BRPI0720043A2 - Composto oxadiazol - Google Patents

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BRPI0720043A2
BRPI0720043A2 BRPI0720043-9A BRPI0720043A BRPI0720043A2 BR PI0720043 A2 BRPI0720043 A2 BR PI0720043A2 BR PI0720043 A BRPI0720043 A BR PI0720043A BR PI0720043 A2 BRPI0720043 A2 BR PI0720043A2
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chloro
phenyl
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BRPI0720043-9A
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Adrian D Hobson
Shannon Fix-Stenzel
Kevin P Cusack
Eric C Breinlinger
Graham K Ansell
Robert H Stoffel
Kevin R Woller
Pintipa Gronsaard
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Abbott Lab
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Publication date
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Description

“COMPOSTOS OXADIAZOL” Referência Cruzada ao Pedido Correlato
Este pedido reivindica prioridade com relação ao Pedido Provisório US número de série 60/875.251 depositado em 15 de dezembro de 2006.
Antecedentes da Invenção
Esfingosina-1-fosfato (S1P) faz parte da via biosintética da esfingomielina e é conhecido por afetar múltiplos processos biológicos. S1P é formado através da fosforilação da esfingosina por esfingosina cinases (SK1 e SK2) e é degradado através da clivagem por Iiase da esfingosina para formar palmitaldeído e fosfoetanolamina ou através da 10 desfosforilação por fosfolipídeo fosfatases. Ele está presente em níveis altos (-500 nM) no soro e é encontrado na maioria dos tecidos. Ele pode ser sintetizado em uma ampla variedade de células, em resposta a vários estímulos, que incluem citocinas, fatores de crescimento e Iigantes de receptor acoplado à proteína G (GPCR). Os GPCRs que se ligam ao S1P (correntemente conhecidos como receptores de S1P, S1P1-5), se acoplam através 15 das vias sensíveis à toxina da coqueluche (Gi)1 bem como as vias insensíveis à toxina da coqueluche para estimular uma variedade de processos. Os receptores individuais da família de S1P são ambos específicos para tecidos e resposta e assim são atraentes como alvos terapêuticos.
S1P promove muitos processos das células e tecidos. Especificamente, S1P 20 mostrou ser um antagonista para todos os cinco GPCRs1 S1P1 (Edg-1), S1P2 (Edg-5), S1P3 (Edg-3), S1P4 (Edg-6) e S1P5 (Edg-8). A ação de S1P nos receptores de S1P foi ligada à resistência a apoptose, alterações na morfologia celular, migração celular, crescimento, diferenciação, divisão celular, angiogênese e modulação do sistema imune através de alterações do tráfego linfócito. Portanto, os receptores de S1P são alvos para 25 terapia, por exemplo, de doenças neoplásticas, transtornos autoimunes e rejeição de tecido em transplantes. Estes receptores também compartilham 50-55% de identidade de aminoácido com três outros receptores lisofosfolipídeos, LPAI1 LPA2 e LPA3 do ácido lisofosfatídico estruturalmente relacionado (LPA).
Os GPCRs são excelentes alvos medicamentosos com vários exemplos de 30 medicamentos comercializados através de múltiplas áreas de doença. Os GPCRs são receptores de superfície celular que ligam hormônios sobre a superfície extracelular da célula e transduzem um sinal através da membrana celular para o interior da célula. O sinal interno é ampliado através da interação com as proteínas G1 que por sua vez interagem com várias vias mensageiras secundárias. Esta via de transdução é manifestada nas respostas 35 celulares a jusante que incluem alterações citoesqueléticas, mobilidade celular, proliferação, apoptose, secreção e regulação da expressão da proteína para enumerar algumas. Os receptores de S1P fazem bons alvos medicamentosos em razão dos receptores individuais serem expressos em diferentes tecidos e o sinal através das vias diferentes tornando os receptores individuais ambos específicos para tecido e resposta. A especificidade do tecido dos receptores de S1P é desejável em razão do desenvolvimento de um agonista ou antagonista seletivo para um receptor localiza a resposta celular para os tecidos contendo aquele receptor, limitando efeitos colaterais indesejados. A especificidade da resposta dos receptores de S1P é também de importância porque permite o desenvolvimento de agonistas ou antagonistas que iniciam ou suprimem determinadas respostas celulares sem afetar outras respostas. Por exemplo, a especificidade da resposta dos receptores de S1P permitiria um S1P mimético que inicia agregação da plaqueta, sem afetar a morfologia celular.
As implicações fisiológicas da estimulação dos receptores de S1P individuais são amplamente desconhecidas devido, em parte, à falta de Iigantes seletivos do tipo do receptor. O isolamento e caracterização dos análogos de S1P que possuem atividade agonista ou antagonista potente para os receptores de S1P vêm sendo limitados.
S1P1, por exemplo, é amplamente expresso e o nocaute causa Ietalidade embriogênica devido à ruptura de vaso grande. Os experimentos de transferência de célula adotados usando linfócitos para camundongos nocauteados com S1P1 mostraram que linfócitos deficientes em S1P1 são seqüestrados para órgãos linfáticos secundários. De modo contrário, as células T superexpressam partição de SP1P preferivelmente no compartimento de sangue ao invés dos órgãos linfáticos secundários. Estes experimentos fornecem evidência de que S1P1 é o principal receptor de esfingosina no linfócito chegando e trafegando para os compartimentos linfóides secundários.
Correntemente, existe a necessidade de agentes seletivos novos e potentes que sejam agonistas ou antagonistas dos receptores individuais da família do receptor de S1P, a fim de se obter necessidades médicas não satisfeitas associadas ao agonismo ou antagonismo dos receptores individuais da família do receptor de S1 P.
Sumário da Invenção
A presente invenção provê novos compostos descritos pelas fórmulas gerais (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) e (IVb) como agonistas de S1P1 do receptor acoplado à proteína G. Estes compostos reduzem o número de T- e B-linfócitos que circulam e infiltram, fornecendo um efeito imunossupressor benéfico. Os compostos também exibem atividade dentro da família do receptor de S1P.
Em uma primeira modalidade, a invenção provê um composto da fórmula I: Fórmula I sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, onde:
L é uma ligação ou alquila (C1-C3) opcionalmente substituída;
R1 é -C(0)-NH-fenila, -NH-C(0)-furanila, fenila opcionalmente substituída -NH-S(O)2 -O-alquila (CrC3) opcionalmente substituída, -S-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, alquila (C2-C6) opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, cicloalquila (C3- C6) opcionalmente substituída, -(CH2)(C3)alquila, tetraidrobenzofuranila, furanila, tetraidrofuranila, 2,3-diidroisoindolila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, -0-CH2-fenila, -O-fenila, -O-fenila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, pirroliidinila opcionalmente substituída, 1,2,3,4-tetraisoquinolinila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída;
R2 é Br, Cl, CF3, CN ou -O-alquila (C1-C2);
R3 é alquila (C3-C8) opcionalmente substituída, alquenila (C4-C5), alquinila (C4-C5), cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, -alquila (C1-C3) opcionalmente substituída (C2-C3)alquil-0, -alquil (C1-C3)-ImidazoIiIa, -alquil (C1-C3)-ITiorfoIiniIa, -fenila opcionalmente substituída alquil (C1-C3), - piperazinila opcionalmente substituída alquil (C1-C3), -alquil (C1- C3)-pirrolidinila, -alquil (C1-C3)-PiperidiniIa, -alquil (C1-C3)-WeniIa, tetraidrofuranila ou tiazolila; e
R6 é H;
contanto que:
R1 não seja substituído por cicloexila opcionalmente substituída, -C(0)-cicloexila ou -NH-cicloexila;
quando L for alquila (C1-C3), R1 não será isoxazolila opcionalmente substituída;
quando R3 for alquila (C1) opcionalmente substituída, L-R1 não será cicloexila ou - CH2-cicloexila; e
contanto que o composto não seja: 10
15
Em uma segunda modalidade a invenção provê um composto da modalidade 1 onde R1 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de Br, Cl, F, CF3, CN1 oxo, alquila (C1-C6) opcionalmente substituída, alquenila (C2-C6) opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, -CH2- piperidinila opcionalmente substituída, -C(O)-BlquiIa(C1-C6) opcionalmente substituída, -C(0)-NR-alquila (C1-C6), alquila (C1-C6) opcionalmente substituída -C(O)-O, -O- alquila (C1-C6) opcionalmente substituída, -NH-cicloalquila (C3-C6), - NH-C(0)-0-alquila (C1-C3), -S(O)2-N(R9)2, alquila (C1-C4) opcionalmente substituída -S(O)2- NH1 alquila (C1-C6) opcionalmente substituída -NH, -NH-C(0)-furanila, fenila opcionalmente substituída -NH- S(0)2-fenila, piridinila opcionalmente substituída,
H
-N
OH
HO
/T
OH
CO
HN^o
HO
onde R é H ou alquila (C1-C3); e
onde cada R9 é independentemente selecionado de H ou alquila (C1-C6) opcionalmente substituída.
Em uma terceira modalidade, a invenção provê compostos de qualquer uma das modalidades precedentes onde o composto é um composto da fórmula Ia: -o.
N-
✓
R1
20
Fórmula Ia
onde L é uma ligação.
Em uma quarta modalidade a invenção provê compostos de qualquer uma das modalidades precedentes onde R1 é fenila opcionalmente substituída ou indolila opcionalmente substituída.
Em uma quinta modalidade a invenção provê compostos de qualquer uma das modalidades precedentes onde o composto é: A, C
OH
Λ
onde y é 1 ou 2.
Em uma sexta modalidade a invenção provê um composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes onde:
L é alquila (C1-C3) opcionalmente substituída:
R1 é -C(0)-NH-fenila, -NH-C(0)-furanila, fenila opcionalmente -NH-S(O)2, -O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -S-alquila (C1-C3)1 benzilóxi, cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, morfolinila, naftila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, fenóxi opcionalmente substituído, piperazinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída;
Em uma sétima modalidade a invenção provê compostos de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes onde L é CH2 e R1 é fenila opcionalmente substituída ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída.
Em uma oitava modalidade a invenção provê compostos de acordo com a reivindicação 7, onde R1 é substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de F1 dimetilamino e fenóxi.
Em uma nona modalidade a invenção provê compostos da fórmula II:
R2 é Cl;
R3 é isopropila; e
R6 é H.
Fórmula Il
sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, onde: Y é uma ligação;
L é uma ligação ou CH2;
R1 é alquila (CrC4) opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída; R2 é CF3;
R3 é H1 morfolinila ou cicloalquila (C3-C5); e
R6 éH.
Em uma décima modalidade a invenção provê compostos de acordo com a nona modalidade onde R1 é fenila opcionalmente substituída e R3 é morfolinila.
Em uma décima primeira modalidade a invenção provê compostos de acordo com as modalidades nove e dez, onde R1 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de Cl, alquila (CrC3) opcionalmente substituída:
Em uma décima segunda modalidade a invenção provê compostos da fórmula III:
Fórmula Ill
sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, onde:
D é CH ou N;
Y é uma ligação;
L é uma ligação;
R1 é fenila opcionalmente substituída;
R2 é H;
R3 é H; e
R6 é alquila (C1-C3) opcionalmente substituída.
Na décima terceira modalidade a invenção provê compostos de acordo com a décima segunda modalidade onde R1 é substituído por Cl e isopropoxi.
Em uma décima quarta modalidade a invenção provê compostos apresentando a fórmula (IV):
promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos, onde:
X é N ou CR4;
L é uma ligação, -CH2CH2-, cicloalquila (C3-C6) ou -CHR5;
Y é -O-, -NR7- ou -C(R7)(R7 )-;
R1 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -alquil (C^CeJ-O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -alquil (C^C^-O-alquil (CrCg^O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, - 10 alquil (CrC6)-0-arila opcionalmente substituída, alquilssulfanilalquila, alquila (C2-C5) não substituída, alquila (C1-C6) substituída, - COR91 -O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -N(R7)(R8)1 -N(R7)SO2-R9 ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída e onde R1 não é pentatiofeno substituído, halotiofeno, indano substituído ou cromenona substituída;
R2 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente H1 - alquilaíCrC^, -O- alquila (C1-C3)1 -CF3l -CN1 halo ou -COO^IquiIa(C1-C4);
R3 é arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, - (CH2)n-R9, -CO-OR9, - CO-R9, -CON(R7XR9)1 -N(R7XR9)1 -SOR9 , -SO2R9 e cadeia alquila (C1-C8) linear ou ramificada opcionalmente substituída incluindo opcionalmente grupos -CO-, 20 -COO-, -SO-, -SO2-, -CONH-, - NHCO-, -N- ou -O- embutidos dentro da cadeia alquila; e quando Y for O, R3 não será alquildiazepano, -C(CH3)2COOCH2CH3 ou -CH2CH2N(CH2CH3)2 e quando Y for -CH2-,
R3 não será -CH2COOH;
ou Y é uma ligação e R3 é morfolino opcionalmente substituído;
R4 é H, -alquila(CrC4), -O-alquila (C1-C3)1 -CF3, -CN ou halo;
R5 é H1 O-alquila (C1-C3) ou alquila (C1-C3);
cada ocorrência de R7 ou R7 é independentemente H ou alquila (C1-C3) opcionalmente substituída;
R8 é H, CH3 opcionalmente substituído ou -COR9;
R9 é hidrogênio, alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente
substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída; e
n é 1 , 2, 3 ou 4; contanto que:
R1 não seja furanila opcionalmente substituída ou furanila opcionalmente
substituída -C(O);
5
R3 não seja quinolinila opcionalmente substituída;
R9 não seja ciclopropila opcionalmente substituída, cicloexila opcionalmente
substituída, furanila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou quinolinila opcionalmente substituída;
substituída, -C(O)- ciclobutila, ciclobutila, -C(0)-cicloexila ou cicloexila opcionalmente substituída;
R3 não seja substituído por -C(0)-ciclopropila;
quando R3 for CH3 ou 4-clorofenilmetila, L-R1 não será ciclopropila, ciclopentila, cicloexila opcionalmente substituída, -CH2-cicloexila, -NH-cicloexila, -CH2CH2- cicloexila ou pirazolila opcionalmente substituída;
quando Y for O, R3 não será -(Co-C4)alquil-isoxazolila opcionalmente substituída ou pirazolila opcionalmente substituída;
quando L for alquila (C1-C3), R1 não será isoxazolila opcionalmente substituída;
quando L for uma ligação, R1 não será ciclobutila opcionalmente substituída,
cicloexila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída -CH2, naftila opcionalmente substituída -CH2-O1 pirazolila opcionalmente substituída ou tetraidrobenzofuranila:
10
R1 não seja substituído por -C(0)-ciclopentila, ciclopentila opcionalmente
o composto não será:
25
o composto não será
onde R3 for piperazinila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente
substituída;
o composto não será:
O-N onde R1 for piperidina opcionalmente substituída ou 3-clorofenila e -Y-R3 for: fenila opcionalmente substituída -NH-C(O); piridinila opcionalmente substituída -O-;
-NH-C(O)-OCH3;
piperazinila opcionalmente substituída -CH2-;
-alquila (C1-C) opcionalmente substituída -O-;
-CH2-ITiorfoIiniIa; ou
piridinila opcionalmente substituída -O-C(O)-; contanto que o composto não seja
T L \ D \ °~N
onde:
L é CH2, CH(CH3) ou CH2CH2;
Y é O ou CH2;
R2 é H ou OCH3;
R3 é CH3 ou OCF3; e Ré H ou NO2;
contanto que o composto não seja:
O-N
contanto que o composto não seja:
_ OMe
M Cl
R,-ÇT^°-C)
onde R1 é fenila, 4-clorofenila, piperidinila ou tienila.
Na décima quinta modalidade a invenção provê compostos de acordo com a 20 décima quarta modalidade, onde cada substituinte ou substituinte opcional é independentemente um ou mais grupos R10, onde R10 é alquila opcionalmente substituída, alquenila, grupos alcóxi opcionalmente substituídos, alcoxialcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonil heterocicloalcoxi, alquila, alquilamino, alquilcarbonila, éster alquílico, alquil-O-C(O)-, alquil-heterociclila, alquil-cicloalquila, alquil-nitrila, alquilssulfonila, 25 alquinila, grupos amido, amino, aminoalquila, aminoalcoxi, aminocarbonila, carbonitrila, carbonilalcoxi, carboxamido, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-C(CH3)3, -OH, -C(O)O- alquila, -C(0)0-cicloalquila, - C(0)0-heterociclila, -C(0)-alquila, -C(0)-cicloalquila, -C(O)- heterociclila, CN1 cicloalquila, dialquilamino, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonila, dialquilaminossulfonila, -C(O)-ORa, halogênio, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxi, hidróxi, hidroxialquila, nitro, oxo, fenila, -SO2CH3, -SO2CF3, sulfonila, tetrazolila, tienilalcoxi, trifluormetilcarbonilamino, trifluormetilssulfonamido, 5 heterociclilalcoxi, heterociclil-S(0)p, cicloalquil-S(0)p, alquil-S-, heterociclil-S, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicoltio, cicloalquiltio, N-alquilamino e N1N- dialquilamino onde Ra é alquila, heterocicloalquila ou heterociclila e p é 1 ou 2.
