CN107200729B - 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 - Google Patents

一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑(2‑甲氧基苯基)‑5‑(2‑吡啶基)‑3‑氨基异恶唑的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)2‑甲氧基苯乙腈与2‑吡啶甲酸甲酯缩合反应制得2‑(2‑甲氧基苯基)‑3‑羰基‑3‑(2‑吡啶基)丙腈；(2)2‑(2‑甲氧基苯基)‑3‑羰基‑3‑(2‑吡啶基)丙腈与盐酸羟胺发生关环反应，制得所述4‑(2‑甲氧基苯基)‑5‑(2‑吡啶基)‑3‑氨基异恶唑。本发明路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用；本方法产物构型单一，易于纯化，收率较高，是一种具有高选择性合成目标构型的方法。

Description

一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备 方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以2-甲氧基苯乙腈和2-吡啶甲酸甲酯为原料，经过缩合、关环反应制备4-(2-甲氧基苯基)-5-(2- 吡啶基)-3-氨基异恶唑的方法。
背景技术
异恶唑拥有杂环结构，是一种非常重要的化合物，广泛用于有机合成。这种化合物具有很多的生物活性，并且还具有很好的药理学特性，它在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌和控制和减小艾滋病毒的危害等方面对人类有较大的帮助作用。另外，一些异恶唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，所以它在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。异恶唑环结构存在于某些天然产物，如鹅膏蕈氨酸，以及一些药物，包括COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)。一些耐β-内酰胺酶的抗生素含有异恶唑环，例如氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林。类固醇类药物达那唑也含异恶唑环。
对于含有异恶唑母体的衍生物，经常通过关环的方法进行合成，其中相当一部分结构在合成反应中会有异构体的出现，导致产物难以分离提纯。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种4-(2-甲氧基苯基) -5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法。本发明工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用；本方法产物构型单一，易于纯化，收率较高，是一种具有高选择性合成目标构型的方法。
本发明的技术方案如下：
一种4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-甲氧基苯乙腈与2-吡啶甲酸甲酯缩合反应制得2-(2-甲氧基苯基)-3- 羰基-3-(2-吡啶基)丙腈；
(2)2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈与盐酸羟胺发生关环反应，制得所述4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑。
步骤(1)中所述缩合反应的具体过程为：
以2-甲氧基苯乙腈为原料，将其先溶于溶剂中，常温加入2.5当量的氢化钠，搅拌1小时，再常温滴加1.0当量的2-吡啶甲酸甲酯预稀释溶液，滴加完毕反应液升温至70～80℃反应18小时，反应液蒸干，加入二氯甲烷稀释后缓慢倒入水中，用3M的稀盐酸调节pH值为5～6，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到2-(2-甲氧基苯基) -3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈。
所述溶剂为经过干燥除水后的四氢呋喃；所述2-吡啶甲酸甲酯的预稀释溶液为预先溶解稀释于干燥四氢呋喃的2-吡啶甲酸甲酯溶液，浓度为0.5g/mL；所述硅胶柱层析中硅胶为200～400目，洗脱剂为体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合物。
步骤(2)中所述关环反应过程为：
将2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈溶于溶剂中，加入等当量的盐酸羟胺，加热到110℃反应18～24h，溶剂蒸干，粗品经硅胶柱层析初步纯化后再重结晶得到4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑。
所述溶剂为吡啶；所述硅胶柱层析中硅胶为200～400目，洗脱剂为体积比为 50:50:1的石油醚、二氯甲烷和三乙胺的混合物；所述重结晶溶剂为异丙醇。
本发明有益的技术效果在于：
本发明原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。本方法选择性好，产物构型单一，且对于此类化合物的合成提供了新的解决办法。
附图说明
图1为本发明反应过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈的制备
向500mL的单口烧瓶中加入2-甲氧基苯乙腈(13.7g，93.07mmol，1.0eq) 和干燥四氢呋喃(250mL)，常温搅拌下分批加入60％含量的氢化钠(9.3g，232.5 mmol，2.5eq)，常温搅拌1小时。再常温滴加2-吡啶甲酸甲酯(12.8g，93.07mmol， 1.0eq)的四氢呋喃(25mL)溶液，滴加完毕反应液升温至70℃反应18小时，反应液蒸干，加入二氯甲烷(250mL)稀释后缓慢倒入水中，用3M的稀盐酸调节PH值为5，用二氯甲烷(250mL)萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，所得粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为50/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到棕色油状产物19.3g，收率82％，纯度95％；
(2)4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基) 丙腈(16.4g，65.12mmol，1.0eq)，盐酸羟胺(4.6g,65.12mmol,1.0eq)和吡啶(150mL)，反应液加热到110℃并搅拌18小时后浓缩得到粗品，粗品经柱层析(200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂) 初步纯化后得到较纯品，再加热溶解于异丙醇(20mL)，溶液刚好澄清时停止加热，自然降温析出固体，过滤收集固体并烘干得到白色固体12.3克，收率71％，纯度99％。
MS:268[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝4.2Hz,1H),7.81 (td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48–7.33(m,3H),7.21(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.08(d, J＝8.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.61(s,3H).
实施例2
一种4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈的制备
向1000mL的单口烧瓶中加入2-甲氧基苯乙腈(25.0g，170.06mmol，1.0eq) 和干燥四氢呋喃(400mL)，常温搅拌下分批加入60％含量的氢化钠(16.9g， 422.5mmol，2.5eq)，常温搅拌1小时。再常温滴加2-吡啶甲酸甲酯(23.3g， 170.06mmol，1.0eq)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕反应液升温至70℃反应18小时，反应液蒸干，加入二氯甲烷(500mL)稀释后缓慢倒入水中，用 3M的稀盐酸调节PH值为5，用二氯甲烷(400mL)萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，所得粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为50/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到棕色油状产物39.2g，收率91％，纯度97％；
(2)4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基) 丙腈(35.0g，138.89mmol，1.0eq)，盐酸羟胺(9.6g,138.89mmol,1.0eq)和吡啶(300mL)，反应液加热到110℃并搅拌18小时后浓缩得到粗品，粗品经柱层析(200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂) 初步纯化后得到较纯品，再加热溶解于异丙醇(50mL)，溶液刚好澄清时停止加热，自然降温析出固体，过滤收集固体并烘干得到白色固体29.3克，收率79％，纯度98％。
实施例3
一种4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈的制备
向500mL的单口烧瓶中加入2-甲氧基苯乙腈(10.0g，68.03mmol，1.0eq) 和干燥四氢呋喃(200mL)，常温搅拌下分批加入60％含量的氢化钠(6.8g，170.01 mmol，2.5eq)，常温搅拌1小时。再常温滴加2-吡啶甲酸甲酯(9.3g，68.03mmol， 1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴加完毕反应液升温至70℃反应18小时，反应液蒸干，加入二氯甲烷(200mL)稀释后缓慢倒入水中，用3M的稀盐酸调节PH值为5，用二氯甲烷(200mL)萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，所得粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为50/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到棕色油状产物15.5g，收率90％，纯度95％；
(2)4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基) 丙腈(10.0g，39.68mmol，1.0eq)，盐酸羟胺(2.7g,39.68mmol,1.0eq)和吡啶(100mL)，反应液加热到110℃并搅拌18小时后浓缩得到粗品，粗品经柱层析(200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂) 初步纯化后得到较纯品，再加热溶解于异丙醇(15mL)，溶液刚好澄清时停止加热，自然降温析出固体，过滤收集固体并烘干得到白色固体8.7克，收率82％，纯度99％。

