JP2010505842A - トロンビン受容体拮抗薬としての二環式誘導体および三環式誘導体 - Google Patents

トロンビン受容体拮抗薬としての二環式誘導体および三環式誘導体 Download PDF

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マリアッパン ブイ． シェリアー，
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Abstract

任意選択の二重結合を表し、点線は、原子価必要条件によって許容される二重結合又は単結合になる、場合によって結合又は無結合であり、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｈｅｔ、Ｂ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２及びＲ３３は本明細書に定義されており、残りの置換基は明細書に定義されている通りである、式（Ｉ）の複素環式置換三環又は前記化合物の薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、異性体又はラセミ混合物、並びにそれらを含む医薬組成物、並びに前記化合物を投与することより血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全及び癌に関連する疾患を治療する方法を開示する。他の心血管薬との併用療法も請求する。

Description

本発明は、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患及び癌に関連する疾患の治療におけるトロンビン受容体拮抗薬として有用であり得るノル−セコヒンバシン（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）誘導体に関する。トロンビン受容体拮抗薬は、プロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）拮抗薬としても知られている。本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺及び胃腸管の炎症性障害、並びに可逆性気道閉塞、慢性喘息及び気管支炎などの気道障害の治療のためのカンナビノイド（ＣＢ２）受容体阻害薬として有用であり得る。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
トロンビンは、種々の細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞及び線維芽細胞のような細胞型に存在することが知られている。したがって、トロンビン受容体拮抗薬は、血栓障害、炎症性障害、アテローム動脈硬化障害及び線維増殖障害、並びにトロンビン及びその受容体が病理学的役割を果たす他の障害の治療に有用であることが予測される。
トロンビン受容体拮抗薬ペプチドは、トロンビン受容体上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。非特許文献１において、テトラペプチド及びペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２及びＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２は、強力なトロンビン受容体拮抗薬であると開示されている。ペプチドトロンビン受容体拮抗薬はまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１に開示されている。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。それらは、主にニューロンのＣＢ１受容体及び主に末梢のＣＢ２受容体に分類される。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼ並びにＣａ＋２及びＫ＋電流を調節することによって、生物学的作用を発揮する。ＣＢ１受容体の作用は、主として中枢神経系に関連するが、ＣＢ２受容体は、気管支狭窄、免疫調節及び炎症に関連する末梢作用を有すると考えられる。選択的ＣＢ２受容体結合因子は、それ自体、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺及び胃腸管の炎症性障害、並びに可逆性気道閉塞、慢性喘息及び気管支炎などの気道障害に関連する疾患の制御において治療的有用性を有すると予測される（非特許文献２；非特許文献３）。
国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３９巻（１９９６年）、４８７９〜４８８７頁 Ｒ．Ｇ． Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第６巻（８号）、（１９９９年）、６３５頁 Ｍ． Ｂｅｎｓａｉｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６３巻（４号）、（２００３年）、９０８頁
以下の式のピペリジンアルカロイド
Figure 2010505842
 であるヒンバシンは、ムスカリン性受容体拮抗薬として同定された。（＋）−ヒンバシンの全合成は、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、第１１８巻（１９９６年）、９８１２〜９８１３頁に開示されている。
置換三環式トロンビン受容体拮抗薬は、米国特許第６，０６３，８４７号明細書及び米国特許６，３２６，３８０号明細書並びに米国特許出願第０９／８８０２２２号明細書（国際公開第０１／９６３３０号パンフレット）及び第１０／２７１７１５号明細書に開示されている。
本発明は、式Ｉ
Figure 2010505842
 によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグに関し、
式中、
Figure 2010505842
 は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ３は存在せず、
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
Figure 2010505842
 、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−又は−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４及びｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ１２及びＲ１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
Figure 2010505842
 、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び
Figure 2010505842
 からなる群から独立に選択され、
Ｘは、
Figure 2010505842
 、−ＣＨ−又は−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環構成員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１〜４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリールアルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル；アミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されたアルコキシ；アリール；或いは−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−アルキルにより場合によって置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ１及びＲ２は、窒素に結合しているときに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び
Figure 2010505842
 から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ環原子は、互いに隣接しておらず、前記複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ＝（ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９又は−アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、ｎ６は０〜４であり、
各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は０〜４であり、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ４及びＲ５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって３〜６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環は、２〜５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び
Figure 2010505842
 から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２及び−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
Ｒ２１は、１〜３つの部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり、
Ｒ２３は
Figure 2010505842
 であり、ここで、Ｒ３５及びＲ３６は、水素、アルキル及びＲ３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２及び−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になって３〜６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択されるか、
或いはＲ３２及びＲ３３は、結合して下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成することができ、
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換へテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
Ｑは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１及び−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ１０及びＲ１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ１０及びＲ１１は存在せず、
Ｒは、１〜５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３４は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４−アルケニルオキシ、Ｒ３４−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され、
Ｒ３８は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の２つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ３９は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ４０は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニル及びＲ４１−アルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４１は、水素、−ＯＨ又はアルコキシであり、
Ｒ４２は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ４７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
Ｒ４９及びＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ４９及びＲ５０は、一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
Ｒ５１及びＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基におけるＲ５１及びＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される。式Ｉの少なくとも１つの化合物及び薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、ＰＡＲ−１拮抗薬として、又はカンナビノイド（ＣＢ２）受容体拮抗薬としても知られている、トロンビン受容体拮抗薬として有用であり得る。本発明のトロンビン受容体拮抗化合物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム動脈硬化症、抗再狭窄、抗凝固及び／又は抗炎症活性を有することができる。本発明のＣＢ２受容体阻害化合物は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺及び胃腸管の炎症性障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息及び気管支炎などの気道障害の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果、並びにトロンビン及びその受容体が病理学的役割を果たす他の障害の治療に有用であり得る。
特に、本発明の化合物は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞又は血栓性卒中を治療するのに用いることができる。
本発明の化合物はまた、手術の被術者に有効量の少なくとも１つのトロンビン受容体拮抗薬を投与することを含む、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連する状態を治療又は予防する方法に用いることができる。ＣＰＢ手術は、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁修復及び置換手術、心膜及び大動脈修復手術を含む。特に、本発明は、手術の被術者に有効量の少なくとも１つのトロンビン受容体拮抗薬を投与することを含む、ＣＡＢＧ手術に関連する状態を治療又は予防する方法に関する。ＣＡＢＧに関連する状態は、出血、血栓症、再狭窄のような血栓性血管事象、静脈移植片障害（ｖｅｉｎ ｇｒａｆｔ ｆａｉｌｕｒｅ）、動脈移植片障害、アテローム動脈硬化症、狭心症、心筋虚血、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心不全、不整脈、高血圧、一過性虚血発作、脳機能障害、血栓塞栓性卒中、脳虚血、脳梗塞、血栓性静脈炎、深在静脈血栓症及び末梢血管疾患からなる群から選択する。
他の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、患者における非癌部組織における放射線及び／又は化学物質誘発性毒性を治療かつ／又は予防する方法に有用であり得る。特に、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、腸線維症、肺炎及び粘膜炎のうちの１つ又は複数のものである。好ましい実施形態において、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、腸線維症である。他の好ましい実施形態において、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、口腔粘膜炎である。他の実施形態において、放射線及び／又は化学物質誘発性毒性は、腸粘膜炎、腸線維症、腸放射線症候群又は腸放射線曝露の病態生理学的症状発現である。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における構造の放射線損傷を低減する方法を提供する。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における炎症を低減する方法を提供する。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における有害な組織をリモデリングする方法を提供する。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定である、現在曝露されている、又は曝露された患者における線維増殖性組織の影響を低減する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、それに罹患している患者における細胞増殖性障害を治療するのに有用な方法を提供する。一実施形態において、細胞増殖性障害は、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸及び／又は結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫又は胃癌である。一実施形態において、神経膠腫は、未分化星状細胞腫である。他の実施形態において、神経膠腫は、多形膠芽腫である。
上で用いたように、炎症性疾患又は状態という用語は、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、或いは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管又は他の器官の放射線又は化学療法誘発性増殖性又は炎症性障害を含む。気道疾患又は状態という用語は、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎又は慢性気道疾患を含む。「癌」は、腎細胞癌又は血管新生関連障害を含む。「神経変性疾患」は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はウィルソン病を含む。
本発明の特定の実施形態はまた、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果の治療のために有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を１つ又は複数の薬物と併用する方法に関する。本発明の併用は列挙した疾患のうちの複数のものを治療するのに有用であると考えられる。
