예 197의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 199의 화합물은 실시예 187 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 200의 화합물은 실시예 199의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 201
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드의 생성
Figure pct00185
단계 1
4 mol/L 수산화나트륨 수용액(1 mL)에 테트라부틸암모늄 브로마이드(16.4 mg, 0.0509 mmol), 4-벤질옥시부탄-1,3-디올(100 mg, 0.510 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.15 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시-4-(사이클로프로필메톡시)부탄-2-올(양 58 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
단계 2
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올 대신에 1-벤질옥시-4-(사이클로프로필메톡시)부탄-2-올을 사용하여, 실시예 85와 유사한 방법에 의해 에틸 5-(1-벤질옥시메틸)-3-(사이클로프로필메톡시)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3
에탄올(50 mL) 중 에틸 5-(1-벤질옥시메틸)-3-(사이클로프로필메톡시)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.3 g, 3.3 mmol)의 용액에, 탄소 상의 5% 팔라듐(0.71 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(3-(사이클로프로필메톡시)-1-(하이드록시메틸)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(양 0.91 g, 수율 91%)를 수득하였다.
단계 4
디클로로메탄(20 mL) 중 에틸 5-(3-(사이클로프로필메톡시)-1-(하이드록시메틸)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(0.91 g, 3.1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1 mL, 18 mmol), 사브롬화탄소(3.0 g, 9.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.6 g, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 용액을 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(1-(브로모메틸)-3-(사이클로프로필메톡시)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(양 0.42 g, 수율 38%)를 수득하였다.
단계 5
N,N-디메틸포름아미드(12 mL) 중 에틸 5-(1-(브로모메틸)-3-(사이클로프로필메톡시)프로폭시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(0.42 g, 1.2 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(0.40 g, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 에틸 2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트(양 195 mg, 수율 60%)를 수득하였다.
단계 6
에틸 5-(2-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 85에서의 단계 5와 유사한 방법에 의해 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산을 수득하였다.
단계 7
6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 대신에 2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산을 사용하고, 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 참고예 24에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 202의 화합물은 실시예 201의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 203
2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-N-((R)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드의 생성
Figure pct00186
(R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴 대신에 참고예 29에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민을 사용하여, 실시예 201과 유사한 방법에 의해 2,2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-N-((R)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 204
2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-N-((R)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드의 이성질체 분리
Figure pct00187
실시예 203에 기재된 방법에 의해 합성된 2-(2-(사이클로프로필메톡시)에틸)-N-((R)-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드(22.0 mg, 0.045 mmol)를 에탄올(7 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB, 전개 용매: 에탄올, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 6.4 mg, 수율 29%) 및 이성질체 B(양 8.5 mg, 수율 39%)를 수득하였다.
참고예 55의 화합물(2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00188
참고예 56의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 53과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00189
실시예 205의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 55의 화합물 및 참고예 56의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 206의 화합물은 실시예 205의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 207의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 55의 화합물 및 참고예 28의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00190
참고예 57의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 37과 유사한 방법에 의해 참고예 55에서의 단계 5에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00191
실시예 208의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 57의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 209의 화합물은 실시예 208의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 210의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 57의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 211의 화합물은 실시예 210의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 212의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 57의 화합물 및 참고예 56의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 213의 화합물은 실시예 212의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 58의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 38과 유사한 방법에 의해 참고예 55에서의 단계 5에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00192
실시예 214의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 58의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 215의 화합물은 실시예 214의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 216의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 58의 화합물 및 참고예 45의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 217의 화합물은 실시예 216의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 218의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 58의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 219의 화합물은 실시예 218의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 59의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 53과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00193
실시예 220의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 58의 화합물 및 참고예 59의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 221의 화합물은 실시예 220의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 60의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 53과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00194
실시예 222의 화합물은 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 58의 화합물 및 참고예 60의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 223의 화합물은 실시예 222의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 61의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00195
참고예 62의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 201에서의 단계 2 내지 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 61의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00196
실시예 224의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 62의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00197
실시예 225의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 55에서의 단계 5에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00198
실시예 226의 화합물은 실시예 225의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 63의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 27과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00199
실시예 227의 화합물은 실시예 225 및 참고예 63에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 228의 화합물은 실시예 227의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 229의 화합물은 실시예 225 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 230의 화합물은 실시예 229의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 231의 화합물은 실시예 225 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 232의 화합물은 실시예 231의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 64의 화합물(2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 225에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00200
실시예 233의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 64의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 234의 화합물은 실시예 233의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 235의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 64의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 236의 화합물은 실시예 235의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 237의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 64의 화합물 및 참고예 45의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 238의 화합물은 실시예 237의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 65의 화합물((R)-6-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 45에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00201
실시예 239의 화합물은 실시예 233 및 참고예 65에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 240의 화합물은 실시예 239의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 66의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 64와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00202
실시예 241의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 66의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00203
참고예 67의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 64와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00204
실시예 242의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 67의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00205
실시예 243의 화합물은 실시예 187에서의 단계 2 내지 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 55에서의 단계 5에서 합성된 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 244의 화합물은 실시예 243의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 245의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00206
실시예 246의 화합물은 실시예 245의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 247
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드의 생성 및 이성질체 분리
Figure pct00207
단계 1 및 단계 2
참고예 37에서의 단계 1 및 단계 2와 유사한 방법에 의해, 단계 1에서의 에틸 5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 실시예 245에서의 단계 7에 기재된 방법에 의해 합성된 에틸 2-(3-하이드록시프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트를 사용하여, 2-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산을 수득하였다.
단계 3
6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 대신에 2-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산을 사용하고, 6-플루오로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 참고예 24에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 1에서의 단계 4와 유사한 방법에 의해 N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 4
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복스아미드(126 mg, 0.289 mmol)를 에탄올(12 mL) 중에 용해시키고, 용액에 HPLC 분획화(컬럼: CHIRALPAK IB N-5, 전개 용매: 에탄올, 유량: 8.0 mL/min, 실온)를 적용하여 이성질체 A(양 57.7 mg, 수율 46%) 및 이성질체 B(양 52.5 mg, 수율 42%)를 수득하였다.
참고예 248의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 245에서의 단계 7에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00208
실시예 249의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00209
참고예 68의 화합물(에틸 2,2-디메틸-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00210
실시예 250의 화합물은 실시예 249에서의 단계 2 내지 단계 5와 유사한 방법에 의해 참고예 68의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 251의 화합물은 실시예 70에서의 단계 5 내지 단계 8과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 252
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00211
단계 1
부탄-1,3-디올 대신에 부탄-1,3-디올 대신에 4-(벤질옥시)부탄-1,3-디올을 사용하여, 실시예 85에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 1-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올을 수득하였다.
단계 2
에틸 5-((벤질옥시)메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 1-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올을 사용하여, 실시예 100에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-1,2-디올을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄(24 mL) 중 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-1,2-디올(2.00 g, 5.81 mmol)의 용액에 p-톨루엔 설폰산(55 mg, 0.29 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데하이드(2.37 g, 17.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디페닐실란(양 1.76 mg, 수율 66%)을 수득하였다.
단계 4
디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에톡시)디페닐실란(1.76 g, 3.80 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 1 mol/L 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/n-헥산 용액(5.33 mL, 5.33 mmol)을 이 용액이 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃까지 가온하였다. 반응 용액에, 타르타르산나트륨칼륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 이후에, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(tert-부틸 (디페닐)실릴)옥시-2-((4-메톡시페닐)메톡시)부탄-1-올(양 427 mg, 수율 24%)을 수득하였다.
단계 5 및 단계 6
실시예 85에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해, 단계 2에서의 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올 대신에 4-(tert-부틸 (디페닐)실릴)옥시-2-((4-메톡시페닐)메톡시)부탄-1-올을 사용하여, 에틸 5-(4-하이드록시-2-((4-메톡시벤질)옥시)부톡시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7
톨루엔(15 mL) 중 에틸 5-(4-하이드록시-2-((4-메톡시벤질)옥시)부톡시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(274 mg, 0.752 mmol)의 용액에 트리-N-부틸포스핀(376 μL, 1.51 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(379 mg, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-((4-메톡시벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트(양 198 mg, 수율 76%)를 수득하였다.
단계 8
에틸 5-((벤질옥시)메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 대신에 6-((4-메톡시벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 100에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 에틸 6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 9 내지 단계 11
실시예 247과 유사한 방법에 의해, 단계 1에서의 에틸 2-(3-하이드록시프로필)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트 대신에 에틸 6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 사용하여, N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 253의 화합물은 실시예 252의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 254
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00212
단계 1
N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-5-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 대신에 실시예 252에서의 단계 1에 기재된 방법에 의해 합성된 1-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올을 사용하여, 실시예 114와 유사한 방법에 의해 (4-(벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)부톡시) (tert-부틸)디페닐실란을 수득하였다.
단계 2
1-(벤질옥시)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올 대신에 (4-(벤질옥시)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)부톡시) (tert-부틸)디페닐실란을 사용하여, 실시예 252에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)부탄-1-올을 수득하였다.
단계 3 내지 단계 5
실시예 252에서의 단계 5 내지 단계 7과 유사한 방법에 의해, 단계 5에서의 4-(tert-부틸 (디페닐)실릴)옥시-2-((4-메톡시페닐)메톡시)부탄-1-올 대신에 4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)부탄-1-올을 사용하여, 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 6 및 단계 7
실시예 252에서의 단계 10 및 단계 11과 유사한 방법에 의해, 단계 10에서의 에틸 6-(트리플루오로메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트 대신에 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 사용하여, N-((R)-6-시아노크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 255의 화합물은 실시예 254의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 256
N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드(이성질체 A 및 이성질체 B)의 생성
Figure pct00213
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 254에서의 단계 6에 기재된 방법에 의해 합성된 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물)(26.0 mg, 0.0591 mmol), (R)-6-클로로크로만-3-아민(14.1 mg, 0.0768 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(14.2 mg, 0.0927 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(17.8 mg, 0.0929 mmol)의 현탁액에, 4-메틸모르폴린(41 μL, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 부분입체 이성질체들을 분리하여 N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드(이성질체 A)(양 2.7 mg, 수율 10%) 및 N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드(이성질체 B)(양 2.9 mg, 수율 11%)를 수득하였다.
실시예 257의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 254에서의 단계 6에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00214
실시예 258
(R)-3-(1H-피라졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00215
단계 1
아세토니트릴(13 mL) 중 에틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.00 g, 6.40 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.66 g, 19.2mmol) 및 1,4-디브로모부탄(804 μL, 6.73 mmol)을 첨가하였다. 밀봉 후에, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 여과 후에, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트(양 574 mg, 수율 43%)를 수득하였다.
단계 2
N-((R)-크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 대신에 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 14와 유사한 방법에 의해 에틸 3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3 및 단계 4
실시예 18에서의 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법에 의해, 단계 3에서의 에틸 3-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 대신에 에틸 3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트를 사용하고, 단계 4에서의 (R)-6-클로로크로만-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 참고예 43에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, (R)-3-요오도-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 5
n-부탄올(800 μL) 중 (R)-3-요오도-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드(20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-일보론산 (8.8 mg, 0.079 mmol), 트리에틸아민(22 μL, 0.16 mmol) 및 비스(디-tert-부틸 (4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(2.8 mg, 0.0040 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(1H-피라졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복스아미드(양 13.6 mg, 수율 77%)를 수득하였다.
실시예 259
(R)-3-(1H-피라졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00216
단계 1 내지 단계 4
실시예 258에서의 단계 2 내지 단계 5와 유사한 방법에 의해, 단계 2에서의 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실레이트 대신에 에틸 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트를 사용하여, (R)-3-(1H-피라졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 260
(R)-3-(피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00217
단계 1
아세토니트릴(6.8 mL) 중 에틸 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트(400 mg, 2.04 mmol)의 용액에, N-요오도석신이미드(1.38 g, 6.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-요오도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트(양 650 mg, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 2
에탄올(6.2 mL) 중 에틸 3-요오도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트(200 mg, 0.621 mmol)의 용액에, 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.62 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 2 mol/L 염산을 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 4 당량의 염화나트륨과의 혼합물로서 3-요오도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산(양 325 mg, 수율 99%)을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄(10 mL) 중 3-요오도-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산(4 당량의 염화나트륨과의 혼합물) (325 mg, 0.616 mmol), 참고예 43에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-아민 하이드로클로라이드(156 mg, 0.616 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(10.0 mg, 0.0739 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(142 mg, 0.0739 mmol)의 현탁액에, 4-메틸모르폴린(203 μL, 1.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-요오도-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드(양 267 mg, 수율 88%)를 수득하였다.
단계 4
1,4-디옥산(1 mL) 및 물(1 mL) 중 (R)-3-요오도-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드(60.0 mg, 0.122 mmol) 및 (6-클로로피리딘-2-일)보론산 (28.7 mg, 0.182 mmol)의 혼합된 용액에 탄산세슘(119 mg, 0.365 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(8.6 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드(양 9.4 mg, 수율 33%)를 수득하였다.
단계 5
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 (R)-3-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드(290 mg, 0.606 mmol)의 용액에 에탄올(6 mL) 및 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(128 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 50℃에서 2시간 동안 가압 조건(벌룬 압력) 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드(양 204 mg, 수율 76%)를 수득하였다.
실시예 261의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00218
실시예 262의 화합물은 실시예 261과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 69의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00219
실시예 263의 화합물은 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 69의 화합물 및 참고예 1의 화합물을 사용하여 합성하였다.
실시예 264의 화합물은 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 69의 화합물 및 참고예 47의 화합물을 사용하여 합성하였다.
