CN112830933A - 一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶合成方法。主要解决现有路线中原料不易得，所用试剂昂贵，操作繁琐，危险性高，能耗高等不足之处，本发明是通过如下技术方案实现的：(1)2‑溴吡啶在碱的作用下与甲酰化试剂反应，生成2‑溴‑3‑甲酰基吡啶；（2）2‑溴‑3‑甲酰基吡啶的醛基与膦酰乙酸三乙酯反应生成2‑溴‑3‑吡啶丙烯酸乙酯；（3）硼氢化锂一步同时还原2‑溴‑3‑吡啶丙烯酸乙酯的双键以及酯基同时溴不受影响，得到2‑溴‑3‑吡啶丙醇；（4）2‑溴‑3‑吡啶丙醇在碱的作用下合环得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法。
背景技术
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶（CAS：26267-89-0）是一种昂贵的精细化工产品，在现有的合成路线主要有两条，第一条路线（有机化学通讯, 21, 2482-2487; 2019），
该路线原料化合物1无论是实验室合成还是商业化途径获得都非常困难，而且反应中用到昂贵的重金属催化剂甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；第二条路线（四面体, 43, 5145-58; 1987 和 四面体通讯, 27, 431-2; 1986），公开了路线二，
该路线操作繁琐，而且用到易爆试剂（间氯过氧苯甲酸）以及涉及到大于200℃高温反应，机械设备要求较高，能耗高。这两种方法存在诸多不足之处。
发明内容
本发明的目的在于克服现有路线中原料不易得，所用试剂昂贵，操作繁琐，危险性高，能耗高等不足之处，提供一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶的合成新方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，包括以下步骤:
第一步，2-溴吡啶溶在四氢呋喃中，在碱的作用下与甲酰化试剂反应，生成化合物1 ；第二步，化合物1的醛基与膦酰乙酸三乙酯溶在四氢呋喃中，在碱的作用下反应，生成化合物2；第三步，化合物2溶在四氢呋喃中与还原剂硼氢化锂反应，一步还原双键以及酯基得到吡啶丙醇衍生物化合物3；第四步，化合物3溶在四氢呋喃中，在碱的作用下合环得到目标化合物4。合成路线如下：
作为优选技术方案，上述反应中，第一步， 所用碱为LiTMP（四甲基哌啶锂）或LDA（二异丙基氨基锂），优选LDA；所用的酰基化试剂优选DMF（N,N-二甲基甲酰胺）或甲酸乙酯，优选DMF；反应的温度为-30～-80℃，优选-50℃；第二步， 所用的碱叔丁醇钾或氢化钠（NaH），优选NaH；第三步，还原剂为硼氢化锂（LiBH4）；第四步，反应所用的碱叔丁醇钾或氢化钠（NaH），优选NaH，温度40～80℃，优选60℃。
本发明的有益效果：本发明找到了一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶的合成新方法，本发明具有以下突出优点：1.起始原料2-溴吡啶廉价易得，路线简短，中间体以及目标产物易于分离纯化；。2.反应过程中没有用到重金属，没有用到易爆试剂，安全系数高，环境污染少；3.没有涉及到高温反应（大于200℃），安全系数高，能耗低。
具体实施方式
下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。
实施例1
第一步 3-溴吡啶（50g,0.32mol）溶解在250 mL四氢呋喃中，在-50℃滴加二异丙基氨基锂（0.44mol），反应1小时，然后加入DMF（28g, 0.38mol），继续反应1小时，0℃下加水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚出现固体，过滤干燥得到化合物1（46g, 产率78%）;
第二步 将乙酰磷酸三乙酯（59g，0.26mol）溶于THF（800 mL）中，冰浴条件下，缓慢加入NaH （12g， 0.31mol），反应0.5h；加入化合物1（41g， 0.22mol），反应1h。反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取水相，有机相饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚后降温，固体析出，过滤，收集固体，干燥，得到化合物2（41g，产率74%）。
第三步 将化合物2（44g，0.17mol）溶于THF（800mL）中，冰浴，缓慢加入LiBH4（13g，0.59mol），加入完毕，撤去冰浴，RT反应1h；随后升温至60℃，6小时。反应完毕后，加入稀盐酸淬灭反应，然后用碳酸钠水溶液调至弱碱性， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到化合物3（23g。产率61.0%）。
第四步 将化合物3（22g，0.11mol）溶于THF(200 mL)中，冰浴条件下缓慢加入NaH（60%）（6.6g，0.28mol），室温反应0.5h，随后升至60℃反应5小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得到化合物4（10g，产率70%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m,1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J=6.0 Hz, 2H)。
实施例2
第一步 3-溴吡啶（50g,0.32mol）溶解在250 mL四氢呋喃中，在-80℃滴加四甲基哌啶锂（0.44mol），反应2小时，然后加入甲酸乙酯（28g, 0.38mol），继续反应1小时，0℃下加水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚出现固体，过滤干燥得到化合物1（44g, 产率75%）;