非癌部組織における放射線及び／又は化学物質誘発性毒性を治療かつ／又は予防するために、本発明は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１つ又は複数の化合物と、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（商標）（パリフェリン）、Ｌ−グルタミン、テドュグルチド、スクラルファート洗口剤、イセガナン、ラクトフェリン、メスナ及びトレフォイルファクターからなる群から選択される１つ又は複数の放射線反応修飾物質との有効量の組合せを投与することを含む。
細胞増殖性障害を治療するために、本発明は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１つ又は複数の化合物と他の抗腫瘍薬との有効量の組合せを投与することを含む。一実施形態において、他の抗腫瘍薬はテモゾロミドであり、細胞増殖性障害は神経膠腫である。他の実施形態において、他の抗腫瘍薬はインターフェロンであり、細胞増殖性障害は黒色腫である。一実施形態において、他の抗腫瘍薬はＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）であり、細胞増殖性障害は黒色腫である。
薬学的に許容できる担体中に式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの追加の心血管薬との治療有効量の組合せを含む医薬組成物も提供する。
薬学的に許容できる担体中に式Ｉの少なくとも１つの化合物と放射線反応修飾物質との治療有効量の組合せを含む医薬組成物も提供する。
薬学的に許容できる担体中に式Ｉの少なくとも１つの化合物と抗腫瘍薬との治療有効量の組合せを含む医薬組成物も提供する。
本発明の組合せは、単一包装中に医薬組成物中の式Ｉの少なくとも１つの化合物と、心血管薬、放射線反応修飾物質又は抗腫瘍薬を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物とを含むキットとして提供することができるとさらに考えられる。
一実施形態において、本発明は、種々の部分が上で述べた通りである、構造式Ｉにより表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
式Ｉの化合物について、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下の通りである。
Figure 2010505842
 式Ｉの化合物のさらなる好ましい実施形態は、以下の通りである。
Figure 2010505842
 より好ましい実施形態は、
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが、−Ｏ−、
Figure 2010505842
 又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｇが
Figure 2010505842
 又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｍが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ９がＨであり、
Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
Ｒ３２がＨ又はアルキルであり、
Ｒ３３がＨ又はアルキルであり、
Ｂが−ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ−であり、
Ｒ１２及びＲ１２ａがＨであり、
Ｈｅｔが、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗが、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
式Ｉの化合物である。
より好ましい実施形態は、
Ｅが−Ｏ−であり、
Ａが
Figure 2010505842
 であり、
Ｇが−ＣＨ２−であり、
Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ９がＨであり、
Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３２がＨ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３３がＨ又は−ＣＨ３であり、
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔが
Figure 2010505842
 であり、
Ｗが
Figure 2010505842
 である、
式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、−Ｏ−、
Figure 2010505842
 又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｇは、
Figure 2010505842
 又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｍは、−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは
Figure 2010505842
 であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｇは、−ＣＨ２−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは
Figure 2010505842
 であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｗは、
Figure 2010505842
 である。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ａは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−、
Figure 2010505842
 又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｇは、
Figure 2010505842
 又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｍは、−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ａは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｇは、−ＣＨ２−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは
Figure 2010505842
 であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｗは、
Figure 2010505842
 である。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、
Figure 2010505842
 であり、
Ａは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ｇは、−Ｎ＝であり、
Ｍは、−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ａは、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは
Figure 2010505842
 であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｗは、
Figure 2010505842
 である。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、−Ｏ−、
Figure 2010505842
 又は（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｇは、
Figure 2010505842
 又は（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｍは、−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、
Ｅは、−Ｏ−であり、
Ａは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｇは、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは
Figure 2010505842
 であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｗは、
Figure 2010505842
 である。
式Ｉの化合物について、さらなる好ましい実施形態は、以下の通りである。
Figure 2010505842
 式Ｉの化合物の実施形態において、
Figure 2010505842
 は
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
 である。
式Ｉの化合物の実施形態において、
Ｒ３は、存在しないか、又はＲ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３２は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３３は、Ｈ又はアルキルであるか、或いはＲ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３２は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｈｅｔは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｗは、
Figure 2010505842
 である。
式Ｉの化合物の実施形態において、
Ｒ３は、存在しないか、又はＲ３は、Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ｒ３２とＲ３３は、結合して、下の環構造Ｑ
Figure 2010505842
 を形成しており、
ここで、Ｑは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｒ１３は、（−ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、
Ｒ１６ｂは、アルキルであり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである。
式Ｉの化合物の実施形態において、
Ｒ１３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｈｅｔは、
Figure 2010505842
 であり、
Ｗは、
Figure 2010505842
 である。
上で用いたように、またこの開示を通して、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
「患者」は、ヒト及び動物を含む。
「被術者」は、哺乳動物及び非哺乳類動物を含む。
「哺乳動物」は、ヒト及び他の哺乳類の動物を含む。
特に示さない限り、以下の定義は、用語が単独又は他の用語と組み合わされて用いられるかどうかにかかわりなく、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよく、分子鎖に約１個から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、分子鎖に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、分子鎖に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又は複数の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよい分子鎖に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が、同じ又は異なっていてよい１つ又は複数の置換基により置換されていてよく、各置換基がハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルメチルがある。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを含む。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介するものである。
「アルケニル」は、分子鎖に１つ又は複数の二重結合を含み、共役又は非共役であり得る脂肪族炭化水素基（直鎖又は分枝炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、分子鎖に２個〜約１５個の炭素原子、好ましくは分子鎖に２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは分子鎖に２個〜約６個の炭素原子を含むことができる。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニル及びｎ−ペンテニルなどがある。
アルキル又はアルケニル鎖が他の２つの可変基に結合しており、したがって、２価である場合、それぞれアルキレン及びアルケニレンという用語を用いる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝状であってよく、分子鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、分子鎖に約２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは分子鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１つ又は複数の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってよい分子鎖に約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル及びデシニルなどがある。「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が、同じ又は異なっていてよい１つ又は複数の置換基により置換されていてよく、各置換基がアルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されることを意味する。
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環を意味する。アリール基は、同じ又は異なっていてよく、本明細書で定義する通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルなどがある。「アリーレン」は、オルト、メタ及びパラ置換を含む二価フェニル基を意味する。
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じ又は異なっていてよく、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっていてよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つの水素）を同時に置換する単一部分を意味することもある。そのような部分の例は、例えば、
Figure 2010505842
 などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
「Ｂｏｃ」という用語は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、並びに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和した種などがある。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどがある。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
「シクロアルキレン」は、他の基に対する結合点がすべての位置異性体を含む、対応する二価の環を意味する。
「ジヒドロキシアルキル」は、２つの異なる炭素原子上の２つのヒドロキシ基により置換されたアルキル鎖を意味する。
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」及び「トリフルオロアルキル」は、末端炭素がそれぞれ１個、２個又は３個のフルオロ原子により置換されている、アルキル鎖、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを意味する。
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素遊離基を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素又は臭素であり、より好ましいものは、フッ素及び塩素である。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素及び臭素である。
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、１つ又は複数の環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄（単独又は組み合された）である、芳香族単環式又は多環式環系を意味するが、但し、該環は隣接した酸素及び／又は硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシド並びに環窒素がアルキル基により置換されて第四級アミンが形成されている化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、ナフチリジル（例えば、１，５又は１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどがある。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和したヘテロアリール部分を意味する。例えば、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどのすべての位置異性体が考えられる。
「Ｈｅｔ」という用語は、直前に定義した単環、二環式及びベンゾ縮合ヘテロアリール基によって例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環構成員によりＢ基に結合しており、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジル又は２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、いずれかの利用可能な環炭素上でＷ基により置換されていてよく、１つ〜４つのＷ置換基がＨｅｔ環に存在し得る。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系における１つ又は複数の環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄（単独又は組み合された）である、非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味する。環系に隣接した酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとしてのように保護された状態で存在していてもよい。そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じ又は異なっていてよく、上で定義した通りである１つ又は複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどがある。
