CN114315708B

CN114315708B - 一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法

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Publication number: CN114315708B
Application number: CN202210120136.0A
Authority: CN
Inventors: 罗喜爱; 杨忠涛; 杨渭光; 戚怡; 罗辉
Original assignee: Guangdong Zhanjiang Institute Of Marine Medicine
Current assignee: Guangdong Zhanjiang Institute Of Marine Medicine
Priority date: 2022-02-07
Filing date: 2022-02-07
Publication date: 2023-02-17
Anticipated expiration: 2042-02-07
Also published as: CN114315708A

Abstract

本发明公开了一种2‑磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，属于有机化学合成技术领域，包括以下步骤：在有机溶剂中加入3‑芳基2H‑氮丙啶类化合物、炔酮类化合物、磺酰基叠氮类化合物和有机配体，在催化剂作用下待原料消耗殆尽，添加碱即可一步合成2‑磺酰胺基吡啶衍生物。本发明具有反应条件温和，操作简单、底物适用范围广、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为含有2‑磺酰胺基吡啶骨架的衍生物制备提供了全新路线，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

Description

一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法。

背景技术

2-氨基吡啶作为一个重要的吡啶衍生物亚类，是构建各种重要的含氮杂环结构的重要骨架，同时也是许多天然产物和药物的关键结构单元(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2020,30,127048；Lett.Drug Des.Discovery,2020,17,867-872.)。经典的制备2-氨基吡啶的方法是著名的Chichibabin反应(Eur.J.Med.Chem.2014,76,193–244.)，但是，其适用范围并不广，难以用于制备多样性的2-氨基吡啶衍生物，并且收率也不理想。对于2-磺酰胺基吡啶的制备方法可分为两大类：一类是类似于Chichibabin反应策略，是建立在修饰吡啶核的基础上的方法。2-卤代吡啶的胺化和通过金属催化的偶联反应制备是目前报道最多的制备方法；另一类是从非环系的化合物前体直接构建2-氨基吡啶衍生物，像多组分反应、金属催化环二炔类化合物与氨基氰衍生物反应及其[5C+1N]的环化策略都是常见合成2-氨基吡啶衍生物的方法，此类方法虽然反应条件温和，原子经济性高，但依然存在原料不易得，反应步骤繁杂等缺点。因此，开发操作简单、原料易得且底物适用范围广的新方法构建结构多样化的2-氨基吡啶衍生物的意义重大。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，通过使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由3-芳基2H-氮丙啶类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物在有机溶剂中反应待原料消耗殆尽，添加碱即可反应生成2-磺酰胺基吡啶衍生物。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将3-芳基2H-氮丙啶类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物和有机配体加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行CuAAC/开环/环加成的串联反应，待原料消耗殆尽，添加碱即可反应制得2-磺酰胺基吡啶衍生物；

其中，所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物的结构式如式(II)所示；所述端炔酮化合物的结构式如式(III)所示；所述磺酰基叠氮化合物的结构式如式(IV)所示；所述2-磺酰胺基吡啶衍生物的结构式如式(I)所示；

式(I)～(IV)中，R¹选自苯基或取代苯基中的任意一种。

R²选自苯基、取代苯基或C₁-C₆烷基中的任意一种；

R³选自苯基、取代苯基或C₁-C₆烷基中的任意一种。

本发明中，取代苯基上的取代基是指氰基、硝基、羟基、亚甲二氧基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、卤素、卤代C₁-C₆烷基和卤代C₁-C₆烷氧基中的任意一种。

C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括：C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基等。

C₁-C₆烷氧基是指C₁-C₆烷基与O原子相连后的基团。

卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br和I。

卤代C₁-C₆烷基的含义是指被卤素取代的C₁-C₆烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。

本发明2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法中，将上述原料II3-芳基2H-氮丙啶类化合物、III端炔酮化合物和IV磺酰基叠氮化合物一起混合后进行反应即得1,3-恶嗪衍生物，1,3-恶嗪衍生物在碱的作用下继续反应即得2-磺酰胺基吡啶衍生物。反应进程为：磺酰基叠氮化合物与端炔酮化合物发生1,3-偶极环加成反应得到三氮唑复合物，接着发生开环重排，再与3-芳基2H-氮丙啶类化合物发生亲核加成反应，随后烯醇互变发生分子内[4+2]环加成生成稠环化合物，同时，在加热条件下，氮杂三元环部分因张力太大开环，即可得到所述的稳定的1,3-恶嗪中间体。最后1,3-恶嗪衍生物通过具有环裂解和重组环化过程即得2-磺酰胺基吡啶衍生物。

