WO2004078721A1 - 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

環状ベンズアミジン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2004078721A1
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Naoyuki Shimomura
Manabu Sasho
Akio Kayano
Kazuhiro Yoshizawa
Masahiko Tsujii
Hiroshi Kuroda
Ken Furukawa
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Eisai Co., Ltd.
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    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a cyclic benzamidine derivative, a method for recrystallization thereof, an intermediate thereof, and a method for producing the intermediate.
  • thrombosis One approach to antithrombosis is to inhibit enzyme activity on thrombin.
  • compounds that have an antagonistic effect on thrombin receptor are expected to exert excellent effects in the treatment and prevention of diseases involving thrombin, such as thrombosis, vascular restenosis, and deep vein thrombosis. It is effective in treating and preventing diseases, pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, disseminated intravascular blood coagulation, hypertension, inflammatory diseases, rheumatism, asthma, glomerulonephritis, osteoporosis, neurological diseases, malignant tumors, etc. Can be expected. Therefore, a thrombin receptor antagonist which satisfies the pharmacological activity, the receptor specificity for the thrombin receptor, the safety, the dosage, the oral usefulness, and the like has been desired.
  • Patent Document 1 WO 02/0885855
  • 2-iminopyrrolidine derivatives and salts thereof disclosed in Patent Document 1 the following formula (XIII)
  • the method for producing the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) is as follows:
  • Patent Document 1 1,2-diethoxy-3-fluorobenzene, which is a known compound, is used as a raw material compound for producing the above-mentioned fluorine-containing cyclic benzamidine derivative (A), but the yield is low. c since this was also a problem that a high through yield, reaction operations are simple, advantageous fluorinated cyclic base Nzuamijin derivative (a) or a salt thereof in the manufacturing on an industrial scale it has been desired .
  • Patent Document 1 discloses a method for producing the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) using 2-iari-butylphenol as a raw material compound.
  • an operation for ensuring safety is required because the nitro compound is used in the reaction step, an expensive reagent such as 2-bromoethyl ether is required, and a low overall yield is required.
  • the purification step is also complicated in the reaction of coupling the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) or its salt with the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) to obtain the cyclic benzamidine derivative (C) or its salt. There was a problem that was.
  • the ultimate object of the present invention is to provide an effective method for producing a cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof. Therefore, first, the fluorine-containing cyclic benzamidine derivative (A) or a salt thereof, the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) or a salt thereof, which is a raw material for synthesizing the cyclic benzamidine derivative (C), is effective. It aims to provide a manufacturing method and a precursor thereof.
  • the present invention provides a more effective coupling method between the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) or a salt thereof and the morpholine-substituted phenacinole derivative (B) or a salt thereof, and provides an effective method of coupling the cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof. It is intended to provide a simple recrystallization method.
  • ether preferably tetrahydrofuran (THF)
  • carbonic acid is used as a reaction solvent. It has been found that when hydrogen is used, the intended cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof can be easily crystallized, and the target compound can be purified extremely easily.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) is dissolved by using a mixed solvent of alcohols and water or a mixed solvent of ethers and water, and water is added to precipitate crystals.
  • the present inventors have found that the derivative (C) can be easily dissolved at a low temperature and that recrystallization can be easily obtained, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows:
  • X is one OS OzR 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkynole group, a halogenated C 1-6 alkyl group, a Cg-ioT reel group or a halogenated C 6 the method according to [1], which comprises a compound represented by shown to.) -10 ⁇ re Ichiru group, the step of reacting a Anmoyua.
  • X is -OS OaR 1 (where R 1 is a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 1-6 alkyl group, C 6-1 . Aryl group or halogenated C 6-10 aryl group.) And phthalimide or succinimide or a metal salt thereof,
  • X is -OS OsR 1 (wherein R 1 is the same as defined above), and the compound obtained after reacting the phthalimid or succinimide or a metal salt thereof with an amide derivative
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 6 alkyl group, a C 6-10 aryl group, or a halogenated C 6-10 aryl group.
  • the compound is represented by the following formula (III)
  • Et represents an ethyl group.
  • a ring represented by the following formula (X) may be formed by reacting a compound represented by the formula (X) with morpholine.
  • R 2 represents the same group as in formula (IX), and Hal ′ ′ represents a halogen atom.
  • the compound represented by the formula (XIII) or a salt thereof is dissolved in a mixed solvent of alcohols and water or a mixed solvent of ethers and water. ) To precipitate crystals of the compound or a salt thereof.
  • Me represents a methyl group and Et represents an ethyl group.
  • R 3 represents a halogen atom or CN
  • R 4 represents a hydrogen atom, a methyl group, -CHO, one CH 2 OH, -CH 2 Hal (wherein, Hal represents a halogen atom ),, — CH 2 —OSO2R 1 (wherein, R 1 represents a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 6 alkyl group, a C 6- io aryl group or a halogenated 6-10 aryl group. ), Represents a phthalimidomethyl group or a succinimidomethyl group, and Et represents an ethyl group.)
  • R 2 each represent a C 1-4 alkyl group, and the two R 2 are bonded to each other— (CH 2 ) n — (wherein, n represents an integer of 2 to 4.)
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R s represents a halogen atom or a morpholino group, and Me represents a methyl group.
  • Hal ′ represents a halogen atom.
  • Hal ′ represents a halogen atom.
  • Hal ′ represents a halogen atom.
  • Me indicates a methyl group
  • E t indicates an ethyl group
  • the method for producing the cyclic benzamidine derivative (C) according to the present invention is based on a coupling reaction between a fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) and a morpholine-substituted phenacyl derivative (B).
  • the method for producing the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) and the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) are described below. The reaction will be described in detail.
  • compound (I) (Hereinafter sometimes referred to as “compound (I)”) and ammonia or imide.
  • the fluorinated benzamidine derivative (A) may exist as a tautomer having two structures.
  • the fluorine-containing benzamidine derivative (A) (compound (II)) may be a salt thereof.
  • the salt is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable.
  • a hydrohalide salt for example, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • an inorganic acid salt for example, sulfate, nitrate, peroxide, etc.
  • Chlorates for example, sulfate, nitrate, peroxide, etc.
  • Chlorates for example, sulfate, nitrate, peroxide, etc. Chlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, etc.
  • Organic carboxylate eg acetate, trifluoroacetate, Sulphate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.
  • organic sulphonates eg methanesulphonate, trifluoromethanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, toluene
  • Compounds represented by (1), (1,), (1,,), (II) to (XVII), or compounds (1), (I ′), (1,,), (II) to ( XV II) may include salts of the compound.
  • X represents a leaving group, and examples of the leaving group include one OSOsR 1 halogen atom and the like.
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group, a halogenated d- 6 alkyl group, a C 6-10 aryl group, or a halogenated c 6-10 aryl group.
  • C 1-6 alkyl group refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms by removing one arbitrary hydrogen atom, and having 1 carbon atom. Means up to 6 linear or branched alkyl groups.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • more a methyl group and an ethyl group is preferred.
  • C 6-1 aryl group refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 6 carbon atoms. Specific examples include a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group. Of these, preferably a tolyl group, more preferably a p-torinole group.
  • halogenated c 1-6 alkyl group means a group in which an arbitrary hydrogen atom in the above definition “dialkyl group” is substituted with a halogen atom. Specifically, for example, a trifluoromethyl group may be mentioned.
  • halogenated c 6-10 aryl group means a group in which an arbitrary hydrogen atom in the above definition “c 6-10 aryl group” is substituted with a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Specific examples include a p-promophenyl group.
  • halogen atom includes a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • the halogen atom in the leaving group X is preferably a bromine atom.
  • An S OAr 1 comprising such R 1, more specifically, for example, methanesulfonic Ruhoniru group (mesyl group or M s group), triflate Ruo b methanesulfonyl group (tri-fill group or T f group), p —Toluenesulfonyl group (tosyl group or Ts group), p-bromobenzenesulfonyl group (prosyl group or Bs group) and the like.
  • methanesulfonic Ruhoniru group mesyl group or M s group
  • triflate Ruo b methanesulfonyl group tri-fill group or T f group
  • p —Toluenesulfonyl group tosyl group or Ts group
  • p-bromobenzenesulfonyl group prosyl group or Bs group
  • Imid refers to a compound in which two hydrogen atoms of ammonia have been replaced with an acyl group, and is a compound having a structure represented by "-CONHCO-”.
  • Preferred are cyclic imides, and among cyclic imides, preferred are phthalimide and succinimide.
  • ammonia examples include gaseous ammonia, liquid ammonia, or an ammonia solution in which these are dissolved in an organic solvent such as water or alcohol at an arbitrary concentration, depending on the reaction conditions.
  • gaseous ammonia, liquid ammonia Is mentioned. Hereinafter, this will be described in more detail.
  • Hal is a halogen atom
  • R 1 is as described above.
  • the reaction is usually performed in the presence of gaseous ammonia or liquid ammonia in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • preferably used are toluene, tetrahydrofuran (THF), getinoleatenole, tari-ptinolemethinoleatenole, dioxane, methanol, ethanole, salt fide methylene, and 1,2-dimethoxyethane.
  • THF tetrahydrofuran
  • getinoleatenole getinoleatenole
  • tari-ptinolemethinoleatenole dioxane
  • methanol ethanole
  • salt fide methylene 1,2-dimethoxyethane
  • 1,2-dimethoxyethane 1,2-dimethoxyethane.
  • solvents may be used alone or Can be used in combination of two or more.
  • the ammonia is used in an amount of preferably 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more and 10 equivalents or less with respect to the compound (I ') or the compound (I',).
  • the reaction temperature is preferably in the range of 20 ° C to 50 ° C, more preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • liquid ammonia is used, it is preferably in the range of 20 ° C to 30 ° C, more preferably in the range of 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours.
  • imide examples include phthalimide and succinimide.
  • An example using phthalimide will be described below.
  • the solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, N-methylpyrrolidone, and ethers such as THF, gethyle ether, iari-butynolemethinole ether, dioxane, and the like are preferably used. be able to.
  • a mixed system of amides and ethers is more preferable.
  • examples of the c- base include alcohol tert-butoxide and sodium tert-butoxide.
  • preferably used is ier-butoxide of an alkali metal, and more preferably potassium eri-butoxide.
  • the phthalimide metal salt include metal salts derived from these bases.
  • the phthalimide is used in an amount of preferably 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent to 1.3 equivalents or less with respect to the compound (I ') or the compound (I',).
  • the base is used in an amount of preferably at least 1 equivalent, more preferably at least 1 equivalent and not more than 1.5 equivalents, relative to the compound (1 ′) or the compound (1,,).
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the conversion of the compound (XVI) into an amine derivative can be specifically performed by, for example, hydrazinolysis.
  • the hydrazine decomposition is usually carried out in a solvent by the reaction of hydrazine or hydrazine hydrate with the compound (XVI), and the acid treatment is continued if necessary.
  • the solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • amides such as ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, getyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, ari-ptinolemethinoleate Ethers such as tenor and dioxane, and alcohols such as methanol and ethanol are preferably used.
  • the amount of hydrazine or hydrazine hydrate to be used is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more and 3 equivalents or less, relative to the compound (XVI).
  • the reaction temperature is preferably from 120 ° C. to the boiling point of the solvent, more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl group or a halogenated C 6-10 aryl group.
  • the compound (1) is represented by the following formula
  • R 1 is the same as described above.
  • I ⁇ product (1,;) RiSOaY or (R 1 in I ⁇ SO 2 0 and the starting compound that Do of is the same as R 1 of the compound (1,), Y is a halogen atom
  • the halogen atom include a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom, of which a chlorine atom is preferable.
  • T s C 1 Shichi p toluenesulfur
  • T f C 1 trifil chloride
  • B s C 1 brosyl chloride
  • reaction of the compound (III) with the R ⁇ SOsY or (E ⁇ SOs) 20 is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • 1, Examples include ethers such as 2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride. 1,2-dimethoxyethane is preferred. .
  • triethylamine pyridine, diisopropylethylamine and the like can be preferably used, and more preferably, triethylamine.
  • Ri S OsY or (Ri SO ⁇ 20 ) is preferably at least 1 equivalent, more preferably at least 1 equivalent and not more than 1.3 equivalents, relative to compound (III).
  • the reaction temperature is preferably from 20 ° C to 40 ° C, more preferably from 0 ° C to 30 ° C. Within the same range.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • a compound represented by (III), in can be obtained by reacting a halogenating reagent £ formula (1 ''),
  • Hal is a halogen atom, e.g., bromine atom, chlorine atom, iodine atom Among them, a bromine atom is preferable.
  • the halogenating reagent may be any reagent that can be used for halogenation of a hydroxyl group.
  • Such halogenating reagents include, for example, / V-chlorosuccinimide, i ⁇ -promosuccinimide, eodosuccinimide, chlorine, bromine, iodine, thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, and oxysalt.
  • a combination of / 'chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, / -eodosuccinimide, chlorine, bromine or iodine with triphenylphosphine can be used.
  • phosphorus tribromide is preferred.
  • the reaction between the compound (III) and the halogenating reagent is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as 12-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethynoleatenole, ieri-ptinolemethyl ether and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene. Dimethoxyethane.
  • the amount of the halogenating reagent is preferably 1.2 equivalents or more, more preferably 1.5 equivalents or more and 3 equivalents or less, relative to compound (III).
  • the reaction temperature is preferably in the range of 20 ° C to 40 ° C, more preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • halogenating reagent examples include N-promosuccinimide (NBS), N- pseudosuccinimide, ir-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • NBS N-promosuccinimide
  • N- pseudosuccinimide N- pseudosuccinimide
  • ir-chlorosuccinimide chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the compound (IV) Is usually carried out in a solvent in the presence of a radical reaction initiator.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • halogens such as carbon tetrachloride, benzene, a, ⁇ -trifluorotoluene and the like can be mentioned. These can be used alone or in combination of two or more.
  • radical reaction initiator a commonly used radical reaction initiator can be used, and is not particularly limited.
  • examples thereof include azo compounds such as 2,2'-azobisisobutyl-tolyl ( ⁇ ) and peroxides such as benzoyl peroxide, and preferably 2,2'-azobis. Isobutyronitrile ( ⁇ ).
  • the halogenating reagent is preferably used in an amount of 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more and 1.5 equivalents or less, with respect to the compound (IV).
  • the reaction temperature is preferably in the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is preferably from 10 minutes to 24 hours, more preferably from 30 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (III) can be obtained by a process including the following (1) to ( 3 ).
  • Step (1) for obtaining a compound represented by the following formula (hereinafter sometimes referred to as “compound (VI)”):
  • the compound (VI) can be obtained by reacting the compound (V) with a cyanating reagent.
  • a cyanating reagent examples include a bromine atom, a chlorine atom and an iodine atom, and among these, a bromine atom is preferable.
  • cyanide reagent e.g., potassium cyanide (1), cyanide, sodium Xia emissions reduction, such as zinc cyanide and the like, and preferably c said compound is a cyanide (I) (V), wherein The reaction with the cyanating reagent is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent having a high boiling point and capable of sufficiently dissolving the cyanating reagent is preferable.
  • examples of such a solvent include amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and 1-methinole-2-pyrrolidinone, and ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone.
  • DMF can be preferably used.
  • the cyanating reagent is used in an amount of preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (V).
  • the reaction temperature is preferably in the range of about 100 to 200 ° C.
  • the reaction time is preferably from 10 minutes to 24 hours, more preferably from 30 minutes to 10 hours.
  • the compound (V), which is a starting compound for the synthesis of the compound (III), may be obtained by halogenating a compound of the following formula (XV II) (hereinafter sometimes referred to as “compound (XV I 1)”). it can.
  • Halogenation can be performed by reacting the halogenating reagent with the compound (XVI I) in a solvent.
  • halogenating reagent examples include N-promosuccinimide (NBS), Examples thereof include 1-succinimide, N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, and iodine, which may be used according to a desired halide.
  • NBS N-promosuccinimide
  • 1-succinimide, N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, and iodine which may be used according to a desired halide.
  • -promosque cinimide Preferably, -promosque cinimide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as ethonitrile, etc., ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycolone resin methinole ether, tetrahydrofuran, iar-butyl methyl ether, dioxane, etc., ester such as ethyl acetate, methinole acetate, etc.
  • ⁇ , ⁇ -Ditylformamide, ⁇ , ⁇ -ditylacetamide, amides such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone can be preferably used, and more preferably acetonitrile. .
  • the halogenating reagent is used preferably in a range of 0.95 to 12 equivalents to the compound (XVI I).
  • the reaction temperature is, for example, preferably in the range of 110 ° C to room temperature.
  • the reaction time is preferably about 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (XVI I) can be obtained, for example, by subjecting commercially available 1,2-dihydroxy-3-fluoro-open benzene to getyl etherification.
  • the compound (VII) can be obtained by formylating the compound (VI).
  • Examples of the formylation method include a method in which the compound (VI) is anionized with a base in a solvent and then reacted with a formylation reagent, or a method using a Vilsmeier reagent.
  • Compound (VII) is anionized with a base in a solvent, and then reacted with a formylating reagent.
  • any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, -heptane, benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as diethylenoethenol, disopropinoleethenol, 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane And more preferably "-heptane and tetrahydrofuran.
  • These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • compound (VI) When compound (VI) is cationized with a base, for example, when "-heptane is included as a solvent, the compound in which the 6-position of compound (VI) is lithiated is precipitated as crystals in the reaction system, and the activity is increased.
  • the species can be present more stably.
  • an alkyl alkali metal, a metal amide and the like can be preferably used as the base.
  • the alkyl alkali metal include / Z-butyl lithium, sec-butyl lithium, er-butyl lithium, phenyl lithium, methyl lithium and the like.
  • the metal amide include lithium diisopropylamide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium hexamethyldisilazide, and sodium hexamethyldisilazide.
  • metal amides can be preferably used, and lithium 2,2,6,6-tetramethylpyridide is more preferable.
  • Examples of the formylating reagent include N, N-dimethylformamide, N-formylmorpholine and the like.
  • the base is preferably at least 1 equivalent, more preferably at least 1 equivalent and not more than 2 equivalents, relative to compound (VI).
  • the formylation reagent is used in an amount of preferably 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more and 3 equivalents or less, relative to compound (VI).
  • the metal amide can be added to the amine reagent such as 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMP) in the reaction vessel as desired, for example, butyllithium, sec-butyllithium, terbutyllithium, methyllithium, phenyllithium.
  • Alkyl alkali gold such as nil lithium It can also be prepared by acting on the genus. In this case, a combination of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine and n-butyllithium is preferable.
  • the amount used is preferably 1 to 2 equivalents or less, more preferably 1.01 to 1.5 equivalents, based on the alkyl alkali metal. Range.
  • an amine reagent such as 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
  • the reaction temperature is not limited depending on the type of base used in the anionization step. For example, it is preferably in the range of 10 ° C. to room temperature.
  • the reaction time for anionization is preferably from 10 minutes to 12 hours.
  • the formylid step is preferably in the range of 10 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of the formylation is preferably from 10 minutes to 24 hours, more preferably from 30 minutes to 10 hours.
  • the compound (VII) After the formylation reaction, quench with an acid such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • an acid such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • acetic acid is preferably used.
  • the compound (VII) By using acetic acid, the compound (VII) can be obtained by precipitating as crystals, and impurities can be reduced.
  • the compound (III) can be obtained by reducing the compound (VIII) in a solvent.
  • Various reducing agents can be used for the reduction.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride, or a combination of sodium borohydride and acetic acid. Is mentioned. Among these, sodium triacetoxyborohydride can be preferably used.
  • the solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • esters such as ethyl acetate, methyl acetate, N, N-dimethylformamide, Amides such as N, N-dimethinoleacetamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; and alcohols such as ethanol are preferable. It can be used, and more preferably, tetrahydrofuran.
  • the reducing agent is preferably used in an amount of 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more and 3 equivalents or less, based on compound (VII). Quantity.
  • the reaction temperature is, for example, preferably in the range of 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the following formulas (,) can be obtained by a process including the following (;) to (3,).
  • Hal represents a halogen atom.
  • the halogen atom include a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom, among which a bromine atom is preferable.
  • step (3,) A step of reacting the compound represented by the formula (IV) with a halogenating reagent to obtain a compound represented by the formula (1, ′) (step (3,)).
  • the step () is the same as the step (1).
  • Compound (IV) can be obtained by methylating compound (VI).
  • the method of methylation is not particularly limited, and examples include a method of reacting compound (VI) with a methylating reagent in a solvent in the presence of a base.
  • methylating reagent examples include methyl halide such as methyl iodide, dimethyl sulfate and methyl methanesulfonate, and preferably methyl iodide.
  • methyl halide such as methyl iodide, dimethyl sulfate and methyl methanesulfonate, and preferably methyl iodide.
  • base alkyl alkali metal, metal amide and the like are preferably used Can be.
  • alkyl alkali metals include, for example, methyllithium, ptynolelithium, '-butyllithium, teri-butyllithium, phenyllithium, and the like
  • metal amides include lithium disopropylamide, lithium 2 , 2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide and the like.
  • metal amides can be preferably used, and lithium 2,2,6,6-tetramethylpyridide is more preferable.
  • the metal amide can be added to an amine reagent such as 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMP) in a reaction vessel, as desired, with methyllithium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, and phenyllithium. It can also be prepared by the action of an alkyl alkali metal such as dilithium. Preferred is a combination of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine and methyllithium.
  • TMP 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
  • the solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • hydrocarbons such as "-hexane, n-heptane, benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and dioxane can be preferably used.
  • These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the base is preferably used in an amount of 1 equivalent or more, more preferably 1 to 1.5 equivalents, based on the conjugate (VI).
  • the amount of the methylating reagent is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more and 2 equivalents or less, relative to compound (VI).
  • the amount used is preferably the same as the base.
  • reaction temperature varies depending on the type of the base used, and is not limited.
  • the reaction temperature is, for example, preferably in the range of ⁇ 100 ° C. to room temperature.
  • Reaction time for anionization Is preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the methylation step is preferably in the range from 110 ° C to room temperature.
  • the methylation reaction time is preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the step (3 ′) is the same as described above.
  • the method for producing the fluorinated benzamidine derivative (A) (compound (I1)) or a salt thereof according to the present invention has a high yield in each step and excellent reproducibility.
