CN1659162B - 三环凝血酶受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经杂环取代的式I三环化合物或其一医药上可接受的盐：
Figure B03813112920061225A000011
其中：虚线代表一可选择的单键；
Figure B03813112920061225A000012
代表一可选择的双键；n为0-2；Q是环烷基，其可选择经R13及R14取代；R13及R14独立选自于(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素及卤烷基；或R13与R14共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；Het为杂芳基，其可选择经一单环或双环取代；及B是一键、亚烷基，或为可选择经取代的亚烯基或亚炔基，其中其他取代基如说明书中所规定。本发明也揭示含有这些化合物的医药组合物，及投用该化合物以治疗与血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭及癌症有关疾病的方法。本发明涵盖与其他心血管疾病治疗药物的联合治疗法。

Description

三环凝血酶受体拮抗剂
本申请根据35USC第119(e)部分要求于2002年4月16日递交的美国临时申请60/373,072的优先权，其全文、权利要求书和附图合并于此作参考。
发明背景
本发明涉及经取代的三环凝血酶受体拮抗剂、含这些化合物的医药组合物及其在治疗血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、大脑局部缺血、中风、发炎疾病、神经变性疾病及癌症相关疾病方面的用途。本发明还涉及本发明新颖化合物与其他心血管疾病药物的组合。
已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种不同的活性，且凝血酶受体存在于如人类的血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞及纤维母细胞等细胞类型中。因此，也称为蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂的凝血酶受体拮抗剂将可用于治疗血栓形成、发炎疾病、动脉粥状硬化及纤维增生性疾病以及凝血酶及其受体在其中起病理作用的其他疾病。
根据在凝血酶受体上胺基酸的取代作用的结构-活性研究，已鉴别出凝血酶受体拮抗剂肽。布纳特威兹(Bernatowicz)等人，在医学化 学，39册，4879-4887页(1996)中揭示四肽及五肽是有效的凝血酶受体拮抗剂，举例而言，N-反-肉桂酰基-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸-白氨酸-精氨酸-NH2及N-反-肉桂酰基-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸-白氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。1994年2月17日公开的WO 94/03479也揭示了肽凝血酶受体拮抗剂。
美国专利第6,063,847及6,326,380号以及序列号为09/880222(WO01/96330)和10/271715的美国专利申请案揭示了经取代的三环凝血酶受体拮抗剂。
发明概述
本发明涉及以式I代表的凝血酶受体拮抗剂或其医药上可接受的盐或溶剂合物：
Figure S03813112920061225D000021
其中：
单虚线代表一可选择单键；
代表一可选择双键；
n为0-2；
Q是：
R1独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基-及氨基(C1-C6)烷基-；
R2独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基-及氨基(C1-C6)烷基-；
R3是H、羟基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、杂芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基(C2-C6)烯基-、羟基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-；
Het是一具有5至10个原子的单环或双环杂芳基，其包括1至9个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其中环中氮可形成一氮氧化物或一带有C1-C4烷基的四价基团，其中Het通过环上碳原子连接到B上，及其中Het基团经W取代；
W是1至4个独立选自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、-NR4R5，-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相邻碳形成一包含亚甲基二氧基的环)及R21-杂芳基的取代基；
R4及R5独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基及(C3-C6)环烷基，或R4与R5共同成为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并与其所连接的氮形成一环；
R6是H、(C1-C6)烷基或苯基；
R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17；
R8、R10及R11独立选自R1及-OR1，其限制条件是当存在所述可选择的双键时，则R10不存在；
R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；
B是-(CH2)n3-、顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4及n5独立为0-2，且R12及R12a独立选自H、(C1-C6)烷基及卤素；
若虚线代表一单键时，则X是-O-或-NR6-；或当该键不存在时，则X是-OH或-NHR20；
若虚线代表一单键时，则Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；或当该键不存在时，则Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；
每一R13均独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、卤烷基及卤素，其中，n6为0-4；
每一R14均独立选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、卤素及卤烷基，其中n6为0-4；或
R13及R14共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；
其中，R13或R14中至少有一个选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；
若虚线代表一单键，则R15不存在，当该键不存在时，则R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17；
R16独立选自(C1-C6)烷基、苯基及苄基；
R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、卤烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂环烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R17、R18及R19独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基及苄基；
R20是H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；
R21是1至3个独立选自H、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)烷基)氨基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羟基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基；
R22是H或(C1-C6)烷基；
R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-CONHR24或-SO2NHR24；
R24是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或NR25R26-((C1-C6)烷基)-；
R25及R26独立选自H及(C1-C6)烷基；
R27是1、2或3个独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及-OH的取代基；及
R28及R29独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基烷基及卤烷基；或
R28及R29共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环。
本发明的凝血酶受体拮抗剂化合物具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥状硬化、抗再狭窄症及/或抗凝血的活性。以本发明化合物所治疗的与血栓形成相关疾病包括血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风和血栓栓塞性中风、周边血管疾病、其他心血管疾病、大脑局部缺血、发炎疾病及癌症以及凝血酶及其受体在其中起病理作用的其他疾病。
本发明的一些实施方案涉及组合使用至少一种式I化合物与一或多种其他心血管药物的方法，其是用以治疗血栓形成、血小板凝集、凝血症、癌症，发炎疾病或呼吸性疾病，该方法包括投与需要这类治疗的哺乳类动物至少一种式I化合物与至少一种其他心血管疾病药物的组合。具体而言，本发明涉及一种使用所述组合以治疗血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、周边血管疾病、大脑局部缺血、癌症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、大脑局部缺血、肾炎、肺及胃肠道炎性疾病、可逆性气道阻塞、慢性哮喘或支气管炎的方法。预期本发明的组合可用以治疗上述所列一种以上的疾病。
