JP4775971B2

JP4775971B2 - ヒンバシンアナログのエキソ−選択的合成

Info

Publication number: JP4775971B2
Application number: JP2007551361A
Authority: JP
Inventors: アナンササダカー，; ダウ−イオンクウォク，; ジョージジー．ウー，; マイケルディー．グリーン，; シルベッティプラムケー．シルベンガダム，; ヌギアプキーリム，; タオワン，; ミンシェンファン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2005-01-14
Filing date: 2006-01-12
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2026-01-12
Also published as: JP2011153160A; AR052871A1; ES2535534T3; WO2006076452A3; ZA201206140B; EP2399912A3; JP2008526974A; US20060217422A1; SG158884A1; EP1846385A2; CN105175387A; EP2399912A2; ZA200705787B; JP2011052026A; WO2006076452A2; JP2015007072A; CN101137636A; US7772276B2; WO2006076452A8; US20120142914A1

Description

（発明の分野）
本出願は、ヒンバシンアナログの合成のための新規なプロセス、ならびにそれによって生成されるアナログを開示する。この合成は、環式ケタール−アミド経路、キラルカルバメート−アミド経路、およびキラルカルバメート−エステル経路を含む選択経路によって進む。これによって生成された化合物は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である。本明細書中に開示される本発明は、米国仮特許出願番号６０／６４３，９３２；６０／６４３，９２７；および６０／６４４，４６４に対応する同時係属中の特許出願において開示されている発明と関連しており、４つの全ての出願は同日に出願されている。

（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞のタイプにおいて多種の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管の平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞タイプ内に存在することが公知である。トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓性障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症の障害および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であり得る。例えば、特許文献１を参照のこと（この開示は参考として援用される）。

一つのトロンビンレセプターアンタゴニストは、式：

の化合物およびその塩である。

この化合物は、ヒンバシンから誘導された、経口で生物学的に利用可能なトロンビンレセプターアンタゴニストであり、この合成は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応をとおして進む。

類似したヒンバシンアナログのトロンビンレセプターアンタゴニストを合成するためのプロセスは、特許文献１および特許文献２内に開示されており、特定のヒンバシンアナログの重硫酸塩の合成は、特許文献３内に開示されており、これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。本発明は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応（アミド中間体のそれらに対応するカルボキシラートへの単純で、より効率のよい変換）をとおして少なくとも１つの高収量の所望するエキソ生成物を提供することで、トロンビンレセプターアンタゴニストを調製するための改良されたプロセス、および結晶化をとおしての中間体の改良された精製を提供する。
米国特許第６，０６３，８４７号明細書米国特許出願公開第２００４／０２１６４３７号明細書米国特許出願公開第２００４／０１７６４１８号明細書

（発明の要旨）
一つの実施形態において、本発明は、化合物１：

を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物２：

を環化する工程を包含し、
ここで、Ｒ_１は、ＯＲ_４およびＮＲ_５Ｒ_６からなる群より選択され、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、ＮＨＲ_７、ＯＲ_８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_４およびＮＯ_２からなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式環を形成し、そしてＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_１がＮＲ_５Ｒ_６である場合、Ｒ_５およびＲ_６はそれらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式環を形成し得る。

いくつかの実施形態において、溶媒は、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基、無機塩基および有機金属塩基からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、温度は約７０℃と約１９０℃との間であり、好ましくは、約８０℃と約１７０℃との間であり、さらに好ましくは、約１００℃と約１６０℃との間であり、なおさらに好ましくは、約１２０℃と約１５０℃との間である。

別の実施形態において、本発明は、化合物３：

を調製するためのプロセスを提供し、
ここで、Ｒ_１０およびＲ_１１は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ_４は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ_１２は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ_１３からなる群より選択され、ここで、Ｒ_１３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、そしてｎは、１〜５の範囲の整数であって、このプロセスは、（ａ）化合物１を化合物４：

に還元する工程；
（ｂ）化合物４を化合物５：

に変換する工程；
（ｃ）化合物５を化合物６：

と反応させることで、化合物３に変換する工程を包含し、ここで、Ｒ_１４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリルからなる群より選択される。

別の実施形態において、本発明は、化合物７：

を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物８：

を環化する工程を包含し、ここで、Ｒ_１５およびＲ_１６は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、もしくはそれらが結合している窒素と一緒になった場合、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式環を形成し得る。

別の実施形態において、本発明は、化合物３Ａ：

を調製するためのプロセスを提供し、ここで、Ｒ_１１およびＲ_１２は上記で定義したとおりであり、このプロセスは：
（ａ）化合物７を化合物１４：

に変換する工程；
（ｂ）化合物１４を還元し、続いて加水分解して、化合物１５：

を得る工程；
（ｃ）化合物１５をアミノ化して、化合物４：

を得る工程（ここで、Ｒ_１０およびＲ_１１は上記で定義したとおりである）；
（ｄ）化合物４を化合物１７：

に変換する工程；
（ｅ）化合物１７を化合物１８：

に変換する工程：そして、
（ｆ）化合物１８を化合物３Ａ：

に変換する工程を包含する。

別の実施形態において、化合物２０：

を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、化合物２１：

を環化する工程を包含する。

別の実施形態において、化合物３Ｃ：

を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは：
（ａ）化合物２４：

を還元し、化合物２５：

を得る工程（ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１５およびＲ_１６は上記で定義したとおりである）；
（ｂ）化合物２５を化合物４：

に変換する工程；
（ｃ）化合物４を化合物５：

に変換する工程；そして
（ｄ）化合物５を化合物３Ｃ：

に変換する工程を包含する。

さらに別の実施形態において、化合物２７：

を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、化合物２６：

を環化する工程を包含する。

本発明の別の実施形態において、化合物３Ｃ：

を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは：
（ａ）化合物２７：

を還元し、化合物４：

を得る工程（ここで、Ｒ_１０およびＲ_１１は上記で定義したとおりであり、そしてＲ_１７は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択される）；
（ｄ）化合物４を化合物５：