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また他のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮ又はＳ基は存在しないことを注意すべきである。したがって、例えば、以下の環
Figure 2010505842
 において、２及び５と印を付けた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
例えば、以下の部分
Figure 2010505842
 のような互変異性体は本発明の特定の実施形態において同等であるとみなされることも注意すべきである。
「ヘテロスピロ環」という用語は、３〜５個の炭素原子並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含むスピロ環構造を意味するが、但し、ヘテロ原子は隣接しない。
「アルキルアミノ」は、アルキル基は以前に述べた通りであるアルキル−アミノ基を意味する。親部分に対する結合は、アミノを介するものである。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−アミノ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル及びシクロアルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−シクロアルキル−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル及びヘテロアリール基は以前に述べた通りである、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。親部分に対する結合は、ヘテロアリールを介するものである。
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル及びヘテロシクロアルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−ヘテロシクロアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、ヘテロシクロアルキル基を介するものである。
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、アルコキシ及びアルキル基は以前に述べた通りである、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「アルキニルアルキル」は、アルキニル及びアルキルは以前に述べた通りである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルなどがある。
「ハロアルキル」は、アルキルは以前に述べた通りである、ハロ−アルキル−基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。適切なハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル及びジフルオロメチルなどがある。
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルは以前に述べた通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルなどがある。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール及びアルケニルは以前に述べた通りである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニルは低級アルケニル基を含む。親部分に対する結合は、アルケニル基を介するものである。
「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクリル及びアルキル基は以前に述べた通りである、ヘテロシクリル−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキル基は以前に述べた通りである、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル原子を介するものである。
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」は、ヘテロアリール及びアルコキシアルキル基は上で述べた通りである、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基である。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基は以前に定義した通りである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキエチルなどがある。
「アシル」は、種々の基は以前に述べた通りである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル及びプロパノイルなどがある。
「アミノアルキル」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アミノ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介するものである。
「アロイル」は、アリール基は以前に述べた通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び１−ナフトイルなどがある。
「アルケニルオキシ」は、アルケニル基は以前に述べた通りである、アルケニル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
「アルキニルオキシ」は、アルケニル基は以前に述べた通りである、アルキニル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
「アルコキシ」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシなどがある。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
「アラルコキシ」又は「アリールアルコキシ」は、アラルキル基は以前に述べた通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、酸素原子を介するものである。
「アルコキシアルキル」又は「アルキルオキシアルキル」は、アルキル及びアルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアルキルオキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチル及びエトキシメチルなどがある。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「アリールオキシ」は、アリール基は以前に述べた通りである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシなどがある。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
「アリールオキシアルキル」は、アリール及びアルキル基は以前に述べた通りである、アリール−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェノキシメチル及びナフトキシメチルなどがある。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール及びアルコキシアルキル基は以前に述べた通りである、アリール−アルコキシアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基は以前に述べた通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシなどがある。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介するものである。
「アリールアルケニル」は、アリール及びアルケニル基は以前に述べた通りである、アリール−アルケニル−基を意味する。親部分に対する結合は、アルケニルを介するものである。
「アルキルチオ」は、アルキル基は以前に述べた通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオなどがある。親部分に対する結合は、硫黄を介するものである。
「アリールチオ」は、アリール基は以前に述べた通りである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオなどがある。親部分に対する結合は、硫黄を介するものである。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基は以前に述べた通りである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオなどがある。親部分に対する結合は、硫黄を介するものである。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルなどがある。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基である。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルなどがある。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基である。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルなどがある。親部分に対する結合は、カルボニルを介するものである。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分に対する結合は、スルホニルを介するものである。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介するものである。
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル基は以前に述べた通りである、シクロアルケニル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル原子を介するものである。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル基は以前に述べた通りである、シクロアルキル−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「シクロアルキルオキシ」又は「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル基は以前に述べた通りである、シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。親部分に対する結合は、エーテル原子を介するものである。
「シクロアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル基は以前に述べた通りである、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「ハロアルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル基は以前に述べた通りである、ハロアルコキシアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル基は以前に述べた通りである、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基を意味する。親部分に対する結合は、アルキル基を介するものである。
Figure 2010505842
 により表される任意選択の二重結合は、少なくとも単結合は存在しなければならないが、二重結合が存在し得ることを意味し、二重結合が存在する場合には、Ｒ１０は存在しない。
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成している場合、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル及び１−ピペラジニルであり、ピペリジニル環は４位窒素においてＲ７基により置換されていてもよい。
例えば、Ｒ４及びＲ５は置換基の群から独立に選択されると表現されている上の記述は、Ｒ４及びＲ５は、同じ窒素に結合しているときに独立に選択されることだけでなく、Ｒ４又はＲ５可変基が分子において複数回出現する場合、それらの出現は独立に選択されることも意味する。同様にＲ１３又はＲ１４の各出現は、同じＱ環におけるあらゆる他のＲ１３又はＲ１４と無関係である。当業者は、置換基の大きさ及び性質が、存在し得る置換基の数に影響を及ぼすことを認識するであろう。
「置換された」という用語は、既存の状況下での指定の原子の通常の原子価を超えず、また置換が安定な化合物をもたらすという前提で、指定の原子上の１つ又は複数の水素が示されている群からの選択により置換されていることを意味する。置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの分離、及び有効な治療薬への調合に耐えるに十分に頑強な化合物を意味する。
「場合によって置換された」という用語は、指定された基、遊離基又は部分による任意選択の置換を意味する。
化合物の「分離された」又は「分離された形の」という用語は、合成工程又は天然又はその組合せから分離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。化合物の「精製された」又は「精製された形の」という用語は、本明細書に記載又は当業者によく知られている標準分析技術により確認することができるのに十分な純度で、本明細書に記載又は当業者によく知られている１つの精製工程又は複数の精製工程から得られた後の前記化合物の物理的状態を意味する。
式Ｉの化合物における構造
Figure 2010505842
 は、任意選択の二重結合を表し、点線は、原子価必要条件によって許容される二重結合又は単結合になる結合又は無結合である。但し、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ３は存在しない。
本明細書における本文、スキーム、実施例及び表における満たされていない原子価を有する炭素並びにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると推定されることも注意すべきである。
化合物における官能基が「保護された」と称されている場合、これは、該化合物が反応に供されるときに保護された部位における望ましくない副反応を排除するために、該基が修飾された形であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することにより認識されるであろう。
いずれかの可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）がいずれかの成分において、又は式Ｉにおいて出現する場合、各出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義と無関係である。
本明細書で用いるように、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生産品並びに指定された量の指定された成分の組合せにより直接的又は間接的にもたらされる生産品を含むことを意図する。
本明細書において本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物及び共結晶も考慮する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で用いるように、患者への投与後に代謝又は化学過程による化学的変換を受けて、式Ｉの化合物或いはその塩及び／又は溶媒和物を生ずる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、両方が参照として本明細書に組み込まれるＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン及び共有結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれるときに、分離できる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
共結晶は、活性医薬中間体と、化合した形に結晶性をもたらす不活性分子との化合により生成する結晶性超格子構造である。共結晶は、フマル酸、コハク酸などのジカルボン酸と本発明の化合物Ｉにより代表されるもののような塩基性アミンとの間でしばしば生成する。（Ｒｍｅｎａｒ， Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００３年、第１２５巻、８４５６頁）
「有効量」又は「治療有効量」は、トロンビン受容体拮抗薬として有効であり、したがって、所望の治療、改善、抑制又は予防効果をもたらす、本発明の化合物又は組成物の量を記述することを意味する。
式Ｉの化合物は、それらも本発明の範囲内にある塩を形成することができる。特に示さない限り、本明細書における式Ｉの化合物の言及は、その塩の言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いるように、無機及び／又は有機酸を用いて生成させる酸性塩並びに無機及び／又は有機塩基を用いて生成させる塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物がピリジン又はイミダゾールなど（これらに限定されない）の塩基性部分とカルボン酸など（これらに限定されない）の酸性部分とを含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容できる（すなわち、無毒性で、生理的に許容できる）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が沈殿するような媒体中又は水性媒体中で等価量などの量の酸又は塩基と反応させた後、凍結乾燥により生成させることができる。