本发明的一些实施方案涉及一医药组合物，其是在医药上可接受的载体中包括治疗有效量的至少一种式I化合物与至少一种其它心血管疾病药剂的组合。
本发明的一些实施方案涉及US 6,063,847及US 6,326,380、US序列号为09/880222及10/271715所揭示的凝血酶受体拮抗剂的应用，这些文献合并于此作参考，它们与一或多种其他心血管疾病药物组合，以治疗血栓形成、血小板凝集、凝血症、癌症、发炎疾病或呼吸性疾病。具体而言，本发明涉及以所述组合治疗血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、周边血管疾病、大脑局部缺血、癌症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、大脑局部缺血、肾炎、肺及胃肠道炎性疾病、可逆性气道阻塞、慢性哮喘或支气管炎的方法。
本发明另外涵盖本发明的组合以一套药盒提供，该套药盒包括在单一的包装中的至少有一种含于医药组合物中的式I化合物及至少一种包括心血管药物的分开的医药组合物。
详细说明
以式I化合物而言，其中变数的优选定义如下：
变数n优选为0-2，更优选为0。可选择双键以不存在为优选(即，该键是一单键)。
Q优选为：
其更优选为六元Q环。R13优选为H或-CH3。R14优选为H或-CH3。以五元Q环而言，优选含有不超过2个非氢的R13及R14取代基。以六元Q环而言，优选含有不超过4个非氢的R13及R14取代基，更优选含有不超过2个非氢的R13及R14取代基。
特别优选的Q环为：
Figure S03813112920061225D000071
优选分别以表示。
在前述优选Q环中，R优选是-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5，其中n6是0-2，且R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基，R5是H。更优选的式I化合物中的R是-NHC(O)OR16b、-NHC(O)R16b、-NHC(O)NR4R5、-NHSO2R16或-NHSO2NR4R5，其中，R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基，且R5是H。特别优选的式I化合物中的R是-NHC(O)OR16b、-NHC(O)R16b或-NHC(O)NR4R5，其中，R16b及R4是(C1-C6)烷基，且R5是H。
R1及R2优选独立选自H及(C1-C6)烷基；更优选地，R1是(C1-C6)烷基，且R2是H；其中R1是-CH3，且R2是H的化合物特别优选。
R3优选是H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、-C(O)OR17或-NR22R23；更优选地，R3是H或(C1-C6)烷基。
Het优选是以一环碳原子连接到B上的吡啶基，且其优选经1或2个选自W的取代基取代，更优选地，其经1个取代基取代。W优选是R21-芳基或R21-杂芳基。芳基优选是苯基。杂芳基优选是吡啶基。R21优选是H、卤素或-CN、或-CF3，尤其是F，-CN或-CF3。
R8、R10及R11优选各是独立地为H或(C1-C6)烷基，更优选为H或-CH3；其中R8、R10及R11各为H的式I化合物特别优选。
优选地，R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；更优选地，R9是H。
优选地，B是顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中，n4、n5、R12及R12a如前定义；更优选地，R12及R12a各为H，且n4及n5各为零。其中B是反式-烯基(尤其是-CH＝CH-)的化合物特别优选。
一组优选的化合物是其中具有所述可选择单键，X是-O-，Y是＝O，而R15不存在的化合物。另一组优选的化合物是其中所述可选择单键不存在，X是-OH，Y是(H，OH)，而R15是H的化合物。更优选的化合物是具有所述可选择单键，X是-O-，Y是＝O，且R15不存在的化合物。
其中R是-HC(O)OR16b的式I化合物是特别优选的，其中R16b是(C1-C6)烷基。R16b优选是甲基或乙基。其中的R基团连接到Q环的C-7位置的化合物也优选，如后文式IA所示。
本发明的优选实施方案是式IA化合物：
其中，R1、R2、R3、R8、R10、R11、B及Het是如上文中优选的定义。优选地，至少一个第5-8位置的环碳原子经-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHCOR16b、-(CH2)n6NHCONR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5取代，其中n6是0-2，R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基，且R5是H。
本发明更优选的实施方案是式IB化合物：
Figure S03813112920061225D000082
其中，Het是经R21-芳基基团、优选R21-苯基取代的吡啶基，其中，R21优选是F或-CF3。
特别优选的式IA或IB化合物的第5-8位置环碳原子上至少有一个是-NHC(O)OR16b，其中，R16b是(C1-C6)烷基。R16b优选是甲基或乙基。
除非另有说明，本申请说明书中所用的下列术语应具有下列含义：
“受试者”包括哺乳类动物及非哺乳类动物两者。
“哺乳类动物”包括人及其它哺乳类动物。
术语“可选择经取代”是指用特定基团、官能团或部分进行的可选择性(optional)取代作用。应注意的是，对于本说明书的文字说明、图式、实施例及表格中的任何具有不饱和化合价的原子，均假定其利用氢原子使该化合价达到饱和。
除非另有说明，否则，无论一术语是单独使用或与其他术语组合使用，下列定义均适用。故，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
本文中所用术语“烷基”是指一碳链上包含1至约20个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选烷基的碳链上包含1至约12个碳原子。更优选烷基的碳链上包含1至约6个碳原子。“支链”是指一直链烷基上连接一或多个低碳数烷基，诸如，甲基、乙基或丙基。烷基可经一或多个独立选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)、-N(烷基)2(其中的烷基可相同，或不同)、羧基及-C(O)O-烷基的基团取代。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及环丙基甲基。
“烯基”是指一碳链上包含共轭或非共轭的一或多个双键的脂肪族烃基(直链或支链)。有用的烯基碳链上包含2至约15个碳原子，优选为碳链上包含2至约12个碳原子，且更优选为碳链上包含2至约6个碳原子。烯基可经一或多个独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基及烷氧基的取代基取代。适当烯基的非限制性实施例包括：乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁烯基及正-戊烯基。
若烷基或烯基链可连接两个其他可变基团时，则其为二价基，应分别使用术语亚烷基及亚烯基。
“烷氧基”是指烷基-氧-基团，其中烷基是如上文的定义。可用的烷氧基包含1至约12个碳原子，优选为1至约6个碳原子。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基及异丙氧基。烷氧基的烷基是以醚氧连接于相邻的部分。
“炔基”是指一包含至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其为碳链上包含约2至约15个碳原子的直链或支链基团。优选炔基碳链上包含约2至约12个碳原子，且更优选为碳链上包含约2至约4个碳原子。支链是指炔基直链上带有一或多个低碳数烷基，例如，甲基、乙基或丙基。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基及癸炔基。炔基可经一或多个相同或不同的取代基取代，该每一取代基独立选自烷基、芳基及环烷基。
“芳基”是指芳香族单环或多环环状体系，其包含约5至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。所述芳基可经一或多个相同或不同的取代基取代，如上文中的定义。适当芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基及2，3-二氢茚基。“亚芳基”是指二价苯基，其包括邻位、间位及对位-取代。
术语“Boc”是指N-叔-丁氧基羰基。
“环烷基”是指非芳香族单环或多环环状体系，其包含约3至约10个碳原子，优选包含约5至约10个碳原子。优选环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可经一或多个相同或不同的取代基取代，如上文的定义。适当单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及类似基团。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金钢烷基及类似基团。“环亚烷基”是指所对应的二价环，其中，与其他基团的连接点包括其所有位置异构体。
“二羟基(C1-C6)烷基”是指在2个不同碳原子上经2个羟基取代的烷基链。
“氟烷基”、“二氟烷基”及“三氟烷基”分别指其末端碳原子上各经1、2或3个氟原子取代的烷基链，例如，-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘官能团。优选为氟、氯或溴，更优选为氟和氯。
“杂芳基”是指环上具有5至14个原子(优选约5至10个原子)的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧及/或硫原子。也包括环中氮形成的氮-氧化物，及其中的环中氮经(C1-C4)烷基取代而形成季铵的化合物。举例而言，单环杂芳基可为吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及三唑基。举例而言，双环杂芳基可为二氮杂萘基(例如，1，5或1，7位置)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基及7-氮杂吲哚基。举例而言，苯并杂芳基可为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基及苯并呋咱基。本发明涵盖所有位置异构体，例如，2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。