に変換する工程；
（ｅ）化合物５を化合物３Ｃ：

に変換する工程を包含する。

本発明の別の実施形態において、以下の式：

の化合物が提供され、ここで、Ｒ_１５およびＲ_１６は上記で定義したとおりである。

本発明のなおさらなる別の実施形態において、以下の式：

本発明の別の実施形態において、以下の式：

の化合物が提供され、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義したとおりである。

本発明の別の実施形態において、以下の式：

本発明のなおさらなる別の実施形態において、以下の式：

の化合物が提供され、ここで、Ｒ_１、Ｒ_１０およびＲ_１１は上記で定義したとおりである。

さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式：

の化合物を包含し、ここで、Ｒ_１は、ＨおよびＲ_４からなる群より選択され、そして
Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、ＮＨＲ_５、ＯＲ_６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_７およびＮＯ_２からなる群より独立して選択されるか、もしくは
Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式環を形成し、そして
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群よりそれぞれ独立して選択される。

さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式：

の化合物に関し、
ここで、Ｒ_１は、ＯＲ_４およびＮＲ_５Ｒ_６からなる群より選択され、
Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、ＮＨＲ_７、ＯＲ_８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_４およびＮＯ_２からなる群より独立して選択されるか、もしくは
Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式環を形成し、そして
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_１がＮＲ_５Ｒ_６である場合、Ｒ_５およびＲ_６はそれらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式環を形成し得る。

以下の本発明の詳細な説明から、本発明のさらなる理解が得られる。

（発明の説明）
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されるか、もしくはそうでなければ、当業者に公知である。そうでないと述べられていない限り、この定義は本明細書および特許請求の範囲にわたって適用される。化学名、一般名および化学構造は、同一の構造を説明するために交換可能に使用され得る。他に示されない限り、これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるか、もしくは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。ゆえに、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。

そうではないことが公知であるか、記載されているか、もしくは示されない限り、対象構造に対する複数用語の置換基（単一の部分を同定するために組み合わされる２個以上の用語）についての結合点は、その複数用語の置換基の最後に挙げられた用語を介する。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、その置換基の後者の「アルキル」部分をとおして標的構造に結合している（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。

式中で１つより多く存在するそれぞれの変数の正体は、他に示されない限り、その変数の定義から独立して選択され得る。

そうではないことが公知であるか、記載されているか、もしくは示されない限り、共有結合化合物の化学式内に示される全ての原子は、標準的な原子価を有する。ゆえに、水素原子、二重結合、三重結合および環構造は、一般的化学式に明白に表される必要はない。

二重結合は、適切な場合、化学式中の原子のまわりの括弧の存在によって表され得る。例えば、カルボニル官能基−ＣＯ−はまた、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−による化学式で表され得る。当業者は、共有結合した分子内の二重（および三重結合）の存在の有無を決定することができる。例えば、カルボキシル官能基が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈによって表され得ることは容易に認識される。

用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を意味する。同じ基内の複数のヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、１〜約２４個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に１〜約１５個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、その鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。「分枝状」は、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)_２（アルキルは同じでも異なっていてもよい）、カルボキシ、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」は、１つ以上の二重結合をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基（直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖）を意味し、これは共役していても共役していなくてもよい。有用なアルケニル基は、２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含み得、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子を鎖中に含み得、そしてさらに好ましくは、２〜約６個の炭素原子を鎖中に含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−エニル、ｎ−ペンテニルが挙げられる。

アルキル鎖もしくはアルケニル鎖が２つの他の変数と結合し、したがって、それらは２価である場合、用語、アルキレンおよびアルケニレンがそれぞれ使用される。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は上記で述べられたとおりである。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子を、好ましくは、１〜約６個の炭素原子を含み得る。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシのアルキル基は、エーテル酸素をとおして隣接部分に結合している。

用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、飽和の、安定的な、非芳香族の、化学的に可能な炭素環式環を意味し、この環は、好ましくは、３〜１５個の炭素原子を、さらに好ましくは、３〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル炭素環ラジカルは、飽和であり、そして１〜２個のシクロアルキル環、芳香族環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環と縮合（例えば、ベンゾ縮合）され得る。シクロアルキルは、任意の環内の炭素原子において結合し得、その結果、安定構造をとる。好ましい炭素環式環は、５〜６個の炭素を有する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝していてもよく、約２〜約１５個の炭素原子をその鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１０個の炭素原子を有しており；さらに好ましいのは、その鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝したというのは、１つ以上の低級のアルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が線状のアルキニル鎖に結合している意味である。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。

用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、置換もしくは非置換の、芳香族で、単環式もしくは二環式の化学的に可能な、１〜２個の芳香族環を有する、炭素環式環系を意味する。アリール部分は、一般的に６〜１４個の炭素原子を有しており、アリール部分の全ての有効な置換可能炭素原子は可能な結合点であることが意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。所望の場合、炭素環式部分は、１〜５個、好ましくは、１〜３個の部分（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子の単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味し、ここで環系内の１個以上の原子は炭素以外の原子であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄である。単環式および多環式（例えば、二環式）のヘテロアリール基は、非置換であり得るか、もしくは多数の置換基（好ましくは、１〜５個の置換基で、さらに好ましくは、１、２もしくは３個の置換基）（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）によって置換され得る。代表的に、ヘテロアリール基は、化学的に可能な、５もしくは６個の原子の環式基、あるいは化学的に可能な、９もしくは１０個の原子の二環式基であって、少なくともその１つが炭素であり、そして、芳香族の特徴を提供するのに充分な数のｐｉ（π）電子を有する、炭素環式環を中断する少なくとも１つの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を有する環式基もしくは二環式基を表す。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基である。

用語「複素環式環」もしくは「複素環」は、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換された、飽和、不飽和もしくは芳香族の、化学的に適した環を意味し、炭素原子および１個以上のヘテロ原子をその環内に含む。複素環式環は、単環式でも多環式でもよい。単環式環は、好ましくは、その環構造中に３〜８個の原子を含み、さらに好ましくは、５〜７個の原子を含む。２つの環からなる多環式環系は、好ましくは、６〜１６個の原子を含み、最も好ましくは、１０〜１２個の原子を含む。３つの環からなる多環式環系は、好ましくは、１３〜１７個の原子を含み、さらに好ましくは、１４個もしくは１５個の原子を含む。それぞれの複素環式環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。そうでないと述べられていない限り、このヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群よりそれぞれ独立して選択され得る。

