CN106749201A

CN106749201A - 一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法

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Publication number: CN106749201A
Application number: CN201510826715.7A
Authority: CN
Inventors: 袁建栋; 陈耀; 杭文明; 袁芳
Original assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Current assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd; Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-11-25
Filing date: 2015-11-25
Publication date: 2017-05-31

Abstract

本发明提供了一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法。本发明提供的制备方法不需将羧酸还原成醛，而是直接将相应的醇氧化成对应醛，操作安全，避免了现有技术中羧酸先转化成酰氯再通过钯催化剂催化氢化成醛时，需要用到无水的钯炭的苛刻条件；制备方法简单，操作步骤简便；简化反应步骤，节省原料和试剂；整条路线生产成本低，收率高，适合工业化生产。

Description

一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及沃拉帕沙及其中间体的制备方法。

背景技术

在美国专利US8273790B2，US8138180B2和US2006172397A1等已经公开了喜巴辛（himbacine）衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，US11331324中公开了himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性，并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和其受体起病理作用的其它疾病的治疗。在美国专利申请No.20030216437中描述了可用于治疗血栓形成病、炎症、动脉粥样硬化和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其他实施例和这些化合物的合成。

已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有下列结构的himbacine衍生物的口服生物有效化合物，即已上市药物-沃拉帕沙（vorapaxar）：

沃拉帕沙具有治疗血栓、动脉粥样硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不齐、心脏衰竭、心急哽塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、周边血管疾病、大脑局部缺血、癌症等作用（参见WO03089428）。2014年05月08日，FDA批准沃拉帕沙的硫酸盐上市，主要用于有心脏病发作史的患者以及下肢动脉栓塞患者。

沃拉帕沙和类似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开在WO2006076452和WO2006076565中。

WO2006076415、WO2006076564、WO2008005344和WO2008005348中均采用中间体A来制备沃拉帕沙：

其中，R₁为C_1~4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或2-甲基丁基等。

WO2006076415和WO2008005348公开了中间体A的制备方法，如方法1和方法2所示：

方法1。

方法2。

WO2006076564公开了如下中间体的制备方法：

方法3。

WO2006076452公开中间体的三种制备方法，具体如下方法4~6：、

方法4。

方法5。

上述方法1~5中公开的关键中间体化合物A的制备方法，均是采用酯水解成羧酸，羧酸再还原成醛得到；或者由酰胺水解成羧酸或羧酸酯，再由羧酸或羧酸酯还原成对应的醛得到。均存在以下缺点：反应路线长，总收率低，反应条件苛刻，特别是要经过酰胺或酯水解得到酸，由羧酸制备醛的反应过程，涉及由羧酸先制备成酰氯，酰氯再经过钯炭催化氢化得到醛，收率低、可操作性差，尤其是钯炭催化氢化要用到无水的钯炭，使用时危险性较高，不适合工业化生产。由于上述关键中间体A的制备存在上述缺陷，使得通过中间体A制备沃拉帕沙的工艺，存在收率低，成本高，操作危险等缺陷。因此，仍需要开发新的沃拉帕沙的合成方法，使其合成所用中间体易于获得，整条合成工艺路线适合工业化生产。

发明内容

为达到上述目的，本发明提供了一种新的适合工业化规模生产的沃拉帕沙的合成工艺及其中间体。

具体的，第一方面，本发明提供了一种沃拉帕沙（即化合物11）的制备方法，该方法为将化合物10脱去N的Boc保护基，得到化合物11：

该方法可为任何药物化学领域可用于脱去N的Boc保护基的方法。例如，常用合适的酸脱去N的Boc保护基，比如可以使用醋酸、盐酸、三氟乙酸等；适当的反应温度为0~60℃；溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇等，优选的酸为三氟乙酸，优选的溶剂为二氯甲烷，优选的反应温度为室温。

本发明第二方面，提供了化合物10的制备方法，该方法为将化合物8与化合物9反应得到化合物10：

由化合物8经过偶联反应制备化合物10的可选择的碱为正丁基锂，二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂；反应溶剂选自四氢呋喃（THF），甲苯，二氧六环；适当的反应温度为-10~-80℃。优选选用的碱为正丁基锂，优选的溶剂为四氢呋喃，优选的反应温度为-10℃。