反应机理如下：

具体为：在铜化合物的催化下磺酰基叠氮化合物与端炔酮化合物发生1,3-偶极环加成得到铜的复合物三氮唑，接着发生开环重排，得到烯酮亚胺中间体A；再与3-芳基2H-氮丙啶类化合物发生亲核加成反应形成B，随后烯醇互变发生分子内[4+2]环加成生成稠环化合物D，同时，在加热条件下，氮杂三元环部分因张力太大开环，即可得到中间体1,3-恶嗪衍生物E。最后1,3-恶嗪衍生物在碱的作用下通过环裂解和重组环化过程(F-J)即得2-磺酰胺基吡啶衍生物(VI)。

进一步地，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、腈类化合物、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选为腈类化合物；最优选为乙腈。

进一步地，所述碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾或磷酸氢二钾中的任意一种，优选为氢氧化钠。

进一步地，所述有机配体为胺类化合物；所述催化剂为铜化合物。

进一步地，所述胺类化合物包括：N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺或1,10-菲罗啉中的任意一种，优选为三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺或三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺，最优选为三乙胺。

进一步地，所述铜化合物包括：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种，优选为碘化亚铜或氯化亚铜；最优选为氯化亚铜。

进一步地，所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物、端炔酮化合物和磺酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1～3):(1～3)；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.3)；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述有机配体的摩尔比为1:(0.1～1)；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述碱的摩尔比为1:(1～5)；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(4～8)mL。

进一步地，所述反应温度为25～120℃，时间为1～24h。

进一步地，制得2-磺酰胺基吡啶衍生物后还包括纯化处理步骤。

所述处理纯化步骤包括：反应结束后，冷却至室温，振荡萃取，收集有机层并干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物；然后结晶、重结晶、层析，洗脱，即可得到最终纯度高、收率高的产物。

具体为：以水和乙酸乙酯作为萃取剂萃取1-3次，其中水与乙酸乙酯的体积比为(2～5)：1，收集上层液体；用无水Na₂SO₄干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物(粗产物)结晶、重结晶后过200～400目硅胶柱色谱层析；以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:(1～10)。

进一步地，还可以以乙酸乙酯和饱和食盐水等体积比混合作为萃取剂进行萃取。

本发明公开了以下技术效果：

本发明使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为配体，可由3-芳基2H-氮丙啶类化合物、端炔酮化合物、磺酰基叠氮化合物和腈类化合物在有机溶剂中反应，一步得到2-磺酰胺基吡啶衍生物。

本发明采用一锅法制备2-磺酰胺基吡啶衍生物，具有操作简单，产物选择性单一，产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为2-磺酰胺基吡啶衍生物提供了全新路线和新思路。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

实施例1

向乙腈中加入上式(II)3-苯基-2H-氮丙啶、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、氯化亚铜(CuCl)、三乙胺(TEA)，80℃下搅拌密封反应6小时后添加氢氧化钠(NaOH)继续反应4小时。

其中，式(II)化合物与氯化亚铜(CuCl)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三乙胺(TEA)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与式(III)、式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5；式(II)化合物与氢氧化钠(NaOH)的摩尔比为1:2；式(II)化合物与乙腈的用量比为1mmol:5mL。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₁₉H₁₈N₂O₂S)。

对本实施例得到的产物C₁₉H₁₈N₂O₂S进行核磁共振分析，结果为：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.92(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.75(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.40(m,3H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.06(s,1H),6.98(s,1H),2.36(s,3H),2.34(s,3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ152.9,150.8,150.7,142.8,140.0,136.2,129.1,(2C),128.9,128.3(2C),126.4(2C),125.9(2C),115.2,111.9,21.7,21.3。

经测算：产物C₁₉H₁₈N₂O₂S产率为88％，纯度为98.8％(HPLC)，熔点：138.5-139.8℃。

实施例2

向乙腈中加入上式(II)3-苯基-2H-氮丙啶、(III)1-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、氯化亚铜(CuCl)、三乙胺(TEA)，80℃下搅拌密封反应6小时后添加氢氧化钠(NaOH)继续反应4小时。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₄H₁₉ClN₂O₂S)。