术语“Het”的实例包括上段所定义的单环、双环及苯并杂芳基。Het基团通过环碳原子连接至基团B，例如，Het可为2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het环上任一可能的环中碳上可经基团W取代；Het环上可带有1至4个W取代基。
“杂环烷基”是指环上包含3至5个碳原子及1或2个选自N、S及O的杂原子的4至6元饱和环，其限制条件为，这些杂原子彼此不相邻。举例而言，杂环烷基环可为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基及四氢噻喃基。
术语“杂螺环”是指一包含3至5个碳原子及1或2个选自N、S及O的杂原子的螺环结构，其限制条件为，这些杂原子彼此不相邻。
术语“可选择单键”是指在式I结构中X与连接Y及R15的碳原子之间以虚线表示的化学键。以表示的可选择双键意指其中必须至少为一单键，但也可为一双键；当为双键时，R10不存在。
当R4及R5与其所连接的氮形成一环时，所形成的环为1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-哌嗪基，其中，哌嗪基环亦可在4-位置氮上经基团R7取代。
在上述说明中，其中，举例而言，R4及R5如上所述是独立选自所述取代基，其意指当R4及R5连接在同一氮原子时，可独立选择，也指可变基团R4或R5在分子中出现多次时，所述出现也独立选择。类似地，R13或R14每一次出现与同一Q环上的其他任一R13或R14无关。本领域的技术人员理解，取代基的大小及性质将影响可存在的取代基的数量。
本发明化合物至少包含一个不对称碳原子，故式(I)化合物的所有异构体，包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋异构体(若存在)，均为本发明所涵盖的部分。本发明包括纯净物及混合物(包括外消旋混合物)形式的d及l异构体。异构体可使用传统技术加以制备，既可通过反应旋光纯或旋光富集的起始原料制备，也可通过分离式I化合物的异构体而制备。异构体也包括几何异构体，例如，当存在双键时。式(I)化合物的多晶型形式，无论其为晶态或无定形形式，也为本发明所涵盖的部分。
熟悉本技术领域的人理解，对于某些式I化合物，一种异构体所表现的药理活性大于其他异构体。
本发明典型优选化合物具有如下的立体化学式：
更优选为具有此绝对立体化学式的化合物。
熟悉本技术领域的人理解，对于某些式I化合物，一种异构体所表现的药理活性大于其他异构体。
具有碱性基团的本发明化合物可与有机酸或无机酸形成医药上可接受的盐类。举例而言，盐类形成所需的适当酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸及熟悉本领域技术的人所熟知的其他无机酸及羧酸。优选的实施方案包括酸式硫酸盐。将游离碱与足量所需的酸反应可制备盐类。将盐类与适当稀碱水溶液(诸如稀碳酸氢钠水溶液)反应后可再生出游离碱形式。该游离碱形式与其相应盐类形式在某些物理性质(例如，在极性溶剂中的溶解度)上有所不同，但就本发明的目的而言，该盐等同于其相应游离碱形式。本发明化合物也可形成医药上可接受的溶剂合物，包括水合物。
本发明的某些化合物(例如，具有羧基的化合物)呈酸性。这些化合物可与无机碱及有机碱形成医药上可接受的盐类。举例而言，其可为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐，金盐及银盐。本发明也包括与医药上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺及类似化合物)所形成的盐类。
“溶剂合物”是指根据本发明的化合物与一或多种溶剂分子之间的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合及共价键合(包括氢键合)。在某些状况下，溶剂合物能够分离，举例而言，当一或多种溶剂分子并入晶状固体的晶格之中时。“溶剂合物”包括溶液相及可分离溶剂合物两者。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物及其类似物。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
通过本领域中所熟知的方法可制备其中n6为0的本发明化合物，举例而言，可通过第6,063,847号美国专利所述的方法(其以引用方式并入本文中参考)及下文所例示的方法制备。
一般而言，n6为1或2的本发明化合物可根据下述一般方法制备：
酮4经过威悌希反应生成乙烯基醚5，其在酸性条件下水解生成醛6，醛经还原生成醇7，继而经其甲磺酸酯转化为叠氮化物8，以Me3P还原叠氮基生成胺9，其通过不同的亲电子试剂处理而生成不同的类似物。
下文为制备式I化合物的实施例。在这些实施例中，使用下列缩写：Et(乙基)；Me(甲基)；Pr(丙基)；Ac(乙酰基)；rt(室温)；PTLC(制备型薄层层析法)；THF(四氢呋喃)；TBAF(氟化四正丁基铵)；Tips(三异丙基甲硅烷基)；及Tf(三氟甲烷磺酰基)。
实施例1
步骤1：
Figure S03813112920061225D000152
将第6,063,847号美国专利所述的化合物1(1.95克，4.2毫摩尔)溶解于EtOH(40毫升)及CH2Cl2(10毫升)中，继而在该溶液中通入NH3(气体)5分钟，将反应混合物冷却至0℃，并加入Ti(OiPr)4(1.89毫升，6.3毫摩尔)，0℃下搅拌1小时后，加入1摩尔/升的TiCl4(6.3毫升，6.3毫摩尔)，将反应混合物在室温下再搅拌45分钟，并在低压下浓缩至干。将残留物溶解于CH3OH(10毫升)中，并加入NaBH3CN(510毫克，8毫摩尔)，将所得的悬浮液在室温下搅拌一整夜。将反应混合物倒入1当量/升的NaOH(100毫升)中，并用EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有机层，并用Na2SO4干燥，除去溶剂后，得到产物2(1.2克，62％)。用PTLC(5％2摩尔/升NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)进一步分离，得到比例为1∶2的β-2(斑点1)与α-2(斑点2)。β-2：1HNMR(CDC-l3)：δ0.81-1.15(m，2H)，1.11-1.38(m，4H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.82-2.01(m，3H)，2.37(m，2H)，2.45(br m，1H)，2.65(m，1H)，2.81(m，1H)，4.75(m，1H)，6.61(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)。α-2：1HNMR(CDCl3)：δ0.95(m，1H)，1.10-1.40(m，5H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.52-1.65(m，2H)，1.75(m，1H)，1.84-2.0(m，2H)，2.37(m，1H)，2.45(m，1H)，2.65(m，1H)，3.42(br s，1H)，4.70(m，1H)，6.61(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)。
步骤2：
将溶解于CH2Cl2(6毫升)中的化合物α-2(110毫克)、氯甲酸乙酯(0.4毫升)及Et3N(0.5毫升)搅拌2小时。以PTLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分离反应混合物，可得到标题化合物(100毫克，79％)。MS m/z 543(M+1)。C30H34N2O4F3(M+1)的HRMS计算值：543.2471；实际观测值：543.2467。
实施例1A
用于比较的N-甲基化合物
步骤1：
将化合物1(646毫克，1.38毫摩尔)溶解于溶在CH3OH中的2.0摩尔/升CH3NH2(15毫升，30毫摩尔)溶液中，并在室温下搅拌5分钟，继而加入NaCNBH3(173毫克，2.75毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌一整夜，并在低压下浓缩至干。除去溶剂，继而用PTLC分离(7％1摩尔/升NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)，得到β-4(斑点1，76毫克，11％)及α-4(斑点2，100毫克，15％)。β-4：1HNMR(CDCl3)：δ1.15-1.24(m，5H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.42-1.61(m，2H)，1.71-1.95(m，4H)，2.21(m，1H)，2.38(s，3H)，2.45(m，1H)，2.71(m，1H)，2.84(m，1H)，4.75(m，1H)，6.51-6.63(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)。α-4：1HNMR(CDCl3)：δ0.95(m，2H)，1.10-1.40(m，5H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.82-1.95(m，5H)，2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.65(m，1H)，4.79(m，1H)，6.51-6.63(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2：
将溶解于CH2Cl2(5毫升)的化合物α-4(50毫克)、氯甲酸乙酯(0.15毫升)及Et3N(0.3毫升)搅拌2小时。通过PTLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分离反应混合物，可得到标题化合物(48毫克，84％)。MS m/z 557(M+1)。C31H36N2O4F3(M+1)的HRMS计算值：557.2627；实际观测值：557.2620。
实施例2
步骤1：
Figure S03813112920061225D000181