実例としての酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などがある。さらに、塩基性医薬化合物の薬学的に有用な塩の生成に一般的に適するとみなされる酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、第６６巻（１号）、１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、第３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、そのウエブサイト上）によって述べられている。これらの開示は、参照として本明細書に組み込まれる。
実例としての塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物）及びその他などの薬剤を用いて第四級化することができる。
そのようなすべての酸塩及び塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であることを意図するものであり、すべての酸及び塩基塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形と同等であるとみなされる。
式Ｉの化合物、並びにその塩、溶媒和物、共結晶及びプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミド又はイミノエーテル）として存在する可能性がある。そのようなすべての互変異性体は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でさえも存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオ異性体を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在する可能性があるものなどの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、共結晶及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩及び溶媒和物、共結晶を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、或いは例えば、ラセミ体として、又は他のすべての、若しくは他の選択される立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣの１９７４年の勧告により定義されているように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物及びプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
式Ｉの化合物の、並びに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、共結晶及びプロドラッグの多形は、本発明に含められることを意図する。
本発明による化合物は、薬理特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、トロンビン受容体拮抗薬として有用なノル−セコヒンバシン誘導体であり得る。
本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、したがって、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体及びラセミ体を含むすべての異性体（それらが存在する場合）は、本発明の一部であると考えられる。本発明は、純粋な形及びラセミ混合物を含む混合物としてのｄ及びｌ異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いて、式Ｉの化合物の光学的に純粋若しくは光学的に濃縮された出発物質を反応させることにより、又はその異性体を分離することにより調製することができる。異性体はまた、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体を含んでいてよい。式（Ｉ）の化合物の多形も、結晶質又は非晶質であるかどうかにかかわりなく、本発明の一部であると考えられる。
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体より大きい薬理活性を示すことを理解するであろう。
本発明の代表的な好ましい化合物は、以下の立体化学
Figure 2010505842
 を有し、当絶対的立体化学を有する化合物がより好ましい。
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体より大きい薬理活性を示すことを理解するであろう。
本発明の化合物は、以下に準拠した方法により一般的に調製される。
以下の化合物、中間体及び方法の一部は、すべてが参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号、米国特許第６，６４５，９８７号、米国特許出願第１０／２７１７１５号に開示されている方法により実施することができる。
以下は、出発物質及び式Ｉの化合物を調製する実施例である。該手順において、以下の略語を用いる。
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ エチルエーテル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＢｎＯＣＨ２Ｃｌ ベンジルクロロメチルエーテル
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＢＡＤ アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ メチルスルホキシド
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸
ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ又はＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＰｈＳｅＢｒ 臭化フェニルセレン
ＰＳ 高分子担持
ＰＳ−ＥＤＣ 高分子担持ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩
ＰＳ−ＮＣＯ 高分子担持イソシアネート
ＰＳ−Ｔｒｉｓ−ＮＨ２ 高分子担持トリスアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリル又はヨードトリメチルシラン
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基
ＤＩＢＡＬ、ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＩＰＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
合成
４及び５のようなラクトンは、スキーム１に記載するようにケトン２から調製することができる。ケトンをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いてアルキル化して、中間体３を得、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次いで、環化して、シス及びトランスラクタム４及び５を得た。
Figure 2010505842
 ２の調製
０℃の１５０ｍｌのＴＨＦ中１（９．０ｇ、２３．３ミリモル）（１の調製については米国特許出願第２００４／０１５２７３６Ａ１号を参照）の溶液に、ＬＨＭＤＳをＴＨＦ中１Ｍ溶液（３５ｍｌ、３５ミリモル、１．５当量）として加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで真空排気し、バルーンを用いて酸素を満たした。混合物を酸素雰囲気中０℃で３０分間、ｒｔで１時間撹拌した。水性亜硫酸ナトリウムを加えることにより反応を停止させ、１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの２を微量生成物として得た。
ＭＳ：３３１．１（ＭＨ＋）
３の調製
０℃の５ｍｌのＴＨＦ中２（１６０ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．５８ｍｌ、０．５８ミリモル、１．２当量）を加え、１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を、ｒｔまで加温しながら一夜撹拌した。水性塩化アンモニウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製して、１０５ｍｇの３を得た。
４及び５の調製
０℃の２ｍｌメタノール中３（１０５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ミリモル、１．０当量）を加え、１５分間撹拌した。水性塩化アンモニウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出して、８０ｍｇの粗生成物を得た。０．５ｍｌのジクロロメタン中５５ｍｇのこの粗生成物を含むフラスコに、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、ｒｔで２時間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて分取ＴＬＣにより精製して、１４ｍｇの４及び２４ｍｇの５を得た。
４のＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）
５のＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）
これらの種類の化合物の調製への代替アプローチをスキーム２に記載する。カルボン酸６をアルコール７を経てアルデヒド８に変換した。ホスホン酸エステル９とのホルナー−ワーズワース（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｏｒｄｓｗｏｒｔｈ）反応によりビニルピリジン１０を得、これを１１にα−ヒドロキシル化した。ラクトンのラクトールへの還元の後にデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン試薬との反応により、ギ酸エステル１３を得、塩基性条件下でケトン１４を得た。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによるアルキル化により中間体１５を得、これをＬ−セレクチドによりアキシアルアルコールに還元し、酸性条件下でラクトン１６に環化した。１６のスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングにより、標的化合物１７〜２０を得た。
Figure 2010505842
 ７の調製
４００ｍｌジクロロメタン中６（３０ｇ、０．１１９モル）（６の調製については米国特許第６０６３８４７号を参照）の溶液に、塩化オキサリル（２１ｍｌ、０．２４１モル、２当量）を、続いてＤＭＦ（２７５μｌ、３．５５ミリモル、５モル％）を加えた。混合物を２時間撹拌し、トルエンを用いて濃縮し、蒸発して、酸塩化物を得た。これを５００ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（７６ｇ、０．２９９モル、２．５当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。それを水で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、２１．６ｇの７を得た。
８の調製
０℃の２００ｍｌジクロロメタン中７（１２．０ｇ、５０．４ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ（１６０ｍｇ、１．０２ミリモル、２モル％）及び１０ｍｌ水中臭化カリウム（６００ｍｇ、５．０４ミリモル、０．１当量）の溶液を加えた。この混合物に、固体ＮａＨＣＯ３で飽和したＣｌｏｒｏｘ溶液（９２ｇ、ＮａＯＣｌ含量が約６．１５％）を１滴ずつ加えた。添加が完了した後に、混合物を２０分間撹拌し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１２ｇの８を樹脂状物として得た。
１０の調製
０℃の２００ｍｌのＴＨＦ中９（２０ｇ、６５ミリモル）（９の調製については米国特許出願第２００４／０１５２７３６Ａ１号を参照）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（６５ｍｌ、６５ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２２．３ｍｌ、７５．５ミリモル）を、続いて５０ｍｌのＴＨＦ中アルデヒド８（１２ｇ）の溶液を加えた。混合物を０℃で１５分間、ｒｔで３０分間撹拌し、次いで、水性ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。酢酸エチルで抽出した後、０％〜１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフによる精製により、３．３ｇの１０を得た。
１１の調製
０℃の５０ｍｌのＴＨＦ中１０（３．３ｇ、８．４６ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１２．７ｍｌ、１２．７ミリモル、１．５当量）を加え、３０分間撹拌した。フラスコを真空排気し、酸素を満たし、酸素雰囲気中ｒｔで１時間撹拌した。水性Ｎａ２ＳＯ３を加えることにより反応を停止させ、３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、０％〜２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、３ｇの１１を得た。
ＭＳ：４０６．１（ＭＨ＋）
１２の調製
−７８℃の７５ｍｌのジクロロメタン中１１（４．２ｇ、１０．３ミリモル）の溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬＨの２０重量％溶液（３４．２ミリモル、４１．４ミリモル、４当量）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。水性酒石酸カリウムナトリウムを加えることにより反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出して、２．８９ｇの１２を得た。
ＭＳ：４０８．２２（ＭＨ＋）
１３の調製
ｒｔの５０ｍｌのジクロロメタン中１２（２．８９ｇ、７．０８ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４．２８ミリモル、２当量）を、続いてデス−マーチンペルヨージナン（３．９０ｇ、９．１９ミリモル、１．３当量）を加え、懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、２つの層が透明になるまで、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４及びＮａＨＣＯ３とともに撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３混合物及び食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、蒸発して、約３．０ｇの１３を得た。
ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）
１４の調製
５０ｍｌのメタノール中１４（約７．０８ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．２ミリモル、４当量）とともにｒｔで３時間撹拌し、水で希釈した。それをエーテルで抽出し、粗生成物を０％〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、１．７４ｇの１４を得た。
ＭＳ：３３４．１（ＭＨ＋）
１５の調製
０℃の３０ｍｌのＴＨＦ中１４（１．３９ｇ、４．１５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（５．０ｍｌ、５．０ミリモル、１．２当量）を加え、３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｍｌ、６．２３ミリモル、１．５当量）を加え、混合物を一夜撹拌し、ｒｔまで加温した。溶液を水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇの１５を得た。
ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）
１６の調製
−７８℃の２．５ｍｌのＴＨＦ中１５（１４０ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中Ｌ−セレクチドの１Ｍ溶液（０．６３ｍｌ、０．６３ミリモル、２当量）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。４ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えることにより、反応を停止させ、ｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、水性ＮａＨＣＯ３に懸濁した。酢酸エチルで抽出し、０％〜２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの１６を得た。
ＭＳ：３７６．１（ＭＨ＋）
１７の調製
１ｍｌのトルエン、０．５ｍｌのエタノール及び０．３ｍｌの水の混合物中１６（２０ｍｇ、０．０５３ミリモル）、ｍ−フルオロフェニルボロン酸（１１．２ｍｇ、０．０８ミリモル、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ミリモル、４当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、２．７μモル、５モル）の溶液にアルゴンを通気し、封管中１００℃で１時間加熱した。水系後処理の後、粗生成物を２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いた分取ＴＬＣにより精製して、１４ｍｇの１７を得た。
ＭＳ：３９２．１（ＭＨ＋）
化合物１８、１９及び２０を同様な手順を用いて調製した。
１８のＭＳ：４４２．１（ＭＨ＋）
１９のＭＳ：３９９．２（ＭＨ＋）
２０のＭＳ：３９９．２（ＭＨ＋）
ラクタム類似体をスキーム３に記載するように調製した。ケトン１５の還元的アミノ化により、アキシアル及びエクアトリアルアミン２１及び２２を得た。トリフルオロ酢酸を用いて２１のｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂を達成し、得られたアミノ酸をＨＡＴＵで処理して、シスラクタム２３を得た。スズキカップリングにより２４を得、Ｎ−メチル化により２５を得た。同様に、エクアトリアルアミン２２をトランス−ラクタム２７に変換した。
Figure 2010505842
 ２１及び２２の調製