  • the product obtained in each step does not require purification by column chromatography or the like, it is industrially extremely useful.
  • a fluorine-containing benzamidine derivative (A) (compound (I1)) is obtained by catalytic reduction of an orthodocyano intermediate using platinum oxide as a catalyst.
  • the method according to the present invention does not use the catalyst, so that purification of the catalyst is not required, and there is no fear of ignition from the catalyst after purification, and the method is excellent in safety.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) is extremely useful for the production of “compound (XII1).
  • R 3 represents a halogen atom or CN
  • R 4 represents a hydrogen atom, a methyl group, one CHO, one CH 2 OH, —CH 2 Hal (in the formula, Hal represents a halogen atom)
  • One CH 2 — OSOsR 1 wherein, R 1 represents a C 6 alkyl group, a halogenated C 1-6 alkyl group, a Ce.10 aryl group or a halogenated C 6-10 7 reel group), a phthalimidomethyl group Or a succinimidomethyl group.
  • the compound represented by the formula (XIV) is sometimes referred to as “compound (XIV) j.)
  • R 1 is as defined above c
  • Hal represents a halogen atom
  • examples of the halogen atom include a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • conjugates can be intermediates in producing the above-mentioned fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) or a salt thereof.
  • morpholine-substituted phenacyl derivative (B)” or compound (VI II) or a salt thereof comprises the following steps (,) to (3,,). Including.
  • Hal and represent a halogen atom.
  • R 2 is C 1-4 represents an alkyl group (alkyl Le group having a carbon number of 1-4) independently of one another, scratch two R 2 bonded to each other (CH 2) n - (In the formula, n represents an integer of 2 to 4.)
  • a group represented by the following formula may be formed, and Hal ', and represent halogen atoms. (Hereinafter sometimes referred to as “compound (IX)”) and morpholine to form a compound represented by the following formula (X):
  • the compound (X) can be usually obtained by reacting the compound (IX) with morpholine in a solvent in the presence of a base.
  • a catalyst can be added.
  • examples of the halogen atom of Hal " include a bromine atom, a chlorine atom and an iodine atom, and among them, a bromine atom is preferable.
  • examples of the C 4 alkyl group for R 2 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a butyl group, and a tert-butyl group. Of these, a methyl group is preferred.
  • a cyclic ketal may be formed by a group represented by 1 (CH 2 ) n — (wherein n is an integer of 2 to 4) by bonding two R 2 to each other. In this case, n is preferably 2 or 3.
  • Examples of the base include rt-butoxide of alkali metal such as potassium tew-butoxide and sodium tert-butoxide; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and triethylamine. Among these, it is preferable to use sodium fert-ptoxide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • athenoles such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • it is desirable to use aethenoles such as 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-dimethoxyethane is more preferable.
  • Reaction speed using 1,2-dimethoxyethane The degree of reaction increases, and the reaction yield can be increased.
  • the catalyst varies depending on the solvent used and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • Such catalysts include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichloro [1,1, -bis (diphenyl Enylphosphine) and palladium (0).
  • metal ligands such as 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -pinaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, and tri-tert-butylphosphine.
  • BINAP 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl
  • BINAP may be either a racemic form or a chiral form.
  • the amount of the morpholine to be used is preferably in the range of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (IX).
  • the amount of the base to be used is preferably in the range of 1 to 2 equivalents relative to compound (IX).
  • the amount used is preferably 1 mol% or more, and more preferably 1 to 10 mol%.
  • the amount used is preferably 1.5 mol% or more, and more preferably 1.5 mol% to 15 mol%. If the amount is less than 1.5 mol%, the effect of adding a catalyst may not be obtained.
  • the reaction temperature is desirably in the range of about 75 to 90 ° C.
  • the reaction time is preferably between 10 minutes and 24 hours.
  • the compound (XI) can be obtained by reacting the compound (X) with a halogenating reagent in a solvent.
  • R 2 is the same as R 2 in the formula (IX).
  • examples of the halogen atom include the same as the halogen atom in the formula (IX).
  • halogenating reagent examples include phenyltrimethylammonium tripromide, pyridinium hydrogen tripromide, and among them, phenyltrimethylammonium tripromide can be preferably used.
  • any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • Amides, nitriles such as acetate nitrile, and alcohols such as methanol, ethanol and propanol can be preferably used.
  • ethers are preferred, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • the reaction system to be able to be deposited easily can be used in combination of at least one kind alone or two or (the halogenating reagent such as by filtration, I
  • the amount is preferably 1 to 1.9 equivalents, more preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to the ligature (X).
  • the reaction temperature is, for example, preferably in the range of o ° C to room temperature.
  • the reaction time is preferably about 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (VIII) can be obtained by adding a sodium thiosulfate aqueous solution or the like to the solution after the extraction or the reaction of the compound (XI) obtained by the above-mentioned reaction method, followed by deketalization.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, Deprotection can also be achieved by treatment with an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or P-toluenesulfonic acid, pyridium p-toluenesulfonate or trimethylsilyl roside.
  • the compound (IX) represented by the formula (IX) is, for example, a compound represented by the following formula (XII)
  • halogen atom of Hal " examples include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Among these, a bromine atom is preferable.
  • examples of the compound represented by R 2 OH include methanol, ethanol and the like.
  • HC (OR 2 ) 3 More specific examples include, for example, trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, and the like.
  • Examples of the methylating reagent used in the step of methoxylating a hydroxyl group include methyl iodide.
  • the ketal carbonyl of the carbonyl group can be prepared by the above-mentioned R 2 OH, HC (OR 2 ) 3 or HO (CH 2 ) n —OH (wherein, n represents an integer of 2 to 4).
  • a catalyst can be added.
  • Examples of the catalyst include (S) -10-camphorsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and preferably (S) 10-camphorsulfonic acid or p-toluenesolenoic acid. It is.
  • any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohols such as methanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, methylene chloride, nitromethane and the like can be used.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the compound (IX) is a cyclic ketal in which two R 2 are bonded to each other, for example, p-toluenesulfonic acid, ethylene glycol or the like can be added to form the ketal.
  • the R 2 OH or HC (OR 2 ) 3 is preferably used in an amount of at least 3 equivalents, more preferably about 3 to 10 equivalents, based on the compound (XII).
  • the catalyst is used preferably in a range of 1 to 4 mol% based on the conjugate (XII).
  • the reaction temperature in the ketalization is, for example, preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably about 10 minutes to 24 hours.
  • the hydroxyl group methoxylation reaction can be carried out by adding a methyl halide such as methyl iodide in a solvent. It is also preferable to add potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium teri-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium hydride, and the like, and more preferably potassium carbonate.
  • any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, N, N-dimethyl Amides such as formamide, ketones such as acetone, utrinoles such as acetonitrile, methylene chloride, and the like can be used.
  • the methyl halide is preferably used in an amount of 1 equivalent or more, more preferably about 1 to 3 equivalents, based on the compound (XII).
  • the potassium carbonate When used, it is preferably used in an amount of 0.5 equivalent or more, more preferably about 1 to 3 equivalents, based on the compound (XII).
  • the reaction temperature in Methoxyi-Dani is not particularly limited, and is, for example, preferably in the range of 0 ° (1100 ° C.).
  • the reaction time is preferably in the range of about 10 minutes to 12 hours.
  • the step of the methoxylation step and the step of the methoxylation step can be performed independently by isolating and purifying the product in each step, and the order is not limited.
  • Compound (XII) can be continuously methoxylated without isolating the product, or after methoxylation, can be continuously ketalized without isolating the product.
  • the compound (XII) can be prepared, for example, by reacting 2-tert-butylphenol with acetylacetyl chloride to obtain 11- (31-tert-butyl-4-hydroxypheninole) ethanone (step (i) )), And halogenating the obtained compound (step (ii)).
  • the commercially available 2-tert-butyl phenol can be used.
  • the above-mentioned (3-teW-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone can be obtained, for example, by reacting 2-butylbutylphenol with acetyl chloride in a solvent in the presence of a Lewis acid.
  • any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and nitrobenzene, tetrachloride It is preferable to use carbon or the like. Of these, toluene is more preferably used.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • Lewis acid aluminum chloride, aluminum bromide, tetrachloride, boron trifluoride and the like can be used. Of these, aluminum chloride can be preferably used.
  • the acetyl chloride is preferably used in an amount of at least 1 equivalent, more preferably about 1 to 3 equivalents, based on the raw material 2-rt-butyl phenol.
  • the Lewis acid is preferably used in an amount of 1 equivalent or more, more preferably about 1 to 3 equivalents, based on the raw material 2-tert-butylphenol.
  • the reaction time is preferably about 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is preferably at most 120 ° C, more preferably at most 125 ° C.
  • the solution is desirably highly diluted. Specifically, a solvent having a mass of preferably 10 to 50 times that of 2-r-butylphenol is used.
  • the 1- (3-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) ethanone can be obtained as crystals by adding water to the reaction solution after the completion of the reaction.
  • the compound (XII) is converted to the compound (XII) by reacting the compound with a halogenating reagent in a solvent.
  • a halogenating reagent in a solvent.
  • the halogenating reagent varies depending on the type of the target halogen. For example, in the case of bromination, ttV-promosuccinimide (BS), bromine, etc., and in the case of chlorination, chlorosuccinimide (NCS), chlorine, etc. N-odosuccinimide (NIS), iodine, N-chlorosuccinimide (NCS) and iodine Combination of sodium chloride and the like.
  • the solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • ethers such as THF
  • esters such as ethyl acetate
  • amides such as dimethylhonoleamide, 1-methyl-1-pyrrolidinone, and -dimethylimidazolidinone can be preferably used.
  • the Happagen-forming reagent is preferably used in an amount of 1 equivalent or more, more preferably about 1 to 3 equivalents, based on the 1- (3-ten-butynole-4-hydroxyphenyl) ethanone.
  • the reaction temperature is preferably at most 10 ° C, more preferably within the range of from 125 ° C to 5 ° C. By performing the reaction in such a range, generation of impurities can be suppressed.
  • the reaction time is preferably about 10 minutes to 24 hours.
  • the compound according to the present invention has the following formula (XV)
  • R 2 each represent a C 1-4 alkynole group, and the two R 2 are bonded to each other— (CH 2 ) n — (wherein, n represents an integer of 2 to 4.)
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 13 represents a halogen atom or a morpholino group.
  • two R 2 each represent a C 1-4 alkyl group, and the two R 2 are bonded to each other to form one (CH 2 ) n — (where n represents an integer of 2 to 4) )) May form a ring.
  • Examples of the C 1-4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a c-butyl group, and an r-butyl group. Of these, a methyl group is preferred. Although forming an annular Ke tar by two R 2 are bonded to each other, is 2 or 3 preferably as in this case n, when n is 2 is more preferred.
  • Hal 'and' represent a halogen atom, and examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • R 2 has the same meaning as R 2 in formula (IX) (
  • R 2 has the same meaning as R 2 in formula (IX).
  • Hal ′ ′ represents a halogen atom, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Of these, a bromine atom is preferred.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) (may be referred to as “compound (XII 1)”) represented by the following formula or a salt thereof is produced by the following formula (II)
  • reaction is characterized by reacting with a morpholine-substituted phenacyl derivative (B) represented by the formula (I) by using a hydrocarbon or ether as a solvent.
  • the reaction is usually carried out simply by mixing and stirring these compounds ( ⁇ ⁇ ⁇ ) and ( ⁇ ) in a solvent, and performing post-treatment, isolation and purification operations to obtain the desired cyclic benzamidine derivative (C ) Can be isolated and purified as a free benzamidine compound or a salt thereof.
  • ethers used as the solvent examples include THF.
  • hydrocarbons used as the solvent include «-hexane, « -heptane, benzene, toluene, xylene and the like. Of these, preferred are: aliphatic hydrocarbons such as ⁇ -hexane and -heptane Is mentioned.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • ethers are more preferred, and THF is particularly preferred.
  • Use ethers such as THF as the solvent ⁇ ⁇ Ethers can be used alone, but solvents other than ethers should be mixed as poor solvents PC orchid 004/001396
  • the poor solvent examples include hydrocarbons such as -hexane, ⁇ .-heptane, benzene, toluene, and xylene. Of these, -heptane can be preferably used.
  • the content of ether compounds in the solvent is preferably 5 0 mass 0/0 or 1 0 0 mass. Less than / 0 .
  • the reaction temperature is preferably about 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is preferably about 10 minutes to 50 hours.
  • the fluorine-containing cyclic benzamidine derivative (A) and the morpholine-substituted phenacyl derivative (B), which are the starting materials for the cyclic benzamidine derivative (C), can be produced by a known method or the production method according to the present invention.
  • the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) and / or the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) according to the present invention are produced by the above-described method for producing the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A), and It is desirable to react the derivative (A) with the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) from the viewpoint of improving the yield.
  • the derivative (A) with the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) from the viewpoint of improving the yield.
  • the method for producing the cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof according to the present invention may further include a recrystallization step. That is, the thus obtained cyclic penzamidine derivative (C) or a salt thereof can be further recrystallized and purified.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof The crystals are added to a mixed solvent of alcohol and water such as methanol or ethanol at an arbitrary ratio, or a mixed solvent of ethers such as THF and an arbitrary ratio of water to dissolve the crude crystals at a low temperature. . After dissolution, there is a method in which water is further added to precipitate crystals.
  • a mixed solvent of alcohols and water is preferable. Ethanol is preferred as alcohol.
  • the mixing ratio of water and ethers or alcohols at the time of the dissolution is preferably 0: 100 to 80:20, more preferably 10:90 to 90, by volume. It is in the range of 30 to 70.
  • the temperature at which the coarse crystals are deposited is preferably 50 ° C. or lower, more preferably 45 ° C. or lower.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof is unstable to heat, and may be deteriorated in quality due to decomposition and generation of by-products when exposed to a high temperature for a long time.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof can be easily dissolved at a low temperature, so that the quality may be deteriorated by heating for dissolution. Absent.
  • it uses ethanol it is excellent in safety from a work and pharmacological point of view. Furthermore, crystals are precipitated only by adding water, which is industrially advantageous.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof obtained by such a method of the present invention has an excellent inhibitory activity on tomouth binbin receptor, and is useful as an antagonist of tomouth binbin receptor.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction chart of the crystals of the compound (XII I). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the room temperature is in a range of 20 to 30 ° C. Preferably it means about 25 ° C.
  • the organic layer was washed with water, saturated saline, and water in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solution was concentrated to obtain an oily substance, to which hexane was added, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • the solution was concentrated again to obtain an oil, which was distilled under reduced pressure to give 205.65 g (yield: 96%) of the title compound.
  • the wet body was charged into a reaction vessel, water (40 L) and n-heptane (80 L) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 18.7 hours.
  • the reaction solution was extracted, and the can wall was rinsed with a mixed solution of / ⁇ -heptane (5 L) and water (10 L). After the reaction solution and the rinse solution were combined, they were centrifuged. The obtained crystals were washed with heptane (5 L), water (5 L) and further with n-heptane (5 L) to obtain 10.30 kg of the title compound as a wet product.
  • the wet product was put into a conical dryer and dried under reduced pressure at 50 ° C for 20 hours and at 55 ° C for 4 hours to obtain 5.98 kg (yield: 75.3%) of the title compound as slightly greenish white powdery crystals.
  • the temperature of the external bath was set to 50 ° C, and the solution was concentrated under reduced pressure to a liquid volume of about 14 L.
  • the temperature of the external bath was adjusted to 10 ° C, heptane (59 L) was charged, and the mixture was stirred for 2.8 hours. After filtering the precipitated crystals, the crystals were washed with heptane (5.9 L) to obtain 5.66 kg of a wet title compound.
  • the wet product was dried under reduced pressure at 50 ° C. for 18.3 hours using a conical dryer to obtain 5.17 kg (yield: 87%) of the title compound as slightly yellowish white powdery crystals.
  • N-promosuccinimide 553 mg, 3.05 Fujishi
  • 2-fluoro-6-methylbenzonitrile 679 mg, 3.04 oL
  • carbon tetrachloride 7 ml
  • AIBN 2,2, -azobisisobutyl-tolyl
  • the reaction solution was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane, ethyl acetate) to give 614 mg of the title compound.
  • Toluene (45 L) and 0.5 N hydrochloric acid (9 L) were added to the reaction solution, and the mixture was separated.
  • the obtained organic layer was washed with water (18 L), a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (18 L), a 10% saline solution (18 L), and water (18 L), and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Toluene (45 L) was added to the concentrated solution, the solution was concentrated again under reduced pressure.
  • toluene (40 L) was added for dilution, and the diluted solution was evenly drawn out of the reactor into two containers.
  • the reactor wall was rinsed with toluene (5 L).
  • This rinse solution is divided into two equal parts, mixed with the previous diluent, and a toluene solution of 2-cyano-1,4-methane-5, diethoxy-3-fluorobenzyl methanesulfonate Got.
  • Solution A and solution B weigh the solution (A solution: 32.16 Kg,
  • the reaction solution was cooled, a 5 ⁇ aqueous sodium hydroxide solution (12.82 L) was added dropwise at a reaction solution temperature of 17.4, and the reaction solution was stirred overnight. After filtering the precipitated crystals, the crystals were washed with water (30 L) and rt-butyl methyl ether (6 L) to obtain 2.29 kg of a wet body. The wet body is dried under reduced pressure at 40 ° C with a conical dryer. The title compound (1.85 kg) was obtained as slightly yellowish white powdery crystals.
  • Example 10 The toluene solution of 2-cyano-1,4-diethoxy-3-monofluorobenzyl methanesulfonate obtained in Example 10 was transferred to a 100 mL autoclave, and washed with toluene (9 mL). A liquefied ammoure cylinder was connected to the autoclave, cooled with an ethanol-dry ice path, and 9.1 g of ammonia was stored in the autoclave. This was placed in a thermostat at 8 ° C and stirred for 1 hour (0.4 MPa), after which ammonia leaked. It was transferred to a separatory funnel with 26 mL of 1 N hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was placed in a flask, added with water (10.8 mL ⁇ 8), cooled with ice, and adjusted to pH 6.5 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL). The mixture was stirred for about 3 hours while warming in a 30 ° C water bath, and cooled again with ice. A 5 N aqueous sodium hydroxide solution (4.6 mL) was added to adjust the pH to 11.9, and the crystals were collected by filtration. Water (13 mL, x10), tert-butyl methyl ether (2.
  • Phthalimide 510 mg, 3.47 mL was dissolved in THF (20 mL), and potassium tert-butoxide (460 mg, 4.10 mmoL), methanesnolefonic acid 2-cyano-4,5-tetraethoxy-3-fluorobenzyl (1 g, 3.15 miaoL) of iVJ-dimethylformamide solution (10 niL) was added sequentially.
  • Tetrahydrofuran (3.5 mL) was added to 3,4-ethoxy-6-fluoro-6- (phthalanolimidomethinole) benzonitrile (350 mg, 0.95 mmoL), and degassing was performed twice under reduced pressure. Hydrazine monohydrate (0.12 mL, 2.47 mmoL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours. After cooling with ice, 1N hydrochloric acid (3.5 mL) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for about 3 hours. Only tetrahydrofuran was distilled off, and the precipitated crystals were filtered.
  • the crystals were washed with tetrahydrofuran (1.2 L) cooled under ice-cooling to obtain 696.5 g of the title compound as wet crystals.
  • the wet crystals (693.5 g) were dissolved in 50% aqueous tetrahydrofuran Z (5 L) at 50 ° C., clarified and filtered, and washed with 50% aqueous tetrahydrofuran Z (0.5 L). Under ice-cooling and stirring, water (2.5 L) was added to the filtrate, seed crystals (1.52 g) were added, and then water (7.5 L) was added dropwise.
  • the mixture was heated to 0 ° C. to dissolve the crystals. This was clarified and filtered, and washed with ethanol (5.5 L) and water (5.5 L). After water (27.5 L) was added dropwise to the solution, the internal temperature was cooled to 10.9 ° C. Seed crystals were added thereto, water (82.5 L) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature overnight. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (4.90 kg, yield: 89.1%).
  • Attachment rotating sample stage (reflection method)
  • compound (II) can be synthesized with high yield. That is, while the yield of the conventional method (described in WO 2/8555) was about 10%, the yield of the method of the present invention was about 40%. In some cases, the yield of the method of the present invention was remarkably improved as compared with the conventional method.
  • Compound (VIII) can be synthesized in good yield by using compound (I), compound (X), compound (XI) and compound (XII) as intermediates. That is, the yield of the conventional method (described in WO 2/85855) was several percent, but the yield of the method of the present invention was about 50%, and the yield of the method of the present invention was higher than that of the conventional method. It has improved dramatically.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) can be easily dissolved in a low-temperature region where stably present. Crystals can be easily precipitated by simply adding water to the solution.
  • the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A) or a salt thereof is combined with the morpholine-substituted phenacyl derivative (B) or a salt thereof with ether , And the desired cyclic benzamidine derivative (C) or a salt thereof can be easily crystallized, and can be obtained very easily. .
  • the cyclic benzamidine derivative (C) is prepared by using a mixed solvent of alcohols and water or a mixed solvent of ethers and water.
  • the cyclic benzamidine derivative (C) can be easily dissolved at a low temperature, and recrystallization can be easily obtained.