用語「Ｈａｌ」、「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、本明細書中で使用される場合、クロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨード原子のラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物が好ましいハロゲン化物である。

以下の略語は定義される：ｅｅはエナンチオマー過剰率であり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｂｕはブチルであり；ｎ−Ｂｕはｎｏｒｍａｌ−ブチルであり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＯＡｃはアセテートであり；ＫＯｔ−Ｂｕはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ｎ−Ｂｕ_４ＮＢｒは臭化テトラブチルアンモニウムであり；ｎ−Ｂｕ_４ＮＯＨは水酸化テトラブチルアンモニウムであり；ｎ−Ｂｕ_４ＮＨＳＯ_４は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、そして、ｅｑｕｉｖ．は等量である。

（一般的合成）
以下の一般的合成は、続く実施例中に記載されている具体的なプロセスの説明である。

以下は、ヒンバシンアナログの調製への環式ケタール−アミド経路を説明する一般的スキームである。

このブチノールは、多くの異なる方法によってアミド１０に変換され得るが、それらの方法のうちの２つを方法Ａおよび方法Ｂとして示す：

方法Ａおよび方法Ｂのそれぞれにおいて、Ｐは保護基であり、Ｘは離脱基であり、これはＣｌ、Ｂｒ、Ｉおよび複素環式環からなる群より選択される。Ｌはリガンドであり、これはＰＲ’３から選択され、ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、アルキルアリールおよびＮＲ’’からなる群より選択され、ここで、Ｒ’’はアルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群より選択される。ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ’’’ＣＯＯからなる群より選択され、ここで、Ｒ’’’はアルキル、アリール、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される。ｎは０〜４の範囲である。

化合物８までの２つの別の経路があり；１つの経路では、アミド１０を酸１２と反応させ、アミド１３を得、その後、これをＬｉｎｄｌａｒ触媒をとおしてアミド８まで還元する。２つめの経路では、アミド１０をビニルアルコール１１に還元し、そして、酸１２との反応によって側鎖を付加し、アミド８を得る。その後、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応条件をとおして、適切な溶媒（例えば、炭化水素（例えば、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミドなど、ならびにそれらの混合物））中で、高温（例えば、約７０℃〜約１９０℃、好ましくは、約８０℃〜約１７０℃、さらに好ましくは、約１００℃〜約１６０℃、なおさらに好ましくは、約１００℃〜約１５０℃）でアミド８を環化して、エキソ−およびエンド−異性体の混合物を生成する。この混合物を、適切な塩基で処理して、ｔｒａｎｓ［５，６］−環−連結においてｃｉｓ−異性体（化合物７）へのエピマー化を完了させる。適切な塩基は、非限定的な例としては、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンが挙げられる。その後、化合物７を還元し（例えば、水素化によって）、続いて、加水分解して、酸１５を得る。この水素化は、好ましくは、水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で実施される。

その後、酸１５をアミノ化条件にさらして、アミン１６を得る。続いて、このアミン基を、ハロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸エチル）との反応によってカルバメートに変換する。このカルバメート１７Ａをその後、対応するアルデヒド１８Ａに変換し、その後、これをリン酸エステル１９と反応させて、ヒンバシンアナログ３Ｂを得る。

ヒンバシンアナログ３Ｂへの別の経路は、キラルカルバメート−アミド経路であり、以下に要約する：

キラルカルバメート−アミド経路において、アミド１０は、２つの経路のうちのいずれかをとおしてカルバメート−アミド２１Ａに変換され得る。最初の経路においては、アミド１０をカルバメート−酸２２Ａと反応させて、アミド２３Ａを得、続いて、これをカルバメート−アミド２１Ａに還元する。その後、カルバメート−アミド２１Ａを、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応をとおして（化合物８の環化およびその後の塩基処理に関して上記に記載されたように）環化して、化合物２０Ａを得る。

カルバメート−アミド２０Ａを、水素化し（好ましくは、水素化触媒の存在下で）、炭素−炭素二重結合を還元して、化合物２５Ａを得る。このアミド２５Ａを、強塩基の希釈溶液との反応、続いて鉱酸（例えば、塩酸）での酸性化によって、化合物１７Ａに変換する。その後、このカルバメート酸１７Ａを対応するアルデヒド１８Ａに変換し、その後、これをリン酸エステル１９と反応させて、ヒンバシンアナログ３Ｂを得る。

ヒンバシンアナログへの別の経路は、キラルカルバメート−エステル経路をとおしてであり、これは一般的に以下のように説明される：

この経路において、エステル２７Ａを、トリメチルアセチルクロリドの存在下でカルバメート−酸２２Ａと反応させて、２８Ａを得、続いてこれを還元し（好ましくは、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒の存在下での水素によって）、２６Ａを得る。化合物２６ＡをＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化反応（化合物８の環化およびその後の塩基処理に関して上記に記載されたように）させて、２９Ａを得る。ベンジルエステル２９Ａを、１つ以上の新たな金属触媒の存在下での水素化によって対応する酸１７Ａに変換する。酸１７Ａを対応するアルデヒド１８Ａに変換し、その後これを化合物１９と反応させて、ヒンバシンアナログ３Ｂを得る。

