PL195027B1 - Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL195027B1 PL195027B1 PL98341114A PL34111498A PL195027B1 PL 195027 B1 PL195027 B1 PL 195027B1 PL 98341114 A PL98341114 A PL 98341114A PL 34111498 A PL34111498 A PL 34111498A PL 195027 B1 PL195027 B1 PL 195027B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- podstawionz
- optionally
- oenazea
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- -1 C) O) Nh 2 Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N metazachlor Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N(C(=O)CCl)CN1N=CC=C1 STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 238000004826 seaming Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 239000000047 product Substances 0.000 description 93
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 65
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 6
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- GFSORNKXXYETAE-UHFFFAOYSA-N C#C.I Chemical compound C#C.I GFSORNKXXYETAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000013557 cerebral hemisphere cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 201000008860 cerebrum cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=N1 OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N (2r)-but-3-yn-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C#C GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JLJFHCROJUNPOK-UHFFFAOYSA-N acetylene;trimethylsilicon Chemical group C#C.C[Si](C)C JLJFHCROJUNPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)chromenylium-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTBJZZUJRAWYLX-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(cyclohexen-1-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CCCCC1 HTBJZZUJRAWYLX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDYMBLSNIBFMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethylsulfonyl)phenol Chemical compound NC1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1O ASDYMBLSNIBFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECJZCIBAVDJJE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pentyl-1-(4-pentylphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(CCCCC)=CC=C1C1=CC=C(CCCCC)C=C1[N+]([O-])=O CECJZCIBAVDJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULUYAUTCSKQNM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1CCCCC2=CC=CN=C21 CULUYAUTCSKQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 102000007347 Apyrase Human genes 0.000 description 1
- 108010007730 Apyrase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310929 Caenorhabditis elegans sra-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101000941450 Lasioglossum laticeps Lasioglossin-1 Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089279 N-cinnamoyl-4-fluorophenylalanyl-4-guanidinophenylalanyl-leucyl-arginyl-argininamide Proteins 0.000 description 1
- 108010018027 N-cinnamoyl-p-fluorophenylalanyl-p-guanidinophenylalanyl-leucyl-argininamide Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical group C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylborane Chemical compound C1CCCCC1BC1CCCCC1 XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UCZLBERYFYDXOM-UHFFFAOYSA-N ethenyltin Chemical class [Sn]C=C UCZLBERYFYDXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YSMZEMQBSONIMJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC(C)[CH2-] YSMZEMQBSONIMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229930000732 piperidine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPBSKOLNCVNFGD-UHFFFAOYSA-N pyrimido[4,5-f]quinazoline Chemical group C1=NC=C2C=CC3=NC=NC=C3C2=N1 XPBSKOLNCVNFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001806 thionaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N triethanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(CCO)CCO HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNHNFVYWSUAIR-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyloxysulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SOSC(F)(F)F KGNHNFVYWSUAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Tricykliczny zwiazek o wzorze strukturalnym (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym to wzorze: linia kropkowana oznacza ewentualnie wiazanie podwójne, n wynosi 0; Q oznacza fenyl, R-podstawiony fenyl, cykloheksyl, R-podstawiony cykloheksyl; gdzie R oznacza 1 do 3 podstawni- ków niezaleznie wybranych z grupy skladajacej sie z H, grupy (C 1-C 6)alkilowej, fluorowca, -OH, grupy (C 1-C 6)alkoksylowej, -O-(CH 2) 2-O-, =O, =NOH; R 1 i R 2 sa niezaleznie wybrane z grupy skladajacej sie z H, grupy (C 1-C 6)alkilowej; R 3 oznacza H, grupe, (C 1-C 6)alkilowa, (C 2-C 6)alkenylowa, fenylowa albo hydroksy(C 1-C 6)alkilowa, -OH, -C(O)OR 17 , gdzie R 17 jest wybrany sposród H i grupy (C 1-C 6)alkilowej; Het oznacza grupe pirydylowa, ewentualnie W-podstawiona grupe pirydylowa, chinolinylo- wa, ewentualnie W-podstawiona grupe chinolinylowa, pirymidynowa, indolowa, benzoksazolowa, tiazolowa, chinoksalinowa, fenantrolinowa, pirazynowa, pirydazynowa podstawiona alkilem, benzochinolinowa, indazolowa, izochinolinowa, pirazynowa, pirydylowa skondensowana z grupa (C 5-C 7)cykloalkilowa, ewentualnie podstawiona przez grupe (C 1-C 6)alkilowa; i te grupy sa ewentualnie w postaci N-tlenków lub grup czwartorzedowych; gdzie W oznacza grupe: (C 1-C 6)alkilowa, ewentualnie podstawio- na przez fenylowa, 1 albo 2 grupy OH, (C 1-C 6)alkoksylowa, fenoksylowa, N(CH 3) 2, CF 3; (C 2-C 6)cykloalkilowa; (C 2-C 6)alkenylo- wa; (C 1-C 6)alkoksylowa ewentualnie podstawiona przez fenylowa skondensowana z -O-CH 2-O- albo podstawiona przez fluoro- wiec, OH, CF 3 , NH 2 , C(O)OH, (C 1-C 6)alkilowa, (C 1-C 6)alkoksylowa, -C(O)O(C 1-C 6)alkilowa, -NH-C(O)O(C 1-C 6)alkilowa, . . . . . . . . . . . PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionych tricyklicznych antagonistów receptora trombiny, ich zastosowania do leczenia chorób związanych z zakrzepicą, stwardnieniem tętniczek, nawrotem zwężenia, nadciśnieniem, dusznicą bolesną, arytmią, niewydolnością serca, niedokrwieniem mózgu i rakiem oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
Trombina jest znana jako mająca różną aktywność w różnych typach komórek, a receptory trombiny są znane jako występujące w takich typach komórek jak ludzkie płytki krwi, komórki naczyniowych mięśni gładkich, komórki śródbłonka i fibroblasty. Zatem oczekuje się, że antagoniści receptora trombiny będą użyteczni do leczenia chorób zakrzepowych, zapalnych, miażdżycowych i fibroproliferatywnych, jak również pewnych chorób, w których trombina i jej receptor spełniają patologiczną rolę.
Peptydowi antagoniści receptora trombiny zostali zidentyfikowani w oparciu o badania aktywności strukturalnej obejmujące podstawianie aminokwasów w receptorach trombiny, W publikacji Bernatowicz i in., w J. Med. Chem. 39, (1996), strony 4879-4887, ujawniono tetra- i pentapeptydy jako potencjalnych antagonistów receptora trombiny, na przykład N-trans-cynamoilo-p-fluoro-Phe-p-guanidyno-Phe-Leu-Arg-NH2 i N-trans-cynamoilo-p-fluoro-Phe-p-guanidyno-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2. Peptydowi antagoniści receptora trombiny zostali również ujawnieni w publikacji patentowej WO 94/03479, opublikowanej 17 lutego, 1994.
Himbacyna, alkaloid piperydyny o wzorze
HgC^' została zidentyfikowana jako antagonista receptora muskaryny. Pełna synteza (+)-hitnbacyny została ujawniona w publikacji Chackalamannil'a i in., J. Am. Chem. Soc., 118 (1996), strony 9812-9813.
Niniejszy wynalazek dotyczy tricyklicznych związków o wzorze strukturalnym (I):
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze: linia kropkowana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne; n wynosi 0;
Q oznacza fenyl, R-podstawiony fenyl, cykloheksyl, R-podstawiony cykloheksyl; gdzie R oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-Ce)alkilowej, fluorowca, -OH, grupy (C-i-Ce)alkoksylowej, -O-(CH2)2-O-, =O, =NOH;
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-Ce)alkilowej;
R3 oznacza H, grupę, (CrC6)alkilową, (C2-C6)alkenylową, fenylową albo hydroksy(C1-C6)alkilową, -OH, -C(O)OR17, gdzie Rv jest wybrany spośród H i grupy (C1-C6)alkilowej;
Het oznacza grupę pirydylową, ewentualnie W-podstawioną grupę pirydylową, chinolinylową ewentualnie W-podstawioną grupę chinolinylową, pirymidynową, indolową, benzoksazolową, tiazolową, chinoksalinową, fenantrolinową, pirazynową, pirydazynową podstawioną alkilem, benzochinolinową, indazolową, izochinolinową, pirazynową, pirydylową skondensowaną z grupą (C5-C/)cykloalkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę (CrC6)alkilową; i te grupy są ewentualnie w postaci N-tlenków lub grup czwartorzędowych;
PL 195 027 B1 gdzie W oznacza grupę:
(Ci-C6)alkilową, ewentualnie podstawioną przez fenylową, 1 albo 2 grupy OH, (Ci-C6)alkoksylową, fenoksylową, N(CH3)2, CF3; (C2-C6)cykloalkilową; (C2-C6)alkenylową; (C1-C6)alkoksylową ewentualnie podstawioną przez fenylową skondensowaną z -O-CH2-O- albo podstawioną przez fluorowiec, OH, CF3, NH2, C(O)OH, (C1-Ce)alkilową, (C1-Ce)alkoksylową, -C(O)O(C1-Ce)alkilową, -NH-C(O)O(C1-Ce)-alkilową, -C(O)-morfolinową, -C(O)NH-fenylową, fenylową ewentualnie podstawioną przez C(O)OCH3, pirydynową, 5 członową nienasyconą grupę heterocykliczną z 4 atomami N, 5 członową nienasyconą grupę heterocykliczną z 1 atomem S, ewentualnie podstawioną przez fluorowiec; fenylową ewentualnie skondensowaną z -O-CH2-O- albo podstawioną przez (C1-C6)alkilową, podstawioną przez OH, N(CH3)2, fluorowiec, (C1-C6)alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez COOH, fluorowiec, N-(C1-C6)alkilową, aminową, ewentualnie podstawioną przez C(O)(C1-C6)alkoksylową, C(O)-fenylową, SO2-fenylową(C1-C6)alkilową, CF3, OH, C=O, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)alkilową, C(O)NH2, fenylową, NO2, CN, SO2NH2, SO2alkilową; aminową ewentualnie podstawioną przez (C1-C6)alkilową, cyklo 5-członową, alkilofenylową, C(O)-fenylową, SO2-fenylową, piperazynylo-CH3, C(O)OH, C(O)-NH-fenylową, cykloheksylową, naftalenową, 5-6 członową grupę heteroarylową z 2 atomami hetero wybranymi z S, N i O; albo oznacza fluorowiec, OH, CN, CF3, grupę tio-(C1-C6)alkilową;
R , R i R oznaczają H, przy czym gdy występuje ewentualne wiązanie podwójne to R nie występuje, a gdy Q oznacza pierścień fenylowy to R10 i R^ nie występują;
r9 oznacza H atoo -OH;
B oznacza -CH=CH-;
X oznacza -O-;
Y oznacza =O.
Korzystne są związki, w których każdy R2 i R8 oznacza H; R3 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkilową; i R9 oznacza H albo -OH.
Także korzystne są związki, w których R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową.
Korzystnie Q oznacza R-podstawiony cykloheksyl albo R-podstawiony fenyl.
Korzystna jest grupa związków, w którym R oznacza fluor, -OH, grupę (C1-C6)alkilową albo (C1-C6)alkoksylową.
Korzystne związki są wybrane z grupy składającej się z
PL 195 027 B1
Przedmiotem wynalazku jest także związek jak wyżej określony do stosowania do wytwarzania leków do hamowania receptorów trombiny, w szczególności do leczenia zakrzepicy, stwardnienia tętniczek, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii, niewydolności serca, zawału serca, zapalenia kłębuszków nerkowych, zakrzepowego i zakrzepowego z zatorami porażenia, chorób naczyń obwodowych, chorób zapalnych, niedokrwienia mózgu i raka.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość wyżej określonego związku.
Grupą korzystnych związków są związki o wzorze IA:
z 123891011 w którym podstawniki X, Y, R, R, R, R, R, R , R , B i Het mają znaczenia wyżej podane. Drugą grupą korzystnych związków są związki o wzorze IB:
w którym podstawniki X, Y, R1, R2, R3, R8, R9, R11, B i Het mają znaczenia wyżej podane. Trzecią grupą korzystnych związków są związki o wzorze IC:
w którym podstawniki X, Y, R1 r2, r3, r8, r9, b i Het mają znaczenia wyżej podane.
Podstawniki r2, r8, r10 i R11 każdy korzystnie oznacza wodór, r3 korzystnie oznacza wodór lub niższa grupę alkilową. R1 korzystnie oznacza grupę (C1-Ce)alkilową, bardziej korzystnie metylową. Pierścień Q korzystnie oznacza R-podstawioną grupę cykloheksylową lub R-podstawioną grupę fenylową, R korzystnie oznacza wodór, fluor, grupę hydroksylową, alkoksylową lub alkilową. B korzystnie oznacza grupę trans -CH=CH-, Het korzystnie oznacza grupę pirydylową, podstawioną grupę piryPL 195 027 B1 dylową, chinolilową lub podstawioną grupę chinolilową. Korzystne podstawniki grupy Het (W albo W) to grupa arylowa, podstawiona grupa arylowa, heteroarylowa lub alkilowa. Bardziej korzystne są związki, w których Het oznacza grupę 2-pirydylową podstawioną w pozycji 5 przez grupę arylową, podstawioną grupę arylową, heteroarylową lub alkilową, lub 2-pirydylową podstawioną w pozycji 6 przez grupę alkilową.
Związki będące antagonistami receptorów trombiny według wynalazku mają jeszcze aktywność przeciwzakrzepową, przeciw agregacji płytek krwi, przeciwmiażdżycową, przeciwzwężeniową i przeciwkoagulacyjną. Związane z trombiną choroby leczone związkami według wynalazku to zakrzepica, stwardnienie tętniczek, nawrót zwężenia, nadciśnienie, dusznica bolesna, arytmia, niewydolność serca, zapalenie kłębuszków nerkowych, zakrzepowe i zakrzepowe z zatorami porażenie, choroby obwodowych naczyń krwionośnych i inne choroby sercowo-naczyniowe, niedokrwienie mózgu, choroby zapalne i rak, jak również inne choroby, w których trombina i jej receptor pełnią patologiczną rolę.
Zatem związki o wzorze (I) według wynalazku mają zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe, przeciw agregacji krwinek, przeciwkoagulacyjne lub przeciwrakowe u ssaków, potrzebujących takiego leczenia.
W innym aspekcie wynalazku wyżej określone związki mają zastosowanie do wytwarzania leków do hamowania receptorów trombiny, w szczególności do leczenia zakrzepicy, stwardnienia tętniczek, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii, niewydolności serca, zawału serca, zapalenia kłębuszków nerkowych, zakrzepowego i zakrzepowego z zatorami porażenia, chorób naczyń obwodowych, chorób zapalnych, niedokrwienia mózgu i raka.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej wyżej określony związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Jeżeli nie podano inaczej określenie grupa „alkilowa” lub „niższa grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony alkilowy łańcuch zawierający 1 do 6 atomów węgla i podobnie grupa „alkoksylowa” odnosi się do grup alkoksylowych mających 1 do 6 atomów węgla.
Grupa fluoroalkilowa, difluoroalkilowa i trifluoroalkilowa oznaczają łańcuchy alkilowe, w których końcowy atom węgla jest podstawiony przez 1, 2 lub 3 atomy fluoru, na przykład -CF3, -CH2CF3, -H2CHF2 lub -CH2CH2F. Grupa chlorowcoalkilowa oznacza łańcuch alkilowy podstawiony przez 1 do 3 atomy chlorowca.
Grupa „alkenylowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający 1 do 6 atomów węgla mający jedno lub więcej wiązań podwójnych w łańcuchu, sprzężonych lub nie sprzężonych. Podobnie grupa „alkinylowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający 1 do 6 atomów węgla mający jedno lub więcej wiązań potrójnych w łańcuchu. Gdy łańcuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy łączy dwa różne podstawniki i przez to jest dwuwartościowy, to stosowane jest określenie akilen, alkenylen i alkinylen.
Grupa „cykloalkilowa” oznacza nasycony pierścień węglowy zawierający 3 do 6 atomów węgla, „cykloalkilenowa” odnosi się do odpowiedniego dwuwartościowego pierścienia, w którym punkty przyłączenia do innych grup obejmują wszystkie izomery pozycyjne i stereoizomery.
„Fluorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
„Dihydroksy(C1-Ce)alkilowa” oznacza łańcuch alkilowy podstawiony przez dwie grupy hydroksylowe przy dwóch różnych atomach węgla.
„Aryl” oznacza fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftył lub indanyl.
„Heteroaryl” oznacza pojedynczy pierścień, pierścień bicykliczny lub benzoskondensowaną grupę heteroaromatyczną zawierającą 5 do 10 atomów węgla zawierającą 2 do 9 atomów węgla i 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z grupy składającej się z N, O i S, pod warunkiem, że pierścienie nie zawierają sąsiadujących atomów tlenu i/lub siarki, N-tlenki pierścieniowych azotów są również włączone, jak też związki, w których pierścieniowy azot jest podstawiony przez (C1-C4)alkil tworząc czwartorzędową aminę. Przykładami pierścieni grup heteroarylowych są pirydyl, oksazolil, isoksazolii, oksadiazolil, furanyl, pirolil, tienyl, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirazynyl, pirymidyl, pirydazynyl i triazolil. Przykładami bicyklicznych grup heteroarylowych są naftopirydyl (na przykład 1, 5 lub 1, 7), imidazopirydyl, pirydo[2,3]imidazolil, pirydopirymidynyl i 7-azaindolil. Przykładami benzoskondensowanych grup heteroarylowych są indolil, chinolil, izochinolil, ftalazynyl, benzotienyl (na przykład tionaftenyl), benzoimidazolil, benzofuranyl, benzoksazolil i benzofurazanyl. Wszystkie pozycyjne izomery są włączone, na przykład 1-pirydyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl i 4-pirydyl, W-podstawiony heteroaryl oznacza takie grupy, w których podstawiony pierścień atomów węgla ma
PL 195 027 B1 podstawniki wyżej zdefiniowane albo w których sąsiednie atomy węgla tworzą pierścień z grupą alkilenową lub grupą metylenedioksylową.
Określenie „Het” oznacza przykładowo pojedynczy pierścień, pierścień bicykliczny i benzoskondensowaną heteroarylową grupę jak wyżej zdefiniowane, jak również grupę tricykliczną, taką jak benzochinolinyl (na przykład 1, 4 lub 7, 8) lub fenantrolinyl (na przykład 1, 7; 1, 10 lub 4, 7). Grupy Het są przyłączone do grupy B przez węgiel pierścieniowy, na przykład Het oznacza 2-pirydyl, 3-pirydyl lub 2-chinolil.
Przykładami grup heteroarylowych, w których sąsiednie atomy węgla tworzą pierścień z grupą alkilenową są 2,3-cyklopentenopirydyna, 2,3-cykloheksenopirydyna i 2,3-cykloheptenopirydyna.
Określenie „ewentualne wiązanie podwójne” oznacza wiązanie zaznaczone pojedynczą linią kropkowaną w środku pierścienia struktury przedstawionej wzorem (I).
Związki według wynalazku mają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, zatem wszystkie izomery, włączając diastereomery i obrotowe izomery są uważane za stanowiące część wynalazku. Wynalazek obejmuje (+)- i (-)-izomery zarówno w czystej postaci, jak i w mieszaninach, włączając mieszaniny racemiczne. Izomery mogą być wytwarzane przy użyciu konwencjonalnych technik, zarówno w reakcji czystych optycznie jak i wzbogaconych optycznie materiałów wyjściowych albo przez rozdzielanie izomerów związku o wzorze (I).
Typowe korzystne związki według wynalazku, w których Q oznacza nasycony pierścień mają następującą stereochemię:
a bardziej korzystne są związki mające taką absolutną stereochemię. Typowe korzystne związki według wynalazku, w których Q oznacza fenylowy pierścień mają następującą stereochemię:
a bardziej korzystne są związki mające taką absolutną stereochemię.
Fachowcy wiedzą, że dla pewnych związków o wzorze (I), jeden izomer będzie miał większą aktywność farmakologiczną niż inne izomery.
Związki według wynalazku z grupą zasadową mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Przykłady kwasów odpowiednich do tworzenia soli to kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne mineralne i karboksylowe kwasy dobrze znane fachowcom. Sól jest wytwarzana przez kontaktowanie wolnej zasady z wystarczającą ilością pożądanego kwasu z wytworzeniem soli. Postać wolnej zasady może być odtwarzana przez traktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, takim jak rozcieńczony wodny roztwór dwuwęglanu sodu. Postać wolnej zasady różni się od postaci odpowiedniej soli pewnymi fizycznymi właściwościami, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale z drugiej strony sól jest równoważna postaci wolnej zasady dla celów niniejszego wynalazku.
