CN113234015A - 一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113234015A CN202110543161.5A CN202110543161A CN113234015A CN 113234015 A CN113234015 A CN 113234015A CN 202110543161 A CN202110543161 A CN 202110543161A CN 113234015 A CN113234015 A CN 113234015A
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Abstract

本发明公开一种3‑酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用，包括以下步骤：在有机溶剂中加入邻氨基苯甲酰基化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮和有机配体，在催化剂作用下反应，即得3‑酰基二氢喹啉衍生物。本发明采用一锅法合成，产物产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为3‑酰基二氢喹啉衍生物的制备提供了全新路线，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

Description

一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
二氢喹啉广泛存在于天然产物中，其衍生物具有多样的生物活性，尤其3-酰基二氢喹啉衍生物具有多种潜在的生物活性，如抗炎，抗真菌，抗细菌，抗肿瘤(J.Nat.Prod.2020,83,2854-2866；Phytochemistry.2020,169,112177)等多种生物活性，一直以来都是国内外学者研究的热点。现有合成的3-酰基二氢喹啉衍生物的方法均以邻氨基苯甲酰基衍生物与β-酰基类化合物反应为主，需要多步合成，且产率低、原料难得，副反应多等缺点，尚无一种十分有效、具有广泛适应性的方法。为了更好扩大3-酰基二氢喹啉的利用度，研发一种新的3-酰基二氢喹啉的制备方法是十分必要的，且该方法应该具备原料易得、条件简单、原子经济性高的优点。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提出一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用，该方法简单，且可以通过优化反应条件达到产物选择性单一，产率高、纯度高的效果。
为实现上述技术目的，本发明采取如下技术方案：
一种3-酰基二氢喹啉衍生物，所述3-酰基二氢喹啉衍生物结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003072486610000011
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、取代苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基等。
C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br和I。
卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
本发明还提供一种3-酰基二氢喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在有机溶剂中加入式(II)所示的邻氨基苯甲酰基化合物、式(III)所示的端炔酮化合物、式(IV)所示的磺酰基叠氮和有机配体，在催化剂作用下反应即得3-酰基二氢喹啉衍生物；
Figure BDA0003072486610000021
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、取代苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
本发明的制备方法中，可以将式(II)所示的邻氨基苯甲酰基化合物与式(III)所示的端炔酮化合物、式(IV)所示的磺酰基叠氮一起混合进行反应，在反应过程中，首先原料磺酰基叠氮与端炔酮花化合物发生1,3-偶极环加成反应得到三氮唑复合物，接着发生开环重排，再与邻氨基苯甲酰基化合物发生亲核加成反应，再进一步脱水缩合，即可得到所述的3-酰基二氢喹啉衍生物。
本发明的反应机理如下：
Figure BDA0003072486610000031
首先在铜化合物的催化下磺酰基叠氮与端炔酮化合物发生1,3-偶极环加成得到铜的复合物三氮唑，接着发生开环重排，得到烯酮亚胺中间体A；烯酮亚胺中间体A与原料邻氨基苯甲酰基化合物(II)发生亲核加成得到中间体B，进一步发生脱水缩合得到所述3-酰基二氢喹啉衍生物(I)。
进一步地，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。优选为乙腈。
进一步地，所述有机配体包括：N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和1,10-菲罗啉中的任意一种。优选为三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和乙腈，最优选为三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺。
进一步地，所述催化剂为铜化合物。
进一步地，所述铜化合物包括：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜和醋酸亚铜中的任意一种。优选为碘化亚铜和氯化亚铜，最优选为碘化亚铜。
进一步地，所述邻氨基苯甲酰基化合物、端炔酮化合物和磺酰基叠氮的摩尔比为1:(1-3):(1-3)。
进一步地，所述邻氨基苯甲酰基化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.05-0.4)。
进一步地，所述邻氨基苯甲酰基化合物与有机配体的摩尔比为1:(0.1-2)。
进一步地，所述邻氨基苯甲酰基化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：(5-15)mL。例如1mmol:5mL、1mmol:8mL、1mmol:10mL、1mmol:12mL和1mmol:15mL。
进一步地，所述反应温度为25-120℃，时间为1-24h。
进一步地，所述制备方法还包括后处理纯化步骤。
更进一步地，所述后处理纯化步骤包括：反应结束后，冷却至室温，震荡萃取，收集有基层并干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物；然后结晶、重结晶、层析，洗脱，即可得到最终纯度高、收率高的产物。
具体的，以水和乙酸乙酯作为萃取剂萃取1-3次，其中水与乙酸乙酯的体积比为(2-5)：1，收集上层液体；用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物(粗产物)结晶、重结晶后过200-400目硅胶柱色谱层析；以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：(5-15)。
进一步地，还可以以乙酸乙酯和饱和食盐水等体积比混合作为萃取剂进行萃取。
本发明还提供一种3-酰基二氢喹啉衍生物在药物中间体中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由式(II)中的邻氨基苯甲酰基化合物、式(III)中的端炔酮化合物和式(IV)中的磺酰基叠氮在有机溶剂中反应，一步得到3-酰基二氢喹啉衍生物。本发明采用一锅法制备目标产物，具有产物选择性单一，通过优化条件使其产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为3-酰基二氢喹啉衍生物提供了全新路线和新思路，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
Figure BDA0003072486610000051
向乙腈中加入上式(II)二氨基苯乙酮、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后室温下搅拌密封反应24小时。