本明細書中に開示する実験条件は好ましい条件であり、当業者は同様の生成物を得るために、必要に応じてこれらを改変し得る。

一般。そうでないと特定されない限り、全ての反応は窒素雰囲気下で実施された。３−ブチン−２−オール、ヘキサメチルジシラザン、ヨウ化銅、トリフェニルホスフィン、ジフェニルカルバミルクロリド、ジメチルカルバミルクロリド、４−モルホリンカルボニルクロリド、ジイソプロピルカルバミルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、キノリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンは、Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（Ｐｂで被毒された５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３）は、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ／ＡｌｆａＡｅｓａｒより購入し、そして炭素担持白金（５重量％Ｐｔ、５０％ｗｅｔ）はＥｎｇｅｌｈａｒｄより購入した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）、トリエチルアミンおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）は、Ａｃｒｏｓより購入した。（Ｒ）−３−ブチン−２−オールおよびＥＤＣｌ．ＨＣｌは、商業製造業者より購入した。溶媒および水素ガス（ＵＨＰグレード）は、商業製造業者（Ａｃｒｏｓ／ＦｉｓｈｅｒおよびＡｉｒｇａｓ）より購入し、それ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚスペクトロメーター上で記録した。ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰｈｏｔｏｄｉｏｄｅＡｒｒａｙＤｅｔｅｃｔｏｒを装備したＷａｔｅｒｓ２６９０Ａｌｌｉａｎｃｅ上で実施した。

ＨＰＬＣの条件：
ＣｏｌｕｍｎＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ−１８（３．９×１５０ｍｍ）（ＷＡＴ０４６９８０）
移動層アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水

（実施例１−アミドの調製−方法Ａ）

以下の手順は、ラセミ体のもしくはエナンチオマーの純粋な出発ブチン−２−オールのいずれかで実施され得る。ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の硫酸（濃、４０μＬ）の攪拌した溶液に、（Ｒ）−３ブチン−２−オール（４０ｇ、０．５７ｍｏｌ）および、その後ヘキサメチルジシラザン（４６．９ｇ、０．３１ｍｏｌ）を、室温で続けて加えた。この溶液を３〜４時間還流し、その後、−４０℃までゆっくり冷却した。生じた混合物を、温度を−４０℃に保ちながら、ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２４９ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）中にゆっくり満たした。この溶液およびＴＨＦ（１０８８ｍＬ）およびトルエン（４３５ｍＬ）の混合溶媒中のジフェニルカルバミルイミダゾール（１８０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の溶液を、冷却したスタティックミキサーをとおしたポンプを使用して攪拌し、そして５Ｎの硫酸（５６０ｍＬ、〜５℃）中に直接クエンチした。このクエンチした溶液を２５℃まで温め、そして１時間攪拌した。有機層を分離し、５Ｎの硫酸（８０ｍＬ）、その後２回１０％ブライン（２００ｍＬ、各回）で洗浄した。最終的なブライン洗浄液のｐＨを、５％ＮａＨＣＯ_３溶液で５〜７に調節した。その後、有機層を蒸留し、トルエン（４４０ｍＬ）で置き換えた。このトルエン溶液をヘプタン（４００ｍＬ）に８５℃で加え、２０℃までゆっくり冷却し、そしてろ過した。ろ過したケーキを、トルエン（８０ｍＬ）およびヘプタン（８０ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。その後、このケーキを真空オーブン内で５０℃で乾燥し、表題の化合物を８４％のモル収率（１２０．６ｇ、純度９９％）で得た。Ｍｐ１０５℃。

（実施例２−ジメチルアミド１０Ｂの調製）

（１）上記に記載した方法Ａをとおして実施した。上記の１０Ａの合成に類似した手順において、この実験の実施により、カラムクロマトグラフィーによる単離によって３２．１％の収率を得た。

（２）以下に記載する方法Ｂをとおして実施した。モルホリンアミドの合成に類似した手順において、この実験の実施により、５５℃で４日後に、６１．７％の溶液収率（Ｈ−ＮＭＲアッセイによって）を得た。

（実施例３−方法Ｂの代表的な手順−４−モルホリンアミドの調製）

１０ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−ブチン−２−オールに、０．８２ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＰＰｈ_３、１．５７ｇの（２．２３ｍｍｏｌのＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）、２１．３４ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の４−モルホリンカルボニルクロリド、１００ｍＬのＴＨＦおよび６０ｍＬのトリエチルアミンを加えた。この混合物を５５℃まで熱し、そして一晩この温度で保った。この溶液を室温まで冷却し、セライトをとおしてろ過し、そして油状物（３２．０ｇ）まで濃縮した。この油状物をＳｉＯ_２のカラムをとおして精製し、そしてＴＢＭＥから結晶化させ、９．０ｇの１０Ｃをオフホワイト色の結晶として得た。

（実施例４−方法Ａをとおしての１０Ｄの調製）

２２ｇ（３１４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−ブチン−２−オールに、１．６２ｇ（８．５１ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、２．０ｇ（７．６２ｍｍｏｌ）のＰＰｈ_３、３．０５ｇの（４．３３ｍｏｌのＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）、４６．７ｇ（２８５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルカルバモイルクロリド、２００ｍＬのＴＨＦおよび１２０ｍＬのトリエチルアミンを加える。この混合物を５７℃まで熱し、そして一晩この温度で保つ。この溶液を室温まで冷却し、セライトのパッドをとおしてろ過し、そして油状物まで濃縮する。この油状物の純度は４２．６％であり、収率は４８％である。

（実施例５−Ｌｉｎｄｌａｒ還元をとおしての１１の調製）

２００ｍＬの酢酸エチル中の１０Ａ（１４．９ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、０．５０〜０．７５ｇ）のスラリーに、水素ガス（１ａｔｍ、バルーンをとおして）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、Ｈ−ＮＭＲによって反応の進行を時々モニタリングした。反応が完了したら、触媒を取り除くためにこの混合物をろ過し、そしてロータリーエバポレーター（３５℃、８５ｍｂａｒ）で濃縮して、１６．０ｇの褐色の油状物を得た。この粗製のｃｉｓ−ビニルアルコールを、その後の合成の工程で直接使用した。