참고예 70의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 69와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00220
실시예 265의 화합물은 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 70의 화합물 및 참고예 43의 화합물을 사용하여 합성하였다.
실시예 266의 화합물은 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 70의 화합물 및 참고예 44의 화합물을 사용하여 합성하였다.
실시예 267의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00221
실시예 268
(R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-5-(4-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복스아미드의 생성
Figure pct00222
단계 1
디클로로메탄(3 mL) 중 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복실산(120 mg, 0.449 mmol)의 용액에 HATU(188 mg, 0.494 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(386 μL, 2.24 mmol) 및 참고예 24에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-3-아미노크로만-6-카르보니트릴(104 mg, 0.494 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-((6-시아노크로만-3-일)카르바모일)-6,7-디하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-5 (4H)-카르복실레이트(양 210 mg)를 수득하였다.
단계 2
에틸 아세테이트(8 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((6-시아노크로만-3-일) 카르바모일)-6,7-디하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-5 (4H)-카르복실레이트(210 mg, 0.496 mmol)의 용액에, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액(8.0 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(양 178 mg, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3
N,N-디메틸포름아미드(208 μL) 중 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복스아미드(15.0 mg, 0.0417 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(36 μL, 0.21 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(15.8 mg, 0.0834 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 및 클로로포름을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-5-(4-플루오로벤질)- 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복스아미드(양 16.0 mg, 수율 89%)를 수득하였다.
실시예 269의 화합물은 실시예 268과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 270의 화합물은 실시예 268과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 271의 화합물은 실시예 268과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 272의 화합물은 실시예 268 및 참고예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 71의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 268에서의 단계 1 및 단계 2에 그리고 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00223
실시예 273의 화합물은 실시예 268에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 71의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 274의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 71의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00224
실시예 275의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00225
참고예 72의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 268에서의 단계 1 및 단계 2와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00226
실시예 276의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 72의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00227
실시예 277의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 72의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00228
실시예 278은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00229
참고예 73의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 27과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00230
실시예 279의 화합물은 실시예 278 및 참고예 73에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 280의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 71의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00231
실시예 281의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00232
실시예 282의 화합물은 실시예 281 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 283의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00233
실시예 284의 화합물은 실시예 283과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 285의 화합물은 실시예 283과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 74의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00234
실시예 286의 화합물은 참고예 74의 화합물 및 참고예 24의 화합물을 사용하여, 실시예 283과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 287의 화합물은 실시예 70에서의 단계 6 내지 단계 8과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 288
N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(이성질체 A) 하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00235
에틸 아세테이트(1 mL) 중 실시예 2에 기재된 방법에 의해 합성된 N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(이성질체 A) (170 mg, 0.425 mmol)의 용액에, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액(1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 N-((R)-6-클로로크로만-3-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드(이성질체 A) 하이드로클로라이드(양 185 mg, 수율 100%)를 수득하였다.
실시예 289의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 81의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00236
실시예 290
(R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-5-(4-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 생성
Figure pct00237
에틸 아세테이트(2 mL) 중 실시예 268에 기재된 방법에 의해 합성된 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-5-(4-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복스아미드(122 mg, 0.283 mmol)의 용액에, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액(141 μL, 0.563 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. n-헥산(2 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 이어서 고체를 감압 하에서 건조시켜 (R)-N-(6-시아노크로만-3-일)-5-(4-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(양 96.4 mg, 수율 73%)를 수득하였다.
하기 표에는, 실시예 1 내지 실시예 287에서 합성된 화합물에 대한 화학 구조 및 기기 분석 데이터가 나타나 있다. 한편, 하기 표에서, 실시예에서의 구조식에 나타나는 별표(*)는 상응하는 비대칭 탄소가 단일 입체 구조를 가짐을 나타낸다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 표에서의 "실시예"는 각각의 실시예에서 생성하고자 하는 화합물을 지칭하며; 예를 들어, 실시예 1에 대해 주어진 데이터는 실시예 1에서 생성하고자 하는 화합물의 데이터를 나타낸다.
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 291의 화합물은 참고예 3에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 9의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 292의 화합물은 참고예 3에서의 단계 1 내지 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 9의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 293의 화합물은 참고예 3에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 9의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 294의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 293의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00279
실시예 295의 화합물은 실시예 11과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 296의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 294에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00280
실시예 297의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 296에서의 단계 2에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00281
실시예 298의 화합물은 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 299의 화합물은 실시예 15와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 300의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 14에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00282
실시예 301의 화합물은 실시예 29와 유사한 방법에 의해 실시예 14에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 302의 화합물은 참고예 3에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 실시예 14에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 303의 화합물은 실시예 16과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 304의 화합물은 실시예 16과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 305의 화합물은 실시예 18 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 306의 화합물은 실시예 18 및 참고예 65에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 75의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 26과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00283
실시예 307의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 75에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00284
실시예 308의 화합물은 실시예 307과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 309의 화합물은 실시예 307과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 310의 화합물은 실시예 307과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 311의 화합물은 실시예 307과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 312의 화합물은 실시예 307 및 실시예 102에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 313의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 75에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00285
실시예 314의 화합물은 실시예 27과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 315의 화합물은 실시예 26과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 316의 화합물은 실시예 26과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 317의 화합물은 실시예 29와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 318의 화합물은 실시예 30과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 319의 화합물은 실시예 41, 실시예 168 및 실시예 157에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 320의 화합물은 실시예 29 및 실시예 157에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 321의 화합물은 실시예 41과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 322의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 42에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00286
실시예 323의 화합물은 실시예 62와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 324의 화합물은 실시예 43과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 325의 화합물은 실시예 62에 그리고 실시예 41에서의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 326의 화합물은 실시예 43 및 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 327의 화합물은 실시예 325와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 328의 화합물은 실시예 49와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 76의 화합물(3-(2-클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00287
실시예 329의 화합물은 실시예 56에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 21의 화합물 및 참고예 76의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 330의 화합물은 실시예 62와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 331의 화합물은 실시예 62와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 332의 화합물은 참고예 18, 실시예 58 및 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 333의 화합물은 실시예 59 및 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 77의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00288
실시예 334의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 21의 화합물 및 참고예 77의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 335의 화합물은 실시예 43 및 실시예 45에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 336의 화합물은 실시예 43과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 337의 화합물은 실시예 43과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 78의 화합물((R)-N-(크로만-3-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00289
실시예 338의 화합물은 참고예 69와 유사한 방법에 의해 참고예 78의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 339의 화합물은 참고예 1에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 참고예 78의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 79의 화합물(6-페닐-5, 6-디하이드로-8H-이미다조[2, 1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00290
실시예 340의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 79의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 341의 화합물은 실시예 64 및 참고예 24와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 80의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 3에서의 단계 1 및 단계 4와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00291
실시예 342의 화합물은 실시예 66 및 참고예 80에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 343의 화합물은 실시예 66 및 참고예 52에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 344의 화합물은 실시예 64 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 345의 화합물은 실시예 64 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 346의 화합물은 실시예 64 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 347의 화합물은 실시예 69와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 348의 화합물은 실시예 69 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 349의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 350의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 351의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 352의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 353의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 354의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 355의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 356의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 357의 화합물은 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 71의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 358의 화합물은 실시예 70 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 359 및 실시예 360의 화합물은 실시예 70의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 361의 화합물은 실시예 296에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 82의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 362의 화합물은 실시예 70 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 363의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 364의 화합물은 실시예 70 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 365의 화합물은 실시예 361와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 366의 화합물은 실시예 70 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 367의 화합물은 실시예 70 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 368의 화합물은 실시예 296에서의 단계 2 및 실시예 122에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 82의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 369의 화합물은 실시예 296에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 82의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 370의 화합물은 실시예 296에서의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 82의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 371의 화합물은 실시예 70 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 372의 화합물은 실시예 70 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 373의 화합물은 실시예 169 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 374의 화합물은 실시예 373의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 375의 화합물은 실시예 169 및 참고예 73에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 376의 화합물은 실시예 169 및 참고예 23에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 377의 화합물은 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 378의 화합물은 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 379의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 120에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00292
실시예 380의 화합물은 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 381의 화합물은 실시예 157과 유사한 방법에 의해 실시예 117에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 382의 화합물은 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 383의 화합물은 실시예 177 및 참고예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 384의 화합물은 참고예 34, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 81의 화합물(6,6-디플루오로5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00293
실시예 385의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 81의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 386의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 100에서의 단계 3에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00294
참고예 82의 화합물(1-사이클로프로필프로판-1,3-디올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00295
실시예 387의 화합물은 실시예 159 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 82의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 388의 화합물은 참고예 82, 실시예 159 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 389의 화합물은 실시예 85와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 83의 화합물(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-페닐펜트-1-인-3-올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00296
실시예 390의 화합물은 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 83의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 391의 화합물은 실시예 82 및 실시예 83에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 392의 화합물은 실시예 117에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 393의 화합물은 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 394의 화합물은 참고예 83, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 395의 화합물은 참고예 82, 실시예 159 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 396의 화합물은 참고예 3에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 171의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 397의 화합물은 참고예 45에서의 단계 1 및 참고예 44에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 396의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 84의 화합물((R)-6-(3-메톡시-3-에틸부트-1-인-1-일)크로만-3-아민)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 2에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00297
실시예 398의 화합물은 실시예 169 및 참고예 84에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 399의 화합물은 실시예 391와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 400의 화합물은 실시예 1에서의 단계 2와 유사한 방법에 의해 실시예 398의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 401의 화합물은 실시예 169, 참고예 45 및 실시예 122에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 402의 화합물은 참고예 83, 실시예 85 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 403의 화합물은 실시예 177 및 참고예 65에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 404의 화합물은 참고예 83, 실시예 85, 참고예 3 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 405의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 실시예 159에서의 단계 6에서 합성된 화합물 및 참고예 80의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 85의 화합물은 참고예 83, 실시예 85 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00298
실시예 406 및 실시예 407의 화합물은 참고예 85의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 408의 화합물은 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 409의 화합물은 실시예 157과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 410의 화합물은 실시예 100과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 411의 화합물은 실시예 117 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 412의 화합물은 실시예 114와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 413의 화합물은 실시예 100 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 414의 화합물은 실시예 100 및 참고예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 415의 화합물은 실시예 122에서의 단계 1 및 단계 2와 유사한 방법에 의해 실시예 117에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
참고예 86의 화합물(2,3,5,6,6',7'-헥사하이드로스피로 [피란-4,5'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-2'-카르복실산)은 하기 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00299
실시예 416의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 86의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 417의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 386에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00300
실시예 418의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 100에서의 단계 3에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00301
참고예 87의 화합물(5-(하이드록시메틸)-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00302