Na décima sexta modalidade a invenção provê compostos de acordo com modalidades quatorze e quinze apresentando a fórmula (IVa):
ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero dos
mesmos, onde:
L é uma ligação, -CH2CH2- ou cicloalquila (C3-C6);
R1 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou alquila (C1-C3) opcionalmente substituída -O-;
R2 é um halogênio ou CF3; e
R3 é alquila C1-C8 opcionalmente substituída ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída ramificadas ou lineares.
Na décima sétima modalidade a invenção provê compostos de acordo comas modalidades décima quarta e décima sexta, onde R2 é Cl ou CF3.
Na décima oitava modalidade a invenção provê compostos de acordo com as
modalidades décima quarta a décima sétima onde R2 é Cl.
Na décima nona modalidade a invenção provê compostos de acordo com as modalidades décima quarta a décima oitava apresentando a fórmula (IVb):
ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos, onde:
L é uma ligação, -CH2CH2- ou cicloalquila (C3-C6);
R1 é tolila, piridinila, isoxazolila, pirazinila, metilpirazinila, etanonilfenila, éster t- butílico do ácido fenil carbâmico, benzonitrila, dietilaminofenila, tiofenila, N- metilpirrolila, halopiridinila ou metilpiridinila; e
R3 é isobutila, ciclopropilmetila, 3-metoxipropila, 1-etilpropila, sec-butila, isopropila, t-butila ou trifluoretila.
Na vigésima modalidade a invenção provê compostos de acordo com a modalidade décima quarta possuindo fórmula (IVc):
ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero dos mesmos, onde:
L é uma ligação ou -CH2CH2-;
R1 é tolila, piridinila, metilpirazinila, éster t-butílico do ácido fenil carbâmico, benzonitrila, tiofenila, N-metilpirrolila ou halopiridinila; e
R3 é isobutila, isopropila, ciclopropilmetila, 3-metoxipropila, 1-etilpropila, sec- butila ou isopropila.
Na vigésima primeira modalidade a invenção provê compostos de acordo com a vigésima modalidade, onde R3 é isopropila.
Na vigésima segunda modalidade a invenção provê compostos de acordo com a
vigésima e vigésima primeira modalidades onde R1 é tolila ou halopiridinila.
Na vigésima terceira modalidade a invenção provê compostos de acordo com a vigésima a vigésima secunda modalidades onde R1 é cloropiridinila ou fluorpiridinila.
Na vigésima quarta modalidade a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Na vigésima quinta modalidade a invenção provê o emprego de um ou mais compostos de qualquer uma das modalidades precedentes ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento ou estereoisômero do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno imune.
Na vigésima sexta modalidade a invenção provê um uso de acordo com a vigésima quinta modalidade onde o transtorno imune é transtorno autoimune.
Na vigésima sétima modalidade a invenção provê um uso de acordo com a
vigésima sexta modalidade onde o transtorno autoimune é hepatite crônica ativa, doença de Addison, síndrome antifosfolipídeo, alergia atópica, gastrite atrófica autoimune, acloridria autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, síndrome de Cushing, dermatomiosite, síndrome de Goodpasture, doença de Grave, tireoidite de Hashimoto, atrofia adrenal idiopática, trombocitopenia idiopática, síndrome de Lambert-Eaton1 hepatite lipóide, doença do tecido conjuntivo misto, penfigóide, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, uveíte facogênica, poliarterite nodosa, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, psoríase, 5 Raynauds, síndrome de Reiter, policondrite recorrente, síndrome de Schmídt, síndrome de Sjogren, oftalmia simpática, arterite de Takayasu, arterite temporal, tirotoxicose, lúpus, artrite reumatóide, resistência à insulina do tipo B, colite ulcerativa ou granulomatose de Wegener.
Na vigésima oitava modalidade a invenção provê o emprego de um ou mais compostos das modalidades primeira á vigésima terceira ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos para fabricação de um medicamento para o tratamento de üm transtorno do sistema nervoso central.
Na vigésima nona modalidade a invenção provê o emprego de um ou mais compostos das modalidades primeira a vigésima terceira ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos para fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
20
25
35
30
Na modalidade específica a invenção provê os compostos:
3-(3-Cloro-4-ciclopropilmetoxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-Butóxi-3-cloro-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-pentilóxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-ciclopentilmetoxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(2-etil-butóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-octilóxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(3-etoxi-propóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
1-{2-[2-Cloro-4-(5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenóxi]-etil}-piperidina;
4-{2-[2-Cloro-4-(5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenóxi]-etil}-morfolina; 3-(3-Cloro-4-ciclopentiloxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-[3-Cloro--4(1-etil-propóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-cicloexiloxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-fenetiloxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(3-metil-butóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-cicloexilmetoxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-Cloro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-pent-3-inilóxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-[3-Cloro-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-sec-Butóxi-3-cloro-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
{2-[2-Cloro-4-(5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenóxi]-propil}-dimetil-amina; {2-[2-Cloro-4-(5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenóxi]-etil}-dimetil-amina; 3-(3-Cloro-4-ciclobutilmetoxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-{4-[((E)-But-2-enil)óxi]-3-cloro-fenil}-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-[3-Cloro-4-(4,4,4-triflúor-butóxi)-fenil]-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 3-[3-Cloro-4-(4-metil-cicloexilmetoxi)-fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol;
2-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirazina;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-isoxazol-3-il-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]oxadiazol;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
2-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-piridina;
3,5-Bis-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; [3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-dimetil-amina;
5-Benzil-3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-piridina;
4-{2-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil} -piridina; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3-metil-butil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2,2-dimetil-propil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-hexil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3,3,3-triflúor-propil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-metilssulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-etoximetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2-metóxi-etoximetil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-isopropoxi-fenil)-5-(tetraidro-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(tetraidro-furan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-ciclobutil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-ciclopentilmetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-cicloexil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-cicloexilmetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2-metil-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2-etóxi-etil)-[1,2,4]oxadiazol; (S)-5-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-2-ona; (R)-5-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidin-2-ona; 5-Benziloximetil-3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(l-fenil-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-((S)-1-fenil-propil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3-fenil-propil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-((R)-metóxi-fenil-metil)- [1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-((S)-metóxi-fenil-metil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2-fenóxi-etil)-[1,2,4]oxadiazol; [3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil] amida do ácido furan-2- carboxílico;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-feni!)-5-(3-tiofen-2-il-propi!)-[1,2,43oxadiazo!;
1 -{4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-etanona; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3,5-difluoro-benzil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -fenil-propan-1 -ona; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3-fenóxi-propil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -tiofen-2-il-propan-1 -ona;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-N-fenil-butiramida; N-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-4-metil-
benzenossulfonamida;
1 -{4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil }-etanona; {4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-dietil-amina; composto com ácido trifluoracético;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-etil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-propil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol;
5-Butil-3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-sec-Butil-3-(3-cloro-4- isopropoxi-feni)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-isobutil-[1 2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-pentil-[1,2,4]oxadiazol; Éster t-butílico do ácido {4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}- carbâmico;
3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrila;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrila; {3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-dimetil-amina;
5-Bifenil-4-ilmetil-3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; {4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-fenil}-dimetil-amina; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(4-fenóxi-benzil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-(4-Benziloxi-benzil)-3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-naftalen-1-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-naftalen-2-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-furan-3-il-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol; 3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol;
2-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-5-metil-pirazina;
3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-6,7-diidro-5H- benzofuran-4-
ona;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-morfolina; 3-Cloro-4-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
4-[3-(3-C!oro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-flúor-piridina;
2-Cloro-4-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-flúor-piridina;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-quinolina;
2,6-Dicloro-4-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-5-metóxi-fenil)-5-fenil-[1,2,4]oxadiazol;
4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-5-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
2-metóxi-5-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina;
5-(5-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-piridina;
5-(5-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-piridina;
5-(3-cloropiridin-4-il)-3-(6-(2,2l2-trifluoretoxi)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3-metilpiridin-4-il)-3-(6-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(4-í-Butil-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol; 10
5
3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-Etil-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-Butil-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lsopropil-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
4-(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina;
4-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
4-(5-Piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenol;
3-Benzofuran-5-il-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-metóxi-3-trifluormetil-fenil)-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-Bifenil-4-il-5-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo 15 um ou mais compostos de acordo com as fórmulas (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) e (IVb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, metabólitos, promedicamentos ou estereoisômeros dos mesmos e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto preferido, a invenção provê uma composição farmacêutica onde o composto ou compostos estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em um aspecto 20 correlato, a invenção provê uma composição farmacêutica onde o composto ou compostos estão presentes em a uma quantidade profilaticamente eficaz.
Ainda em outro aspecto, a invenção provê uma substância farmacêutica embalada compreendendo um ou mais compostos de acordo com as fórmulas (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) e (IVb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, metabólitos, 25 promedicamentos ou estereoisômeros dos mesmos e instruções de uso. Em uma modalidade, a invenção provê uma substância farmacêutica embalada onde o composto ou compostos estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em outra modalidade, a invenção provê uma substância farmacêutica embalada onde o composto ou compostos estão presentes em uma quantidade profilaticamente eficaz.
Definições
Nesta invenção, as definições que se seguem se aplicam:
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade de um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) ou uma combinação de dois ou mais de tais compostos, que inibe, total ou parcialmente, a progressão da condição ou alivia, pelo menos em patê, um ou mais sintomas da condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode também ser uma quantidade que seja profilaticamente eficaz. A quantidade que é terapeuticamente eficaz
30
DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO dependerá do tamanho ou sexo do paciente, da condição a ser tratada, da gravidade da condição e do resultado esperado. Para um dado paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada por métodos conhecidos dos versados na técnica.
“Sais fisiologicamente aceitáveis” se referem aos sais que mantém a eficácia
biológica e propriedades das bases livres e que são obtidos por reação com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico ou ácidos orgânicos, tais como, ácido sulfônico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgânico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, 10 ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico (por exemplo, (+) ou (-) ácido tartárico ou misturas dos mesmos), aminoácidos (por exemplo, (+) ou (-) aminoácidos ou misturas dos mesmos) e semelhantes. Estes sais podem ser preparados pelos métodos conhecidos dos versados na técnica.
Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) que
possuem substituintes ácidos podem existir como sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui tais sais. Exemplos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de Iisina e sais de arginina. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica. Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), 20 (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) e seus sais podem existir em mais de uma forma de cristal e a presente invenção inclui cada forma de cristal e misturas das mesmas.
Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) e seus sais podem também existir na forma de solvatos, por exemplo hidratos e a presente invenção inclui cada solvato e misturas dos mesmos.
Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) podem
conter um ou mais centros quirais e existem em diferentes formas opticamente ativas. Quando os compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) contém um centro quiral, os compostos existem em duas formas enantioméricas e a presente invenção inclui ambos enantiômeros e misturas de enantiômeros, tais como, misturas racêmicas. Os 30 enantiômeros podem ser decompostos pelos métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por formação dos sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; formação de derivados diasteroisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia líquida ou gasoso- líquida; reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por 35 exemplo, esterificação enzimática; ou cromatografia líquida ou gasoso-líquida em um ambiente quiral, por exemplo, sobre um suporte quiral, por exemplo, sílica com um Iigante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será apreciado que, quando o enantiômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional pode ser usada para liberar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes opcionalmente ativos, substratos, catalisadores ou solventes ou por conversão de um enantiômero em outro por transformação assimétrica.
Quando um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) contém mais de um centro quiral, ele pode existir nas formas diastereoisoméricas. Os compostos diastereoisoméricos podem ser separados pelos métodos conhecidos nos versados na técnica, por exemplo, cromatografia ou recristalização e os enantiômeros individuais podem ser separados conforme descrito acima. A presente invenção inclui cada diastereoisômero dos compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) e misturas dos mesmos. Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) podem existir em formas tautoméricas diferentes ou como isômeros geoméricos diferentes e a presente invenção inclui cada tautômero e/ou isômero geométrico dos compostos da fórmula (I), (Ia),
(II), (III), (FV), (IVa) ou (IVb) e misturas dos mesmos.
Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) podem existir em diferentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. A assimetria torsional devido à rotação restrita ao redor da ligação simples assimétrica, por exemplo, em razão do impedimento estérico ou resistência do anel, pode permitir separação dos diferentes conformadores. A presente invenção inclui cada isômero conformacional dos compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) e misturas dos mesmos.
Determinados compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) podem existir na forma de íon dipolar e a presente invenção inclui cada forma de íon polar dos compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) e suas misturas.
Conforme empregado neste documento o termo "promedicamento" se refere a um agente que é convertido no medicamento de origem in vivo por alguns processos químicos fisiológicos (por exemplo, um promedicamento ao ser colocado em pH fisiológico é convertido na forma de medicamento desejada). Os promedicamentos são frequentemente úteis, porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de serem administrados que o medicamento de origem. Eles podem ser, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, considerando-se que o medicamento de origem não é. O promedicamento também pode ter solubilidade aperfeiçoada nas composições farmacêuticas em relação ao medicamento de origem. Um exemplo, sem limitação, de um promedicamento seria um composto da presente invenção onde ele é administrado como um éster (o “promedicamento) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água não é benéfica, porém então ele é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica.
Os promedicamentos possuem muitas propriedades úteis. Por exemplo, um promedicamento pode ser mais solúvel em água que o medicamento final, desta forma facilitando a administração intravenosa do medicamento. Um promedicamento também pode 5 ter um alto nível de biodisponibilidade oral em relação ao medicamento final. Após a administração, o promedicamento é clivado enzimática ou quimicamente para liberar o medicamento final no sangue ou no tecido.
Promedicamentos exemplares mediante clivagem liberam o ácido livre correspondente e tais resíduos de formação de éster hidrolisáveis dos compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados aos substituintes de ácido carboxílico (por exemplo, -(CH2)C(O)OH ou uma fração que contém um ácido carboxílico) onde o hidrogênio livre é substituído por BlquiIa(C1-C4), alcanoiloximetila (C2-Cl 2), 1-(alcanoiloxí)etila (C4-C9), 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etila possuindo de 5 a 10 átimos de carbono, alcóxi carboniloximetila possuindo de 3 a 6 átimos de carbono, 1- (alcóxi carboniloxi)etila possuindo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcóxi carboniloxi)etila possuindo de 5 a 8 átimos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometila possuindo de 3 a 9 átimos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etila possuindo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N ,N-alquilamino (C1-C2) alquila (C2-C3) (tal como, jS-dimetilaminoetil), carbamoil-alquila (C1-C2), N1N- dialquilcarbamoil (C-i-C2)-alquila (C1-C2) e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino alquila (C2-C3).
Outros promedicamentos exemplares liberam um álcool da fórmula (I), (Ia), (II),
(III), (IV), IVa) ou (IVb) onde o hidrogênio livre do substituinte hidroxila (por exemplo, R1 contém hidroxila) é substituído por alcanoiloximetil (C1-C6), 1-(alcanoiloxi(C1-C6))etila, 1- metil-l-íalcanoilox^CrCe^etila, alcóxi (C1-C6) carboniloximetila, N-alcoxicarbonilaminoíC^ 25 C6)-metil, succinoila, alcanoila (C1-C6), σ-amino alcanoila (C1-C4)1 arilactila e σ-aminoacila ou ff-aminoacil-ff-aminoacila onde as ditas frações σ-aminoacila são independentemente qualquer um dos L-aminoácidos ocorrendo naturalmetne encontrados nas proteínas, P(O)(OH)2, -P(0)(0-alquila(C1 -C6)2 ou glicosila (o radical resultando da desanexação da hidroxila do hemiacetal de um carboidrato).
O termo "heterocíclico" ou "heterociclila", conforme empregado neste documento,
inclui sistemas de anel não aromáticos incluindo, porém não limitado aos anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, que podem ser completamente saturados ou que podem conter uma ou mais unidades de insaturação, para evitar dúvidas, (o grau de insaturação não resulta em um sistema de anel aromático) e possui 3 a 12 átomos incluindo 35 pelo menos um heteroátomo, tal como, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para fins de exemplificação, que não deve ser tido como limitando o escopo desta invenção, o que se segue são exemplos de anéis heterocíclicos: azepinas, azetidinila, morfolinila, oxopiperidinila, oxopirrolidinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, quinicludinila, tiomorfolinila, tetraidropiranila e tetraidrofuranila.