（実施例６−８Ａの調製）

（１）混合無水物の方法をとおして。以下のようにして、２．０ｇの上記の物質を使用して側鎖の酸へのカップリングを実施した：２０ｍＬのＴＨＦ中の１２（２．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた褐色の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリメチルアセチルクロリド（１．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくり加えた。この混合物を１時間攪拌した。その後、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびビニルアルコール（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１８時間経った後、この混合物を室温まで温め、そして３０ｍＬの水でクエンチした。分離（ｓｐｌｉｔ）を形成するために、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。上部の有機層を、４０ｍＬの２．５％水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）溶液および３０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液でさらに洗浄し、その後、ロータリーエバポレーター（３５℃、５０ｍｂａｒ）で濃縮した。９０ｇのシリカカートリッジを装備したＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで精製を行なった。１Ｌの２５％酢酸エチル／ヘプタンおよび０．５Ｌの３０％酢酸エチル／ヘプタンでの溶出後、純粋な画分を収集した。濃縮し、１．６ｇの透明な油状物（４９．９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（２５４ｎｍ）：１２、１．９分；１１Ａ、４．０分；混合無水物、９．４分；８Ａ、１６．７分。

（２）ＥＤＣｌ化学をとおして。２００ｍＬの酢酸エチル中の１０Ａ（２５．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、０．２５〜１．７５ｇ）のスラリーに、水素ガス（１００ｐｓｉ、Ｐａｒｒ器機）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、Ｈ−ＮＭＲによって反応の進行を時々モニターリングした。反応が完了したら、触媒を取り除くためにこの混合物をろ過し、すぐに３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、そしてロータリーエバポレーター（２５℃、３５ｍｂａｒ）で濃縮して、２５．８ｇの褐色の油状物を得た。この粗製のｃｉｓ−ビニルアルコール中間体を、その後の合成の工程で直接使用した。

以下のようにして、側鎖の酸へのカップリングを実施した：２５０ｍＬの塩化メチレン中のｃｉｓ−ビニルアルコール、１１Ａ（２３．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２１．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後、この混合物を０℃で１７時間攪拌し、続けて行なったＨＰＬＣ分析は、＜０．５％のアルケノールの残留を示した。この混合物を室温まで温め、そして２００ｍＬの１Ｎの硫酸でクエンチした。上部の有機層を、５０ｍＬの飽和した炭酸水素ナトリウム溶液および５０ｍＬの水の混合物で洗浄し、ｐＨを８に調節した。濃縮して、５８．１ｇの濃い褐色の油状物を得た。８００ｇのシリカカートリッジを装備したＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ７５クロマトグラフィーで精製を行なった。この粗製生成物をカラム上に油状物として直接入れ、２×２０ｍＬのトルエンでさらに洗い流した。１０Ｌの２５％酢酸エチル／ヘプタンでの溶出の後、純粋な画分を収集した。濃縮して、２１．６ｇの淡い黄色の油状物を得た（４９．９％収率）。

（実施例７−Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応）

７ＢへのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化。１３０ｍｌのｏ−キシレン中の８Ａ（２１．６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液を還流（１４７℃）で１６時間熱し、その後、これを４０℃まで冷却し、そして、１，８−ジアザビシクロ［５．４０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後のＨ−ＮＭＲ分析は、エピマー化が完了したこと、そしてエキソ／エンド異性体の比率が９４：６であることを示した。加熱を止め、この溶液を、５０ｍＬの１Ｎの硫酸で洗浄し、１，８−ジアザビシクロ［５．４０］ウンデカ−７−エンを取り除いた。５０ｍＬの飽和した炭酸水素ナトリウム溶液による２度目の洗浄で、ｐＨを中性にもどした。有機層をロータリーエバポレーター（５５℃、２５ｍｂａｒ）で濃縮し、３６ｇの褐色の油状物を得、これを、ＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ７５クロマトグラフィーの８００ｇのシリカカートリッジ上に入れ、そして２×２０ｍＬのｏ−キシレンで洗い流した。１５Ｌの４０％酢酸エチル／ヘプタンでの溶出の後、純粋な画分を収集した。濃縮して、１８．６ｇの白色固体を得た（８６．１％収率）。

（実施例８−７Ｃの調製）

１１０ｍＬの酢酸エチル中の７Ｂ（１８．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）および炭素担持５％Ｐｔ（９．３〜１８．６ｇ）のスラリーに、水素ガス（１００ｐｓｉ、Ｐａｒｒ器機をとおして）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣにより時々反応の進行をモニタリングした。３７時間後、Ｈ−ＮＭＲは、おおよそ１０％の７Ｂが残留していることを示した。触媒を取り除くために、この混合物をろ過し、１００ｍＬの酢酸エチルですぐに洗浄し、そしてロータリーエバポレーター（３０℃、４０ｍｂａｒ）で濃縮して、１９．３ｇの透明な油状物を得た。この一部（１７．６ｇ）を、１１０ｍＬの酢酸エチル中に再び溶解させ、炭素担持５％Ｐｔ（９．３ｇ）および水素ガス（１００ｐｓｉ、Ｐａｒｒ器機をとおして）を加えることで、再び水素化させた。２４時間後のＨＰＬＣ分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物をろ過し、５０ｍＬの酢酸エチルですぐに洗浄し、そしてローターリーエバポレーター（３０℃、６０ｍｂａｒ）で濃縮して、２０．６ｇの透明な油状物を得た。一晩放置して、結晶を形成させた。さらに、超音波処理（２分間）および濃縮（３０℃、３０ｍｂａｒ）によって、１７．９（ｇ）の白色固体を得た。この粗製物質の一部（２．０ｇ）を５ｍＬの塩化メチレン中に再び溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーの９０ｇのシリカカートリッジ上に入れ、２×５ｍＬの塩化メチレンで洗い流した。２Ｌの４５％酢酸エチル／ヘプタンでの溶出の後、純粋な画分を収集した。ロータリーエバポレーター（３０℃、６０ｍｂａｒ）で濃縮して、白色固体（１．５ｇ）を得た（７８．７％収率）。ＨＰＬＣ保持時間（２５４ｎｍ）：７Ｂ、７．４分；７Ｃ、６．８分。

（実施例９−１５の調製）

５０ｍｇの化合物７Ａを、２ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液と混合し、そしてこの混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物に、２．５ｍＬの５０％水性ＨＣｌを加え、そして攪拌をさらに３０分続けた。化合物１５を、ＴＢＭＥ（４ｍＬ）で抽出し、そしてＮＭＲによって構造を確認した。