Pewne związki według wynalazku są kwaśne (na przykład te, które mają grupę karboksylową). Takie związki tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami. Przykładami takich soli są sole sodu, potasu, wapnia, glinu, litu, złota i srebra, a także sole tworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina i podobne. Związki według wynalazku są generalnie wytwarzane sposobami znanymi w stanie techniki, na przykład w sposobami opisanymi poniżej.
PL 195 027 B1
Na schemacie 1 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze (I) w których n oznacza 0, ewentualne wiązanie podwójne nie występuje, Q tworzy pierścień cykloheksylowy, X oznacza -O-, Y oznacza =O, B oznacza -CH=CH-, Het oznacza W-podstawiony pirydyl, R2 oznacza metyl, każdy R, R, R, R, R i R oznacza wodór. Jednak podobny sposób można zastosować do wytwarzania związków zawierających inne ewentualnie podstawione grupy Het. Fachowiec wie, że sposób może być jednakowo zastosowany do wytwarzania związków optycznie czynnych lub racemicznych.
Handlowo dostępny (R)-3-butyn-2-ol jest O-chroniony jako eter tetrahydropiranylowy przez traktowanie dihydropiranem w obecności katalitycznej ilości kwasu paratoluenosulfonowego z wytworzeniem związku pośredniego 1a. Traktowanie roztworu związku 1a w THF n-BuLi w temperaturze -78°C, a następnie zakończenie reakcji benzylochloromrówczanem i kolejne usunięcie grupy ochronnej daje związek pośredni 2, który estryfikuje się kwasem dienowym 3, w standardowych warunkach otrzymując ester 4. Selektywna redukcja potrójnego wiązania w związku 4 przy użyciu katalizatora Lindlar'a w atmosferze wodoru daje związek pośredni 5, który podczas termicznej cyklizacji między 200-210°C, i kolejne traktowanie zasadą daje tricykliczny związek pośredni 6. Ester 6 poddaje się uwodornianiu w obecności tlenku platyny tworząc pośredni nasycony kwas karboksylowy, którego traktowanie SOCh daje odpowiedni chlorek kwasowy, następnie przekształcany do tricyklicznego aldehydu 7 przez redukcję przy użyciu wodorku tributylocyny w obecności Pd(O). Kondensacja anionu wytworzonego z fosfonianu 8 z aldehydem 7 w THF daje alken 9 (produkt końcowy).
Związek pośredni 8, w którym W oznacza aryl lub podstawiony aryl można wytworzyć sposobem podobnym do poniżej podanego dla wytwarzania trifluorometylofenylo podstawionego związku, 8a.
PL 195 027 B1
Handlowo dostępna pochodna hydroksypirydyny przekształca się w odpowiedni triflat przy użyciu bezwodnika trójfluorometanosulfenowego, a następnie sprzęga się z handlowo dostępnym kwasem borowym w obecności Pd(O) w warunkach reakcji Suzuki. Otrzymany produkt przekształca się w fosfonian przez traktowanie tert-butylolitem, następnie reakcję przerywa się dietylochlorofosfonianem.
Alternatywnie, związki o wzorze 9, gdzie W oznacza ewentualnie podstawiony aryl można wytwarzać ze związków o wzorze 9, w których W oznacza -OH przy użyciu pośredniego triflatu. Na przykład, 3-hydroksy-6-metylopirydynę traktuje się chlorkiem triizopropylokrzemu, a otrzymany związek z chronioną grupą hydroksylową przekształca się w fosfonian jak opisano powyżej dla wytwarzania związku pośredniego 8. Chroniony pośredni związek triizopropylokrzemowy następnie poddaje się reakcji z tricyklicznym związkiem pośrednim 7, a grupę chroniącą usuwa się w standardowych warunkach. Otrzymany związek o wzorze 9, w którym W oznacza OH następnie traktuje się bezwodnikiem trójfluorometanosulfonowym w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku, takim jak CH2O2, a następnie triflat reaguje z ewentualnie podstawionym kwasem aryloborowym, na przykład ewentualnie podstawionym kwasem fenyloborowym w rozpuszczalniku, takim jak toluen, w obecności Pd(PPh3)4 i zasady, takiej jak K2CO3 w podwyższonej temperaturze i w obojętnej atmosferze.
Związki o wzorze 9, gdzie W oznacza podstawioną grupę hydroksylową (na przykład grupę benzyloksy) można wytwarzać ze związków o wzorze 9, w których W oznacza grupę hydroksylową przez ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton z chlorowcopodstawionym związkiem, takim jak ewentualnie podstawiony bromek benzylu w obecności zasady, takiej jak K2CO3. Związki o wzorze (I) w których Het jest W-podstawiony przez atom węgla (na przykład w których W oznacza alkil, alkenyl lub aryloalkil) lub przez atom azotu (na przykład NR R ) można wytwarzać przy użyciu związków o wzorze (I), w których W oznacza chloroalkil jako związków pośrednich. Związki o wzorze I, w których W oznacza grupę polarną, taką jak hydroksyalkil, dihydroksyalkil, -COOH, dimetylatnino i -COH można wytwarzać tak jak przedstawiono na schemacie 1B, gdzie wyjściowym materiałem jest związek o wzorze (I), w którym W oznacza grupę alkenylową. Poniższe schematy 1A i 1B przedstawiają dobrze znane warunki reakcji dla wytwarzania różnych W-podstawionych związków, w których Q oznacza cykloheksyl, X oznacza -O-, Y oznacza =O, R1 oznacza metyt każdy r2, r3, r9, r10 i r11 oznacza H B oznacza -CH=CH- a Het oznacza 2-pirydyL
Schemat IA
PdFWwWaHtei THF, 120 °C
PhBtOHb, MjtWu
120 °C, 16 h n-BuBiOHfe,
WSnBu, JWRią»
THF, 120 °C, 16 h
N W = fenyl W = winyl w = aiil
Λ»* ά
W
W ~ Et W = t-Bu
W = n-Pr w = n-Mex W»BPr w = benzyl
W«bBu aminy.......
Czysty, 190°C
V.
,1 L a
NH ó
PL 195 027 B1
Fachowiec wie, że reakcje podobne do opisanych powyżej można prowadzić z innymi związkami o wzorze (I) jeżeli tylko występujące podstawniki nie są wrażliwe na opisane warunki reakcji.
Związki o wzorze (I), w których R9 oznacza wodór można przekształcać w odpowiednie związki, w których r9 oznacza hydroksyl przez ogrzewanie ze środkiem utleniającym, takim jak SeO2.
Na schemacie 2 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze I, w których n oznacza 0, występuje ewentualne wiązanie podwójne, Q tworzy pierścień cykloheksyIowy, X oznacza -O-, Y oznacza =O, R2, R3, R8, r9 i R11 oznacza każdy oznacza wodór, R1 oznacza metyl, R10 nie występuje, B oznacza -CH=CH-, a Het oznacza W podstawiony pirydyl. Jednak podobny sposób może być zastosowany do wytwarzania związków zawierających inne ewentualnie podstawione grupy Het.
Alkohol 1 jest O-chroniony jako eter TBDMS przez traktowanie chlorkiem TBDMS. Anion wytworzony z 1b chłodzi się roztworem jodyny dla otrzymania odpowiedniego jodku acetylenowego, który podczas redukcji za pomocą di(cykloheksylo)boranu daje jodek cis-winylu 10. Sprzęganie jodku cis-winylu 10 z trimetylokrzemoacetylenem w obecności Cu(I) i Pd(0) daje związek pośredni 11 po usunięciu grupy ochronnej przy użyciu kwasu trifluorooctowego w CH3OH. Estryfikcja 11 kwasem 3 daje pośredni ester 12, który podczas termicznej cyklizacji w temperaturze 185-195°C daje tricykliczny prekursor 13 po krótkiej obróbce DBU. Usuwanie krzemu z pochodnej acetylenowej 13, a następnie
PL 195 027 B1 wodorocynowanie przy użyciu wodorku tributylocyny w obecności AIBN daje winylocynową pochodną 15, którą się sprzęga z chlorowcopirydynową pochodną 16 otrzymując produkt końcowy 17.
Schemat 2A przedstawia alternatywną procedurę:
Sprzęganie przy pomocy pośredniego związku palladu acetylenu 1b z transjodowinylopirydyną 28, a następnie selektywna redukcja wiązania potrójnego daje pośredni dienowy alkohol 29, który estryfikuje się kwasem dienowym 3 otrzymując związek 30. Termiczna cyklizacja związku 30 w temperaturze 190-210°C, a następnie traktowanie zasadą daje związek 17. Związek pośredni 28 wytwarza się z (2-chloro-6-metylo)pirydyny przez sprzęganie z (trimetylokrzemo)acetylenu w obecności palladu, a następnie usuwanie grupy chroniącej grupę krzemową przy użyciu anionu fluorkowego i traktowanie wyizolowanego produkt wodorkiem tributylocyny, a potem jodyną.
Na schemacie 3 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w których n oznacza 0, ewentualne wiązanie podwójne nie występuje, Q tworzy pierścień fenylowy, X oznacza -O-, Y oznacza =O, każdy R1, R2, R3, R8 i Rg oznacza wodór, R10 i R11 nie występują, B oznacza -CH=CH-, a Het oznacza metoksypodstawioną grupę chinolinylową. Jednak podobny sposób można zastosowano do wytwarzania związków zawierających inne ewentualnie podstawione grupy Het.
PL 195 027 B1
Handlowo dostępną pochodną acetylenową 18 przekształca się w odpowiedni ester 19 przez traktowanie n-BuLi w THF, a następnie gaszenie benzylochloromrówczanem. Usunięcie grupy THP, a następnie estryfikacja przy użyciu chlorku transcynamylu w standardowych warunkach daje ester 21, który podczas termicznej cyklizacji w temperaturze 190C° daje tricykliczny ester 22. Uwodornianie związku 22 nad tlenkiem platyny daje kwas karboksylowy 23, który przekształca się w odpowiedni chlorek kwasowy w standardowych warunkach. Redukcja chlorku kwasowego wytworzonego z 23 przy użyciu Pd(O) i wodorku tributylocyny daje aldehyd 24, który kondensuje się z anionem wytworzonym z fosfonianu 25, otrzymując produkt końcowy 26.
Związki, w których R3 oznacza grupę alkilową można wytwarzać z odpowiednich związków, w których R3 oznacza wodór. Na przykład, przez traktowanie związku 26 LDA, a następnie CH3I otrzymuje się odpowiedni związek 27, w którym R3 oznacza metyl.
Na schemacie 4 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze I, w których n oznacza 0, ewentualne wiązanie podwójne nie występuje, Q oznacza pierścień cykloheksylowy podstawiony w pozycji 6 przez etylenedioksyl, X oznacza -O-, Y oznacza =O, każdy R1, r3, R8, R9, R10 i R11 oznacza wodór, R2 oznacza metyl, B oznacza -CH=CH-, Het oznacza pirydyl, a W oznacza CF3-fenyl. Jednak podobny sposób można zastosować do wytwarzania związków zawierających inne ewentualnie podstawione grupy Het.
PL 195 027 B1
Roztwór 1,4-cykloheksanodiono-monoetylenoketalu 28 i 2,6-di-t-butylo-4-metylopirydyny traktuje się bezwodnikiem trójfluorometylosulfonowym dla otrzymania triflatu enolu 29. Związek 29 przekształca się w związek 30 przez traktowanie akrylanem metylu w rozpuszczalniku, takim jak DMF, w obecności zasady, takiej jak Et3N i katalizatora, takiego jak Pd(PPh3)2Cl2, a związek 30 przekształca się w odpowiedni kwas 31 standardowymi metodami, na przykład przez traktowanie zasadą, taką jak NaOH.
Kwas 31 następnie poddaje się reakcji z racemicznym związkiem 2 i cyklizuje, jak przedstawiono na schemacie 1 dla otrzymania produktu 36 jako racemicznej mieszaniny.
Ketal, taki jak związek 36, można przekształcać w odpowiedni keton przez traktowanie kwasem takim jak HCl. Keton, odwrotnie, można redukować do odpowiedniego związku hydroksylowego przez traktowanie reagentem, takim jak NaBH4 lub K-Selectride®.
Na schemacie 4A przedstawiono sposób wytwarzania związków podobnych do przedstawionych na schemacie 4, ale w których grupa etylenodioksylowa znajduje się w pozycji 7 pierścienia cykloheksylowego.
HO
O
OBn
Lindiar Kat. THF, H
Schemat 4A
OH
O,
OBn (PhgPlgPdCig
i) SOCi2, PhMe, 80 ' ii) BugSnH, Pd(Ph3Pi4, phMe
Roztwór ketalu 44 traktuje się akrylanem metylu w rozpuszczalniku, takim jak DMF, w obecności zasady, takiej jak Et3N i katalizatora, takiego jak Pd(PPh3)2Cl2, a otrzymany ester 45 przekształca się w odpowiedni kwas 46, standardowymi metodami, na przykład przez traktowanie zasadą taką jak NaOH. Następnie kwas 46 poddaje się reakcji ze związkiem 43 i cyklizuje dla otrzymania 47, który potem przekształca się w odpowiedni kwas standardowymi metodami.
Związek pośredni 49 sprzęga się do grupy -B-Het stosując sposób jak przedstawiony na schemacie 1 dla otrzymania związku 50.
Ketal, taki jak związek 50, można przekształcać w odpowiedni keton przez traktowanie kwasem, takim jak HCl. Keton, odwrotnie, można redukować do odpowiedniego związku hydroksylowego przez traktowanie reagentem takim jak NaBH4 lub K-Selectride®. Keton można przekształcać w odpowiedni związek 7-hydroksy-7-metylowy przez traktowanie reagentem, takim jak CH3MgBr.
Na schemacie 5 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze I, w których n oznacza 0, ewentualne wiązanie podwójne nie występuje, Q tworzy pierścień cykloheksylowy, X oznacza -O-, Y oznacza =O każdy R1, r3, r8, r9, r10 i r11 oznacza H r2 oznacza -CH^ B oznacza -CH=CH- Het
PL 195 027 B1 oznacza pirydyl, W oznacza CF3-fenyl i R oznacza grupę hydroksylową. Jednak w podobny sposób można wytwarzać związki zawierające inne ewentualnie podstawione grupy Het.
DioksanSeO<
Schemat 5
Η » H
CO2Bn
OH
A, 30% 37B, 30%
Rozdzielanie chromatograficzne
Związek pośredni 6 ze schematu 1 utlenia się do pośrednich alkoholi 37A i 37B. Alkohol 37A uwodornia się do związku 38, który następnie przekształca się w octan 39.
Octan 39 przekształca się w związek pośredni 40, tak samo jak przedstawiono na schemacie 1. Związek pośredni 40 hydrolizuje się do związku 41A.
Przy użyciu podobnej procedury, ale podstawiając w drugim etapie związek 37B otrzymuje się związek o wzorze 41B.
Materiały wyjściowe do powyższych procesów są albo handlowo dostępne, znane, albo zostały wytworzone dobrze znanymi sposobami.
Reaktywne grupy nie uczestniczące w powyższych procesach można chronić podczas reakcji konwencjonalnymi grupami ochronnymi, które po reakcji można usuwać standardowymi procedurami.
PL 195 027 B1
Poniższa tabela A przedstawia pewne typowe grupy chroniące:
Niniejszy wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I) według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Związki o wzorze (I) można podawać w dowolnych doustnych postaciach dawkowania, takich jak kapsułki, tabletki, proszki, saszetki, zawiesiny lub roztwory. Preparaty i kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać przy użyciu konwencjonalnych farmaceutycznie dopuszczalnych środków pomocniczych (zaróbek) i dodatków konwencjonalnymi technikami. Takie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki i dodatki obejmują nietoksyczne kompatybilne wypełniacze, substancje łączące, substancje przyspieszające rozpad, bufory, konserwanty, przeciwutleniacze, środki poślizgowe, środki smakowo-zapachowe, zagęszczające, środki barwiące, emulgatory i podobne.
Dzienna dawka związku o wzorze (I) do leczenia chorób lub stanów chorobowych cytowanych powyżej wynosi około 0,001 do około 100 mg na kg wagi ciała na dzień, korzystnie około 0,001 do około 10 mg/kg. Dla średniej wagi ciała 70 kg, poziom dawkowania wynosi od około 0,1 do około 700 mg leku na dzień, podane w pojedynczej dawce lub w 2-4 dawkach podzielonych. Jednak doPL 195 027 B1 kładna dawka jest określana przez lekarza klinicystę i zależy od mocy podawanego związku, wieku, wagi i stanu zdrowia pacjenta oraz jego reakcji na lek.
Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania związków o wzorze (I).
P r z y k ł a d 1. Kwas [[2-[(E)-2-(3R,3aS,4S,8aS,9aR-dodekahydro-3-metylo-1-oksonafto[2,3-c]-furan-4-ylo)etenylo]-6-chinolinylo]oksy]octowy
Etap 1:
(R)-3-butyn-2-ol (15 ml, 0,204 mola) i 3,4-dihydro-2H-piran (26,1 ml, 1 eq) mieszano w temperaturze 0°C. Dodano kwas p-toluenosulfonowy (wodzian) (0,38 g, 5% mol,) mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godz. Dodano octan etylu (EtOAc) (319 ml) i NaHCO3 (1,6 g), a po 1 godz. mieszaninę odfiltrowano i zatężono, Chromatografia (SiO2, 19:1 heksan/EtOAc dała 31,49 g (100%) żądanego produktu jako mieszaninę diastereomerów.
1H NMR główny diastereoizomer (CDCl3) δ 1,54 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55-2,0 (m, 6H), 2,42 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,60 (br q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
Etap 2:
Produkt z etapu 1 (31,49 g, 0,204 mola) rozpuszczono w THF (1 l) i ochłodzono do temperatury -78°C mieszając. Dodano kroplami n-butylolit (97,8 ml 2,5 M roztwór, 1,2 eq). Po mieszaniu przez 20 minut dodano chloromrówczan benzylu (35,1 ml, 1,2 eq) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godz.
Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej (RT), dodano NH4Cl roztwór (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), zatężono, a następnie rozpuszczono w CH3OH (2 l), dodano jonowymienną żywicę DOWEX 50WK8-100 (60 g, wstępnie przemytą CH3OH) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odfiltrowano, zatężono i chromatografowano (SiO2, 9:1-4:1 heksan/EtOAc) otrzymano 29,9 g (71%) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 1,55 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 4,70 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,44 (br s, 5H).
PL 195 027 B1
Etap 3:
Kwas trans-3-(1-cykloheksenylo)akrylowy (4,13 g, 0,0273 mola) i 4-pirolidynopirydynę (0,4 g, 10% mol,) w CH2Cl2 (100 ml) mieszano w temperaturze 0°C°. Dodano 1,3 dicykloheksylokarbodiimidu (5,63 g, 1 eq) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, Roztwór produktu z etapu 2 (5,58 g, 0,0273 mola) w CH2Cl2 (40 ml) dodano kroplami. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godz., odfiltrowano, zatężono i chromatografowano (SiO2, 97:3 heksan/EtOAc) otrzymano 5,82 g (63%) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl·.) δ 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,80 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,26 (br s, 1H), 7,37 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 5H),
Etap 4:
Produkt z etapu 3 (5,82 g, 0,017 mola) i trietyloaminę (Et3N) (0,112 ml) rozpuszczono w THF (32 ml). Dodano katalizator Lindlar'a (0,58 g) i mieszaninę mieszano pod ciśnieniem 1 atm. wodoru przez 16 godz. Mieszaninę odfiltrowano, zatężono, rozpuszczono w oksylenie i odgazowano pod strumieniem N2. Odgazowaną mieszaninę zamknięto w ciśnieniowym naczyniu i ogrzewano w temperaturze 210°C przez 6 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej usunięto ksylen pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną mieszaninę chromatografowano (SiO2, 19:1-9:1 heksan/EtOAc) otrzymano 3,81 g (66 %) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 0,94 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,39 (br d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,22 (AB kwartet, J = 12,5 Hz, 2H), 5,34 (br s, 1H), 742 (br s, 5H);
Etap 5:
Produkt z etapu 4 (3,81 g, 0,011 mola) rozpuszczono CH3OH (100 ml). Dodano tlenek platyny (IV) (0,38 g) i mieszaninę wytrząsano przez 16 godz. w atmosferze wodoru (60 psi). Mieszaninę odfiltrowano, zatężono i rekrystalizowano (CH2Ch/heksany), otrzymano 2,12 g (75 %) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 0,90-1,00 (m, 1H), 1,05-1,20 (m, 2H), 2,21-1,55 (m, 7H), 1,75-1,92 (m, 4H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 4,76 (m, 1H).