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Description

環状 ジン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 環状べンズアミジン誘導体の製造方法、 その再結晶方法、 その中間 体、 およぴ該中間体の製造方法に関する。 背景技術
抗血栓症に対するアプローチの一つとして、 トロンビンへの酵素活性を阻害す る方法が挙げられる。 最近、 トロンビンレセプターに拮抗作用を有する化合物が、 ト口ンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するもの と期待されており、 例えば、 血栓症、 血管再狭窄、 深部静脈血栓症、 肺塞栓症、 脳梗塞、 心疾患、 播種性血管内血液凝固症候群、 高血圧、 炎症性疾患、 リゥマチ、 喘息、 糸球体腎炎、 骨粗鬆症、 神経疾患、 悪性腫瘍等の治療や予防に有効である と期待することができる。 それゆえ、 薬理活性、 トロンビン受容体に対する受容 体特異性、 安全性、 投与量、 経口有用性等の点を満足させるトロンビン受容体拮 抗剤が望まれていた。
本発明者らは、 既に、 2—ィミノピロリジン誘導体おょぴその塩が、 優れたト ロンビン受容体阻害活性を有し、 トロンビン受容体拮抗剤として有用であること を見出している （特許文献 1 ： WO 0 2 / 0 8 5 8 5 5 ) 。 特許文献 1に開示 されている 2—ィミノピロリジン誘導体おょぴその塩のうち、 下記式（X I I I )
Figure imgf000003_0001
(XIII) で表される 1一 （ 3— fert -プチルー 4ーメトキシ一 5—モルホリノ-フエ-ル） 一
2— （5， 6—ジエトキシ一 7—フ /レオ口一 1一イミノー 1 , 3—ジヒドロー 2 —イソインドール一 2—ィル） -エタノン （以下 「環状べンズアミジン誘導体
(C) 」 ということがある。 ） またはその塩に関して、 その製造方法が特許文献 1に記載されている。
すなわち、 前記環状べンズアミジン誘導体 （C) の製造方法としては、 例えば、 下記式
Figure imgf000004_0001
で表される 5 , 6—ジエトキシー 7―フルォロ一 3 H—イソインドール- ーィ ァミン、 または
Figure imgf000004_0002
で表される 5， 6—ジエトキシ一 7—フルオロー 1， 2—ジヒドロイソインド' ル一 1—ィルイミン （以下これらを 「含フッ素環状べンズアミジン誘導体
(A) 」 ということがある。 ） と、 下記式
Figure imgf000004_0003
で表される 2—ブロモ- ( 3一 tert-プチルー 4—メトキシー 5—モルホリノ フエ-ル） エタノン （以下 「モルホリン置換フエナシル誘導体 （B ) 」 というこ とがある。 ) とを、 溶媒としてV,N-ジメチノレホノレムァミド (DM F ) の存在下に カツプリングさせる方法が特許文献 1に開示されている。
このうち、 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) の製造方法としては、 下 記式
Figure imgf000005_0001
で表される 4， 5—ジエトキシ一 3—フルオロフタロニトリルを酢酸ェチル一ェ タノ一ルーメタノールに溶解し、 酸化白金を加える方法が記載されている。 しか しながら、 該方法は目的化合物の収率が低収率で副生成物も多く発生し、 また生 成物の安定性がよくないため反応後直ちに精製する必要があった。 さらに、 生成 物が白金触媒と高い吸着性を有するため、 触媒の濾過後も、 白金触媒の残存によ る発火の危険を回避するための処理が必要であるなど、 精製が煩雑になるという 課題があった。 また、 特許文献 1では、 公知の化合物である 1 , 2—ジエトキシ — 3—フルォロベンゼンを前記含フッ素環状べンズァミジン誘導体 （A) を製造 するための原料化合物として用いているが、 通し収率が低いという課題もあった c このため、 通し収率が高く、 反応操作が簡便で、 工業規模での製造においても 有利な含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩の製造方法が望ま れていた。
また、 特許文献 1においては、 原料化合物として 2— iari—プチルフェノール を用いる、 前記モルホリン置換フエナシル誘導体 （B ) の製造方法が開示されて いる。 しかし、 この方法の場合、 反応工程中でュトロ化合物を使用するため安全 性確保のための操作が必要になる、 2—プロモェチルエーテルなどの高価な試薬 を必要とする、 通し収率が低い等の課題があった。 このため、 反応操作が簡便で、 安価で、 より通し収率の高い、 工業的により有 利なモルホリン置換フエナシル誘導体 （B ) またはその塩の製造方法が望まれて いた。
さらに、 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩とモルホリン 置換フエナシル誘導体 （B ) とをカップリングさせて、 環状べンズアミジン誘導 体 （C) またはその塩を得る反応に関しても、 精製工程が煩雑であるという課題 があった。
このため前記化合物 (A) および化合物 (B ) といった原料化合物の合成を含 む、 トータルでの工業的により有利な環状べンズアミジン誘導体 (C) またはそ の塩の製造方法が望まれていた。 発明の開示
すなわち本発明の終局の目的は、 環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその 塩の有効な製造方法を提供することにある。 このため、 まず該環状べンズアミジ ン誘導体 （C) の合成原料となる含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) また はその塩、 モルホリン置換フエナシル誘導体 （B ) またはその塩について、 それ ぞれの有効な製造方法を提供するとともに、 その前駆体を提供することを目的と する。 さらに、 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩とモルホ リン置換フエナシノレ誘導体 （B ) またはその塩とのより有効なカツプリング方法 を提供するとともに、 環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩の有効な再 結晶方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 下記式 ( I )
Figure imgf000006_0001
ひ） (式中、 Xは、 脱離基を示す。 ) で表される新規な化合物（I )を合成原料として 用いることにより、 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩を簡 便な操作で収率良く容易に合成することに成功した。
また、 下記式（ I 30
Figure imgf000007_0001
(式中、 2つの R2はそれぞれ炭素原子数 1〜4のアルキル基を示し、 2つの R2は 互いに結合して一 （C H2) n— （式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) で示される 基により環を形成してもよく、 Hal' ， ' はハロゲン原子を示す。 ) で表される新 規な化合物を合成原料として用いることにより、 モルホリン置換フエナシル誘導 体 （B) またはその塩を簡便な操作で容易に合成することに成功した。
更に、 該含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩とモルホリン 置換フエナシル誘導体 （B) またはその塩とのカップリング反応において、 反応 溶媒としてエーテル類 (好適にはテトラヒドロフラン (TH F) ) または炭化水 素類を用いると、 目的とする環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩を容 易に結晶化でき、 極めて簡便に目的化合物を精製できることを見出した。
またさらに、 環状べンズァミジン誘導体 (C) を、 アルコール類と水との混合 溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒を用いて溶解させ、 水を添加して結晶を 析出させると、 該環状べンズアミジン誘導体 (C) を低温で容易に溶解させるこ とができるとともに、 容易に再結晶が得られることを見出し、 本発明を完成する に至った。
すなわち、 本発明は下記のとおりである：
〔1〕 下記式 ( I )
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは脱離基を示す。 ) で表される化合物と、 アンモユアまたはイミドと を反応させる工程を含む、 下記式 （I I )
Figure imgf000008_0002
または (Π) (式中、 E tはェチル基を示す。 ) で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導 体 （A) またはその塩の製造方法。
〔2〕 前記式 （I ) 中 Xが一 O S OzR1 (式中、 R1は、 C1-6アルキノレ基、 ハロ ゲン化 C1-6アルキル基、 Cg-ioTリール基またはハロゲン化 C6-10ァリ一ル基を示 す。 ) で表される化合物と、 アンモユアとを反応させる工程を含むことを特徴と する 〔1〕 に記載の方法。
〔3〕 前記式 （I ) 中 Xがー O S OaR1 (式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロ ゲン化 C1-6アルキル基、 C6-1。ァリール基またはハロゲン化 C6-10ァリ一ル基を示 す。 ) で表される化合物と、 フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれら の金属塩とを反応させる工程を含み、
該 Xがー O S OsR1 (式中、 R1は、 前記と同じ。 ) で表される化合物と、 前記 フタルイミ ドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、 得られる化合物をァミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徵とする 〔1〕 に 記載の方法。
〔4〕 前記式 （I ) 中 Xがハロゲン原子で表されるィ匕合物と、 アンモニアとを 反応させる工程を含むことを特徴とする 〔1〕 に記載の方法。 〔5〕 前記式 （I ) 中 Xがハロゲン原子で表される化合物と、 フタルイミドも しくはスクシンィミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該 Xがハ口ゲン原子で表される化合物と、 前記フタルイミドもしくはスクシン イミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、 得られる化合物をァミン誘導体 へ変換する工程を含むことを特徴とする 〔1〕 に記載の方法。
〔6〕 式 （I ' )
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲンィ匕 Cレ 6アルキル基、 C6-10ァリール基ま たはハロゲン化 C6-10ァリール基を示す。 ) で表されるィ匕合物が、 下記式 （I I I )
Figure imgf000009_0002
で表される化合物 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) と、 I^ S OaYまたは （R1 S 02) 20 (式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 Cレ 6アルキル基、 Cwoァ リール基またはハロゲン化 C6-10ァリール基を示し、 Yはハロゲン原子を示す。 ) とを反応させて得られることを特徴とする 〔2〕 または 〔3〕 に記載の方法。 〔 7〕 式 （1， ， ）
Figure imgf000009_0003
(Γ) (式中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物が、 下記式 (I I I)
Figure imgf000010_0001
で表される化合物 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) と、 ハロゲン化試薬とを反 応させて得られることを特徴とする 〔4〕 または 〔5〕 に記載の方法。
〔8〕 式 ， ）
Figure imgf000010_0002
(式中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。 ) で表されるィ匕合物が、 下記式 （IV)
Figure imgf000010_0003
で表される化合物 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) と、 ハロゲン化試薬とを反 応させて得られることを特徴とする 〔4〕 または 〔5〕 に記載の方法。
〔9〕 前記式（I I I)で表される化合物が、 下記（1)〜 (3)を含む工程により得 られることを特徴とする 〔6〕 または 〔7〕 に記載の方法：
(1) 下記式 （V)
Figure imgf000011_0001
(式中、 ¾ はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物とシアン化試薬とを反 応させ、 下記式 (V I)
Figure imgf000011_0002
で表される化合物を得る工程、
(2) 該式 ( V I )で表される化合物からホルミル化反応を経て、 下記式 (VI I)
Figure imgf000011_0003
(VII)
で表される化合物を得る工程、
(3) 該（V I I)で表される化合物を還元して、 下記式（I I I)
Figure imgf000011_0004
で表される化合物を得る工程 （式中、 E tはェチル基を示す。 )
〔10〕 式 （1， ' ）
Figure imgf000012_0001
(式中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。 ) で表されるィ匕合物が、 下記 (1， ；)〜 (3， ) を含む工程により得られることを特徵とする 〔4〕 または 〔5〕 に記載の方法： (1' ) 下記式 (V)
Figure imgf000012_0002
(式中、 Hal' はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物とシアン化試薬とを反 応させ、 下記式 (VI)
Figure imgf000012_0003
で表されるィ匕合物を得る工程、
(2' ) 該式 (VI)で表されるィ匕合物からメチル化反応を経て、 下記式 (IV)
Figure imgf000012_0004
(IV)
で表される化合物を得る工程、
(3' ) 該式（IV)で表されるィ匕合物とハロゲン化試薬とを反応させて、 前記式 (1， ， ） で表される化合物を得る工程 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) 〔1 1〕 下記 (1， ' ；)〜 (3， ， ）の工程を含む、 下記式（V I I I)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩の製造方法：
(1' ' ) 下記式（I X)
Figure imgf000013_0002
(式中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキル基を示し、 2つの R2は互いに結合して 一 (CH2) n— （式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) で示される基により環を形 成してもよく、 Hal' ' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物と、 モルホ リンとを反応させて、 下記式（X)
Figure imgf000013_0003
(式中、 R2は式（I X)と同じ基を示す。 ) で表される化合物を得る工程、 (2' ， ) 該式 ( X )で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、 下記式
(X I)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R2は式（I X)と同じ基を示し、 Hal' ' はハロゲン原子を示す。 ) で表 される化合物を得る工程、
(3' ， ) 該式（X I)で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、 前記式 (V I I I)で表されるモルホリン置換フエナシル誘導体 （B) を得る工程 （式中、 M eはメチル基を示す。 ) 。
〔12〕 下記式（I X)
Figure imgf000014_0002
(式中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキル基を示し、 2つの R2は互いに結合して - (CH2) n— （式中、 nは 2〜4の整数を示し、 Meはメチル基を示す。 ） で 示される基により環を形成してもよく、 Hal， ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表 される化合物が、 下記式（X I I)
Figure imgf000015_0001
(式中、 Hal' ' ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物と、 R2OH、 HC(OR2)3 (式中、 R2は C1-4アルキル基を示す。 ) または HO— (CH2) n— O H (式中、 nは 2〜 4の整数を示す。 ) とを反応させてケタール化する工程およ ぴ前記式（X I I)で表される化合物の水酸基をメトキシ化する工程を経て得られ ることを特徴とする 〔1 1〕 に記載の方法。
〔13〕 下記式（I I)
Figure imgf000015_0002
または (ID で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と、 下記式 (V I I I)
Figure imgf000015_0003
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩とを、 エーテル類おょぴ炭化水素類からなる群から選 ばれる少なくとも 1種の溶媒の存在下に反応させて、 下記式 （X I I I) 4一
Figure imgf000016_0001
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする環状べンズァミジン誘導 体 （C) の製造方法 （式中、 Meはメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 ) 。 〔14〕 前記溶媒がエーテル類であることを特徴とする 〔13〕 に記載の方法。 〔15〕 前記エーテノレ類がテトラヒドロフランであることを特徴とする 〔1
4〕 に記載の方法。
〔16〕 下記式（I I)
Figure imgf000016_0002
または (ID で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と、 下記式 (V I I I)
Figure imgf000016_0003
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩とを反応させて、 下記式 ( I I I)
Figure imgf000017_0001
で表される化合物またはその塩を生成させる工程、 およぴ
前記式 (X I I I) で表される化合物またはその塩を、 アルコール類と水との 混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、 溶解後、 さらに水を添 加して前記式 (X I I I) で表されるィ匕合物またはその塩の結晶を析出させるェ
(式中、 Meはメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 ) を含むことを特徴と する環状べンズアミジン誘導体 （C) の製造方法。
〔17〕 下記式 (X I I I)
Figure imgf000017_0002
(式中、 Meはメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 ) で表される化合物ま たはその塩を、 アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶 媒に溶解させ、
溶解後、 さらに水を添加して前記式 (X I I I) で表される化合物またはその 塩の結晶を析出させることを特徵とする環状べンズアミジン誘導体 （C) の再結 a. ¾法。
〔18〕 前記混合溶媒が、 アルコール類と水との混合溶媒であることを特徴と する 〔17〕 に記載の再結晶方法。 6·
〔19〕 下記式 (XIV)
Figure imgf000018_0001
(式中、 R3は、 ハ口ゲン原子または C Nを示し、 R4は、 水素原子、 メチル基、 - CHO、 一 CH2OH、 -CH2Hal (式中、 Halはハ口ゲン原子を示す。 ) 、 — CH 2—OSO2R1 (式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 Cレ 6アルキル基、 C6-io ァリール基またはハロゲン化〇6-10ァリール基を示す。 ) 、 フタルイミドメチル基 またはスクシンイミドメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 )
で表される化合物。
〔20〕 下記式 (XV)
Figure imgf000018_0002
(式中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキル基を示し、 2つの R2は互いに結合して ― (CH2) n— (式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) で示される基により環を形 成してもよく、 R5は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 Rsは、 ハロゲン原子 またはモルホリノ基を示し、 Meはメチル基を示す。 ) で表される化合物または その塩。
〔21〕 前記 〔1〕 〜 〔10〕 のいずれかに記載の方法により下記式（I I)
Figure imgf000019_0001
または (Π) で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩を製造し、 さらに得られた含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と、 下 記式（V I I I)
Figure imgf000019_0002
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩とを反応させて、 下記式 （X I I I)
Figure imgf000019_0003
で表される化合物またはその塩を得る、 環状べンズアミジン誘導体 （C) の製造 方法 （式中、 E tはェチル基、 Meはメチル基を示す。 ) 。
〔22〕 前記 〔11〕 または 〔12〕 に記載の方法により下記式（V I I I) 8-
Figure imgf000020_0001
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩を製造し、
さらに得られたモルホリン置換フエナシル誘導体 （B) またはその塩と、 下記 式（I I)
Figure imgf000020_0002
(ID
で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩とを反応させ て、 下記式 （XIII)
Figure imgf000020_0003
で表される化合物またはその塩を得る、 環状べンズアミジン誘導体 （C) の製造 方法 （式中、 E tはェチル基、 Meはメチル基を示す。 ) 。
〔23〕 前記 〔1：] 〜 〔10〕 のいずれかに記載の方法により下記式（I I)
Figure imgf000020_0004
(ID で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩を製造し、 前記 〔1 1〕 または 〔1 2〕 に記載の方法により下記式（V I I I)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩を製造し、
さらに、 該含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と該モルホ リン置換フエナシル誘導体 （B) またはその塩とを反応させて、 下記式 （X I I I )
Figure imgf000021_0002
(XIII)
で表されるィ匕合物またはその塩を得る、 環状べンズアミジン誘導体 （C) の製造 方法 （式中、 E tはェチル基、 Meはメチル基を示す。 ) 。
なお、 本明細書において特に断りがない場合 「Me」 はメチル基を示し、 「E t」 はェチル基を示す。
本 明に係る環状べンズアミジン誘導体 (C) の製造方法は、 含フッ素環状べ ンズアミジン誘導体 （A) とモルホリン置換フエナシル誘導体 （B) とのカップ リング反応による。 以下、 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) 、 モルホリ ン置換フエナシル誘導体 （B) のそれぞれの製造方法おょぴこれらのカップリン グ反応について詳説する。
<含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) >
含フッ素環状ペンズアミジン誘導体 (A) の製造
本発明に係る下記式 ( I I )
Figure imgf000022_0001
または (Π) で表される含フッ素べンズアミジン誘導体 （A) (以下 「化合物 （I I ) 」 とい うことがある。 ） またはその塩の製造方法は、 下記式 （I )
Figure imgf000022_0002
で表される化合物 （以下 「化合物 ( I ) 」 ということがある。 ） と、 アンモニア またはイミドとを反応させる工程を含む。
前記含フッ素べンズアミジン誘導体 （A) は、 2つの構造を含む互変異性体と して存在しうる。
この含フッ素べンズアミジン誘導体 （A) (化合物 （I I ) ) は、 その塩であ つてもよい。
本明細書において塩とは、 本発明にかかる化合物と塩を形成し、 且つ薬理学的 に許容されるものであれば特に限定されない。 このような塩としては、 好ましく はハロゲン化水素酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化 水素酸塩等） 、 無機酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸 塩、 重炭酸塩等） 有機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シュ ゥ酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） 、 有機スルホン 酸塩 （例えばメタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンス ルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホ ン酸塩等） 、 アミノ酸塩 （例えぱァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 等があ げられ、 より好ましくは塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 酢酸塩、 マ レイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩等である。 以下式 （I) 、 （1， )> (1， ， ）、 （1 1 I)〜（XV I I)で表される化合物に おいて、 該化合物が塩を形成する場合、 これらの塩としては、 前記含フッ素ベン ズアミジン誘導体 (A) と同様の塩が挙げられる。
また、 本明細書において 「化合物またはその塩」 と明示しない場合でも、 式
(1)、 （1， ), (1， ， ), (I I)〜（XV I I)で表される化合物、 または化合物 (1)、 (I ' ), (1， ， ) (I I)〜（XV I I)は、 該化合物の塩を含むことがあ る。
式 （I) 中、 Xは、 脱離基を示し、 脱離基としては、 例えば、 一 OSOsR1 ハ ロゲン原子などが挙げられる。
R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 d— 6アルキル基、 C6-10ァリール基、 または ハロゲン化 c6-10ァリ一ル基を示す。
明細書中 「C1-6アルキル基」 とは、 炭素原子数 1〜 6個の脂肪族炭化水素から 任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、 炭素原子数 1〜 6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s—プチル 基、 t一プチノレ基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 2—メチルプチル基、 ネオべ ンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3—ジメ チルプチル基、 2， 3—ジメチルプチル基、 2—ェチルプチル基等があげられる。 これらのうち好ましくは炭素原子数 1〜 4のアルキル基 （CHアルキル基） であ り、 さらに好ましくはメチル基、 ェチル基が挙げられる。
明細書中 「C6-1oァリール基」 とは、 炭秦原子数 6〜： L 0の芳香族性の炭化水素 環式基をいう。 具体的には、 例えば、 フエニル基、 トリル基、 ナフチル基などが 挙げられる。 これらのうち、 好ましくはトリル基、 より好ましくは p—トリノレ基 が挙げられる。
明細書中 「ハロゲン化 c1-6アルキル基」 とは、 前記定義 「じ^アルキル基」 中 の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。 具体的には、 例えば、 トリフルォ口メチル基が挙げられる。
明細書中 「ハロゲン化 c6-10ァリール基」 とは、 前記定義 「c6-10ァリール基」 中 の任意の水素原子をノ、ロゲン原子で置換した基を意味する。 具体的には、 例えば p—プロモフエニル基などが挙げられる。
明細書中、 「ハロゲン原子」 としては、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子が挙 げられる。 前記脱離基 Xにおけるハロゲン原子としては臭素原子が好ましい。
このような R1を含む一S OaR1としては、 より具体的には、 例えば、 メタンス ルホニル基 （メシル基または M s基） 、 トリフルォロメタンスルホニル基 （トリ フィル基または T f基） 、 p—トルエンスルホニル基 （トシル基または T s基） 、 p—ブロモベンゼンスルホニル基 （プロシル基または B s基） などが挙げられる。 これらのうち、 好ましくはメタンスルホニル基または p—トルエンスルホ-ル基、 より好ましくはメタンスルホエル基が挙げられる。
「イミ ド」 とは、 アンモニアの水素 2原子を、 ァシル基で置換した化合物をい い、 「一 C O NH C O—」 で表される構造を含む化合物である。 好ましくは環状 イミドが挙げられ、 環状イミドのうち好ましくはフタルイミドまたはスクシンィ ミドが挙げられる。
「アンモニア」 としては、 反応条件により気体アンモニア、 液体アンモニアま たはこれらを任意の濃度で水、 アルコール等の有機溶媒に溶かしたアンモニア溶 液などが挙げられる。 これらのうち好ましくは気体アンモニア、 液体アンモニア が挙げられる。 以下、 より詳細に説明する。
(Xが一 Q S O, R1またはハロゲン原子であり、 アンモニアを用いる場合の （A) またはその塩の製法）
前記化合物（I )とアンモユア (NH3) との反応による、 含フッ素べンズアミジ ン誘導体 （A) (化合物（I 1 ) ) またはその塩の好ましい製造方法としては、 よ り具体的には、 例えば、
下記式（1， ）で表される、 化合物（ I )の Xがー O S OsR1である化合物 （以下 「化合物（I ' )」 ということがある。 ) と NH3との反応；または
下記式（1， ， ；)で表される、 ィ匕合物（I )の Xがハロゲン原子である化合物 （以 下 「化合物（1， ， ：)」 ということがある。 ） と NH3との反応