실시예 419의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법에 의해 참고예 87의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 420의 화합물은 실시예 133과 유사한 방법에 의해 참고예 37의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 421의 화합물은 실시예 133과 유사한 방법에 의해 참고예 37의 화합물 및 참고예 32의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 422의 화합물은 실시예 114와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 423 및 실시예 424의 화합물은 실시예 422의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 425의 화합물은 실시예 100, 참고예 2, 및 참고예 27에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 426의 화합물은 실시예 425와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 427의 화합물은 실시예 425와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 428의 화합물은 실시예 425와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 429의 화합물은 실시예 425와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 430의 화합물은 실시예 425와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 431의 화합물은 실시예 425와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 432의 화합물은 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 433의 화합물은 실시예 85에서의 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 41의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 434의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 435의 화합물은 실시예 434 및 참고예 60에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 436의 화합물은 참고예 84에 그리고 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 437의 화합물은 실시예 384 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 438의 화합물은 실시예 384 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 439의 화합물은 실시예 384, 실시예 157 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 440의 화합물은 실시예 122 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 441의 화합물은 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 52의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 442의 화합물은 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 443의 화합물은 실시예 98과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 444의 화합물은 실시예 85 및 실시예 69에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 445의 화합물은 실시예 183 및 참고예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 446의 화합물은 실시예 249 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 68에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 447의 화합물은 실시예 183 및 참고예 65에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 448의 화합물은 실시예 225와 유사한 방법에 의해 실시예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
참고예 88의 화합물(에틸 2-(1,1-디플루오로2-하이드록시에틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실레이트)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 81에서의 단계 4에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00303
실시예 449의 화합물은 참고예 33에 그리고 실시예 85에서의 단계 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 88의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 450의 화합물은 실시예 117에서의 단계 2 및 실시예 100에서의 단계 2 및 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 451의 화합물은 참고예 35에 그리고 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 55에서의 단계 5에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 452의 화합물은 실시예 225 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 453의 화합물은 참고예 35에 그리고 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 454의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 50의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 455의 화합물은 실시예 451 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 456의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 55의 화합물 및 참고예 60의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 457의 화합물은 실시예 243 및 참고예 56에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 458의 화합물은 실시예 225에서의 단계 1, 참고예 64, 참고예 43, 및 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 459의 화합물은 실시예 187 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 460의 화합물은 실시예 203 및 참고예 59에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 461의 화합물은 실시예 203 및 참고예 56에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
화합물 462의 화합물은 참고예 38, 참고예 65, 및 실시예 100에서의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 463의 화합물은 실시예 185 및 참고예 80에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
화합물 464의 화합물은 참고예 49, 참고예 50, 참고예 24, 및 실시예 100에서의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 465의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 466의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 55의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 467의 화합물은 실시예 465 및 참고예 60에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 468의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 50의 화합물 및 참고예 29의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 469의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 50의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 470의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 471의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 48에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 472의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 44에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 473의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 59에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 474의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 60에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 475의 화합물은 참고예 49, 실시예 85 및 참고예 53에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 476 및 실시예 477의 화합물은 실시예 241 및 참고예 43에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 478의 화합물은 실시예 224에서의 단계 1 및 참고예 48에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 479의 화합물은 실시예 224에서의 단계 1 및 참고예 52에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 480의 화합물은 실시예 251 및 참고예 1에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 481의 화합물은 실시예 258 및 참고예 1에 기재된 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 482의 화합물은 실시예 254 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 89의 화합물(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(트리플루오로메틸)부탄-1-올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00304
실시예 483의 화합물은 실시예 85에서의 단계 2 내지 단계 6 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 89의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 484의 화합물은 실시예 259와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 485의 화합물은 실시예 259와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 486의 화합물은 실시예 16 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 487의 화합물은 실시예 266에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 참고예 72의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 488의 화합물은 실시예 266에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 참고예 72의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 489의 화합물은 실시예 487 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 490의 화합물은 실시예 266에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 참고예 72의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 491의 화합물은 실시예 263 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 492의 화합물은 실시예 268 및 참고예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 493의 화합물은 실시예 266에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 참고예 71의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 494의 화합물은 참고예 69 및 실시예 157에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 71의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 495의 화합물은 참고예 69, 실시예 157, 및 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 496의 화합물은 참고예 69, 및 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 497의 화합물은 실시예 268과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 498의 화합물은 실시예 268과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 499의 화합물은 실시예 269와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 500의 화합물은 실시예 283과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 501의 화합물은 실시예 283과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 502의 화합물은 실시예 283 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 503의 화합물은 실시예 283 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 504의 화합물은 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 69의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 505의 화합물은 실시예 261에서의 단계 2 및 단계 3 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 69의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 506의 화합물은 실시예 261 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 507의 화합물은 실시예 261 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 508의 화합물은 실시예 278과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 509의 화합물은 실시예 275 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 510의 화합물은 실시예 276과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 511의 화합물은 실시예 277과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 512의 화합물은 실시예 64 및 참고예 43과 유사한 방법에 기재된 방법에 의해 합성하였다.
실시예 513의 화합물은 실시예 259와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 514의 화합물은 실시예 259와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 515의 화합물은 실시예 259 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 90의 화합물(3-(6-에틸피리딘-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 259에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00305
실시예 516의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 90의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 517의 화합물은 실시예 259와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 518의 화합물은 실시예 259와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 519의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 514의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00306
실시예 520의 화합물은 실시예 114와 유사한 방법에 의해 실시예 519의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 521의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 519의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00307
실시예 522의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 519에서의 단계 2에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00308
실시예 523의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 519의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00309
참고예 91의 화합물(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1, 5-a]피리미딘-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00310
실시예 524의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 91의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
화합물 525의 화합물은 참고예 91, 참고예 44, 및 실시예 100에서의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 526의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00311
실시예 527의 화합물은 참고예 52에서의 단계 1과 유사한 방법에 의해 실시예 519에서의 단계 2에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
실시예 528의 화합물은 실시예 259에서의 단계 1 내지 단계 3 및 실시예 260에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 92의 화합물((3S)-3-아미노-6-(트리플루오로메틸)크로만-4-올(이성질체 A 및 이성질체 B))은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00312
실시예 529의 화합물은 실시예 259에서의 단계 2 내지 단계 4에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 259에서의 단계 1에서 합성된 화합물 및 참고예 92에서 합성된 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 530의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 259에서의 단계 3에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00313
실시예 531의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 259에서의 단계 3에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00314
실시예 532의 화합물은 참고예 34, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 533의 화합물은 참고예 34, 실시예 85 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 93의 화합물(5-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산(이성질체 A 및 이성질체 B))은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 159에서의 단계 5에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00315
실시예 534의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 85에서의 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 93의 화합물(이성질체 A) 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 535의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 534의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
Figure pct00316
실시예 536의 화합물은 실시예 114와 유사한 방법에 의해 실시예 534의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 537의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 실시예 70에서의 단계 7에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
참고예 94의 화합물(1-((2,4-디하이드록시부톡시)메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00317
실시예 538의 화합물은 실시예 85와 유사한 방법에 의해 참고예 94의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 95의 화합물(에틸 6-((벤질옥시)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00318
실시예 539의 화합물은 실시예 100 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 95의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 540의 화합물은 참고예 34, 실시예 169 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 541의 화합물은 실시예 449 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 542의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 37의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 96의 화합물(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸부탄-1-올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00319
실시예 543의 화합물은 실시예 85 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 96의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 544의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 534의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00320
실시예 545의 화합물은 실시예 543과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 546의 화합물은 참고예 37에서의 단계 1과 유사한 방법에서 실시예 534의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 547의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 540의 화합물을 분리함으로써 합성하였다.
참고예 97의 화합물(6-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 95의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00321
실시예 548의 화합물은 실시예 85에서의 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 95의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 98의 화합물(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-아민 하이드로클로라이드)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00322
실시예 549의 화합물은 실시예 90 및 참고예 98에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 550의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 실시예 70에서의 단계 7에서 합성된 화합물 및 참고예 98의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 551의 화합물은 실시예 85에서의 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 93의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 552의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 532의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 553의 화합물은 실시예 538 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 554의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 553의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 99의 화합물(6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-2-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00323
실시예 555의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 99의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 556의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 99의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 557의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 99의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 558의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 33의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 559의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 33의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 560의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 50의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 561의 화합물은 실시예 70에서의 단계 7 및 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 562의 화합물은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5, 실시예 169 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성된 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 563의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 538의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 100의 화합물(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00324
실시예 564의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 100의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 565의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 100의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 101의 화합물((R)-6-요오도크로만-3-아민)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 1에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00325
실시예 566의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 93의 화합물(이성질체 A) 및 참고예 101의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 567의 화합물은 참고예 34, 실시예 85 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 568의 화합물은 실시예 535와 유사한 방법에 의해 실시예 534의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 569의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8 및 실시예 535에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 187에서의 단계 3에서 합성된 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 570의 화합물은 실시예 70에서의 단계 7 및 단계 8 및 실시예 535에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 571의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 33의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 572의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 555의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 573의 화합물은 실시예 70과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 574의 화합물은 실시예 85에서의 단계 5 및 단계 6과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 4의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 575의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 559의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 576의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 560의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 577의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 565의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 102의 화합물(2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸-6-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00326
실시예 578의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 102의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 579의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 70에서의 단계 8 및 실시예 114에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 93의 화합물(이성질체 A) 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
참고예 103의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 91과 유사한 방법에 의해 실시예 259에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00327
실시예 580의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 103의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 581의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 90의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 582의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 252에서의 단계 8에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00328
실시예 583의 화합물은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5, 실시예 85 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 584의 화합물은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5, 실시예 85 및 참고예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 585의 화합물은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5, 실시예 85 및 참고예 24에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 586의 화합물은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5, 실시예 85 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 587의 화합물은 실시예 199에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 92의 화합물(이성질체 A)을 사용하여 합성하였다.
실시예 588의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 55의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 589의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 55의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 590의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 564의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 104의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 114에 그리고 실시예 70에서의 단계 7에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 245에서의 단계 7에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00329
실시예 591의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 104의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 592의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 104의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 593의 화합물은 실시예 268과 유사한 방법에 의해 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 594의 화합물은 실시예 268 및 실시예 261에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 595의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 실시예 201에서의 단계 6에서 합성된 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 596의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 실시예 201에서의 단계 6에서 합성된 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 597의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 569의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 598의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 570의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 599의 화합물은 실시예 90과 유사한 방법에 의해 참고예 92의 화합물(이성질체 B)을 사용하여 합성하였다.