PL 195 027 B1
Etap 6:
ο ι_ι u
C
Ο
Produkt z etapu 5 (2,3 g, 9,66 mmola) zawieszono w toluenie (20 ml), dodano SOCI2 (4 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną żywicę rozpuszczono w świeżym toluenie (23 ml). Dodano tetrakistrifenylofosfinopalladu (0) (800 mg, 8% mol) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano kroplami wodorek tributylocyny (Bu3SnH) (3,24 ml, 1,2 eq) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, po tym czasie analiza TLC wykazała w przybliżeniu 66% konwersję. Dodano Bu3SnH (1,35 ml, 0,5 eq) i mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę. Następnie mieszaninę chromatografowano SiO2, 4:1 heksany/EtOAc) otrzymano 1,9 g (88 %) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 0,88-1,05 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,22-1,50 (m, 5H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 4H), 1,98 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H) 2,53 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 9,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Etap 7:
6-hydroksychinaldynę (1,97 g, 0,0123 mola) i imidazol (0,85 g, 0,0124 mola) rozpuszczono w DMF (20 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C mieszając. Dodano chlorek triizopropylokrzemu (2,7 ml, 1,05 eq) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór NH4Cl (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc, Ekstrakty organiczne suszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (SiO2, 4:1-1:1 heksan/EtOAc), otrzymano 3,39 g (88 %) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d, J = 8,5 Hz, 18H), 1,30 (heptet J = 8,5 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,13 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 11,0 Hz), 7,89 (m, 2H).
Etap 8:
o
I 1
Produkt z etapu 6 (3,39 g, 0,0108 mola) i diizopropyloaminę (1,66 ml, 1 eq) rozpuszczono w THF (54 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C mieszając. Dodano kroplami n-butylolit (9 ml 2,5 M
PL 195 027 B1 roztwór w heksanach, 2,1 eq), a po 20 minutach dodano dietylochlorofosforan (1,7 ml, 1,1 eq). Po dalszych 20 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano roztwór NH4Cl (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne suszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (SiO2, 1:1 heksan/EtOAc - 100% EtOAc), otrzymano 4 g (82%) żądanego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,3 (heptet J = 8,0 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 22 Hz,2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7, 95 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Etap 9:
Roztwór produktu z etapu 8 (4 g, 8,86 mmola) w THF (20 ml) ochłodzono do temperatury 0°C mieszając. Dodano kroplami n-butylolit (3,5 ml 2,5 M roztwór w heksanach, 1 eq), Otrzymany roztwór mieszano przez dalsze 10 minut i dodano do roztworu produktu z etapu 6 (1,9 g, 8,05 mmola) w THF (20 ml) w temperaturze 0°C. Po 1 godz. dodano roztwór NH4Cl (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne suszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (SiO2, 1:5-1:3 heksan/EtOAc), otrzymano 2,8 g (65%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,0-1,5 (m, 11H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,73 (br d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,92 (dd, J = 9,2, 7,0 Hz, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,71 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,77(m, 1H), 6,46 (dd, J = 15,8, 9,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H),7,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 743 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etap 10:
Roztwór produktu z etapu 9 (2,8 g, 5,25 mmola) mieszano w THF (72 ml) w temperaturze 0°C. Dodano kroplami fluorek tetrabutyloamoniowy (5,3 ml 1 M roztwór w THF, 1 eq), analiza TLC (5 minut) wykazała całkowitą konwersję. Dodano roztwór NH4Cl (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne suszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (SiO2, 1:2-1:1 heksan/EtOAc), otrzymano 1,96 g (99 %) tytułowego związku.
PL 195 027 B1 1H NMR (CDCl3) δ 1,0-1,4 (m, 8H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 15,9, 9,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H);
MS m/z 378 (M+) 332, 264, 236;
HRMS obliczono dla C24H28NO3 (MH+) 378,2069; znaleziono 378,2060;
Analiza dla C24H27NO3, HCl · 0,5H2O:
Obliczono: Znaleziono: Etap 11:
C 68,16; C 68,21;
H 6,91; H 7,64,
N 3,31, N 3,36.
Dodano NaH (33 mg 60 % dyspersji w mineralnym oleju, 0,825 mmola) do roztworu produktu z etapu 10 (75 mg, 0,2 mmola) w DMF (1 ml).
Po mieszaniu przez 10 minut dodano bromooctan metylu (166 ml, 8 eq), a po dalszych 10 minutach analiza TLC wykazała całkowite przereagowanie.
Dodano roztwór NH4Cl (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc.
Ekstrakty organiczne suszono (MgSO4), zatężono i chromatografowano (SO 1:4-1:2 heksan/EtOAc), otrzymano 60 mg (68%) tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 0,8-1,4 (m, 8H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,79 (br d, J = 9,0 H^ 2H\ 1,89 J = 10,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 13,5, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,75 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,82 (br s, 3H), 6,55 (dd, J = 15,7, 9,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 9,0 Hz, 2H).
HRMS °bliczono dla C27H32NO5 (MH+) 450,2280, znaleziono 450,2282.
Etap 12
Produkt z etapu 11 (60 mg, 0,136 mmola) rozpuszczono w 4:1 CH3OH/woda (6,5 ml).
Dodano LiOH (0,25 ml 1 M roztwór w wodzie, 2 eq) i mieszaninę mieszano przez 2 godz.
Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano EtOAc.
Warstwę wodną zakwaszono i ekstrahowano EtOAc (x 3), te ekstrakty suszono (MgSO4) i zatężono, otrzymano 30 mg tytułowego związku (50%).
1H NMR (CDCl3) δ 0,9^5 (m, 8H\ 1,42 J = 6,0 H^ 3H\ 1,80 (m, 3H\ 1,92 (m, 1H\ 2,50
6,89 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, 1H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,83 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95 (m, 3H)
J = 15,8, 10,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
MS m/z 420 (18), 392 (100), 302 (2), 117 (8).
Analiza dla C26H29NO5, HCl · 2H2O obliczono: C 61,47; H 6,75 ; N 2,76;
znaleziono: C 61,02; H 6,45 ; N 2,91.
Przy użyciu procedury z przykładu 1, stosując znane materiały wyjściowe lub wytworzone zgodnie z procedurami podobnymi do opisanych w następujących przykładach, wytworzono związki podstawione w poniższej tabeli 1, których podstawniki zdefiniowano w tabeli.
PL195 027 Β1
i Dane fizyczne | | HRMS (MH+) znaleziono 340.2281 | MS (Cl) m/z = 326 (MH+, 100%) | co OJ . „ o ud X II O' lf) O n§ D· £ E’ ,1 ° Si Ξο 5 | co CM , „ o θ' CD-s ω I ll o tn O ™ § + X « ° Si Rq| Ξ Η 2 | MS (Cl) m/z = 326 (MH+, 100%) |
Het | ^P | ||||
OQ | x o— | X -IO | X T'P>- •<o | X mii O | X x<P— o |
r— CC | ł | X J | X J | X | X T |
o x | X J | X w I | X r ? | X T | X T |
CD CC | X | X | X | X | X |
co X | X Ϊ | X C t | X ł | X I | X ę ł |
co CC | X ? | X « | X Ϊ | X ! | X |
<x | CD X o | CD X o | CD X o | CD X o T | CD X o |
Prz. | < | CD | o | o | LU |
PL 195 027 Β1
co £1-° ° x CD ->o ▼“ -Ł II o- co C\j % δί; —» '7Γ ° 60 —-O- H 5 E | (+)-izomer MS (Cl) m/z = 326 (MH+, 100%) | HRMS (MH+) znaleziono 326.2118 | HRMS (MH+) znaleziono 326.2115 | HRMS (MH+) znaleziono 326.2118 | HRMS (MH+) znaleziono 326.2115 | MS (Cl) m/z = 346 (MH+, 100%) |
-id | -i-d | -id | -i-d | -i-d | ||
X ΙΖΖΟ- mc· | X X<P~ -Ml o | X -«Ονχχ o— | X o— | X o— | X o— | X XzzO*“ -*o |
X l | X 5 T | X I | X ł | X I | X l | X ! |
X V | X ! | X X 7 | X s 7 | X t 7 | X s 7 | X = 1 |
X | X | X | X | X | X | X |
X « i | X f | X X T | X - 7 | X = t | X i | X V V 1 |
-lIlH | X Ϊ | X V | X « r | X •s I | X s » i | X s V |
CO X o | co X O T | co X O | CO X O « | co X o | co X o | <0 X O 5 |
LL | o | X | - | ”3 | X | -J -r— |
PL195 027 Β1
C\l | 00 | <0 | ιη |
π— | <0 | OJ | cn |
II °ν | = 3 0%) | II 0 11 ο | Το- » Ο |
ο | |||
Ν Ο | Ν ο | Ν Ο | Ν Ο |
Ε’- | Ε- | Ε- | |
rr' + | — + | ίΧ' + | + |
ΟΧ | οχ | ΟΧ | |
ΖΕ | — 2 | Γ- | |
ω — | C0 — | ω — | 09 —' |
Σ | 2 | 5 | S |
Γ> | |||
-%ο | X Ο <π ·ο3 -i-d | Q -id | |
X | X | X | X |
Ι'ζθ*· | Χ<Λ>- | χ->°* | χ>°- |
-*ο | -*ο | -*ο | -*ο |
X | X | X | X |
ϊ | τ | =· Β { | I |
X | X | X | X |
ę | S 1 | 5 » | |
X | X | X | X |
X | X | X | X |
V τ | ϊ V | * ϊ | β ϊ |
£ | X | ΐ | X |
ϊ | ? | ζ 1 | « X |
σ) | m | Π | C0 |
X | X | X | X |
Ο | Ο ę | Ο | Ο |
Ο | X | ω | Η- |
Ύ— | 'r— |
PL 195 027 B1
PL 195 027 Β1
HRMS (ΜΗ+) znaleziono 392.2219 | HRMS (ΜΗ+) znaleziono 376.2270 | HRMS (ΜΗ+) znaleziono 392.2219 | MS (Cl) m/z = 354 (ΜΗ+, 100%) | MS (Cl) m/z = 354 (ΜΗ+, 100%) | ο 00 OJ X 11 ι/S Ο Ν§ “ £ Ε- „ θ *7? ° ω— — 3 |
ο \ | <η X Ο <Μ _CJ -id | -łd | -i-d | ||
X ο— | X ο~* | X ο— | X I'x°- — ο | X IzyO- | X Χο°- -«ο |
X Τ | X ! | X I | X 1 | I ϊ | X 1 |
X «τ I | X » ΐ | X C τ | X | X w 9 » | X ? |
X | X | X | X | X | X |
X r | X C ? | X ϊ I | X κ | X V I | X X Τ 1 |
X te Τ | X S Β | X X « | X 5 * | X β : | X 1 |
η X Ο | CO X Ο τ | Ο X ο « | CO X Ο | <η X Ο | CO X ο |
ω < | ο < | ο < τ— | LU < | X < | Ο < ν— |
PL 195 027 B1
MS (FAB) m/z = 356 (MH+, 100%) | HRMS (MH+) znaleziono 340.2285 | MS (FAB) m/z = 362 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 342 (MH+, 100%) | HRMS (MH+) znaleziono 376.2274 | MS (FAB) m/z = 376 (MH + , 100%) | MS (FAB) m/z = 356 (MH+, 100%) |
o Λ< | kP | λ/ Φ | to X O * /=\ -SC—' | X O ^=η -sd' | ||
X -mo | X **°.-x o— | X x*°— •HI O | X X'x°- ^o | X XO°— -MO | X -mo | X Χ5Ρ- -MO |
X T | X J | X I | X ! | X ! | X Ϊ | X ł |
X | X ę Ϊ | X T | X ? | X | X sr t | X T |
X | X | X | X | X | X | X |
X 1 V | X I 1 | X X T | X B T I | X ę * | X 7 | X |
X 1 | X » | X « | X — | X ą | XL Ϊ | X B V ł |
CO X O ę t | CO X O | CO X o | co X O w | <0 X o | CO X o | CO X O J |
1AH | < T~ | “3 < | y: c | —ł < | ZE < T*“ | X < |
PL195 027 Β1
MS (FAB) m/z = 372 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 369 (MH+, 100%) | II | MS (FAB) m/z = 386 (MH+, 100%) | MS m/z = 464(100) | MS (Cl) m/z = 355 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 341 (MH+, 100%) | |
MS (FAB) m/z 352 | O O +' X 2 | ||||||
HO HO | / —z | θι | |||||
/-· | -?w | Γ | > z -7—t -o | y=o o ? | -i-rf’ | zx | |
X | X | X | X | X | X | ||
χ/,ο- | o— | X<-°“ | x*°- | X<z°— | |||
-<o | -*o | -«o | -*o | o— | -*e> | -*o | |
X ! | X ! | X ł | X I | X ! | X f | X J | |
X | X | X | X | X | X | X | |
ΐ | ł | <= Ϊ | T | ę ł | 7 | Ϊ | |
X | X | X | X | HH | X | X | |
X | X | X | X | X | X | X | |
w | Ϊ | V | K | ||||
» | s « | 7 | s | 7 | Ϊ | 5 | |
X | X | X | X | X | X | X | |
5 | Ϊ | I | f | I | t | 7 | |
CO | co | n | σ> | en | en | cn | |
X | X | X | X | X | X | X | |
o | o | O | o | O | O | O | |
> | T | - | T | T | |||
o | a. | o | X | ω | h- | X | |
< | < | < | < | < | < | < | |
PL 195 027 Β1
HRMS (MH+) znaleziona 422.2340 | HRMS (MH+) znaleziono 492.2738 | HRMS (MH+) znaleziono 450.2282 | MS (Cl) m/z = 342 (MH+, 100%) | 11 ___ E o — co 2 CO 00 < CO + i. x ω 2 5 |
o I | O X | o / | ||
X IZZO- | I Χ<·°— -<O | X x<P- -«o | I CH 1 | 1 CH I |
I 1 | I I | X ! | X t | I T |
X * i | X <= f | X | X rz 7 | X B » |
X | X | X | X Sć t | |
X ę 1 | X B 1 | X c 7 | X ε F | X 7 |
X 7 | I b | X 7 | X B X | X 7 |
CO X O | co X O B | εΗ0...... | co X O | co X o |
1AV | < | X < . | > < | 2 |
PL 195 027 B1
1BA
PL 195 027 B1
MS (FAB) m/z = 396 (MH+, 100%) | HRMS (MH+) znaleziono 378.2060 | + I + 5 co o ώ ΖΣ | MS (ESI) m/z = 456 (MH+, 100%) | 11 — E ° ω - ω Ξ — |
I | CO LL O | |||
I | I | I | X | z |
I'/0’- | χ<·°— | I<,o- | x<P- | X>°*- |
-*o | --o | -<o | —o | —o |
I 1 | I ł | I l | z ł | I I |
I | | I X | I Ϊ | I er f | I T |
I | x | |||
I | I | I | ę ? | s ł |
5 | I | I | I | I |
5 | f | w r | Ϊ t | E 1 |
co | co | |||
I | I | I | z | X |
1 | O | o | c | * |
co | co | co | co | co |
I | I | I | I | I |
On··- | o | O X | o | o |
u_ | o | I | — | “5 |
CD | CD | co | 00 | |
t— |
PL 195 027 B1
MS (ESI) m/z = 402 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 394 (MH+, 43%), 188(100%) | o S — s 5 3 £ II °. Ho 5 'ϋ' H | o ° £ f=· + o 5 X CM C5 O Sra 7 x ωξ .. °. ?§Ho2 X N —' θ (U — rj | MS (FAB) m/z = - 438 (MH+, 100%) |
N | ||||
I CH / | X X<P-- — o | X -*°s'VC o— | X -'Οχχ o— | X X<P-- —o |
X 1 | X I | X 1 | X | X 1 |
X T | X T | X | X 1 | X Ϊ |
X ł | X T | I | X | X V T |
X s t | X s T | X «r ł | X 1 | X « f |
X Ϊ | X | X V | X 1 | X |
co X o . | co X O | co X O | co X O T | co X O |
Pć CQ | _J co | Σ C | X co | O co |
PL 195 027 B1
PL 195 027 B1
MS m/z = 378(100), 377(15), 154(2), 150(2) | —.o O X- co o r- X II ΧΧ — θ + X E «r- , » n —tn £ f «S'- 8o $ s ?7£ 'Ξ’ό CO co o Tt c *—“* CO | o K X t± °0 V X o 11 Ln S3q __o Δ o. | in _C\J + C\j X ™ n % ° X a X N Φ ra | CD __o 4- LO X<H 2 0 iCD % o cc o X N CO | | HRMS (MH+) laleztono 468.2536 |
X o .S^=o S N_i7 | X °s | X •vCP-° | s_ N , w=z> O-o | N ^p o b | N |
X •oi_> | X X>° •*n<o | X X>°' — o | X X<.O- -<o | X X>P- -«o | X -11 OsSX o— |
X | £ | X I | X I | X V | X » |
X 1 | X V I | x | X ę T | X T | X 1 |
X | X | X | X | X | X |
X I | X V ! | X ę | X w | X 8 t | X 1 |
X ł | X 1 | X « t | X f | X f | X 1 |
CO X o T | co X O T | co X O T | co X ο | co X o T | co X O I |
1BU | > CD | 5 CD | X co | > CD C~ | N CD |
PL 195 027 Β1
MS (ESI) m/z = 406 (MH+, 100%) | II _ L| CD rj< Tt +“ !t x ω 2 | II λ N ζο* E o _^LD O CD 04 «£ + ω I 2 ~ | MS (FAB) m/z = 419 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 476 (MH+, 100%) |
co X | ||||
O^O | O | |||
ó | o | o | ||
O | hzP | _ > ^ζ>° | ||
X | X | X | X | X |
x>°-~ | X<r°— | X>°- | χζ>Ο- | |
— O | —o | —o | — o | — O |
X | X | X | X | X |
I | I | f | 1 | l |
X | X | X | X | X |
ΐ 1 | K i | ę V | ę | 7 |
X | X | X | X | X |
I 5 | Ę t | * | i | T |
X | X | X | X | X |
T « | 5 ΐ | 1 | ϊ | |
X I | 5 | X s | X • | X ΐ |
CO X o | co X O 5 | co X o E | co X O | co X o |
en | O | Q | LU | Ll |
O | o | O | O | O «— |
PL195 027 Β1
MS (FAB) m/z = 445 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 418 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 416 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 544 (MH+, 100%) | LO z-.CC + CD X ™ ^zin is X o X N ω TO |
<o X <O O X / O-Z r 2=\ | X o ς 2=\ /=<? | O | N O | |
X “O | X — o | X x<P~ —o | X X<P~ — o | X XxzO«ii o |
X ł | X T | X l | X T | X c |
X f t | X X T | X f r | X rr ł | X I |
X w i | X w • | X B 7 | X B V | X |
X | X c ΐ | X s s 1 | X B T | X f |
X = | X I | X x | X | X Ϊ |
CO X o T | co X O * | co X O r | co X O ę | co X O T |
O o | X o | O | “3 O | o |
PL 195 027 Β1
MS (FAB) m/z = 448 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 448 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 486 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 462 (MH+, 100%) |
CD X | ^£>°hQ o CD LL· | ||
O | S-g | ||
X | X | X | X |
x*°- | x<P~* | X<P- | x<P- |
—o | —o | —o | —o |
X | X | X | X |
! | Ϊ | ! | 1 |
X | X t | X J | X r i |
X Ϊ | X ł | X ę ϊ | X ę ł |
X | X t | X ΐ | X t |
X | X | X | X ę |
CD X o | CD X o | <D X o | CD X o |
-J | X | o | |
o | O | o | o |
1 | T~ | ▼- |
PL 195 027 B1
MS (Cl) m/z = 448 (MH+, 100%) | , MS (Cl) m/z = 486 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 422 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 432 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 432 (MH+, 100%) |
CO X O | CO | +ξχ>ό | ? | |
X | X | X | X | X |
X<P— | X<p- | I',O | X<-°~ | X<°“ |
— α | — O | — o | — o | — o |
X | X | X | X | X |
T | T | I | T | T |
X ε | X w B | X | X c | X |
X 7 | X | X | X | X 1 |
X | X | X | X | X |
e 7 | ź | = | s | Ξ |
X | X | X | X | X |
Ϊ | f | f | rr | |
co X o | co X O | co X O | co X o | co X O |
Q_ | O | X | ω | H |
O | o | o | o | O |
— |
PL 195 027 B1