による方法が挙げられる。 式（ )および式 （ ， ） 中、 Halはハロゲン原子で あり、 R1は前述の通りである。
Figure imgf000025_0001
この場合、 通常、 溶媒中、 気体アンモニアまたは液体ァンモユアの存在下に反 応を行う。 該溶媒としては、 該反応を阻害しない溶媒であればよく特に限定され ない。 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン (T H F) 、 ジェチノレエーテノレ、 t ari -プチノレメチノレエーテノレ、 ジォキサン、 メタノー.ル、 エタノーノレ、 塩 f匕メチレ ン、 1， 2—ジメトキシェタンなどを好ましく用いることができ、 より好ましく はトルエン、 1 ， 2—ジメトキシェタンである。 これらの溶媒は 1種単独でまた は 2種以上を組み合わせて用いることができる。
前記アンモニアは、 前記化合物 ( I ' ) または前記化合物（I ' ， )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに好ましくは 1当量以上 1 0当量以下の範囲で用い 。
反応温度は、 気体アンモニアを用いる場合は、 好ましくは一 2 0 °C〜 5 0 °C、 さらに好ましくは 0 °C〜3 0 °Cの範囲である。 また液体アンモニアを用いる場合 は、 好ましくは一 2 0 °C〜 3 0 °C、 さらに好ましくは 0 °C〜 2 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0分〜 1 2時 間である。
(Xがー O S O^R1またはハロゲン原子であり、 イミドを用いる場合の （A) また はその塩の製法）
前記化合物（I )とイミドとの反応による含フッ素べンズアミジン誘導体 （A) (化合物（I 1 ) ) またはその塩の好ましい製造方法としては、 具体的には、 例え ば、 前記化合物（1， ）または化合物（1 ' ' )と、 イミドまたはその金属塩とを反 応させる方法が挙げられる。
イミドとしてフタルイミドまたはスクシンイミドなどが挙げられるが、 以下フ タルイミドを用いる例を示す。
この反応方法による場合は、 さらに前記化合物 ( I ' ) または化合物
( 1， ， ) と、 フタルイミドまたはその金属塩とを反応させた後、 得られる下記 式（XV I )で表される 3 , 4ージエトキシー2—フルオロー 6— (フタルイミ ド メチル） ベンゾニトリル （以下 「化合物（X V I )」 ということがある。 ） をアミ ン誘導体へ変換する工程を含む。 Halおよび R1は前記と同義である。
Figure imgf000027_0001
フタルイミドと、 前記化合物（ )または化合物（1， ' )との反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下に行う。
溶媒としては、 該反応を阻害しない溶媒であればよい。 例えば、 N,Nージメチル ホルムアミド、 N，N一ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリ ドンなどのアミド 類、 T H F、 ジェチルエーテノレ、 iari-ブチノレメチノレエーテノレ、 ジォキサンなどの エーテル類を好ましく用いることができる。
これらの溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができ、 アミド類とエーテル類の混合系であることがより好ましい。 混合系とすることに より、 副生成物の生成を抑制するとともに、 反応収率を向上させることができる c 塩基としては、 例えば、 力リゥ tert -ブトキシド、 ナトリゥム tert -ブトキ シドなどのアル力リ金属の ーブトキシド、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリウ ムェトキシドなどのアルカリ金属 Cレ 4アルコキシドなどが挙げられる。 これらの うちでは、 好ましくはアルカリ金属の ier—プトキシド、 さらに好ましくはカリ ゥム eri -ブトキシドを用いる。 フタルイミドの金属塩としては、 これらの塩基 に由来する金属塩が挙げられる。
フタルイミドは、 前記化合物 ( I ' ) または化合物（I ' ， )に対して、 好まし くは 1当量以上、 さらに好ましくは 1当量以上 1 . 3当量以下の範囲で用いる。 塩 基は、 前記化合物 ( 1 ' ) または化合物（1， ， ）に対して、 好ましくは 1当量以 上、 さらに好ましくは 1当量以上 1 . 5当量以下の範囲で用いる。
反応温度は、 好ましくは 0 °c〜溶媒の沸点、 さらに好ましくは室温〜溶媒の沸 点の範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0分〜 1 0時間である。
化合物（X V I )のァミン誘導体への変換は、 具体的には、 例えば、 ヒドラジン 分解することにより行うことができる。
該ヒドラジン分解は、 通常、 溶媒中、 ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と化 合物（X V I )との反応により行い、 必要に応じて酸処理を続けて行う。
溶媒としては、 該反応を阻害しない溶媒であればよい。 例えば、 ί¥，ΛΤ -ジメチル ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 N-メチルピロリ ドンなどのアミド類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールジメチルエー テノレ、 テトラヒドロフラン、 ari -プチノレメチノレエーテノレ、 ジォキサンなどのエー テル類、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類を好ましく用いることがで さる。
これらの溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる c 前記酸処理には、 塩酸、 硫酸などを用いることができる。
ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の使用量は、 前記化合物（X V I )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに好ましくは 1当量以上 3当量以下の量である。
反応温度は、 好ましくは一 2 0 °C〜溶媒の沸点、 さらに好ましくは室温〜溶媒 の沸点の範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好まし くは 3 0分〜 1 0時間である。
このようにして、 ィ匕合物（X V I )をァミン誘導体へ変換した後、 必要に応じて 水酸化ナトリウムなどの塩基で中和操作を行い、 分子内で閉環させることにより 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 (A) (化合物（I 1 ) ) またはその塩を得る ことができる。 化合物（I， ）の製造
前記式 （ I ' )
Figure imgf000029_0001
(式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 C1-6アルキル基、 C6-10ァリ一ル基ま たはハロゲン化 C6-10ァリール基を示す。 ) で表される化合物（1， ）は、 下記式
(I I I)
Figure imgf000029_0002
で表される化合物 （以下 「化合物（I I 1)」 ということがある。 ） と、 RiSOsY または （I^SOJ 2Oとを反応させて得ることができる。
式（1， ）中、 R1は、 前記と同じである。 また、 ィ匕合物（1， ；)の原料化合物とな る RiSOaYまたは （I^SO 20中の R1は、 該化合物（1， ）の R1と同じであり、 Yはハロゲン原子である。 ハロゲン原子としては、 例えば、 臭素原子、 塩素原子、 ョゥ素原子が挙げられる。 これらのうちでは塩素原子が好ましい。
Figure imgf000029_0003
としては、 具体的には、 例えば、 塩ィ匕メタンスルホ-ル （Ms C
1 ) 、 塩ィヒ p トルエンスルホュル （T s C 1 ) 、 塩化トリフィル （T f C 1 ) 、 塩化ブロシル (B s C 1 ) などが拳げられる。
前記 （I^SO 2Oとしては、 具体的には、 これらメシル基、 トシル基、 トリ フィル基またはプ口シル基を含有する、 例えば、 トリフルォロメタンスルホン酸 無水物などのスルホン酸無水物が挙げられる。
前記化合物（I I I)と、 前記 R^SOsYまたは （E^SOs) 20との反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下に行う。
溶媒としては、 該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。 例えば、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ト ルェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭化 水素類などが挙げられ、 好ましくは 1， 2—ジメトキシェタンである。
塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミンな どを好ましく用いることができ、 より好ましくはトリエチルァミンである。
Ri S OsYまたは （Ri S O^ 20は、 化合物（I I I )に対して、 好ましくは 1当 量以上、 さらに好ましくは 1当量以上 1 . 3当量以下の量である。
反応温度は、 好ましくは一 2 0 °C〜 4 0 °C、 さらに好ましくは 0 °C〜 3 0。じの 範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0 分〜 1 0時間である。 化合物（I ' ' ：)の製造
tu 己式 （ I， ， ）
Figure imgf000030_0001
で表される化合物（I ' ) (式中、 Halはハロゲン原子を示す。 ) は、 下記式 ( I I I )
Figure imgf000030_0002
で表される化合物（I I I )と、 ハロゲン化試薬とを反応させて得ることができる £ 式（1 ' ' )中、 Halはハロゲン原子であり、 例えば、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ 素原子が挙げられ、 これらのうちでは臭素原子が好ましい。 前記ハロゲン化試薬としては、 水酸基のハロゲン化に用いることのできる試薬 であればよい。 このようなハロゲン化試薬としては、 例えば、 /V-クロロスクシン イミド、 i¥-プロモスクシンイミド、 ョードスクシンイミド、 塩素、 臭素、 ヨウ 素、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 塩化スルフリル、 塩化ォキザリル、 ォキシ塩 化リン、 ォキシ臭化リン、 五塩化リン、 三臭化リン、 塩化メタンスルホニル、 塩 化 P—トルエンスルホニルなどが挙げられる。 また、 /' クロロスクシンィミド、 N-ブロモスクシンイミ ド、 / -ョードスクシンィミド、 塩素、 臭素またはョゥ素な どとトリフエュルホスフィンとの組み合わせなども用いることができる。 これら のうち好ましくは三臭化リンである。
前記化合物（I I I )と、 前記ハロゲン化試薬との反応は、 通常、 溶媒中で行う < 溶媒としては、 該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。 例えば、 1 2—ジメトキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 ieri -プチノレメ チルエーテル、 ジォキサンなどのエーテル類、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素類などが挙げられ、 好ましくは 1 , 2—ジメトキシェタンである。
これらは 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用 、ることができる。
ハロゲン化試薬は、 化合物（I I I )に対して、 好ましくは 1. 2当量以上、 さら に好ましくは 1. 5当量以上 3当量以下の量である。
反応温度は、 好ましくは一 2 0 °C〜 4 0 °C、 さらに好ましくは 0 °C〜 3 0 °Cの 範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 1 2時間、 さらに好ましくは 3 0 分〜 1 0時間である。
また、 前記化合物 （1， ' ） は、 下記式 ( I V)
Figure imgf000031_0001
(IV)
で表される化合物と、 ハロゲン化試薬とを反応させて得られることもできる。 この場合のハロゲン化試薬としては、 N-プロモスクシンイミド （N B S ) 、 N- ョードスクシンィミド、 i r-クロロスクシンィミド、 塩素、 臭素、 ョゥ素などが挙 前記化合物（I V)と、 前記ハロゲン化試薬との反応は、 通常、 溶媒中で、 ラジ カル反応開始剤の存在下に行う。
溶媒としては、 該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。 例えば、 四 塩化炭素、 ク口口ベンゼン、 a、 α—トリフルォロトルエンなどのハロゲン 類などが挙げられる。 これらは 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いる ことができる。
ラジカル反応開始剤としては、 通常、 用いられるラジカル反応開始剤を用いる ことができ、 特に限定されない。 例えば、 2， 2 ' ーァゾビスイソプチ口-トリ ル （ΑΙΒΝ) などのァゾ化合物、 過酸化ベンゾィルなどの過酸ィ匕物などが挙げられ、 好ましくは 2， 2， ーァゾビスイソプチロニトリル (ΑΙΒΝ) である。
前記ハロゲン化試薬は、 ィ匕合物（I V)に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに 好ましくは 1当量以上 1 . 5当量以下の量である。
反応温度は、 好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。 反応時間は、 好まし くは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0分〜 1 0時間である。 化合物（I I I )の製造
前記式（I I I )で表される化合物は、 下記 (1)〜(3)を含む工程により得ること ができる。
(1) 下記式 （V)
Figure imgf000032_0001
(V) (式中、 Hal' はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物 (以下 「化合物（V)」 ということがある。 ） とシアン化試薬とを反応させ、 下記式 （V I)
Figure imgf000033_0001
で表される化合物 （以下 「化合物（V I)」 ということがある。 ) を得る工程 (ェ 程 (1)) 、
(2) 該式 (V I)で表される化合物からホルミル化反応を経て、 下記式 (V I I)
Figure imgf000033_0002
(vii)
で表される化合物 （以下 「化合物（V I I)j ということがある。 ） を得る工程 (ェ 程 (2)) 、 および、
(3) 該 (V I I)で表される化合物を還元して、 下記式（I I I)
Figure imgf000033_0003
で表される化合物 (化合物（I I 1)) を得る工程 (工程 (3)) 。
以下、 各工程毎に説明する。
(工程 (1) ：化合物（V)— >化合物（V I ))
前記化合物 (V I )は、 前記化合物 (V)とシァン化試薬とを反応させて得ること ができる。 化合物 (V)中のハロゲン原子としては、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子が挙 げられ、 これらのうちでは臭素原子が好ましい。
前記シアン化試薬としては、 例えば、 シアン化銅 (1)、 シアン化カリウム、 シァ ン化ナトリウム、 シアン化亜鉛などが挙げられ、 好ましくはシアン化銅 (I)である c 前記化合物 (V)と、 前記シアン化試薬との反応は、 通常、 溶媒中で行う。
溶媒としては、 該反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、 シアン化 に要する反応温度が高い場合があるため、 高沸点でかつシアン化試薬を十分に溶 解しうる溶媒が好ましい。 このような溶媒としては、 例えば、 N,N-ジメチルホル ムアミ ド （DMF) 、 1ーメチノレー 2—ピロリジノンなどのアミ ド類、 1 , 3— ジメチルー 2—イミダゾリジノンなどのウレァ類などが挙げられる。 これらのう ちでは、 DMFを好ましく用いることができる。
これらは 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。
前記シアン化試薬は、 化合物（V)に対して、 好ましくは 1〜5当量、 さらに好 ましくは 1〜2当量の量である。
反応温度は、 好ましくは 1 0 0〜 2 0 0 °C程度の範囲である。 反応時間は、 好 ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0分〜 1 0時間である。
なお、 化合物（I I I )合成の原料化合物である化合物（V)は、 下記式（XV I I )の化合物 （以下 「化合物（XV I 1 )」 ということがある。 ） をハロゲンィ匕して 得ることができる。
Figure imgf000034_0001
ハロゲン化は、 溶媒中、 ハロゲン化試薬と化合物（XV I I )とを反応させて行 うことができる。
ハロゲン化試薬としては、 例えば、 N-プロモスクシンイミド （N B S ) 、 N-ョ 一ドスクシンィミ ド、 N-クロロスクシンイミ ド、 塩素、 臭素、 ョゥ素などが挙げ られ、 所望のハロゲン化物に応じて使用すればよい。 好ましくは、 -プロモスク シンィミドである。
溶媒としては、 該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。 例えば、 了 セトニトリルなどのエトリル類、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 iar -プチルメチル エーテル、 ジォキサンなどのエーテノレ類、 酢酸ェチル、 酢酸メチノレなどのエステ ル類、 Ν,Ν-ジ チルホルムァミド、 Ν,Ν-ジ チルァセトアミ ド、 1ーメチルー 2 —ピロリジノンなどのァミド類、 1， 3—ジメチ — 2—イミダゾリジノンなど を好ましく用いることができ、 より好ましくはァセトニトリルである。
これらは 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、 化合物（XV I I)に対して、 好ましくは 0. 95〜1 2当量の範囲で用いる。
反応温度は、 例えば、 好ましくは一 10°C〜室温の範囲である。 反応時間は、 好ましくは 10分〜 24時間程度である。
なお、 化合物（XV I I)は、 例えば市販の 1, 2—ジヒドロキシー 3—フルォ 口ベンゼンをジェチルエーテル化することにより入手できる。
(工程 (2) ：化合物 (V I )→化合物（V I I))
前記化合物（VI I)は、 前記化合物（V I)をホルミル化することにより得るこ とができる。
ホルミル化方法としては、 例えば、 溶媒中、 ィ匕合物（V I)を塩基でァニオン化 した後ホルミル化試薬を反応させる方法、 またはビルスマイヤー試薬を用いる方 法などが挙げられる。
以下、 化合物（V I)を塩基でァユオン化してホルミル化試薬と反応させる方法 について説明する。
溶媒中、 化合物（V I I)を塩基でァニオン化した後、 ホルミル化試薬を反応さ せる方法の場合、 溶媒としては、 反応を阻害しないものであればよい。 例えば、 へキサン、 -ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類、 ジ ェチノレエーテノレ、 ジィソプロピノレエーテノレ、 1 , 2ージメトキシエタン、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができ、 より 好ましくは" -ヘプタン、 テトラヒドロフランである。 これらの溶媒は 1種単独で または 2種以上を組み合わせて用 、ることができる。
化合物（V I )を塩基でァユオン化する場合、 例えば、 溶媒として" -ヘプタンを 含有させると、 化合物（V I )の 6位がリチォ化された化合物が反応系内で結晶と して析出し、 活性種をより安定に存在させることができる。
塩基としては、 アルキルアルカリ金属、 金属アミドなどを好ましく用いること ができる。 アルキルアルカリ金属としては、 例えば、 /Z-プチルリチウム、 sec—ブ チルリチウム、 er—プチルリチウム、 フエ二ルリチウム、 メチルリチウムなど が挙げられる。 金属アミドとしては、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム 2， 2 , 6， 6—テトラメチルピペリジド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジドなどが挙げられる。 これらのうちでは金属ァ ミドを好ましく用いることができ、 より好ましくはリチウム 2 , 2， 6， 6—テ トラメチルピぺリジドである。
ホルミル化試薬としては、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N-ホルミルモルホリン などが挙げられる。
前記塩基は、 化合物（V I )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに好ましく は 1当量以上 2当量以下の量である。
前記ホルミル化試薬は、 化合物（V I )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さら に好ましくは 1当量以上 3当量以下の量である。
金属アミドは、 反応容器内で所望に応じて 2 , 2 , 6 , 6—テトラメチルピぺ リジン （TM P ) などのァミン試薬に プチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 ter ί一プチルリチウム、 メチルリチウム、 フエ二ルリチウムなどのアルキルアルカリ金 属を作用することによつても調製することもできる。 この場合、 好ましくは 2 , 2 , 6 , 6—テトラメチルピぺリジンと n-プチルリチウムとの組み合わせである。
2 , 2 , 6， 6—テトラメチルピペリジンなどのアミン試薬を用いる場合の使 用量は、 アルキルアルカリ金属に対して好ましくは 1〜2当量以下、 さらに好ま しくは 1 . 0 1〜1 . 5当量の範囲である。 TM Pなどのァミン試薬を塩基に対 して小過剰の量添加することにより、 ホルミル化を収率良く行うことができる。 反応温度は、 ァニオン化段階は、 用いる塩基の種類により異なり限定されない。 例えば、 好ましくは一 1 0 o°c〜室温の範囲である。 ァニオン化の反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 1 2時間である。
ホルミルィ匕段階は、 好ましくは一 1 0 o°c〜室温の範囲である。 ホルミル化の 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0分〜 1 0時間 である。
ホルミル化反応後、 酢酸、 塩酸、 硫酸などの酸でクェンチする。 これらのうち では、 酢酸を用いることが好ましい。 酢酸を用いることにより、 化合物（V I I ) を結晶として析出させて得ることができるとともに、 不純物を低減させることが できる。
(工程 (3) ：化合物（V I 1 )→化合物（I I 1 ) )
前記化合物（I I I )は、 溶媒中、 前記化合物（V I I )を還元して得ることがで きる。 還元には各種の還元剤を用いることができる。
還元剤としては、 例えば、 トリァセトキシ水素ィ匕ホウ素ナトリウム、 水素化ホ ゥ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウムまたは 水素化リチウムアルミニウム、 あるいは水素化ホゥ素ナトリウムと酢酸の組み合 わせなどが挙げられる。 これらのうちでは、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥムを好ましく用いることができる。
溶媒は、 該反応を阻害しないものであればよい。 還元剤の種類により異なる力 例えば、 酢酸ェチル、 酢酸メチルなどのエステル類、 N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチノレアセトアミ ド、 N-メチルピロリ ドンなどのアミ ド類、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロブラ ン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ェタノールなどのアルコール類を好ましく用 いることができ、 より好ましくはテトラヒドロフランである。
これらの溶媒は、 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができ 前記還元剤は、 化合物（V I I )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに好ま しくは 1当量以上 3当量以下の量である。
反応温度は、 例えば、 好ましくは 0 °C〜1 0 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間、 さらに好ましくは 3 0分〜 1 0時間である。 化合物（1， ' ）の製造
下記式（ ， ）で表される化合物は、 下記 ( ；)〜 (3， ）を含む工程により得る ことができる。
Figure imgf000038_0001
式 （1 ") 中、 Halはハロゲン原子を示す。 ハロゲン原子としては、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 これらのうち臭素原子が好ましい。
(1， ) 下記式 (V)
Figure imgf000038_0002
(V) (式中、 Hal' はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物（V)とシアン化試薬と を反応させ、 下記式 （V I)
F
EtO、 Ν
で表される化合物（V I)を得る工程 (工程（ 1 , )) 、
(2' ) 該式 (V I)で表される化合物からメチル化反応を経て、 下記式 (I V)
Figure imgf000039_0001
(iv)
で表される化合物 (以下 「化合物（I V)」 ということがある。 ) を得る工程 (ェ 程（2， )) 、
(3' ) 該式（IV)で表されるィ匕合物とハロゲン化試薬とを反応させて、 前記式 (1， ' ） で表される化合物を得る工程 （工程（3， )) 。
以下各工程について詳説する。
(工程 (1' ) ：化合物（V)→化合物（V I))
該工程 ( )は、 前記工程 (1)と同様である。
(工程 (2' ) ：化合物（V 1)→化合物（I V))
化合物 ( I V)は、 化合物（V I )をメチル化して得ることができる。 メチル化の 方法は特に限定されず、 例えば、 溶媒中、 塩基の存在下に、 化合物（V I)をメチ ル化試薬と反応させる方法が挙げられる。
メチル化試薬としては、 ョゥ化メチルなどのハロゲン化メチル、 ジメチル硫酸、 メタンスルホン酸メチルなどが挙げられ、 好ましくはヨウ化メチルが挙げられる。 塩基としては、 アルキルアルカリ金属、 金属アミドなどを好ましく用いること ができる。 このうちアルキルアルカリ金属としては、 例えば、 メチルリチウム、 プチノレリチウム、 ' -プチルリチウム、 teri-ブチルリチウム、 フエ二ルリチウム などが挙げられ、 金属アミドとしては、 リチウムジィソプロピルァミド、 リチウ ム 2， 2， 6 , 6—テトラメチルピペリジド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジドなどが挙げられる。 これらのうちでは金属ァ ミドを好ましく用いることができ、 より好ましくはリチウム 2， 2 , 6， 6—テ トラメチルピぺリジドである。
金属アミドは、 反応容器内で所望に応じて 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピぺ リジン （TM P ) などのァミン試薬にメチルリチウム、 プチルリチウム、 sec-プ チルリチウム、 tert-ブチルリチウム、 フエ二ルリチウムなどのアルキルアルカリ 金属を作用することによつても調製することもできる。 好ましくは 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジンとメチルリチウムとの組み合わせである。
前記溶媒としては、 反応を阻害しないものであればよい。 例えば、 "-へキサン、 n-ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類、 ジェチルェ一テ ル、 ジイソプロピルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができ、 好ましくはテトラヒ ドロフランなどのエーテル類である。 これらの溶媒は 1種単独でまたは 2種以上 を組み合わせて用いることができる。
前記塩基は、 ィ匕合物（V I )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに好ましく は 1〜： 1 . 5当量の量である。
前記メチル化試薬は、 化合物（V I )に対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに 好ましくは 1当量以上 2当量以下の量である。
また、 TM Pなどのァミン試薬を用いる場合の使用量は、 塩基と同じ当量であ ることが好ましい。
反応温度は、 ァェオン化段階は、 用いる塩基の種類により異なり限定されない 力 例えば、 好ましくはー1 0 0 °C〜室温の範囲である。 ァニオン化の反応時間 は、 好ましくは 10分〜 12時間である。
メチル化段階は、 好ましくは一 10 o°c〜室温の範囲である。 メチル化の反応 時間は、 好ましくは 10分〜 12時間、 さらに好ましくは 30分〜 10時間であ
0。
(工程 (3， ) ：化合物（I V)→化合物（1 ' ， ))
該工程 (3' )は、 前記と同様である。
このような本楽明に係る含フッ素べンズアミジン誘導体 (A) (化合物（I 1)) またはその塩の製造方法は、 各工程の収率がよく、 再現性にも優れている。 また、 各工程において得られる生成物のカラムクロマトグラフィ一等による精製 を必要としないので、 工業的に極めて有用である。 さらに、 例えば、 前記特許文 献 1においては、 オルトージシァノ中間体を酸化白金を触媒として用いて接触還 元することにより、 含フッ素べンズアミジン誘導体 （A) (化合物（I 1)) を得 ているが、 本発明に係る方法では該触媒を用いておらず、 該触媒の精製が不要で ある他、 精製後の該触媒からの発火などの心配がなく安全性にも優れている。 こ のため、 環状べンズアミジン誘導体 （C) ( 「化合物（X I I 1)」 の製造に極め て有用である。 化合物（X I V)
本発明に係るィ匕合物は、 下記式 （X IV)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R3は、 ハロゲン原子または CNを示し、 R4は、 水素原子、 メチル基、 一 CHO、 一 CH2OH、 -CH2Hal (式中、 Halはハロゲン原子を示す。 ) 、 一CH 2— OSOsR1 (式中、 R1は、 Cレ 6アルキル基、 ハロゲン化 C1-6アルキル基、 Ce.10 ァリール基またはハロゲン化 C6-107リール基を示す。 ) 、 フタルイミドメチル基 またはスクシンィミドメチル基を示す。 ) で表さ る。 （前記式（X I V)で表さ れる化合物を 「化合物（X I V)j ということがある。 ）
ィ匕合物（X I V)としては、 具体的には、 例えば、 以下の化合物が挙げられ、 こ れらはいずれも新規化合物である。
(化合物（1 ' ))
Figure imgf000042_0001
式 （1，） 中、 R1は、 前記と同義である c
(化合物（1， ， ))
Figure imgf000042_0002
式 （1") 中、 Halは前記と同義である。
(化合物（I I I)) (3, 4—ジエトキシ一 2—フルオロー 6—ヒドロキシメチ ノレべンゾニトリノレ）—
Figure imgf000042_0003
(化合物（IV)) (3, 4ージエトキシ一 2—フルオロー 6—メチルベンゾエト リル） .