（実施例１０−８Ａの調製）

混合無水物化学をとおしての上記のエステル８Ａの合成に類似した手順において、１２（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および化合物１１Ｂに関して行なった実験によって、１．３ｇのエステル８Ｂ（透明な黄色の油状物、５４．９％の収率）を得た。

（実施例１１−７Ｃの調製）

７ＣへのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化。７Ｂの合成に類似した手順において、８Ｂ（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に関して行なった実験は、Ｈ−ＮＭＲによって、エキソ／エンド異性体の９０：１０の比率を示した。

（実施例１２−１３Ｂの調製）

８Ａの合成に類似した手順において、アルキルアミド１０Ｃ（５．４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）に関して行なった実験によって、８．２ｇの黄色の油状物を得た（トルエン溶媒を差し引いた後、７３．９％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム２，２５４ｎｍ）：１２、１．９分；１３Ｂ、３．６分；混合無水物、９．３分。

（実施例１３−８Ｂの調製）

２０ｍＬのトルエン中の１３Ｂ（３．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、キノリン（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、０．３４〜０．８５ｇ）のスラリーに、水素ガス（１ａｔｍ、バルーンをとおして）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣで時々モニタリングした。反応が完了したら（ＨＰＬＣ分析で＜４％の１３Ｂ）、触媒を取り除くためにこの混合物をろ過し、そしてすぐに２×１５ｍＬのトルエンを使用して、残留している物質をリンスした。ろ液を、１５ｍＬの０．５Ｎの塩酸溶液で２度洗浄し（キノリンを取り除くため）、その後、１５ｍＬの飽和した炭酸水素ナトリウム溶液および１５ｍＬの水でさらに洗浄して、中和した。単離した有機層を、ロータリーエバポレーター（４０℃、２６ｍｍＨｇ）で濃縮して、３．７ｇの透明な油状物を得た（９４．２％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム、２５４ｎｍ）：８Ｃ、８．５分；１３Ｂ１４．１分。

（実施例１４−Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応をとおした７Ｃの調製）

７の合成に類似した手順において、８Ｃ（３．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に関して行なった実験は、Ｈ−ＮＭＲによって、エピマー化後に、９１：９のエキソ／エンドの比率を示した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーをとおして精製して、２．９ｇの透明な油状物を得た（８５．２％の収率）。

７Ｂの７Ｃへの変換に関して記載した手順と同様の手順に従って、化合物７Ｄを還元した。

（実施例１５−１３Ｃの調製）

１００ｍＬのトルエン中の１２（１６．６ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５．７ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加え、そして生じたスラリーを０℃まで冷却した。１０分にわたってゆっくりトリメチルアセチルクロリド（９．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を添加することにより、混合無水物の形成を開始し、そして、０℃で３０分攪拌して完了させた。その後、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびアルコール１０Ｄ（１０．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いて、１００ｍＬのテトラヒドロフランを加えて、残留試薬を洗い流した。０℃で１８時間攪拌した後、冷却器をはずし、そしてこの反応混合物をロータリーエバポレーター（３０℃、２６ｍｍＨｇ）で濃縮して、７３ｇの褐色の油状物を得た。

８００ｇのシリカカートリッジを装備したＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗製物質を、２５ｍＬのヘプタンでスラリーにして、カラム上に入れ、そして塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗い流した。ヘプタン中の１０Ｌの２５％酢酸エチルおよびヘプタン中の５Ｌの２０％酢酸エチルによる溶出の後、純粋な画分を収集した。濃縮して、化合物１３Ｃを黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム、２５４ｎｍ）：１２、３．１分；１３Ｃ、２０．９分。

（実施例１６−８Ｄの調製）

６６ｍＬのトルエン中の１３Ｃ（６．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、キノリン（０．６１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、０．６６ｇ）のスラリーに、水素ガス（１ａｔｍ、バルーンをとおして）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、そしてＨＰＬＣによって時々、反応の進行をモニタリングした。この反応が終了したら（おおむね３時間）、この混合物を、３３ｍＬの１Ｎの塩酸溶液で洗浄してキノリンを取り除いた。

この混合物を４０ｇのシリカカートリッジ上に入れて、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製を行ない、そして、２×１５ｍＬのトルエンですぐに残留物質を洗浄した。ヘプタン中の５００ｍＬの３０％の酢酸エチルによる溶出の後、純粋な画分を収集した。濃縮して、７．３ｇの黄色の油状物（８Ｄ）を得た（残留トルエンを差し引いた後、９５％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム、２５４ｎｍ）：トルエン、１８．９分；８Ｄ、２０．３分；１３Ｃ、２０．９分。

（実施例１７−調製７Ｅ）

２８ｍＬのｏ−キシレン中の８Ｄ（２．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、封をした管中で還流（１４７℃）して１６時間熱した。５０℃未満まで冷却して、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして、この溶液を７０℃で４時間さらに攪拌してエピマー化を完了させた。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）は、エキソ／エンド異性体の９８：２の比率を示した（δ ４．９３におけるラクトンのプロトンシグナルに対して４．６５ｐｐｍ）。

９０ｇのシリカカートリッジを装備したＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーをとおして、この生成物を精製した。粗製生成物の溶液をカラム上に直接入れて、２×１０ｍＬのトルエンですぐに洗浄した。トルエン中の１．５Ｌの２５％エタノールによる溶出の後、純粋な画分を収集した。ロータリーエバポレーター（４０℃、２６ｍｍＨｇ）での濃縮の後、黄色の油状物（３．３ｇ）を得た（残留トルエンを差し引いた後、８６％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム、２１５ｎｍ）δ ７Ｅ、１８．３分。