MS (FAB) m/z = 446 (MH+, 100%) | co τχ M X U ©5 £> O ϋ§ + X0 u O OX 3ω X Ξ o s | OJ CM O ~ T CD X «g Ϊ& + X 1 ϋ. 0x wQ li | XJ □0 O 4—, □ Ą CD X u E O fcl O E co o + X ε- „ O O X Sio □ ξ 3 | MS (FAB) m/z = 432 (MH+, 100%) —---1 |
O 7 \ z^-<° | 9 K>° | O 4<X$ | -ΚΧ3 | -Ck°> |
X X<A>- —o | X x->°— o | X x<°- —o | X ΚΛ>- — o | X X<°- — O |
X T | X a | X « * | X « T | X T |
X Ϊ | X ! | X I | X f | X - |
X f | X T | X ! | X 1 | X » V |
X | X ł | X ł | X ! | X T I |
X | X T | X ! | X i | X |
co X O s | co X O T | co X O T | co X O T | co X O |
1CU _] | > o | $ o | X o | - O T— |
PL 195 027 B1
tT + CM X ™ S-P ω Ό S £ OE .2 X8 π | MS m/z = 406(1 20), 241(25), 225(51), 194156), 168(53) | MS (Cl) m/z = 445 (MH+, 100%) | HRMS (MH+) naleziono505 2698 |
N CM kPx | CO X O O==^Zx | N 0 | |
X “II o | X x.,^>~ ..IIO | I cy CH 1 | X X<.o~ “HO |
X | X J | X ł | X V 1 |
X 1 | X 1 | X | X 1 |
X 1 | X 1 | X w | X |
X I | X 1 | X β » | X ł |
X l | X 1 | X t | X 1 |
co X o 1 | co X o T | iro X o | co X O 1 |
1DA 1 | m c— | Cl Q | UJ O |
PL 195 027 Β1
II | II _ | CM | ||
_co | ^σ> | |||
Ν -P | Ν -θ | + | 4- m | |
ε § | (Ρ Ε 2 _ . ο | X ™ Ζ> ’ί | X ™ | |
CO | ^C\| | |||
X <ο | CO ιχ. | |||
<0^4? t I ω 5 | IS (FA 4 (ΜΗ+, | /η 2 8 X ο X Ν | CO ~ 2 8 X ο X Ν | |
Φ | Φ | |||
2 | Π3 | |||
Ν | Ν CD X | |||
X | ||||
CTJ | C ο | Ο ο | ||
ο | OCF | _ /= | ο=1£ ν<° | ο=ί/=\ |
-V©-Q | -^Ό~Ο | łP | ||
X | X | X | X | |
τρ- | τΡ- | χ<Ρ- | ^ρ- | |
—ο | — ο | «•ι ο | -«ιο | |
X | X | X | X | |
! | τ | ę | C | |
••μΜΙΗ I | X | X I | X ϊ | |
X | X | |||
? | 5 | X | X | |
X | X | X | X | |
Ε | ΐ | 1 | ϊ | |
X | X | X | X | |
1 | ϊ | ϊ | ||
σο | C0 | ΡΠ | CD | |
X | X | X | X | |
Ο | Ο | α | Ο | |
? | S | τ | τ | |
LL | ο | X | _ | |
Ο | Q | Ω | ο | |
τ~ |
PL 195 027 Β1
PL 195 027 B1
+ m cc § CC 0 x a | 1 _ o -— « # o 5 E cc § + f ω X - u 4i'x Ωω® Σ H | 11 — Co — -£' oc w ο £ O oj CO + g ω 5 . n ϋ H X ao X £ 2 TT ° £ - Σ. S- | MS (ESI) m/z = 418 (ΜΗ+, 100%) | MS (Cl) m/z = 432 (ΜΗ+, 100%) |
C * ·' Ν σ? X Ο °=C | LL | οι o X -?vv | Γ> o o | 0^0 -?Ό·^ |
X X<°- •«IQ | X x<°- —o | X Χ'Λ>- — o | X Χ^ο- — o | 1 ! CH f |
X a | X | X 7 | X | X a B |
X I | X τ | X ! | X τ | X ! |
T | X 1 | X ! | X τ | X τ |
X I | X 1 | X ! | X τ | X τ |
X 1 | X I | X I | X ł | X ! |
σ> X Ο | o X Ο ! | C0 X Ο I | CD X Ο τ | σ) X Ο τ |
1DN | Ο Ω | 0. Ω | σ Ω τ· | cc Ω |
PL 195 027 Β1
PL 195 027 Β1
MS (Cl) m/z = 426 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 456 (MH+, 100%) | Ί _ X N uS O r X -P cc\jcn + x X 2= &Ω CO 2 r-r, O 2 “ JL o. | MS (Cl) m/z = 389 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 389 (MH+, 100%) |
o | CO U. | -iOd | ||
I CH 1 | X Xd°- —o | X X<P~ — O | X Χθ°- —o | X X<-°- —o |
X J | X | X | X | X |
X | X ! | X 1 | X ! | X T |
X | X I | X ! | X ! | X ł |
X | X T | X 1 | X ! | X I |
........ | X I | X ł | X ł | X Ϊ |
co X O | CO X O T | co X O 1 | co X O T | co X O T |
1DX | > o | N Q | < LU | ω LU |
PL 195 027 B1
MS(FAB)m/z = 388 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 430 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 430 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 402 (MH+, 100%) | 0 ΙΌ Q + s 11 co CO ruQ o ró' co | MS (Cl) m/z = 476 (MH+, 100%) |
CO X | CO θ o y-° | ||||
O / | < | ||||
oo | Z=x | -$ό·Ό | |||
X | X | X | X | X | |
x<P- | x<P- | X'z°- | X<P’ | x<P- | |
—o | — o | — o | — o | — o | |
X | X | X | X | X | |
s | |||||
c | 1 | ||||
X | X | X | X | X | |
T | ! | ! | I | ||
X | X | X | X | X | |
! | 1 | ! | J | ||
X | X | X | X | X | |
! | ! | 1 | 1 | ||
X | X | X | X | X | |
T | J | ! | 1 | ! | |
co | CO | co | ro | co | |
X | X | X | X | X | |
O | o | O | O | o | |
! | T | T | T | ||
1EC | 1ED | 1FE | 1EF | 1EG |
PL 195 027 Β1
MS (FAB) m/z = 481 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = | 462 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 456 (MH+, 100%) | o O Ó + II ΈΓ | 'co O X O cr> CO O O_ | II E ° - — X ω | o .—. LO I m O | II O _ N $ * x E g <M £ u °. - i Rio S ω Ξ o | |
OJ + II Rio Τ’ | co X O cc Cd o | ||||||||
CO | |||||||||
X | |||||||||
~ o | O T | ||||||||
/ ω | cc | ||||||||
O' ' | LL | LL | |||||||
ZI | o | O | LL | LL | LL O | ||||
-sOCS | -¾ | -d-c | > | d | -dd | ||||
X | X | X | X | X | |||||
X<P- | X->°- | IzzO- | |||||||
—o | — O | — O | — o | —o | |||||
X | X | X | X | X | |||||
1 I | • | t | |||||||
........ | X | X ! | X T | X f | |||||
X | X | X | X | X | |||||
V | V | ||||||||
« | J | 1 | 1 | 1 | |||||
X | X | X | X | X | |||||
β | Ϊ | Ϊ | 1 | ||||||
T | 1 | I | 1 | ||||||
X | X | X | X | X | |||||
• | * | V | |||||||
1 | ! | I | |||||||
CO | co | CO | CO | co | |||||
X | X | X | X | X | |||||
o | o | O T | o I | O T | |||||
X | __ | “5 | yr | _l | |||||
LU | LLI | LŁI | LU | LLI | |||||
PL195 027 Β1
MS (FAB) m/z = 509 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 509 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 378 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 523 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 495 (MH+, 100%) |
H A Τι 1 0 0 Kp | ω °· 'ζι | -i-Onui | o,/ ,ω °''zi | o„) ω °'zi |
X X<P~~ — o | I CH I | X x<P- — o | I CH 1 | X x<P~ — o |
....... | X | .....H | X | X |
X 1 | X 1 | X I | X ! | X 1 |
X ! | X ! | X ! | X 1 | X ! |
X ! | X I | X J | X I | X T |
X 1 | X T | X I | X 1 | X ! |
co X O T | co X O T | co X O ! | co X O I | co X O T |
1EM | 1EN | 1EO _I | 0- LŁJ | 1ECT |
PL 195 027 B1
MS (ESI) m/z = 549 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 524 (MH+, 100%) | 11 3· N co > ° £ θ — O O + 2 i | O O I O O o co + s II S Sci ™ Ξ O | MS (ESI) m/z = 378 (MH+, 100%) |
co u_ O | ||||
> ω | co LL o co LL | X | ||
I | X | X | X | |
zp- | Zp- | X<P~ | X*O~ | |
—o | — o | —o | — o | |
X | X | X | X | |
Z » | s | « | ||
X | X | X | X | |
1 | 1 | 1 | I | |
X | X | X | X | |
! | 1 | 1 | ? | |
X | X | X | X | |
I | ! | ! | J | |
X | X | X | X | |
! | Ϊ | ! | ! | |
o X O | co X O | co X O | rn X O | |
T | T | ł | ł | |
X | co | 1- | X) | |
LU | UJ | LU | LU | |
r— | Ύ— |
PL 195 027 B1
HRMS (MH+) znaleziono 419.2331 | HRMS (MH+) znaleziono 433.2489 | HRMS (MH+) znaleziono 481.2495 | HRMS (MH+) znaleziono 460.2335 | HRMS (MH+) znaleziono 478.1611 |
CO X 4 | Kp= | O -( kP21 | «31,. M | |
X | X | X | X | X |
X'z°~~ | X'zU~“ | XzzO- | ||
•“l o | -u O | •HL O | -UO | ••uo |
X Ϊ | X | .....11H | X 5Γ | X |
X ł | X ! | X T | X f | X T |
X | X | X | X | X |
X | X | X | X | X |
1 | 1 | 1 | I | T |
X ! | X ł | X 1 | X 1 | X 1 |
CO X | co X | co X | co X | co X |
O | O | O | O | O |
! | ł | T | T | T |
5 | X | X | N | < |
LU | LU | LU | LU | LL |
PL 195 027 B1
HRMS (MH+) znaleziono 444.1998 | HRMS (MH+) znaleziono 412.2277 |
, x.-=\ γ~χ ω | |
X | X |
X<P— | |
••«o | ••II O |
X | X |
— | |
X ! | X T |
X | X |
X I | X ! |
X ł | X ! |
co | CO |
X | X |
o | o |
! | T |
m | o |
LL | Ύ |
Ύ |
PL 195 027 B1
MS (Cl) m/z = 424 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 456 (MH+, 100%) | MS (Cl) m/z = 460 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 474 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 413 (MH+, 100%) |
LL | O | C X O CM X o Cd O | UJ w O | X u -^o~c5 |
X | X | X | X | X |
x<p- | x<P- | x<°- | x<°~ | X<°- |
—o | —o | — a | —o | — o |
X | X | X | X | X |
ł | K | ε | = | T |
X ! | X 1 | X ł | X 1 | X ! |
X Ϊ | X Ϊ | X ł | X I | X ł |
X 1 | X 1 | X I | X 1 | X T |
X I | X 1 | X f | X ! | X 1 |
co | co | co | co | co |
X | X | X | X | X |
O | O | O | O | O |
I | T | ! | T | T |
1FH | L— | FJ | X LL | FL| |
PL 195 027 B1
MS (FAB) m/z = 460 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 424 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 472 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 424 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 467 (MH+, 100%) |
CJ X | ||||
LLJ | CO LL | X CM | ||
o | LL | O | Ll | O |
o | Ll | o | -·\\ o\ // — r- Ll | ω |
X | X | X | X | X |
X»O- | X<° | x<P— | Χ'ζθ- | |
— o | — O | — o | — o | — O |
X = z | X | X | X | X |
X | X | X | X | X |
J | I | 1 | T | ! |
X I | X J | X ! | X ! | X ! |
X Ϊ | X I | X ! | X ! | X ! |
X ! | X I | X 1 | X ! | X I |
co | co | co | co | co |
X | X | X | X | X |
O | O | O | O | O |
T | T | T | ! | ! |
X | o | Ol | σ | |
LL | LL* | Ll | Ll | ll |
T* |
PL 195 027 B1
MS (ESI) m/z = 494 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 466 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 424 (MH+, 100%) | II •Ν as ε 8 00 t· φ Β x ω 2 5 ~ | Τ' Ν a ' E _ 8 Μ »— x?vj O + ί i |
εΗΟ Ńp ( | Ł. | LL | □. LL . Χ=\ %=( -łvv \ Ll | LL |
I cy CH ί | 1 n HO 1 | I CH 1 | X χ<°~ —a | 1 H % HO 1 |
X 5 | ....... _1 | H | X | X 1 |
X Ϊ | X 1 | X 1 | X I | X I |
I | X I | X 1 | X f | X ϊ |
X f | X I | X Ϊ | X J | X 1 |
X f | X ł | X f | X τ | X ! |
co X Ο τ | co X O τ | C0 X Ο I | C0 X Ο Τ | CO X Ο τ |
1FR | 1FS | 1FT | 1FU | > X |
PL 195 027 B1
MS (ESI) m/z = 418 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 445 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 448 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 462 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 492 (MH+, 100%) |
CO X | ||||
có X | O \ | O \ | c<\^> | |
X | o | / | / | 1 / |
o | X | \ | \ | \ |
7 | o | o | o | |
, 2-χ Y=\ | -?vv | -?vv | ||
X | X | X | X | X |
tP- | X<o- | Tp- | Xy°- | |
— o | — o | — o | — O | — o |
X | X | X | X | X |
f | 7 | s | 7 | |
X | X | X | X | X |
I | ! | I | 1 | Ϊ |
X | X | X | X | X |
T | ł | T | I | T |
X | X | X | X | X |
T | T | ! | ł | T |
X | X | X | X | X |
! | J | ! | ł | 1 |
co | CO | CO | co “Γ | co X |
X O | O | o | o | O |
T | T | T | T | T |
5 | X | > | N | < |
ll | U- | LL | LL | o |
PL 195 027 B1
MS (ESI) m/z = 536 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 481 (MH+, 100%) | MS (ESI) m/z = 474 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 431 (MH+, 100%) | MS (FAB) m/z = 430 (MH+, 100%) |
X /-° o | n cX <Z) | co X o OJ X o ZX | CM X | CM X |
ó' \ Zł | o=< 7T-f- | 2 > o | ||
X | X | X | X | X |
X<-ó- | X<P~ | X<°- | Xxzó- | Xzz o- |
— o | —o | — o | —o | — o |
X | X | X | X | X |
X | X | X | X | X |
I | ł | ! | ł | f |
X | X | X | X | X |
1 | ! | T | ! | ! |
X | X | X | X | X |
1 | 1 | ! | ! | ł |
X I | X 1 | X I | X 1 | X 1 |
co | co | co | co | co |
X | X | X | X | X |
o | o | o | o | o |
1 | V | ! | T | T |
m | o | o | LU | LL |
O | O | o | o | ó |
T- |
PL 195 027 B1
Etap 1
Do roztworu związku 1b (4,532 g, 24,6 mmola) w THF (15 ml), ochłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze argonu dodano roztwór n-BuLi (1,6 M w cykloheksanie, 17 ml, 27 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 40 minut, dodano roztwór I2 (6,24 g, 24,6 mmola) w THF (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 15 minut. Reakcję zgaszono przez dodanie wody (25 ml) i rozcieńczono heksanem (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano heksanem (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 5% roztworem tiosiarczanu sodu (2 x 50 ml), suszono nad MgSO4 i odparowano w próżni, otrzymano jodek acetylenowy 1c jako pomarańczowy olej (7,281 g, 95%).
[α]ο23 -48,8 (c 1,23, CHCI3);
IR (CH2Cl2) 2200 cm-1; 1H NMR (400 MHi CDCI3) δ 0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H, ąCH^, 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3), 4,63 (q, J = 6,4 Hz, 1H, CH(OTBS));
13C NMR (100 MHi CDCI3) δ -4^ -0,31, 18^^ 25^ 25^ 60,50, 96,98.
Etap 2
Do roztworu cykIoheksenu (6,8 mI, 67 mmoIa) w bezwodnym pentanie (50 mI) mieszanego w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano kompIeks boran-siarczek metyIu (2 M w THF, 16,7 mI, 33,4 mmoIa). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godz., otrzymano mętną zawiesinę, do której dodano jodek acetyIenowy 1c (8,446 g, 27,2 mmoIa).
PL 195 027 B1
Otrzymany klarowny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 80 minut i dodano lodowaty kwas octowy (5 ml, 87,3 mmola). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 20 minut, dodano etanoloaminę (5,2 ml, 86,2 mmola) i kontynuowano mieszanie przez dodatkowe 15 minut. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 ml), przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną suszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono w próżni, otrzymano surowy produkt jako żółty olej. Po oczyszczaniu kolumnową chromatografią na żelu krzemionkowym (heksan) otrzymano jodek ciswinylu 10 jako bezbarwny olej (7,167 g, 84%).
[α]ο23 +68,1 (c 0,79, CHCI3);
IR (tabletka KBr) 1610 cm-1; 1H NMR (400 MH^ CDCI3) δ 0,13 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,95 (s, 9H, C(CH3)3), 1,27 (d, J = 6,4, 3H, CH3), 4,56 (dq, J = 6,4, 6,2 Hz, 1H, OCH), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H, HC=C-HI), 6,28 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H, CH=CHI);
13C NMR (100 MH^ CDCI3) δ -4,95, 17,80, 22,37, 25,29, 71,63, 78,25, 145,09.
Etap 3
Do roztworu PdCh(PhCN)2 (58,1 mg, 0,15 mmoIa) i CuI (58,8 mg, 0,31 mmoIa) w piperydynie (3 mI) dodano roztwór jodku cis-winyIu 10 (303 mg, 0,97 mmoIa) w bezwodnym THF (3 mI). Następnie dodano (trimetyIokrzemo)acetyIen (0,35 mI, 2,48 mmoIa), czemu towarzyszyła zmiana koIoru z ciemno zieIonego na jasno zieIony, a następnie na czarny w ciągu 5 minut. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 18 godz.
RozpuszczaIniki usunięto w próżni i mieszaninę oczyszczano rzutową chromatografią na żeIu krzemionkowym (heksan, następnie 5% EtOAc w heksanie), otrzymano produkt 11 jako żółty oIej (267 mg, 98%).
[α]025 +128,7 (c 0,745, CHCI3);
IR (CH2C12) 2151 1252 cm'1;
1H NMR (400 MH^ CDCI3) δ 0,12 (s, 3H^ 0,15 (s, 3H^ 0,25 (s, 9H S^CHM 0,95 (s, 9H C(CH3)3), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3), 4,89 (dq, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H, OCH), 5,46 (d, J = 11,0 Hz, 1H, CH=C), 5,97 (dd, J = 8,5, 11,0 Hz, 1H, C=CH);
13C NMR (100 MH^ CDCI3) δ -4,88, -4^ 1,08, 18^1 23,61, 25,91, 67,03, 99,53, 101^ 107,40, 148,86;
MS (CI/CH4) 283, (MH+), 267, 225.
Etap 4
Do roztworu chronionego enynu 11 (1,744 g, 10,38 mmoIa) w CH3OH (30 mI) dodano TFA (0,6 mI). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. RozpuszczaInik usunięto w próżni a pozostałość rozcieńczono Et2O (40 mI) i wodą (40 mI). Fazę wodną ekstrahowano Et2O (3 x 40 mI), połączone fazy organiczne przemyto soIanką (50 mI), suszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałe śIady rozpuszczaInika usuwano w wysokiej próżni.
Do powyższego roztworu niechronionego enynu w bezwodnym CH2CI2 (30 mI) dodano chIorowodorek 1-(3-dimetyIoaminopropyIo)-3-etyIokarbodiimidu (4,412 g, 23,01 mmoIa), dimetyIoaminopirymidynę (DMAP) (2,836 g, 23,2 mmoIa), TEMPO (1 mg) i kwas dienowy 3 (2,414 g, 15,9 mmoIa). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 18 godz. RozpuszczaIniki usunięto, a mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 mI).
Fazę organiczną przemyto wodą (150 mI), 0,5 N roztworem HCI (2 x 100 mI) i soIanką (100 mI), suszono nad bezwodnym MgSO4. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano ester 12 jako brązowy oIej (2,601 g, 83%). Przygotowano anaIityczną próbkę przez daIszą chromatografię na żeIu krzemionkowym (5% EtOAc w heksanie).
[a]D25 +190,7 (c 1,04, CHCh);
IR (CH2CI2) 2151 1715 cm-1; 1H NMR (400 MH^ CDCI3) δ 0,20 (s, 9H, C(CH3)3), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,58-1,66 (m, 2H, CH2), 1,66-1,73 (m, 2H, CH2), 2,10-2,18 (m, 2H, CH2), 2,23-2,30 (m, 2H, CH2), 5,57 (dd, J = 11,0, 1,1 Hz, 1H, C=CH), 5,76 (d, J=15,6 Hz, 1H, CH=C), 5,86 (dq, J = 6,44, 7,56 Hz, 1H, CH=C), 5,97 (dd, J = 7,8, 11,0 Hz, 1H, CH=C), 6,22 (t (szerokie), J = 4,0 Hz, CH=C), 7,31 (s, 1H, CH=C);
13C NMR (100 MH^ CDCI3) δ -0,203, 19^1 21,98, 22,01, 24 07, 26,40, 69,02, 100,20, 101,51, 110,35, 114,55, 134,85, 138,77, 143,55, 148,21,166,65;
HRMS (FAB): otoczone dIa Ci8 H27°2Si (M+) m/e 302,17°2, znateztono m/e 302,1695.