５ｍｌのメタノール及び１ｍｌのジクロロメタン中１５（３００ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（５１５ｍｇ、６．６８ミリモル、１０当量）、３Åモレキュラーシーブ（約６００ｍｇ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６６８ミリモル、１当量）を加え、混合物をｒｔで２日間撹拌した。それを水性重炭酸ナトリウムに注加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中３％７Ｎアンモニア−メタノール溶液を用いてクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇの２１及び５８ｍｇの２２を得た。
２１のＭＳ：４４９．１（ＭＨ＋）
２２のＭＳ：４４９．１（ＭＨ＋）
２３の調製
１ｍｌのジクロロメタン及び３ｍｌのトリフルオロ酢酸中２１（１５０ｍｇ）の溶液をｒｔで２時間撹拌し、ｎ−ヘプタンを用いて濃縮し、蒸発して、酸を得た。ｒｔのこの生成物の４ｍｌのＤＭＦ中溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６ミリモル、４当量）を、続いてＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ミリモル、２当量）を加え、混合物をｒｔで一夜撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を０％〜８０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、５５ｍｇの２３を得た。
ＭＳ：３７５．１（ＭＨ＋）
２４の調製
封管中トルエン（１ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）の混合物中２３（５５ｍｇ、０．１４７ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２２ミリモル、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．５ｍｇ、７．４μモル、５モル％）及びＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８６ミリモル、４当量）の溶液にアルゴンを通気し、１００℃で５時間加熱した。それを水に注加し、酢酸エチルで抽出し、３％メタノール−ジクロロメタン混合物を用いて分取ＴＬＣにより精製して、４４ｍｇの２４を得た。
ＭＳ：３９１．２（ＭＨ＋）
２５の調製
ｒｔの１ｍｌのＤＭＦ中２４（２２ｍｇ、０．０５６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（１２ｍｇの鉱油中６０％分散体、０．３０ミリモル、５当量）を、続いてヨードメタン（０．０２６ｍｌ、０．２８ミリモル、５当量）を加え、混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。それを水性塩化アンモニウムに注加し、酢酸エチルで抽出し、８０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより精製して、９ｍｇの２５を得た。
ＭＳ：４０５．１（ＭＨ＋）
２６の調製
１ｍｌのジクロロメタン及び３ｍｌのトリフルオロ酢酸中２２（５５ｍｇ）の溶液をｒｔで１時間撹拌し、ｎ−ヘプタンを用いて濃縮し、蒸発して、酸を得た。この酸の２ｍｌのＤＭＦ中溶液に、トリエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．５０ミリモル、４当量）を、続いてＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ミリモル、２当量）を加え、ｒｔで一夜撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、３％メタノール−ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの２６を得た。
ＭＳ：３７５．１（ＭＨ＋）
２７の調製
封管中トルエン（１ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）の混合物中２２（３５ｍｇ、０．０９３ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１４ミリモル、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、５．２μモル、６モル％）及びＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ミリモル、４当量）の溶液にアルゴンを通気し、１００℃で５時間加熱した。それを水に注加し、酢酸エチルで抽出し、３％メタノール−ジクロロメタン混合物を用いて分取ＴＬＣにより精製して、２６ｍｇの２７を得た。
ＭＳ：３９１．２（ＭＨ＋）
フタラジノン型類似体の調製をスキーム４に示す。ラクトン２８をジオールに還元し、第一級アルコールを保護して、２９を得た。デス−マーチン酸化の後に１Ｎ ＨＣｌで処理して、アルコール３１とし、これをカルボン酸３２に酸化した。この酸とヒドラジンとのカップリングにより３３を得、Ｎ−メチル化により３４を得た。
Figure 2010505842
 ３０の調製
ｒｔの２０ｍｌのＴＨＦ中２８（２．０ｇ、４．３９ミリモル）（２８の調製については米国特許第６０６３８４７号を参照）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＡｌＨ４溶液（４．４ｍｌ、４．４ミリモル、１当量）を加え、ｒｔで１時間撹拌した。少量の酢酸エチルを加えることにより反応を停止させ、真空中で濃縮し、水に注加した。スラリーを希硫酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ジオールを得た。
−４０℃の３０ｍｌのジクロロメタン中このジオール及びトリエチルアミン（０．９２ｍｌ、６．６０ミリモル、１．５当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１．３ｍｌ、４．８４ミリモル、１．１当量）を加え、溶液を０℃まで加温しながら１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。それをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗２９を得た。
３０ｍｌのジクロロメタン中上の粗２９の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．８５ｇ、２２．０２ミリモル）及びデス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、５．２９ミリモル）を加え、１時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３の水溶液を加え、激しく撹拌し、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０％〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、１．８３ｇの３０を得た。
３１の調製
ｒｔの１０ｍｌのＴＨＦ中３０（１．０５ｇ、１．７１ミリモル）の溶液に、０．８５ｍｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌した。それをＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、０．７０ｇの３１を得た。
ＭＳ：４５８．１（ＭＨ＋）
３２の調製
ｒｔの１０ｍｌジクロロメタン中３１（５３０ｍｇ、１．１６ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９５ｍｇ、２．３２ミリモル、２当量）及びデス−マーチンペルヨージナン（５５０ｍｇ、１．３９ミリモル、１．２当量）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。それをエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３の水溶液とともに３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３４及びＮａＨＣＯ３の水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗アルデヒドを得た。
このアルデヒドの３ｍｌのＴＨＦ及び７ｍｌのアセトニトリル中溶液に、過酸化水素水溶液（０．１３ｍｌの３０％溶液、１．２６ミリモル、１．１当量）及びＮａＨ２ＰＯ４（３５ｍｇ、０．２９ミリモル、０．２５当量）を加えた。この混合物に、３ｍｌの水中ＮａＣｌＯ２（１８５ｍｇの８０％固体、１．６４ミリモル、１．４当量）の溶液を加えた。ｒｔで１時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４９０ｍｇの３２を得た。
ＭＳ：４７２．１（ＭＨ＋）
３３の調製
１０ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのＤＭＦ中３２（０．４９ｇ、１．０４ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２６ミリモル、１．２当量）を、続いてＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２５ミリモル、１．２当量）及び５ｍｌのジクロロメタンを加えた。溶液をｒｔで１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、０℃に維持した５ｍｌのアセトニトリル中ヒドラジン（６５μｌ、２．０７ミリモル、２当量）及びシクロヘキセン（１００μｌ）の溶液を含む他のフラスコに移した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、２８０ｍｇの３３を得た。
ＭＳ：４６８．１（ＭＨ＋）
３４の調製
ｒｔの３ｍｌのＤＭＦ中３３（１８０ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（２３ｍｇの鉱油中６０％分散体、０．８７ミリモル、１．５当量）及びヨードメタン（３６μｌ、０．５８ミリモル、１．５当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、水性塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０％〜２５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて、１７０ｍｇの３４を得た。
ＭＳ：４８２．１（ＭＨ＋）
イソラクトン類似体の他の代替調製を下に示す。アルコール７をベンジルエーテルとして保護し、α−酸素化して、４２を得た。ＤＩＢＡＬ還元の後に、デス−マーチン反応により、ギ酸エステル４４とし、これをエノン４５に変換した。シアニドの共役付加の後に還元し、加水分解により、ラクトン４７とし、これを標的５１、５２及び５４に変換した。
Figure 2010505842
 ４１の調製
水素化ナトリウム（８４０ｍｇ、２１ミリモル）をＮ２雰囲気中０℃のＤＭＦ中７（２．０ｇ、８．４ミリモル）及びＢｕ４ＮＩ（９３０ｍｇ、２．６ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、室温にした。臭化ベンジル（２．５ｍＬ、２１ミリモル）を上の混合物に一滴ずつ加え、室温でさらに２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１０：９０）により精製して、化合物４１（２．６ｇ、７．９ミリモル、９６％）を得た。
４２の調製
アルゴン雰囲気中０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）中４１（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．９２ｍＬ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を加えた。混合物を室温にし、３０分間撹拌し、次いで、酸素雰囲気中で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（６ｍＬ）を混合物に加え、３０分間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗生成物フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５：９５）により精製し、蒸発して、４２（５８ｍｇ、０．１７ミリモル、５５％）を得た。
４３の調製
Ｎ２雰囲気中−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中４２（６４７ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬを一滴ずつ加え、混合物を徐々に室温にした。３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムに注加した。有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、粗物質４３（６５１ｍｇ）を得た。
４４の調製
Ｎ２雰囲気中０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中４３（２．４２ｇ、７．０ミリモル）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．５ｇ、１０．５ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌し、徐々に室温にした。２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた。約４５分間撹拌した後、有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、化合物４４（２．２１ｇ、６．４ミリモル、９２％）を得た。
４５の調製
ＤＢＵ（１．２ｍｌ、２．６１ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中４４の溶液に一滴ずつ加え、１１０℃で２時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で、次にＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、４５（１．５ｇ、５．０ミリモル、７８％）を得た。
４６の調製
室温のトルエン（２．０ｍＬ）中４５（２０ｍｇ、０．７ミリモル）の撹拌溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド（０．３１ｍＬ、０．３１モル）を加え、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムの溶液に注加した。有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、化合物４６（１７ｍｇ、０．０５ミリモル、７９％）を得た。
４７の調製
水素化ホウ素ナトリウム（７５５ｍｇ、１９．９７ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中４６（７７５ｍｇ、２．３ミリモル）の溶液に加え、４０℃で１．５時間加熱した。溶液を室温にした後、５Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加え、混合物を９０℃でさらに４時間加熱した。溶液を濃縮してメタノールを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を飽和酒石酸ナトリウムカリウムの溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。残留物をフラッシュカラム（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、４７（７７５ｍｇ、２．４ミリモル、７９％）を得た。
４８の調製
酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ／１．０ｍＬ、２：１）中４７（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気中で６時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、濃縮して、粗４８（２９ｍｇ）を得た。
４９の調製
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中４８（２９ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７８ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、３時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液を混合物に加え、１０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３を加えた。４０分間撹拌した後、有機層を酢酸エチルで、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、化合物１４（２０ｍｇ、０．０９ミリモル、７５％）を得た。
５０の調製
０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中９（６３ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８ｍＬ、０．２０ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中４９（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を、続いてＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．０６ｍＬ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を４時間撹拌した後に混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏに注加した。それを酢酸エチルで、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、４：６酢酸エチル−ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより粗生成物を精製して、５０（２９ｍｇ、０．０７ミリモル、約１００％）を得た。
５４の調製