７Ｂの７Ｃへの変換に関して記載した手順と同様の手順に従って、化合物７Ｅを還元した。

（実施例１８−２２Ａの調製）

攪拌器、温度計および窒素入口を装備した３Ｌの３つ首フラスコに、１００ｇの１２、１Ｌのアセトニトリル、６００ｍＬの０．７Ｎのｐ−トルエンスルホン酸水溶液を加えた。この反応混合物を、０℃に冷却する前に、２０℃で２０時間攪拌した。温度を０℃に保ちながら、約４０ｍＬの５０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７と７．５との間に調節し、続いて、１３５ｇの酢酸アンモニウムを加えた。この反応混合物に、６０ｇのＮａＣＮＢＨ_３を４時間中に分割して加えた。生じた混合物を室温までゆっくり温め、そして２日間攪拌した。温度を５℃未満まで冷却し、そして５０％水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨを約１２まで調節した。その後、温度を５℃未満に保ちながら、約２５０ｍＬのクロロギ酸エチルをゆっくり加えた。その後、３５％塩酸水溶液で、ｐＨを７に調節した。この反応混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリルを取り除き、そして、５℃未満で、３５％塩酸水溶液で、ｐＨを約２に調節した。１Ｌの酢酸エチルで生成物を２回抽出した。合せた有機層を水で洗浄して、ウレタンを取り除いた。その後、この有機層を真空下で濃縮して、生成物を結晶として沈殿させた。この結晶をろ過し、乾燥して、３０ｇの固体のラセミ体２２Ａを得た（２６％の収率）。その後、このラセミ生成物を、分取用キラルＨＰＬＣによって分割して、純粋な化合物２２Ａを得た。

この分取用キラルＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ３．０ｃｍｉ．ｄ．×２５ｃｍＬ；溶出剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７５／２５；温度：３０℃；化合物２２Ａの回収収率：８９％；純度：９８．５％ｅｅ。

（実施例１９−２１Ｂの調製）

ＥＤＣｌの方法をとおしてのエステル８の合成に類似した手順において、カルバメート酸２２Ａ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて実施した実験により、０．８３ｇの２１Ｂ（透明な油状物、４８％の収率）を得た。

（実施例２０−Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応をとおしての２０Ｂの調製）

７Ｂの合成に類似した手順において、２１Ｂ（１．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に関して行なった実験は、Ｈ−ＮＭＲによって、エキソ／エンド異性体の９３：７の比率を示した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーをとおして精製して、１．２ｇの白色固体を得た（６６．７％の収率）。ＨＬＰＣ保持時間（２５４ｎｍ）：２０Ｂのエンド異性体、７．８分；２０Ｂ、８．０分；エピマー化の前の２０、８．９分；アルケニルエステル、１５．９分。

（実施例２１−水素化をとおしての２５Ｂの調製）

７Ｃの合成に類似した手順において、２０Ｂ（０．５２ｇ、１．１ｍｏｌ）に関して行なった実験によって、０．４７ｇの化合物２５Ｂを得た（９０％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（無勾配プログラム、２５４ｎｍ）：２５Ｂ、１５．９分；２０Ｂ、２０．０分。

（実施例２２−２５Ｂの１７Ａへの変換）

攪拌器、温度計および還流冷却器を装備した２５０ｍＬの３つ首のフラスコに、１０ｇの２５Ｂ（２０．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この溶液に、５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）を加えた。その後、この反応混合物を４０℃まで熱して、そして４０℃で約４時間攪拌した。この加水分解が完了したと判断されたら、トルエン（５０ｍＬ）を加え、この混合物をやや速い速度で約１０分攪拌した。副生成物を含む有機相を、生成物を含む水相から分離した。この有機相を、５％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で逆抽出した。合せた水溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で２度抽出して、有機抽出物を捨てた。この水溶液に、トルエン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶媒混合物を加えた。生じた混合物を０℃〜５℃まで冷却した。０〜５℃で、２Ｎの塩酸水溶液（およそ５９ｍＬ）を加えて、この混合物のｐＨを約１３から２．５へ調節した。その後、水相を有機相から分離して、そして、トルエン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶媒混合物で抽出した。この有機相および有機洗浄液を合せて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。その後、この混合物を、蒸留を反復することによって、最終的な水分含有量が≦０．０５％になるまで大気中で濃縮した。この粗製生成物は、これ以上単離および精製せずに、次の工程で使用した（６．８０ｇ含有、９９％の収率）。

（実施例２３−２３Ｃの調製）

２０ｍＬのトルエン中の２２Ａ（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、そして、生じたスラリーを０℃まで冷却した。この混合物をさらに可溶化するために、２０ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。トリメチルアセチルクロリド（１．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えることで、混合無水物の形成を開始し、０℃で２時間攪拌して完了させた。その後、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびアルコール１０Ｄ（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を褐色のスラリー／混合物に加え、続いて、５ｍＬのテトラヒドロフランを加えて残留試薬を洗い流した。

０℃で７２時間攪拌した後、冷却器を取り除き、そしてこの反応を２０ｍＬの水でクエンチした。下部の水層を分離した一方、有機層を、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの水の混合物で洗浄し、その後、ロータリーエバポレーター（３５℃、２６ｍｍＨｇ）で濃縮して、６．５ｇの褐色の油状物を得た。

９０ｇのシリカカートリッジを装備したＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー
で精製を行なった。この粗製物質を、１０ｍＬのヘプタンでスラリーにし、カラム上に入れ、そしてトルエン（２×１５ｍＬ）で洗い流した。ヘプタン中の１５００ｍＬの３０％酢酸エチルでの溶出の後、純粋な画分を収集した。濃縮して、３．８ｇの淡い黄色の油状物（２３Ｄ）を得た（９１％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム、２５４ｎｍ）：２２、４．２分；２３Ｃ、２０．７分。

（実施例２４−２１Ｃの調製）

３４ｍＬのトルエン中の２３Ｃ（３．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、キノリン（０．３１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、０．３４〜０．８５ｇ）のスラリーに、水素ガス（１ａｔｍ、バルーンをとおして）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、そして、反応の進行をＨＰＬＣで時々モニタリングした。反応が終了したら（ＨＰＬＣ分析で＜４％の２３Ｃ）、この混合物をろ過して触媒を取り除き、そして、２×１５ｍＬのトルエンを使用して残留物質をすぐにリンスした。ろ液を、１５ｍＬの０．５Ｎの塩酸溶液で２度洗浄し（キノリンを取り除くため）、そして、１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１５ｍＬの水でさらに洗浄して、中和した。単離した有機層を、ロータリーエバポレーター（４０℃、２６ｍｍＨｇ）で濃縮して、３．９ｇの黄色の油状物を得た（残留トルエンを差し引いた後、８８％の収率）。Ｈ−ＮＭＲ分析は、物質が純粋であることを示し、ゆえに、次の合成の工程ではこれを直接使用し得た。ＨＰＬＣ保持時間（勾配プログラム、２５４ｎｍ）：トルエン、１８．９分；２１Ｃ、２０．３分；２３Ｃ、２０．７分。