O termo "heteroarila" conforme empregado neste documento, inclui sistemas de anel aromático, incluindo porém não limitado aos anéis monocíclicos, bicílicos e tricíclicos e 5 possuindo 3 a 12 átomos incluindo pelo menos um heteroátomo, tal como, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para fins de exemplificação, que não deve ser tido como limitando o escopo da invenção: azaindolila, benzo(b)tienila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, furanila, imidazolila, imidazopiridinila, indolila, indolinila, indazolila, isoindolinila, isoxazolila, 10 isotiazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, quinolinila, quinazolinila, triazolila, tiazolila, tiofenila, tetraidroindolila, tetrazolila, tiadiazolila, tienila, tiomorfolinila, triaozlila ou tropanila.
Quando o termo "heterocíclico substituído" (ou heterociclila) ou "heteroarila substituída” ou “arila substituída” for empregado, ele significará que o grupo heterocíclico, heteroarila ou arila é substituído com um ou mais substituintes o que pode ser realizado por um versado na técnica comum e resulta em uma molécula que é um agonista ou antagonista da família do receptor de esfingosina. Para fins de exemplificação, o que não deve ser tido como limitando o escopo da invenção, os substituintes preferidos para o grupo heterociclo, heteroarila ou arila desta invenção são independentemente selecionados do grupo opcionalmente substituído consistindo em alquenila, alcóxi, alcoxialcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonil heterocicloalcoxi, alquila, alquilamino, alquilcarbonila, éster alquílico, alquil-NH-alquila, -alquil-NH-cicloalquila, alquil-O-C(O)-, -alquil-heterociclila, -alquil- cicloalquila, alquil-nitrila, alquinila, grupos amido, amino, aminoalquila, aminocarbonila, carbonitrila, carbonilalcoxi, carboxamido, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-C(CH3)3, -OH, - C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloalquila, -C(0)0-heterociclila, -C(0)0-alquil-arila, -C(0)-alquila, - C(0)-cicloalquila, -C(0)-heterociclila, cicloalquila, dialquilaminoalcoxi,
dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonila, halogênio, heterociclila, um grupo heterocicloalquila, heterocicliloxi, hidróxi, hidroxialquila, nitro, OCF3, oxo, -O-alquila, -O- 30 heteroarila, -O- heterociclila, -SO2CH3, -S02NH2, -S02NH-alquila, -S02N(alquil)2, tetrazolila, tienilalcoxi, trifluormetilcarbonilamino, trifluormetilssulfonamido, heterociclilalcoxi, heterociclil- S(0)p, cicloalquil-S(0)p, alquil-S-, heterociclil-S, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicoltio, cicloalquiltio, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, - Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, -N(R), -N(H)-alquila, -N(H)-cicloalquila, -C(O)R, -N(R)-C(O)OR, 35 0R-C(0)-heter0dclil-0R, Rc e -CH2ORc;
onde p é 0, 1 ou 2;
onde Rc para cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, -(C1-C6)-NRdRe, -E-(CH2)tNRdRe, -E-(CH2)t-0-alquila, -E-(CH2)t-S-alquila ou -E-(CH2)t-OH;
onde t é um inteiro de cerca de 1 a cerca de 6;
Z105 para cada ocorrência é independentemente uma ligação covalente, alquila, alquenila ou alquinila; e
Z200 para cada ocorrência é independentemente selecionado de um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, fenila, alquil-fenila, alquenil-fenila ou alquinil-fenila;
E é uma ligação direta, O, S, S(O), S(O)2 ou NRf, onde Rf é H ou alquila e Rj e R6 são independentemente H, alquila, alcanoila ou S02-alquila; ou Rd, Re e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados em conjunto para formar um anel heterocíclico de cinco ou seis elementos.
Um grupo “heterocicloalquila” conforme empregado neste documento é um grupo heterocíclico que é ligado a um composto por um grupo alifático possuindo de um a cerca de oito átomos de carbono. Por exemplo, um grupo heterocicloalquila preferido é um grupo morfolinometila.
Conforme empregado neste documento, “alifático” ou “um grupo alifático” ou citações, tais como, “C0-C8)” inclusive hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que são completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, e assim, incluem, alquila, alquenila, alquinila e hidrocarbonetos compreendendo uma mistura de ligações simples, duplas e triplas. Quando o grupo é um C0 isto significa que a fração não está presente ou, em outras palavras, ela é uma ligação. Conforme usado aqui, “alquila” significa C1-C8 e inclui hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que são completamente saturados. As alquilas preferidas são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e seus isômeros. Conforme empregado neste documento, "alquenila" e "alquinila” significam C2-C8 e incluem hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contêm uma ou mais unidades de insaturação, uma ou mais ligações duplas para alquenila e uma ou mais ligações triplas para alquinila.
Conforme empregado neste documento, grupos aromáticos (ou grupos arila) incluem sistemas de anel carbocíclico aromático (por exemplo, fenila e ciclopentildienila) e sistemas de anel aromático policíclico fundido (por exemplo, naftila, bifenienila e 1,2,3,4- tetraidronaftila).
Conforme empregado neste documento, cicloalquila significa hidrocarbonetos C3- C12 monocíclicos ou multicíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos, etc.) isto é, completamente saturados ou possui uma ou mais ligações insaturadas, porém não remonta a um grupo aromático. Exemplos preferidos de um grupo cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila. Conforme empregado neste documento, muitas frações ou substituintes são denominados como sendo tanto “substituídos” ou “opcionalmente substituídos”. Quando uma fração Y for modificada por um destes termos, a menos que de outra forma citado, isto indica que qualquer porção da fração que é conhecida de um versado na técnica como estando disponível para substituição pode ser substituída, que inclui um ou mais substituintes, onde se mais de um substituinte, então cada substituinte é independentemente selecionado. Tais meios de substituição são bem conhecidos na arte e/ou ensinados pela presente revelação. Para fins de exemplificação, o que não deve ser tido como limitando o escopo desta invenção, alguns exemplos de grupos que são substituintes são: grupos alquenila, grupo alcóxi (que propriamente pode ser substituído, tal como, O-alquil Ci-C6-OR, -O-alquil C1-C6-N(R)2 e OCF3), alcoxialcoxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilpiperidinil-alcóxi, grupos alquila (que propriamente também podem ser substituídos, tais como, -alquil C1-C6-OR, -alquil C1-C6-N(R)2, COOH e -CF3), alquilamino, alquilcarbonila, éster alquílico, alquilnitrila, alquilssulfonila, amino, aminoalcoxi, CF3, COH, COOH, CN, cicloalquila, dialquilamino, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminosulfonila, ésteres (-C(O)-OR, onde R é um grupo, tal como, alquila, heterocicloalquila (que pode ser substituída), heterociclila, etc.( que pode ser substituída), halogênio ou grupo halo (F, Cl, Br, I), hidróxi, morfolinoalcoxi, morfolinoalquila, -NH-alquil C1-C6-COOH, nitro, oxo, OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CF3 e sulfonila, N-alquilamino ou Ν,Ν-dialquilamino (onde os grupos alquila podem também ser substituídos).
Métodos de Uso
A presente invenção provê compostos descritos pela fórmula geral (I), (Ia), (II), (III),
(IV), (IVa) ou (IVb), que são eficazes como antagonistas ou agonistas da família do receptor S1P acoplado à proteína G. Estes compostos reduzem o número de T- e B-linfócitos que circulam e infiltram fornecendo um efeito imunossupressor benéfico.
A presente invenção também provê compostos que exibem atividade dentro da família do receptor de S1P.
Em um aspecto correlato a invenção prove um método para modular os receptores da família de S1P em um ser humano sofrendo de um transtorno onde a modulação da atividade de S1P é benéfica, compreendendo administração ao ser humano de um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb), tal que a modulação da atividade de S1P no ser humano é desencadeada e o tratamento é obtido.
Em outro aspecto correlato a invenção provê um método para modulação da atividade do receptor 1 de esfingosina-1-fosfato compreendendo contato da célula com um ou mais compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb).
Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) ou um sal do mesmo ou composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do mesmo é útil no tratamento de um transtorno selecionado do grupo compreendendo transtornos do sistema nervoso central, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite crônica juvenil, artrite Lyme, artrite psoriática, artrite reativa e artrite séptica, espondiloartropatia, 5 lúpus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença dos intestinos inflamados, diabetes melito insulino dependente, tireoidite, asma, doenças alérgicas, psoríase, escleroderma dermatite, doença de hospedeiro versus enxerto, rejeição de transplante ósseo (incluindo porém não limitado à medula óssea e rejeição de órgão sólido), doença imune aguda ou crônica associada ao transplante de órgão, sarcoidose, 10 aterosclerose, coagulação intravascular disseminada, doença de Kawasaki, doença de Grave, síndrome nefrótica, síndrome de fadiga crônica, granulomatose de Wegener, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculite microscópica dos rins, hepatite ativa crônica, uveíte, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de septicemia, caquexia, doenças infecciosas, doenças parasitárias, síndrome da imunodeficiência adquirida, mielite 15 transversa aguda, coréia de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, acidente vascular, cirrose biliar primária, anemia hemolítica, malignidades, falência cardíaca, infarto do miocárdio, doença de Addison, deficiência esporádica poliglandular do tipo I e deficiência poliglandular do tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de angústia respiratória (aguda) do adulto, alopecia, alopecia em áreas, artropatia soronegativa, artropatia, doença 20 de Reiter, artropatia psoriática, artropatia colítica ulcerativa, sinovite enteropática, clamídia, artropatia associada à yersinia e salmonella, doença ateromatosa/arteriosclerose, alergia atópica, doença bolhosa autoimune, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, penfigóide, doença de IgA linear, anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalite miálgica/doença de Royal Free, 25 candidíase mucocutânea, arterite de célula gigante, hepatite esclerosante primária, hepatite autoimune criptogênica, síndrome da doença da imunodeficiência adquirida, doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida, hepatite B, hepatite C, imunodeficiência variada comum (hipogamaglobulinemia variável comum), cardiomiopatia dilatada, infertilidade feminina, falência ovariana, falência ovariana prematura, doença fibrótica do pulmão, cura 30 de ferida crônica, alveolite fibrosa criptogênica, doença pulmonar intersticial pós inflamatória, pneumonite intersticial, doença pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo, doença pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo mista, doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica, doença pulmonar intersticial associada à artrite reumatóide, doença pulmonar associada ao lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar 35 associada à dermatomiosite/polimiosite, doença pulmonar associada à doença de Sjõgren, doença pulmonar associada à espondilite anquilosante, doença pulmonar difusa vasculítica, doença pulmonar associada à hemosiderose, doença pulmonar intersticial induzida por medicamento, fibrose por radiação, bronquiolite obliterans, pneumonia eosinófica crônica, doença pulmonar infiltrante linfocítica, doença pulmonar intersticial pós infecções, artrite gotosa, hepatite autoimune, hepatite autoimune do tipo 1 (autoimune clássica ou hepatite lupóide), hepatite autoimune do tipo 2 (hepatite de anticorpo anti-LKM), hipoglicemia mediada autoimune, resistência à insulina do tipo B com acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, doença imune aguda associada ao transplante de órgãos, doença imune crônica associada ao transplante de órgãos, osteoartrose, colangite esclerosante primária, psoríase do tipo 1, psoríase do tipo 2, Ieucopenia idiopática, neutropenia autoimune, doença renal NOS, glomerulonefrite, vasculite microscópica dos rins, doença de Lyme, lúpus eritematoso discóide, infertilidade masculina idiopática ou NOS, autoimunidade do esperma, esclerose múltipla (todos os subtipos), oftalmia simpática, hipertensão pulmonar secundária para doença de tecido conjuntivo, síndrome de Goodpasture, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, febre reumática aguda, espondilite reumatóide, doença de Still, esclerose sistêmica, síndrome de Sjõgren, doença de Takayasu/arterite, trombocitopenia autoimune, trombocitopenia idiopática, doença da tireóide autoimune, hipertiroidismo, hipotiroidismo autoimune bocioso (doença de Hashimoto), hipotiroidismo autoimune atrófico, mioxoedema primário, uveíte patogênica, vasculite primária, vitiligo, doença hepática aguda, doenças hepáticas crônicas, cirrose alcoólica, lesão hepática induzida por álcool, coleosatate, doença hepática idiosincrática, hepatite induzida por medicamento, esteatohepatite não alcoólica, alergia e asma, infecção por estreptococos do grupo B (GBS), transtornos mentais (por exemplo, depressão e esquizofrenia), doenças mediadas do tipo Th1 e tipo Th2, dor crônica e aguda (formas diferentes de dor) e cânceres, tais como, de pulmão, de mama, do estômago, da bexiga, cólon, pâncreas, ovariano, próstata e câncer retal e malignidades hematopoiéticas (leucemia e linfoma), abetalipoprotemia, acrocianose, processo infeccioso ou parasitário agudo ou crônico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (AAL), leucemia mieloide aguda (AML), infecção bacteriana aguda ou crônica, pancreatite aguda, falência renal aguda, adenocarcinomas, taquicardia ectópica atrial, complexo de demência por AIDS, hepatite induzida por álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica, rejeição a aloenxerto, deficiência de alfa-1- antitripsina, esclerose lateral amitorófica, anemia, angina peitoral, degeneração da célula do corno anterior, terapia anti-cd3, síndrome antifosfolipídeo, reações de hipersensibilidade anti-receptor, aneurismas da aorta e periféricos, dissecação aórtica, hipertensão arterial, arteriosclerose, fístula arteriovenosa, ataxia, fibrilação atrial (contida ou paroxismal), flutuador atrial, bloqueio atrioventricular, linfoma da célula B, rejeição a enxerto ósseo, rejeição ao transplante de medula óssea (BMT), bloqueio de ramificação em feixe, linfoma de Burkitt, queimaduras, arritmias cardíacas, síndrome de atordoamento cardíaco, tumores cardíacos, cardiomiopatia, resposta de inflamação de desvio cardiopulmonar, rejeição ao transplante de cartilagem, degenerações corticais cerebelares, transtornos cerebelares, taquicardia caótica ou multifocal atrial, transtornos associados à quimioterapia, leucemia mielocítica crônica (CML), alcoolismo crônico, patologias inflamatórias crônicas, leucemia linfocítica crônica (CLL), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), intoxicação crônica por salicilato, carcinoma coloretal, falência cardíaca congestiva, conjuntivite, dermatite de contato, cor pulmonale, doença da artéria coronária, doença de Creutzfeldt-Jakob, septicemia negativa em cultura, fibrose cística, transtornos associados à terapia com citocina, demência pugilística, doenças demielinizantes, febre da dengue hemorrágica, dermatite, condições dermatológicas, diabetes, diabetes melito, doença aterosclerótica diabética, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, cardiomiopatia congestiva dilatada, transtornos dos gânglios basais, síndrome de Down na media idade, transtornos motores induzidos por medicamento que bloqueiam os receptores de dopamina do CNS1 sensibilidade a medicamentos, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, epiglotite, infecção por vírus Epstein-barr, eritromegalgia, transtornos extrapiramidais e cerebelares, linfo-histiocitose hematofagocítiva familial, rejeição a implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, transtornos arteriais periféricos funcionais, septicemia fúngica, gangrena gasosa, úlcera gástrica, nefrite glomerular, rejeição a enxerto de qualquer órgão ou tecido, septicemia gram negativa, septicemia gram positiva, granulomatomas devido aos organismos intracelulares, leucemia das células capilares, doença de Hallerrorden-Spatz, tireoidite de Hashimoto, febre do feno, rejeição a transplante do coração, hemacromatose, hemodiálise, síndrome urêmica hemolítico-púrpura trombocitopênica trombolítica, hemorragia, hepatite (A), arritmias em feixe His, infecção por HlV/neuropatia HIV, doença de Hodgkin, transtornos do movimento hipercinético, reações de hipersensibilidade, pneumonite por hipersensibilidade, hipertensão, transtornos do movimento hipocinético, avaliação do eixo adrenal hipotalâmico da pituitária, doença idiopática de Addison, fibrose pulmonar idiopática, citotoxicidade mediada por anticorpo, astenia, atrofia muscular espinal infantil, inflamação da aorta, influenza A, exposição à radiação ionizante, iridociclite/uveíte/neurite óptica, lesão por isquemia-reperfusão, acidente vascular isquêmico, artrite reumatóide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, rejeição de transplante de rins, legionela, leishmaniose, lepra, lesões do sistema corticospinal, lipidema, rejeição a transplante de fígado, linfoderma, malária, linfoma maligno, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningococemia, metabólico/idiopático, enxaqueca, transtorno do sistema mitocondrial, doença do tecido conjuntivo misto, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo, degenerações de múltiplos sistemas (Mencel Dejerine-Thoma Shi-Drager e Machado-Joseph), miastenia grave, mycobacterium avium intracelular, tuberculose por mycobacterium, síndrome meiodiplástica, infarto do miocárdio, transtornos isquêmicos miocárdicos, carcinoma nasofaríngeo, doença pulmonar crônica neonatal, nefrite, nefrose, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neurogênicas I, febre neutropênica, Iinfoma não Hodgkin1 oclusão da aorta abdominal e suas ramificações, transtornos arteriais oclusivos, terapia okt3, orquite/epididimite, orquite/procedimentos de reversão de vasectomia, organomegalia, osteoporose, rejeição a transplante de pâncreas, carcinoma pancreático, síndrome paraneplástica/hipercalcemia de malignidade, rejeição a transplante de paratireóide, doença inflamatória pélvica, rinite perenial, doença pericardial, doença ateriosclerótica periférica, transtornos vasculares periféricos, peritonite, anemia perniciosa, pneumonia por pneumocytis carinii, pneumonia, síndrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de mudança de pele), síndrome pós perfusão, síndrome pós bomba, síndrome pós-cardiotomia Ml, pré-eclámpsia, paralisia supra nuclear progressiva, hipertensão pulmonar primária, terapia com radiação, fenômeno e doença de Raynaud, doença de Raynaud, doença de Refsum, taquicardia QRS estreito regular, hipertensão renovascular, lesão por reperfusão, cardiomiopatia restritiva, sarcomas, escleroderma, coréia senil, demência senil ou do tipo de corpúsculos de Lewy1 artropatias soronegativas, anemia falciforme, rejeição a aloenxerto de pele, síndrome de mudanças de pele, rejeição ao transplante do intestino delgado, tumores sólidos, arritmias específicas, ataxia espinal, degenerações espiro cerebelares, miosite estreptocócica, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite esclerosante subaguda, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistêmica, síndrome de resposta inflamatória, artrite reumatóide sistêmica com início na juventude, célula T ou FAB ALL, telangiectasia, tromboangite obliterante, trombocitopenia, toxicidade, transplantes, trauma/hemorragia, reações de hipersensibilidade do tipo III, hipersensibilidade do tipo IV, angina instável, uremia, uroseptecemia, urticária, doenças valvulares do coração, veias de varicose, vasculite, doenças venosas, trombose venosa, fibrilação ventricular infecções viróticas e fúngicas, encefalite vital/meningite asséptica, síndrome hemofagocíica associada vital, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição a xenoenxerto de qualquer órgão ou tecido e doenças envolvendo vascularização inapropriada, por exemplo, retinopatia diabética, retinopatia na prematuridade, neovascularização do coróide devido à degeneração macular relacionada à idade e hemangiomas infantis em seres humanos. Além disto, tais compostos podem ser úteis no tratamento dos transtornos tais como, edema, ascitos, efusões e exsudados, incluindo por exemplo, edema macular, edema cerebral, lesão aguda do pulmão, síndrome de angústia respiratória do adulto (ARDS), doenças profilerativas, tais como, restenose, transtornos fibróticos, tais como, cirrose hepática e aterosclerose, transtornos proliferativos da célula mesangial, tais como, glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica e glomerulopatias, angiogênese miocardial, coronária e colaterais cerebrais, angiogênese isquêmica de membro, lesão por isquemia/reperfusão, doenças relacionadas à úlcera péptica por Helicobacter1 transtornos angiogênicos induzidos viralmente, síndrome de Crow- Fukase (POEMS)1 pré-eclámpsia, menometrorragia, febre por arranhão de gato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatias, tais como aquelas associadas à retinopagia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade ou um transtorno do sistema nervoso central. Além disto, estes compostos podem ser usados como agentes ativos contra tumores sólidos, ascitos malignos, doença de Hippel Lindau, cânceres hematopoiéticos e transtornos hiperproliferativos, tais como, hiperplasia da tireóide (especialmente doença de Grave) e cistos (tais como, hipervascularidade do estroma ovariano característico da síndrome policística ovariana (síndrome de Stein-Leventhal) e doença policística renal, uma vez que tais doenças requerem a proliferação das células dos vasos sangüíneos para crescimento e/ou metástase.