PL 195 027 B1
Etap 5
Do roztworu związku pośredniego 12 (2,125 g, 7,03 mmola) w bezwodnym, odgazowanym toluenie (25 ml) dodano TEMPO (1 mg). Roztwór ogrzewano w zamkniętym naczyniu w temperaturze 185°C przez 2,5 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano DBU (1 ml) i mieszano przez 30 minut.
Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 ml) i przemyto wodą (100 ml), 0,5 N roztworem HCl (2 x 100 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano i odparowano otrzymano surowy produkt jako żółty olej (2,290 g). Po oczyszczaniu chromatografią na żelu krzemionkowym (8% EtOAc w heksanie) otrzymano tricykliczną pochodną 13b jako jasno żółty olej (1,541 g, 73%).
[α]ο21 +115,6 (c 1,01, CHCI3);
IR (CH2Cl2) 2170, 1768 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,21 (s, 9H, Si(CHa)3), 0,98 (dddd, J = 12,0, 10,5, 10,5, 3,5 Hz, 1H, C5Haks), 0,92-1,04 (m, 1H, CH), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,40-1,54 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H, C(O)CH), 4,52-4,62 (m, 1H, OCH(CH3), 5,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H, C=CH);
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ -0,10, 21,29, 25,80, 26,79, 32,94, 33,18, 34,87, 38,16, 43,49, 44,73, 77,67, 88,22, 107,05, 113,12, 142,13, 175,75;
HRMS (FAB) otoczono dIa Ci8 H27°2Si (MH+) m/e 303,1780, znateztono m/e 303,1775.
Etap 6
AIkin 14 (1 g), wytworzony przez usuwanie krzemu z 13b przy użyciu K2CO3 w CH3OH, rozpuszczono w toIuenie (20 mI) w obecności wodorku tributyIocyny (1,75 mI) i ALBN (100 mg), mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 2 godz. Roztwór wIano na koIumnę żeIu krzemionkowego, a żądany produkt eIuowano mieszaniną EtOAc-heksan (5 : 95).
1H-NMR (CDCI3) δ 0,8-0,9 (m, 9H); 1,2-1,6 (m); 3,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 5,75 (dd, J = 8,3, 18 Hz, 1H): 6,05 (d, J = 18 Hz, 1H).
Etap 7
Roztwór 15 (224 mg), 6-bromopikoIiny (356 mg) i Pd(PPh3)4 (50 mg) w toIuenie (4 mI) ogrzewano przez noc w naczyniu ciśnieniowym w temperaturze 120°C.
Otrzymany roztwór wyIano na koIumnę żeIu krzemionkowego, a tytułowy związek eIuowano mieszaninami EtOAc-heksan (5:95 do 10:90).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,35 (d, 6 Hz, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,5 (m, 2H), 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (t, 1H).
Stosując podobną procedurę wytworzono następujące związki, których podstawniki zdefiniowano w poniższej tabeIi 2.
PL195 027 Β1
PL 195 027 B1
MS: 310 (M+H+) | O — 1— + co X | t— + co X - · + S s s ~ | MS: 316 (M+H+) | MS: 311 (M+H+) | o ~CD + co X Si |
AO | -*0 | -C> | ω | ||
X | X | X | X | X | X |
Χί·°- | x>°- | Χ·ςΛ>“ | x<>°- | x<°- | |
-•u | -»o | —o | — o | -«o | |
X | X | X | X | X | X |
ł | 1 | ł | ! | I | I |
Z | X | X | X | X | X |
w | Ϊ | ||||
X | X | X | X | X | X |
— | — | ||||
• | t | ||||
X | X | X | X | X | X |
C | co | co | C | co | co |
X | X | X | X | X | X |
o | O | o | o | o | o |
U_ | o | X | CM _ | x: | |
CM | CM | CM | OJ ___ | — |
PL 195 027 Β1
Ο | ο | Ο | Ο Λ | ||
CO χ | ο χ | co χ | CO χ | CO ± | CO X |
ω 2 | ω 2 | ω | ω 2 | ώ 2 | |
Ξ — | Ξ — | Ξ — | Έ — | ζ> — | |
<ο | -*ό° | •^ρ | κρ | ||
X | X | X | X | X | X |
X<P— | χ<Λ->— | χ<°~ | χ>°- | Χ·>°- | ι-Λ>- |
-«ο | -*ο | -«ο | -*ο | -*ο | -<ο |
X | X | X | X | X | X |
! | ! | τ | Τ | 1 | ! |
X | X | X | X | X | X |
V | 7 | Γ | S | « | |
X | X | X | X | X | X |
Β | Β t | a | - | a • | = |
X | X | X | X | X | X |
co | CO τ | co π~ | CO ~τ~ | ΓΟ | CD |
Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | -1_ Ο |
? | * | » | 7 | 7 | |
Ο | k | ο | X | <η | Ρ— |
C\J | l· 1 | CM | CM | Cd | Cd |
PL 195 027 B1
o .—. | Tt .—. | CD —- | CM | +Γ ——- | ||
OJ 4- | CD + | CD + | CO + | ID + | CD + | O + |
CO X | co X | co X | co X | co X | co X | -t X |
• - + | - + | • * + | • · 4- | · + | • + | + |
W 2 | ω> | w | ω? | ω 2 | ||
Ξ — | Ξ — | ΞΕ — | :> — | Ξ — | I> — | |
40- | 0 | -łd | -\3~ | κΡ | ,<^=^3>-θ | |
X | X | X | X | X | X | X |
Χ'ΖΛ^- | X>/°- | x<P- | x<P- | Τ-,0' | 3ZZO- | |
-*o | -*o | -*o | — o | -<o | ||
X Ϊ | X ! | X ! | X 1 | X T | X T | X ! |
X | X | X | X | X | X | X |
s | a 7 | 7 | ? | ? | ||
X | X | X | X | X | X | X |
a | e | ε | E i | = | a | a |
7 | 7 | |||||
X | X | X | X | X | X | X |
co | co | co | co | co | co | CO |
X | X | X | X | X | X | X |
O | O X | O | O | o | o | o |
X) | > | 5 | X | > | N | < < CM |
CM | CM | CM | CM | CM | CM |
PL 195 027 B1
co | CO | LO λ-» | CM — | O — | co | •Μ —, |
CO 4 | h* + | co + | O + | m 4 | l·* 4 | m 4 |
CO χ | co X | CO X | X | co X | CO X | CO X |
• · + | - · + | • · 4- | - · + | - - 4 | - 4- | - · 4- |
ω | ω ;+ | ώ S | ω ξ | ω 2 | ω | ω |
2 — | 2 — | 2 — | :> — | > — | ||
•tcP | κΡ< | oz | ||||
X | X | X | X | X | X | X |
X<P* | x<p- | X>°- | χ^υ— | X<P* | kP- | i<P- |
-*o | -«o | -*oo | -<o | -*o | •<o | |
X I | X 1 | X ! | X ! | X 1 | X T | X I |
X | X | X | X | X | X | X |
7 | ę | 7 | • | |||
X | X | X | X | X | X | X |
f | » | 1 | r | ar | ||
X | X | X | X | X | X | X |
CO | CO | CO | CO | CO | CO | CO |
X | X | X | X | X | X | X |
O | O | o | o | O | O | O |
s | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | |
CQ | o | Q | LU | LL | O | X |
< | < | < | < | < | < | < |
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
PL 195 027 B1
LO CM 4 co ΠΞ Ui | O CD + CO x | O —. CD + co X | MS: 374 (M+H+) | MS: 361 (M+H+) | MS: 368 (M+H+) | MS: 374 (M+H+) |
°O | kP | dP | kP | Kp | P | |
X x<A>- -«o | X χ<Ρ- -«o | II O Z | X X>°- -<o | X X>°* -*o | X x<°- — o | X X<A>- -«o |
X I | X J | X I | X ! | X 1 | X T | X T |
X | X | X | X ? | X | X | X 5 |
X | X « | X B | X | X | X | x: |
X | X | X | X | X | X | co X O1 1 |
co X O | co X O | CO X o | O co X O | co X O | co X o | co X O t |
2AI | < CM | yr < CM | < CM | < CM | X < CM | o < CM |
PL195 027 Β1 ο ο ·— __ r-
CM Λ Ο + ω χ Η | MS: 422 (Μ+Η+) | Ο *Ν J> ΤΤ C0 τΓ c σ> Ν Woi Ζ> cm X X | MS: 418 | + X + | HRMSznalezioi 368.2224 | HRMS (Μ+Η+) znaleziono 404.1858 | HRMS (Μ+Η+) znaleziono 356.1685 | HRMS (Μ+Η+) znaleziono 356.1685 |
Ο | « | |||||||
LL. | υ_ | |||||||
\ | Ο> | Ό> | \ | /=\ | ||||
Ο <ζ=/ | ο | \ σ> | ω | |||||
$ | Ο | ο ° X | -d | łd | ||||
χ | X | X | X | X | X | X | ||
Χ<Ρ | Χ*°* | 1) Ο | Ι*°- | Χ<Ρ | χ>ο- | Χ>θ* | χ>ο- | |
-*ο | -<ο | ζ | -*ο | -*ο | -<ο | -<ο | ||
X ! | X 1 | X τ | X ! | X 1 | X 1 | X τ | X ϊ | |
X | X | X | X | X | X | X | X | |
ϊ | e | ϊ | » | ϊ | y | f | 9 | |
X | X | X | X | X | X | ,Χ | X | |
ę I | ΐ t | β ΐ | C 1 | τ 1 | β 9 1 | ? ί | β X I | |
X | X | X | X | X | X | X | X | |
co | η | C0 | <ο | σ> | σι | η | CO | |
X | X | X | X | X | X | X | X | |
Ο | Ο | ο | ο | Ο | Ο | ο | ο | |
ί | τ | • | - | |||||
X | Ο | X | ω | Η- | X | > | § | |
< | < | < | < | < | < | < | < | |
CM | CM | C\J | CM | <Μ | ΓΜ | CM | <Ν |
PL 195 027 B1
HRMS (M+H+) znaleziono 386.2115 | HRMS (M+H+) znaleziono 352.2274 | HRMS (M+H+) znaleziono 338.2113 | HRMS (M+H+) znaleziono 338.2110 | HRMS (M+H+) znaleziono 400.2273 | HRMS (M+H+) znaleziono 420.2181 | HRMS (M+H+) znaleziono 414.2432 |
OO | -*3 | 4 | CO X O ,°T | |||
X x^°'- -<o | X | X x<P- -«o | II | X XO°-- -<o | X x<P— | X X<P— -«o |
X ! | X I | X ! | X T | X ! | X T | X 1 |
X | X s T | X r | X | X | X | X Ę |
X » T | X ę | X | X | X s | X E | X at |
X | X | X | X | X | X | X |
εΗΟι..... | co X O | co X o | co X O | co X O | εΗΟι..... | co X O |
2ΑΧ | > < CM | N < OJ | < OD OJ | co CO CM | O co CM | o 00 CM |
PL 195 027 B1
HRMS (M+H+) znaleziono 414.2432 | HRMS (M+H+) znaleziono 346.1811 | HRMS (M+H+) znaleziono 310.1808 | HRMS (Μ+Η+) znaleziono 338.2127 | HRMS (M+H+j znaleziono 416.2593 | HRMS (M+H+; znaleziono 386.2115 | HRMS (M+H+) znaleziono 386.2115 |
-od | Kp4 | o s/=\ | ||||
II O Z | 1 CH 1 1 | X XZ°- -Ο | X X<°- | X X<,°— MO | X Χ<·°“~ — o | X — o |
X ϊ | X τ | X ϊ | X ! | X ! | X l | X ł |
X | X 5 | X ε | X | X | X 5 | X y |
....«η | X « | X » ϊ | X ε | X | X | X s |
X | X | X | X | X | X | X |
co X ο | X | X | o CO X O | CO X o T 1 | CO X o | co X o |
2BE | IX ω CM | ο ω CM | X CD CM | CD CM | “3 CD CM | CD CM |
PL 195 027 B1
PL 195 027 B1
HRMS (M+H+) znaleziono 400.2269 | HRMS (M+H+) znaleziono 436.2271 | MS: 388 (M+H+) | HRMS (M+H+) znaleziono 411.2072 | HRMS (M+H+) znaleziono 390.2064 | HRMS (M+H+) znaleziono 400.2293 |
O.d> | |||||
'<TLiT | - | ||||
-kP | -łOO | kP | κΡ | ||
I | X | X | X | X | X |
X<zz°*~ | X<p- | Ι'Λ>~ | |||
-*o | -<O | -<o | -<o | «ο | -<o |
X I | X T | X f | X ! | X Ϊ | X f |
X ę | X 5 | X | X | X | X |
CO X | X | co X | X o | CM X | |
O | 5 | O CD X o | O | CM X | O=^£ OH·- |
X | X | X | X | X | X |
co | CO | CO | co | co | co |
X | X | X | X | X | X |
o | O | o | O | O | O |
f | Ξ | f | a | Ξ | |
X | w | I— | X) | > | § |
CD | co | CQ | 00 | 00 | CD |
CM | CM | CM | CM | CM | CM |
PL 195 027 Β1
HRMS (M+H+) znaleziono 374.2107 | HRMS (M+H+) znaleziono 443.2336 | HRMS (M+H+) znaleziono 450.2445 | MS: 416 (M+H+) | HRMS (M+H+) znaleziono 466.2373 | HRMS (M+H+) znaleziono 418.2022 |
^P | U | <,,Z=Q | -*Oo-Q | O im | ^P |
X —o | i cy CH 1 | X ΐ'Λ>- -*o | X x«P- -<o | 11 O z | I ι<.ω- -*o |
X I | X I | X 1 | X 1 | X ł | X 1 |
X | X | X | X | X | X β K |
εΗ3·..... | X B | ą | X Ξ | X « | X o o=< ''•III·· |
I | X | X | X | X | X |
σι X O | <o X o | rt X O | m X O | C*3 X o a | σι X O |
2ΒΧ | > OD OJ | N oo OJ | < o OJ | ω o CJ | o o OJ |
PL 195 027 B1
2CD
PL 195 027 B1
MS: 429 (M+H+) | MS: 465 (M+H+) | HRMS (M+H+) znaleziono 410.2130 | HRMS (M+H+) znaleziono 404.2226 | HRMS (M+H+) znaleziono 390.2071 |
9 | O | kP | O co X | |
X | X | X | X | X |
X<°“~ | c 1 | X<°~- | x->°- | X<p- |
-<o | -*o | —o | <υ | -«o |
X ! | X ł | X T | X 1 | X ! |
x | X ę | x: | X | x |
X | ||||
X | X | X | o. ......... O' co X | X c |
X | X | X | X | X |
CO | CO | co | co | CD |
X | X | X | X | X |
O | O | ....... | o | o |
“3 | yr | j | X | |
O | o | O | O | o |
CM | CM | CM | CM | CM |
PL 195 027 B1
PL 195 027 B1
Numery związków stosowane w poniższych etapach odpowiadają numerom pokazanym powyżej na schemacie 3.
Etap 1
Roztwór THP-eter 18 (2,8 g, 20 mmola) w suchym THF (100 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano kroplami n-BuLi (25 mmol, 10 ml, 2,5 N w heksanach). Po 15 minutach w tej temperaturze dodano kroplami chloromrówczan benzylu (3,75 ml, 25 mmol, 95% czystości). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -78 C przez 2 godz. i reakcję zakończono przez dodanie NH4Cl (roztwór nasycony). Po osiągnięciu temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono Et2O (50 ml) i przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej. Otrzymano 7,0 g surowego estru 19.
1H NMR (CDCl3) δ 1,3-2,0 (m, 6H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Etap 2
Surowy THP-eter 19 (7,0 g) rozpuszczono w CH3OH (15 ml) i dodano katalityczną ilość PTSA (250 mg) w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach roztwór rozcieńczono Et2O i solanką, fazę organiczną przemyto NaHCO3 (roztwór nasycony) i solanką, wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej i otrzymano 4,6 g surowego alkoholu 20.
1H NMR (CDCl3) δ 4,45 (ą 2H) 5,27 (ą 2H) 7,40 5H).
Etap 3
Surowy alkohol 20 (4,6 g) rozpuszczono w CH2Cl2 (50 ml) zawierającym DMAP (katalityczna ilość) i Et3N (3 ml) w temperaturze 0°C. Dodano chlorek cynamoilu (3,3 g, 20 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono Et2O i wodą, fazę organiczną kolejno przemywano NaOH (10%, 50 ml), HCl (2 N, 50 ml) i solanką, wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej i otrzymano surowy ester 21 (7,2 g).
1H NMR (CDCl3) δ 5,0 (ą 2H) 5,27 (ą 2H) 6,50 J = 16 H^ 1H) 7,40-7 70 (i^ 10H) 7,80
J = 16 Hz, 1H).
Etap 4
Roztwór cynamonowego estru 21 (7,2 g) w o-ksylenie (50 ml) odgazowano Ar i ogrzewano w temperaturze 190°C w ciśnieniowym naczyniu przez 18 godz. Mieszaninę schłodzono, a rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej. Po chromatograficznym oczyszczeniu otrzymano lakton 22 (3,0 g, 44 % wydajność z eteru 18).
1H NMR (CDCl3) δ 3,62 (m 1H) 3,78 J = 15,2 H^ 1H) 4,08 (t J = 8,8 H^ 1H) 4,68 (t J =
8,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 10H).
Etap 5
Lakton 22 (0,9 g) rozpuszczono w CH3OH (40 ml) i uwadarniano pod ciśnieniem 60 psi całkowitego ciśnienia w obecności PtO2 (150 mg) przez 14 godz. Katalizator odfiltrowano przez złoże celitu, a rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej. Kwas 23 (270 mg, 41%) krystalizowano z EtOAc i heksanów.
1H NMR (CDCl3) δ 2,93 3,2; 15,3 H^ 1H) 3,52 J = 7,8; 15,3 H^ 1H) 3,23 (m 1H)
3,55 (m, 1H), 3,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 5,5; 9,5 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 4H).
Etap 6
Kwas karboksylowy 23 (0,18 g) zawieszono w CH2Cl2 (5 ml) zawierającym (COCl)2 (0,15 ml) w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej. Dodano kroplę DMF i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej, a otrzymane
PL 195 027 B1 surowe ciało stałe przemyto dwukrotnie toluenem, usunięto rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej. Otrzymane białe ciało stałe traktowano roztworem toluenu (5 ml) i wodorkiem tributylocyny (0,3 ml) zawierającym katalityczną ilość Pd(PPh3)4 w temperaturze 0°C. Po 2 godz. mieszaninę rozcieńczono Et2O, a fazę organiczną przemyto solanką. Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano tytułowy aldehyd 24 (95 mg, 56% wydajności) jako ciało stałe.
1H NMR (CDCl3) δ 2,75 (ddd, 1,0; 7,1; 15,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 2,3; 15,5 Hz, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 4,7; 9,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 9,56 (s, 1H).
Etap 7
Roztwór fosfonianu 25 (125 mg, 0,45 mmola) w suchym THF (10 ml) w temperaturze 0°C traktowano n-BuLi (0,2 ml, 0,5 mmola, 2,5 N w heksanach). Po 15 minutach dodano roztwór aldehydu 24 (95 mg) w suchym THF. Otrzymany roztwór mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, rozcieńczono Et2O i solanką. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej, a oczyszczanie chromatograficzne dało tytułowy związek (50 mg, 32%).
1H NMR (CDCl3) δ 8,35 j J = 8,5 H^ 1H); 8,0 j J = 9,4 H^ 1H); 7,54 j J = 8,6 H^ 1H); 7,42 (dd, J = 2,9; 9,2 Hz, 1H); 7,28-7,36 (m, 4H); 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 7,6; 15,9 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H); 4,56 (dd, J = 8,3; 9,4 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 4,4; 9,4 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H); 3,6 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ 179,4; 157,6; 152,5; 143,9; 137,3; 135,2; 135,1; 133,9; 133,6; 130,5; 128,3; 127,5; 127,3; 126,9; 122,3; 119,3; 105,0; 71,5; 55,4; 45,6; 39,0; 38,4; 28,7.
Przy użyciu podobnej procedury, wytworzono związki o następującej budowie, których podstawniki zdefiniowano w tabeli.