실시예 600의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 588의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 601의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 557의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 602의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 99 및 참고예 44의 화합물로부터 합성된 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 603의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 591의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 105의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 245에서의 단계 2에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00330
참고예 106의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 245에서의 단계 5 내지 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 105의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00331
실시예 604의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 106 및 참고예 24의 화합물을 사용하여 합성된 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 605의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 100 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 107의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5에 그리고 실시예 85에서의 단계 1 내지 단계 5에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00332
실시예 606의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 107의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 607의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 106의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)을 사용하여 합성하였다.
실시예 608의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 607의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 609의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 106의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)을 사용하여 합성하였다.
실시예 610의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 609의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 108의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 107의 화합물과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00333
실시예 611의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 108의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 612의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 108의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 613의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 참고예 108의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
Figure pct00334
실시예 614의 화합물은 실시예 613과 유사한 방법에 의해 참고예 108 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 615의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 606의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 616의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 592의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 109의 화합물((3S)-3-아미노-4-플루오로크로만-6-카르보니트릴)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00335
실시예 617의 화합물(이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D)은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 33의 화합물 및 참고예 109의 화합물로부터 합성된 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 110의 화합물(6-브로모-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-2-메틸-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00336
참고예 111의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 79에서의 단계 8 내지 단계 10에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 110의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00337
실시예 618의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 111의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 619의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 111의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 112의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 34에서의 단계 3 내지 단계 5에 그리고 실시예 85에서의 단계 1 내지 단계 5에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00338
실시예 620의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 112의 화합물(이성질체 A) 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 621의 화합물은 실시예 535에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 588의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 622의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 605의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 113의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 100에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00339
실시예 623의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 113의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 114의 화합물(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(2,2-디플루오로에톡시)부탄-2-올)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 합성하였다.
Figure pct00340
참고예 115의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 85에서의 단계 2 내지 단계 5에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 114의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00341
실시예 624의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 115의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 625의 화합물은 실시예 70에서의 단계 7 및 단계 8 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 70의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
참고예 116의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 4에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00342
실시예 626의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 169에서의 단계 5에서 합성된 화합물 및 참고예 116의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 627의 화합물은 실시예 70에서의 단계 7 및 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 36의 화합물 및 참고예 116의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 628의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 104의 화합물 및 참고예 116의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 629의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 55의 화합물 및 참고예 116의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 630의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 108의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 631의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 112의 화합물(이성질체 A) 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 632의 화합물은 실시예 85의 단계 2 내지 단계 6 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 89의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 633의 화합물은 실시예 85의 단계 2 내지 단계 6 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 89의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 634의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 99의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 635의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 115 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 636의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 595의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
참고예 117의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 268에서의 단계 1 및 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 92의 화합물(이성질체 A)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00343
실시예 637의 화합물은 실시예 261에서의 단계 1 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 117의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 638의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 112의 화합물(이성질체 B) 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 639의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 실시예 201에서의 단계 6에서 합성된 화합물 및 참고예 116의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 640의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 참고예 106의 화합물 및 참고예 116의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 641의 화합물(이성질체 A 및 이성질체 B)은 실시예 587의 화합물을 분리함으로써 수득하였다.
실시예 642의 화합물은 참고예 69에 그리고 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 117의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 643의 화합물은 참고예 637과 유사한 방법에 의해 참고예 117의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 118의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 1에서의 단계 267과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00344
실시예 644의 화합물은 실시예 70에서의 단계 7 및 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 118의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 645의 화합물은 실시예 100에서의 단계 2 및 단계 3 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 118의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
참고예 119의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 실시예 268에서의 단계 1 및 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 92의 화합물(이성질체 B)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00345
실시예 646의 화합물은 참고예 69에 그리고 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 647의 화합물은 실시예 261에서의 단계 1 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 648의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 169에서의 단계 5에서 합성된 화합물 및 참고예 109의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 649의 화합물은 실시예 85에서의 단계 2 내지 단계 6 및 참고예 109에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 89의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 650의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 실시예 201에서의 단계 6에서 합성된 화합물 및 참고예 109의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 120의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 107의 화합물에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00346
실시예 651의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 120의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 652의 화합물은 참고예 69와 유사한 방법에 의해 참고예 117의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 653의 화합물은 실시예 268 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 654의 화합물은 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 652의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 655의 화합물은 참고예 82, 실시예 159 및 참고예 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
참고예 121의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 1에서의 단계 1 및 단계 3 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 92에서의 단계 3에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00347
실시예 656의 화합물은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 252에서의 단계 8에서 합성된 화합물 및 참고예 121의 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00348
참고예 122의 화합물(2-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-카르복실산)은 하기 도식에 도시한 반응식 하에서 실시예 187에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00349
실시예 657의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 122의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 658의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 122의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 659의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 122의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 660의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 122의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 661의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 참고예 122의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
참고예 123의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 122와 유사한 방법에 의해 실시예 100에서의 단계 1에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00350
실시예 662의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 123의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 663의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 123의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 664의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 123의 화합물 및 참고예 24의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 665의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 123의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
실시예 666의 화합물은 실시예 268 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 667의 화합물은 실시예 70에서의 단계 7 및 단계 8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 118의 화합물 및 참고예 44의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 668의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 120의 화합물 및 참고예 48의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 669의 화합물은 실시예 268 및 참고예 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 670의 화합물은 실시예 261에서의 단계 1 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 671의 화합물은 참고예 69에 그리고 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 672의 화합물은 참고예 69에 그리고 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 673의 화합물은 참고예 69에 그리고 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 674의 화합물은 참고예 82, 실시예 159 및 참고예 48에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 675의 화합물은 참고예 122의 화합물로부터 합성하였고, 참고예 92의 화합물(이성질체 B)은 실시예 100에서의 단계 3과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 676의 화합물은 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 660의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 677의 화합물은 참고예 69와 유사한 방법에 의해 참고예 117의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 678의 화합물은 참고예 69에 그리고 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 117의 화합물 및 실시예 119의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 679의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 254에서의 단계 6에서 합성된 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 B)로부터 합성하였다.
참고예 124의 화합물(하기 도식에 나타냄)은 참고예 122와 유사한 방법에 의해 실시예 252에서의 단계 8에서 합성된 화합물로부터 합성하였다.
Figure pct00351
실시예 680의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 124의 화합물 및 참고예 43의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 681의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 124의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
실시예 682의 화합물은 실시예 70에서의 단계 8과 유사한 방법에 의해 참고예 124의 화합물 및 참고예 1의 화합물로부터 합성하였다.
실시예 683의 화합물은 실시예 100에서의 단계 3 및 실시예 613에서의 단계 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 참고예 99의 화합물 및 참고예 92의 화합물(이성질체 A)로부터 합성하였다.
하기 표에는, 실시예 291 내지 실시예 683에서 합성된 화합물에 대한 화학 구조 및 기기 분석 데이터가 나타나 있다.
Figure pct00352
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Figure pct00354
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Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
시험예 1: 인간 Nav1.7 억제 활성 평가
인간 Nav1.7 및 인간 Navβ1 하위단위를 HEK293A 세포에서 안정하게 발현하는 세포주를 사용하였다. 10% 소태아 혈청, 600 μg/ml 제네티신, 및 2 μg/ml 블라스티시딘 S가 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM)를 T175 플라스크 내에서 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 배양 배지로서 사용하여 배양을 수행하였다. 60 내지 80% 융합도(confluence)에 도달하였을 때, 세포를 탈착시키고 약 0.5 내지 5.0 x 106개의 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하였다. 인간 Nav1.7을 통한 전류량을 실온에서 완전 자동 패치 클램프 디바이스 QPatch16X(Sophion Biosciences)를 사용하여 기록하였다. 세포외 용액으로서, pH 7.4의 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스, 10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄설폰산(HEPES)의 용액을 사용하였다. 세포내 용액으로서, pH 7.3의 135 mM CsF, 1/5 mM 글리콜 에테르 디아민테트라아세트산(EGTA)/CsOH, 10 mM HEPES, 10 mM NaCl의 용액을 사용하였다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시키고, 검정 시에 0.1%의 DMSO 농도를 달성하도록 세포외 용액으로 희석시켰다.
전류 응답을 25 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하였으며, 3 kHz 로우-패스(low-pass) 필터를 사용하여 노이즈를 제거하였다. 유지 전위는 -100 mV였다. 시험 펄스 전에 -120 mV의 스텝 펄스를 인가함으로써 누설 전류의 보정을 수행하였다. 시험 화합물의 억제 작용을 조사하기 위하여, 하기 시험 펄스를 제공하였다: 즉, -10 mV의 탈분극 펄스를 50 밀리초 동안 인가한 후에, 그것을 -120 mV에서 500 밀리초 동안 고정시키고; 채널의 약 30 내지 40%가 불활성화되는 전위를 15초 동안 유지하고, 이어서 -120 mV에서 100 밀리초 동안 다시 고정시키고, 마지막으로 -10 mV 탈분극 펄스를 50 밀리초 동안 제공하였다. 시험 화합물의 첨가 전과 후에 시험 펄스를 제공하였다.
2회째의 탈분극 펄스에 의해 발생된 내향(inward) 전류량에 기초하여 시험 화합물의 억제 활성을 결정하였으며, 농도-응답 곡선으로부터 50% 억제 농도(IC50)를 계산하였다. IC50 값은 하기 표 89 내지 표 98에 나타나 있다.
IC50 값이 1 μM 미만인 화합물은 문자 "A"로 표기되어 있고, IC50 값이 10 μM 미만인 화합물은 문자 "B"로 표기되어 있다.
한편, 달리 언급되지 않는 한, 표에서의 "실시예"는 각각의 실시예에서 생성하고자 하는 화합물을 지칭하며; 예를 들어, 실시예 1에 대한 평가 결과는 실시예 1에서 생성하고자 하는 화합물의 평가 결과를 나타낸다.
시험예 2: 인간 Nav1.5 억제 활성 평가
인간 Nav1.5를 HEK293 세포에서 안정하게 발현하는 세포주를 사용하였다. 15% 소태아 혈청, 500 μg/ml 제네티신, 100 단위/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 20 mM HEPES가 보충된 DMEM을 T175 플라스크 내에서 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 배양 배지로서 사용하여 배양을 수행하였다. 60 내지 80% 융합도에 도달하였을 때, 약 0.5 내지 5.0 x 106개의 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하였다. 인간 Nav1.5를 통한 전류량을 실온에서 완전 자동 패치 클램프 디바이스 QPatch16X를 사용하여 기록하였다. 세포외 용액으로서, pH 7.4의 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES를 사용하였다. 세포내 용액으로서, pH 7.3의 135 mM CsF, 1/5 mM EGTA/CsOH, 10 mM HEPES, 및 10 mM NaCl을 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 검정 시에 0.1%의 DMSO 농도를 달성하도록 세포외 용액으로 희석시켰다.
전류 응답을 25 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하였으며, 3 kHz 로우-패스 필터를 사용하여 노이즈를 제거하였다. 유지 전위는 -80 mV였다. 시험 펄스 전에 -100 mV의 스텝 펄스를 인가함으로써 누설 전류의 보정을 수행하였다. 시험 화합물의 인간 Nav1.5 억제 효과를 조사하기 위하여, 심근세포의 활동 전위를 모방한 시험 펄스를 20회 연속적으로 제공하였다. 시험 화합물의 첨가 전과 후에 시험 펄스를 제공하였다.
20회째의 탈분극 펄스에 의해 발생된 내향 전류량에 기초하여 시험 화합물의 억제 활성을 결정하였으며, 농도-응답 곡선으로부터 50% 억제 농도(IC50)를 계산하였다.
시험 화합물의 억제 작용의 IC50 값은 하기 표 89 내지 표 98에 나타나 있다.
IC50 값이 1 μM 미만인 화합물은 문자 "A"로 표기되어 있고, IC50 값이 1 μM 이상이고 3 μM 미만인 화합물은 문자 "B"로 표기되어 있고, IC50 값이 3 μM 이상인 화합물은 문자 "C"로 표기되어 있다.
시험예 3: 급성 통증에 대한 효과
6주령의 수컷 ICR 마우스를 이 시험에 사용하였다. 시험 화합물을 1 내지 10 mg/kg으로 경구 투여하고, 마우스를 60분 동안 투명한 관찰용 케이지에 습관화시켰다. 마우스를 무마취 하에서 가볍게 구속하고, 80 μg/mL(0.8% 에탄올-식염수) 캡사이신 용액 20 μL를 마우스의 우측 뒷발의 발바닥 표면 내로 피하 주사하였다. 마우스를 관찰용 케이지에 되돌려 놓고, 그 직후부터, 우측 뒷다리에서 일어난 통증-관련 거동(핥기, 흔들기)의 지속시간을 5분 동안 반응 시간으로서 측정하였다.
시험 화합물의 억제율을 하기 계산식에 의해 결정하였다.
시험 화합물 억제율(%) = 100 × [1- (시험 화합물 투여군의 응답 시간/비히클 대조군의 응답 시간)]
급성 통증에 대한 시험 화합물의 효과는 하기 표 99에 나타나 있다. 억제율이 30% 이상인 화합물은 문자 "A"로 표기되어 있고, 억제율이 20% 이상이고 30% 미만인 화합물은 문자 "B"로 표기되어 있고, 억제율이 10% 이상이지만 20% 미만인 화합물은 문자 "C"로 표기되어 있다.
시험예 4: 신경병증성 통증에 대한 효과
5주령의 수컷 ICR 마우스를 이 시험에 사용하였다. 이소플루란 마취 하에서 피부 및 근육을 절개하여 제6 요추를 노출시키고, 우횡 돌기(right transverse process)를 제거하였다. L5 척수 신경을 주위 조직으로부터 분리하여 절취하고, 이어서 절개 부위를 봉합하였다.
Chaplan SR et al.(문헌[J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63])의 방법을 참고하여, 본 프레이(von Frey) 필라멘트(0.008 g, 0.02 g, 0.04 g, 0.07 g, 0.16 g, 0.4 g 및 0.6 g)를 사용함으로써 발바닥 표면의 50% 통증 역치를 결정하였다. 먼저, 마우스를 격자 스캐폴드를 갖는 측정용 케이스 내에 넣고, 동물이 침착해질 때까지 습관화시키고; 0.07 g의 필라멘트를 약 3초 동안 발바닥 표면에 가압하였다. 회피 거동이 관찰되었던 경우, 자극 강도가 1 레벨 더 낮은 필라멘트를 사용하여 자극을 가하고, 역으로, 회피 거동이 검지되지 않았던 경우, 자극 강도가 1 레벨 더 높은 필라멘트를 사용하여 자극을 가하였다. 이 작업을 반복함으로써, 도피 거동의 존재 또는 부재가 변화하기 전과 후의 2회로부터 시작해서, 총 6회에 대한 결과를 기록하여, 하기 계산식을 사용하여 50% 통증 역치를 계산하였다.
50% 통증 역치(g) = (10[Xf+κδ]/10000)
Xf는 마지막 자극에 사용된 필라멘트의 자극 강도의 값(log 값)이고, κ는 6회 동안의 회피 거동의 존재/부재의 패턴으로부터 도출된 값이고, δ는 사용된 필라멘트들 사이의 자극 강도(log 값)의 차이(여기서는, 0.365)이다.
이환된 다리의 발바닥 표면의 50% 통증 역치로서, 수술 전에 0.16 g 이상 그리고 수술 후 1주 후에 0.08 g 이하를 나타낸 동물을 시험 물질의 평가를 위한 이질통-발병 동물로서 사용하였다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 70, 실시예 103의 이성질체 A, 실시예 134의 이성질체 A, 실시예 161A의 이성질체 A, 실시예 288, 및 실시예 290 각각은 단회 경구 투여에서 10 mg/kg 이하의 용량으로 50% 통증 역치를 증가시켰으며, 항이질통 효과를 나타내었다.
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
일반 화학식 I 또는 일반 화학식 I-E2로 나타낸, 본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염은 강력한 Nav1.7 억제 효과 및 낮은 Nav1.5 억제 효과를 가지며, 이에 따라 그것은 Nav1.5로부터 유래되는 부작용에 대한 우려는 더 적은 가운데 Nav1.7과 관련된 다양한 질병에 대한 치료제 및/또는 예방제의 활성 성분으로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염은 통증을 동반하는 다양한 질병을 위한 진통제로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 일반 화학식 I로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00411