Terapia de Combinação
Os compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outro agente terapêutico para tratar tais doenças. Deve ser entendido que os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico, dito agente adicional sendo selecionado pelo versado na técnica para a finalidade pretendida. Por exemplo, o agente adicional pode ser um agente terapêutico reconhecido na técnica como sendo útil para tratar a doença ou condição sendo tratada pelo composto da presente invenção. O agente adicional também pode ser um agente que forneça atributos benéficos à composição terapêutica, por exemplo, um agente que afeta a viscosidade da composição.
Deve ser adicionalmente entendido que as combinações que devem ser incluídas nesta invenção são aquelas combinações úteis para a sua finalidade pretendida. Os agentes estabelecidos a seguir são apenas para fins ilustrativos e não são limitantes. As combinações, que fazem parte desta invenção, podem ser de compostos da presente invenção e pelo menos um agente adicional selecionado das listas que se seguem. A combinação pode também incluir mais de um agente adicional, por exemplo, dois ou três' agentes adicionais se a combinação for tal que as composições formadas possam realizar sua função pretendida.
Combinações preferidas são medicamento(s) antiinflamatório(s) não esteróide(s)
também feridos como NSAIDS que incluem medicamentos como o ibuprofeno. Outras combinações preferidas são os corticóides incluindo prednisolona; os efeitos colaterais bem conhecidos do uso dos esteróides podem ser reduzidos ou mesmo eliminados por tamponamento da dose de esteróide necessária quando se trata pacientes em combinação com os agonistas ou antagonistas do receptor de S1P desta invenção. Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para artrite reumatóide com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) da invenção podem ser combinados incluem os seguintes: medicamento(s) antiinflamatório(s) supressor(es) de citocina (CSAIDs); anticorpos para ou antagonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF1 LT1 IL-I1 IL-2, EL- 3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferons, EMAP-II, GM- CSF1 FGF e PDGF. Inibidores de S/T cinase da invenção podem ser combinados com os anticorpos para moléculas da superfície da célula, tais como, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7,1), CD86 (B7,2), CD90, CTLA ou seus Iigantes incluindo CD154 (gp39 ou CD40L).
Combinações preferidas de agentes terapêuticos podem interferir em diferentes pontos na autoimunidade e cascata inflamatória subsequente; exemplos preferidos incluem quimérico semelhante aos agonistas de TNF, anticorpos TNF humanizados ou humanos, D2E7 (HUMIRA™), (Publicação PCT número WO 97/29131), CA2 (REMICADE™), CDP 571 e receptores de p55 TNF ou solúveis, derivados dos mesmos (p75TNFRIgG (ENBREL™) ou p55TNFRIgG (Lenercept) e também inibidores de enzima de conversão de TNFct (TACE); de modo semelhante os inibidores de IL-I (inibidores da enzima de conversão de interleucina-1, IL-IRA etc.) podem ser eficazes pela mesma razão. Outras combinações preferidas incluem Interleucina 11. Ainda outras combinações preferidas são outras que desempenham papel chave na resposta autoimune que podem agir em paralelo, depender ou em conjunto com a função de IL-18; especialmente preferidos são os antagonistas de IL-12 incluindo anticorpos de IL-12 ou receptores solúveis de IL-12 ou proteínas de ligação de IL-12. Foi mostrado que IL-12 e IL-18 possuem sobreposição, porém funções distintas e uma combinação de antagonistas para ambos pode ser mais eficaz. Ainda outra combinação preferida são os inibidores anti-CD4 antiesgotamento Ainda outras combinações preferidas incluem antagonistas da via coestimuladora CD80 (B7,1) ou CD86 (B7,2) incluindo anticorpos, receptores solúveis ou Iigantes antagonísticos. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) da invenção também
pode ser combinado com agentes, tais como, metotrexato, 6-MP, sulfasalazina de azatioprina, mesalazina, cloroquinina/hidroxicloroquina de olsalazina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular e oral), azatioprina, coquicina, corticosteróides (oral, inalados e de injeção local), agonistas adrenoreceptores de beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromila, cetotifeno, ipratrópio e oxitrópio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides, tais como, prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com a sinalização por citocinas pró-inflamatórias, tais como, TNFct ou IL-1 (por exemplo inibidores de IRAK, NIK, IKK , p38 ou cinase MAP), inibidores de enzima de conversão IL-Iyff1 inibidores de sinalização da célula T, tais como, inibidores de cinase, inibidores de metaloproteinase, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inibidores da enzima de conversão de angiotensina, receptores de citocina solúveis e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores de p55 ou p75 TNF solúveis e os derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ e p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-IRI, slL-1RII, sll_-6R), citocinas antiinflamatórias (por exemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGF/?), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tioimalato de sódio ouro, aspirina, acetonida de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/apap, folato, nabumetona, diclofenac, piroxicam, etodolac, diclofenac sódio, oxaprozina, HCI de oxicodona, bitartrato de hidrocolona/apap, diclofenac sódio/misoprostol, fentanila, anaquinra, HCI de tramadol, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato sódio, prednisolona, sulfato de morfina, cloridrato de lidocaína, indometacina, glicosamina sulf/condroitina, HCI de amitriptilina, sulfadiazina, HCI de oxicodona/acetaminofeno, HCI de olopatadina misoprostol, naproxeno sódio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP1 anti-EL-12, Anti-ILI5, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801 e Mesopram. Combinações preferidas incluem metotrexato ou Ieflunomida e nos casos de artrite reumatóide moderada a grave, ciclosporina e anticorpos anti-TNF conforme citado acima.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para doença dos intestinos inflamados com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) da invenção pode ser combinado incluem: budenosida; fator de crescimento epidérmico; corticosteróides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inibidores de lipoxigenase; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inibidores de tromboxano; antagonistas do receptor de IL-1, anticorpos monoclonais anti-IL- 1/?; anticorpos monoclonais anti-IL-6; fatores de crescimento; inibidores de elastase; compostos piridinil-imidazol; anticorpos para ou antagonistas para outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-I1 IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL- 16, EMAP-II, GM-CSF, FGF e PDGF; moléculas de superfície da célula, tais como,CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ou seus ligantes; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina, micofenolato mifetila; leflunomida; NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides, tais como, prednisolona; inibidores de fosfodiesterase; agonistas de adenosina; agentes antibrombóticos; inibidores de complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interferem com sinalização por citocinas pró-inflamatórias, tais como, TNFa ou IL-1 (por exemplo, inibidores de IRAK, NIK, IKK ou MAP cinase); inibidores de enzima de conversão de IL-1/?; inibidores de enzima de conversão de TNFa; inibidores de sinalização de célula T, tais como, inibidores de cinase; inibidores de metaloproteinase; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inibidores de enzima de conversão de angiotensina; receptores de citocina solúvel e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores de p55 e p75 TNF solúveis, slL-1RI, sILOIRII, slL-6R) e citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGF/ff). Exemplos preferidos de agentes terapêuticos para doença de Crohn com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) podem ser combinados incluem os seguintes: antagonistas de TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, D2E7 (Publicação do PCT número WO 97/29131; HUMIRATM), CA2 (REMICADETM), CDP 571, construções TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBRELTM) e inibidores de p55TNFRIgG (Lenercept(TM))) além de inibidores de PDE4. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado com corticosteróides, por exemplo, budenosido e dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminossalicíclico; olsalazina e agentes que interferem com a síntese ou ação das citocinas pró-inflamatórias, tais como, IL-1, por exemplo, inibidores da enzima de conversão de IL-1/? e IL-1ra; inibidores de sinalização de célula T, por exemplo, inibição de inibidores de tirosina cinase 6-mercaptopurinas; IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; metilprednisolona succinato de sódio; difenoxilato/sulfato de atrop; cloridrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacina/dextrose- água; bitartrato hidrocodona/apap; cloridrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarose; cloridrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; cloridrato de meperidina; cloridrato de midazolam; HCL de oxicodona/acetaminofeno/ cloridrato de prometazina; fosfato de sódio; sulfametoxazol/trimetoprima; celecoxib; policarbofila; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazido dissódio; fosfato de codeína/apap; HCI de colesevelam; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferon-gama.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para esclerose múltipla com os
quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os seguintes: corticosteróides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferon-/?1a (Avonex®; Biogen); interferon-jff 1 b (Betaseron®; Chiron/Berlex); interferon σ-η3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-σ (Alfa Wassermann/J&J), interferon ^IA-IF (Serono/lnhale Therapeutics), Peginterferon a 2b (Enzon/Schering-Plough), Copolímero 11 (Cop-1; Copaxone®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxigênio hiperbárico; imunoglobulina intravenosa; clabribina; anticorpos para ou antagonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento e seus respectores, por exemplo, TNF, LT1 IL-I1 IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II1 GM-CSF, FGF e PDGF. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado com anticorpos para moléculas de superfície da célula, tais como, CD2, CD3, CD4, CD8, CD 19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ou seus ligantes. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) também pode ser combinado com agentes, tais como, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetila, leflunomida, NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides, tais como, prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com a sinalização por citocinas pró-inflamatórias, tais como, TNFa ou IL-1 (por exemplo, inibidores de IRAK, NIK, IKK, p38 ou MAP cinase), inibidores de enzima de conversão de IL-IjS1 inibidores de TACE, inibidores de sinalização de célula T, tais como, inibidores de cinase, inibidores de metaloproteinase, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, receptores de citocina solúvel e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores de p55 ou p75 TNF, stL-1 RI, slL-1 Rll, slL-6R) e citocinas antiinflamatórias (por exemplo, BL-4, IL-10, IL-13 e TGF/?).
Exemplos preferidos de agentes terapêuticos para esclerose múltipla nos quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado para incluir interferon-/ff, por exemplo, IFNjGla e IFN^Ib; copaxona, corticosteróides, inibidores de caspase, por exemplo inibidores de caspase-1, inibidores de IL-1, inibidores de TNF e anticorpos para Iigante CD40 e CD80.
Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) também pode ser combinado com agentes, tais como alentuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, cloridrato de xaliprodeno, fampridina, acetato de glatiramêro, natalizumab, sinabidol, a- imunocina NNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, antagonistas de receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxanrona encapsulada em lipossima), THCCBD (agonista canabinóide), MBP-8298, mesopram (inibidor PDE4), MNA-715, anticorpo receptor de anti-IL-6, neurovax, pirfenidona alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-^2, tiplimotido, antagonitas de VLA-4 (por exemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), agonistas de interferon gama e agonistas de IL-4.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para angina com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) da invenção pode ser combinado incluem os que se seguem: aspirina, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, succinato de metoprolol, atenolol, tartrato de metoprolol, besilato de anlodipina, cloridrato de dilitiazem, dinitrato de isosorbida, bissulfato de clopidogrel, nifedipina, atorvastatina cálcio, cloreto de potássio, furosemida, sinvastatina, HCI de verapamil, digoxina, cloridrato de propanolol, carvedilol, lisinoprila, espironolactona, hidroclorotiazida, malato de enalaprila, nadolol, ramiprila, enoxaparina sódio, heparina sódio,valsartano, cloridrato de sotalol, fenofibrato, ezetimiba, bumetanida, Iosartan potássio, lisinopril/hidroclorotiazida, felodipina, captopril e fumarato de bisoprolol. Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para espondilite anquilosante com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (II), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: ibuprofeno, diclofenac, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenac, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, etanercept e infliximab.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para asma com os quais um composto da Formula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: albuterol, salmeterol/fluticasona, montelucast sódio, propionato de fluticasona, prednisona, salmeterol xinafoato, HCI de levalbuterol, sulfato de albuterol/ipratrópio, fosfato de sódio prednisolona, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, brometo de ipatrópio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anidra, succinato de metilprednisolona sódio, claritromicina, zafirlucast, fumarato de formoterol, vacina contra vírus influenza, triidrato de amoxicilina, flunisolida, injeção para alergia, cromolina sódio, cloridrato de fexofenadina, flunisolido/mentol, amoxicillina/clavulanato, Ievofloxacina, dispositivo para auxiliar inalador, guaifenesina, dexametasona fosfato de sódio, HCI de moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/d- metorfano, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacina, cloridrato de cetirizina, furoato de monetasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, PE/hidrocodone/clorfenir, HCI de cetirizina/pseudoefed, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozila, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sódio, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona e sulfato de metaproterenol.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para COPD com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: sulfato de albuterol/ipratrópio, brometo de ipratrópio, salmeterol/gluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anidra, succinato de metilprednisolona sódio, montelucast sódio, budesonida, fumarato de formoterol, acetonida de triancinolona, lexofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, HCI de levalbuterol, flunisolida, ceftriaxona sódio, triidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlucast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, brometo de tiotrópio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast e roflumilast.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para HCV com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: lnterferon-alfa-2a, lnterferon-alfa-2b, Interferon-alfa conl, lnterferon-alfa-n1, interferon-alfa-2a pegilado, interferon-alfa-2b pegilado, ribavirina, peginterferon alfa-2b + ribavirina, ácido ursodesóxi cólico, ácido glicirrízico, timalfasina, Maxamina, VX-497 e quaisquer compostos que sejam usados para tratar HCV através da intervenção com os alvos que se seguem: HCV polimerase, HCV protease, HCV helicase e HCV IRES (sítio de entrada internodo ribossoma)
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para fibrose pulmonar idiopática com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: prednisona, azatioprina, albuterol, colcicina, sulfato de albuterol, digoxina, gama interferol, metilprednisolona sod succ, lorazepam, furosemida, lisinoprila, nitroglicerina, esironolactona, ciclofosfamida, brometo de ipratrópio, actinomicina d, alteplase, propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de metaproterenol, sulfato de morfina, HCI de oxicodona, cloreto de potássio, triancinolona acetonida, tacrolimo anidro, cálcio, interferon-alfa, metotrexato, micofenolato fenila e interferon-gama-1^.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para infarto do miocárdio com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os seguintes: aspirina, nitroglicerina, tartarto de metoprolol, enoxaparaina sódio, heparina sódio, bissulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de metoprolol, warfarina sódio, lisinoprila, mononitrato de isosorbida, digoxina, furosemida, sinvastatina, ramiprila, tenecteplase, maleato de enalaprila, torsemida, retavase, Iosartan potássio, HCI de quinaprila/mag carb, bumetanido, alteplase, enalaprilat, cloridrato de amiodarona, m-hidrato de HCI tirofibano, cloridrato de diltiazem, captopril, irbesartan, valsartan, cloridrato de propanolol, fosinopril sódio, cloridrato de lidocaína, epifibatida, cefazolina sódio, sulfato de aropina, ácido aminocaproico, espironolactona, interferon, cloridrato de sotatol, cloreto de potássio, docusato sódio, HCI de dobutamina, alprazolam, pravastatina sódio, atorvastatina sódio, cloridrato de midazolam, cloridrato de meperidina, dinitrato de isoborbida, epinefrina, cloridrato de dopamina, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimiba/sinvastatina, avasimiba e cariporida.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para psoríase com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os seguintes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, triancinolona acetonida, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, betametasona diprop aumentado, acetonido de fluocinolona, acitretina, xampu de alcatrão, valerato de betametasona, furoato de mometasona, cetoconazol, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandenolido, uréia, betametasona, propionato de clobetasol/emol, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula umectante, ácido fólico, desonida, pimecrolimo, alcatrão de hulha, diacetato de diflorasona, flato de etanercept, ácido láctico, metoxsaleno, HC/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisolona, filtro solar, halcinomida, ácido salicílico, antralina, pivalato de clocortolona, extrato de carvão, alcatrão de hulha/ácido salicílico/enxofre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, óleo mineral/óleo de rícino/na lact, óleo mineral/óleo de amendoim, petróleo/miristato de isopropila, psoralen, ácido salicílico, sabão/tribronsalano, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimos, pimecrolimos, PUVA1 UVB e sulfasalazina.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para artrite psoriática com os
quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os seguintes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindac, betametasona diprop aumentada, infliximab, metotrexato, folato, acetonida de triancinolona, diclofenac, dimetilssulfoxido, piroxicam, diclofenac sódio, cetoprofeno, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, tolmetina sódio, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenac sódio/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glicosamina, tiomalato de sódio ouro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, risedronato sódio, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept e efalizumab. Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para restenose com os quais um
composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-578 e acetaminofeno.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para ciática com os quais um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os que se seguem: bitartrato de hidrocodona/apap, rofecoxib, HCI de ciclobenzaprina, metilprednisolona, naproxeno, ibuprofeno, HCI de oxicodona/acetaminofeno, celecoxib, valdecoxib, acetato de metilprednisolona, prednisona, fosfato de codeína/apap, HCI de tramadol/acetaminofeno, metaxalona, meloxicam, metocarbamol, cloridrato de lidocaína, diclofenac sódio, gabapentina, dexametasona, carisoprodol, cetorolac trometamina, indometacina, acetaminofeno, diazepam, nabumetona, HCI de oxicodona, HCI de tizanidina, diclofenac sódio/misoprostaol, napsulato de propoxifeno/apap, asa/oxicodoxicodona ter, ibuprofeno/hidrocodona bit, HCI de tramadol, etodolac, HCI de propoxifeno, HCI de amitriptilina, carisoprodol/codeína fos/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, naproxeno sódio, citrato de orffenadrina e temazepam. Exemplos preferidos de agentes terapêuticos para SEL (Lúpus) com os quais um
composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado incluem os seguintes: NSAIDS, por exemplo, diclofenac, naproxen, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inibidores de COX2, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; antimalárianos, por exemplo, hidroxicloroquina; esteróides, por exemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetila, metotrexato; inibidores de PDE4 ou inibidor de síntese de purina, por exemplo Cellcept®. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) também pode ser combinado com agentes, tais como, sulfasalazina, ácido 5- aminossalicíclico, olsalazina, Imuran® e agentes que interferem com a síntese, produção ou ação das citocinas pró-inflamatórias, tais como, IL-1, por exemplo, inibidores de caspase como inibidores da enzima de conversão IL- λβ e IL- 1ra. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) também pode ser usado com inibidores de sinalização de célula T, por exemplo, inibidores de tirosina cinase; ou moléculas que alvejam as moléculas de ativação da célula T, por exemplo, anticorpos da família CTLA-4-lgG ou anti-B7, anticorpos da família anti-PD-1. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) pode ser combinado com IL-11 ou anticorpos anti-citocina, por exemplo, fonotolizumab (anticorpo anti-IFNg) ou anticorpos receptores anti-receptor, por exemplo, anticorpo receptor anti-IL-6 e anticorpos para moléculas de superfície de célula B. Um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) também pode ser usado com LJP 394 (abetimus), agentes que esgotam ou inativam células B, por exemplo, Rituximab (anticorpo anti-CD20), Iinfostat-B (anticorpo anti-BlyS), antagonistas TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, D2E7 (Publicação PCT número WO 97/29131; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, construções TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL™) e p55TNFRIgG (LENERCEPT™)).
Nas composições da presente invenção o composto ativo pode, caso desejado, ser associado a outros ingredientes ativos farmacologicamente compatíveis. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outro agente terapêutico que seja conhecido para tratar uma doença ou condição descrita neste documento. Por exemplo, com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais que inibem ou impedem a produção de VEGF ou angiopoietinas, atenuam respostas intracelulares para VEGF ou angiotensinas, bloqueiam a transdução do sinal intracelular, inibem hiperpermeabilidade vascular, reduzem inflamações ou inibem ou previnem a formação de edema ou neovascularização. Os compostos da invenção podem se administrados antes, subsequente ou simultaneamente com o agente farmacêutico adicional, qualquer que seja a forma de administração apropriada. Os agentes farmacêuticos adicionais incluem, porém não estão limitados aos esteróides antiedêmicos, NSAIDs, inibidores ras, agentes anti-TNF, agentes anti-IL-1, anti-histaminas, antagonistas de PAF, inibidores de COX-1, inibidores de COX-2, inibidores de NO sintase, inibidores de akt/PTB, inibidores de IGF-1R, inibidores de PKC, inibidores de PI3 cinase, inibidores de caucineurina e imunossupressores. Os compostos da invenção e os agentes farmacêuticos adicionais atuam tanto aditiva quanto sinergisticamente. Assim, a administração de tal combinação de substâncias que inibe a angiogênese, hipermeabilidade vascular e/ou inibe a formação de edema pode prover maior alívio dos efeitos prejudiciais de um transtorno hiperproliferativo, angiogênese, hiperpermeabilidade vascular ou edema em relação à administração de cada substância sozinha. No tratamento de transtornos malignos as combinações com antiproliferativo ou quimioterapias citotóxicas ou radiação são incluídas no escopo da presente invenção.
Um ou mais compostos da invenção podem ser administrados a um paciente humano propriamente ou em composições farmacêuticas onde eles são misturados com veículos ou excipiente(s) biologicamente apropriados, em doses para tratar ou amenizar uma doença ou condição conforme descrita neste documento. Misturas destes compostos podem também ser administradas ao paciente como uma mistura simples ou em composições farmacêuticas formuladas apropriadas. Uma dose terapeuticamente eficaz se refere aquela quantidade do composto ou compostos suficiente para resultar na prevenção ou atenuação de uma doença ou condição conforme descrito neste documento. Técnicas para formulação e administração dos compostos do presente pedido podem ser encontradas em referências bem conhecidas dos versados na técnica comum, tais como, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição.
Composições Farmacêuticas e Modos de Administração
Vias apropriadas de administração podem incluir, por exemplo, administração oral, de colírio, retal, transmucosal, tópica ou intestinal; distribuição parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intramedulares, bem como, injeções intratecais, intraventriculares diretas, intravenosas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares.
Alternativamente, pode-se administrar o composto em um modo local ao invés de sistêmico, por exemplo, através da injeção do composto diretamente em um sítio endomatoso, freqüentemente em um reservatório ou formulação de distribuição contínua.
Adicionalmente, pode-se administrar o medicamento em um sistema de distribuição de droga alvejado, por exemplo, em um Iipossoma revestido com anticorpo específico para célula endotelial.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de um modo que é propriamente conhecido, por exemplo, por meio de mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de pastilhas, pulverização, emulsificação, encapsulamento, processo de aprisionamento ou liofilização.
Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção assim podem ser formuladas de modo convencional empregando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada depende da via de administração escolhida.
Para injeção, os agentes da invenção podem ser formulados nas soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como, solução de Hanks, solução de Ringer ou salmoura fisiológica tamponada. Para administração transmucosal, os penetrantes apropriados para a barreira a serem permeados são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Para administração oral, os compostos podem ser formulados prontamente por combinação dos compostos ativos com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílula, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por combinação do composto ativo com um excipiente sólido, moagem opcional da mistura resultante e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares apropriados, caso desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes apropriados são, especificamente, cargas, tais como, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Caso desejado podem ser utilizados agentes de desintegração, tais como, polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como, alginato de sódio.
Os núcleos das drágeas são providos com revestimentos apropriados. Para esta finalidade, podem ser usadas soluções de açúcar concentrado, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções Iaqueadoras e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solvente. Os corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações das doses de composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de fixação-tração fabricadas de gelatina, bem como, cápsulas vedadas macias fabricadas de gelatina e um plastificante, tal como, glicerol ou sorbitol. As cápsulas de fixação-tração podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga, tal como, lactose, ligantes, tais como, amidos e/ou lubrificantes tais como, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Nas cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos nos líquidos apropriados, tais como, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disto, podem ser adicionados estabilizadores. Todas as formulações para administração oral seriam em dosagens apropriadas para tal administração.
Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas, formuladas de modo convencional. Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente
invenção são convencionalmente distribuídos na forma de uma apresentação de spray aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso do aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pela provisão de uma válvula para liberar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó apropriada, tal como, Iactose ou amido.
Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses com um preservante adicionado. As composições podem tomar formas, tais como, suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos e podem conter agentes formuladores, tais como, agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão.
As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões de compostos ativos podem ser preparadas conforme suspensões de injeção oleosa apropriadas. Os solventes lipofílicos apropriados ou veículos incluem óleos graxos, tais como, óleo de gergelim ou estes de ácido graxo sintético, tais como, oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões para injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como, carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizadores ou agentes apropriados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo apropriado, por exemplo, água isenta de pirogênio estéril, antes do uso.
Os compostos também podem ser formulados nas composições retais, tais como, supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como, manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Além das formulações descritas anteriormente, os compostos podem também ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutânea ou intramusculamente ou por injeção intramuscular). Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íon ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal fracamente solúvel.
Um exemplo de um veículo farmacêutico para os compostos hidrófobos da invenção é um sistema cossolvente compreendendo álcool benzílico, um agente tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água e uma fase aquosa. O sistema cossolvente pode ser o sistema cossolvente de VPD. VPD é uma solução de álcool benzílico a 3% peso/volume, 8% peso/volume do polissorbato de agente tensoativo não polar 80 e 65% peso/volume de polietileno glicol 400, constituída em volume no etanol absoluto. O sistema cossolvente de VPD (VPD:5W) de VPD diluiu 1:1 com uma dextrose a 5% em solução aquosa. Este sistema cossolvente dissolve bem os compostos hidrófobos e produz, propriamente, toxicidade baixa quando da administração sistêmica. Naturalmente, as proporções de um sistema cossolvente podem ser consideravelmente variadas sem destruir suas características de solubilidade e toxicidade. Adicionalmente, a identidade dos componentes de cossolvente pode variar: por exemplo, outros agentes tensoativos não polares de toxicidade baixa podem ser usados ao invés de polissorbato 80; o tamanho da fração de polietileno glicol pode variar; outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietileno glicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem ser substituídos por dextrose. Alternativamente, outros sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos
hidrófobos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de distribuição ara medicamentos hidrófobos. Determinados solventes orgânicos, tais como, dimetilssulfoxido também podem ser empregados, embora geralmente ao custo de toxicidade maior. Adicionalmente, os compostos podem ser distribuídos usando um sistema de distribuição contínua, tal como, matrizes semipermeáveis de polímeros hidrófobos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de distribuição contínua foram estabelecidos e são bem conhecidos dos versados na técnica. As cápsulas de distribuição contínua podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas até 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização da proteína podem ser empregadas.
As composições farmacêuticas também podem compreender veículos ou excipientes de fase gel ou sólida. Exemplos de tais veículos ou excipientes incluem, porém não estão limitados ao carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como, polietileno glicóis.
Muitos dos compostos da invenção podem ser providos como sais com contra- ânions farmaceuticamente compatíveis. Os sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo, porém, não estão limitados ao clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Os sais tendem a ser mais solúveis nos solventes aquosos ou outros protônicos que nas formas de base livre correspondentes.
Composições farmacêuticas para uso na presente invenção incluem composições onde os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para obter sua finalidade pretendida. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade eficaz para impedir o desenvolvimento ou aliviar os sintomas existentes do indivíduo sendo tratado. A determinação das quantidades eficazes se encontra dentro da capacidade dos versados na técnica.
Dosagem
Para qualquer composto usado no método da presente invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimulada inicialmente dos ensaios celulares. Por exemplo, a dose pode ser formulada nos modelos celular e animal para obter uma faixa de concentração de circulação que inclui EC50 conforme determinado nos ensaios celulares (isto é, a concentração do composto de teste que obtém uma inibição meio-máxima de uma dada atividade de receptor). Em alguns casos é apropriado determinar EC50 na presença de albumina de soro a 3 a 5%, uma vez que tal determinação aproxima os efeitos de ligação da proteína de plasma no composto. Tal informação pode ser usada para determinar mais acertadamente as doses úteis nos seres humanos. Adicionalmente, os compostos vantajosos para administração sistêmica modulam os receptores da família de S1P nas células intactas em níveis que são seguramente obtidos no plasma.
Uma dose terapeuticamente eficaz se refere aquela quantidade do composto que resulta na melhora dos sintomas em um paciente. A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão nas culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e EC50 (dose eficaz para 50% de resposta máxima). A taxa de dose entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expresso como a taxa entre MTD e ED50. Os compostos que exibem índices terapêuticos altos são preferidos. Os dados obtidos destes ensaios de cultura de célula e estudos de animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dose para uso nos seres humanos. A dosagem de tais compostos repousa preferivelmente dentro da faixa das concentrações de circulação que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A formulação exata, via de administração e dose pode ser escolhida pelo médico individualmente em vista da condição do paciente. (Vide, por exemplo, Fingi e outros, 1975, em "The Pharmacological Basis of Therapeutics", capítulo 1, p1). No tratamento das crises, a administração de um bolo agudo ou uma infusão aproximando-se de MTD pode ser vantajosa para obter uma resposta rápida.
A quantidade da dosagem e o intervalo podem ser ajustados individualmente para prover níveis de plasma da fração ativa que sejam suficientes para modular receptores da família S1P ou concentração eficaz mínima (MEC). A MEC variará para cada composto, porém pode ser estimada dos dados in vivo, por exemplo, a concentração necessária para obter 50-90% de inibição da ligação do Iigante natural usando os ensaios descritos nestes documentos. As dosagens necessárias para obter a MEC dependerão das características individuais e via de administração. Contudo, os ensaios HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações de plasma.
Os intervalos de dosagem podem também ser determinados usando o valor de
MEC. Os compostos seriam administrados usando um regime que mantém os níveis de plasma acima da MEC para 10-90% do tempo, preferivelmente, entre 30-90% e mais preferivelmente entre 50-90% até a melhora desejada do sintoma ser obtida. Nos casos da administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz do medicamento pode não estar relacionada à concentração plasmática.
A quantidade da composição administrada naturalmente dependerá do indivíduo sendo tratado, do peso do indivíduo, da gravidade da aflição, do modo de administração e do julgamento do médico em questão.