（実施例２５−２０Ｃの調製）

３０ｍＬのｏ−キシレン中の２１Ｃ（３．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、封をした１００ｍＬの管中で還流（１４７℃）して２１時間熱した。室温まで冷却して、不純物を取り除くために、この混合物を１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度洗浄し、そして、有機層を濃縮して（５０℃、２６ｍｍＨｇ）、３．７ｇの褐色の油状物を得た。この粗製生成物を、その後の還元工程で直接使用した。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）は、エキソ／エンド異性体の９６：４の比率を示した（δ ５．４１におけるアルケンのプロトンシグナルに対して５．２２ｐｐｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（無勾配プログラム、２１５ｎｍ）：２０Ｃのエンド異性体、１０．５分；２０Ｃ、１２．８分；トルエン、１４．０分；ｏ−キシレン、２２．４分。

（実施例２６−２５Ｃの調製）

３０ｍＬの酢酸エチル中の２０Ｃ（上記の手順からの３．７ｇの油状物）およびＰｔ／Ｃ触媒（５％Ｐｔ／Ｃ、５０％ｗｅｔ〜１．０ｇ）のスラリーに、水素ガス（１ａｔｍ、バルーンをとおして）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、そして、反応の進行をＨＰＬＣで時々モニタリングした。反応が完了したら（１２時間後、ＨＰＬＣ分析で＜３％の２０Ｃ）、この混合物をロータリーエバポレーター（３０℃、２６ｍｍＨｇ）で乾燥するまで濃縮し、１０ｍＬのトルエンでスラリー中に再び溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより精製するために、９０ｇのシリカカートリッジ上に入れた。トルエンをいくらか（３×５ｍＬ）使用して、カラム上の残留物質を洗浄した。ヘプタン中の１０００ｍＬの４０％酢酸エチルおよびヘプタン中の２０００ｍＬの５０％の酢酸エチルによる溶出の後に、純粋な画分を収集した。所望する画分を合せて、ロータリーエバポレーター（３０℃、２６ｍｍＨｇ）で濃縮して、２．５ｇの白色固体の２５Ｃを得た（２つの工程に対して８３％の収率）。ＨＰＬＣ保持時間（無勾配プログラム、２１５ｎｍ）：２５Ｃ、１０．１分；２０Ｃ、１２．７分。

（実施例２７−化合物２８Ａの調製）

攪拌器、温度計および窒素入口を装備した１００ｍＬの３つ首フラスコに、２２Ａ（２．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分攪拌し、その後、２５℃未満で、トリエチルアミン（４ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃まで冷却し、続いて、温度を５℃未満に保ちながら、トリメチルアセチルクロリド（１ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を５℃未満で３０分攪拌したのち、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４０ｍｇ）および２７Ａ（１．７ｇ活性）を加えた。生じた混合物を５℃未満で攪拌した。この反応が完了したと判断された後、水（５ｍＬ）をゆっくり加えてこの反応をクエンチし、そして温度を２０℃まで温めた。５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、真空下で濃縮して、粗製の油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、約２．０ｇの化合物２８Ａを白色固体として得た（５６％のモル収率）。

（実施例２８−１７Ａの調製）

攪拌器、温度計および窒素入口を装備した１００ｍＬの３つ首フラスコに、化合物２８Ａ（０．５ｇ）、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびキノリン（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を水素（１５ｐｓｉｇ）の下、室温で約１５分攪拌した。この反応混合物を、セライトをとおしてろ過して触媒を取り除く前に、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、キノリンを取り除くために１Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製の２６Ａを油状物として得た。

これ以上精製せずに、この油状物をｏ−キシレン（４ｍＬ）中に溶解して、溶液Ａを作製した。攪拌器、温度計、冷却器および窒素入口を装備した、２つめの１００ｍＬの３つ首フラスコに、ｏ−キシレン（３ｍＬ）を加えた。この溶媒を加熱して、１４０℃で還流させ、続いて、約１時間内に、溶液Ａを、注射ポンプをとおしてゆっくり加えた。この混合物を還流させながらさらに６時間攪拌し、その後、室温まで冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１滴）を加え、そして、生じた混合物を室温で約１２時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液（５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製の２９Ａを油状物として得た。

精製せずに、この粗製の２９Ａを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。５ｍＬのこの溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、その後、水素化機（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）に、５０ｍｇの５％Ｐｔ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）と共に移した。生じた混合物を水素下（１００ｐｓｉｇ）、室温で２０時間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）を１０ｇさらに加え、この混合物を水素下（１００ｐｓｉｇ）、室温でさらに２時間攪拌した。セライトをとおしたろ過の後、この混合物を真空下で濃縮して、約３５ｍｇの粗製の１７Ａを得た。

本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、多数の代案、改変、およびそれらの別の変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は本発明の意図および範囲内であることが意図されている。

Claims

化合物１

を環化をとおして調製するための方法であって、該環化が：
ａ）化合物２を溶媒中で７０℃〜１９０℃の温度まで熱し；そして
ｂ）塩基で処理する工程を包含し、
ここで、化合物２は式

で表され、ここで：
Ｒ_１は、ＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ _２およびＲ_３は、一緒になって、ジオキシエチレン置換基を形成し、そして
Ｒ _５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ _５およびＲ_６はそれらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式環を形成し得る、方法。
前記溶媒が、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記塩基が、有機塩基、無機塩基および有機金属塩基からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記塩基が、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
前記温度が８０℃と１７０℃との間である、請求項１に記載の方法。
前記温度が１００℃と１６０℃との間である、請求項１に記載の方法。
前記温度が１２０℃と１５０℃との間である、請求項１に記載の方法。