Figure imgf000043_0001
(化合物（v))
Figure imgf000043_0002
式 （V) 中、 Halはハロゲン原子を示し、 ハロゲン原子としては、 臭素原子、 塩 素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
(化合物（V I)) (3,_ 4—ジェトキシー 2—フルォロベンゾニトリル）
Figure imgf000043_0003
(化合物（V I I)) (3, 4—ジエトキシー2—フルオロー 6—ホルミルべンゾ 二 1
Figure imgf000043_0004
(化合物（XV I)) — (3.— 4—ジエトキシ一 2—フルオロー 6— (フタルイミ―ド メチル） ベンゾュトリル）
Figure imgf000044_0001
(化合物（XV 1 I I)) (3, 4—ジエトキシー 2—フルオロー 6— （スクシン ィミ ドメチル) ベンゾニトリノレ）
Figure imgf000044_0002
これらのィ匕合物は、 上記含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその 塩を製造する際の中間体となりうる。
<モルホリン置換フエナシル誘導体 （B) >
モルホリン置換フエナシル誘導体 （B) の製造
本発明に係る下記式 (VI I I)
Figure imgf000044_0003
で表される化合物 （以下 「モルホリン置換フエナシル誘導体 （B) 」 または化合 物（VI I I)ということがある。 ） またはその塩の製造方法は、 下記（ ， ）〜 (3， ， ）の工程を含む。 式 （V I I I) 中、 Hal， ， はハロゲン原子を示す。
(1' ， ） 下記式（I X)
Figure imgf000045_0001
(IX)
〔式中、 2つの R2は互いに独立して C1-4アルキル基 （炭素原子数 1〜 4のアルキ ル基） を示し、 2つの R2は互いに結合して一 (C H 2) n— (式中、 nは 2〜4の 整数を示す。 ) で示される基により環を形成してもよく、 Hal' ， ， はハロゲン原 子を示す。 〕 で表される化合物 （以下 「化合物（I X)」 ということがある。 ） と、 モルホリンとを反応させて、 下記式（X)
Figure imgf000045_0002
(X)
(式中、 R2は式（I X)と同じ基を示す。 ) で表される化合物 (以下 「化合物 (X)」 ということがある。 ) を得る工程 (工程 ( ， ) ) 、
(2' ， ) 該式（X)で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、 下記式 (X I )
Figure imgf000045_0003
(式中、 R2は式（I X)と同じ基を示し、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表 される化合物 （以下 「化合物（X I )」 ということがある。 ） を得る工程 （工程 (2 ' ' ) ) 、
(3' ' ) 該式（X I )で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、 前記式（V I I I )で表されるモルホリン置換フエナシル誘導体 （B ) を得る工程 (工程
(3, ' ) )。
以下、 各工程毎に説明する。
(工程 (1 ' ， ) ：化合物（I X)— >化合物（X) )
前記化合物（X)は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下、 前記化合物（I X)とモルホ リンとを反応させて得ることができる。 この場合、 触媒を添加することができる。 式（I X)中、 Hal"，のハロゲン原子としては、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子 が挙げられ、 これらのうちでは臭素原子が好ましい。
式（I X)中、 R2の C i-4アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 プチル基、 ブチル基、 tert-ブチル基などが挙げられ る。 これらのうちでは、 メチル基が好ましい。 また、 2つの R2が互いに結合する ことにより一 （C H 2) n— （式中、 nは 2〜 4の整数を示す。 ) で示される基に より環状ケタールを形成してもよく、 この場合、 nとしては 2または 3が好まし い。
塩基としては、 力リゥム tew-ブトキシド、 ナトリゥム tert-ブトキシドなどのアル カリ金属の rt-ブトキシド；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 ト リェチルァミンなどが挙げられる。 これらのうちでは、 ナトリウム fert-プトキシ ドを用いることが好ましい。
溶媒としては、 該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。 例えば、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテノレ類、 ト ルェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。 これらのうちでは、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテノレ類を用いることが望ましく、 1 , 2— ジメトキシェタンがより好ましい。 1， 2—ジメトキシェタンを用いると反応速 度が上昇し、 反応収率を上げることができる。
これらの溶媒は、 1種単独で、 または 2種以上を組み合わせて用いることがで ぎる。 '
前記触媒としては、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限り において特に限定されない。 このような触媒としては、 酢酸パラジウム、 テトラ キス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) 、 塩化パラジウム ( I I ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム (0) 、 ジクロロ [ 1， 1， - ビス (ジフエニルホスフィン) 一フエ口セン] パラジウム (0) などがあげられ る。 さらに必要に応じて 2、 2， -ビス （ジフエュルホスフイノ） -1、 1， -ピナ フチル (BINAP) 、 トリフエ -ルホスフィン、 トリ -tert-ブチルホスフィンなど の金属配位子を用いてもよい。 好ましくは酢酸パラジウムと 2、 2， -ビス （ジフ ェ -ルホスフイノ） -1、 1， -ビナフチル (BINAP) の組み合わせである。 B I N A Pはラセミ体、 キラル体のいずれでもよい。
前記モルホリンの使用量は、 化合物（ I X)に対して、 好ましくは 1〜 1. 5当 量の範囲である。
塩基の使用量は、 化合物（I X)に対して、 好ましくは 1〜2当量の範囲である。 前記触媒として酢酸パラジウムを用いる場合、 使用量は好ましくは lmol%以上、 さらに好ましくは 1〜 1 0mol%である。
前記金属配位子として B I NAPを用いる場合、 使用量は好ましくは 1. 5mo 1%以上、 さらに好ましくは 1. 5〜1 5 mol%である。 1. 5 mol%未満であると、 触媒を添加した効果が得られない場合がある。
反応温度は、 7 5〜 9 0 °C程度の範囲にあることが望ましい。 反応時間は、 好 ましくは 1 0分〜 24時間である。
(工程 (2， ' ) ：化合物（30—>化合物（X I))
前記化合物（X I )は、 前記化合物（X)を溶媒中ハロゲン化試薬と反応させて得 ることができる。 式（X)中、 R2は、 前記式（I X)の R2と同じである。
式は I )中、 ハロゲン原子としては、 前記式（I X)中のハロゲン原子と同様の ものが挙げられる。
ハロゲン化試薬としては、 フエニルトリメチルアンモユウムトリプロミド、 ピ リジニゥムハイドロゲントリプロミドなどが挙げられ、 このうちでは、 フエュル トリメチルアンモニゥムトリプロミドを好ましく用いることができる。
溶媒としては、 該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。 例えば、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 N,N-ジメチルホルムァ ミド、 N,N-ジメチルァセトアミド、 N-メチルピロリ ドンなどのアミド類、 ァセト 二トリルなどの二トリル類、 メタノール、 ェタノール、 プロパノールなどのアル コール類を好ましく用いることができる。 これらのうちでは、 エーテル類が好ま しく、 テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒としてテトラヒドロフランを用いる場合、 例えば、 ハロゲン化試薬として 前記フエニルトリメチルアンモニゥムトリブロミドを用いる場合、 反応後に生成 する 4級塩 （P h Me3N+ B r— ) のテトラヒドロフランへの溶解性が低いため、 反応系外に析出させることができ、 濾過などにより容易に除去することができる ( これらの溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる ( 前記ハロゲン化試薬は、 ィ匕合物（X)に対して、 好ましくは 1〜1 . 9当量、 さ らに好ましくは 1〜1 . 2当量の量である。
反応温度は、 例えば、 好ましくは o°c〜室温の範囲である。
反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間程度である。
(工程 (3， ' ) ：化合物（X 1 )→化合物（V I I 1 ) )
前記のような反応方法により得られる前記化合物（X I )を抽出後または前記反 応後の溶液にチォ硫酸ナトリウム水溶液などを加え、 脱ケタール化することによ り化合物 (V I I I ) を得ることができる。 また、 所望に応じて、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 P—トルエンスルホン酸等の酸、 ピリジユウム p― トルェンスルホネートまたはトリメチルシリルョージドで処理することによって も脱保護することができる。 化合物（ I X)の製造
前記式（ I X)で表される化合物 ( I X)は、 例えば、 下記式（X I I )
Figure imgf000049_0001
(式中、 Hal' ， ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるィ匕合物 （以下 「化合物 (X I 1)」 ということがある。 ） と、 R2OH、 HC(OR2)3または HO— (CH 2)n— OH (式中、 R2は前記と同義であり、 nは 2〜4の整数を示す。 ) とを反 応させることにより、 カルボ-ル基をケタールイ匕する工程おょぴ水酸基をメトキ シ化する工程を経て得られる。
前記 Hal"，のハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げら れる。 これらのうちでは臭素原子が好ましい。
R2OHで表される化合物として、 より具体的には、 例えば、 メタノール、 エタ ノールなどが挙げられる。
HC(OR2)3として、 より具体的には、 例えば、 オルトギ酸トリメチル、 オルト ギ酸トリェチルなどが挙げられる。
水酸基をメトキシ化する工程で用いるメチル化試薬としては、 ョゥ化メチルな どが挙げられる。
カルボニル基のケタールイ匕は、 溶媒中、 前記 R2OH、 HC(OR2)3または HO 一 （C H2) n— O H (式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) を反応させて行う。 この 場合、 触媒を添加することもできる。
触媒としては、 例えば、 （士） 一 1 0—カンファースルホン酸、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられ、 好ましくは （士） 一1 0—カンファー スルホン酸または p—トルエンスノレホン酸である。
この場合の溶媒としては、 該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いること ができる。 例えば、 メタノールなどのアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンなどの芳香族炭化水素類、 塩化メチレン、 ニトロメタン等を用いることがで きる。
これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。 なお、 前記化合物（I X)において、 2つの R2が互いに結合した環状ケタールと する場合は、 例えば、 p—トルエンスルホン酸、 エチレングリコールなどを添加 してケタールを形成させることができる。
前記 R2O Hまたは H C (O R2) 3は、 前記化合物（X I I )に対して好ましくは 3 当量以上、 さらに好ましくは 3〜1 0当量程度用いる。
触媒は、 ィ匕合物（X I I )に対して、 好ましくは l〜4mol%の範囲で用いる。 ケタール化における反応温度は、 例えば、 好ましくは 0 °C〜6 0 °Cの範囲であ る。
反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間程度である。
前記水酸基のメトキシ化反応は、 溶媒中、 ョゥ化メチルなどのハロゲン化メチ ルを添カ卩して行うことができる。 また、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 ナトリウ ムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 力リゥム teri-プトキシド、 ナトリゥム tert- プトキシド、 水素化ナトリウムなどを添加することが好ましく、 より好ましくは 炭酸カリウムである。
メトキシ化における溶媒としては、 該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用 いることができる。 例えば、 テトラヒドロフランなどのエーテノレ類、 N，N-ジメチ ルホルムァミドなどのァミド類、 ァセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなど のュトリノレ類、 塩^ f匕メチレンなどを用いることができる。
これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。 前記ハロゲン化メチルは、 前記化合物（X I I )に対して好ましくは 1当量以上、 さらに好ましくは 1〜3当量程度用いる。
前記炭酸カリウムを用いる場合は、 前記化合物（X I I )に対して好ましくは 0 . 5当量以上、 さらに好ましくは 1〜3当量程度用いる。
メトキシィ匕における反応温度は、 特に限定されず、 例えば、 好ましくは 0 ° (〜 1 0 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 1 2時間程度である。 前記ケタール化の工程と前記メトキシ化の工程とは、 それぞれの工程における 生成物を単離精製し、 それぞれ独立して行うことができ、 その順番も限定されな い。 また、 ケタールイ匕を行った後、 生成物を単離することなく連続してメトキシ 化を行う力、 あるいはメトキシ化を行った後、 生成物を単離することなく連続し てケタール化を行うこともできる。 化合物（X I I )の製造
前記化合物（X I I )は、 例えば、 2 -tert-プチルフエノ一ルを塩ィ匕ァセチルと 反応させて 1一 ( 3一 tert-プチ ー 4—ヒドロキシフエ二ノレ) エタノンを得るェ 程 (工程 (i) ) 、 得られた該化合物をハロゲン化する工程 （工程 (ii) ) を経て得る ことができる。
前記 2— tert-プチルフエノールは巿販のものを用いることができる。
前記 1一 （3— teW-プチルー 4ーヒドロキシフエュル） エタノンは、 例えば、 溶媒中、 ルイス酸の存在下に、 2— 一プチルフエノールと塩化ァセチルとを反 応させて得ることができる。
溶媒としては、 該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、 四塩化 炭素など用いることが好ましい。 これらのうちではトルエンを用いることがより 好ましい。
これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。 ルイス酸としては、 塩化アルミニウム、 臭化アルミエゥム、 四塩化鍚、 三フッ 化ホウ素などを用いることができる。 これらのうちでは塩化アルミニウムを好ま しく用いることができる。
前記塩化ァセチルは、 原料の 2一 rt一プチルフエノールに対して好ましくは 1 当量以上、 さらに好ましくは 1〜3当量程度用いる。
前記ルイス酸は、 原料の 2 -tert-プチルフェノールに対して、 好ましくは 1当 量以上、 さらに好ましくは 1〜3当量程度用いる。
反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間程度である。
反応温度は、 好ましくは一 2 0 °C以下、 さらに好ましくは一 2 5 °C以下である。 この反応工程 (i)では溶液を高希釈とすることが望ましく、 具体的には、 2— r ブチルフエノールに対して、 好ましくは 1 0倍〜 5 0倍の質量の溶媒を用いる。 このような低温かつ高希釈な状態で反応を行うことにより、 原料の分解を防ぎ つつ、 高い収率で 1一 （3 -ブチノレ一 4ーヒドロキシフエニル） エタノンを 得ることができる。
また該 1— ( 3一 tert-プチルー 4—ヒドロキシフエニル） ェタノンは、 反応終 了後、 反応液中に水を添加することにより、 結晶として得ることができる。
1 - ( 3— tert -プチルー 4—ヒドロキシフエュル） エタノンをハロゲン化する 工程 (ii)では、 溶媒中、 該化合物にハロゲン化試薬を反応させることにより、 前 記化合物（X I I )へ導くことができる。
ハロゲン化試薬としては、 目的とするハロゲンの種類により異なるが、 例えば、 臭素化の場合 ttV-プロモスクシンイミド （ BS) 、 臭素などが挙げられ、 塩素化の 場合 クロロスクシンイミド （NCS) 、 塩素などが挙げられ、 ヨウ素化の場合は N-ョードスクシンイミド （NIS) 、 ヨウ素、 N-クロロスクシンイミド （NCS) とョ ゥ化ナトリゥムの組み合わせなどが挙げられる。
溶媒としては、 該反応を阻害しない溶媒であればよい。 例えば、 TH Fなどの エーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 ジメチルホノレムアミド、 1ーメ チル一 2—ピロリジノン、 -ジ チルイミダゾリジノンなどのァミド類などを 好ましく用いることができる。
これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。 前記ハ口ゲン化試薬は、 前記 1— ( 3 -ten-プチノレ一 4ーヒドロキシフエェ ル） エタノンに対して、 好ましくは 1当量以上、 さらに好ましくは 1〜3当量程 度用いる。
反応温度は、 好ましくは 1 0 °C以下、 さらに好ましくは一 2 5 °C〜 5 °Cの範囲 である。 このような範囲で反応行うことにより、 不純物の生成を抑制することが できる。
反応時間は、 好ましくは 1 0分〜 2 4時間程度である。 化合物（XV)
本発明に係る化合物は、 下記式 （XV)
Figure imgf000053_0001
(式中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキノレ基を示し、 2つの R2は互いに結合して ― (C H2) n— (式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) で示される基により環を形 成してもよく、 R5は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R13は、 ハロゲン原子 またはモルホリノ基を示す。 ) で表される化合物またはその塩である。
これらの化合物としては、 具体的には、 例えば、 以下の化合物が挙げられ、 こ れらはいずれも新規化合物である c
—(化合物 I X) _
Figure imgf000054_0001
式 （I X) 中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキル基を示し、 2つの R2は互いに 結合して一 （CH2) n— （式中、 nは 2〜 4の整数を示す。 ) で示される基によ り環を形成してもよい。
C1-4アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル 基、 プチル基、 c-ブチル基、 r -ブチル基などが挙げられる。 これらのうち では、 メチル基が好ましい。 また、 2つの R2が互いに結合することにより環状ケ タールを形成するが、 この場合 nとしては 2または 3が好ましく、 nが 2の場合 がより好ましい。
Hal' ， ' はハロゲン原子を示し、 ハロゲン原子としては塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
(化合物 X)
Figure imgf000054_0002
式 （X) 中、 R2は、 式（I X)中の R2と同意義である (
(化合物 X I )
Figure imgf000055_0001
式 （XI) 中、 R2は、 式（I X)中の R2と同意義である。 Hal' ' はハロゲン原 子を示し、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。 これらのう ちでは、 臭素原子が好ましい。
これらの化合物は、 上記モルホリン置換フエナシル誘導体 （B) を製造する際 の中間体となりうる。
<環状べンズアミジン誘導体 （C) >
本発明に係る下記式 （X I I I)
Figure imgf000055_0002
で表される環状べンズアミジン誘導体 （C) ( 「化合物（X I I 1)」 ということ がある。 ） またはその塩の製造方法は、 下記式（I I)
Figure imgf000055_0003
または (II)
で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) と、 下記式（VI I I)
Figure imgf000056_0001
(式中、 ¾Γ ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) とを、 溶媒として炭化水素類またはエーテル類を用レヽて反応させる ことを特 ί敷としている。
反応は、 通常、 溶媒中で、 これらの化合物 (Α) および （Β) を混合して撹拌 するだけでよく、 また、 後処理、 単離精製操作を行い目的とする環状べンズアミ ジン誘導体 （C) を遊離べンズアミジン体またはその塩として単離精製すること もできる。
前記溶媒として用いるエーテル類としては、 TH Fなどが挙げられる。
溶媒として用いられる炭化水素類としては、 《 -へキサン、 《-ヘプタン、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンなどが挙げられ、 これらのうち好ましくは； ί-へキサン、 -ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられる。
これらの溶媒は、 1種単独で、 または 2種以上を組み合わせて用いることがで さる。
溶媒に前記エーテル類あるいは前記炭化水素類を用いて反応を行うと、 反応系 から環状べンズアミジン誘導体 （C) の塩が結晶として析出してくる。 このため、 目的とする環状べンズアミジン誘導体 （C) の塩の単離精製が極めて簡単で、 ェ 業的に fiれる。
これらの溶媒のうちでは、 エーテル類がより好ましく、 TH Fを用いることが 特に好ましい。 溶媒として TH Fなどのエーテル類を用いる^ \ エーテル類単 独で用いることもできるが、 エーテル類以外の溶媒を貧溶媒として混合すること PC蘭 004/001396
- 5 5 - もできる。
貧溶媒としては、 -へキサン、 π.-ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンな どの炭化水素類が挙げられる。 これらのうちでは -ヘプタンを好ましく用いるこ とができる。 後処理としてこのような貧溶媒を反応終了後に添加することにより、 環状べンズアミジン誘導体 （C) (化合物（X I I 1 ) ) の塩の収率を向上させる ことができる。
溶媒としてエーテル類を用い、 さらに貧溶媒を混合する場合、 溶媒中のエーテ ル類の含有割合は、 好ましくは 5 0質量0 /0以上 1 0 0質量。 /0未満である。
エーテル類で反応させた後に、 貧溶媒を添加し、 エーテル類の含有割合が上記 範囲にあると結晶の析出をより効率よく行うことができる。
反応温度は好ましくは 0 °C〜室温程度、 反応時間は好ましくは 1 0分〜 5 0時 間程度であればよい。
環状べンズアミジン誘導体 （C) の原料となる、 含フッ素環状べンズアミジン 誘導体 （A) 、 モルホリン置換フエナシル誘導体 （B) は、 公知の方法または本 発明に係る製造方法により製造することができる。 好ましくは、 前述の本発明に 係る含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) の製造方法および/または本発明 に係るモルホリン置換フエナシル誘導体 （B ) の製造方法によりこれらを製造し、 さらに含フッ素環状べンズァミジン誘導体 （A) とモルホリン置換フエナシル誘 導体 （B) とを反応させることが通し収率向上の観点から望ましい。 なお、
「 （A) および Zまたは （B) 」 とは （A) 、 (B ) の少なくとも一つを含むこ とを意味する。
本発明に係る前記環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩の製造方法は、 さらに、 再結晶化工程を含むことができる。 すなわち、 このようにして得られる 環状ペンズアミジン誘導体 （C) またはその塩は、 さらに、 再結晶化して、 精製 することができる。
再結晶方法としては、 前記環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩の粗 結晶を、 メタノールやエタノールなどのアルコール類と水の任意の割合の混合溶 媒、 または T H Fなどのエーテル類と水の任意の割合の混合溶媒に添加し、 低温 で該粗結晶を溶 «單する。 溶解後、 さらに水を添加して結晶を析出させる方法が挙 げられる。 混合溶媒としては、 アルコール類と水との混合溶媒が好ましい。 アル コ一ノレ類としてはェタノ一 が好ましい。
前記溶解時における水とエーテル類またはアルコール類との混合割合は、 水： エーテル類またはアルコール類の体積割合が好ましくは 0 ： 1 0 0〜 8 0 ： 2 0 さらに好ましくは 1 0 ： 9 0〜3 0〜7 0の範囲である。
粗結晶の析出時の温度は、 好ましくは 5 0 °C以下、 さらに好ましくは 4 5 °C以 下とする。 前記環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩は、 熱に不安定で あり、 長時間高温にさらされると、 分解、 副生成物の生成等により品質が低下す ることがある。 例えば上記の水とエタノールとの混合溶媒を用いると、 前記環状 ベンズアミジン誘導体 （ C ) またはその塩を低温で容易に溶解させることができ るので、 溶解のための加熱により品質の低下を招くことがない。 また、 エタノー ルを使用しているため作業上および薬理上の観点から安全性に優れる。 さらに、 水を加えるだけで結晶が析出するので工業的に有利である。
このような本発明の方法により得られる環状べンズアミジン誘導体 （C) また はその塩は、 優れたト口ンビン受容体阻害活性を有し、 ト口ンビン受容体拮抗剤 として有用である。 図面の簡単な説明
図 1は、 ィ匕合物 (X I I I ) の結晶の粉末 X線回析チャートである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例に 制限されるものではない。 本明細書において、 室温とは 2 0〜3 0 °Cの範囲で、 好ましくは約 25 °Cを意味する。
〔調製例 1〕
1一プロモ一 3， 4ージェトキシ一 2—フルォロベンゼン
Figure imgf000059_0001
氷冷下、 1, 2—ジエトキシ一 3—フルォロベンゼン （150.00 g， 814 mmoL)の ァセトニトリル (900 mL)溶液に N-プロモスクシンィミド （N B S ) (153.72 g， 8 64 mmoL) のァセトニトリル (1.5 L)溶液を滴下後、 室温でー晚撹拌した。 溶媒を 留去後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水洗した。 得られた水層を酢酸ェチルで再抽 出し、 先の有機層と混合した。 有機層を水、 飽和食塩水、 水の順で洗浄して無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶液を濃縮し、 油状物を得、 これにへキサンをカロ え析出した結晶を濾去した。 溶液を再度濃縮し油状物を得、 減圧蒸留して標記化 合物を 205.65 g (収率： 96%)得た。
b.p °C: 110〜： 111 °C/2 mmHg
—腿 (CDC13) δ :1.35 (3H, t， J=6.8 Hz), 1.42 (3H， t, J=6.8 Hz), 4.03 (2H， q, J=6.8 Hz), 4.11 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.0, 9.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J=7.3, 8.8 Hz).