As composições podem estar presentes, caso necessário, em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode compreender, por exemplo, uma lâmina de metal ou plástico, tal como, embalagem do tipo blister. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. As composições compreendendo um composto da invenção formulado em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
Formulações Exemplares
Em algumas formulações pode ser benéfico usar os compostos da presente invenção na forma de partículas de tamanho muito pequeno, por exemplo, conforme obtido por moagem em energia fluida.
O uso dos compostos da presente invenção na fabricação das composições farmacêuticas é ilustrado pela descrição que se segue. Nesta descrição o termo "composto ativo" indica qualquer composto da invenção, porém particularmente qualquer composto que seja o produto final de um dos Exemplos precedentes. a) Cápsulas
Na preparação das cápsulas, 10 partes em peso do composto ativo e 240 partes em peso de Iactose podem ser desagregados e combinados. A mistura pode ser cheia em cápsulas de gelatina dura, cada cápsula contendo uma dose unitária ou parte de uma dose unitária do composto ativo. b) Comprimidos
Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, dos ingredientes que se
seguem: Partes em peso : Composto ativo: Lactose
190
10
Amido de milho:
22
10
15
20
25
30
Polivinilpirrolidona: 10
Estearato de magnésio: 3
O composto ativo, a Iactose e algum amido podem ser desagregados, combinados e a mistura resultante pode ser granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em etanol. O granulado seco pode ser combinado com um estearato de magnésio e o restante do amido. A mistura é então comprimida em uma máquina de formação de comprimido para obter comprimidos contendo uma dose unitária ou uma parte de uma dose unitária do composto ativo.
c) Comprimidos revestidos entéricos
Os comprimidos podem ser preparados pelo método descrito em (b) acima. Os comprimidos podem ser revestidos entéricos de um modo convencional usando uma solução de ftalato de acetato celulose a 20% e ftalato de dietila a 3% em etanol:diclorometano (1:1).
d) Supositórios
Na preparação dos supositórios, por exemplo, 100 partes em peso do composto ativo podem ser incorporadas em 1,300 partes em peso de base de supositório de triglicerídeo e a mistura formada nos supositórios, cada um contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo.
A presente invenção também compreende o uso de um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) como um medicamento.
Um aspecto adicional da presente invenção provê o uso de um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) ou um sal do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de hipermeabilidade vascular, transtornos dependentes de angiogênese, transtornos proliferativos e/ou transtornos do sistema imune em mamíferos, especificamente nos seres humanos.
A presente invenção também provê um método para tratamento de hipermeabilidade vascular, neovascularização inapropriada, doenças proliferativas e/ou transtornos do sistema imune que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (IVa) ou (IVb) a um mamífero, especificamente um ser humano, que necessite.
Os ensinamentos de todas as referências incluindo os artigos de jornal, patentes e pedidos de patente publicados são incorporados aqui como referência em sua totalidade.
Ensaios GTPyS de Receptor de S1P Os ensaios de ligação [35S]GTPyS podem ser operados usando ambos o ensaio de proximidade de cintilação (SPA) e métodos de filtração. Ambos os formatos estão em placas de 96 poços e utilizam membranas de linhagens celulares humanas CHO estáveis ou transitórias superexpressando SIP1, S1P2, S1P3, SIP4 ou S1P5. As soluções mestras do composto eram constituídas de até 10 mM empregando DMSO e as diluições em série foram realizadas usando DMSO a 100%. Os compostos foram transferidos para placas de 96 poços para render uma concentração final de DMSO de 1% para todos os ensaios (1 μΙ_ para um volume de ensaio de 100 μΙ_). As membranas congeladas foram descongeladas e diluídas em tampão de ensaio contendo 20 mM de HEPES pH 7,4, BSA isento de ácido graxo a 0,1%, 100 mM de NaCI1 5 mM de MgCI2 e 10 μΜ de GDP. Para o ensaio SPA as membranas são pré-misturadas com microesferas de WGA-SPA para render uma concentração final por poço de 5 μg de membrana e 500 μg de microesferas. Para o ensaio de filtração, as membranas são adicionadas diretamente à placa de incubação a 5 μg por poço. O ensaio começa com a adição de 50 μ!_ da membrana ou mistura de membrana/microesferas a cada poço da placa de ensaio. Em seguida, 50 μΙ_ de 0,4 nM de [35S]GTPyS são adicionados a cada poço e incubados por 30 minutos. A ligação não específica é medida usando 10 μΜ de GTPyS não rotulado. Para o ensaio SPA as placas são rotacionadas e então lidas no Topcount. Para o ensaio de filtração, a placa é colhida nas placas de filtração GF-C usando um colhedor de 96 poços Packard. Inibicão da Ligação de f33P1S1P aos Receptores de S1P
A ligação do Iigante rádio foi realizada usando as membranas das células HEK transfectadas transientemente e superexpressando SIP1, S1P2l S1P3l SIP4 ou S1P5. Todos os compostos são dissolvidos em DMSO e diluições em série foram realizadas em DMSO antes da adição ao tampão de ensaio. As concentrações de DMSO no ensaio final eram de 1% (volume/volume). [33P]S1P foi adquirido na Perkin Elmer e usado a 50 pM em todos os ensaios. As membranas congeladas foram descongeladas e ressuspensas no tampão de ensaio contendo 50 mM de HEPES pH 7,4, 10 mmM de NaCI, 100 mM de MgCI2 e BSA isento de ácido graxo a 0,1%. A membrana é adicionada para fornecer 5-10 μg da membrana por poço. Ligação não específica é determinada na presença de 1 μΜ de S1P frio. As incubações são realizadas a temperatura ambiente por 45-60 minutos antes da filtração nas placas de filtração GF/C usando um colhedor de 96 poços Packard. As placas são secas antes da adição de Microscint a cada poço, vedadas e contadas em um Topcount.
Abreviaturas: ACN = Acetonitrila
CHCI3 = Clorofórmio CO2 = Dióxido de carbono DBAD = Azodicarboxílato de di-f-butila DBU = 1,8-Diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno DCC = Λ/,Λ/'-Dicicloexilcarbodiimida DIAD = Azodicarboxílato de diisopropila DIBAL-H = Hidreto de diisobutilalumínio
DIC = Λ/,/V-Diisopropicarbodiimida DEEA = N, /V-Diisopropiletilannina DMA = N, /V-Dimetilacetamida DMF = N, /V-Dimetilformamida DMSO = Sulóxido de dimetila
EDC1 = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc= Acetato de etila Et3N = Trietilamina
HBTU = Hexafluorfosfato de 0-benzotriazol-1-il-A/,/V;/V',/V-tetrametilurônio HATU = Hexafluorfosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,/V',/V'-tetrametilurônio
HCI = Ácido clorídrico HOBt = 1-HidroxibenzotriazoI HOAT = 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol HPLC = Cromatografia Líquida de Alto Desempenho MeOH = Metanol
NaOH = Hidróxido de sódio PS-DCC = carbodiimida suportada por polímero PS-PPh3 = trifenilfosfina suportada por polímero RBF = frasco de fundo Redondo RP = Fase inversa
Rt = tempo de retenção THF = Tetraidrofurano /-PrOH = 2-Propanol PPh3 = Trifenilfosfina SFC - Cromatografia Superfluida
SOCI2 = Cloreto de tionila Métodos Analíticos
Os dados analíticos são definidos tanto dentro dos procedimentos gerais quanto nas tabelas dos exemplos. A menos que de outra forma declarado, todos os dados de 1H ou 13C NMR foram coletados em um instrumento Varian Mercury Plus 400 MHz ou um instrumento Bruker DRX 400 MHz; os deslocamentos químicos são quotados em partes por milhão (ppm). Os dados analíticos da cromatografia líquida de pressão alta (HPLC) são tanto detalhados no experimento ou referidos com relação à Tabela das condições de HPLC1 usando a letra de método minúscula, na Tabela 1. Tabela 1 - Lista de Métodos HPLC
Método Condições HPLC A menos que de outra forma indicado, a fase móvel A era de 10 mM de acetato de amônio, a fase móvel B era acetonitrila classificação HPLC A B a 5-95% por 3,7 minutos com uma manutenção de B a 95% por 1 minuto (taxa de fluxo 1,3 mL/minuto). Coluna 4,6 χ 50 mm Zorbax XDB C18 (partículas de 5 pm). Os métodos de detecção são detecção de fileira de diodo (DAD) e difusão de luz em evaporação (ELSD), bem como ionização em eletrospray positivo- negativa. B B a 5-60% por 1,5 minuto então B a 60-95% por 2,5 minutos com uma manutenção em B a 95% por 1,2 minuto (taxa de fluxo 1,3 mL/minuto). Coluna 4,6 χ 30 mm Vydac Genesis C8 (partículas de 4 pm). Os métodos de detecção são detecção de fileira de diodo (DAD) e difusão de luz em evaporação (ELSD), bem como ionização em eletrospray positiva/negativa. C B a 30-95% por 2 minutos com uma manutenção em B a 95% por 1,7 minuto (taxa de fluxo 1,0 mL/minuto). Coluna 4,6 χ 30 mm Vydac Genesis C8 (partículas de 4 pm). Os métodos de detecção são detecção de fileira de diodo (DAD) e difusão de luz em evaporação (ELSD), bem como ionização em eletrospray positiva/negativa. D B a 30-95% por 2 minutos com uma manutenção em B a 95% por 1,5 minuto (taxa de fluxo 1,0 ML/minuto). UV λ = 210-360 nm; coluna Genesis C8, 4 pm, 30 χ 4,6 mm; EMI +ve/-ve E Um gradiente de acetonitrila 10-100% (B) e ácido trifluoracético a 0,1% em água (A) foi empregado, em uma taxa de fluxo de 1,5 ML/minuto (0-0,1 minuto, A a 10%, 0,1-2,1 minutos B a 10-100%, 3,1-3,9 minutos B a 100-10%, 3,9-4,0 minutos B a 100-10%). 2,1 mm χ 30 mm Phenomenex Luna Combi-HTS C8 (partículas de 5 pm). Os métodos de detecção são detecção de fileira de diodo (DAD) e difusão de luz em evaporação (ELSD), bem como ionização em APCI. F O gradiente era de B a 5-35% em 4 minutos então B a 35-95% para 6 minutos com uma manutenção de B a 95% por 1,7 minuto (taxa de fluxo de 1,3 mL/minuto). A fase móvel A era constituída de água com ácido fórmico a 0,1%, a fase B era constituída de acetonitrila classificação HPLC. A coluna empregada para a cromatografia era uma coluna 4,6 χ 30 mm Vydac Genesis (partículas de 4 pm). Os métodos de detecção são detecção de fileira de diodo (DAD) e difusão de luz em evaporação (ELSD), bem como ionização em eletrospray positiva/negativa.
1 2 3
Um método para preparação de compostos oxadiazol dissubstituídos da invenção é ilustrado no Esquema 1 (X = CR3 ou N). No esquema 1, etapa i, um composto de nitrila apropriadamente substituído 1 (comercialmente disponível ou fabricado através do Procedimento Geral A ou B) é reagido com hidroxilamina para fornecer o composto 2. Estes tipos de reações são bem estabelecidos na literatura (vide, por exemplo, Yan1 e outros, Bioorg & Med Chem Lett 2006, 16(14), 3679-3683). Esta reação é tipicamente conduzida em solvente aprótico (tal como, MeOH ou EtOH) em temperaturas em ou abaixo do refluxo (tal como 60°C). O produto 2 é tipicamente isolado da mistura de reação como um sólido por concentração da mistura. O composto 2 pode ser usado como está. O acoplamento do composto 2 com um ácido apropriado ou cloreto ácido seguido por fechamento do anel para produzir o composto 3 é mostrado na etapa ii. A reação de acoplamento é tipicamente realizada com ácidos carboxílicos na presença de um reagente de acoplamento (tal como, HOBt, DCC) ou com cloretos ácidos na presença de uma base orgânica (tal como, DIEA, Et3N) a temperatura ambiente ou temperatura elevada (por exemplo, 20-180°C) em um solvente, tal como, DMF ou DMA. A reação subsequente de fechamento do anel é completada in situ em temperatura elevada (por exemplo, 160°C) (vide, por exemplo, Wang, e outros, Org Lett 2005 7(5), 925 - 928). Os compostos 3 podem então ser isolados e purificados usando técnicas padrão (tais como cromatografia líquida de fase inversa ou SFC).
Esquemas Sintéticos Gerais
Os esquemas sintéticos gerais que foram utilizados para construir a maioria dos compostos revelados neste pedido são descritos a seguir nos (Esquemas 1-3).
Esquema 1. Via sintética geral para 4-alcóxi-benzonitrila (procedimento geral A, B)
Esquema 2. Via sintética geral para oaxadiazol 3,5-dissubstituído (procedimento geral C, D e E). NH2 Ν-°.
Esquema 3. Via sintética geral para cloreto ácido (procedimento geral F)
0 rn 0
X χ
R OH R Cl
LISTAGEM DE PROCEDIMENTOS GERAIS
Procedimento Geral A: Preparação de 4-alcóxi-benzonitrila empregando trifenilfosfina
Procedimento Geral B: Preparação de 4-alcóxi-benzonitrila empregando trifenilfosfina ligado ao polímero
Procedimento Geral C: Preparação de hidroxiamidina Procedimento Geral D: Formação de oxadiazol de um ácido Procedimento Geral E: Formação de oxadiazol de um cloreto ácido Procedimento Geral F: Formação de um cloreto ácido de um ácido Procedimento Geral G: Formação de aldeído a partir de nitrila Procedimento Geral H: Aminação de aldeído Procedimento Geral I: Alquilação de indol com acrilato Procedimento Geral J: Alquilação de indol com brometo Procedimento Geral K: Desproteção do éster í-butílico Procedimento Geral L: Aminação de haleto de arila Procedimento Geral M: Mitsonubu de brometo de alquila e fenol Procedimento Geral N: Desbenzilação Procedimento Geral O: Desproteção de 1,2-diol protegido Exemplo de Uso dos Procedimentos Gerais
Os códigos de letras do procedimento geral constituem uma via sintética para o produto final. Um exemplo operado de como a via é determinada é fornecido a seguir usando o Exemplo A.33 como uma ilustração não limitante. O Exemplo A.33, 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina foi preparado de 3-cloro-N-hidróxi-4- isopropoxi-benzamidina usando o Procedimento Geral D1 conforme representado no esquema sintético que se segue: 10
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preparado empregando a via (A, C). Isto se traduz na sequencia sintética que se segue, onde o material de partida hidroxiamidina empregado no Procedimento Geral D é o produto de acordo com os procedimentos A e C1 na ordem dada.
Procedimento Geral A:
Preparação de 4-alcóxi-benzonitrila empregando trifenilfosfina Trifenilfosfina (1-3 equivalentes, preferivelmente 1,6 equivalentes) e 4-hidróxi- benzonitrila (preferivelmente 1 equivalente) são dissolvidas em um solvente orgânico anidro, tal como, diclorometano, tolueno ou tetraidrofurano (preferivelmente tetraidrofurano) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após uma breve agitação, um azodicarboxilato, tal como, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila ou azodicarboxilato de di-f-butila (preferivelmente azodicarboxilato de di-í-butila) (1 - 3 equivalentes, preferivelmente 1,6 equivalentes) é adicionado à solução e a mistura é agitada por alguns minutos antes da adição de um álcool anidro (1-3 equivalentes, preferivelmente 1,25 equivalentes). A mistura de reação é agitada a 0 - IOO0C (preferivelmente cerca de 23°C) sob uma atmosfera de nitrogênio por um período de cerca de 2 - 24 horas (preferivelmente 16 horas). O solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto pode ser adicionalmente purificado por cromatografia de coluna flash.
Exemplificação do Procedimento Geral A: Preparação de 3-cloro-4-isopropoxi-benzonitrila
Em um frasco de fundo redondo contendo trifenilfosfina (27,3 g, 104 mmol) e 3- cloro-4-hidróxi-benzonitrila (10 g, 65 mmol) foi adicionado tetraidrofurano anidro (600 mL). A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio, azodicarboxilato de d-í-butila (24 g, 104 mmol) foi então adicionado. A mistura foi agitada por alguns minutos, sendo seguida por adição de isopropanol anidro (6,23 mL, 81,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite sob nitrogênio. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash empregando 1:4 (v/v) acetato de etila/heptano como eluente. As frações foram secas para fornecer 3-cloro-4-isopropoxi-benzonitrila (12,2 g, 91%) como um sólido vermelho-alaranjado.