将第6,063,847号美国专利中所述的膦酸酯7(3.27克，8.1毫摩尔)溶解于THF(12毫升)中，并冷却至0℃，继而加入2.5摩尔/升的n-BuLi(3.2毫升，8.1毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并加热至室温。将第6,063,847号美国专利中所述的醛6的THF(12毫升)溶液加入至反应混合物中。将反应混合物搅拌30分钟后，以标准水溶液处理，继而进行柱层析(30-50％EtOAc的己烷溶液)得到产物8。1HNMR(CDCl3)：δ0.92-1.38(m，31H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.40-1.55(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.36(m，2H)，2.69(m，1H)，3.89(m，4H)，4.75(m，1H)，6.28-6.41(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，8.19(br s，1H)。
步骤2：
将化合物8(2.64克，4.8毫摩尔)溶解于THF(48毫升)中，将反应混合物冷却至0℃，继而加入1摩尔/升的TBAF(4.8毫升)。将反应混合物搅拌5分钟，继而以标准水溶液处理，进行柱层析(50％EtOAc/己烷)，可得到产物9(1.9克，100％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.15-1.55(m，6H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.70-1.82(m，3H)，1.85-1.90(m，1H)，2.36(m，2H)，2.69(m，1H)，3.91(m，4H)，4.75(m，1H)，6.18-6.45(m，2H)，7.19(br s，2H)，8.19(br s，1H)。
步骤3：
Figure S03813112920061225D000191
将化合物9(250毫克，0.65毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液冷却至0℃，加入Tf2O(295微升，2.1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌一整夜。以标准水溶液处理，继而通过管柱层析法得到产物10(270毫克，80％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.15-1.55(m，6H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.70-1.82(m，3H)，1.85-1.90(m，1H)，2.36(m，2H)，2.69(m，1H)，3.91(m，4H)，4.75(m，1H)，6.42-6.68(m，2H)，7.25(m，1H)，7.55(m，1H)，8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
步骤4：
Figure S03813112920061225D000192
将化合物10(560毫克，1.1毫摩尔)、3-氟苯基硼酸(180毫克，1.3毫摩尔)及K2CO3(500毫克，3.6毫摩尔)在一密封试管内与甲苯(4.4毫升)、H2O(1.5毫升)及EtOH(0.7毫升)混合。在氮气下加入Pd(Ph3P)4(110毫克，0.13毫摩尔)。在氮气及100℃下将反应混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入EtQAc(30毫升)中，并用水洗涤(2×20毫升)。以NaHCO3干燥及在低压下浓缩EtOAc溶液，得到残留物。以制备型TLC分离残留物(50％EtOAc的己烷溶液)，得到产物11(445毫克，89％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.15-1.59(m，6H)，1.43(d，J＝6Hz，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.82(m，1H)，1.91(m，2H)，2.41(m，2H)，2.69(m，1H)，3.91(m，4H)，4.75(m，1H)，6.52-6.68(m，2H)，7.15(m，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，7.81(m，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤5：
Figure S03813112920061225D000201
将化合物11(445毫克，0.96毫摩尔)溶解于丙酮(10毫升)与1当量/升的HCl(10毫升)的混合液中。将反应混合物在50℃下加热1小时。以标准水溶液处理，继而以制备型TLC(50％EtOAc的己烷溶液)分离，得到产物12(356毫克，89％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.21-1.45(m，2H)，1.47(d，J＝5.6Hz，3H)，1.58-1.65(m，2H)，2.15(m，1H)，2.18-2.28(m，2H)，2.35-2.51(m，5H)，2.71(m，1H)，4.79(m，1H)，6.52-6.68(m，2H)，7.15(m，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，7.81(m，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤6：
Figure S03813112920061225D000202
将化合物12(500毫克，4.2毫摩尔)溶解于EtOH(40毫升)及CH2Cl2(15毫升)中，在溶液中通NH3(气体)5分钟。将反应混合物冷却至0℃，继而加入Ti(OiPr)4(1.89毫升，6.3毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后，加入1摩尔/升的TiCl4(6.3毫升，6.3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，并在低压下浓缩至干。将残留物溶解于CH3OH(10毫升)中，并加入NaBH3CN(510毫克，8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌一整夜。将反应混合物倒入1当量/升的NaOH(100毫升)溶液中，并以EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有机层，并用NaHCO3干燥。除去溶剂，并以PTLC(5％2M NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)分离得到β-13(斑点1，30毫克，6％)及α-13(斑点2，98毫克，20％)。β-13：1HNMR(CDCl3)：δ1.50-1.38(m，5H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.51-1.75(m，5H)，1.84(m，2H)，2.38(m，1H)，2.45(m，1H)，3.38(br s，1H)，4.78(m，1H)，6.59(m，2H)，7.15(m，1H)，7.26(m，2H)，7.36(m，1H)，7.42(m，1H)，7.82(m，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)。α-13：1HNMR(CDCl3)：δ0.95(m，2H)，1.02-1.35(m，6H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.82-1.95(m，4H)，2.37(m，2H)，2.69(m，2H)，4.71(m，1H)，6.71(m，2H)，7.11(m，1H)，7.25(m，2H)，7.38(m，1H)，7.42(m，1H)，7.80(m，1H)，8.76(d，J＝1.6Hz，1H)。
步骤7：
将化合物α-13(300毫克，0.71毫摩尔)溶解于CH2Cl2(10毫升)中，继而加入Et3N(0.9毫升)。将反应混合物冷却至0℃，并加入氯甲酸乙酯(0.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。以制备型TLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分离反应混合物，得到标题化合物(14)(300毫克，86％)。MS m/z 493(M+1)。C29H34N2O4F(M+1)的HRMS计算值：493.2503；实际观测值：493.2509。
实施例2A
用于比较的N-甲基化合物
Figure S03813112920061225D000221
步骤1：
Figure S03813112920061225D000222
将化合物12(130毫克，0.31毫摩尔)溶解于溶在CH3OH中的2.0摩尔/升CH3NH2溶液(5毫升，10毫摩尔)中。在室温下搅拌5分钟后，加入NaCNBH3(40毫克，0.62毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌一整夜。除去溶剂，继而以PTLC(溶于CH3OH/CH2Cl2的7％1摩尔/升NH3溶液)分离得到β-15(斑点1，20毫克，15％)及α-15(斑点2，25毫克，19％)。β-15：1HNMR(CDCl3)：δ1.15-1.25(m，5H)，1.42(m，3H)，1.42-1.61(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，2.25-2.45(m，2H)，2.41(s，3H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，4.75(m，1H)，6.51-6.61(m，2H)，7.11(m，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.35(m，1H)，7.45(m，1H)，7.80(m，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)。α-15：1HNMR(CDCl3)：δ0.90(m，2H)，1.10-1.35(m，5H)，1.41(d，J＝5.6Hz，3H)，1.82-2.01(m，4H)，2.36(m，2H)，2.39(s，3H)，2.55-2.65(br s，1H)，2.71(m，1H)，4.79(m，1H)，6.51-6.63(m，2H)，7.08(m，1H)，7.26(m，2H)，7.34(m，1H)，7.42(m，1H)，7.81(m，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2：