本发明第三方面，提供了化合物8的制备方法，该方法为将化合物7进行氧化，得到化合物8：

由化合物7经过氧化反应制备化合物8的氧化剂包括二氧化锰、吡啶氯铬酸盐（PCC）、Dess-Matin试剂或Swerm氧化试剂等；反应溶剂选自二氯甲烷（DCM）、异丙醇、二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）；优选的氧化剂为Swerm氧化试剂（如草酰氯-DMSO，三氟乙酸酐-DMSO），优选的反应溶剂为DCM。

本发明第四方面，提供了化合物7的制备方法，该方法为将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7：

其中，P为羟基保护基。将化合物6中的保护基P脱去的方法中，优选的脱去羟基保护基的方法为锂金属还原或钯催化剂催化条件下氢化还原，更优选Pd（OH）₂/C氢化还原；优选的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙醇、水中的一种或多种，更优选四氢呋喃；优选的反应温度为50~120℃，更优选60℃。

本发明第五方面，提供了化合物6的制备方法，该方法为将化合物5进行关环反应，得到化合物6：

其中，P为羟基保护基。优选的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、甲苯或二甲苯，更优选N-甲基吡咯烷酮；优选的反应温度为100~200℃，更优选150~160℃，最优选150℃。

本发明第六方面，提供了化合物5的制备方法，该方法为化合物3与化合物4反应，得到化合物5：

其中，P为羟基保护基。该方法为在缚酸剂和催化剂的存在下，进行脱水缩合反应；优选的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，更优选N-甲基吗啉；优选的催化剂为N,N-二甲基吡啶或三甲基乙酰氯，更优选三甲基乙酰氯；优选的反应溶剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶液，更优选以甲苯/四氢呋喃的混合溶液作为反应溶剂；优选的反应温度为-20℃~20℃，更优选-10~0℃，最优选5℃。

所述的优选溶剂，甲苯/THF的混合溶液中甲苯与THF可以以任何体积比混合，优选所述溶剂为体积比为1:1~10:1的甲苯/THF的混合溶液。

总的来说，本发明是通过如下合成方法来制备沃拉帕沙的：

以上几个方面所述的制备方法中，P均为羟基保护基。优选，所述羟基保护基P为取代或未取代的C_1~6硅烷基，取代或未取代的C_1~6的羰基，取代或未取代的C_1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C_1~6烷基，C_1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基，最优选P为苄基。

即，本发明最优选的制备沃拉帕沙的方法为：

本发明还提供了如下制备沃拉帕沙的中间体：

、

其中，P为羟基保护基。优选，所述羟基保护基P为取代或未取代的C_1~6硅烷基，取代或未取代的C_1~6的羰基，取代或未取代的C_1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C_1~6烷基，C_1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基，最优选P为苄基。

优选的，本发明提供如下制备沃拉帕沙的中间体：

、、

、

具体实施例

以下结合具体实施例对本发明做进一步阐述，下述具体实施方式，仅用于说明，并不对本发明做限制，其许多改变、修改和变化对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有这些改变、修改和变化都落在本发明的保护范围内。

本发明所用其他试剂、溶剂等如无特别说明，均可通过常规方法制备获得，或者商业购买获得。

实施例1

化合物10（0.5g，0.85mmol）溶于无水DCM（5ml），冰浴降温至0℃左右，控温滴加三氟乙酸（5ml），室温反应，TLC监控。冰浴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭至水层偏碱性，分液，水层用DCM萃取至无产品，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得粗品，硅胶柱层析纯化得化合物11（0.26g）。

实施例2

化合物10的实施例：化合物9 (1g，3.1mmol)溶于无水THF（15ml），氮气保护，降温至-10℃，控温滴加2.5mol/L的正丁基锂（1.5ml），于此温度搅拌1 h。然后向体系中控温滴加化合物8（1g，2.35mmol）的无水THF溶液（15ml），滴加完毕后于此温度搅拌反应0.5 h。加入饱和氯化铵溶液（10ml）淬灭反应，滴加完毕后升至室温。加入水（25ml），水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，硅胶柱层析纯化得化合物10（0.96g）。