    [상기 식에서,
    X1-X2는 N-C 또는 C-N이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 서로 독립적으로, 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CR4bH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, -NR4c-, -NH-, -S-, -SO2-, 또는 -O-이고,
    Z1은 단일 결합, -CR7aR7b-, -O-, -S-, -NH-, -NR7a-, -NR7a CH2-, -CH2NR7a-, -CO-, 또는 -SO2-이고,
    고리 A는 3원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 8원 내지 12원 바이사이클릭 방향족 고리이고,
    R1a 및 R1b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
    R3a, R3b 및 R3c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐 기, -(CH2)pNRa1Ra2(Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, p는 0, 1, 또는 2임), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기이고:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00412

    {상기 식에서,
    고리 B는 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
    L1은 단일 결합, -CRa3Ra4-, -O-, -NRa1-, -CRa3Ra4O-, -OCRa3Ra4-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, 또는 -CH2OCH2-(Ra3 및 Ra4는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)이고,
    R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임},
    R4a, R4b 및 R4c는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시카르보닐 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬카르보닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 할로알콕시 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬티오 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 할로알킬 기, 펜타플루오로설파닐 기, -(CH2)qNRb1Rb2(Rb1 및 Rb2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, q는 0, 1, 2, 또는 3임), 또는 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이거나:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00413