LCMS (Tabela 1, Método d) Rt = 2,36 minutos, m/z 152,1 (M+H)+; 1H NMR (400
(O) 15
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MHz1 DMSO- de): δ 7,74 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,75 (sept., 1H), 1,34 (d, 6H). Procedimento Geral B:
Preparação de 4-alcóxi-benzonitrila empregando trifenilfosfina ligada ao polímero A um álcool (preferivelmente 1 equivalente) e 4-hidróxi-benzonitrila (preferivelmente 1 equivalente) dissolvidos em um solvente apropriado, tal como, diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano ou 1, 4-dioxano (preferivelmente tetraidrofurano) é adicionada trifenilfosfina ligada ao polímero (1 - 3 equivalentes, preferivelmente 2 equivalentes) e um azodicarboxilato, tal como, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila ou azodicarboxilato de di-í-butila (preferivelmente azodicarboxilato de diisopropila) (1-2 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalentes). A mistura é agitada a cerca de 0 - 100°C (preferivelmente cerca de 23°C) por um período de 4 - 24 horas (preferivelmente 16 horas). A mistura bruta é filtrada e a resina é lavada com um solvente apropriado, tal como, diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano (preferivelmente tetraidrofurano). O filtrado é concentrado a secura sob pressão reduzida e o resíduo é submetido ao Procedimento Geral C.
Exemplificacão do Procedimento Geral B: Preparação de 3-cloro-4-(1-etil-propóxi)-benzonitrila
Dentro de um frasco de cintilação contendo uma solução de pentan-3-ol (22 mg, 0,25 mmol) dissolvida em THF (2 ml_) foi adicionada uma solução de 3-cloro-4-hidróxi- benzonitrila (38 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) sendo seguida por resina PS-PPh3 (357 mg, 0,5 mmol, carregando 1,4 mmol/g) e uma solução de DIAD (76 mg, 0,375 mmol) em THF (2 mL). O frasco foi tampado e agitado a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi filtrada e a resina foi lavada com THF (4 mL). O filtrado foi concentrado a secura para fornecer 3-cloro-4(1-etil-propóxi)-benzonitrila.
Procedimento Geral C: Preparação de hidroxiamidina
A uma solução de benzonitrila (1 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, metanol, etanol, isopropanol ou água é adicionado (preferivelmente etanol) (1 - 50 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalente). A mistura de reação é aquecida a cerca de - 100°C (preferivelmente 60°C) por um período de cerca de 2 - 24 horas (preferivelmente 16 horas). Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto bruto é seco sob vácuo e então submetido ao Procedimento Geral D ou E.
Exemplificacão do Procedimento Geral C:
Preparação de 3-cloro-N-hidróxi-4-isopropoxi-benzamidina etanol NH2
AXr"" . - J^crV-
Em um frasco de fundo redondo foram adicionados 3-cloro-4-isopropoxi-benzonitrila (5,00 g, 25,6 mmol), hidroxilamina (50% em peso em água, 1,86 mL, 28,1 mmol) e etanol (150 mL). A mistura foi aquecida a cerca de 60°C por toda noite. Quando do término da reação, a mistura foi concentrada a secura sob pressão reduzida para fornecer 3-cloro-N- hidróxi-4-isopropoxi-benzamidina (5,76 g, 94%) como um sólido amarelo claro.
LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,09 minutos, m/z 229 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz1 DMSOd6): δ 9,58 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,69 (sept., 1H), 1,29 (d, 6H)
Procedimento Geral D: Formação de oxadiazol de um ácido
A um frasco de reação foram adicionados hidroxiamidina (0,9 - 1,5 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalente), um ácido (0,9 - 1,5 equivalentes, preferivelmente 1 equivalente), um reagente de acoplamento, tal como, HBTU, HATU, HOBt ou HOBt ligado ao polímero (preferivelmente HOBt) (1 - 2 equivalentes, preferivelmente 1 equivalente), a carbodiimida, tal como, EDCI, DIC, DCC ou DCC ligada ao polímero (preferivelmente DCC ligada ao polímero) (1,5 - 3 equivalentes, preferivelmente 3 equivalentes), uma base, tal como, diisopropiletilamina, trietilamina ou N-metilmorfolina (preferivelmente diisopropilamina) (1-3 equivalentes, preferivelmente 3 equivalentes) e um solvente apropriado, tal como DMF1 DMA ou acetonitrila (preferivelmente acetonitrila). O frasco de reação é tampado e aquecido (aquecimento convencional ou aquecimento em micro-ondas, preferivelmente aquecimento em micro-ondas) a 100 - 200°C (preferivelmente 160°C) por um período de 15 - 45 minutos (preferivelmente 30 minutos). Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação bruta é filtrada, lavada com um solvente apropriado, tal como, DMF1 DMA ou acetonitrila (preferivelmente acetonitrila) e o filtrado é concentrado a secura sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado adicionalmente por cromatografia.
Exemplificacão do Procedimento Geral D:
Preparação de 4-r3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenin-n .2.4toxadiazol-5-iN-3-metil- piridina
A um frasco para micro-ondas carregado com 3-cloro-N-hidróxi-4-isopropoxi- benzamidina (75 mg, 0,328 mmol), ácido 3-metil-isonicotínico (41 mg, 0,298 mmol), HOBt (46 mg, 0,298 mmol), PS-carbodiimida (720 mg, 0,894 mmol, carregando 1,24 mmol/g) 10
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foram adicionadas acetonitrila (3,5 mL) e diisopropiletilamina (156 [mu]L, 0,894 mmol). O frasco de reação foi tampado e aquecido a cerca de 160°C por cerca de 30 minutos em um micro-ondas Biotage. A mistura de reação foi filtrada e a resina foi lavada com acetonitrila (4 mL). O filtrado foi concentrado a secura. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase inversa (30 - 90 % acetonitrila, 30 minutos de ascensão) para fornecer 10,2 mg (10 %) de 4-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- metil-piridina.
LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,70 minutos, m/z 330 (M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,77 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (dd, 2H), 7,39 (d, 1H), 4,83 (sept., 1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (d, 6H)
Procedimento Geral E: Formação de oxadiazol de um cloreto ácido A uma solução de 3-cloro-N-hidróxi-4-alcóxi-benzamidina (preferivelmente 1 equivalente) em piridina é adicionada uma solução de um cloreto ácido (1-3 equivalentes, preferivelmente 2 equivalente) em piridina. A mistura de reação é aquecida a 60 - 100°C (preferivelmente 100°C) por um período de 8 - 24 horas (preferivelmente 20 horas). O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado adicionalmente por cromatografia.
Exemplificacão de Procedimento Geral E:
Preparação de 3-r3-cloro-4(1-etil-propóxi)-fenin-5-o-tolil-n .2.41oxadiazol
A uma solução de 3-cloro-4(1-etil-propóxi)-N-hidróxi-benzamidina (64 mg, 0,25 mmol) (preparada por Procedimento Geral E) em piridina (1 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2-metilbenzoila (77 mg, 0,5 mmol) em piridina (1 mL). A mistura foi aquecida a cerca de 100°C por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de SFC (C02/Me0H puro; gradiente: manter a 5% por meio minuto, elevar para 7,3% a 50% por 6,5 minutos, manter a 50% por 1 minuto) para fornecer 3-[3-cloro—4(1-etil-propóxi)-fenil]- õ-o-tolil-f],2,4]oxadiazol (16,5 mg, 18,5 %).
LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 3,18 minutos, m/z 356,13 (M-H)<">; 1H NMR (400 MHz, CHCI3) : δ 8,19 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,01 (t, 6H).
Preparação de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-f3-cloropiridin-4-in-n.2.41- oxadiazol
Cl 10
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A uma solução de cloreto de 3-cloroisonicotinoila (cerca de 2,6 mmol) (preparada por Procedimento Geral F) em piridina (5 mL) foi adicionada 3-cloro-4-isopropoxi-N-hidróxi- benzamidina (300 mg, 1,31 mmol) (preparada de acordo com o Procedimento Geral Β). A mistura foi aquecida a 100°C por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica de fase normal (0- 50% gradiente de acetato de etila/heptano por 30 minutos) para fornecer 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5-(3-cloropiridin-4-il)-[ 1,2,4]- oxadiazol (323 mg, 70,3 %).
LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 3,88 minutos, m/z 349,04 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, CHCI3): δ = 8,84 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,02, - (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 1,44 (d, 6H)
Procedimento Geral F: Formação de um cloreto ácido de um cloreto ácido A um ácido (preferivelmente 1 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, diclorometano, dicloroetano (preferivelmente diclorometano) é adicionado um reagente de cloração, tal como, cloreto de tionila, cloreto de oxalila (preferivelmente cloreto de tionila) (1 - 100 equivalentes, preferivelmente 3 equivalentes). A mistura de reação é agitada a 20 - 80°C (preferivelmente a cerca de 23°C) por um período de 1 - 24 horas (preferivelmente 3 horas). O solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é seco sob vácuo e então submetido ao Procedimento Geral E.
Exemplificacão do Procedimento Geral F: Preparação de cloreto de 3-metil-isonicotinoila
Ao ácido 3-metilisonicotínico (100 mg, 0,729 mmol) suspenso em DCM (2,5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (260 mg, 2,188 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo alto por 1 hora para fornecer cloreto de 3-metil-isonicotinoila.
Preparação de cloreto de 3-metil-isonicotinoila
Ao ácido 3-cloroisonicotínico (413 mg, 2,62 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (5mL,68,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 20 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo alto por 1 hora para fornecer cloreto de 3-cloro-isonicotinoila. 10
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Procedimento Geral G: Formação de aldeído a partir de nitrila
Uma mistura de uma nitrila em um frasco de fundo redondo contendo (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, diclorometano ou dicloroetano (preferivelmente 1 diclorometano) foi resfriada para entre 0°C e -60°C (preferivelmente -40°C). Uma solução de DIBAL (0,9 - 2,5 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes) foi adicionada gota-a-gota e então agitada por 15 - 45 minutos (preferivelmente 30 minutos), saturada com metanol, aquecida para temperatura ambiente e tratada com uma solução a 10% de sal de Rochelle. Após extração com DCM as camadas orgânicas combinadas foram agitadas com ácido aquoso diluído (preferivelmente HCI em IM aquoso). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 ou Na2SO4, filtradas e evaporadas a secura. O produto bruto é purificado adicionalmente por cromatografia.
Exemplificacão of Procedimento Geral G:
Preparação de 3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeni0-1.2.4-oxadiazol-5- iPbenzonitrila
A um RBF de 100 mL equipado com tampão ajustado com agulha de entrada de nitrogênio foi carregado com 3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzonitrila (1,529 g, 3,27 mmol) em DCM (65,4 mL) para fornecer uma solução laranja. A mistura de reação foi resfriada a cerca de -40°C via banho de gelo seco-acetonitrila. DIBAL- H (3,60 mL, 3,60 mmol) foi então adicionado gota-a-gota a cerca de -40°C. A mistura resultante foi agitada por cerca de 2 horas a cerca de -40°C. Metanol (0,5 mL, 12,36 mmol) foi então adicionado gota-a-gota a mistura de reação a cerca de -40°C. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente então solução de sal de Rochelle (60 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada vigorosamente por cerca de 3 horas. A camada aquosa foi separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada para fornecer óleo bruto amarelo. O resíduo foi purificado através de Sistema Analogix FC empregando coluna RediSep RS 120 g com um gradiente de 0-15% EtOAc/Heptano por 40 minutos a 40 mL/minuto, então mantido a 15% até todas as máximas eluírem. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para render 3- cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (0,791 g, 2,09 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 10,09 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,02 Hz1 1H), 8,21 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,56, 1,86 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,04, 0,79 Hz1 1H), 7,05 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 4,69 (td, J = 12,05, 6,04 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 6,80 Hz, 6H). 10
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Procedimento Geral Η: Aminacão de aldeído
Lima mistura de uma amina (0,9 - 1,2 equivalentes, preferiveimente 1,1 equivalentes), um aldeído (0,9 - 1,2 equivalentes, preferiveimente 1,0 equivalente), um agente de redução apropriado, tal como, cianoboroidreto e sódio suportado por polímero ou cianoboroidreto de sódio (preferiveimente cianoboroidreto e sódio suportado por polímero) (1,5 - 3,0 equivalentes, preferiveimente 2,0 equivalentes), ácido acético (2 - 24 gotas, preferiveimente 6 gotas) e um solvente apropriado, tal como, DCM ou metanol (preferiveimente DCM) foi agitada a temperatura ambiente por 4 - 72 horas, preferiveimente 24 horas. O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia.
Exemplificacão of Procedimento Geral H:
Preparação de ácido 1-(3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5- il)benziD-3-metilazetidina-3-carboxílico
Um RBF de 500-mL foi carregado com 3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)benzaldeído (0,745 g, 1,975 mmol), 3-metilazetidina-3-carboxilato de etila (0,566 g, 3,95 mmol) (Tetrahedron Letter 1991, 32, 36, 4795-4798) e metanol (197 mL). A isto foi adicionado ácido acético (0,904 mL, 15,80 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 1 hora, sendo então adicionado cianoboroidreto de sódio (0,095 g, 1,512 mmol) em uma porção. A reação foi agitada por cerca de 17 horas a temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer óleo amarelo escuro bruto. O resíduo foi purificado através de Sistema Analogix FCC empregando coluna Redi-Sep de 120 g com um gradiente de 0-40% EtOAc/Heptano por 45 minutos a 50 mL/min então mantida em EtOAc a 40% até todas as máximas eluírem. Frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para render 0,820 g (1,626 mmol) de óleo incolor. O material foi dissolvido em THF (80 mL). A isto foi adicionado NaOH (9,0 mL, 9,00 mmol) como solução 1N, sendo seguido por MeOH (cerca de 25 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 3 horas, após o que o LCMS mostrou que a hidrólise estava completa. A mistura de reação recebeu adição de HCI (9,0 mL, 9,00 mmol), gota-a-gota, como solução 1N para neutralizar o pH. A mistura de reação foi concentrada a vácuo então Iiofilizada a secura. O sólido branco bruto foi triturado em éter dietílico e DCM então filtrado. O sólido resultante foi lavado com grande quantidade de água então seco ao forno por toda noite para fornecer ácido 1 -(3-cloro-4-(3- (3-cloro-4-isopropoxifenil)-],2,4-oxadiazol-5-il)benzil)-3-metilazetidina-3-carboxílico (0,377 g, 0,75 mmol) como sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 1,81 minuto; MS m/z: 476,15 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12,67-12,25 (m, 1H), 8,24-7,93 (m, 3H), 7,73-7,32 (m, 3Η), 4,90- 4,76 (m, 1Η), 3,69 (s, 2Η), 3,43 (d, J = 6,51 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 6,43 Hz1 2H), 1,45 (ε, 3H), 1,35 (d, J = 5,75 Hz1 6H).
Procedimento Geral I: Alquilacão de indol com acrilato
A uma solução de um indol (0,9 -1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, acetonitrila a 60°C foi adicionado um acrilato (1,0 - 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalentes) e uma base, tal como, DBU (0,3 - 1,0 equivalente, preferivelmente 0,5 equivalente). A mistura foi agitada a cerca de 50°C por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em DCM, lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 ou Na2SO4, filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia ou recristalização.
Examplification do Procedimento Geral I:
Preparação de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5-in-1 H-indol-1- iPpropanoato de f-butila
Cyy>P . o
o·^^ Vnh o 1
A uma solução de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol (5,6 g, 15,83 mmol) em acetonitrila (55,9 ml_) a cerca de 60°C foi adicionado acrilato de Nbutila (3,45 mL, 23,74 mmol) gota-a-gota, sendo seguido por DBU (1,193 mL, 7,91 mmol). A mistura foi agitada a cerca de 50°C por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em DCM (150 mL), lavado com salmoura (3 χ 100 mL) seco sobre MgSO4, filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. Recristalização de éter petróleo a 30-60°C forneceu 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)~ 1H-indol-1-il) propanoato de t-butila (5,42 g, 69,6 %). LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 3,03 minutos, m/z 482,26 (M+H)+.
Procedimento Geral J: Alquilacão de indol com bromo
A uma solução de um indol (0,9 -1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, DMF foi adicionado NaH (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalentes). Após cerca de 15 minuto um brometo de alquila (0,9 - 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 50°C. Após cerca de 24 horas a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, evaporada a secura e o produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia.
Exemplificação do Procedimento Geral J:
Preparação de 4-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5-iD-1 H-indol-1- iPbutanoato de Nbutila 10
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ΤΗ>
NfNH
Cl Cl
A uma solução de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol (0,100 g, 0,283 mmol) em DMF (0,999 mL) foi adicionado NaH (0,012 g, 0,311 mmol). Após cerca de 15 minutos foi adicionado 4-bromobutanoato de f-butila (0,095 g, 0,424 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 50°C. Após cerca de 24 horas a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtOAc/Hep) de modo a prover 4-(4-(3-(3- cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-indol-1-il)butanoato de t-butila (0,135 g, 93%) como um óleo incolor que solidificou em repouso. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,50 minutos, m/z 496 (M+H)\
Procedimento Geral K: Desprotecão do éster Nbutilico
A uma solução de um éster f-butílico (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, DCM foi adicionado ácido trifluoracético (15-25 equivalentes, preferivelmente 20 equivalentes). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 8 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia ou recristalização.