Claims (2)

1.一种4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈的制备
向1000mL的单口烧瓶中加入25.0g 2-甲氧基苯乙腈和400mL干燥四氢呋喃，常温搅拌下分批加入16.9g 60％含量的氢化钠，常温搅拌1小时；再常温滴加23.3g 2-吡啶甲酸甲酯的四氢呋喃溶液50mL，滴加完毕反应液升温至70℃反应18小时，反应液蒸干，加入500mL二氯甲烷稀释后缓慢倒入水中，用3M的稀盐酸调节pH 值为5，用400mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，所得粗品通过柱层析纯化得到棕色油状产物39.2g，收率91％，纯度97％；所述柱层析采用200～300目硅胶，体积比为50/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂；
(2)4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入35.0g 2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈，9.6g盐酸羟胺和300mL吡啶，反应液加热到110℃并搅拌18小时后浓缩得到粗品，粗品经柱层析初步纯化后得到较纯品，再加热溶解于50mL异丙醇，溶液刚好澄清时停止加热，自然降温析出固体，过滤收集固体并烘干得到白色固体29.3克，收率79％，纯度98％；所述柱层析采用200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂。
2.一种4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈的制备
向500mL的单口烧瓶中加入10.0g 2-甲氧基苯乙腈和200mL干燥四氢呋喃，常温搅拌下分批加入6.8g 60％含量的氢化钠，常温搅拌1小时；再常温滴加9.3g 2-吡啶甲酸甲酯的四氢呋喃溶液20mL，滴加完毕反应液升温至70℃反应18小时，反应液蒸干，加入200mL二氯甲烷稀释后缓慢倒入水中，用3M的稀盐酸调节pH 值为5，用200mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，所得粗品通过柱层析纯化得到棕色油状产物15.5g，收率90％，纯度95％；所述柱层析采用200～300目硅胶，体积比为50/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂；
(2)4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入10.0g 2-(2-甲氧基苯基)-3-羰基-3-(2-吡啶基)丙腈，2.7g盐酸羟胺和100mL吡啶，反应液加热到110℃并搅拌18小时后浓缩得到粗品，粗品经柱层析初步纯化后得到较纯品，再加热溶解于15mL异丙醇，溶液刚好澄清时停止加热，自然降温析出固体，过滤收集固体并烘干得到白色固体8.7克，收率82％，纯度99％；所述柱层析采用200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂。
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