０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中５３（１６２ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２０ｍＬ、０．４８ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中４９（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）を、続いてＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１５ｍＬ、０．５０ミリモル）を加え、４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル、１００％）により精製して、化合物５４（２３ｍｇ、０．０６ミリモル、７１％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６［ＭＨ＋］
５１の調製
トルエン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ：１．０ｍＬ：０．５ｍＬ）中混合物５０（１７ｍｇ、０．０４ミリモル）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）をＮ２雰囲気中で還流下で加熱し、２４時間撹拌した。水系後処理の後、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、１３ｍｇの５１を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ＋）
同様な手順を用いて化合物５２を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５［ＭＨ＋］
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
 上の手順の後に、以下の化合物を調製することができる。
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
Figure 2010505842
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 さらに、上の手順の後に、以下の群の化合物を調製することができる。
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 本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物並びに少なくとも１つの追加の薬物の投与を含む。考えられる追加の薬物は、式Ｉの化合物と原子の構成又は配置が異なるものである。本発明の新規な化合物と併用することができる追加の薬物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム動脈硬化症、抗再狭窄及び／又は抗凝固活性を有する薬物などである。そのような薬物は、血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害及び／又は悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、炎症、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果、並びにトロンビン及びその受容体が病理学的役割を果たす他の障害を含む血栓症関連の疾患の治療に有用である。
適切な心血管薬は、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝固薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬からなる群から選択される。
本発明の新規な化合物との併用に好ましい種類の薬物は、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝固薬、利尿薬及び血小板凝集阻害薬である。
特に、適切な心血管薬は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド及びラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、レフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン、ミルリヌーン、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリド、アブシキシマブ、エピチフィバチド、プラスグレル及びフラグミンからなる群から選択される。
併用に特に好ましいものは、アスピリン、カングレロール、クロピドグレル重硫酸塩、プラスグレル及びフラグミンである。
本発明が式Ｉの化合物と他の薬物との組合せを含む場合、２つの活性化合物を同時又は逐次的に併用投与することができ、或いは薬学的に許容できる担体中に式Ｉの化合物と他の薬物を含む単一医薬組成物を投与することができる。該組合せの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻噴霧剤などの従来の剤形で個別又は一緒に投与することがきる。心血管薬の用量は、公表資料から決定することができ、１回の投与当たり１〜１０００ｍｇであってよい。
本明細書において、「式Ｉの少なくとも１つの化合物」という用語は、式Ｉの１つから３つの異なる化合物を医薬組成物又は治療の方法に用いることができることを意味する。式Ｉの１つの化合物を用いることが好ましい。同様に、「１つ又は複数の追加の心血管薬」という用語は、１つから３つの追加の薬物を式Ｉの化合物と併用投与することができることを意味し、１つの追加の薬物を式Ｉの化合物と併用投与することが好ましい。追加の薬物は、式Ｉの化合物に対して逐次的又は同時に投与することができる。
本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる不活性の担体は、固体又は液体であってよい。固形製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤などである。散剤及び錠剤は、約５〜約９５％の有効成分を含んでいてよい。適切な固体担体は、本技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適する固形剤形として用いることができる。薬学的に許容できる担体の例及び様々な組成物の製造の方法は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見いだすことができる。
液体製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤などである。例として、非経口の注射用の水剤又は水−プロピレングリコール液剤、或いは経口液剤、懸濁剤及び乳剤用の甘味料及び乳白剤の添加を言及することができる。液体製剤は、鼻内投与用の液剤を含んでいてもよい。
吸入に適するエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容できる担体と配合されていてよい、溶液及び粉末の形態の固体を含んでいてよい。
使用直前に経口又は非経口投与用の液体製剤に転換されることを意図する固形製剤も含まれる。そのような液体剤形は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤及び／又は乳剤の形態をとることができ、この目的のために当技術分野において通常であるようなマトリックス又はリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。
該化合物は、経口投与することが好ましい。
該医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような剤形において、製剤を、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効量を含む適切な大きさとした単位用量に分割する。
製剤の単位用量における活性化合物の量は、個別の適用によって、約１ｍｇから約１５０ｍｇに、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇに、より好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇに変化又は調節することができる。
用いる実際の用量は、患者の必要及び治療する状態の重症度に応じて変化させることができる。個別の状況に対して適切な用量の決定は、当技術分野の技術の範囲内にある。便宜上、総１日量を分割し、必要に応じて当日中に一部ずつを投与することができる。
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容できる塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、状態及び体格並びに治療する症状の重症度のような因子を考慮して担当臨床医の判断に従って調節するものとする。経口投与のための推奨される一般的な１日用量は、２〜４分割量として、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であってよい。
式Ｉの別個の化合物及び他の薬物を別個の組成物として投与すべき場合、それらは、単一包装中に、薬学的に許容できる担体中の式Ｉの化合物を含む１つの容器と薬学的に許容できる担体中の他の心血管薬を含む別個の容器を含み、式Ｉの化合物及び他の薬物が、該組合せが治療有効であるような量で存在する、キットで供給することができる。例えば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、或いはそれらが異なる剤形である場合に、組合せを投与するためのキットは有利である。
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により測定することができる。
トロンビン受容体拮抗薬に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験手順：
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。容器をトリチウムラインに取り付け、液体窒素で凍結し、真空排気した。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）フラスコに加え、室温で２時間撹拌した。反応の完結時に、過剰なトリチウムを除去し、反応ペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、ろ過して触媒を除去した。粗ペプチドの収集したＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥して不安定なトリチウムを除去した。固形ペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥過程を繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡに溶解し、次の条件を用いてＨＰＬＣにより精製した。カラム、Ｖｙｄａｃ（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍＩＤ；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、（Ａ／Ｂ）３０分間にわたり１００／０〜４０／６０；流量、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣにより分析したとき、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ミリモルの比活性の１４．９ｍＣｉのバッチを得た。
血小板膜の準備
血小板膜は、採取の４８時間以内にＮｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から入手した２０単位の血小板濃縮物からＮａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、第４５巻、１４５〜１５１頁（１９９５年））の方法の変法を用いて準備した。すべてのステップを承認済みのバイオハザード安全条件下で４℃で実施した。血小板を４℃で１００×ｇで２０分間遠心分離して赤血球を除去した。上清を傾斜し、３０００×ｇで１５分間遠心分離して血小板をペレットとした。血小板を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁して２００ｍｌの総容積とし、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。このステップをさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁して約３０ｍｌの最終容積とし、Ｄｏｕｎｃｅ（商標）ホモジナーザーで２０ストロークでホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペレットとし、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ジチオトレイトールに再懸濁し、１０ｍｌ分割量を液体Ｎ２で凍結し、−８０℃で保存した。膜の準備を完了させるために、一部を解凍し、プールし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナーザーで５ストロークでホモジナイズした。膜をペレットとし、１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＥＤＴＡで３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ及び１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜の一部を液体Ｎ２で凍結し、−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヵ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮物からは、一般的に２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ検定（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、第１９３巻、２６５〜２７５頁（１９５１年））により測定した。
高処理能力トロンビン受容体放射性リガンド結合検定
トロンビン受容体拮抗薬を、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５１巻、３５０〜３５６頁（１９９７年））のトロンビン受容体放射性リガンド結合検定の変法を用いてスクリーニングした。検定は、２００μｌの最終検定容積で９６ウエルＮｕｎｃプレート（カタログ番号２６９６２０）において実施した。血小板膜及び［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）でそれぞれ０．４ｍｇ／ｍｌ及び２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯでさらに希釈した。特に示さない限り、１０μｌの希釈済み化合物溶液及び９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウエルに加え、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウエル）の添加により反応を開始させた。結合は、５％ＤＭＳＯにより有意に阻害されなかった。化合物は、３濃度（０．１、１及び１０μＭ）で試験した。プレートを覆い、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ（商標）タイタープレート振とう機（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ）上で室温で１時間緩やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポリエチレンイミン中に少なくとも１時間浸漬した。インキュベートした膜をＰａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて収集し、３００μｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡで速やかに４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウエルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンタで計数した。特異的結合は、全結合から過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観測された非特異的結合を差し引いたものと定義した。トロンビン受容体に対する［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの結合の化合物による阻害の％を以下の関係から計算した。
Figure 2010505842
 材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２及びＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）により受託合成された。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ（Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ、Ｏｈｉｏ）から購入した。ガスをその後、ＩＮ／ＵＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒに負荷し、保存した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．から入手した。
カンナビノイドＣＢ２受容体結合検定
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体結合検定は、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６年、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、第２７８巻（３号）、９８９〜９９頁）の手順にわずかな修正を加えて行った。すべての検定を１００μｌの最終容積で行った。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭになるように再懸濁し、次いで、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯで連続希釈した。次いで、希釈した各試料の一部（１０μｌ）を９６ウエルマイクロタイタープレートの個々のウエルに移した。ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）の膜を結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン）に再懸濁し、次いで、結合反応物に加えた（１検定当たり５０μｌ中約１５μｇ）。結合緩衝液で９４０倍希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５（比活性＝１８０Ｃｉ／ミリモル；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）の添加により、反応を開始させた。結合反応における最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温で２時間インキュベートした後、ＴｏｍＴｅｃ（商標）Ｍａｃｈ ３Ｕ ９６ウエル細胞収集装置（Ｈａｍｄｅｎ、Ｃｔ）を用いて、前処理済み（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３）ＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通してのろ過により膜を収集した。プレートを１００μｌの結合緩衝液で１０回洗浄し、膜を風乾した。膜における放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液の添加後にＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）ＮＸＴマイクロプレートシンチレーション・ルミネセンスカウンタ（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｔ）を用いて定量した。Ｐｒｉｓｍ（商標）２０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ）を用いて非線型回帰分析を行った。