对本实施例得到的产物C₂₄H₁₉ClN₂O₂S进行核磁共振分析，结果为：¹HNMR(400MHz，氘代二甲基亚砜DMSO)δ11.2(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H),90(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(d,J＝6.8Hz,3H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(dd,J＝14.0Hz,6.0Hz,3H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(s,1H),2.33(s,3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ156.0,152.6,149.8,143.8,138.4,136.7,134.8,130.0(2C),129.9,129.7(2C),129.3(2C),129.0(2C),127.7(2C),127.4,113.1,108.0,21.5。

经测算：产物C₂₄H₁₉ClN₂O₂S产率为85％，纯度为98.5％(HPLC)，熔点：138.6-139.7℃。

实施例3

向乙腈中加入上式(II)3-(对甲苯基)-2H-氮丙啶、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、氯化亚铜(CuCl)、三乙胺(TEA)，80℃下搅拌密封反应6小时后添加氢氧化钠(NaOH)继续反应4小时。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₀H₂₀N₂O₂S)。

对本实施例得到的产物C₂₀H₂₀N₂O₂S进行核磁共振分析，结果为：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ9.37(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.23(m,4H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),2.35(s,3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ153.6,152.7,143.9,141.1,139.1,134.2,130.3(2C),130.0(3C),127.4(2C),126.8(2C),115.6,113.8,22.9,22.4,21.9。

经测算：产物C₂₀H₂₀N₂O₂S产率为86％，纯度为98.3％(HPLC)，熔点：145.3-146.0℃。

实施例4

向乙腈中加入上式(II)3-(对三氟甲苯基)-2H-氮丙啶、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对甲苯磺酰基叠氮、氯化亚铜(CuCl)、三乙胺(TEA)，80℃下搅拌密封反应6小时后添加氢氧化钠(NaOH)继续反应4小时。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₀H₁₇F₃N₂O₂S)。

对本实施例得到的产物C₂₀H₁₇F₃N₂O₂S进行核磁共振分析，结果为：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.15(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),2.39(s,3H),2.33(s,3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ155.1,152.6,151.7,145.4,139.6,137.3,131.2,130.6(2C),129.9(2C),128.4(2C),126.3(q,J＝3.8Hz,1C),124.1(q,J＝3.8Hz,2C),118.7,112.4,22.3(2C)。

经测算：产物C₂₀H₁₇F₃N₂O₂S产率为80％，纯度为98.6％(HPLC)，熔点：126.3-127.5℃。

实施例5

向乙腈中加入上式(II)3-苯基-2H-氮丙啶、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)甲基磺酰叠氮、氯化亚铜(CuCl)、三乙胺(TEA)，80℃下搅拌密封反应6小时后添加氢氧化钠(NaOH)继续反应4小时。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₁₃H₁₄N₂O₂S)。

对本实施例得到的产物C₁₃H₁₄N₂O₂S进行核磁共振分析，结果为：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.83(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.45(m,3H),7.28(s,1H),6.96(s,1H),3.36(s,3H),2.43(s,3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ154.6,152.7,152.3,137.9,130.4,129.6(2C),127.8(2C),116.3,113.8,42.4,22.8。

经测算：产物C₁₃H₁₄N₂O₂S产率为76％，纯度为98.5％(HPLC)，熔点：134.3-135.9℃。

实施例6

向乙腈中加入上式(II)3-苯基-2H-氮丙啶、(III)3-丁炔-2-酮和(IV)对溴苯磺酰基叠氮、氯化亚铜(CuCl)、三乙胺(TEA)，80℃下搅拌密封反应6小时后添加氢氧化钠(NaOH)继续反应4小时。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₁₈H₁₅BrN₂O₂S)。

对本实施例得到的产物C₁₈H₁₅BrN₂O₂S进行核磁共振分析，结果为：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ9.88(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.85-7.80(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.47(m,3H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),2.42(s,3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ153.8,153.2,152.1,140.6,135.7,132.9(2C),130.8,129.4(2C),128.9(2C),127.8,127.1(2C),115.8,114.6,22.1。