MS m/z: 262 (M+)
〔実施例 1〕
3, 4-ジェトキシ一 2—フルォロベンゾュトリル
B『 CuCW, DiVlF EtO
155 EtO 室温下、 1一プロモー 3, 4—ジエトキシー 2—フルォロベンゼン （12.0 g, 4 5.6 mnioL) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF) (60 mL)溶液にシアン化銅
(I) (6.8 g, 68.3 iiiiiioL) を加え、 その後、 155°Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷 冷後、 酢酸ェチル、 28%アンモニア水を加え有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で洗 浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー へキサン、 酢酸ェチル） で精製して標記化合物 を 9.0 g (収率： 94.3%)得た。
—雇 R(CDC13) δ :1.35 (3H， t, J=6.8 Hz), 1.49 (3H, t, J=6.8 Hz) , 4.14 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J=l.5, 8.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J=6.4, 8.8 Hz).
MS m/z: 209 (M+)
〔実施例 2〕
3， 4ージェトキシー 2—フルォロ一 6—ホルミルべンゾニトリル
Figure imgf000060_0001
反応缶に THF(18.7 Kg)を窒素気流下投入後、 続いて ヘプタン （13.7 kg) を投入、 さらに 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン （TMP) (7.50 kg, 53.1 mol) を投入し、 撹拌した。 系を閉鎖系とし、 窒素微陽圧で- 15°Cに冷却し終 夜搅拌した。 内温を - 42.3°Cとした、 15% ブチルリチウム-へキサン溶液 (22.4 kg, 50.2 mol) を内温- 10°C以下で滴下した。 滴下配管内は -ヘプタン （0.68 k g) でリンスした。 その後内温を- 86.9°Cに冷却し、 3， 4ージエトキシー 2—フ ルォ口べンゾ-トリル（7· 00 kg, 33.5 mol)の THF (10.68 kg) 溶液を滴下した。 滴下配管を TH F (1.8 kg)でリンスした。 約 1時間後 N,N-ジメチルホルムアミド (4.89 kg, 66.9 mol) の THF (4.49 kg)溶液を滴下した。 DMF— THF溶液 滴下終了 33分後、 ヘプタン （34.5 Kg) を滴下した。 1時間撹拌後、 酢酸 (10.5 kg, 175.0 niol) の THF (2.99 kg) 溶液し、 外浴を 10°Cとした。 55分後、 水 (50.4 L)を滴下、 さらに -ヘプタン （17.2 kg) を加えた。 外浴を 10。Cとし、 14.7 時間撹拌した。 反応液を抜き出し、 半量ずつ遠心分離した。 得られた結晶を へ プタン （5 L) 、 水 5 L、 と -ヘプタン （5 L) で洗浄し、 粗体を 4.85 kg得、 冷蔵 庫にて保管した。 もう一方のスラリ一も初回と同様に処理し、 粗体 5.25 kgを得た (湿体合計： 10.10 kg) 。
湿体を反応缶へ投入し、 水 (40 L)と n-ヘプタン (80 L) を加え、 25°Cで 18.7時 間撹拌した。 反応液を抜き出し、 缶壁を/ ί-ヘプタン （5 L) と水 (10 L)の混液でリ ンスした。 反応液とリンス液をあわせた後、 遠心分離した。 得られた結晶を へ プタン （5 L) 、 水 (5 L)、 さらに n-ヘプタン (5 L) で洗浄し、 標記化合物を湿体 として 10.30 kg得た。
湿体をコニカルドライヤーに投入後、 50°Cで 20時間、 55°Cで 4時間減圧乾燥し標 記化合物を微緑白色粉末状結晶として 5.98 kg (収率： 75.3%)得た。
¾- MR(CDCl3) δ：1.39 (3Η, t， J=6.8 Hz) , 1.49 (3H， t， J=6.8 Hz), 4.20 (2H， q, J=6.8 Hz), 4,28 (2H, q, J=6.8 Hz), 7.32 (1H， d, J=1.5 Hz)， 10.19 (1H， s)
MS m/z: 238 [(M+H)+]
〔実施例 3 ]
3._4ージェトキシー 2—フルォロ一 6—ヒドロキシメチルベンゾュトリル
Figure imgf000061_0001
反応缶に窒素雰囲気下、 3, 4—ジエトキシ一 2—フルオロー 6—ホルミルべ ンゾニトリル （5.90 kg, 24.87 mol) と酢酸ェチル （59.0 L) を投入し、 攪拌下 トリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム (NaB(OAc)3H) (11. 70 kg)を加えた。 30 分撹拌後、 内温を 40 °Cへと加熱し、 2時間撹拌した。 反応液を冷却し、 内温 15 °C で水 (2 L)をゆつくり滴下し、 過剰のトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムの分 解を行った。 さらに水 (27. 5 L)を加えた。 外浴を 40 °Cにし不溶物を溶解させ、 再 度冷却し、 分液した。 分液後、 得られた有機層を重曹水で 2回洗浄後、 食塩水で 洗浄した。 得られた有機層は外浴 10 °Cで冷却し、 終夜放置した。
外浴を 50 °Cとし、 液量約 14 Lまで減圧濃縮した。 外浴を 10 °Cにし ヘプタン (59 L) を投入し、 2. 8時間撹拌した。 析出した結晶をろ過後、 結晶を ヘプタン (5. 9 L) で洗浄し湿体の標記化合物を 5. 66 kg得た。 この湿体をコニカルドライ ヤーで 50 °C下、 18. 3時間減圧乾燥を行い、 標記化合物を微黄白色粉末状結晶とし て 5. 17 kg (収率： 87%)得た。
¾-匿（CDC13) δ : 1. 36 (3H， t， J=6. 8 Hz) , 1. 48 (3H, t, J=6. 8 Hz) , 4. 12 (2H， q, J=6. 8 Hz ) , 4. 17 (2H, q, J=6. 8 Hz ) , 4. 82 (2H, s)， 5. 53 (1H, s) , 6. 95 (1H， s) .
MS m/z : 240 (M+H) +
〔実施例 4〕
3 , 4ージェトキシー 2—フルォロ一 6—メチルベンゾュトリル
Figure imgf000062_0001
窒素気流下、 氷冷した 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジン （3. 16 ml, 18. 7 imnoL) のテトラヒドロフラン（30 ml)溶液にメチルリチウム（1. 03 Mジェチノレエ 一テル溶液， 18. 2 ml, 18. 8 應 oL)を加え 30分撹姅した。 反応系を- 78°Cに冷却後、 3 ， 4—ジエトキシー 2—フルォ口べンゾ-トリル (3. 90 g， 18. 6 mmoL)のテトラ ヒドロフラン (20 ml)溶液を滴下し、 さらに 30分後、 ヨウ化メチノレ （1. 4 ml, 22. 4 mmoL) を滴下し 2時間撹拌した。 反応系を徐々に室温まで昇温後、 反応液に 1 N塩 酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （ へキサン、 酢酸ェチル） で精製して標記化合物を 3.40 g (収率： 81. 7%)得た。
¾—雇 R(CDC13) δ :1.37 (3Η, t， J=7.2 Hz) , 1.49 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.48 (3H, s), 4.08〜4.16 (4H, m)， 6.57 (1H， s).
MS m/z: 224 ( +H)+
〔実施例 5〕
6—（プロモメチル）一 3， 4ージェトキシー 2—フルォロベンゾュトリル
Figure imgf000063_0001
α,α,α-trifluorotoluene
室温下、 3， 4 -ジェトキシー 2一フルォロ— 6—メチルベンゾニトリル (679 mg, 3.04扁 oL) の四塩化炭素（7 ml)溶液に N-プロモスクシンイミド （553 mg, 3. 05 藤し) 、 2, 2， —ァゾビスイソプチ口-トリル (AIBN) (102 mg, 0.609 mmo L) を加えた後、 5時間還流した。 冷却後、 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄して無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー トへキサン、 酢酸ェチル） で精製して標記化合物を 614 mg
(収率： 66.8%)得、 原料を 121 mg (収率： 17.8%)回収した。
- MR(CDC13) δ :1.38 (3H， t， J=7.2 Hz) , 1.50 (3H, t， ]=7.2 Hz), 4.16 (4H， q, J=7.2 Hz)， 4.55 (2H, s), 6.81 (1H， s).
MS m/z' 302 (M+H)+
〔実施例 6〕
6 - (ブロモメチル）一 3 4—ジェトキシー 2—フルォ口べンゾニトリル
Figure imgf000064_0001
氷冷下、 3, 4―ジェトキシー 2一フノレオ口— 6—（ヒドロキシメチル)ベンゾ 二トリル （38.0 g, 33.4讓 oL) の 1 , 2—ジメトキシエタン (DME) (80 ml)溶液 にホスホラス トリプロミド (PBr3) 1.57 ml, 16.7 ramoL) を加え、 その後室温 で 3時間撹拌した。 反応液を氷冷後、 酢酸ェチル、 水を加え有機層を分取し、 水層 はさらに酢酸ェチルで抽出した。 あわせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 活性炭を加えて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾 過後溶媒を留去し、 残渣に n-ヘプタン（100 ml)を加えさらに溶媒を留去した。 残 渣に ヘプタン（100 ml)を加え氷冷し、 析出した結晶を濾過後" -ヘプタンで洗浄 して標記化合物を 9.1 g (収率: 90.1%)得た。
¾ - NMR(CDC13) δ :1.38 (3H， t， J=7.2 Hz), 1.50 (3H, t， J=7.2 Hz), 4.16 (4H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H， s)， 6.81 (1H, s).
MS m/z: 302 (M+H)+
くアンモユアガスを用いた例 （実施例 7、 8および 9) >
〔実施例 7〕
Figure imgf000064_0002
5，—6—ジェトキシー 7—フルォロ一 3 H—イソインドール- -イルァミン
6— (プロモメチル）一 3, 4—ジエトキシー 2—フルォロベンゾニトリル （175. 1 , 579.5 mmol)をトルエン （2 L)で溶解し、 減圧ろ過した。 このトルエン溶液 とトルエン (16 L)を投入し、 室温撹拌下、 反応容器内をアンモニアガスで置換し た。 アンモニアガスを注入し、 内圧を 7.8 Kg/cm2とした後、 密封して 15時間、 室 温にて撹袢した。 アンモニアガスを放出後、 反応容器内を窒素で置換し、 水 （2. 2
L)および 2 N塩酸 (2. 2 L)を加え、 分液した。 有機層に 1 N塩酸 (1. 3 L)を加え分 液後、 水層を先に得られた水層と混合し、 セライトろ過後、 濾さいを水 （1. 3 L) で洗浄した。 ろ液を氷冷下撹拌しながら、 2 N水酸化ナトリウム水 （1. 58 L)を滴 下し、 水溶液を pH 6. 5とした。 室温にて約 5時間撹拌後、 氷冷撹拌下、 2 N 酸化 ナトリウム水 （1. 7 L)を滴下し、 pH 11. 1として結晶を析出させた。 結晶をろ取後、 水 （1. 75 L)で洗浄し、 終夜減圧乾燥 （40°C)を行い、 標記化合物を白色結晶とし て得た（110. 3 g, 収率： 80¾， HPLC純度： 99. 3%)。
〔実施例 8〕
Figure imgf000065_0001
メタンスルホン酸 2—シァノー 4， 5—ジエトキシ一 3—フルォ口べンジル
反応缶に 3 , 4—ジエトキシ一 2—フルオロー 6— (ヒドロキシメチル） ベン ゾ-トリル （4. 50 kg, 18. 81 mol) と 1 , 2—ジメ トキシェタン （45 L) を投入 後、 攪拌した。 反応液を冷却し、 系内を窒素雰囲気下にした。 内温 8.4°Cで、 トリ ェチルァミン（2.47 kg, 24. 45 mol)を加えた。 さらに塩化メタンスノレホニノレ (2. 5 9 kg, 22. 61 mol) を内温が 20 °Cを越えないように滴下した。 34分撹拌後、 系内 を窒素気流下とし、 冷却を停止した。 反応液にトルエン (45 L)と 0. 5 N塩酸 (9 L) を加え分液した。 得られた有機層 を水 (18 L)、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (18 L)、 10%食塩水 (18 L)、 水 (18 L)で洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 濃縮液にト ルェン (45 L)を投入後、 再度減圧濃縮し、 濃縮液を冷却後、 トルエン (40 L)を加 え希釈し、 反応缶より希釈液を容器 2つへ均等に抜き出した。 反応缶壁はトルエン (5 L)でリンスした。 このリンス液は 2等分し、 先の希釈液に混合し、 メタンスノレ ホン酸 2—シァノ一4 , 5—ジエトキシー 3—フルォロベンジルのトルエン溶液 を得た。 それぞれを A溶液、 B溶液とし、 溶液重量を計量 （A溶液： 32. 16 Kg,
B溶液： 32. 24 kg) 後、 溶液を一部サンプリングして HPLCで定量した。
メタンスルホン酸 2—シァノー 4， 5—ジエトキシ一 3—フルォ口べンジルのト ルェン ί繊
性状：褐色トルエン溶液、 定量値： 5. 79 kg (A溶液 2. 92 kg, B溶液 2. 87 kg)、 収率：％. 9°/。、 HPLC純度： A溶液 98. 8% B溶液 98. 6%
— NMR (400MHz, CDC13) δ： 1. 38 (3Η, t, J=6. 8 Hz) , 1. 50 (3H, t, J=6. 8 Hz) , 3. 13 (3H, s)， 4. 17 (4H, q, J=6. 8 Hz) , 5. 28 (2H， s) , 6. 89 (1H, d, J=l. 0 H z) .
MS m/z : 317 (M+)
〔実施例 9〕
5 , 6—ジェトキシ一 7—フノレオロー 3 H—ィソィンドール— 1—ィルァミン
反応缶に上記実施例 8で得られたメタンスルホン酸 2—シァノー 4 , 5—ジェ トキシ一 3—フルォロベンジルのトルエン A溶液 [32. 16 kg (メタンスルホン酸 2—シァノ一4， 5—ジエトキシ一 3—フルォロべンジルとして 2. 92 kg) , 9. 20 mol]とトルエン （170 L) を投入し、 室温下撹拌した。 反応液を 20 °C以下になる まで冷却し、 撹拌を停止後アンモニアで系内を置換した。 撹拌後、 再度アンモ- ァを 0. 86 MPaまで加圧した。 反応液はこのまま終夜撹拌後、 アンモニアガスをリ ークした。 反応液に水 (35 L)を加えた後、 2 N塩酸を (35 L)加え、 分液した。 得ら れた有機層に 1 N塩酸 (23. 4 L)を加え、 分液した。 得られた水層を先の水層と混合 し、 清澄ろ過した。 水 (10 L)でリンスし後、 反応缶へ移送した。 水 (15 L)で洗い 込み、 反応液を冷却した。 5 N 7_K酸化ナトリゥム水溶液 (7. 18 L)を滴下し、 反応 液を外浴 30 で加熱し約 4時間撹拌した。 反応液を冷却し、 反応液温 17. 4 で 5 Ν水酸化ナトリウム水溶液 (12. 82 L)を滴下後、 反応液を終夜撹拌した。 析出した 結晶をろ過後、 結晶を水 (30 L)、 rt-プチルメチルエーテル （6 L) で洗浄し、 湿体を 2. 29 kg得た。 この湿体をコニカルドライヤーで、 40 °C下、 減圧乾燥を行 い、 標記化合物 （1.85 kg) を微黄白色粉末状結晶として得た。
性状： 微黄白色粉末状結、 収量： 1.85 kg、 収率： 84%、 HPLC純度： 97.5%, 水 分含量： 0.22%
¾-丽 R (400MHz, DMS0-d6) 5： 1.24 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 H z)， 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz)， 4.17 (2H， q, J=7.0 Hz), 4.38 (2H, s), 6.04 (2 H, bs), 7.04 (1H, s).
MS m/z: 239 (M+H)+
<液体アンモニアを用いた例 (実施例 1 0および 1 1) >
〔実施例 10〕
Figure imgf000067_0001
メタンスルホン酸 2—シァノ一4， 5—ジエトキシ一 3—フルォロベンジル
3, 4—ジエトキシ一 2—フルオロー 6— (ヒドロキシメチノレ） ベンゾニトリ ル （1 g, 4.18讓 oL) を 1, 2—ジメトキシェタン（10 mL) に溶解し、 塩化メタ ンスノレホュノレ （0.39 mL, 5.02腿 oL) をカロえ、 8 °C恒温槽で冷却した。 ここにト リエチルァミン (0.76 mL, 5.43 mmoL) を 20 °C以下を目安として滴下した。 1時間 同温度で攪拌後、 トルエン (5 mL) および 0.5 N塩酸 （2 mL) 加え、 分液ロートへ 移し、 トルエン (5 mL) で洗い込んだ。 分液後、 水 (4 mL)、 10%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (4 mL), 10%食塩水 (4 mL), 水 （4 mL) で順次洗浄した。 有機層を留 去後、 トルエン (4 mL) を加え、 共沸により水を除去した。 残渣にトルエン (4 m L) を加えて、 次の工程で使用した。 トルエン溶液の HPLC分析値： 99.10% (トルェ ンのピークは除く）
—腿 (400MHz, CDC13) δ： 1.38 (3H， t, J=6.8 Hz), 1.50 (3H， t, J=6.8 Hz), 3.13 (3H, s)， 4.17 (4H， q, J=6.8 Hz), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H， s). S m/z: 317 (Μ+·)
〔実施例 1 1〕
5 , 6—ジェトキシー 7—フ /レオ口一 3 Η—ィソィンドール一 1一イノレアミン
実施例 1 0で得られたメタンスルホン酸 2—シァノ一4, 5—ジエトキシー 3 一フルォロベンジルのトルエン溶液を、 lOOmLのオートクレープに移し、 トルエン (9 mL) で洗い込んだ。 オートクレープに液化アンモユアのボンべを繋ぎ、 エタ ノール一ドライアイスパスで冷却し、 9.1 gのアンモニアをオートクレーブに貯め た。 これを 8 °Cの恒温槽につけて 1時間攪拌後 （0.4 MPa) 、 アンモニアをリーク した。 26 mLの 1 N塩酸で分液ロートに移した。
水層をフラスコにとり、 水 （10.8 mLx8) を加えてから氷冷し、 5 N水酸化ナト リウム水溶液 (1.5 mL) を加えて pH6.5に調整した。 30 °C水浴で加温しながら約 3 時間攪拌し、 再度氷冷した。 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.6 mL) を加え、 pH 1 1.9に調整し、 結晶を濾取し、 水 （13mL， xl0)、 tert-プチ メチルエーテル （2.