实施例3

化合物7（1g，2.35mmol）溶于无水DCM（10ml）中，加入硅胶（5g）及PCC（1.27g，5.875mmol），室温反应2 h。过滤除去硅胶，DCM将产品洗出，脱溶得化合物8（1g）。

实施例4：

化合物6（3.2g，6.23mmol）溶于四氢呋喃（50ml）中，加冰醋酸（1ml），10% Pd（OH）2/C（0.3g）作催化剂，氢气加压至4 atm，反应温度为60℃，过夜反应。过滤除去催化剂，滤液使用饱和碳酸氢钠洗去酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得化合物7（2.45g）。

实施例5：

化合物5（6g，11.7mmol）溶于N-甲基吡咯烷酮（15ml），氮气保护，加热至150℃，反应4小时。降温，加EA及水，分液，萃取水相至无产品，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得化合物6（5.8g）。

实施例6：

化合物4（10g，29.5mmol）溶于甲苯（50ml），加入N-甲基吗啉（6g，2eq），降温至0℃。保持反应液温度低于5℃，滴加三甲基乙酰氯（3.74g）的甲苯（10ml）溶液，滴完后0℃搅拌1~2 h。保持反应液温度低于5℃，滴加化合物3（5.7g）溶于甲苯（22ml）和THF（13ml）混合溶液。滴完后加入4-二甲基氨基吡啶（0.36g）的THF（3.5ml）溶液。0℃搅拌8~12h。用2N H₂SO₄淬灭，将反应液升温至20℃，过滤除去不溶物，从滤液中分离出有机层，依次用5% K₂CO₃、5% NaCl洗涤后干燥脱溶，得到化合物5（18g）。

实施例7：

化合物3的制备

化合物a（5g，71.4mmol）溶于无水四氢呋喃（50ml）中，氮气保护，降温至-50℃，控温滴加2.5mol/L的正丁基锂（43ml），搅拌1h。控温滴加溶解于四氢呋喃（25ml）的化合物b（11.2g），控温反应3h。反应完全，将温度自然升温至-10℃左右，控温滴加饱和氯化铵淬灭反应，升至室温，加水，EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得化合物c（12.1g）。

化合物c（10g）溶于含有1% (v/v)水的乙酸乙酯中（200ml）, 向溶液中加入Lindlar催化剂（1g），喹啉（1g），氮气置换三次，然后氢气置换三次并于常压，25℃下搅拌至反应完毕（反应需及时监测）。反应结束后，迅速滤除催化剂。用1% H2SO4 (aq.) 和乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用1% H2SO4 (aq.) 洗涤，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得残余物硅胶柱层析得到白色固体化合物3（9.3g）。

实施例8：

MS m/z: 593.15 [M+1]

1H-NMR (400 MHz，CDCl3): δ 8.771-8.776 （S，1H），7.803-7.829 （d，1H），7.431-7.451 （m，1H），7.348-7.368（d，1H），7.285-7.290 （d，1H），7.254-7.280 （d，1H），7.092-7.096 （t，1H），6.558-6.589（d，2H），4.727（q，1H），4.191-4.245（q，2H），4.112（m，1H），2.68（q，1H），2.343-2.388（m，2H），1.932-2.045（m，3H），1.800-1.817（d，3H），1.494-1.506（s，9H），1.395-1.439（d，3H），1.260-1.328（m，5H），1.160-1.218（s，5H）。

实施例9：

MS m/z: 424.15 [M+1]

1H-NMR (400 MHz，CDCl3): δ 9.72（d，1H），4.46（q，1H），4.13（q，2H），3.54（m，1H），2.87（q，1H），2.28 （q，1H），2.26（t，1H），1.88（q，2H），1.75（q，2H），1.74（m，2H），1.52（m，2H），1.38（s，9H），1.37（d，3H），1.29（t，3H）。

实施例10：

MS m/z: 426.05 [M+1]