经测算：产物C₁₈H₁₅BrN₂O₂S产率为81％，纯度为98.5％(HPLC)，熔点：143.9-144.6℃。

实施例7-15

按照表1所示的对应关系，以实施例1为例，将催化剂碘化亚铜(CuCl)替换为相同摩尔量的其他铜化合物，其他操作相同，得到的产物收率如表1所示。

表1不同催化剂下的产物收率

项目	催化剂	产物收率(％)
			实施例1	氯化亚铜(CuCl)	88.0
实施例7	溴化亚铜(CuBr)	80.2
			实施例8	碘化亚铜(CuI)	83.4
实施例9	噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)	75.1
			实施例10	三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)<sub>2</sub>)	62.5
实施例11	醋酸铜(Cu(OAc)<sub>2</sub>)	74.3
			实施例12	氧化铜(CuO)	21.8
实施例13	氯化铜(CuCl<sub>2</sub>)	81.2
			实施例14	醋酸亚铜(CuOAc)	72.4
实施例15	/	0

由表1可见，在不同的铜化合物催化下，均能得到相应的产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，且其中CuCl的催化效果最好；不加催化剂时，收率为0，说明必须有铜催化剂存在此反应才能发生。

实施例16-22

按照表2所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1中的配体三乙胺(TEA)替换为相同摩尔量的其他配体，其他操作相同，得到的产物收率如表2所示。

表2不同配体下的产物收率

由表2可见，在所有的配体中，三乙胺(TEA)具有合适的配位性，而其它配体则产率均有显著降低；不加入有机配体时，收率为0。

实施例23-28

按照表3所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1乙腈替换为其他溶剂，其他操作相同，得到的产物收率如表3所示。

表3不同溶剂下的产物收率

由表3可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中乙腈具有最好的效果，1，2-二氯乙烷次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。

实施例29-34

按照表4所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1氢氧化钠替换为其他碱，其他操作相同，得到的产物收率如表4所示。

表4不同碱作用下的产物收率

由表4可见，碱同样对最终结果有着一定的影响，其中氢氧化钠具有最好的效果，氢氧化钾次之，用其他碱的产率都不高。

实施例35-36

按照表5所示的对应关系，以实施例1为例，改变实施例1中的反应温度，其他操作相同，得到的产物收率如表5所示。

表5不同反应温度下的产物收率

由表5结合实施例1可见，温度同样对最终结果有着一定的影响，其中80℃是最佳反应温度，升高或者降低温度，反应产率都会降低。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)、式(III)、式(IV)和化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、碱、溶剂和温度的综合协同作用。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims

1.一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物的结构式如式（II）所示；所述端炔酮化合物的结构式如式（III）所示；所述磺酰基叠氮化合物的结构式如式（IV）所示；所述2-磺酰胺基吡啶衍生物的结构式如式（I）所示；

式（I）~（IV）中，R¹选自苯基或取代苯基中的任意一种；

R²选自苯基、取代苯基或C₁-C₆烷基中的任意一种；

R³选自苯基、取代苯基或C₁-C₆烷基中的任意一种；

取代苯基上的取代基是指氰基、硝基、羟基、亚甲二氧基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、卤素、卤代C₁-C₆烷基和卤代C₁-C₆烷氧基中的任意一种；

所述有机溶剂为：甲醇、乙醇、腈类化合物、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；

所述碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾或磷酸氢二钾中的任意一种；

所述有机配体为胺类化合物；所述催化剂为铜化合物；

所述胺类化合物为：N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[（1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]胺或1,10-菲罗啉中的任意一种；

所述铜化合物为：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种。

2.根据权利要求1所述一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物、端炔酮化合物和磺酰基叠氮化合物的摩尔比为1:（1~3）:（1~3）；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:（0.05~0.3）；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述有机配体的摩尔比为1:（0.1~1）；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述碱的摩尔比为1:（1~5）；所述3-芳基2H-氮丙啶类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:（4~8）mL。

3.根据权利要求1所述一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25~120℃，时间为1~24h。

4.根据权利要求1所述一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，制得2-磺酰胺基吡啶衍生物后还包括纯化处理步骤，所述纯化步骤为：反应结束后，冷却至室温，振荡萃取，收集有机层并干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物；然后结晶、重结晶、层析，洗脱，即可得到2-磺酰胺基吡啶衍生物。