其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1:1；以及以毫摩尔(mmol)和毫升(mL)计，所述式(II)化合物与乙腈的比为1:5。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C21H16N2O)。
对本实施例得到的产物C21H16N2O进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ11.93(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ201.7,150.5,145.1,142.5,139.7,134.8,132.4,131.9,129.1(2C),125.7(2C),125.1,124.8,121.1,117.0,31.3,21.2,15.5。
经测算：产物C21H16N2O产率为98％，纯度为98.6％(HPLC)，熔点：195-196℃。
实施例2
Figure BDA0003072486610000061
向乙腈中加入上式(II)二氨基苯乙酮、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)苄基磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至40℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时。
其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.2；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:2:2；以及以毫摩尔(mmol)和毫升(mL)计，所述式(II)化合物与乙腈的比为1:8。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，按水与乙酸乙酯3：1的体积比萃取2次，收集上层液体，用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，得粗产物；残留物(粗产物)经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C22H18N2O)。
对本实施例得到的产物C22H18N2O进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ11.37(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),7.06-7.03(m,2H),4.13(s,2H),2.51(s,3H),2.40(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ202.0,152.0,144.7,134.6,132.1,131.7,130.9(2C),129.4,128.2(3C),124.9,124.7,120.9,116.9,60.7,31.5,15.6。
经测算：产物C22H18N2O产率为90％，纯度为97.5％(HPLC)，熔点：155-156℃。
实施例3
Figure BDA0003072486610000071
向乙腈中，加入上式(II)2-氨基-5-氯苯乙酮、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至30℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时。
其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.15；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.3；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5；以及以毫摩尔(mmol)和毫升(mL)计，所述式(II)化合物与乙腈的比为1:6。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，按水与乙酸乙酯5：1的体积比萃取1次，收集上层液体，用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，得粗产物；残留物(粗产物)经结晶、重结晶后过400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C19H14N2OS)。
对本实施例得到的产物C19H14N2OS进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ11.90(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8Hz,1.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),2.29(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ201.4,150.5,143.8,142.8,139.5,133.6,132.1(2C),130.4,129.3(2C),125.9(2C),124.6,122.3,118.7,31.3,21.4,15.7。
经测算：产物C19H14N2OS产率为95％，纯度为97.8％(HPLC)，熔点：204-206℃。
实施例4
Figure BDA0003072486610000081
向乙腈中，加入上式(II)2-氨基-4-甲基苯乙酮、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至60℃，并在该温度下空气中搅拌反应12小时。
其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:2；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:3:3；以及以毫摩尔(mmol)和毫升(mL)计，所述式(II)化合物与乙腈的比为1:15。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，按水与乙酸乙酯3：1的体积比萃取3次，收集上层液体，用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，得粗产物；残留物(粗产物)经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15，从而得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C21H15BrN2O)。
对本实施例得到的产物C21H15BrN2O进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ11.90(s,1H),7.80(d,J＝6.8Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.17(m,4H),2.47(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ202.1,150.8,145.3,143.3,142.5,139.9,135.2,131.6,129.3(2C),126.5,125.9(2C),125.0,119.2,117.0,31.5,21.6,21.4,15,6。
经计算：产物C21H15BrN2O产率为96％，纯度为98.7％(HPLC)，熔点：233-235℃。
实施例5
Figure BDA0003072486610000082
向乙腈中，加入上式(II)2-氨基苯乙酮、(III)炔丙酸乙酯和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至70℃，并在该温度下空气中搅拌反应12小时。
其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.5；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:0.5:0.5；以及以毫摩尔(mmol)和毫升(mL)计，所述式(II)化合物与乙腈的比为1:4。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C21H15BrN2O)。