6 mL) で順次洗浄し、 減圧乾燥した。 微黄白色の表記化合物を 0.851 g (収率： 85. 4%二工程通算） を得た。
¾-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.34 (3H， t， J=7.0 H z), 4.01 (2H， q, J=7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.38 (2H, s)， 6.04 (2 H, bs)， 7.04 (1H, s).
MS m/z: 239 (M+H)+
〔実施例 1 2〕
3， 4ージエトキシー 2—フルオロー 6— （フタルイミ ドメチル） ベンゾ-トリ ル Of-Bu
O s THF/DMF フタルイミド （510 mg, 3.47 讓 oL) を THF (20 mL) に溶解し、 カリゥ tert-プ トキシド （460 mg, 4.10 mmoL) 、 メタンスノレホン酸 2 -シァノー 4， 5—ジェ トキシー 3—フルォロベンジル（1 g, 3.15 miaoL) の iVJ ~ジメチルホルムアミド溶 液 (10 niL) を順次加えた。 さらに IVJ¥ -ジメチルホルムアミド (10 mL) で秤量し た容器は洗いこんだ。 50°Cで 1時間加温した後、 氷冷して酢酸ェチル (120 mL)、 水 （80 ） を加えて分液し、 さらに有機層を水 （40 ， 20 mL) で二回水洗した。 有機層を減圧留去し、 1.165 gの標記化合物を ftl^晶として得た。 これをカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 972 mg (収率： 83.8%) の標記化合物を得た。
¾ -腿 (DMS0-d6) 6： 1.23 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 4.05 (2 H， q, J=7.1Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 4.85 (2H, s), 6.96 (1H， s)， 7.82—7. 93 (4H, m).
MS m/z: 369 (M+H)+
〔実施例 1 3〕
5._ 6—ジェトキシー 7—フルオロー 3 H—イソインドール一 1一イノレアミン
Figure imgf000069_0001
3， 4—ジェトキシ一 2—フルオロー 6— (フタノレイミドメチノレ） ベンゾニト リル (350 mg, 0.95 mmoL) にテトラヒドロフラン (3.5 mL) を加え、 減圧にして 脱気を 2回行った。 室温でヒドラジン一水和物 （0.12 mL, 2.47 mmoL) を加え、 同 温度で 2.5時間提拌した。 氷冷にして 1 N塩酸 （3.5 mL) を加えた後、 室温に戻し 約 3時間攪拌した。 テトラヒドロフランのみを留去し、 析出した結晶を濾過した。 濾液を氷冷し、 5 N水酸ィヒナトリウム水 （0.6 mL) を加え、 pH 6.2とし、 室温 で攪拌を続行した。 約 2時間後に水 （10 mL) を力 tlえ、 HPLCで目的物であることを 確認後、 氷冷して 5 N水酸ィ匕ナトリウム水 （0.5mL) を加えて PH 12.4に調整し、 析 出した結晶を濾取し、 結晶を水洗 （1 mLx5) した。 室温減圧乾燥し、 169 mg (収 率： 74.7%) の標記化合物を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.01 (2 H, q, J=7.0Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.38 (2H, s), 6.04 (2H, bs)， 7.04 (1H, s).
MS m/z: 239 (M+H)+
〔調製例 2〕
— 1一 （3— rtーブチノレ一 4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） エタノン
Figure imgf000070_0001
塩ィ匕アルミユウム （44.4 g, 333 醒 ol)を- 45 °Cに冷却し、 トルエン （1.25 L) を加えた。 2— tert—ブチルフエノール （50.0 g, 333 靈 ol) を加え 2時間撹拌し た。 さらに塩ィ匕ァセチル (26.1 g, 333 墮 ol)を滴下し、 2.5時間撹拌した。 反応 液を氷冷水 (250 mL)に滴下後、 室温撹拌した。 結晶をろ取後、 減圧乾燥 (50 °C) し、 標記ィ匕合物を白色結晶として 48.7 g得た (収率： 76.1%， HPLC純度： 99.8%)。 — N R (400MHz, CDC13) δ： 1.43 (9Η, s)， 2.57 (3H， s)， 6.17 (1H, s)， 6.76 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.73 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz) . MS m/z: 193 [(M+H)+]
〔調製例 3〕
1 - (5一プロモー 3— fert—プチクレー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） エタノン
Figure imgf000071_0001
1— (3— ½rf—プチノレ _4—ヒドロキシフエ二ノレ) エタノン (690.9 g, 3.75 mol)をァセトニトリル （6.05 L)に溶解し、 氷冷撹拌下、 i¥-プロモスクシンイミド (701.28 g, 3.94 mol)のァセトニトリル （5 L)溶液を滴下した。 室温まで昇温さ せた後、 溶媒を約 3 Lまで濃縮し、 ヘプタン （5 L)およぴ水 (5 L)を加えて抽出、 分液した。 水層を更に《-ヘプタン （2 L)で抽出、 分液し、 有機層を混合後、 5%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液 (1 L)および水 (2 L)で洗浄し、 減圧濃縮 （35°C)を行つ て標記化合物を微褐色油状物として 977.0 g得た （収量： 99.1% HPLC純度： 95. 8%)。
一 NMR (400MHz, CDC13) δ： 1.42 (9Η, s), 2.55 (3H, s)， 6.26 (1H, s)， 7.88 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.0 Hz) .
MS m/z: 271 〔（M+H)+]
〔実施例 14 )
2—プロモー 6— tet't -プチ/レー 4— ( 1，—1ージメ トキシェチル） ァニソール .
Figure imgf000071_0002
窒素雰囲気下、 1一 （5—プロモ一 3—お r一プチノレ一 4ーヒドロキシフエュ ル） エタノン (673 g, 2.50 mol)にメタノール (678 mL)、 オルトギ酸トリメチル (796 g, 7.50 mol)と（±)-10 -カンファースルホン酸 [(土） - CSA] (11.6 0.050 mol, 2 mol%)を加え撹拌した。 2.7時間撹拌後、 N，N-ジメチルホルムアミド（1.7 L)を加え、 氷冷した。 さらにヨウ化メチル (700 g)、 続いて炭酸カリウム（518 g) を加え、 室温下撹拌した。 5.5時間撹拌後、 水 (4750 mL)と ヘプタン (4750 mL)を カロえ分液した。 有機層を水 (2370 inL)で洗浄後、 硫酸ナトリゥム（120.2 g)を加え 撹拌後、 吸引ろ過した。 この際、 ヘプタン (250 ）で洗い込みを行った。 ろ液 を溶媒留去 (50 °C)し、 標記化合物を褐色油状物として 808 g得た （収率: 98%， HPL C純度: 96.8%)。
-蘭 R (400MHz, DMS0-d6) 5： 1.35 (9H， s)， 1.43 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.8 6 (3H, s), 7.32 (1H， d, J=2.0 Hz), 7. 7 (1H， d, J=2.0 Hz).
MS m/z: 330 (M+)
〔実施例 1 5〕
1— (3—teW—ブチル一 5—クロ口一 4—メ トキシフエ-ル） エタノン
Figure imgf000072_0001
1— (3—tert—ブチノレ一 5—クロロー 4ーヒドロキシフエ-ノレ） エタノン （1. 65 g， 7.28 mmol)とョゥ化メチル （2.07 g, 14.56 mmol)を N,N-ジメチルホルムァ ミド (2.5 mL)に加え、 氷冷下撹拌した。 さらに炭酸カリウム (1.51 g， 10.92 腿 ol)を加え、 3時間撹拌した。 トルエン （30 mL)、 水 （20 mL)を加え分液した。 有 機層を水 （15 mL)で洗浄後、 乾燥し、 減圧濃縮 （50 °C)し標記化合物を微黄色油 状物として 1.37 g得た （収量: 78.2%, HPLC純度： 99.4%)。
¾一 NMR (400MHz, DMS0-d6) δ： 1.38 (9H， s), 2.57 (3H， s)， 3.93 (3H， s)， 7.8 1 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.95 (1H， d, J=2.0 Hz) .
〔実施例 1 6〕
6—お 一プチノレ一 2—クロ口一 4一 （1，— 1ージメ トキシェチノレ） ァニソ一ノレ 7
Figure imgf000073_0001
1— ( 3— ri—プチノレ一 5—クロロー 4—メ トキシフエ二ノレ） エタノン（1. 36 g, 5. 65 mmol)にメタノール（1. 4 mL)、 オルトギ酸トリメチル（1. 79 g, 16. 95 mmo 1)を加え室温下撹拌した。 さらに（±) -10-カンファースルホン酸 [ (土）- CSA] (65 mg, 0. 282 mmol, 5 niol%)を加え 2時間撹拌した。 炭酸カリゥム（156 mg, 1. 128 mm ol)を加え、 40分撹拌後、 水（10 mL)と ヘプタン（10 mL)を加え分液した。 有機層 を水 (10 mL)で洗浄後、 溶媒留去 (50 °C)し、 標記化合物を黄色油状物として 1. 57 g得た （収率： 96. 9%)。
JH-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ : 1. 33 (9Η, s)， 1. 44 (3Η, s)， 3. 06 (6H, s)， 3. 8 7 (3H, s)， 7. 28 (1H, d, J=2. 0 Hz) , 7. 31 (1H, d, J=2. 0 Hz) .
〔調製例 4〕
1— ( 3— rt—プチノレ一 4ーヒドロキシー 5—ョードフエ二ノレ） ェタノン
Figure imgf000073_0002
1— ( 3— ½W—プチノレ一 4ーヒドロキシフエエノレ） エタノン （384 mg， 2 mmo 1)とョゥ化ナトリウム （360 mg, 2. 4 mmol)を Ν,Ν-ジ チルホルムァミド （3 mL) と水 （1 mL)の混液に溶解し、 氷水浴にて冷却した。 撹拌下、 N-クロロスクシンィ ミ ド (NCS) (320 mg, 2. 4 mmol)を 10分間で分割投入した。 50分撹拌後、 2%チォ硫 酸ナトリゥム水 （4 mL)、 2 塩酸 (1 mL)と酢酸ェチル （10 mL)を加え分液した c 有機層を 2%チォ硫酸ナトリウム水 (5 mL)と飽和食; fe (1 mL)の混液で洗浄後、 さらに飽和食塩水 (5 mL)で洗浄した。 有機層を乾燥後、 減圧濃縮 (50 °C)し標記 化合物を微黄色油状物として 616 mg得た （収量： 96.8% HPLC純度： 93.2%)0 ¾- MR (400MHz, CDC13) δ ·· 1.40 (9H, s), 2.54 (3H, s), 5.96 (1H， s), 7. 0 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, d， J=2.0 Hz).
〔実施例 1 7〕
1― (3— ri—プチルー 5—ョードー 4ーメ トキシフエ-ノレ）—エタノン
Figure imgf000074_0001
1— (3— tert—ブチル一4—ヒドロキシ一 5—ョードフエ-ル） エタノン （61 6 mg, 1.93 mmol)を Ν,Ν-ジ チノレホノレムアミド (2.5 mL)に加え、 さらにヨウ化メ チル （684 mg, 4.84 mmol)と炭酸カリゥム （401 mg, 2.90 醒 ol)を加え、 60でで 3時間加熱撹拌した。 室温へ冷却し、 酢酸ェチル （6 mL)、 水 （3 mL)と 2 N塩酸 (2 mL)を加え分液した。 有機層を水 （3 mL)と飽和食塩水 (1 mL)の混液で洗浄後、 さらに飽和食塩水 (3 mL)で洗浄した。 有機層を乾燥後、 減圧濃縮 （50 °C)し標記 化合物を黄色油状物として 587 mg得た （収量： 91.3%, HPLC純度： 94.1%)。
¾-NMR (400MHz, CDC13) δ： 1.41 (9Η， s)， 2.56 (3Η, s)， 3.94 (3H, s), 7.95 (1H， d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H， d, J=2.0 Hz).
〔実施例 1 8〕
6 -tert-プチル一 4一 1—ジメ トキシェチル） 一 2—ョードア-ソール
Figure imgf000074_0002
1一 （ 3一 tert—プチルー 5—ョードー 4ーメ トキシフエュル） エタノン （664 mg, 2 mmol)にメタノール (6 mL)、 オルトギ酸トリメチル (262 mg, 2.4 mmol)と p- トルエンスルホン酸一水和物 (TsOH' H20) (38 mg, 0. 2 腿 ol)を加え室温下 2時間、
60°Cで 1時間撹拌した。 さらに 0°Cで 3時間撹拌した後、 炭酸カリウム（138 ing， 1. 0 nrnol)を加え、 氷冷下 1. 5時間撹抨後、 反応液を濃縮乾固した。 それに水 (5 mL)と トルエン （10 mL)を加え分液した。 有機層を水 (5 mL)で洗浄後、 溶媒留去 (50 °C) し、 標記化合物を淡茶色結晶として 708 mg得た （収率: 93· 6%)。
—證 (400MHz, DMSO— d6) δ： 1. 34 (9Η, s) , 1. 42 (3H, s) , 3. 06 (6H, s) , 3. 8 1 (3H, s) , 7. 34 (1H, d, J=2. 0 Hz) , 7. 71 (1H, d， J=2. 0 Hz) .
〔実施例 1 9〕
4— [ 3一 tert—プチルー 5— （ 1 , 1ージメトキシェチル） 一 2—メトキシフエ -ル]—モルホリン
Figure imgf000075_0001
窒素雰囲気下、 2—ブロモー 6— fert—プチルー 4一 （1 , 1ージメトキシェチ ル） ァ-ソール （650 g, 1. 962 mol)、 酢酸パラジウム （4. 4 g， 19. 6 讓 ol， 1 mo 1%)および（土） -BINAP (18. 3 g， 29. 4 腿 ol， 1. 5 mol%)を 1 , 2—ジメ トキシエタ ン （1: 96 L)で室温にて溶解し、 モルホリン （205 g， 2. 36 mol)およぴナトリウム tert -プトキシド （264 g, 2. 75 mol)を加えた。
85°Cにて 2時間撹拌後、 氷冷撹拌下、 温度を 30°C以下とした。 不溶物をろ過後、 濾さいを 1 , 2—ジメトキシェタン （1 L)で洗浄した。 溶媒を減圧留去後、 メタ ノール (600 mL)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (1. 2 L)および" -ヘプタン (6 L)を 加え、 抽出、 分液した。 更に^ ジメチルホルムアミド層を ヘプタン （3 L)で 2 回抽出、 分液後、 ヘプタン層を混合し、 メタノール （200 mL)ぉょぴ水 （1. 8 L) で洗浄した。 得られた n-ヘプタン層にチオシァヌル酸 (TMT) (13 g)を加え、 15時 間室温にて撹拌後、 セライトろ過した。 濾さいを ヘプタン （500 mL)で洗浄し、 ろ液を 87% ジメチルホルムアミド水 （1.3 L)および水 （1,3 L)で洗浄後、 減 圧濃縮 （50°C)し標記化合物を褐色油状物として 618 g得た（収率： 93.3%, HPLC純 度： 99.5%)。
¾- MR (400MHz, CDC13) δ 1.37 (9Η, s), 1.52 (3H， s), 3.07 (4H, t, J=4.4 Hz), 3.18 (6H， s), 3.88 (4H， t, J=4.4 Hz), 3.94 (3H, s)， 6.97 (1H， d， J=2. 4 Hz), 7.10 (1H, d， J=2.4 Hz).
MS m/z: 337 (M+)
〔実施例 20〕
2—プロモ一 1一 （3— few—ブチノレー 4ーメ トキシー 5—モノレホリノフエ二ノレ） ェタノン
Figure imgf000076_0001
4— [5— (1, 1—ジメ トキシェチノレ） 一 3 -ten-プチノレ一 2—メ トキシフ ェニル] モルホリン（600 g， 1.78 mol)をテトラヒドロフラン （2.67 L)およぴメ タノール （0.89 L)の混合溶媒に溶解し、 窒素雰囲気下、 7°Cにてフエ-ルトリメ チルアンモ -ゥム トリプロミド （716 g， 1.87 mol)を投入した。 1時間撹拌後、 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 (660 mL)を反応液に加えた。 さらに水 （4.68 L)を 投入し、 1時間撹拌後、 結晶をろ取し、 標記化合物の ffi^晶を黄肌色結晶として得 た。
標記化合物の粗結晶を w-ヘプタン （1980 mL)および 2-プロパノール （660 mL)の 混合溶媒で 7°Cにて懸濁撹拌した。 13時間撹拌後、 結晶を濾取し、 10% 2-プロパノ ール -ヘプタン溶液 （660 mL)および ¾-ヘプタン （660 mL)で洗浄後、 減圧乾燥 (50°C)し標記化合物を淡黄白色結晶として 566.2 g得た (収率： 86.0%, HPLC純度： 99.0%)。 4一 [5— （2—ブロモー 1， 1—ジメ トキシェチノレ） 一 3—tert—ブチノレー 2— メ トキシフエ二ノレ]モノレホリン
-賺 (400MHz, CDC13) o： 1.37 (9H， s)， 3.07 (4H， t, J=4, Hz), 3.24 (6H, s), 3.57 (2H, s)， 3.88 (4H， t, J=4.4 Hz), 3.94 (3H, s), 6.98 (1H, d， J=2. 4 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4 Hz).
2一プロモー 1一 （3—お 一プチルー 4ーメ トキシ一 5—モノレホリノフエ二ノレ） ェ夕ノン
¾- NMR (400MHz, CDC13) δ： 1.40 (9H， s), 3.09 (4H, t, J=4. Hz), 3.90 (4H, t， J=4.4 Hz), 3.99 (3H， s)， 4.41 (2H, s), 7.52 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.69 (1H, d， J=2.0 Hz).