上述の試験手順を用いて、式Ｉの代表的な化合物は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜２０ｎＭのトロンビン受容体ＩＣ５０値（すなわち、トロンビン受容体の５０％阻害が認められる濃度）を有することが認められた。ＣＢ２Ｋｉ値は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜２００ｎＭ、より好ましくは１〜１００ｎＭの範囲内にある。

Claims (44)

  1. 構造式Ｉ
    Figure 2010505842
     によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ［式中、
    Figure 2010505842
     は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ３は存在せず、
    Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
    Figure 2010505842
     、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−又は−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４及びｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ１２及びＲ１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
    Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
    Figure 2010505842
     、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び
    Figure 2010505842
     からなる群から独立に選択され、
    Ｘは、
    Figure 2010505842
     、−ＣＨ−又は−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
    各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
    Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環構成員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１〜４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されたアルコキシ；アリール；或いは−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−アルキルにより場合によって置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
    Ｒ１及びＲ２は、窒素に結合しているときに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び
    Figure 2010505842
     から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ環原子は、互いに隣接しておらず、前記複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
    Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ＝（ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９又は−アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
    Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
    各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、ｎ６は０〜４であり、
    各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は０〜４であり、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ４及びＲ５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
    Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって３〜６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環は、２〜５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
    Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−又はヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
    Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び
    Figure 2010505842
     から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２及び−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
    Ｒ２１は、１〜３つの部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
    Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり、
    Ｒ２３は
    Figure 2010505842
     であり、ここで、Ｒ３５及びＲ３６は、水素、アルキル及びＲ３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２及び−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
    Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
    Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になって３〜６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
    Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択されるか、
    或いはＲ３２及びＲ３３は、結合して下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成することができ、
    ここで、
    Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
    Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換へテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
    Ｑは、
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１及び−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ１０及びＲ１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ１０及びＲ１１は存在せず、
    Ｒは、１〜５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ３４は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４−アルケニルオキシ、Ｒ３４−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され、
    Ｒ３８は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の２つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
    Ｒ３９は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４０は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニル及びＲ４１−アルキニルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４１は、水素、−ＯＨ又はアルコキシであり、
    Ｒ４２は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
    Ｒ４７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
    Ｒ４９及びＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ４９及びＲ５０は、一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
    Ｒ５１及びＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基におけるＲ５１及びＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
    Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
    Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される］。
  2. Figure 2010505842
    Figure 2010505842
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2010505842
     である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｅが−Ｏ−であり、
    Ａが、−Ｏ−、
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｇが
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｍが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３２がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３３がＨ又はアルキルであり、
    ＢがＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ−であり、
    Ｒ１２及びＲ１２ａがＨであり、
    Ｈｅｔが、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗが、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｅが−Ｏ−であり、
    Ａが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｇが−ＣＨ２−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３２がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３３がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗが
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｅが−Ｏ−であり、
    Ａが、−Ｏ−、
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｇが
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｍが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｅが−Ｏ−であり、
    Ａが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｇが−ＣＨ２−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗは
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｅが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
    Ａが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−、
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｇが
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｍが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは、
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ｅが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
    Ａが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｇが−ＣＨ２−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗは
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１に記載の化合物。
  10. Ｅが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ａが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
    Ｇが−Ｎ＝であり、
    Ｍが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  11. Ａが−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
    Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗは
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｅが−Ｏ−であり、
    Ａが、−Ｏ−、
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｇが
    Figure 2010505842
     又は−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｍが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  13. Ｅが−Ｏ−であり、
    Ａが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
    Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗは
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１に記載の化合物。
  14. Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
     からなる群から選択される化合物。
  15. Figure 2010505842
     である、請求項１に記載の化合物。
  16. Figure 2010505842
     が
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
     である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３が存在しないか、又はＲ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ１１がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３２がＨ又はアルキルであり、
    Ｒ３３がＨ又はアルキルであるか、或いはＲ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ１１がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３２がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｒ３３がＨ又は−ＣＨ３であり、
    Ｈｅｔが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗが
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ３が存在しないか、又はＲ３がＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨであり、