将化合物α-15(25毫克，0.06毫摩尔)溶解于CH2Cl2(5毫升)中，继而加入Et3N(0.2毫升)。将反应混合物冷却至0℃，并加入氯甲酸乙酯(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。以制备型TLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分离反应混合物，得到标题化合物(25毫克，85％)。MS m/z 507(M+1)。C30H36N2O4F(M+1)的HRMS计算值：507.2659；实际观测值：507.2652。
实施例3
将化合物α-13(10毫克，0.02毫摩尔)溶解于CH2Cl2(3毫升)中，继而加入Et3N(0.5毫升)。将反应混合物冷却至0℃，并加入CH3SO2Cl(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。以由制备型TLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分离反应混合物，得到标题化合物(10毫克，84％)。MS m/z 499(M+1)。C27H32N2O4FS(M+1)的HRMS计算值：499.2067；实际观测值：499.2071。
实施例4
Figure S03813112920061225D000232
将化合物α-13(50毫克，0.1毫摩尔)溶解于CH2Cl2(5毫升)中，继而加入CH3NCO(250毫克)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。以制备型TLC(CH3OH/CH2Cl2，7％)直接分离反应混合物，得到标题化合物(60毫克的HCl盐，98％)。MS m/z 478(M+1)。C28H33N3O3F(M+1)的HRMS计算值：478.2506；实际观测值：478.2516。
实施例5
Figure S03813112920061225D000241
将化合物α-13(50毫克，0.1毫摩尔)溶解于CH2Cl2(3毫升)中，继而加入Et3N(0.5毫升)。将反应混合物冷却至0℃，并加入醋酸酐(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌一整夜。以制备型TLC(CH3OH/CH2Cl2，8％)直接分离反应混合物，得到标题化合物(52毫克，94％)。MS m/z 463(M+1)。C28H32N2O3F(M+1)的HRMS计算值：463.2397；实际观测值：463.2399。
利用上述方法可制备具有以下结构的化合物：
Figure S03813112920061225D000242
其中R21及R具有如表1中的定义：
表1
Figure S03813112920061225D000251
Figure S03813112920061225D000261
＊比较实施例
用喹啉基取代化合物1的吡啶基，可制备具有以下结构的化合物，
Figure S03813112920061225D000262
其中R及Ar具有如表2中的定义：
表2
使用进一步的W变体可制备下列类似物，其中W变体选自经取代的苯基及杂芳基：
Figure S03813112920061225D000281
其中R及Ar具有如表3中的定义：
表3
Figure S03813112920061225D000291
实施例69
Figure S03813112920061225D000301
步骤1：
Figure S03813112920061225D000302
在室温下及氮气中，将根据第6,063,847号美国专利制备的化合物17(100毫克，0.239毫摩尔)与醋酸铵(1.84克，23.9毫摩尔)及NaCNBH3(24毫克，0.38毫摩尔)在CH3OH(7毫升)中搅拌16小时。用NH4OH(10毫升，29％水溶液)处理混合物，并用CH2Cl2(75毫升)稀释，后用NaHCO3(饱和)溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)及真空浓缩。以2.0MNH3/CH3OH-CH2Cl2(5-95)作洗脱液残留物经PTLC分离，得到18A(43毫克，43％，Rf较低)，MS(ESI)m/z 421(MH+)，及18B(17毫克，17％，Rf较高)，MS(ESI)m/z 421(MH+)。
步骤2：
在0℃下将化合物18A(0.100克，0.238毫摩尔)与氯甲酸乙酯(0.195毫升，2.38毫摩尔)及Et3N(0.5毫升，3.6毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中搅拌10分钟，再在室温下搅拌1小时。用EtOAc(50毫升)稀释混合物并用NaHCO3(饱和)溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)及真空浓缩。以EtOAc-己烷(50-50)作洗脱液，通过硅胶柱快速层析法分离残留物，得到实施例69A化合物(100毫克，85％)。MS(ESI)m/z 493(MH+)。化合物32B可类似地以18B制备。MS(ESI)m/z 493(MH+)。
实施例70
步骤1：
使用实施例32步骤1的方法，以化合物19(参见第6,063,847号美国专利)为起始反应物制备20A(Rf较低)，MS(FAB)m/z 421(MH+)；及20B(Rf较高)，MS(FAB)m/z 421(MH+)。
步骤2：
使用实施例69步骤2的方法，以化合物20A制备实施例70A化合物：MS(ESI)m/z 493(MH+)。使用实施例69步骤2的方法，以化合物20B制备实施例70B化合物：MS(ESI)m/z 493(MH+)。
实施例71
Figure S03813112920061225D000321
步骤1：
Figure S03813112920061225D000322
将第6,063,847号美国专利中所述的内酯21(10克，0.0251摩尔)溶解于丙酮中，加入1当量/升的HCl，并将混合物在55℃下加热4小时。让混合物冷却至室温，用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。干燥萃取物并减压加以浓缩，得到油状产物22(7.35克)。MS m/z 355(M+1)。
步骤2：
将酮22(7.35克，0.0207摩尔)溶解于THF中并冷却至0℃。加入叔丁醇钾(2.55克，1.1当量)。搅拌10分钟后，加入CH3l(2.58毫升，2当量)。将混合物搅拌2.5小时。用NH4Cl饱和水溶液处理，继而通过柱层析(30-50％EtOAc的己烷溶液)得到产物23(1.63克)。MS m/z383(M+1)。
步骤3：
将酮23(1.634克，0.00426摩尔)溶解于CH3OH中，加入NH4OAc及NaCNBH3。将混合物搅拌2小时。用NH4OH使反应停止，并用CH2Cl2萃取所得混合物。干燥有机萃取物及浓缩，得到一油状产物。MS m/z 383(M+1)。
将该油状物溶解于CH2Cl2中，加入Et3N，并将所得混合物冷却至0℃。加入氯甲酸乙酯，并将该混合物搅拌一整夜。用NH4Cl饱和水溶液处理，继而柱层析(30％EtOAc的己烷溶液)得到0.797克α-24与β-24的比例为3∶1的不可分离混合物。MS m/z 456(M+1)。
步骤4：
Figure S03813112920061225D000332
将步骤3所得的混合产物(330毫克，0.724毫摩尔)溶解于EtOAc(14毫升)中，并加入Pd(C)(10％，按重量计)。将混合物在氢气(1大气压)下搅拌2小时。混合物经过滤、浓缩，并溶解于CH3OH(15毫升)中。加入PtO2(10％，按重量计)，将混合物置于氢气(50psi)下，并在帕尔摇动器中搅拌3天。过滤及浓缩所得混合物，得到280毫克酸25。MS m/z 368(M+1)。
步骤5：
将粗制酸25(0.724毫摩尔)溶解于CH2Cl2中。加入(COCl)2(0.1毫升，1.5当量)及一滴DMF。将该混合物搅拌30分钟，此时1HNMR显示转化完全。用甲苯代替CH2Cl2，并将所得的溶液冷却至0℃。加入Pd(Ph3P)4，继而滴加入Bu3SnH。在0℃下搅拌30分钟后，TLC显示完全反应。通过柱层析(20-50％EtOAc的己烷溶液)得到248毫克醛26。MS m/z 352(M+1)。
步骤6：
Figure S03813112920061225D000342
将膦酸酯27(248毫克，0.768毫摩尔，3当量)(参见第6,063,847号美国专利)溶解于THF(4毫升)中，并将该混合物冷却至0℃。加入LHMDS(0.768毫升，3当量的1摩尔/升LHMDS的THF溶液)，并将所得的混合物搅拌30分钟。加入Ti(i-OPr)4(0.227毫升，3当量)，并在5分钟后加入醛26(90毫克，0.256摩尔)的THF(4毫升)溶液。将混合物搅拌1.5小时，此时TLC显示转化完全。加入饱和酒石酸钾钠溶液，并在真空下去除THF。用EtOAc萃取残留物，将其干燥、浓缩，并通过PTLC(1∶1的EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(80毫克)。MS m/z 521(M+1)。
实施例72
步骤1：
Figure S03813112920061225D000351
在60℃下，在1.35克(2.75毫摩尔)起始反应物、0.57毫升Et3N(4.13毫摩尔，1.5当量)及70毫克DMAP(0.57毫摩尔，0.2当量)的20毫升CH3CN溶液中加入2当量(Boc)2O。随后，在5小时内加入5当量(Boc)2O。冷却溶液、浓缩并通过管柱层析法分离得到0.86克产物。
MS：593.1(MH+)
步骤2：
在0℃下在280毫克(0.47毫摩尔)起始反应物的5毫升THF溶液中加入0.95毫升(0.95毫摩尔，2当量)1摩尔/升的LHMDS的THF溶液。将混合物搅拌30分钟并通过气球导入氧气。搅拌1小时后，加入50毫升Na2SO3水溶液使反应停止，并再搅拌1小时。用3×25毫升乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，后利用30％EtOAc-己烷进行层析，得到125毫克羟基化产物。
MS：609.1(MH+)
步骤3：
在室温下，在125毫克的起始反应物的1毫升CH2Cl2溶液中加入1毫升三氟醋酸，搅拌1小时并浓缩。在其中加入50毫升Na2CO3水溶液，并用3×10毫升CH2Cl2萃取。用10毫升盐水洗涤合并的有机层、后用MgSO4干燥、过滤、浓缩，并利用50％EtOAc-己烷进行层析，得到90毫克产物。
HRMS：509.2459(MH+)
实施例73