Η
Het
Prz. | Q | Het | Dane fizyczne |
3A | ώ OCH3 | MS m/z 430(18), 403(28), 402(100), 401(14) | |
3B | CH3 ić> | £21 OCH3 | HRMS (MH+) naleziono 386.1756 |
3C | ÓCl Yx^'OCH3 | ώ zi f3cÓ | HRMS (MH+) laleziono 466.1625 |
3D | OCH3 (ó | 7 il Zl OCH3 | HRMS (MH+) naleziono 402.1709 |
PL 195 027 B1
3Ε | CH3 $ć> | HRMS (MH+) naleziono 450.1684 | |
3F | CH3 ió | ΛΑΑ.- CH3 | HRMS (MH+) laleziono 370.1799 |
3G | ΑΛΛΖ Λ zr <7 OCH3 | HRMS (MH+) laleziono 386.1750 | |
3Η | (Cr | rwww ó F3C-Ó | m.p. 173-176°C |
31 | F d | ΛΛΑΛ/ .Λ p zr r^ji | HRMS (MH+) laleziono 454.1427 |
3J | ία | ΛΛΛΛ/ ό» pi | HRMS (MH+) laleziono 454.1423 |
3K | ¢0 | ^wvw Ά zr Y PO | HRMS {MH+) laleziono 436.1533 |
3L | ίί | <AW Ó z F3cj5 | HRMS (MH+) i|aleziono472.1332 |
PL 195 027 B1
Pr zy kł a d 4 (+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-dekahydro-4-[(E)-2-[5-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2-pirydynylo]etenylo]-3-metylonafto-[2,3-c]furan-1-(3H)-on
Etap 1
Bezwodnik trojfluorometanosulfonowy (46 ml, 0,275 mola] dodano kroplami do mieszanego roztworu 3-hydroksylo-6-metylopirydyny (10 g, 0,092 mola) w pirydynie (200 ml) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę wylano do roztworu lód-woda (300 ml) i ekstrahowano Et2O. Warstwę Et2O przemyto wodą (2 x 150 ml) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni, otrzymano żądany produkt (18,7 g, 83%) jako brązowy olej.
Ή NMR (400 MHz CDCl3) δ 2,67 (s, 3H), Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,8 Hz);
MS (ESI) m/z 242 (MH+ 100 %);
Analiza dla C7H6F3NO3S:
Obliczono: 0 34,86; H 2,51 ;
Znaleziono: C35,24; H 2,48;
Etap 2
7,32 1H J = 8,5 Hz) 757 1H J = 8Λ 2,8
N 5,81, N 5,5.
Do roztworu produktu z etapu 1 (8,5 g, 34,5 mmola) i kwasu 3-trifluorometylofenyloborowego (10 g, 55 mmola) w toluenie (100 ml) dodano EtOH (25 ml), K2CO3 (14,3 g, 104 mmola) w H2O (50 ml) i Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,345 mmola). Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 120°C przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 5% NaOH i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego EtOAc:heksan (10:90, następnie 20:80) jako eluentem dała żądany produkt (6,7 g, 82%) jako żółte ciało stałe.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 2,68 3H) 7,32 1H J = 8 Hz) 7,62-7,90 5H), 8,79 (d, 1H, J = 2 Hz).
Analiza dla C13H10N · 0,10 H2O:
Obliczono: C 65,32; H 4,3^0; N 5,86,
Znaleziono: C 65,27; H ; N
Etap 3
PL 195 027 B1
Przy użyciu procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1, etap 8, traktowano produkt z etapu 2 i otrzymano żądany produkt (8,84 g, 85%) jako beżowy olej.
1H NMR (400 MH^ CDCh) δ 1,36 (t, 6H, J = 7 Hz) 3,56 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,19 (dq, 4^ J = 77 Hz), 7,58-7,96 (m, 6H), 8,84 (d, 1H, J = 2 Hz);
MS (FAB) m/z 374 (MH+ 100 %);
Analiza dla CnH19F3NO3P · 0,25 H2O:
Obliczono: C ; H 5,20; N 33,71,
Znaleziono: C 54,22; H 5,54; N 3,93.
Etap 4
Traktowano produkt z etapu 3 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, etap 9 i otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,83-2,03 (m, 12H), 1,49 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,38-2,51 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 4,79-4,88 (m, 1H), 6,57-6,73 (m, 2H), 7,30-7,95 (m, 6H), 8,85 (d, 1H, J = 2 Hz);
MS (FAB) m/z 456 (MH+ 100 sól HCl: białawe ciało stałe;
[a]D2 = +17,0° (c 0,33, MeOH);
Analiza dla C27H28F3NO2· HCl · 0,50 H2O:
Obliczono: C 64,73 ; H 6,04; N, 2,80,
Znaleziono: C 64,57; H 6,32; N 2,94.
Produkt z przykładu 4 traktowano jak opisano poniżej dla otrzymania związków z przykładów 4B i 4C
P r z y k ł a d 4B
Do roztworu produktu z przykładu 4 (20 mg, 0,044 mmola) w CH2O2 (1 ml) dodano m-CPBA (11 mg, 0,066 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono z C^Ch, przemyto NaHCO3 (nasycony), wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości z CH2Ch:CHaOH (95:5) jako eluentem dało związek 4B (19 mg, 91%) jako białawe ciało stałe.
[a]D 22 = +23,3° (c 0^ CH3OH);
MS (ESI) m/z 472 (MH+ 100 %).
P r z y k ł a d 4C
Produkt z przykładu 4 (21 mg, 0,050 mmola) ogrzewano z SeO2 (0,2 mg, 0,23 mmola) w 1,4-dioksanie (2 ml) pod chłodnicą zwrotną przez 40 minut. Mieszaninę zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości EtOAc:heksanem (40:60) jako eluentem dało związek 4C (17 mg, 80%) jako białe ciało stałe.
[a]D 22 = +42,8° (c 0^ CH0H);
MS (FAB) m/z 472 (MH+ 100 %).
PL 195 027 B1
Produkt z przykładu 4 traktowano jak niżej opisano dla otrzymania związków z przykładów 4D i 4E.
Przy kład 4D
LiN(TMS)2 (0,6 ml, 0,60 mmola) dodano do roztworu produktu z przykładu 4 (227 mg, 0,50 mmola) w suchym THF (5 ml) w temperaturze -78°C i mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, a w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Roztwór (10-kamforosulfonylo)oksazyrydyny (137 mg, 0,60 mmola) w suchym THF (2 ml) dodano w temperaturze -78°C i mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, a w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Mieszaninę zneutralizowano nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano EtOAc. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemiokowego mieszaniną EtO-Ac:heksan (40:60) jako eluentem dała związek 4D (100 mg).
MS: 472 (MH+).
Przy kład 4E
LiN(TMS)2 (0,6 ml, 0,60 mmola) dodano do roztworu produktu z przykładu 4 (227 mg, 0,50 mmola) w suchym THF (5 ml) w temperaturze -78°C i mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, a w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Dodano mieszaninę paraformaldehydu (225 mg, 2,5 mmola) w suchym THF (2 ml) w temperaturze -78°C i mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę zneutralizowano nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (40:60) jako eluentem dała związek 4E (30 mg).
MS: 486 (MH+).
Przy kład 5
Etap 1:
Do roztworu 1,4-cykloheksanodionomonoetylenoketalu (10 g, 64 mmola) i 2, 6-di-tert-butylo-4-metylopirydyny (21 g, 102 mmola) w CH-CF (350 ml) w temperaturze pokojowej dodano bezwodnik trójfluorometanosulfonowy (16 ml, 96 mmola) i mieszaninę mieszano przez 16 godz. Mieszaninę przemyto NaHCO3 (nasycony). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. RzutoPL 195 027 B1 wa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (5:95, następnie 10:90) jako eluentem dała żądany produkt (13,4 g, 72%) jako przezroczysty olej.
Etap 2
Do roztworu produktu z etapu 1 (13 g, 46 mmola) w DMF (150 ml) dodano akrylan metylu (8,4 ml, 92 mmola), Et3N (19 ml, 138 mmola) i Pd(PPh3)2Cl2 (1,62 g, 2,3 mmola), Mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 10 godz. Mieszaninę rozcieńczono NH4Cl (nasycony) i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (15:85) jako eluentem dała żądany produkt (9,15 g, 89%) jako przezroczysty olej.
Etap 3
Do roztworu produktu z etapu 2 (9,15 g, 40 mmola) w THF:CH3OH (450 ml, 1:1) dodano NaOH (225 ml, 10%). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę rozcieńczono wodą, przemyto CH2Ch, zakwaszono 10% HCl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni, otrzymano żądany związek (8,00 g, 95%) jako jasnożółte ciało stałe.
Etap 4
Produkt z etapu 3 traktowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, etapy 3 do 6 i 9 dla otrzymania związku tytułowego (racemat) jako białawego ciała stałego.
MS (ESL) m/z 514 (MH+ 100%).
Produkt z przykładu 5 traktowano jak opisano poniżej dla otrzymania związków z przykładów 5A, 5B i 5C.
Pr z y k ł a d 5A
Mieszaninę związku z przykładu 5 (65 mg, 0,13 mmola) i HCl (2 ml, 5%) w acetonie (2 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 16 godz. Mieszaninę zneutralizowano NaHCO3 (nasycony) i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (40:60) jako eluentem dało związek 5A (42 mg, 71%), sól HCl jako białe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 470 (MH+ 100%),
Pr z y kł a d 5B
Do roztworu związku 5A (70 mg, 0,15 mmola) w THF:CH3OH (10 ml, 1:1) dodano NaBH4 (11 mg, 0,30 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, Mieszaninę rozcień80
PL 195 027 B1 czono NH4CI (nasycony) i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (60:40) jako eluentem dało związek 5B (39 mg, 55%), sól HCl jako białe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 472 (MH+ ΙΟΟθ/ο)
P r z y k ł a d 5C
Do roztworu związku 5A (70 mg, 0,15 mmola) w suchym THF (5 ml) dodano K-Selectride® (0,23 ml, 0,23 mmola, 1,0 M w THF) w temperaturze -78 C. Mieszaninę mieszano w -78 C przez 1,5 godz. Mieszaninę rozcieńczono NH4O (nasycony) i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (60:40) jako eluentem dało związek 5C (45 mg, 63%), sól HCl jako białe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 472 (MH+ 100%).
Związki 5D, 5E i 5F wytworzono w sposób podobny do opisanego w przykładach 5A-5C przy użyciu enancjomerycznie czystych materiałów wyjściowych:
5D: MS: 470 (MH+);
5E: MS: 472 (MH+);
5F: MS: 472 (MH+).
Ze związku 5D następujące związki 5G i 5H mogą być wytworzone konwencjonalnymi metodami znanymi fachowcom:
5H: MS: 485 (MH+).
PL 195 027 B1
P r zy kła d 8 (+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-dekahydro-4-[(E)-2-(6-etylo-2-pirydynylo)etenylo]-3-metylonafto-[2,3-c]furan-1(3H)on
Etap 1 Wytwarzanie
Przy użyciu procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1, etap 8, 2-chloro-6-metylopirydynę traktowano dietylochlorofosforanem dla otrzymania klarownego oleju.
1H NMR (400 MH^ CDCh) δ 1,34 (t, 6H, J = 7 Hz^ 3,43 (d, 2H, J = 22 Hz^ 4,15 (dq, 4H, J = 7,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 8 Hz);
MS (FAB) m/z 264 (MH+, 100%).
Etap 2
Do roztworu produktu z etapu 1 (5,24 g, 19,9 mmola) w bezwodnym THF (100 ml) dodano Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,0 mmola) i winylotributylocynę (8,72 ml, 29,9 mmola). Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 120°C przez 16 godz. Warstwę wodną zneutralizowano 10% NaOH i stałym NaHCO3, ekstrahowano C^Ch Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (40:60 następnie 80:20) jako eluentem dała żądany produkt (3,66 g, 72%) jako klarowny olej.
1H NMR (400 MH^ CDCh) δ 1,32 (t 6H J = 7 Hz^ 3,48 2H J = 22 Hz^ 4,15 (dq 4H J = 7,7 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 17 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 17,11 Hz), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,66 (t, 1H, J = 8 Hz);
MS (CI) m/z 256 (MH+, 100%).
Analiza dla C12H18NO3P · 0,50 H2O:
Obliczono: C 54,54; H 7,25; N 5,30; P 11,72;
Znaleziono: C 54,80; H7,21; N 5,34; P 11,87.
Etap 3
Do mieszanego roztworu produktu z etapu 2 (3,58 g, 14,0 mmola) w CH3OH (100 ml) dodano 5% Pd/C (0,36 g). Mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (1 atm) w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i ekstrahowano 10% HCl. Ciało stałe odfiltrowano i przemy82
PL 195 027 B1 to CH3OH. Filtrat i roztwory z przemywania połączono i zatężono w próżni, otrzymano żądany produkt (3,56 g, 99 %) jako klarowny olej.
1H NMR (400 MH^ CDCh) δ 1,32 (t, 6H, J = 7 Hz\ 1,34 (t, 3H, J = 7,6 Hz) 2,84 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,44 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,13 (dq, 4H, J = 7,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz);
MS (CI) m/z 258 (MH+, 100%).
Analiza dla C12H2oNO3P · 0,50 H2O:
Obliczono: C54,13; H 7 95; N 5,26; P 11,63,
Znaleziono: C54,19; H 7,95 ; N 5,25; P 11,65.
Etap 4
Przy użyciu procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1, etap 9, połączono produkt z etapu 3 z produktem z przykładu 1, etap 6, dla otrzymania związku tytułowego jako białej żywicy.
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,78-2,01 (m, 12H), 1,36 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,49 (d,3H, J = 6 Hz), 2,36-2,43 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,86 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 4,77-4,85 (m, 1H), 6,47-6,58 (m, 2H),7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz), sól HCl: białawe ciało stałe.
[o] d 22 = +21,3° (c 0,41, CH3OH);
MS (ESI) m/z 340 (MH+, 100%).
Analiza dla C22H29NO2 · HCl · 1,50 H2O:
Obliczono: C 65,58 , H 8,25 ; N 3,48,
Znaleziono: C 65,54 ; H 8,40 ; N 3,68.
Przykłady 9, 9A i 9B
OCH3
P r z y kł a d 9
Etap 1
Przy użyciu procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1, etap 7, traktowano 3-hydroksy-6-metylopirydynę chlorkiem triizopropylokrzemu.
Etap 2
Przy użyciu procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1, etap 8, traktowano produkt z etapu 1 dietylochlorofosforanem.
Etap 3
Przy użyciu procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1, etap 9, połączono produkt z etapu 3 z produktem z przykładu 1, etap 6, dla otrzymania żądanego produktu (Tips oznacza triizopropylokrzem) jako białe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 484 (MH+, 100%),
Etap 4
Przez traktowanie produktu z etapu 3 jak opisano w przykładzie 1, etap 10, otrzymano produkt z przykładu 9, sól HCl, białawe ciało stałe.
MS (CI) m/z 342 (MH+, 100).
P r z y k ł a d 9A
Etap
PL 195 027 B1
Do roztworu produktu z przykładu 9 (30 mg, 0,092 mmola) i Et3N (64 ml, 0,46 mmola) w CH2CI2 (5 ml) w temperaturze pokojowej dodano bezwodnik trojfluorometanosulfonowy (46 ml, 0,28 mmola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, następnie przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (40:60) jako eluentem dała żądany triflat (42 mg, 100%), sól HCl, jasno żółte ciało stałe.
MS (FAB) m/z 460 (MH+ 100°%),
Etap 2
Do roztworu produktu z etapu 1 (37 mg, 0,081 mmola) i kwasu p-metoksyfenyloborowego (24 mg, 0,16 mmola) w toluenie (2 ml) dodano EtOH (0,5 ml), K2CO3 (44 mg, 0,32 mmola) w H2O (1 ml) i Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmola), Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym ciśnieniowym naczyniu w atmosferze Ar w temperaturze 120°C przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 5% NaOH i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (40:60) jako eluentem dało związek 9A (24 mg, 71%), sól HCl białe ciało stałe.
MS (CI) m/z 418 (MH+ 100%).
Pr z y kł a d 9B
Mieszaninę produktu z przykładu 9 (33 mg, 0,10 mmola), bromku 4-(trifluorometylo)benzylu (36 mg, 0,15 mmola) i K2CO3 (42 mg, 0,30 mmola) w acetonie (2 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 3 godz. Ciało stałe filtrowano i przemyto EtOAc. Filtrat i roztwór z przemywania połączono i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (40:60) jako eluentem dało związek z przykładu 9B (41 mg, 85 %), sól HCl, białawe ciało stałe.
MS (CI) m/z 486 (MH+ 100°%),
Przykłady 10, 10A, 10B
Alternatywy dla procedury sprzęgania według przykładu 9. Metoda A
PL 195 027 B1
Mieszaninę 10(a) (wytworzono podobnie do przykładu 9A, etap 1, przy użyciu odpowiedniego materiału wyjściowego (460 mg, 1,00 mmola) estru diboropinakolu (305 mg, 1,20 mmola), octanu potasu (294 mg, 3,00 mmola), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferocenu (55 mg, 0,10 mmola) i adduktu dichloro[1,1'-bis(difenylofosfonio)ferocen]palladu (II).
Dichlorometan (82 mg, 0,10 mmola) w 1,4-dioksanie (5 ml) ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze N2 w temperaturze 80°C przez 2 godz. Mieszaninę ochłodzono do temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano 1-bromo-3-chlorobenzen (235 μΙ, 2,00 mmola), K3PO4 (636 mg, 3,00 mmola), addukt dichloro-[1,1'-bis(di-fenylofosfino)ferocen]pallad (II) dichlorometanu (41 mg, 0,050 mmola) w 1,4-dioksanie (5 ml).
Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze azotu w temperaturze 80°C przez 16 godz. Mieszaninę rozdzielono między NH4Cl (nasycony) i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni.
Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtO-Ac:heksan (20:80, następnie 25:75) jako eluentem dała (+)-związek z przykładu 10 (360 mg, 85%) jako białawe ciało stałe, sól HCl: białawe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 422 (MH+, 100%),
Metoda B
P r z y k ł a d 10A
Mieszaninę 10(a) (46 mg, 0,10 mmola), 2-tributylostanylotiazol (112 mg, 0,30 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (12 mg, 0,010 mmola) w N-metylopirolidonie (1 ml) ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze azotu w temperaturze 120°C przez 20 godz. Mieszaninę rozdzielono między H2O i eter. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywna analiza TLC pozostałości na płycie żelu krzemionkowego mieszaniną EtO-Ac:heksan (30:70) jako eluentem dała związek z przykładu 10A (17 mg).
MS: 395 (MH+).
P r z y k ł a d 10B
W podobny sposób wytworzono związek z przykładu 10B.
MS: 392 (MH+).
Przykład 11
Do roztworu z przykładu 1L (20 mg, 0,058 mmola) i kwasu fenyloborowego (14 mg, 0,12 mmola) w toluenie (2 ml) dodano EtOH (0,5 ml), K2CO3 (32 mg, 0,23 mmola) w H2O (1 ml) i Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmola). Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 120 C przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 5% NaOH i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (20:80) jako eluentem dało związek tytułowy (10 mg, 11%), sól HCl, białawe ciało stałe.
MS (CI) m/z 388 (MH+, 100 %).
Przykład 12
PL 195 027 B1
Przykład 1L (333 mg, 0,963 mmola) ogrzewano z winylotri-n-butylocyną (424 μΙ, 1,44 mmola) i Pd(PPh3)4 (62 mg, 0,05 mmola) w THF (10 ml) w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 120 C przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto NH4G (nasycony) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (20:80) jako eluentem dała związek tytułowy (281 mg, 86%) jako białe ciało stałe.
MS (CI) m/z 338 (MH+ 100%).
Przykład 13
Do roztworu ZnCh (0,96 ml, 0,5 M w THF) dodano chlorek izobutylomagnezu (0,22 ml, 2,0 M w eterze) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C do temperatury pokojowej przez 1 godz. Dodano związek z przykładu 1L (30 mg) i Pd(PPh3)4 (10 mg) do otrzymanej mieszaniny. Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 120°C przez 2,5 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto NH4G (nasycony), wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (20:80) jako eluentem dało związek tytułowy (16 mg) jako sól HCl, białe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 368 (MH+ 100%).
Przykład 14
Związek z przykładu 1L (20 mg, 0,058 mmola) ogrzewano z piperydyną (0,5 ml) w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 190°C przez 13 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto NaHCO3 (nasycony) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (30:70) jako eluentem dało związek tytułowy (15 mg, 66%), sól HCl, białe ciało stałe.
MS (CI) m/z 395 (MH+ 100%).
Przykład 15
Do roztworu ZnCh (0,95 ml, 0,44 mmol, 0,5 M w THF) dodano chlorek benzylomagnezu (0,44 ml, 0,44 mmola, 1,0 M w eterze) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C do temperatury pokojowej przez 1 godz. Do otrzymanej mieszaniny dodano produkt z przykładu 9A, etap 1 (40 mg, 0,087 mmola) i Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmola). Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym na86
PL 195 027 B1 czyniu ciśnieniowym w atmosferze Ar w temperaturze 120°C przez 16 godz. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości mieszaniną EtOAc:heksan (30:70) jako eluentem dało związek tytułowy (34 mg, 97), sól HCl, białawe ciało stałe.