    {상기 식에서,
    고리 C는 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리, 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 7원 내지 12원 바이사이클릭 고리이고,
    L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CONRc (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcCO (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2 (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO2NRc (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRcSO2 (CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-
    (Rc는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고,
    R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, 및 R10h는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C3-C7 사이클로알킬 기이고,
    R10a와 R10b는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
    R10c와 R10d는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
    R10e와 R10f는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
    R10g와 R10h는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하고,
    r1, r2, r3 및 r4는 서로 독립적으로, 0, 1, 또는 2임)이고,
    R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, 포르밀 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, -(CH2)sNRd1Rd2(Rd1 및 Rd2는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고, s는 0, 1, 또는 2임), 또는 일반 화학식 I-C이고:
    [화학식 I-C]
    Figure pct00414

    {상기 식에서,
    고리 D는 할로겐 원자, 하이드록시 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고,
    L3은 단일 결합, 또는 산소 원자임}} 또는
    R4a와 R4b는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성하거나,
    R4a와 R4b는 선택적으로, 함께, 일반 화학식 I-D를 형성하고:
    [화학식 I-D]
    Figure pct00415

    (R4d 및 R4e는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C4 알킬 기이거나, R4d와 R4e는 선택적으로, 그것에 결합된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 형성함) (단, R2가 수소 원자일 때, Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, 또는 -CH2CR4aH-임),
    R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 n은 하기 구성 (i) 및 구성 (ii) 중 어느 하나를 만족시키고,
    {(i) R5b와 R5c는 함께, 단일 결합, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NRe1-, -NRe1CH2-, -CH2CH2-, -CONRe1-, -NRe1CO-, -CRe1Re2O-, 또는 -OCRe1Re2-(Re1 및 Re2는 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임)를 형성하고,
    R5a는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 또는 아르알킬 기이고,
    R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 C1-C4 할로알콕시 기이고,
    n은 1 또는 2임.
    (ii) R5a와 R6a는 함께, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CRe1Re2-, -CRe1Re2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-(Re1 및 Re2는 (i)에 주어진 정의와 동일함)를 형성하고,
    R5b는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기이고,
    R5c 및 R6b는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기이거나,
    대안적으로, R5c와 R6b는 함께, -(CH2)t-, -O (CH2)t-, -(CH2)tO-, -(CH2)tO(CH2)u-, -(CH2)tNRe3(CH2)u-, -(CH2)tCONRe3(CH2)u-, 또는 -(CH2)tNRe3CO(CH2)u-(t 및 u는 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고, Re3은 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임)를 형성하고,
    n은 1임}
    (단, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 n이 상기 (ii)에서의 구성을 만족할 때, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께, -CH2NR4aHCH2CH2-를 형성하지 않음),
    R7a 및 R7b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C4 알킬 기임].
  2. 제1항에 있어서, 일반 화학식 I에서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
    -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-,
    -OCH2CH2-, -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
    -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2CH2-,
    -OCH2CR4aHCH2CH2-, -OCH2CR4aR4bCH2CH2-,
    -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CR4aHOCH2-
    -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
    -CH2CH2CR4aHCH2-, -CH2CH2CR4aR4bCH2-,
    -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-,
    -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-,
    -NHCR4aHCH2CH2-,
    -CH2NR4cCH2CH2-, -CH2NR4cCR4aHCH2-, -CH2NHCR4aHCH2-,
    -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-(R4a, R4b 및 R4c는 제1항에 주어진 정의와 동일함)를 형성하고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, 또는 선택적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리(단, X1-X2가 C-N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-를 형성할 때, R2는 수소 원자임)인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(단, X1-X2가 N-C이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -CH2CR4aHCH2CH2-를 형성하고, R2가 수소 원자이고, R4a가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이고, L2가 단일 결합일 때, 고리 C는 페닐 고리가 아님).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반 화학식 I에서,
    X1-X2는 C-N이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
    -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-,
    -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
    -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
    -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
    -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-,
    -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-(R4a, R4b 및 R4c는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하고,
    R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 n은 제1항에서의 구성 (i)을 만족시키는, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
  4. 일반 화학식 I-E2로 나타낸 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 I-E2]
    Figure pct00416