    Ｒ３２とＲ３３が結合して、下の環構造Ｑ
    Figure 2010505842
     を形成しており、
    ここで、Ｑは
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｒ１３は（−ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、
    Ｒ１６ｂはアルキルであり、
    Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｈｅｔは、アリール、Ｗにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はＷにより置換されたヘテロアリールであり、
    Ｗは、アリール、又はハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ若しくは−Ｏ−アルキルを含む１〜３つの部分により置換されたアリールである、
    請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｈｅｔが
    Figure 2010505842
     であり、
    Ｗが
    Figure 2010505842
     である、
    請求項１９に記載の化合物。
  21. Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
     からなる群から選択される化合物。
  22. Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
    Figure 2010505842
     からなる群から選択される化合物。
  23. 有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  24. トロンビン受容体を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  25. 血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  26. 前記炎症性疾患又は状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎、或いは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管又は他の器官の放射線又は化学療法誘発性増殖性又は炎症性障害である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記気道疾患又は状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎又は慢性気道疾患である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記癌が腎細胞癌又は血管新生関連障害である、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はウィルソン病である、請求項２５に記載の方法。
  30. 少なくとも２つの治療的に有効な薬物を投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  31. 血栓症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連障害、不整脈、心血管又は循環疾患又は状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン代償療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、慢性関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺又は腸管の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性及び／又は神経中毒疾患、状態又は損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患又は状態、喘息、緑内障、黄班変性、乾癬、肝臓、腎臓又は肺の内皮機能障害、肺及び胃腸管の炎症性障害、気道疾患又は状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周病又は創傷、或いは脊髄損傷、又はその症状若しくは結果を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの追加の心血管薬と併用してそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  32. 前記追加の心血管薬が、トロンボキサンＡ２生合成阻害薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、アデノシン二リン酸阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アンギオテンシン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、抗凝固薬、利尿薬及び血小板凝集阻害薬からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記追加の心血管薬が、アスピリン、カングレロール、クロピドグレル重硫酸塩、プラスグレル及びフラグミンからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記追加の心血管薬がアスピリン及びクロピドグレル重硫酸塩である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記追加の心血管薬がアスピリン及びプラスグレルである、請求項３３に記載の方法。
  36. カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  37. 精製された形態の請求項１に記載の化合物。
  38. 分離された形態の請求項１に記載の化合物。
  39. 治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、患者における非癌部組織における放射線又は化学物質誘発性毒性を治療又は予防する方法。
  40. 前記放射線及び／又は化学物質誘発性毒性が、腸線維症、肺炎、腸粘膜炎、口腔粘膜炎、腸放射線症候群又は腸放射線曝露の病態生理学的症状発現のうちの１つ又は複数のものである、請求項３９に記載の方法。
  41. 治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、構造の放射線損傷を低減するための、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、炎症を低減するための、放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、有害な組織をリモデリングするための、或いは放射線及び／又は化学物質毒性に曝露される予定であるか、現在曝露されているか、又は曝露された患者における、線維増殖性組織の影響を低減するための、方法。
  42. 治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与することを含む、細胞増殖性障害に罹患している患者における細胞増殖性障害を治療する方法。
  43. 前記細胞増殖性障害が膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫又は胃癌である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記神経膠腫が未分化星状細胞腫又は多形膠芽腫である、請求項４３に記載の方法。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8227412B2 (en) * 2007-03-29 2012-07-24 Tsopanoglou Nikos E Bioactive parstatin peptides and methods of use
EP2227560B1 (en) * 2007-12-07 2017-10-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment and diagnosis of bone mineral density related diseases
PL2438060T3 (pl) * 2009-06-04 2014-03-31 Merck Sharp & Dohme Aktywny metabolit antagonisty receptora trombiny
NZ767139A (en) 2009-12-04 2022-08-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of use thereof
ES2527535T3 (es) 2010-04-16 2015-01-26 Sanofi Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1
ES2532902T3 (es) 2010-04-16 2015-04-01 Sanofi Piridil-vinil-pirroles tricíclicos como inhibidores de PAR1
EP2822557B1 (en) 2012-03-06 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
WO2015026693A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
US20160200715A1 (en) 2013-08-22 2016-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 7a-heterocycle substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as par-1 receptor antagonists
EP3035928B1 (en) 2013-08-22 2023-10-18 Merck Sharp & Dohme LLC 3'-pyridyl substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2016058144A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of cyclic sulfonamide derivatives as par-1 receptor antagonists
WO2016060940A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of cyclic sulfonamide derivatives as par-1 receptor antagonists
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN105732595B (zh) * 2015-12-22 2018-08-28 山东大学 基于萜类衍生物的par-1抑制剂及其制备方法和在治疗血栓性疾病中的用途
CN107129477A (zh) * 2016-02-26 2017-09-05 上海星泰医药科技有限公司 ((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法
CN116514761A (zh) 2016-07-29 2023-08-01 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
AU2017301767A1 (en) 2016-07-29 2019-02-14 Pgi Drug Discovery Llc Compounds and compositions and uses thereof
CN110678205B (zh) 2017-02-16 2023-05-23 桑诺维恩药品公司 治疗精神分裂症的方法
AU2018312559B2 (en) 2017-08-02 2022-06-02 Pgi Drug Discovery Llc Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
CN110559294A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 杨仑 脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN110627710B (zh) * 2019-09-29 2020-06-05 山东大学 一种新型par-1抑制剂及其制备方法和在预防和/或治疗血栓性疾病中的用途
EP4135690A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders
CN112759548B (zh) * 2020-12-31 2021-11-02 山东大学 一种par-1抑制剂及其制备方法
CN115043820B (zh) * 2022-05-27 2024-03-22 山东大学 Par-1抑制剂及其类似物的制备方法和在血栓性疾病防治中的应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1201061A (en) * 1966-08-26 1970-08-05 Endo Lab Oxo pyrroles and process for preparing same
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US5874382A (en) * 1996-11-13 1999-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cyclic sulfonamide herbicides
US20030185830A1 (en) * 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
JP3449620B2 (ja) * 1997-11-25 2003-09-22 シェーリング コーポレイション トロンビンレセプターアンタゴニスト
US6063847A (en) 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
FR2807040B1 (fr) * 2000-03-31 2002-05-17 Oreal Procede de preparation de composes 3-(4-hydroxy-1h-indol-5- ylmethyl)-pyridiniums utilisant une reaction d'aldolisation
US7488742B2 (en) 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
IL153308A0 (en) 2000-06-15 2003-07-06 Schering Corp Thrombin receptor antagonists
US20040192753A1 (en) 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
IL160918A0 (en) 2001-10-18 2004-08-31 Schering Corp Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
JP2003183278A (ja) 2001-12-25 2003-07-03 Sagami Chem Res Center 芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体
KR101026929B1 (ko) * 2002-04-16 2011-04-04 쉐링 코포레이션 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제
EP1670804A2 (en) * 2003-09-10 2006-06-21 GPC Biotech AG Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
JP4806353B2 (ja) * 2003-12-05 2011-11-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP2008500998A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 複素環式化合物およびアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用
US7429666B2 (en) * 2004-06-10 2008-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridine analogs as C5a antagonists
EP1772282B1 (en) * 2004-07-29 2012-02-01 Adeka Corporation Optical recording material and optical recording medium
WO2006041874A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Myriad Genetics, Inc. Compounds for alzheimer's disease
US7488752B2 (en) * 2004-10-08 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
JP4705367B2 (ja) * 2004-12-24 2011-06-22 花王株式会社 染毛剤組成物
WO2006115221A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. フタラジノン誘導体及びその医薬
DE102005049953A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2007234399A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
ES2422165T3 (es) * 2006-04-21 2013-09-09 Lilly Co Eli Derivados de ciclohexilimidazol lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
AU2007269830A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
BRPI0720043A2 (pt) * 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol

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