第二步 将乙酰磷酸三乙酯（59g，0.26mol）溶于THF（800 mL）中，冰浴条件下，缓慢加入叔丁醇钾 （35g， 0.31mol），反应0.5h；加入化合物1（41g， 0.22mol），反应1h。反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取水相，有机相饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚后降温，固体析出，过滤，收集固体，干燥，得到化合物2（39g，产率71%）。
第三步 将化合物2（44g，0.17mol）溶于THF（800mL）中，冰浴，缓慢加入LiBH4（13g，0.59mol），加入完毕，撤去冰浴，RT反应1h；随后升温至60℃，6小时。反应完毕后，加入稀盐酸淬灭反应，然后用碳酸钠水溶液调至弱碱性， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到化合物3（23g。产率61.0%）。
第四步 将化合物3（22g，0.11mol）溶于THF(200 mL)中，冰浴条件下缓慢加入叔丁醇钾（31g，0.28mol），室温反应0.5h，随后升至40℃反应10小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得到化合物4（9g，产率64%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m,1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J=6.0 Hz, 2H)。
实施例3
第一步 3-溴吡啶（50g,0.32mol）溶解在250 mL四氢呋喃中，在-30℃滴加四甲基哌啶锂（0.44mol），反应2小时，然后加入甲酸乙酯（28g, 0.38mol），继续反应1小时，0℃下加水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚出现固体，过滤干燥得到化合物1（43g, 产率73%）;
第二步 将乙酰磷酸三乙酯（59g，0.26mol）溶于THF（800 mL）中，冰浴条件下，缓慢加入叔丁醇钾 （35g， 0.31mol），反应0.5h；加入化合物1（41g， 0.22mol），反应1h。反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取水相，有机相饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚后降温，固体析出，过滤，收集固体，干燥，得到化合物2（39g，产率71%）。
第三步 将化合物2（44g，0.17mol）溶于THF（800mL）中，冰浴，缓慢加入LiBH4（13g，0.59mol），加入完毕，撤去冰浴，RT反应1h；随后升温至60℃，6小时。反应完毕后，加入稀盐酸淬灭反应，然后用碳酸钠水溶液调至弱碱性， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到化合物3（23g。产率61.0%）。
第四步 将化合物3（22g，0.11mol）溶于THF(200 mL)中，冰浴条件下缓慢加入NaH（60%）（6.6g，0.28mol），室温反应0.5h，随后升至40℃反应8小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析得到化合物4（10g，产率70%）。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m,1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J=6.0 Hz, 2H)。
Claims (9)
1.一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 第一步，2-溴吡啶溶在四氢呋喃中，在碱的作用下与甲酰化试剂反应，生成化合物1 ；第二步，化合物1的醛基与膦酰乙酸三乙酯溶在四氢呋喃中，在碱的作用下反应，生成化合物2；第三步，化合物2溶在四氢呋喃中与还原剂硼氢化锂反应，一步还原双键以及酯基得到吡啶丙醇衍生物化合物3；第四步，化合物3溶在四氢呋喃中，在碱的作用下合环得到目标化合物4；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第一步反应所用的碱为二异丙基氨基锂或者四甲基哌啶锂；第一步反应的甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺或者甲酸乙酯；反应的温度为-30～-80℃。
3.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第一步反应所用的碱为二异丙基氨基锂；甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应的温度为-50℃。
4.根据权利要求1所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第二步反应所用的碱为叔丁醇钾或者氢化钠。
5.根据权利要求4所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第二步反应所用的碱为氢化钠。
6.根据权利要求1所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第四步反应所用的碱为叔丁醇钾或者氢化钠。
7.根据权利要求6所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第四步反应所用的碱为氢化钠。
8.根据权利要求1所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第四步反应温度为40～80℃。
9.根据权利要求8所述的一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，其特征在于，第四步反应温度为60℃。
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