    [상기 식에서,
    X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, R1a, R1b, R2는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
    Z2-Z3은 -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -CH2NRf1-, -NRf1CH2-, -CH2CH2-, -CONRf1-, -NRf1CO-, -OCRf1Rf2-, 또는 -CRf1Rf2O-(Rf1 및 Rf2는 수소 원자, C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기임)이고,
    R5a는 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬 기, 또는 아르알킬 기이고,
    R6a 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 또는 C1-C4 할로알콕시 기이고,
    Z4는 C-R11a 또는 질소 원자이고,
    R11a는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알키닐 기, 또는 C2-C6 알키닐옥시 기이고,
    R11b는 제1항에서 R3b에 주어진 것과 동일한 정의를 가지며,
    R11c는 제1항에서 R3c에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐
    (단, R2가 수소 원자일 때, Y1, Y2, Y3, 또는 Y4 중 적어도 하나는 -CR4aR4b-, -CR4aH-, -CH2CR4aR4b-, -CH2CR4aH-, 또는 -NR4c-(R4a, R4b 및 R4c는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임)].
  5. 제4항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    X1-X2는 C-N이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
    -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aR4bCH2CH2-, -OCH2CH2-,
    -OCR4aHCH2-, -OCR4aR4bCH2-,
    -OCH2CH2CH2CH2-, -OCR4aHCH2CH2CH2-, -OCH2CR4aHCH2CH2-,
    -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2CH2-,
    -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-, -CH2CH2CR4aHCH2-,
    -NHCH2CH2CH2-, -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-
    (R4a, R4b 및 R4c는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)를 형성하는,
    헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(단, X1-X2가 C-N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -OCR4aHCH2CH2- 또는 -OCR4aR4bCH2CH2-를 형성할 때, R2는 수소 원자임).
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    Z2-Z3은 -CH2O-이고,
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 하이드록시 기 또는 메톡시 기이고,
    R11a 및 R11c는 각각 수소 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    X1-X2는 C-N이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
    -OCR4aHCH2CH2-, -OCR4aHCH2-,
    -OCR4aHCH2CH2CH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-,
    -NR4cCR4aHCH2CH2-, -NHCR4aHCH2CH2-, 또는 -CH2NR4cCH2CH2-를 형성하고,
    R4a는 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00417