对本实施例得到的产物C21H15BrN2O进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ11.84(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.7.53(td,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.34-4.29(m,2H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ165.4,150.7,146.2,142.5,140.0,135.2,132.1,129.1(4C),126.0,125.1,124.9,120.9,117.2,61.9,21.4,16.4,14.0。
经计算：产物C21H15BrN2O产率为93％，纯度为98.7％(HPLC)，熔点：145-146℃。
实施例6
Figure BDA0003072486610000091
向乙腈中，加入上式(II)2-氨基苯乙酮、(III)1-苯基-2-丙炔-1-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至80℃，并在该温度下空气中搅拌反应12小时。
其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4；式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:2；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:0.2:0.2；以及以毫摩尔(mmol)和毫升(mL)计，所述式(II)化合物与乙腈的比为1:3。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C21H15BrN2O)。
对本实施例得到的产物C21H15BrN2O进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ11.99(s,1H),7.82-7.66(m,4H),7.49-7.34(m,7H),7.06(s,2H),2.40(s,3H),2.33(s,3H)。
13CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)δ194.0,151.4,146.9,142.2,139.8,136.5,135.5,133.6,132.1,130.6,129.1(2C),129.0(2C),128.7(2C),125.8(2C),125.1,124.9,121.4,117.3,21.4,16.1。
经计算：产物C21H15BrN2O产率为94％，纯度为98.7％(HPLC)，熔点：239-241℃。
实施例7-15
按照表1所示的对应关系，以实施例1为例，将催化剂碘化亚铜(CuI)替换为相同摩尔量的其他铜化合物，其他操作相同，得到的产物收率如表1所示。
表1 不同催化剂下的产物收率
Figure BDA0003072486610000101
由此可见，在不同的铜化合物催化下，均能得到相应的产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，且其中CuI对的催化效果最好。
实施例16-22
按照表2所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1中的配体三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)替换为相同摩尔量的其他配体，替换为相同摩尔量的其他配体，其他操作相同，得到的产物收率如表2所示。
表2 不同配体下的产物收率
Figure BDA0003072486610000111
由此可见，在所有的配体中，三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)具有合适的配位性，而其它配体则产率均有显著降低。
实施例23-28
按照表3所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1的溶剂乙腈替换为相同体积的其他溶剂，其他操作相同，得到的产物收率如表3所示。
表3.不同溶剂下的产物收率
Figure BDA0003072486610000112
由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中乙腈具有最好的效果，DMSO次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)、(III)和(IV)化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、溶剂的综合协同作用。
对比例1
同实施例，区别在于，乙酸乙酯与石油醚的体积比1:2。
对比例2
同实施例，区别在于，乙酸乙酯与石油醚的体积比1:18。
经检测，对比例1、对比例2得到的产物纯度较实施例1均有下降。分析原因可能是由于。不同洗脱剂分离效果不一样，洗脱剂极性太高或者太低都会降低产物的纯度。
对比例3
同实施例1，区别在于，所述反应温度为120℃。
对比例4
同实施例1，区别在于，所述反应温度为130℃。
经检测，对比例3得到的产物纯度与实施例1相近，基本无差异，对比例4产物产率较实施例1稍有下降，分析原因可能是由于温度过高，导致部分端炔酮(沸点80度左右)原料挥发。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3-酰基二氢喹啉衍生物，其特征在于，所述3-酰基二氢喹啉衍生物结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003072486600000011
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、取代苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
2.一种如权利要求1所述的3-酰基二氢喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在有机溶剂中加入式(II)所示的邻氨基苯甲酰基化合物、式(III)所示的端炔酮化合物、式(IV)所示的磺酰基叠氮和有机配体，在催化剂作用下反应，即得3-酰基二氢喹啉衍生物；
Figure FDA0003072486600000012
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、取代苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机配体包括：N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和1,10-菲罗啉中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为铜化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述铜化合物包括：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜和醋酸亚铜中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述邻氨基苯甲酰基化合物、端炔酮化合物和磺酰基叠氮的摩尔比为1:(1-3):(1-3)；所述邻氨基苯甲酰基化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.05-0.4)；所述邻氨基苯甲酰基化合物与有机配体的摩尔比为1:(0.1-2)；所述邻氨基苯甲酰基化合物与有机溶剂的用量比为1mmol：(5-15)mL。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25-120℃，时间为1-24h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理纯化步骤。
10.一种如权利要求1所述的3-酰基二氢喹啉衍生物在药物中间体中的应用。
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