在500毫克(0.84毫摩尔)起始反应物的THF(8毫升)溶液中加入1.7毫升(1.7毫摩尔，2当量)1摩尔/升的LHMDS的THF溶液。将溶液搅拌30分钟，并冷冻至-78℃，再加入390毫克(1.7毫摩尔，2当量)偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)的THF(2毫升)溶液。经3小时将反应物温热至室温，将其倒入100毫升NH4Cl水溶液中，并用3×30毫升EtOAc萃取。用30毫升盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤及浓缩，得到粗制产物。
在室温下将该产物与15毫升1∶1的TFA-DCM一起搅拌1小时，浓缩并以100毫升Na2CO3水溶液碱化。用3×25毫升的DCM萃取水层，并用25毫升盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制酰肼。
将该粗制酰肼溶解于10毫升冰醋酸中，并分次少量加入2克锌粉，搅拌约1.5小时。以硅藻土过滤，并用100毫升DCM漂洗。分别用2×50毫升H2O、2×50毫升NaHCO3水溶液、50毫升盐水洗涤DCM溶液，用MgSO4干燥，过滤、浓缩，并利用87∶10∶3的DCM-丙酮-MeOH进行层析，得到105毫克产物。
HRMS：508.2607(MH+)
实施例74
步骤1：
在0℃下在氯化(甲氧甲基)三苯基鏻(3.20克，9.34毫摩尔)的THF(30毫升)悬浮液中加入1摩尔/升tBuOK的THF溶液(10.3毫升，10.3毫摩尔)，并搅拌30分钟。在该溶液中加入酮(1.95克，4.65毫摩尔)的THF(25毫升)与DMF(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，继而倒入300毫升NH4Cl水溶液中，并用3×75毫升EtOAc加以萃取。将用75毫升盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤、浓缩，并利用40％EtOAc-己烷进行层析，得到1.67克产物。
MS：448.1(MH+)
步骤2：
在室温下将1.67克乙烯基醚在4当量/升HCl的二氧杂环己烷溶液(15毫升)与H2O(1.5毫升)中搅拌1.5小时，后倒入250毫升Na2CO3水溶液中，并用3×50毫升DCM加以萃取。用50毫升盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤、浓缩并利用40％EtOAc-己烷进行层析，得到1.36克醛。
在0℃下，在该醛的MeOH(20毫升)与THF(10毫升)溶液中加入120毫克NaBH4，并搅拌10分钟。将其倒入150毫升NH4Cl水溶液中，并用3×50毫升EtOAc萃取。用50毫升盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.27克白色固体状的醇。
HRMS：436.2275(MH+)
步骤3：
Figure S03813112920061225D000391
在约-40℃下，在该醇(1.27克，2.92毫摩尔)的DCM(20毫升)溶液中加入0.63毫升Et3N及0.27毫升MeSO2Cl，并经1小时将溶液升温至0℃。继而另加入0.16毫升Et3N及0.07毫升MeSO2Cl，并在0℃下再搅拌1小时。用100毫升EtOAc稀释该混合液并分别用2×30毫升NaHCO3水溶液、30毫升盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.6克甲磺酸酯化合物。
在65℃下将上述甲磺盐酯与950毫克NaN3(14.6毫摩尔，5当量)的10毫升DMSO溶液一起搅拌1.5小时。用150毫升EtOAc稀释该混合液，并分别用3×50毫升H2O、50毫升盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.3克叠氮化物。
在0℃下在该叠氮化物的EtQAc(15毫升)与H2O(0.2毫升)溶液中加入1摩尔/升Me3P的THF溶液，并在室温下搅拌4小时。将该混合液加以浓缩，并利用4％MeOH-DCM进行层析，得到1.06克胺。
HRMS：435.2445(MH+)
实施例75-84
通过上述方法，所得的胺用不同的亲电子试剂处理，可制备出具有下列结构的化合物：
Figure S03813112920061225D000402
其中R如表4所定义：
表4
Figure S03813112920061225D000411
实施例85-92
步骤1：
在醛(2.19克，4.53毫摩尔)的CH3CN(40毫升)及DCM(5毫升)溶液中加入NaH2PO4(135毫克，1.13毫摩尔，0.25当量)溶液及溶解于8毫升H2O中的30％H2O2(0.51毫升，4.99毫摩尔，1.1当量)水溶液。在该混合液中加入溶解于5毫升H2O中的80％NaClO2(0.72克，6.37毫摩尔，1.4当量)溶液，并在室温下将该混合液搅拌2小时。用150毫升H2O稀释该混合液，用1当量/升的HCl将其pH值调节至约为3，并用3×50毫升DCM萃取。用50毫升盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.2克固体状的羧酸。
HRMS：450.2077(MH+)
步骤2：
一般方法：
在该酸及胺(3当量)的DMF-DCM混合物的溶液中加入HATU(2当量)，并在室温下搅拌一整夜。用EtOAc稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤、浓缩后，进行层析，得到酰胺。
通过上述方法可制备具有下列结构的化合物：
Figure S03813112920061225D000432
其中NRR′如表5所定义：
表5
Figure S03813112920061225D000441
制备本发明所述化合物的医药组合物所用的惰性、医药上可接受的载体可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适当的固体载体是本技术领域熟知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂及胶囊为适于口服用的固态剂型。医药上可接受的载体及各种组合物的制造方法的实施例可参见A.吉纳罗(Gennaro)编辑的药剂学科学及实务，第二十版，利皮恩可特威廉(Lippincott Williams)及成金斯(Wilkins)，巴尔地墨尔(Baltimore)，MD，(2000)。
液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，其实例为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液、悬浮液及乳液。液态形式的制剂也包括经鼻用药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及粉末状的固体，其可与医药上可接受的载体(例如，惰性压缩气体(举例而言，氮气))组合。
也包括意在将其在使用前转变为口服或非经肠给药液态形式制剂的固态制剂，这种液态形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物也可经皮给药。经皮给药的组合物可采用乳霜、洗剂、气溶胶及/或乳液的形式，并包含在本技术领域中为达该目的所惯用的基质或储层型经皮贴片中。
优选，该化合物以口服形式给药。
优选，该药物制剂采用单位剂型。采用此形式时，该制剂细分成含有适量(例如，可达到预期目的的有效量)的活性组分的适当规格的单位剂量。
用于治疗上文所述的疾病或状况的式I化合物的日剂量为约0.001至约100毫克/公斤体重/日，优选为约0.001至约10毫克/公斤。故，对于平均体重70公斤而言，每日给药剂量范围介于约0.1至约700毫克之间，可单次剂量给药或分2-4次剂量给药。
临床主治医师将考量患者年龄及状况、体重以及欲治疗病症的严重程度等因素，判断后加以调节本发明化合物及/或其医药上可接受的盐类的给药剂量及频率。
本发明另一实施方案包括组合使用式I化合物与至少一种其它心血管疾病药物。所涵盖的其它心血管疾病药物的原子组成或结构均异于式I化合物。可与本发明新颖化合物组合使用的其它心血管疾病药物包括具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥状硬化、抗再狭窄症及/或抗凝血活性的药物。这些药物可用于治疗与血栓形成相关的疾病，其包括血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、周边血管疾病、其他心血管疾病、大脑局部缺血、发炎疾病及癌症，以及凝血酶及其受体在其中起病理作用的其他疾病。适当的心血管疾病药物选自凝血噁烷(thromboxane)A2生物合成抑制剂(例如，阿斯匹林)、凝血噁烷拮抗剂(例如，塞曲司特、吡考他胺(Picotamide)及雷马曲班(Ramatroban))、二磷酸腺苷抑制剂(ADP)(例如，氯吡格雷)、环氧合酶抑制剂(例如，阿斯匹林、美洛昔康、罗非西卜(Rofecoxib)及塞利西卜(Celecoxib))、血管紧张素拮抗剂(例如，缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦(Candesartran)、厄贝沙坦(Irbesartran)、氯沙坦及依普罗沙坦(Eprosartan))、内皮素拮抗剂(例如，特泽辛坦(tezosentan))、磷酸二酯酶抑制剂(例如，米力农(milrinoone)及依诺昔酮)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、依那普利拉(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利及贝那普利)、中性内肽酶抑制剂(例如，坎沙曲及依卡曲尔)、抗凝血剂(例如，西米拉戈兰(ximelagatran)、芳得帕利(fondaparin)及依诺肝素)、利尿剂(例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利)、血小板凝集抑制剂(例如，阿昔单抗及依飞巴肽(eptifibatide))及GP IIb/IIIa拮抗剂。
与本发明新颖化合物联合使用的优选药物是凝血噁烷A2生物合成抑制剂、环氧合酶抑制剂及ADP拮抗剂。适用于联合投与的特别优选药物是阿斯匹林及氯吡格雷硫酸氢盐。
当本发明包括式I化合物与另一心血管疾病治疗药剂的组合时，该两种活性组分可同时或依次投与，或者，可投与包含含于一医药上可接受载体的式I化合物及另一心血管药剂的单一医药组合物。该组合的成分可以以传统剂型(例如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻腔喷剂等)单独用药或共同施用。心血管疾病药物的剂量可依据已发表的资料决定，每一剂量范围介于1至1000毫克之间。