    {상기 식에서,
    고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
    L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
    R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
  8. 제4항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    X1-X2는 N-C이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
    -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CR4aR4bCH2CH2-,
    -CH2CH2NR4cCH2-, -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-(R4a, R4b 및 R4c는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)인,
    헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염(단, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 함께, -CH2CR4aHCH2CH2-를 형성하고, R2가 수소 원자이고, R4a가 일반 화학식 I-B로 나타낸 기이고, L2가 단일 결합일 때, 고리 C는 페닐 고리가 아님).
  9. 제4항 또는 제8항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    Z2-Z3은 -CH2O-이고,
    R6a, R6b, 및 R11c는 각각 수소 원자이고,
    R11a는 수소 원자, 또는 할로겐 원자인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염.
  10. 제4항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    X1-X2는 N-C이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 함께,
    -CH2CR4aHOCH2-, -CH2CR4aHCH2CH2-, -CH2CH2NR4cCH2-,
    -CH2CR4aHNR4cCH2-, 또는 -CH2CR4aHNHCH2-를 형성하고,
    R4a 및 R4c는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, 하이드록시 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 할로알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, C1-C6 할로알킬카르보닐 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 할로겐 원자 또는 C1-C4 할로알킬 기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알케닐옥시 기, C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐옥시-C1-C4 알킬 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자 또는 메톡시 기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C2-C6 알키닐옥시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알콕시 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬티오-C1-C4 알킬 기, -(CH2)qNRb1Rb2(q, Rb1 및 Rb2는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-B인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00418

    {상기 식에서,
    고리 C는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
    L2는 단일 결합, -CH=CH-, -C≡C-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2O(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2NRc(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2CO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-,
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2S(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-, 또는
    -(CR10aR10b)r1(CR10cR10d)r2SO(CR10eR10f)r3(CR10gR10h)r4-(R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, r1, r2, r3, r4 및 Rc는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)이고,
    R9a, R9b 및 R9c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C6 알콕시카르보닐 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, 또는 -(CH2)sNRd1Rd2(s, Rd1 및 Rd2는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐)임}.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 I-E2에서,
    R11b는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 시아노메틸 기, 포르밀 기, 니트로 기, 카르복스아미드 기, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, 디메틸아미노카르보닐 기 또는 디메틸아미노 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 할로알콕시-C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 알킬카르보닐 기, C2-C6 알케닐 기, C2-C6 알키닐 기, 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 기, C1-C6 알킬티오 기, C1-C6 할로알킬티오 기, -(CH2)pNRa1Ra2(p, Ra1 및 Ra2는 제1항에 주어진 것과 동일한 정의를 가짐), 또는 일반 화학식 I-A로 나타낸 기인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00419

    {상기 식에서,
    고리 B는 C3-C7 사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고,
    L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-이고,
    R8a, R8b 및 R8c는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 할로알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C1-C6 할로알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, C3-C7 사이클로알킬옥시 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬옥시 기, C2-C6 알케닐 기, 또는 C2-C6 알키닐 기임.
  12. 제4항에 있어서, 일반 화학식 I-E2로 나타낸 화합물(구조식 내의 별표(*)는 상응하는 비대칭 탄소의 입체가 단일 입체 구조를 가짐을 나타냄)은 하기 중 어느 하나인, 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염:
    Figure pct00420

    Figure pct00421

    Figure pct00422

    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428

    Figure pct00429

    Figure pct00430

    Figure pct00431
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 전압-의존성 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel) Nav1.7과 관련된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 통증을 동반하는 장애, 소양증을 동반하는 장애, 자율 신경과 관련된 장애를 위한 예방제 또는 치료제.
  16. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 통증을 동반하는 장애를 위한 예방제 또는 치료제.
  17. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는 진통제.
  18. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 침해수용성 통증 또는 신경병증성 통증을 위한 예방제 또는 치료제.
  19. 통증을 예방 또는 치료하는 데 사용되는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염의 용도.
  20. 진통제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 헤테로방향족 아미드 유도체 또는 이의 염의 용도.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112830933A (zh) * 2021-02-04 2021-05-25 康化（上海）新药研发有限公司 一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法
WO2023187182A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Sanofi Pyrazolopyrazinone compounds, process for their preparation and therapeutic uses thereof

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008020A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Astrazeneca Ab 3-oxoisoindoline-1-carboxamide derivatives as analgesic agents
WO2008130319A2 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or n-chromane carboxamide derivatives for the treatment of pain
WO2008130322A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain
WO2008130320A2 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n- (8-heteroaryltetrahydronaphtalene-2yl) or n- (5- heteroarylchromane-3-yl) carboxamide derivatives for the treatment of pain
WO2008130323A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130321A2 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or 5-heterocyclyl-chromane or 8-heterocyclyl-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
US20090186902A1 (en) 2008-01-22 2009-07-23 Gruenenthal Gmbh Substituted Tetrahydroimidazopyridine Compounds and the Use Thereof in the Treatment of Pain and Other Conditions
WO2009145721A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Astrazeneca Ab Isoindoline derivatives comprising phenyl groups and their use in the treatment of pain disorders
WO2009145720A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Astrazeneca Ab Isoindoline derivatives comprising additional heterocyclic groups and their use in the treatment of pain disorders
WO2012039657A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
WO2013161928A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 オキサゾロトリアゾール誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20140083840A1 (en) 2012-01-31 2014-03-27 National Chi Nan University Film Deposition Apparatus and Film Deposition Method
JP2014101287A (ja) 2012-11-16 2014-06-05 Daiichi Sankyo Co Ltd インドール誘導体
WO2014151472A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain
WO2015119998A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie, Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
WO2016117647A1 (ja) 2015-01-21 2016-07-28 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途
WO2017145013A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Pfizer Inc. 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
EP2090576A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
CA2917198C (en) * 2013-07-10 2022-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused piperidine amides as modulators of ion channels
NZ737297A (en) * 2015-07-02 2024-03-22 Hoffmann La Roche Bicyclic lactams and methods of use thereof
EP3414239A2 (en) * 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc. Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
US11072607B2 (en) * 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
CN112074519A (zh) * 2018-04-20 2020-12-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征（ibs）的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008020A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Astrazeneca Ab 3-oxoisoindoline-1-carboxamide derivatives as analgesic agents
WO2008130319A2 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or n-chromane carboxamide derivatives for the treatment of pain
WO2008130322A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain
WO2008130320A2 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n- (8-heteroaryltetrahydronaphtalene-2yl) or n- (5- heteroarylchromane-3-yl) carboxamide derivatives for the treatment of pain
WO2008130323A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130321A2 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or 5-heterocyclyl-chromane or 8-heterocyclyl-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
US20090186902A1 (en) 2008-01-22 2009-07-23 Gruenenthal Gmbh Substituted Tetrahydroimidazopyridine Compounds and the Use Thereof in the Treatment of Pain and Other Conditions
WO2009145720A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Astrazeneca Ab Isoindoline derivatives comprising additional heterocyclic groups and their use in the treatment of pain disorders
WO2009145721A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Astrazeneca Ab Isoindoline derivatives comprising phenyl groups and their use in the treatment of pain disorders
WO2012039657A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
US20140083840A1 (en) 2012-01-31 2014-03-27 National Chi Nan University Film Deposition Apparatus and Film Deposition Method
WO2013161928A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 オキサゾロトリアゾール誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2014101287A (ja) 2012-11-16 2014-06-05 Daiichi Sankyo Co Ltd インドール誘導体
WO2014151472A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain
WO2015119998A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie, Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
WO2016117647A1 (ja) 2015-01-21 2016-07-28 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途
WO2017145013A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Pfizer Inc. 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
비특허문헌 1 : Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets 2004, 5 (7), 589-602.
비특허문헌 10 : G. Duvey et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23 (16), 4523.
비특허문헌 2 : Noble D., Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99 (9): 5755-5756.
비특허문헌 3 : Cannon SC, Kidney Int. 2000, 57 (3), 772-779.
비특허문헌 4 : Wood, JN et al., J. Neurobiol. 2004, 61 (1), 55-71.
비특허문헌 5 : Catterall, WA et al., Pharmacol Rev. 2005, 57: 397-409.
비특허문헌 6 : Waxman, SG Neurology. 2007, 7, 69 (6), 505-507.
비특허문헌 7 : Cox et al., Nature 2006, 444, 894-898.
비특허문헌 8 : Lee JH et al., Cell 2014, 157, 1393-1404.
비특허문헌 9 : Erin McGowan BS et al., Anesth Analg 2009, 109, 951-958.

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