1H-NMR (400 MHz，CDCl3): δ 4.626-4.696（m，1H），4.071-4.163（q，2H），3.976-4.024（q，1H），3.501-3.511（br，1H），2.593-2.657（m，1H），2.446-2.501（m，1H），2.045（d，1H），1.932（d，1H），1.906-1.917（m，2H），1.891（m，1H），1.476-1.491（s，9H），1.401-1.416（d，3H），1.233-1.277（m，5H），1.160-1.216（m，2）。

实施例11：

MS m/z: 514.3 [M+1]

1H-NMR (400 MHz，CDCl3): δ 7.47（d，2H），7.38（q，3H），5.37（d，1H），4.63（s，2H），4.46（m，1H），4.13（q，2H），3.62（m，1H），3.46（d，2H），2.97（q，1H），2.31（d，2H），2.10（m，1H），1.95（m，1H），1.94（m，1H），1.38（s，9H），1.37（d，3H），1.29（t，3H）。

实施例12：

MS m/z: 514.3 [M+1]

1H-NMR (400 MHz，CDCl3): δ 7.47（d，2H），7.38（q，3H），5.87（m，2H），5.81（m，1H），5.32（q，1H），4.82（m，1H），4.8（s，2H），4.13（q，2H），4.04（d，2H），3.75（m，1H），2.31（d，2H），2.01（m，2H），2.00（m，2H），1.46（d，3H），1.38（s，9H），1.29（t，3H）。

Claims

1.一种化合物11的制备方法，该方法为将化合物10脱去N的Boc保护基，得到化合物11：

优选的方法为使用酸进行脱保护，更优选使用醋酸、盐酸、三氟乙酸，最优选三氟乙酸；优选的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇，更优选二氯甲烷；优选的反应温度为0~60℃，更优选室温。

2.一种化合物10的制备方法，该方法为将化合物8与化合物9反应得到化合物10：

优选的方法为使用正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂做为进行偶联的碱，更优选使用正丁基锂；优选的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氧六环，更优选四氢呋喃；优选的反应温度为-80 ~ -10℃，更优选-10℃。

3.一种化合物8的制备方法，该方法为将化合物7进行氧化，得到化合物8：

优选的氧化剂选自二氧化锰、PCC、Dess-Matin试剂或Swerm氧化试剂，更优选Swerm氧化试剂；优选的反应溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选二氯甲烷。

4.一种化合物7的制备方法，该方法为将化合物6脱去羟基保护基，得到化合物7：

其中，P为羟基保护基，优选的脱去羟基保护基的方法为锂金属还原或钯催化剂催化条件下氢化还原，更优选Pd（OH）₂/C氢化还原；优选的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙醇、水中的一种或多种，更优选四氢呋喃；优选的反应温度为50~120℃，更优选60℃。

5.一种化合物6的制备方法，该方法为将化合物5进行关环反应，得到化合物6：

其中，P为羟基保护基，优选的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、甲苯或二甲苯，更优选N-甲基吡咯烷酮；优选的反应温度为100~200℃，更优选150~160℃，最优选150℃。

6.一种化合物5的制备方法，该方法为化合物3与化合物4反应，得到化合物5：

其中，P为羟基保护基，该方法为在缚酸剂和催化剂的存在下，进行脱水缩合反应；优选的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，更优选N-甲基吗啉；优选的催化剂为N,N-二甲基吡啶或三甲基乙酰氯，更优选三甲基乙酰氯；优选的反应溶剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶液，更优选甲苯/四氢呋喃的混合溶液；优选的反应温度为-20℃~20℃，更优选-10~0℃，最优选5℃。

7.如权利要求1-6任一所述的制备方法，化合物11的制备方法如下：

其中，P为羟基保护基，优选为取代或未取代的C_1~6硅烷基，取代或未取代的C_1~6的羰基，取代或未取代的C_1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C_1~6烷基，C_1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基，最优选为苄基。

8.如权利要求1-6所述的制备方法，其中P为取代或未取代的C_1~6硅烷基，取代或未取代的C_1~6的羰基，取代或未取代的C_1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C_1~6烷基，C_1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基，最优选为苄基。

9.下列式中的任一化合物：

、

10.一种选自下列的化合物：

、、

、

。