在本申请说明书中，术语“至少一种式I化合物”是指在一医药组合物或治疗方法中可使用一至三种不同的式I化合物。优选使用一种式I化合物。与此类似，术语“一或多种其它心血管疾病药物”是指一至三种其它药物可与式I化合物联合施用；优选为一种其它化合物与式I化合物联合施用。其它心血管疾病药物可与式I化合物依次或同时施用。
当式I的个别化合物与其他心血管疾病药物以分开的组合物投与时，它们可以一套药盒形式提供，所述一套药盒包括在单一包装中的一个包含于医药可接受载体中的式I化合物的容器及另一单独的包含于医药上可接受载体中的另一其它心血管疾病药物的容器，其中式I化合物与所述其它心血管疾病药物的含量使该组合具有治疗效果。例如，当各成分必须在不同时间间隔投用或当其采用不同的剂型时，对组合用药而言，一套药盒是有利的。
式I化合物的活性可通过以下方法测定。
凝血酶受体拮抗剂的活体外测定方法：
[ 3 H]haTRAP的制备
将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03毫克)及10％Pd/C(5.07毫克)悬浮于DMF(250微升)及二异丙基乙基胺(10微升)中。将容器连接至氚气管线，在液态氮中冷冻并抽真空。将氚气(342mCi)加入该烧瓶中，在室温下搅拌2小时。反应完成后，除去过量的氚气，并用DMF(0.5毫升)稀释反应所得的肽溶液，并过滤除去催化剂。用水稀释所收集粗肽的DMF溶液并冷冻干燥，以除去不稳定的氚。将固态肽再溶解于水中，并重复冷冻干燥步骤。将氚标记的肽([3H]haTRAP)溶解于0.5毫升的0.1％TFA水溶液中，并以HPLC纯化，条件为：层析柱，Vydac C18，25厘米×9.4毫米内径；移动相，(A)0.1％TFA水溶液，(B)0.1％TFA的CH3CN溶液；梯度：(A/B)在30分钟内从100/0至40/60；流速：5毫升/分钟；侦测方法：215纳米UV。以HPLC分析的[3H]haTRAP的放射化学纯度为99％。得到比放射性在18.4Ci/mmol的放射性为14.9mCi的产品。
血小板膜的制备
以Natarajan等人的方法(Natarajan等人，国际肽蛋白质研究杂 志，45册，145-151页(1995))的改良方法，自48小时内收集的20单位血小板浓缩物(获自北泽西血液中心(East Orange，N.J.))制备血小板膜。所有步骤均在4℃下且获准的生物危害安全条件下进行。血小板以100×g速度在4℃离心20分钟去除红血球细胞。丢弃上清液，并以3000×g速度离心15分钟沉淀血小板。将血小板重新悬浮于10毫摩尔/升的Tris-HCl(pH 7.5)、150毫摩尔/升的NaCl、5毫摩尔/升EDTA中，其总体积为200毫升，并以4400×g速度离心10分钟，此步骤再重复两次。将血小板重新悬浮于5毫摩尔/升的Tris-HCl(pH 7.5)、5毫摩尔/升的EDTA中，形成最终体积约为30毫升的悬浮液，并在当斯(Dounce)均质器中均质化20次。以41,000×g速度沉淀血小板膜，重新悬浮于40-50毫升20毫摩尔/升的Tris-HCl(pH 7.5)、1毫摩尔/升的EDTA、0.1毫摩尔/升的二硫苏糖醇中，将10毫升样液冷冻于液态N2中，并在-80℃下储存。为完成膜制备，需样液解冻、合并、并在当斯均质器中均质化5次。沉淀血小板膜，并在10毫摩尔/升的三乙醇胺-HCl(pH 7.4)、5毫摩尔/升的EDTA中洗涤3次，然后重新悬浮于20-25毫升50毫摩尔/升的Tris-HCl(pH 7.5)、10毫摩尔/升的MgCl2、1毫摩尔EGTA及1％DMSO中。膜样液冷冻在液态N2中，并在-80℃下储存。所得血小板膜可至少可稳定3个月。20单位的血小板浓缩物典型地可得到250毫克膜蛋白。蛋白浓度是以罗利((Lowry)分析法测定(罗利等人，生物化学杂志，193册，265-275页(1951))。
高通量凝血酶受体放射性配位体结合分析
以阿恩(Ahn)等人的凝血酶受体放射性配位体结合分析法(阿恩等人，分子药学，51册，350-356页，(1997))的改良方法筛选凝血酶受体拮抗剂。该分析法在96孔纳克((Nunc)盘(目录分类号269620)内进行，最终分析体积为200微升。以结合缓冲液(50毫摩尔/升的Tris-HCl(pH 7.5)、10毫摩尔/升的MgCl2、1毫摩尔/升的EGTA、0.1％BSA)分别将血小板膜及[3H]haTRAP稀释至0.4毫克/毫升及22.2纳摩尔/升。在100％DMSO中进一步稀释试验化合物的储备原液(10毫摩尔/升，溶于100％DMSO中)。除非另有说明，否则，每一孔内加入10微升经稀释的化合物溶液及90微升放射性配位体(最终浓度为10纳摩尔/升，溶于5％DMSO中)，通过加入100微升膜(40微克蛋白/孔)开始进行反应。该结合未明显受到5％DMSO的抑制。测试三种不同浓度(0.1、1及10微摩尔/升)化合物。将该盘加盖，并置于室温下实验室管线滴定板振荡器上缓慢地蜗流式混合1小时。将Packard UniFilterGF/C滤片在0.1％聚乙烯亚胺中至少浸泡1小时。以帕卡过滤用(Packard FilterMate)万用收集器收集经处理的膜，并用300微升冰冷的50毫摩尔/升的Tris-HCl(pH 7.5)、10毫摩尔/升的MgCl2、1毫摩尔/升的EGTA的混合液快速洗涤四次。在每一孔内加入MicroScint 20闪烁混合剂(25微升)，并在帕卡桌上型微板闪烁计数器中对所述盘计数。特异性结合定义为总结合减去过量(50微摩尔/升)未标记的haTRAP存在下所测得的非特异性结合。从下列的关系式计算出化合物[3H]haTRAP结合至凝血酶受体后的抑制百分比：
Figure S03813112920061225D000482
然后可利用下列的公式计算出亲和力数值(Ki)：
Figure S03813112920061225D000491
所以，Ki较低时表示结合亲和力较强。
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2及A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2是由阿纳斯贝克公司斯(AnaSpec Inc)(San Jose，CA)合成。这些肽的纯度大于95％。氚气(97％)是购自EG&G Mound，迈阿米斯伯格城，俄亥俄州。随后将该气体充装并存储于IN/US系统公司的Trisorber上。MicroScint 20闪烁混合剂是购自帕卡仪器公司。
猕猴全血离体(Ex-ViVo)血小板凝集方法
给药及血液采集：
将意识清醒捆绑在椅子上的猕猴安定30分钟。将一针管插入肱静脉中以便输注测定药物。将另一针管插入另一肱静脉或隐静脉，用以采集血样。在经口投用化合物的实验中，仅使用一支针管。将基准血样(1-2毫升)收集于内含有作为抗凝血剂的凝血酶抑制剂CVS 2139(100微克/0.1毫升盐水)的真空试管中。然后将药物在30分钟内以静脉注入，在输注药物期间的第5、10、20、30分钟的时刻及药物输注结束后的第30、60、90分钟的时刻各采集血样(1毫升)。在PO实验中，以胃管将药物投与动物。在用药后的第0、30、60、90、120、180、240、300、360分钟各采集一次血样。将其中的0.5毫升血液用于全血凝集测定，另外0.5毫升用于测定药物或其代谢物的血浆浓度。收集血样后，立即按以下所述进行凝集实验。
全血凝集：
将0.5毫升的血样加入0.5毫升盐水中，并在克罗诺格(Chronolog)全血凝集器中加热至37℃。同时，将阻抗电极在盐水中加热至37℃。将包括搅拌棒的血样置于加热板孔上，将阻抗电极置于血样中，并启动收集软件。令软件运行，直至基线稳定，继而以20欧姆进行格值检定。20欧姆相当于电脑软件生成的图形上的4个方块。以体积可调的移液吸管(5-25微升)加入促进剂(agonise)(haTRAP)，记录10分钟凝集曲线。加入促进剂6分钟时记录到最大凝集值。
体外血小板凝集方法：
血小板凝集研究根据皮纳(Bednar)等人的方法(皮纳，B.，克卓拉(Condra)，C.，高尔德(Gould)R.J.，和古诺利(Connolly)T.M.，血栓形 成研究，77册，453-463页(1995))进行。利用静脉穿刺法以ACD为抗凝血剂，自健康的人类受试者(其须至少7天内不服用阿斯匹灵)取得血液。在15℃下，以100×g离心15分钟制备富含血小板的血浆。以3000×g离心沉淀血小板，并以含1毫摩尔/升的EGTA及20微克/毫升的腺苷三磷酸双磷酸酶的缓冲盐水洗涤两次，以抑制凝集作用。凝集作用是在室温下于加入0.2毫克/毫升的人类纤维蛋白原的缓冲盐水中进行。试验化合物及血小板在96-孔平底盘中预先培养60分钟。加入0.3微摩尔/升的haTRAP或0.1U/毫升的凝血酶开始凝集，并迅速用实验室管线滴定板振汤器(7速)旋转该混合物。以Spectromax平板读数器在405纳米处根据所增加的透光率监测凝集百分比。
活体内抗肿瘤的方法：
根据S.伊凡-雷姆(Even-Ram)等人于自然医药，4，8，909-914页(1988)所报导的方法，以裸鼠中的人类乳腺癌模型进行测试。
本发明化合物在离体(ex-vivo)血小板凝集测定模型中具有令人惊讶的活性。在这些研究中，经口投用0.1毫克/公斤的本发明实施例2化合物后，能够在24小时期间完全抑制因外源加入的凝血酶受体活化肽所引发的血小板凝集作用。甚至经48小时后，仍可维持约65％的血小板凝集抑制能力。与此相对照，使用0.5毫克/公斤(其为实施例2化合物所用剂量的5倍)的N-烷基氨基甲酸酯类似物(第6,063,847号美国专利的实施例1A、2A及13中所揭示的化合物)于类似条件下进行研究。在这些条件下，N-烷基化合物在各时间点均未表现出明显的血小板凝集抑制能力。
虽然结合上述具体实施例说明本发明，但其多种替代方案、改良方案及变更方案对熟悉本技术的人而言是显而易见的。所有这些替代方案、改良方案及变更方案均涵盖于本发明的目的及范围内。

Claims (38)

1.一种以如下结构式代表的化合物
或其一医药上可接受的盐类，其中：
代表一可选择双键；
n是0-2；
Q是：
Figure FSB00000466056900013
R1独立选自H和(C1-C6)烷基；
R2独立选自H和(C1-C6)烷基；
R3是H、羟基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)OR17、(C1-C6)烷基、卤素、(C3-C6)环烷基、或-NR22R23；
Het是吡啶基，其中环中氮可形成氮-氧化物或带有(C1-C4)烷基的四价基团，其中Het通过环碳原子连接到B上，且其中Het基团经W取代；
W是1至4个独立选自R21-苯基及R21-杂芳基的取代基，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子；