MS m/z: 369 (M+)
〔実施例 21〕
1 - (3— "一プチルー 4—メトキシ一 5—モルホリノフエ-ル） -2- (5，
6—ジェトキシー 7—フノレオ口 イミノー 1， 3—ジヒドロ一 2H—イソイン ドーノレ一 2—イノレ) エタノン—ノヽィ ドロブロミ ド
' HBr
Figure imgf000077_0001
2—プロモー 1一 （3— ieri—プチノレ一 4ーメトキシ一 5—モノレホリノフエ- ル） エタノン （550 g, 1.485 niol)をテトラヒドロフラン （3 L)に溶解し、 清澄濾 過後、 外温 6°Cにて撹拌下、 5， 6—ジエトキシ一 7—フルオロー 3 H—イソイン ドール一 1—ィルァミン (300 g， 1.254 mol)のテトラヒドロフラン (4, 5 L)溶液 を 3回に分けて （100 g/1.5 Lを 3回)滴下した。 滴下終了後、 結晶が析出した。 18 時間撹拌後、 析出した結晶をろ取した。 氷冷下冷却したテトラヒドロフラン （1.2 L)で洗浄し、 標記化合物を湿体の結晶として 696.5 g得た。 この湿体の結晶（693.5 g)を 50%テトラヒドロフラン Z水 (5 L)中、 50°Cにて溶 解後、 清澄ろ過し、 50%テトラヒドロフラン Z水 （0.5 L)で洗浄した。 氷冷撹拌下、 濾液に水 （2.5 L)を加え、 種結晶 （1.52 g)を加えた後、 水 （7.5 L)を滴下した。 8°Cにて 15時間撹拌後、 結晶をろ取し、 水 （2 L)で洗浄後、 26時間通風乾燥 (6 0°C)を行い、 標記化合物を白色結晶として 622.1 g得た （収率： 81.51 HPLC純 度： 99.6%)。
1 - (3一 tert—プチ/レー 4—メトキシ一 5—モノレホリノフエュル） 一 2— (5, 6—ジェトキシ一 7—フルオロー 1一イミノー 1 , 3—ジヒドロ一 2H—ィソイン ドール一 2—ィル） エタノン ハイドロプロミ ドの再結晶別法
標記化合物の粗結晶 （5.50 kg)にエタノール （46.8し）と水(8.3 L)を加え、 4
0°Cに加熱し結晶を溶解した。 これを清澄ろ過し、 エタノール （5.5 L) と水 （5.5 L)で洗い込んだ。 溶液に水 （27.5 L)を滴下後、 内温 10.9°Cに冷却した。 これに 種結晶を添加し、 水 (82.5 L)を滴下後、 同温度で終夜撹拌した。 結晶をろ取後、 減圧乾燥し、 表記化合物を 4.90 kg (収率： 89.1%)得た。
前記のようにして得られた結晶について、 CuKo!線を特性 X線とする粉末 X 線回析を行ったところ、 表 1に示すような X線回析値 （20) (誤差範囲 ±0. 2) が得られた。 図 1に結晶の粉末 X線回析チャートを示す。 なお X線回析は、 以下の条件で行った。
ゴュ才メータ ：τ平ゴェォメータ
ァタツチメント：回転試料台 （反射法）
発散スリット 1 d e g
散乱スリット 1 d e g
受光スリット 0. 1 o mm
走査モード：連続
スキャンスピード： 2° m i n,
スキャンステップ： 0. 02°
。0卜 S ：囲 縣
-L L-
96CT00/l700Zdf/X3d U^O請 OAV 【表 1】
Figure imgf000080_0001
以上のように本発明では、 上記の、 化合物 (I) 、 化合物 (I I I) 、 化合物 (I V) 、 化合物 (V) 、 化合物 (V I) 、 化合物 (V I I ) 、 化合物 ( V
I) およぴ化合物 (XVI I I) を中間体として採用することにより、 化合物 (I I) を収率よく合成することができる。 すなわち、 従来法 （WOO 2/85 55に記載） の収率は約 10%であったが、 本発明の方法の収率は約 40%で あり、 本発明の方法は従来法に比し収率が格段と向上した。
上記の、 化合物 (I ) 化合物 (X) 、 化合物 (X I) および化合物 (X I I) を中間体として搽用することにより、 化合物 (V I I I) を収率よく合成す ることができる。 すなわち、 従来法 (WOO 2/85855に記載） の収率は 数％であったが、 本発明の方法の収率は約 50%であり、 本発明の方法は従来法 に比し収率が格段と向上した。
上記の、 化合物 （I I) ぉょぴ化合物 (V I I I) のカップリング工程におい て、 溶媒として、 炭化水素類またはエーテル類 （好適には、 テトラヒドロフラ ン） を採用することにより、 反応混合物から反応生成物が塩として析出するので、 目的化合物 (X I I I) を極めて容易に単離精製することができる。
上記の、 環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩の再結晶方法において、
？容解させる溶媒として、 アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水と の混合溶媒 （好適には、 アルコール類と水との混合溶媒） を採用することにより、 環状べンズアミジン誘導体 （C) が安定に存在しうる低温領域で容易に溶解させ ることができる。 また、 溶解液に水を添加するだけで容易に結晶を析出させるこ とができる。 産業上の利用の可能性
本発明に係る含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩の製造方 法は、 下記式 （I)
Figure imgf000081_0001
(式中、 Xは、 脱離基を示す。 ) で表される新規な化合物（I)を合成原料として 用いることにより、 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩を簡 便な操作で収率良く容易に合成することができる。
また、 本発明のモルホリン置換フエナシル誘導体 （B) またはその塩の製造方 法によれば、 下記式 （I X)
Figure imgf000082_0001
(式中、 2つの R2はそれぞれ炭素原子数 1〜4のアルキル基を示し、 2つの R2は 互いに結合して一 （CH2) n— (式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) で示される 基により環を形成してもよく、 Hal' ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表される新 規な化合物 (8)を合成原料として用いているので、 モルホリン置換フエナシル誘導 体 （B) またはその塩を簡便な操作で容易に合成することができる。
更に、 本発明の環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩の製造方法では、 前記含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と前記モルホリン置 換フエナシル誘導体 （B) またはその塩とを、 エーテル類および炭化水素類から なる群から選ばれる少なくとも 1種の溶媒下でカップリングさせるので、 目的と する環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩を容易に結晶化でき、 極めて 簡便に得ることができる。
またさらに、 本発明の環状べンズアミジン誘導体 （C) またはその塩の再結晶 方法では、 環状べンズアミジン誘導体 （C) を、 アルコール類と水との混合溶媒 またはエーテル類と水との混合溶媒を用レ、て溶解させ、 水を添加して結晶を析出 させるので、 該環状べンズアミジン誘導体 （C) を低温で容易に溶解させること ができるとともに、 容易に再結晶を得ることができる。

Claims

請求の範囲 下記式 ( I )
Figure imgf000083_0001
(式中、 Xは脱離基を示す。 ) で表される化合物と、 アンモニアまたはイミドと を反応させる工程を含む、 下記式 （I I)
Figure imgf000083_0002
(II)
(式中、 E tはェチル基を示す。 ) で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導 体 （A) またはその塩の製造方法。
2. 前記式 (I) 中 Xが一 OSOsR1 (式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲ ン化 Cレ 6アルキル基、 C6-107リール基またはハロゲン化 C6-10ァリ一ル基を示 す。 ) で表されるィ匕合物と、 アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴と する請求項 1に記載の方法。
3. 前記式 （I) 中 Xがー OSOsR1 (式中、 R1は、 Cレ 6アルキル基、 ハロゲ ン化 C1-6アルキル基、 C6-107リール基またはハロゲン化 C6-10ァリ一ル基を示 す。 ) で表される化合物と、 フタルイミドもしくはスクシンィミドまたはこれら の金属塩とを反応させる工程を含み、
該 Xがー OSOaR1 (式中、 R1は、 前記と同じ。 ） で表される化合物と、 前記 フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、 得られる化合物をァミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする請求項 1 に記載の方法。
4. 前記式 （I) 中 Xがハロゲン原子で表される化合物と、 アンモニアとを反 応させる工程を含むことを特徴とする請求項 1に記载の方法。
5. 前記式 （ I ) 中 Xがハロゲン原子で表される化合物と、 フタルイミドもし くはスクシンィミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該 Xがハロゲン原子で表される化合物と、 前記フタルイミドもしくはスクシン イミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、 得られる化合物をァミン誘導体 へ変換する工程を含むことを特徴とする請求項 1に記載の方法。
6. 式 （I ' )
Figure imgf000084_0001
(式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 C1-6アルキル基、 C6-1Qァリール基ま たはハロゲン化 C6-107リール基を示す。 ) で表される化合物が、 下記式 （I I I )
Figure imgf000084_0002
で表される化合物 (式中、 E tはェチル基を示す。 ) と、 I^SOsYまたは (R1 S02) 20 (式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 C1-6アルキル基、 C6-10ァ リール基またはハロゲン化 c6-10ァリール基を示し、 Yはハロゲン原子を示す。 ) とを反応させて得られることを特徵とする請求項 2または 3に記載の方法。
7. 式 （1， ' ）
Figure imgf000085_0001
(式中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物が、 下記式 (I I I)
Figure imgf000085_0002
で表されるィ匕合物 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) と、 ハロゲン化試薬とを反 応させて得られることを特徴とする請求項 4または 5に記載の方法。
8. 式 （I， ， ）
Figure imgf000085_0003
(式中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物が、 下記式 (IV)
Figure imgf000085_0004
で表される化合物 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) と、 ハロゲン化試薬とを反 応させて得られることを特徵とする請求項 4または 5に記载の方法。
9. 前記式（I I I)で表される化合物が、 下記 (1)〜 (3)を含む工程により得ら れることを特徴とする請求項 6または 7に記載の方法： (1) 下記式 （V)
Figure imgf000086_0001
(式中、 Hal' はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物とシアン化試薬とを反 応させ、 下記式 （V I)
Figure imgf000086_0002
で表される化合物を得る工程、
(2) 該式 (VI)で表される化合物からホルミルィ匕反応を経て、 下記式 (V I)
Figure imgf000086_0003
で表される化合物を得る工程、
(3) 該（V I I)で表される化合物を還元して、 下記式（I I I)
Figure imgf000086_0004
で表される化合物を得る工程 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) 0 式 （Ι ' ' )
Figure imgf000087_0001
(I»)
(式中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物が、 下記 (1' )〜（3， ) を含む工程により得られることを特徵とする請求項 4または 5に記載の方法： ( ) 下記式 (V)
Figure imgf000087_0002
(式中、 Hal， はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物とシアン化試薬とを反 応させ、 下記式 (VI)
Figure imgf000087_0003
で表される化合物を得る工程、
(2， ) 該式 (V I)で表される化合物からメチルイヒ反応を経て、 下記式 (IV)
Figure imgf000087_0004
(IV)
で表される化合物を得る工程、 (3， ) 該式（I V)で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、 前記式
(1， ， ） で表される化合物を得る工程 （式中、 E tはェチル基を示す。 ) 。 1 1. 下記 (1' ）〜(3' ， ；)の工程を含む、 下記式 (V I I I)
Figure imgf000088_0001
(式中、 Hal' ， はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩の製造方法：
(1， ， ） 下記式（I X)
Figure imgf000088_0002
(式中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキル基を示し、 2つの R2は互いに結合して ― (CH2) n- (式中、 nは 2 4の整数を示す。 ) で示される基により環を形 成してもよく、 Hal， ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物と、 モルホ Vンとを反応させて、 下記式（X)
Figure imgf000088_0003
(X) (式中、 R2は式（I X)と同じ基を示す。 ) で表される化合物を得る工程、
(2' ' ) 該式（X)で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、 下記式 (X I )
Figure imgf000089_0001
(式中、 R2は式（I X)と同じ基を示し、 Hal' ' はハロゲン原子を示す。 ) で表 される化合物を得る工程、
(3' ， ) 該式 (X I )で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、 前記式 (V I I I )で表されるモルホリン置換フエナシル誘導体 （B) を得る工程 （式中、 M eはメチル基を示す。 ) 。
1 2 . 下記式（ I X)
Figure imgf000089_0002
(式中、 2つの R2はそれぞれ C1-4アルキル基を示し、 2つの R2は互いに結合して 一 (C H2) n— (式中、 nは 2〜4の整数を示し、 M eはメチル基を示す。 ) で 示される基により環を形成してもよく、 Hal' ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表 される化合物が、 下記式（X I I )
Figure imgf000090_0001
(式中、 Hal' ， ， ， はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物と、 R2OH、 HC(OR2)3 (式中、 R2は C1-4アルキル基を示す。 ) または HO— (CH2) n— O H (式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) とを反応させてケタール化する工程およ ぴ前記式 (XI I)で表される化合物の水酸基をメトキシ化する工程を経て得られ ることを特徴とする請求項 11に記載の方法。
13. 下記式（ I I )
Figure imgf000090_0002
または (ID
で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と、 下記式 (V I I I)
Figure imgf000090_0003
(式中、 Hal， ， はハ口ゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩とを、 エーテル類およぴ炭ィ匕水素類からなる群から選 ばれる少なくとも 1種の溶媒の存在下に反応させて、 下記式 (X I I I)
Figure imgf000091_0001
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする環状べンズアミジン誘導 体 （C) の製造方法 （式中、 Meはメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 ） 。 14. 前記溶媒がエーテル類であることを特徴とする請求項 13に記載の方法。
15. 前記エーテノレ類がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項 1 4に記載の方法。
16. 下記式（I I)
Figure imgf000091_0002
(Π) で表される含フッ素環状べンズアミジン誘導体 （A) またはその塩と、 下記式 (V I I I)
Figure imgf000091_0003
(式中、 Hal' ' はハロゲン原子を示す。 ) で表されるモルホリン置換フエナシル 誘導体 （B) またはその塩とを反応させて、 下記式 (X I I I)
Figure imgf000092_0001
で表される化合物またはその塩を生成させる工程、 およぴ
前記式 (X I I I) で表される化合物またはその塩を、 アルコール類と水との 混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、 溶解後、 さらに水を添 加して前記式 （X I I I) で表されるィ匕合物またはその塩の結晶を析出させるェ
(式中、 Meはメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 ) を含むことを特徴と する環状べンズアミジン誘導体 （C) の製造方法。
17. 下記式 （X I I I)
Figure imgf000092_0002
(式中、 Meはメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 ) で表される化合物ま たはその塩を、 アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶 媒に溶解させ、
溶解後、 さらに水を添加して前記式 (X I I I) で表される化合物またはその 塩の結晶を析出させることを特徴とする環状べンズアミジン誘導体 （C) の再結 晶 H
18. 前記混合溶媒が、 アルコール類と水との混合溶媒であることを特徴とす る請求項 1 7に記載の再結晶方法。 -9
9. 下記式 （X I V)
Figure imgf000093_0001
(式中、 R3は、 ハロゲン原子または CNを示し、 R4は、 水素原子、 メチノレ基、 一 CHO、 一 CH2OH、 -CH2Hal (式中、 Halはハロゲン原子を示す。 ) 、 一CH 2— OSOsR1 (式中、 R1は、 C1-6アルキル基、 ハロゲン化 C1-6アルキル基、 C6-10 ァリール基またはハロゲン化 C6-10ァリール基を示す。 ) 、 フタルイミドメチル基 またはスクシンイミドメチル基を示し、 E tはェチル基を示す。 )
で表される化合物。
20. 下記式（XV)
Figure imgf000093_0002
(式中、 2つの R2はそれぞれ炭素原子数 1〜 4のアルキル基を示し、 2つの R2は 互いに結合して一 （CH2) n— （式中、 nは 2〜4の整数を示す。 ) で示される 基により環を形成してもよく、 R5は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R6は、 ハロゲン原子またはモルホリノ基を示し、 Meはメチル基を示す。 ) で表される 化合物またはその塩。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7304083B2 (en) 2001-04-19 2007-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-iminoimidazole derivatives (2)
WO2008023438A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Asahi Glass Co., Ltd. Procédé servant à produire du 1,2-dialcoxy-3-fluorobenzène
US7375236B2 (en) 2003-02-19 2008-05-20 Eisai Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
WO2009088063A1 (ja) 2008-01-11 2009-07-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物、医薬組成物製造のための２－イミノピロリジン誘導体の使用および心疾患の治療用または改善用キット
US7585982B2 (en) 2004-08-16 2009-09-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing isoindole derivatives
US7786330B2 (en) 2005-02-28 2010-08-31 Asahi Glass Company, Limited Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
US7863269B2 (en) 2006-08-02 2011-01-04 Sanofi-Aventis Imino-imidazo-pyridine derivatives having antithrombotic activity
US7956222B2 (en) 2004-08-17 2011-06-07 Eisai R&D Management Co., Ltd Methods for producing dibromofluorobenzene derivatives
US8076336B2 (en) 2008-02-05 2011-12-13 Sanofi-Aventis Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
US8198272B2 (en) 2008-02-05 2012-06-12 Sanofi-Aventis Triazolium salts as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
CN102757396A (zh) * 2011-04-28 2012-10-31 天津药物研究院 含苯并五元杂环的环外亚胺化合物、其制备方法和用途
US8673890B2 (en) 2009-10-29 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-imine derivatives useful as thrombin PAR-1 receptor antagonist

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011511018A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 サノフィ−アベンティス Ｐａｒ１阻害剤としてのｓｆ５誘導体、その製造、及び薬剤としての使用
US20100056519A1 (en) * 2008-07-15 2010-03-04 Serebruany Victor L Composition and method for reducing platelet activation and for the treatment of thrombotic events
CA2769045A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 University Of Maryland, Baltimore Method for binding site identification by molecular dynamics simulation (silcs:site identification by ligand competitive saturation)
WO2013142630A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 University Of Maryland, Baltimore Site-specific fragment identification guided by single-step free energy perturbation calculations
CN106905388B (zh) * 2017-02-16 2021-01-01 重庆西南制药二厂有限责任公司 一种天麻素的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085855A1 (fr) * 2001-04-19 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminopyrrolidine

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
FR8129M (ja) 1968-08-02 1970-08-10
JPS4842875B1 (ja) 1969-01-29 1973-12-14
US3717648A (en) 1970-10-21 1973-02-20 Sterling Drug Inc 1-phenyl-azacarbocyclic-2-imines
DE2154525A1 (de) 1970-11-05 1972-06-15 Carlo Erba S.P.A., Mailand (Italien) Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4118504A (en) 1970-11-05 1978-10-03 Carlo Erba Isoindoline derivatives for treating pain
GB1344663A (en) 1970-11-10 1974-01-23 Erba Carlo Spa Isoindoline compounds
ZA722407B (en) 1971-05-13 1973-01-31 Richardson Merrell Inc Substituted cycloalkyl lactamimides
JPS512868B2 (ja) 1971-09-30 1976-01-29
US3773788A (en) 1971-11-26 1973-11-20 Standard Oil Co Method for the preparation of n-(substituted phenyl)-2-iminopyrrolidines
US3920688A (en) 1973-02-05 1975-11-18 Monsanto Co 2-imino derivatives of substituted imidazoles
US3859302A (en) 1973-02-05 1975-01-07 Monsanto Co Preparation of 2-imino-imidazole derivatives
US3904395A (en) 1973-02-05 1975-09-09 Monsanto Co 2-Imino derivatives of substituted imidazoles
US3887577A (en) 1973-07-05 1975-06-03 Monsanto Co Process for the preparation of 2-imino derivatives of substituted imidazoles
DE2430354A1 (de) 1974-06-25 1976-01-15 Basf Ag Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS5122720A (ja) 1974-08-19 1976-02-23 Sumitomo Chemical Co Jukyobaifuanteigatadofutaroshianinganryono seizoho
GB1476949A (en) 1974-11-20 1977-06-16 Wyeth John & Brother Ltd Imidazo-1,2-a-benzimidazole and pyrimido-1,2-a-benzimidazole derivatives their preparation and their pharmaceutical compositions
GB1484615A (en) 1974-11-23 1977-09-01 Lepetit Spa Tricyclic n-containing derivatives
US4004016A (en) 1975-08-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino-benzimidazole derivatives
JPS5371063A (en) 1976-12-03 1978-06-24 Grelan Pharmaceut Co Ltd Preparation of 4-(1-9x9-2-isoindolinyl)acetophenone
DE3371618D1 (en) 1982-02-27 1987-06-25 Asahi Chemical Ind Coloring method and color-forming material
FR2550192B1 (fr) 1983-08-03 1986-04-04 Sanofi Sa Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs
JPS6222760A (ja) 1985-07-24 1987-01-30 Sankyo Co Ltd イソインドリン誘導体及びそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
JP2805867B2 (ja) 1989-07-19 1998-09-30 日本電気株式会社 電子写真感光体
CA2048003A1 (en) 1990-08-21 1992-02-22 Serge Burner Tricyclic pyridone derivatives
US5258387A (en) 1990-08-21 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridone derivatives
AU3648993A (en) 1992-03-17 1993-10-21 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Imidazopyridine derivative and medicine
CA2134347C (en) 1993-02-26 2003-04-29 Koichi Yasumura Thiazole or imidazole derivatives as maillard reaction inhibitors
JPH0732103A (ja) 1993-07-19 1995-02-03 Sumitomo Metal Ind Ltd 溶融金属の鋳造用ノズル
ATE177078T1 (de) 1993-10-21 1999-03-15 Searle & Co Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
DK0775702T3 (da) 1994-08-12 2003-08-18 Toyama Chemical Co Ltd Hidtil ukendte quinolon- eller naphthylidoncarboxylsyrederivater eller salt deraf
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
JP3666922B2 (ja) 1995-02-21 2005-06-29 山本化成株式会社 カルボン酸塩、その製造方法および該塩化合物を用いる感熱記録材料
TW401408B (en) 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
WO1998000408A1 (en) 1996-07-02 1998-01-08 Novartis Ag N-phenylimino heterocyclic derivatives and their use as herbicides
JP2707239B2 (ja) 1996-07-26 1998-01-28 日本バイエルアグロケム株式会社 シアノアルキルーヘテロ環式化合物及び殺虫剤
AU719561B2 (en) 1996-10-02 2000-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. PDE IV inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2757053B1 (fr) 1996-12-12 1999-01-22 Oreal Utilisation de derives de la di-imino-isoindoline ou de la 3-amino-isoindolone pour la teinture des fibres keratiniques et compositions de teinture les renfermant
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
PL195027B1 (pl) 1997-11-25 2007-08-31 Schering Corp Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
EP1060166A1 (de) 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
AU4768999A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Neurosearch A/S Potassium channel blocking agents
US6194447B1 (en) 1998-07-02 2001-02-27 Neurosearch A/S Bis (benzimidazole) derivatives serving as potassium blocking agents
WO2000053582A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Suntory Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING EFFECT OF ACTIVATING NICOTINIC ACETYLCHOLINE α4β2 RECEPTOR
US6376530B1 (en) 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
JP2002155060A (ja) 2000-11-15 2002-05-28 Japan Tobacco Inc イミダゾール化合物及びその用途
JP4151310B2 (ja) 2001-05-22 2008-09-17 Ｄｉｃ株式会社 硬化性不飽和樹脂組成物
US6726177B2 (en) 2002-07-02 2004-04-27 Value Valves Co., Ltd. Valve with improved junk ring structure
JP3725843B2 (ja) 2002-07-05 2005-12-14 ローム株式会社 反射型センサ
CN100439336C (zh) 2003-02-19 2008-12-03 卫材R&D管理有限公司 制备环状苯甲脒衍生物的方法
JP4820295B2 (ja) 2004-08-16 2011-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 イソインドール誘導体の製造方法
WO2006018954A1 (ja) 2004-08-17 2006-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085855A1 (fr) * 2001-04-19 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminopyrrolidine

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7304083B2 (en) 2001-04-19 2007-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-iminoimidazole derivatives (2)
US7375236B2 (en) 2003-02-19 2008-05-20 Eisai Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
US7585982B2 (en) 2004-08-16 2009-09-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing isoindole derivatives
US7956222B2 (en) 2004-08-17 2011-06-07 Eisai R&D Management Co., Ltd Methods for producing dibromofluorobenzene derivatives
US7786330B2 (en) 2005-02-28 2010-08-31 Asahi Glass Company, Limited Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
US7863269B2 (en) 2006-08-02 2011-01-04 Sanofi-Aventis Imino-imidazo-pyridine derivatives having antithrombotic activity
US7928268B2 (en) 2006-08-25 2011-04-19 Asahi Glass Company, Limited Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
WO2008023438A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Asahi Glass Co., Ltd. Procédé servant à produire du 1,2-dialcoxy-3-fluorobenzène
WO2009088063A1 (ja) 2008-01-11 2009-07-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物、医薬組成物製造のための２－イミノピロリジン誘導体の使用および心疾患の治療用または改善用キット
US8658620B2 (en) 2008-01-11 2014-02-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition, use of 2-iminopyrrolidine derivative for production of pharmaceutical composition, and kit for treatment or amelioration of heart diseases
US8198272B2 (en) 2008-02-05 2012-06-12 Sanofi-Aventis Triazolium salts as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
US8076336B2 (en) 2008-02-05 2011-12-13 Sanofi-Aventis Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
US8853206B2 (en) 2008-02-05 2014-10-07 Sanofi Triazolium salts as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
US9079906B2 (en) 2008-02-05 2015-07-14 Sanofi Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
US8673890B2 (en) 2009-10-29 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-imine derivatives useful as thrombin PAR-1 receptor antagonist
CN102757396A (zh) * 2011-04-28 2012-10-31 天津药物研究院 含苯并五元杂环的环外亚胺化合物、其制备方法和用途
CN102757396B (zh) * 2011-04-28 2014-10-15 天津药物研究院 含苯并五元杂环的环外亚胺化合物、其制备方法和用途

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