MS (FAB) m/z 402 (MH+ 100%),
Przykłady 16, 16A, 16B i 16C
Etap 1
Mieszaninę 6 (3,15 g) i SeO2 (3,10 g) w 1,4-dioksanie (50 ml) i pirydynie (5 ml) ogrzewano w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w temperaturze 100°C przez 1 godz. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, filtrowano i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (30:70) jako eluentem dała 37B (950 mg) i 37A (1,05 g).
Etap 2
Mieszaninę 37A (1,05 g) i PtO2 (250 mg) w EtOAc (70 ml mieszano pod balonem z wodorem w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę odfiltrowano i filtrat zatężono próżni otrzymano żądany produkt (670 mg, 85%).
Etap 3
Mieszaninę produktu z etapu 2 (670 mg) i Ac2O (2 ml) w pirydynie (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę wylano do mieszaniny rozcieńczonego roztworu HCl i lodu, mieszano przez 1 godz. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni, otrzymano żądany produkt (700 mg).
PL 195 027 B1
Etap 4
Traktowano produkt z etapu 3 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, etapy 6 i 9, przy użyciu odpowiedniego fosfonianu otrzymano żądany związek.
Etap 5
Mieszaninę produktu z etapu 4 (100 mg), NaOH (10%, 2 ml), i CH3OH (2 ml) w THF (7 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godz. Mieszaninę zneutralizowano nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (45:55, następnie 50:50) jako eluentem dała tytułowy produkt (25 mg).
MS (FAB) m/z 472 (MH+ 100).
Przy użyciu odpowiednich fosfonianów zgodnie z procedurą z przykładu 16, etapy 4-5, wytworzono następujące związki 16A i 16B:
16A: MS (ESI) m/z 438 (MH+, 100);
16B: MS (ESI) m/z 438 (MH+ 100).
Przy użyciu procedury z przykładu 16, etapy 2-5, stosując materiał wyjściowy 37B wytworzono następujący związek 16C:
MS (FAB) m/z 472 (MH+, 100).
PL 195 027 B1
Pr z y k ł a d y 17 i 17A
Odczynnik Jones'a dodawano do roztworu produktu z przykładu 16, chlorowodorek (20 mg) w acetonie (5 ml) w temperaturze pokojowej aż do uzyskania trwałego koloru czerwonego. Reakcję zgaszono EtOH i ekstrahowano eterem, Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni, otrzymano związek tytułowy (20 mg).
MS (FAB) m/z 470 (MH+ 100).
Przykłady 18, 18A, 18B, 18C i 18D
DAST (dietyloaminosulfurotrifluorek) (2-3 krople) dodano do roztworu produktu z przykładu 16 (12 mg) w CH2Ch (2 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę przemyto NaHCO3 roztwór (nasycony) i solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtO-Ac:heksan (35:65) jako eluentem dała tytułowy produkt (8 mg).
MS (ESI) m/z 474 (MH+, 100).
Przy użyciu procedury według przykładu 18, zastosowano jako materiał wyjściowy produkt z przykładu 16C i wytworzono związek 18A, podobnie przy użyciu odpowiedniego materiału wyjściowego wytworzono również związki 18B, 18C i 18D:
18A: MS (FAB) m/z 454 (MH+, 100), 18B: MS (ESI) m/z 440 (MH+, 100), 18C: MS (ESI) m/z 474 (MH+, 100), 18D: MS (ESI) m/z 440 (MH+, 100). Pr z y k ł a d 19
PL 195 027 B1
DAST (250 ml) dodano do roztworu produktu z przykładu 17 (60 mg) w CH2CI2 (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (35:65) jako eluentem dała tytułowy produkt.
MS (FAB) m/z 492 (MH+ 100).
Przykłady 20, 20A i 20B
DAST dodano do roztworu związku 37B (180 mg) w CH2G2 w temperaturze -78°C i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (10:90) jako eluentem dała żądany produkt (100 mg).
Etap 2
Traktowano produkt z etapu 1 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 16, etapy 2 i 4, otrzymano związek tytułowy.
MS (ESI) m/z 474 (MH+ 100),
Przy użyciu odpowiedniego fosfonianu w powyższej procedurze wytworzono związek z przykładu 20A; przy użyciu procedury i związku 4C wytworzono związek z przykładu 20B z produktu z przykładu 18:
20A: MS (CI) m/z 440 (MH+, 100), 20B: MS (ESI) m/z 490 100).
Pr z y kł a d 21 ci
PL 195 027 B1
Produkt z przykładu 16 (30 mg, 0,063 mmola) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z SOCI2 (1 ml) przez 3 godz. Mieszaninę zatężono w próżni. Preparatywne rozdzielanie TLC pozostałości na płycie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (30:70) jako eluentem dała tytułowy produkt (13 mg).
MS (FAB) m/z 490 (MH+, 100).
P r z y k ł a d 22
MeMgBr (0,1 ml, 1,4 M) dodano do roztworu produktu z przykładu 17 (50 mg) w suchym THF (3 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez kilka minut. Mieszaninę zneutralizowano nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (40:60) jako eluentem dała tytułowy produkt (10 mg).
MS (FAB) m/z 486 (MH+ 100).
P r z y k ł a d y 23, 23A, 23B
n-BuLi (0,15 ml, 0,22 mmola) dodano to roztworu diizopropyloaminy (0,060 ml, 0,22 mmola) w suchym THF w temperaturze -78°C i mieszano przez kilka minut. Roztwór produktu z przykładu 17 (40 mg, 0,10 mmola) w suchym THF (2 ml) dodano w temperaturze -78°C i mieszano przez 15 minut. Dodano roztwór (10-kamforosulfonylo)oksazyrydyny (46 mg, 0,20 mmola) w suchym THF (2 ml) w temperaturze -78°C i mieszano do temperatury pokojowej (2 godz.), mieszaninę zneutralizowano nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Rzutowa chromatografia pozostałości na kolumnie żelu krzemionkowego mieszaniną EtOAc:heksan (60:40, następnie 70:30) jako eluentem dała tytułowy produkt (10 mg).
MS (ESI) m/z 486 (MH+ 100).
Produkt z przykładu 23 traktowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5B, otrzymano następujące związki:
CF3
PL 195 027 B1
23A: MS (FAB) m/z 488 (MH+, 100), 23B: MS (FAB) m/z 488 (MH+, 100).
Pr z y k ł a d 24
Etap 1
Patrz J. Organomettallic Chem., 521 (1996) strony 203-210; J_ Ora. Chem., 47 (1982), strony 2825-2832,
Etap 2
Produkt z etapu 1 (27,5 g, 0,1255 mola) rozpuszczono w DMF (400 ml) i kolejno dodawano metakrylan (23 ml, 0,251% mol), Et3N (52,25 ml, 0,3765 mola) i Pd(Ph3P)3Cl2 (4,37 g, 5% mol). Mieszaninę połączono z NH4Cl (nasycony), ekstrahowano eterem i suszono (MgSO4). Ekstrakty zatężono w próżni, a pozostałość chromatografowano (9:1-4:1 heksan/EtOAc), otrzymano 20 g (71%) żądanego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 1,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 2H) 2,44 (m, 2H), 3,74 (s, 3H) 4,0 (s, 4H), 5,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 7,36 (d, J = 15 Hz, 1H).
Etap 3
Produkt z etapu 2 (20 g, 0,089 mola) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 THF/CH3OH (520 ml całość). Powoli dodano 1M roztwór NaOH (260 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godz. i dodano wodę. Mieszaninę przemyto eterem, warstwę wodną zakwaszono do pH 1 i ekstrahowano EtOAc (x 3), połączone ekstrakty suszono (MgSO4) i roztwór zatężono w próżni, otrzymano 19 g (99%) żądanego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 1,79 (t J = 6,5 H^ 2H) 2,40 2H) 2,46 2H) 4,01 4H) 5,73 J =
15,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H).
Etap 4
Produkt z przykładu 1, etap 2 (23,28 g, 0,114 mola) rozpuszczono w THF (232 ml) i dodano katalizator uwodorniania Lindlar'a (3,48 g). Mieszaninę umieszczono pod ciśnieniem 1 atm H2 (g) i mieszano przez 2,5 godz. Mieszaninę odfiltrowano i zatężono w próżni, otrzymano żądany związek (22 g, 93%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,32 J = 6,5 H^ 3H) 5,09 1H) 5,17 2H) 5,86 J = 11,7 H^ 1H)
6,30 (dd,J = 11,7, 7,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 5H).
PL 195 027 B1
Etap 5
Produkt z etapu 3 (18 g, 0,0856 mola) rozpuszczono w CH2CI2 (350 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (23,23 g, 0,112 mola), następnie 4-pirolidynopirydynę (1,39 g, 9,4 mmola). Po mieszaniu przez 5 minut, roztwór produktu z etapu 4 (22 g, 0,1067 mola) w CH2Cl2 (127 ml) dodano w ciągu 10 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz. i w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę następnie filtrowano, zatężono w próżni, a pozostałość chromatografowano na kolumnie (9:1-4:1 heksan/EtOAc jako eluent), otrzymano 27 g oleju, Ten produkt rozpuszczono w ksylenie (300 ml) i ogrzewano w 215°C przez 7 godz. Po chromatografii kolumnowej (9:1-4:1-2:1 heksan/EtOAc) otrzymano 13,2 g oleju. Olej rozpuszczono w THF (264 ml) i dodano DBU (4,9 ml, 0,033 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godz., rozcieńczono EtOAc (500 ml), przemyto NHąCl (nasycony), wysuszono (MgSOą), zatężono w próżni, filtrowano przez filtr SiO2 (1 cal) (eluowano EtOAc) i zatężono w próżni, otrzymano żądany związek (13 g, 38%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,10 J = 6,0 H^ 3H) 1,2 (m 1H) 1,65-1,85 (m 2H) 1,92 (m 1H) 2,35 (m,1 H), 2,47 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 10,75, 4,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), (q, J = 2,5 Hz, 1H), 3,85-4,0 (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (AB kwartet, J = 12,0, 10,5 Hz, 2H), 5,36 (br s, 1H), 7,35 (s, 5H).
Etap 6
Produkt z etapu 5 (4,92 g, 0,0123 mola) rozpuszczono w EtOAc (250 ml), dodano 10% palladu na węglu (492 mg) i mieszaninę mieszano przy 1 atm H2 (g) przez 1 godz.
Mieszaninę odfiltrowano na celicie, dodano PtO2 (492 mg) do filtratu i mieszaninę mieszano przez 16 godz. przy 1 atm H2 (g). Mieszaninę następnie filtrowano i zatężono w próżni, otrzymano 3,81 g (99%) żądanego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (m 2H) 1,35 J = 6,5 H^ 3H) 1,3-1,5 (m 3H) 1,6 (m 1H) 1,7-1,95 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 3,95 (m, 5H), 4,69 (m, 1H).
Etap 7
Produkt z etapu 6 (1 g, 3,2 mmola) rozpuszczono w toluenie (20 ml), dodano SOCl2 (1,25 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godz. Mieszaninę zatężono w próżni, rozpuszczono w świeżym toluenie (16 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C, Pd(Ph3P)ą (186 mg), dodano następnie wodorek tributylocyny (1,3 ml, 4,8 mmola).
Mieszaninę mieszano przez 3 godz., następnie chromatografowano (4:1- 2,5:1 heksan:EtOAc), otrzymano 450 mg (48%) żądanego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 1,24 J = 6,5 H^ 3H) 1,0-1,9 (m 10H) 2,48 (m 1H) 2,6-2,7 (m 2H) 3,87 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 9,70 (br s, 1H).
PL 195 027 B1
Etap 8
Produkt z przykładu 4, etap 3 (1,14 g, 3,0 mmola) rozpuszczono w THF (10 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano roztwór n-BuLi (1,9 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 2,9 mmola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut.
Roztwór następnie dodano do roztworu produktu z etapu 7 (450 mg, 1,53 mmola) w THF (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez 2 godz., następnie dodano NH4Cl (nasycony), Mieszaninę ekstrahowano (EtOAc), wysuszono (MgSO4), zatężono w próżni, a następnie chromatografowano (60:40 heksan:EtOAc), otrzymano 650 mg (83 %) tytułowego związku.
1H NMR (CDCl3) δ 1,12-1,55 (mr 6H), 1,43 (d, J = 6 Hz 3H), 1,78 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,70 (kwintet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,95 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,55 (d, J = 15 5 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Produkt z przykładu 24 traktowano jak opisano poniżej dla otrzymania przykładów 24A, 24B-1, 24B-2 i 24C.
P r z y k ł a d 24A
Produkt z przykładu 24 (650 mg, 1,26 mmola) rozpuszczono w acetonie (7,5 ml) i dodano HCl (7,5 ml 1M roztwór). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godz. Dodano NaHCO3 (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty suszono (MgSO4), zatężono w próżni i chromatografowano (1:1 heksan:EtOAc), otrzymano 590 mg (99%) związku 24A.
1H NMR (CDCl3) δ 1,2-1,5 2H) 1,47 J = 7,0 Hz 3H) 1,65 (mr 2H) 2,08 2H) 2,10 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H) 2,74 (kwintet, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,59 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 75 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 787 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
P r z y k ł a d 24B-1 i 24B-2
Produkt z przykładu 24A (100 mg, 0,213 mmola) rozpuszczono w EtOH (8 ml) i dodano NaBH4 (30 mg). Po 5 minutach dodano NaHCO3 (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakty suszono (MgSO4) i zatężono w próżni.
Oczyszczanie preparatywną TLC (47,5:47,5:5 heksan:EtOAc:CH3OH) dało mniej polarny izomer, 24B-1 (15 mg, 15%):
1H NMR (CDCl3) δ 1,15-1,4 4H) 1,43 J = 6,0 Hz 3^ 1,5-1,7 3H) 1,75-1,95
3H), 2,35-2,5 (m, 2H), 2,72 (kwintet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,16 (br s, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,46, J = 15,5 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H);
i bardziej polarny izomer 24B-2 (70 mg, 70%):
1H NMR (CDCl3) δ 0,93 1H) 1,06-1,4 5H) 1,43 J = 6,0 Hz 3H) 1,85-2,05 (mr 4H) 2,40 (m, 2H), 2,70 (kwintet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 760 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
P r z y k ł a d 24C
Produkt z przykładu 24A (30 mg, 0,0638 mmola) rozpuszczono w THF (1 ml). Dodano CH3MgBr (150 μΙ 1M roztworu). Analiza TLC wykazała bardziej polarny związek. Dodano NH4Cl (nasycony) i mieszaninę ekstrahowano EtOAc.
Ekstrakty suszono (MgSO4) i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano preparatywną TLC (30:70 heksan:EtOAc), otrzymano 6 mg żądanego związku.
MS (FAB) m/z 486 (100).
PL 195 027 Β1
Przy użyciu podobnych procedur, wytworzono związki o następujących wzorach strukturalnych, których podstawniki zdefiniowano w tabeli.
OH h
w
Prz. | Q | w | Dane fizyczne |
24D | Z Λ .OH ίσ | Φ CH3 | MS (FAB) m/z =418 |
24 E | Z Λ .OH ίο | Φ CH3 | MS (FAB)m/z =418 |
24F | / Λ .OH ίσ | dra | MS (FAB)m/z =418 |
24G | Z Λ .OH ίο | MS (FAB)m/z =418 | |
24H | Z Λ .OH ίσ | MS (FAB)m/z = 422 | |
241 | z -OH ίο | io | MS (FAB)m/z =422 |
24J | Z Λ .OH ίσ | Φ F | MS (FAB)m/z = 422 |
24K | Z Λ .OH ίο | 5 F | MS (FAB)m/z = 422 |
24L | Z Λ .OH ίο | <Ł | 1H NMR (CDCI3) 0.93 (m, 1H), 1.051.38 (m, 5H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.88-2.1 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.5-6.65 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H). |
PL 195 027 B1
Następujące formulacje ilustrują postacie dawkowania według wynalazku. W każdym z nich określenie „związek czynny” oznacza związek o wzorze I.
Pr zy kł a d A
Tabletki
Nr
Składnik mg/tabletkę
500
113 mg/tabletkę
100
122
Związek czynny Lactoza USP Skrobia kukurydziana, jadalna, jako 10% pasta w oczyszczanej wodzie 30 40
Skrobia kukurydziana, jadalna 44 40
Stearynian magnezu 0 7
Całość 300 700
Sposób wytwarzania
Mieszano składniki nr 1 i 2 w odpowiednim mieszalniku przez 10-15 minut. Mieszaninę granulowano ze składnikiem nr 0. Zmielono zwilżony granulat gruboziarnisty (na przykład 1/4, 0,60 cm), jeżeli było to potrzebne. Wysuszono zwilżony granulat.
Przesiano wysuszone granule, jeżeli to potrzebne i zmieszano ze składnikiem nr 4 i przez 10-15 minut. Dodano składnik nr 5 i mieszano przez 1-0 minuty. Mieszaninę sprasowano do odpowiedniego rozmiaru i wagi w odpowiedniej tabletkarce.
Pr zy kł a d B
Kapsułki
Nr
Składnik mg/tabletkę mg/tabletkę
1 | Związek czynny | 100 | 500 |
2 | Laktoza USP | 106 | 120 |
0 | Skrobia kukurydziana jadalna | 40 | 70 |
4 | Stearynian magnezu NF | 4 | 7 |
Całość | 250 | 700 |
Sposób wytwarzania
Mieszano składniki nr 1,2 i 0 w odpowiednim mieszalniku przez 10-15 minut. Dodano składnik nr 4 i mieszano przez 1-0 minuty. Mieszaniną napełniano odpowiednie dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe w odpowiednim urządzeniu do kapsułkowania.
Aktywność związków o wzorze I można określać następującymi procedurami.
Procedura testowania in vitro antagonistów receptora trombiny Wytwarzanie [3H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1,00 mg) i 10% Pd/C (5,07 mg) zawieszono w DMF (250 μΙ) i diizopropyloetyloaminie (10 μ). Naczynie podłączono do linii trytu, zamrożono w ciekłym azocie i odparowano w próżni. Następnie do kolby dodano gazowy tryt (042 mCi), mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz.
Po zakończeniu reakcji usunięto nadmiar trytu, a roztwór przereagowanego peptydu rozcieńczono DMF (0,5 ml) i filtrowano dla usunięcia katalizatora, zebrany roztwór surowego peptydu rozcieńczono wodą i liofilizowano dla usunięcia labilnego trytu, ciało stałe peptydu powtórnie rozpuszczono w wodzie i powtórzono proces liofilizacji, peptyd z trytem ([3H]haTRAP) rozpuszczono w 0,5 ml 0,1% wodnego roztworu TFA i oczyszczano za pomocą HPLC stosując następujące warunki:
kolumna: Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm l.D.; faza ruchoma: (A) 0,1% TFAw wodzie, (B) 0,1% TFA w CH:,CN; gradient: (A/B) od 10% do 40/60 w ciągu 00 minut; szybkość przepływu: 5 ml/min;
detekcja: UV przy 215 nm;
radiochemiczna czystość [3H]haTRAP: 99% jak zanalizowano za pomocą HPLC.
Otrzymano porcję 14,9 mCi o specyficznej aktywności 18,4 Ci/mmol.
PL 195 027 B1
Wytwarzanie membran płytek krwi
Membrany płytek krwi wytwarzano stosując modyfikację metody Natarajan'a i in. (Natarajan i in., Int. J. Peptide Protein Res. 45: 145-151 (1995)) z 20 jednostek koncentratów płytek krwi otrzymanych z North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) z kolekcji 48 godzinnej. Wszystkie etapy prowadzono w temperaturze 4°C w odpowiednio bezpiecznych warunkach.
Płytki krwi wirowano 100 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C dla usunięcia czerwonych komórek, supernatanty zdekantowano i wirowano 3000 x g przez 15 minut dla zgrudkowania płytek krwi. Płytki krwi powtórnie zawieszono w 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, do całkowitej objętości 200 ml i wirowano 4400 x g przez 10 minut. Ten etap powtórzono jeszcze dwa razy. Płytki krwi zawieszono powtórnie w 5 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM EDTA do końcowej objętości w przybliżeniu 30 ml i homogenizowano z 20 uderzeniami w homogenizatorze Dounce.
Grudkowano membrany przy 41000 x g, powtórnie zawieszono w 40-50 ml 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,1 mM ditiotreitolu i 10 ml podjednostki zamrażano w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C. Dla zakończenia procesu wytwarzania membran podjednostki rozmrażano, zbierano i homogenizowano z 5 uderzeniami w homogenizatorze Dounce.
Membrany grudkowano i przemywano 3 krotnie 10 mM trietanoloaminą-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA i powtórnie zawieszano w 20-25 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCh, 1 mM EGTA i 1% DMSO. Podjednostki membran zamrażano w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C. Membrany były stabilne przez co najmniej 3 miesiące.
jednostek koncentratów płytek krwi zazwyczaj dawało 250 mg membran protein. Stężenie protein było określane testem Lowry'ego (Lowry i in., J. Biol. Chem., 193: 265-275 (1951)).