R4及R5独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基及(C3-C6)环烷基，或R4与R5共同形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并与其所连接的氮形成一环；
R8、R10及R11独立选自R1及-OR1，其限制条件为当存在可选择双键，则R10不存在；
R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；
B是-CH＝CH-；
每一R13独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29及卤素，其中，n6是0-4；
每一R14独立选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-苯基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29及卤素，其中n6是0-4，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子，其中杂环基是环上具有5至6个原子且其中的1至2个选自N、O及S的杂环基；或
R13与R14共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；
其中，至少R13或R14中之一选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5，其中n6是0-4；
R16独立选自(C1-C6)烷基、苯基及苄基；
R16b是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、R21-苯基、R21-苯基(C1-C6)烷基、R21-杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂环烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子，其中杂环烷基是环上具有5至6个原子且其中的1至2个选自N、O及S的杂环烷基；
R17独立选自H、(C1-C6)烷基、苯基及苄基；
R21是1至3个独立选自H、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基胺基-、二-((C1-C6)烷基)胺基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羟基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-C(O)R17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基；
R22是H或(C1-C6)烷基；
R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NHR24或-SO2NHR24；
R24是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或NR25R26-((C1-C6)烷基)-；
R25及R26独立选自H及(C1-C6)烷基；
R27是1、2或3个选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及-OH的取代基；及
R28及R29独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、R27-苯基(C1-C6)烷基、杂芳基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基及杂环基，其中杂芳基是环上具有5至14个原子的单环、双环或苯并杂芳基，其包含1至13个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其限制条件为，这些环中不包括相邻的氧和/或硫原子，其中杂环基是环上具有5至6个原子且其中的1至2个选自N、O及S的杂环基；或
R28与R29共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环。
2.权利要求1的化合物，其中n是0。
3.权利要求1的化合物，其中可选择双键不存在。
4.权利要求1的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基，而R2是H。
5.权利要求1的化合物，其中R3是H或(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的化合物，其中Het是通过环碳原子连接到B上的吡啶基，且其经1或2个选自W的取代基取代。
7.权利要求6的化合物，其中W是R21-苯基或R21-吡啶基。
8.权利要求1的化合物，其中R8、R10及R11是独立选自H及(C1-C6)烷基，而R9是H。
9.权利要求1的化合物，其中Q是
Figure FSB00000466056900041
其中，R13及R14中至少一个选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5，其中n6是0-4。
10.权利要求9的化合物，其中Q是
其中，R是-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5，其中n6是0-2。
11.权利要求10的化合物，其中R是-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHCOR16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5；R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基；而R5是H，其中n6是0-2。
12.权利要求11的化合物，其中R是-NHC(O)OR16b、-NHC(O)R16b或-NHC(O)NR4R5，R16b及R4是(C1-C6)烷基，而R5是H。
13.权利要求12的化合物，其中R是-NHC(O)OR16b，其中R16b是(C1-C6)烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R8、R9、R10及R11各为氢，R1是-CH3，B是-CH＝CH-，Het是W-吡啶基，W是R21-苯基或R21-吡啶基，且R21是-CF3或F。
15.权利要求13的化合物，其中R是-NHC(O)OR16b，且R16b是-CH3或-CH2CH3。
16.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FSB00000466056900061
Figure FSB00000466056900071
17.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FSB00000466056900072
和下式化合物
Figure FSB00000466056900082
其中R21及R具有如表1中的定义，
表1
Figure FSB00000466056900091
和下式化合物
其中Ar及R具有如表2中的定义，
表2
和下式化合物
其中Ar及R具有如表3中的定义：
表3
Figure FSB00000466056900112
Figure FSB00000466056900121
和下式化合物：
其中R具有如表4中的定义：
表4
或其医药上可接受的立体异构体或盐。
18.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000466056900132
或其医药上可接受的立体异构体或盐。
19.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的立体异构体或盐。
20.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000466056900142
或其医药上可接受的立体异构体或盐。
21.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000466056900143
或其医药上可接受的立体异构体或盐。
22.权利要求1的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000466056900144
或其医药上可接受的立体异构体或盐。
23.权利要求1和16-22任一项的化合物，其中所述盐是硫酸氢盐。
24.一种医药组合物，其包含有效量的权利要求1-23任一项的化合物及医药上可接受的载体。
25.权利要求24的医药组合物，其为粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂或栓剂的固态形式。
26.权利要求25的医药组合物，其为粉剂或片剂形式，并包含5％至95％的活性成分。
27.权利要求24的医药组合物，其为溶液、悬浮液、乳液或适于吸入的气溶胶的液态形式。
28.权利要求24的医药组合物，其经皮给药，并为乳霜、洗剂、气溶胶及/或乳液的形式。
29.权利要求24-28任一项的医药组合物，其以0.001至100毫克/公斤体重/日的剂量给药。
30.权利要求29的医药组合物，其以0.001至10毫克/公斤体重/日的剂量给药。
31.权利要求1-23任一项的化合物在制备治疗血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、周边血管疾病、发炎疾病、大脑局部缺血或癌症的药品中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述药品为粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂或栓剂的固态形式。
33.权利要求32的用途，其中所述药品为粉剂或片剂形式，并包含5％至95％的活性成分。
34.权利要求31的用途，其中所述药品为溶液、悬浮液、乳液或适于吸入的气溶胶的液态形式。
35.权利要求31的用途，其中所述药品经皮给药，并为乳霜、洗剂、气溶胶及/或乳液的形式。
36.权利要求31-35任一项的用途，其中所述药品以0.001至100毫克/公斤体重/日的剂量给药。
37.权利要求36的用途，其中所述药品以0.001至10毫克/公斤体重的剂量给药。
38.制备下式化合物的方法，
Figure FSB00000466056900161
包括使下式化合物在二氯甲烷中与三乙胺及氯甲酸乙酯反应：
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