Wysokosprawny test przyłączania radioligandu receptora trombiny
Antagoniści receptora trombiny byli badani przy użyciu testu przyłączania radioligandu receptora trombiny Ahn'a i in. (Ahn i in., Mol. Pharmacol., 51: 350-356 (1997)). Test prowadzono w 96 otworkowych płytach Nunc (Cat. nr 269620) w końcowej objętości 200 μΙ. Membrany płytek krwi i [3H]haTRAP rozpuszczano odpowiednio do 0,4 mg/ml i 22,2 nM, w wiążącym buforze (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 0,1% BSA).
Wyjściowe roztwory (10 mM w 100% DMSO) badanych związków rozpuszczano dalej w 100% DMSO. Jeżeli nie wskazano inaczej, to 10 μl roztworu rozcieńczonego związku i 90 μl radioligandu (końcowe stężenie 10 nM w 5% DMSO) dodawano do każdego dołka i rozpoczynano reakcję przez dodanie 100 μl membran (40 μg proteiny/dołek). Wiązanie nie było znacząco hamowane przez 5% DMSO.
Związki testowano w trzech stężeniach (0,1, 1 i 10 pM). Płyty przykryto i łagodnie mieszano na wytrząsarce Lab-Line Titer Plate Shaker przez 1 godz. w temperaturze pokojowej. Packard UniFilter GF/C filtrowe płytki zanurzano na co najmniej 1 godz. w0,1% polyetylenoiminie. Inkubowane membrany utwardzano przy użyciu Packard Filter Mate Universal Harvester i szybko przemywano cztery razy 300 μl chłodzonym lodem roztworem 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Scyntylacyjny koktajl MicroScint 20 (25 μ) dodawano do każdego dołka, i płytki liczono w liczniku Packard TopCount Microplate Scintillation Counter.
Specyficzne przyłączenie było definiowane jako całkowite przyłączenie minus niespecyficzne przyłączenie obserwowane w obecności nadmiaru (50 μM) nieznaczonego haTRAP.
% zahamowania przez związek przyłączenia [3H]haTRAP do receptorów trombiny był obliczany z następującego równania:
% , i całkowiteprzyłączenie-przyłączeniew obecności badanego związku „0„ % zahamowania =-r j hr j ha-—— χ 100 całkowite przyłączenie - niespecyficzne przyłączenie
Materiały
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 i A(pF,F)R(ChA)(hR)(I2,Y)NH2, były zwyczajnie syntetyzowane przez AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Czystość tych peptydów wynosiła > 95%. Gazowy tryt (97%) był dostarczany z EG & G Mound, Miamisburg, Ohio.
Gaz był ładowany i przechowywany w urządzeniu IN/US Systems Inc. Trisorber. Koktajl scyntylacyjny MicroScint 20 otrzymano z Packard Instrument Co.
PL 195 027 B1
Protokół testu ex-vivo agregacji płytek krwi Cynomolgus w pełnej krwi i zbieranie krwi
Świadome siedzące małpy cynomolgus pozostawiono do aklimatyzacji przez 30 minut. Cewnik igłowy wprowadzono do żyły barkowej dla wprowadzania testowanych leków. Inny cewnik igłowy wprowadzano do drugiej żyły barkowej lub dopiszczelowej i używano do pobierania próbek krwi. W tych doświadczeniach związek jest podawany doustnie i tylko jeden cewnik jest używany. Podstawowa próbka krwi (1-2 ml) jest pobierana do próżniowej probówki zawierającej inhibitor trombiny CVS 2139 (100 pg/0,1 ml solanki) jako antykoagulant.
Lek jest następnie wprowadzany dożylnie w czasie 30 minut. Pobierano próbki krwi w ciągu 5, 10, 20, 30 minut i 30, 60, 90 minut po zakończeniu podawania leku. W doświadczeniach PO zwierzętom dawkowano lek przy użyciu zgłębnikowej kaniuli.
Próbki krwi pobierano w czasie 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minut po podaniu. 0,5 ml krwi używano do agregacji pełnej krwi a drugie 0,5 ml krwi używano do określania stężenia w plazmie leku lub jego matebolitów. Agregacja jest prowadzona bezpośrednio po pobraniu próbek krwi, jak opisano poniżej.
Agregacja pełnej krwi
0,5 ml próbkę krwi dodano do 0,5 ml solanki i ogrzano do 37°C w agrometrze pełnej krwi Chronolog. Jednocześnie elektrodę impedancji ogrzewano w solance do 37°C. Próbkę krwi z kostką mieszającą umieszczano w ogrzewanym naczyniu, w próbce umieszczano elektrodę impedancji i rozpoczynano sterowany komputerem pomiar.
Pomiar jest prowadzony, dopóki nie ustabilizuje się linia bazowa, następnie wprowadzany jest opór 20 Ω. 20 Ω odpowiada 4 blokom na grafie generowanym przez program komputerowy. Dodaje się antagonistę (haTRAP) przez odpowiednio skalibrowaną pipetę (5-25 pl) i rysowana jest krzywa agregacji przez 10 minut. Zapisywaną wartością jest maksimum agregacji w 6 minucie po podaniu antagonisty.
Procedura agregacji płytek krwi in vitro
Badanie agregacji płytek krwi prowadzono zgodnie z metodą Bednar'a i in. (Bednar. B., Condra. C., Gould. R.J. i Connolly. T M., Trom. Res., 77: 453-463 (1995)).
Krew pobierano od zdrowych ludzi, którzy nie przyjmowali aspiryny przez co najmniej 7 dni, przez nakłucie żył stosując ACD jako antykoagulant.
Wytwarzano plazmę wzbogaconą w płytki krwi przez wirowanie 100 x g przez 15 minut w temperaturze 15°C.
Płytki krwi bryłkowano przy 3000 x g i przemywano dwukrotnie buforowaną solanką zawierającą 1 mM EGTA i 20 pg/ml apirazy dla zahamowania agregacji.
Agregacja zachodziła w temperaturze pokojowej w buforowanej solance uzupełnionej 0,2 mg/ml ludzkim fibrynogenem.
Badane związki i płytki krwi wstępnie inkubowano w 96-dołkowych o płaskich dnach płytach przez 60 minut.
Agregację rozpoczynano przez dodawanie 0,3 pM haTRAP lub 0,1 U/ml trombiny i szybkie wytrząsanie mieszaniny przy użyciu Lab Line Titer Plate Shaker (szybkość 7).
Kontrolowano procent agregacji jako wzrost transmitancji światła przy 405 nm w czytniku Spectromax Plate Reader.
Procedura przeciwrakowa in vivo
Prowadzono testy na modelu ludzkiego raka piersi u nagich myszy zgodnie z procedurą opisaną przez S. Even-Ram i in. Nature Medicine, 4, 8 (1988), strony 909-914.
Stosując procedury testowe wyżej opisane, w testach in vitro antagonistę receptora trombiny, związki według wynalazku miały wartości IC50 (tj. stężenie, przy którym występuje 50% zahamowanie receptora trombiny) w zakresie około 4 do 2000 nM, a korzystne związki miały wartości około 4 do 100 nM.
W teście in vitro hamowania agregacji płytek krwi (PAI) testowane związki miały wartości IC50 w zakresie 67 do 1000 nM.
W teście ex vivo pełnej krwi małp PAI, jeden testowany związek wykazał 100% agregację przy 3 mpk (doustnie w betahydroksypropylocyklodekstrynie jako współrozpuszczalniku), a inny związek miał 100% agregacji przy 10 mpk (podany i.v. w ciągu 30 minut, w 5% dekstrozie).
Claims (8)
1. Tricyklicznyzwiązek o wzorzestrukturalnym (I) albo jego farmazkktkzeyik dopusezealna sól, w którym to weoree: linia kropkowana oenazea ewentualnie wizeanie podwójne, y wynosi 0;
Q oenazea fenyl, R-podstawiony fenyl, zykloheksyl, R-podstawiony zykloheksyl; gdeie R oenazea 1 do 3 podstawników nieeależnie wybranyzh e grupy składajzzej się e H, grupy )Ci-C6)alkilowej, flrorowza, -OH, grupy )Ci-C6)alkoksylowej, -O-)CH2)2-O-, =O, =NOH;
Ri i R2 są nieeależnie wybrane e grupy składajzzej się e H, grupy )Ci-C6)alkilowej;
R3 oenazea H, grupę, )Ci-C6)alkilowz, )C2-C6)alkenylowz, fenylową albo hydroksy)Ci-C6)alkilową, -OH, -C)O)ORi7, gdeie Ri7 jest wybrany spośród H i grupy )Ci-C6)alkilowej;
Het oenazea grupę pirydylowz, ewentualnie W-podstawionz grupę pirydylowz, zhinolinylowz, ewentualnie W-podstawionz grupę zhinolinylowz, pirymidynowz, indolowz, beneoksaeolowz, tiaeolowz, zhinoksalinowz, fenantrolinowz, piraeynowz, pirydaeynowz podstawionz alkilem, beneozhinolinowz, indaeolowz, ieozhinolinowz, piraeynowz, pirydylowz skondensowanz e grupz )C5-C7)zykloalkilowz, ewentualnie podstawionz preee grupę )Ci-C6)alkilowz; i te grupy sz ewentualnie w postazi N-tlenków lub grup zewartoreędowyzh;
gdeie W oenazea grupę:
)Ci-C6)alkilowz, ewentualnie podstawionz preee fenylowz, i albo 2 grupy OH, )Ci-C6)alkoksylowz, fenoksylowz, N)CH3)2, CF3; )C2-C6)zykloalkilowz; )C2-C6)alkenylowz; )Ci-C6)alkoksylowz ewentualnie podstawionz preee fenylowz skondensowanz o -O-CH2-O- albo podstawionz preee fluorowiez, OH, CF3, NH2, C)O)OH, (C1-C6)alkilowz, )Ci-C6)alkoksylowz, -C)O)O)Ci-C6)alkilowz, -NH-C)O)O)Ci-C6)-alkilowz, -C)O)-morfolinowz, -C)O)NH-fenylowz, fenylowz ewentualnie podstawionz preee C)O)OCH3, pirydynowz, 5 zełonowz nienasyzonz grupę heterozyklizenz o 4 atomami N, 5 zełonowz nienasyzonz grupę heterozyklizenz o i atomem S, ewentualnie podstawionz preee fluorowiez; fenylowz ewentualnie skondensowanz o -O-CH2-O- albo podstawionz preee )Ci-C6)alkilowz, podstawionz preee OH, N)CH3)2, fluorowiez, )Ci-C6)alkoksylowz, ewentualnie podstawionz preee COOH, fluorowiez, N-)Ci-C6)alkilowz, aminowz, ewentualnie podstawionz preee C)O))Ci-C6)alkoksylowz, C)O)-fenylowz, SO2fenylowz)Ci-C6)alkilowz, CF3, OH, C=O, C)O)OH, C)O)O)Ci-C6)alkilowz, C)O)Nh2, fenylowz, NO2, CN, SO2NH2, SO2alkilowz; aminowz ewentualnie podstawionz preee )Ci-C6)alkilowz, zyklo 5 zełonowz, alkilofenylowz, C)O)-fenylowz, SO2-fenylowz, piperaeynylo-CH3, C)O)OH, C)O)-NH-fenylowz, zykloheksylowz, naftalenowz, 5-6 zełonowz grupę heteroarylowz o 2 atomami hetero wybranymi e S, N i O; albo oenazea fluorowiez, OH, CN, CF3, grupę tio-)Ci-C6)alkilowz;
R8, Ri0 i Ri oenazeajz H, prey zeym gdy występuje ewentualne wizeanie podwójne to Ri0 nie występuje, a gdy Q oenazea pierśzień fenylowy to R10 i Ri nie występujz;
r9 oenazea H atóo -OH;
B oenazea -CH=CH-;
X oenazea -O-;
Y oenazea =O.
2. Związee wwełuu zeafrz. t w którym kaażd R2 I R8 oorinaze H; R3 oomaze H albb grupp )Ci-C6)alkilowz; i R oenazea H albo -OH.
3. Zwizeek według eastre. i albo 2, w którym Ri oenazea grupę )Ci-C6)alkilowz.
4. Związee wwełuu ζοι^ζ. 1 alt>b 2, w Ιύό^ηι Q R-ppOstawiony albb
R-podstawiony fenyl.
PL 195 027 B1
5. Związekwedług zastrz. 1 albo 2,w którym R oznacza fluor, -OH, grupę (C-i-C6)alkilową albo (Ci -C6)alkoksylową.
6. Zwiąadk według nasórn. -, wyOzaay a gzoęy składającej się a:
7. Związek j akokteklonyw zaatóz. 1 der ztozoweaia der ząywarzania I eków der lamowania zecepóozów ózomOiay, w sazaególaośzi do lezaeaia aakredęizy, sówazdaieaia óęóaizaek, aawzoóo awężeaia, aadziśaieaia, dosaaizy Oolesaej, arytmii, aiewydolaośzi sezza, aawało sezza, aaęaleaia kłęOosaków aezkowyzh, aakzadęowdgo i aakzndęowdgo a aaóozami ęozażeaia, zhozóO aazayń oOwodowyzh, zhozóO aaęalayzh, aiedokzwieaia móago i raka.
8. Ke^r^f^e^^a^y^J^ karmaceLpyczna zawierająca subOsancję aktóweą, f^rr^^e^^L^Oó^^^^ie^ dopuszczalay aośaik, znamienna tym, że jako awiąaek akóyway aawieza skoóezaaz ilość awiąako jak okześloay w aasórz. -.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97797997A | 1997-11-25 | 1997-11-25 | |
PCT/US1998/024523 WO1999026943A1 (en) | 1997-11-25 | 1998-11-23 | Thrombin receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL341114A1 PL341114A1 (en) | 2001-03-26 |
PL195027B1 true PL195027B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=25525702
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98341114A PL195027B1 (pl) | 1997-11-25 | 1998-11-23 | Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1036072B1 (pl) |
JP (2) | JP3449620B2 (pl) |
KR (1) | KR100393492B1 (pl) |
CN (2) | CN101274929A (pl) |
AR (1) | AR017189A1 (pl) |
AT (1) | ATE266025T1 (pl) |
AU (1) | AU747204B2 (pl) |
BR (1) | BR9812793A (pl) |
CA (1) | CA2309352C (pl) |
CO (1) | CO4990946A1 (pl) |
CZ (1) | CZ298578B6 (pl) |
DE (1) | DE69823694T2 (pl) |
DK (1) | DK1036072T3 (pl) |
ES (1) | ES2219919T3 (pl) |
HK (1) | HK1031726A1 (pl) |
HU (1) | HUP0100607A3 (pl) |
ID (1) | ID24726A (pl) |
IL (1) | IL135797A (pl) |
MY (1) | MY140887A (pl) |
NO (1) | NO322022B1 (pl) |
NZ (1) | NZ504218A (pl) |
PE (1) | PE133799A1 (pl) |
PL (1) | PL195027B1 (pl) |
PT (1) | PT1036072E (pl) |
RU (1) | RU2204557C2 (pl) |
SA (1) | SA99190972B1 (pl) |
SK (1) | SK285153B6 (pl) |
TR (1) | TR200001480T2 (pl) |
TW (1) | TWI236476B (pl) |
WO (1) | WO1999026943A1 (pl) |
ZA (1) | ZA9810685B (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000229961A (ja) * | 1998-12-11 | 2000-08-22 | Sagami Chem Res Center | ヒドロナフト[2,3−c]フラン誘導体およびその製造方法 |
EP1219607B1 (en) * | 1999-09-02 | 2011-04-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Integrase inhibitors containing aromatic heterocycle derivatives |
US7304078B2 (en) * | 2002-04-16 | 2007-12-04 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
SI1294714T1 (sl) * | 2000-06-15 | 2007-12-31 | Schering Corp | Antagonisti trobinskega receptorja |
US7235567B2 (en) | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
JP4642318B2 (ja) * | 2000-06-15 | 2011-03-02 | シェーリング コーポレイション | トロンビンレセプターアンタゴニスト |
EP1391456B1 (en) | 2001-04-19 | 2009-07-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 2-iminoimidazole derivatives |
AU2004218187C1 (en) | 2003-02-19 | 2011-04-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for producing cyclic benzamidine derivatives |
JPWO2005108370A1 (ja) | 2004-04-16 | 2008-03-21 | 味の素株式会社 | ベンゼン化合物 |
MY143987A (en) * | 2004-05-28 | 2011-07-29 | Schering Corp | Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists |
JP2008515899A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | シェーリング コーポレイション | トロンビンレセプターアンタゴニスト |
JP4775971B2 (ja) * | 2005-01-14 | 2011-09-21 | シェーリング コーポレイション | ヒンバシンアナログのエキソ−選択的合成 |
ATE500249T1 (de) * | 2005-01-14 | 2011-03-15 | Schering Corp | Synthese von himbacinanaloga |
ATE530516T1 (de) * | 2005-01-14 | 2011-11-15 | Schering Corp | Exo- und diastereoselektive synthese von himbacin-analoga |
TWI367112B (en) * | 2006-06-30 | 2012-07-01 | Schering Corp | Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist |
EP2069326B1 (en) * | 2006-10-04 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists |
EP2558465B1 (de) | 2010-04-16 | 2014-12-17 | Sanofi | Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren |
EP2558462B1 (de) | 2010-04-16 | 2014-10-22 | Sanofi | Pyridyl-vinyl-pyrazolo-chinoline als par1-inhibitoren |
CN108658910B (zh) * | 2017-03-29 | 2020-11-03 | 北京新领先医药科技发展有限公司 | 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法 |
CN113387947B (zh) * | 2021-07-12 | 2022-07-01 | 中国科学院成都生物研究所 | 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL106197A (en) * | 1992-07-30 | 1999-11-30 | Cor Therapeutics Inc | Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them |
-
1998
- 1998-11-23 BR BR9812793-4A patent/BR9812793A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 IL IL13579798A patent/IL135797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 HU HU0100607A patent/HUP0100607A3/hu unknown
- 1998-11-23 CO CO98068933A patent/CO4990946A1/es unknown
- 1998-11-23 KR KR10-2000-7005679A patent/KR100393492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 SK SK759-2000A patent/SK285153B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ID IDW20000993A patent/ID24726A/id unknown
- 1998-11-23 JP JP2000522101A patent/JP3449620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-23 RU RU2000116548/04A patent/RU2204557C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 CZ CZ20001856A patent/CZ298578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 AT AT98958039T patent/ATE266025T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ES ES98958039T patent/ES2219919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 EP EP98958039A patent/EP1036072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 PT PT98958039T patent/PT1036072E/pt unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001140A patent/PE133799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 TW TW087119396A patent/TWI236476B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 CN CNA2008100835852A patent/CN101274929A/zh active Pending
- 1998-11-23 DK DK98958039T patent/DK1036072T3/da active
- 1998-11-23 TR TR2000/01480T patent/TR200001480T2/xx unknown
- 1998-11-23 WO PCT/US1998/024523 patent/WO1999026943A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-23 DE DE69823694T patent/DE69823694T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 CA CA002309352A patent/CA2309352C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-23 ZA ZA9810685A patent/ZA9810685B/xx unknown
- 1998-11-23 AU AU14158/99A patent/AU747204B2/en not_active Ceased
- 1998-11-23 AR ARP980105935A patent/AR017189A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-23 CN CN98813307A patent/CN1290265A/zh active Pending
- 1998-11-23 PL PL98341114A patent/PL195027B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 NZ NZ504218A patent/NZ504218A/en unknown
- 1998-11-24 MY MYPI98005330A patent/MY140887A/en unknown
-
1999
- 1999-01-10 SA SA99190972A patent/SA99190972B1/ar unknown
-
2000
- 2000-05-24 NO NO20002659A patent/NO322022B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-16 HK HK01101899A patent/HK1031726A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-29 JP JP2002315015A patent/JP2003128670A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2293735C2 (ru) | Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе | |
PL195027B1 (pl) | Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna | |
TWI331608B (en) | Thrombin receptor antagonists | |
AU2002335031B2 (en) | Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists | |
EP1751144B1 (en) | Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists | |
AU2002335031A1 (en) | Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists | |
AU2001266900A1 (en) | Thrombin receptor antagonists | |
SK280833B6 (sk) | Racemický alebo opticky aktívny 5-(1-hydroxy-2- -piperidínopropyl)-2-(1h,3h)-indolový derivát, 5-(1-oxo-2- -piperidínopropyl)-2-(1h,3h)-indol ako medziprodukt na jeho prípravu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a ich použitie | |
JP2024511342A (ja) | フラン縮合環置換グルタルイミド系化合物 | |
MXPA00005121A (es) | Antagonistas del receptor de trombina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101123 |