Exemplificacão do Procedimento Geral K:
Preparação de ácido 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenilM.2.4-oxadiazol-5-ilHH- indol-1-il)propanóico
TFA
OH
30
A uma solução de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H- indol- 1-il) propanoato de í-butila oxadiazol (5,25 g, 10,89 mmol) em DCM (136 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (16,78 mL, 218 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 8 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi triturado com éter para fornecer ácido 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 1 H-indol-]-il)propanóico (4,35 g, 93,0%). LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 3,03 minutos, m/z 356,13 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,39 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,53 (td, 2H), 2,82 (td, 2H), 1,36 (d, 6H).
Procedimento Geral L: Aminacão de haleto de arila
A um frasco de reação para micro-ondas é adicionado um fluoreto ou brometo de arila (preferivelmente fluoreto) (0,9 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente), uma 10
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amina (0,9 - 1,5 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalentes) carbonato de potássio (1,5 - 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes) e um solvente apropriado, tal como DMF ou DMA (preferivelmente DMF). O frasco de reação é tampado e aquecido com resfriamento a 140 - 200°C (preferivelmente 160°C por (15-45 minutos (preferivelmente 30 minutos). O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia.
Exemplificacão de Procedimento Geral L:
Preparação de ácido (1R.3S)-3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenilamino)ciclopentano carboxílico
3-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)-5-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol (360 mg, 1,082 mmol), ácido (1R,3S)-3-aminociclopentano carboxílico (154 mg, 1,190 mmol), carbonato de potássio (329 mg, 2,380 mmol) e DMF (2 mL) foram aquecidos com resfriamento a 160°C no forno de micro-ondas Biotage por 30 minutos. A mistura foi diluída com DMSO (6 mL) e MeCN (8 mL), filtrada e dividida em 8 alíquotas para purificação LCMS direcionada por íon molecular. As frações foram combinadas e evaporadas para fornecer um sólido marrom que foi seco a vácuo a cerca de 60°C por cerca de 3 horas. Isto forneceu o ácido 11R,3S)-3-(4-(3-(3-cloro- 4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilamino)ciclopentano carboxílico (212 mg, 0,480 mmol, 44,3% de rendimento) como um sólido marrom pálido. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 3,49 minutos, m/z 440,20 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 4,81 (s, 1H), 3,96- 3,76 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,42-2,25 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 1H), 1,89 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 7H), 12,22-12,07 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,87-6,79 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,59 Hz1 2H), 7,98 (ddd, J = 9,78, 1,97, 1,06 Hz, 2H).
Procedimento Geral M: Mitsonubu de brometo de alquila e fenol Trifenilfosfina (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, THF foi resfriada para O0C por banho de gelo. Após agitação por 15 minutos, azodicarboxilato de diisopropila (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) foi adicionado gota-a-gota por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então um fenol (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) e um brometo de alquila (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 0,9 equivalentes) em um solvente apropriado, tal como, THF foram adicionados à mistura, mantendo a temperatura em ou abaixo de 0°C. A mistura é agitada por 2 horas a 0°C então lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada pelo fim-de-semana. A mistura foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia. Exemplificacão do Procedimento Geral M: Preparação de 4-(2-f-butóxi-2-oxoetoxi)benzoato de benzila
CO3H
H O Ο.
Bn
O Ο.
Bn
Br-
O I
° ι ο.
OH
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Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram combinados 4-hidroxibenzoato de benzila (1,445 g, 6,33 mmol) e carbonato de potássio (4,17 g, 30,1 mmol) em acetona (100 mL). 2-Bromoacetato de f-butila (0,908 mL, 6,03 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A solução foi agitada a 65°C por toda noite. A solução foi resfriada então, a mistura de reação foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo amarelo pálido, que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (40 g, 30% EtOAc:Heptano) para fornecer 4-(2-t-butóxi-2-oxoetoxi)benzoato de benzila (2,06 g, 5,90 mmol, 98% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (Tabela 1, Método a) Rt = 4,31 minutos.
Procedimento Geral N: Desbenzilacão
Um frasco de alta pressão foi carregado com paládio sobre carbono (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente), então um solvente apropriado, tal como MeOH (200 mL), e éster de benzoato (50 - 70 equivalentes, preferivelmente 60 equivalentes) foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (35 psi) a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado incolor foi concentrado para fornecer o produto.
Exemplificacão do Procedimento Geral N:
Preparação de ácido 4-(2-f-butóxi-2-oxoetoxi)benzoico
Um frasco de pressão alta de 500 mL foi carregado com 4-(2-f-butóxi-2- oxoetoxi)benzoato de benzila (2,06 g, 6,02 mmol) em metanol (100 mL). Paládio sobre carbono (0,320 g, 0,301 mmol) foi adicionado, a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera of hidrogênio (47 psi) a temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, o filtrado incolor foi concentrado para fornecer ácido 4-(2-t-butóxi-2- oxoetoxi)benzoico (1,5 g, 5,95 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LC/MS (Tabela 1, Método a) R1 = 3,03 minutos.; MS m/z 251,30 (M-H)". 1H NMR (400 MHz, Solvente cf-DMSO) ppm 7,88 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 1,43 (s,9H).
Procedimento Geral O: Desprotecão de um 1.2 diol protegido A uma solução de diol protegido (0,9 - 1,2 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalente) em um solvente apropriado, tal como, THF foi adicionada uma solução delIM HCI (1,5 - 2,5 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes). A mistura foi aquecida a 70°C por cerca de 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente uma solução de base aquosa, tal como, 1M NaOH foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi lavado com grandes quantidades de água e seco a vácuo de modo a prover o produto.
Exemplificacão do Procedimento Geral O:
Preparação_de_3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5-
il)fenóxi)propano-1,2-diol
3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)- 1,2,4- oxadiazol (0,1 g, 0,225 mmol) e monoidrato do ácido p-tolueno sulfônico (8,55 mg, 0,045 mmol) foram adicionados em metanol (2,4 mL). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 16 horas. A solução foi resfriada, metanol (1,5 mL) foi adicionado à mistura e recristalizado, a suspensão resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com água em abundância para fornecer 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenóxi)propano-1,2-diol (0,08 g, 0,198 mmol, 88% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (Pureza QC) Rt = 2,97 minutos; MS m/z: 405,18 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Solvente d-DMSO) ppm 8,16-8,09 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,64, 2,15 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 5,03 (d, J = 5,19 Hz, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,72 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 3,97, 10,01 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 6,20, 10,03 Hz1 1H), 3,84 (dt, J = 4,04, 5,69, 5,91 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
Tabelas Utilizando os Procedimentos Gerais
Tabela A. Exemplos obtidos empregando os Procedimentos Gerais C, D, E (Esquema 2).
A letra entre parêntesis abaixo dos precursores de nitrila indica o Procedimento Geral pelo qual o precursor de nitrila foi obtido.
NH2 N
-o
OLJ k="» Cloreto li j/-R'
NH2OH rj^Y -N'OH ^ r ,r^T^N
Procediaeato Oeral
X' ■>"»■ ^X Exemplo número Precursor de nitrila Acido ou cloreto ácido Produto Denominação Rt/minutos (método) m/z A.1 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(3-cloro-4- ciclopropilmetoxi- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,94(b) 340 (M-H)" A.2 4-Butóxi- 3-cloro- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(4-Butóxi-3- cloro-fenil)-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,10 (b) 343 (M-H)" A.3 3-Cloro-4- isobutóxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-Cloro-4-(1- metil- ciclopropilmetoxi)- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,11 (b) 342 (M-H)- A.4 3-Cloro-4- (1-metil- ciclopropil metoxi)- berizonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila YY^Hi b^o-^J 3-[3-Cloro-4-(1- metil- ciclopropilmetoxi)- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,08 (b) 354 (M-H)" A.5 3-Cloro-4- pentilóxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-Cloro-4- pentilóxi-fenil)- 5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,20 (b) 356 (M-H)- A.6 3-Cloro-4- (3,3- dimetil- butóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-Cloro-4-(3,3- dimetil- butóxi)fenil]-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,27 (b) 370 (M-H)- A. 7 3-Cloro-4- ciclopentil metoxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila CToju 3-(3-cloro-4- ciclopentilmetoxi- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,26 (b) 370 (M-H)- A.8 3-cloro-4- (2-etil- butóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(2- etil-butóxi)-fenil]- 5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,34 (b) 370 (M-H)" A..9 3-cloro-4- octilóxi- benzonitril Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(3-cloro-4- octilóxi-fenil)-5-o- tolil- 3,60 (b) 398 (M-H)- a (B) [1,2,4]oxadiazol Α.10 3-cloro-4- (3-metóxi- propóxi)- benzoriitril a (B) Cloreto 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(3- metóxi-propróxi)- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,86 (b) 358 (M-H)" Α.11 3-cloro-4- (3-etóxi- propóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(3- etóxi-propóxi)- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,95 (b) 372 (M-H)- Α.12 3-cloro-4- (2- piperidin- 1-il-etóxi)- benzonitril a Cloreto de 2- metilbenzoila N-O. N=- O 1-{2-[2-cloro-4-(5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenóxi]- etil}piperidina 2,32 (b) 397 (M-H)" Α. 13 3-cloro-4- (2- morfolin-4- il-etóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila O 4-{2-[2-cloro-4-(5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenóxi]-etil}- morfonila 2,59 (b) 399 (M-H)- Α.14 3-cloro-4- ciclopentil oxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila aXr1·^ 3-(3-cloro-4- ciclopentiloxi- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,14 (b) 354 (M-H)" Α.15 3-cloro-4- (1-etil- propóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(1- etil-propóxi)-fenil]- 5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,18 (b) 356 (M-H)" Α.16 3-cloro-4- cicloexiloxi benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(3-cloro-4- cicloexiloxi-fenil)- 5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,22 (b) 368 (M-H)- Α.17 3-cloro-4- fenetiloxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(3-cloro-4- fenetiloxi-fenil)-5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,04 (b) 390 (M-H)- Α.18 3-cloro-4- (3-metil- butóxi)- Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(3- metil-butóxi)-fenil]- 5-o-tolil- 3,19 (b) 356 (M-H)- benzonitril a (B) [1,2,4]oxadiazol Α.19 3-cloro-4- cicloexilm etoxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilberizoila cr·^ 3-(3-cloro-4- cicloexilmetoxi- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,39 (b) 382 (M-H)" Α.20 3-cloro-4- (2- isopropoxi -etóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(2- isopropoxi-etóxi)- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,91 (b) 372 (M-H)" Α.21 3-cloro-4- pentil-3- inilóxi- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(3-cloro-4-pentil- 3-inilóxi-fenil)-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,90 (b) 352 (M-H)" Α.22 3-cloro-4- (2-tiofen- 2-il-etóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4-(2- tiofen-2-il-etóxi)- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,00 (b) 396 (M-H)" Α.23 4-sec- butóxi-3- cloro- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-(4-sec-butóxi-3- cloro-fenil)-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,07 (b) 342 (M-H)- Α.24 3-cloro-4- (2- dimetilami ηο-1-metil- etóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila {2-[2-cloro-4-(5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenóxi]propil>- dimetilamino 2,21 (b) 371 (M-H)- Α.25 3-cloro-4- (2- dimetilami no-etóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila (2-[2-cloro-4-(5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenóxi]- etil}dimetil-amina 2,18 (b) 357 (M-H)" Α.26 3-cloro-4- ciclobutilm etoxi- benzonitril Cloreto de 2- metilbenzoila »-o. \— eYYsSrxJ 3-(3-cloro-4- ciclobutilmetoxi- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,15 (b) 354 (M-H)" a (B) Α.27 4-[((Ε)- but-2- enil)óxi]-3- cloro- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-{4-[((E)-but-2- enil)óxi}-3-cloro- fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,96 (b) 340 (M-H)" Α.28 3-cloro-4- (4,4,4- triflúor- butóxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila 3-[3-cloro-4- (4,4,4-triflúor- butóxi)-fenil]-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,97 (b) 396 (M-H)" Α.29 3-cloro-4- (4-metil- cicloexilm etoxi)- benzonitril a (B) Cloreto de 2- metilbenzoila cYYO-O XT^ 3-[3-cloro-4-(4- metilcicloexilmeto xi)-fenil]-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,50 (b) 396 (M-H)· Α.30 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2- pirazino carboxílico 2-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-pirazina 3,48 (a) 317 (M+H) + Α.31 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3- isoxazol carboxílico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- isoxazol-3-il- [1,2,4]oxadiazol 3,57 (a) 306 (M+H) + Α.32 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3- metóxi propiônico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2-metóxi-etil)- [1,2,4]oxadiazol 3,43 (a) 297 (M+H) + Α.33 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido isonicotínico 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 3,76 (a) 316 (M+H) + Α.34 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido ciclopropil acético 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- ciclopropilmetil- [1,2,4]oxadiazol 3,88 (a) 293 (M+H) + Α.35 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido nicotínico 3-[3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 2,37 (f) 316 (M+H) + Α.36 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2- piridina carboxílico 2-[3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 2,10 (f) 316 (M+H) + Α.37 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2-metil benzoieo XX/^ 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 2,62 (f) 329 (M+H) + Α.38 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 3-metil isonieotínieo AXr1-v^ 4-[3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-3-metil- piridina 2,70 (f) 330 (M+H) + Α.39 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 3-eloro- 4-isopropoxi- benzoieo JfW=X >- 3,5-bis-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazo! 2,81 (f) 407 (M+H) + Α.40 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Observação a AXTih [3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-dimetilamino 2,03 (f) 282 (M+H) + Α.41 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido fenil- aeétieo /Ou o 5-benzil-3-(3- eloro-4-isopropoxi- fenil)- [1,2,4]oxadiazol 2,37 (f) 329 (M+H) + Α. 42 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Ácido benzoieo I Il I^ 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- fenil- [1,2,4]oxadiazol 2,50 (f) 315 (M+H) + Α.43 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido piridin- 3-il acétieo 3-[3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil]-piridina 2,03 (f) 330 (M+H) + Α.44 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3- piridina 3-il- propiônico M-O. 4-{2-[3-(-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-etil}-piridina 2,15 (f) 344 (M+H) + Α.45 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3- triflúor metil- benzoico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3-trifluormetil- fenil)- [1,2,4]oxadiazol 4,33 (g) 382 (M)+ Α.46 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4-metil- pentanoico 3-(3-cloro-4- isoprópoxi-fenil)-5- (3-metil-butil)- [1,2,4]oxadiazol 2,90 (b) 309 (M+H) + Α.47 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3,3- dimetil- butírico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2,2-dimetil- propil)- [1,2,4]oxadiazol 2,88 (b) 309 (M+H) + Α.48 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido heptanoieo 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- hexil- [1,2,4]oxadiazol 3,01 (b) 323,2 0 (M+H) + Α.49 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 4,4,4- triflúor-butírieo N-Ov JC^ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3,3,3-triflúor- propil)- [1,2,4]oxadiazol 2,68 (e) 334 (M-H)" Α.50 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido metóxi acético N-<\ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- metoximetil- [1,2,4]oxadiazol 2,40 (b) 283 (M+H) + Α.51 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido metilssulfanil acético 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- metilssulfanil- metil- [1,2,4]oxadiazol 2,55 (b) 299 (M+H) + Α.52 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido etóxi acético 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- etoximetil- [1,2,4]oxadiazol 2,51 (b) 297 (M+H) + Α.53 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (2- metóxi-etóxi) acético 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2-metóxi- etoximetil)- [1,2,4]oxadiazol 2,35 (b) 327 (M+H) + Α.54 3-cloro-4- Acido 2- 3-(3-cloro-4- 2,37 (e) 308 isopropoxi tetraidro- furano ■^"o — isopropoxi-fenil)-5- (tetraidro-furano- (M-H)" benzonitril carboxílico 2-il y a (A) [1,2,4]oxadiazol Α.55 3-cloro-4- isopropoxi Acido 3- tetraidro- ""Λ. ___X>~0 I 0 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- 2,43 (b) 309 (M+H) - furano X0^J (tetraidro-furano- + benzonitril carboxílico 3-il)- a (A) [1,2,4]oxadiazol Α.56 3-cloro-4- Acido XTJxy^ 3-(3-cloro-4- 2,61 (b) 279 isopropoxi ciclopropano isopropoxi-fenil)-5- (M+H) - carboxílico A0A^ ciclopropil- + benzonitril [1,2,4]oxadiazol a (A) Α.57 3-cloro-4- Acido 3-(3-cloro-4- 2,75 (b) 293 isopropoxi ciclobutano carboxílico isopropoxi-fenil)-5- ciclobutil- (M+H) + benzonitril [1,2,4]oxadiazol a (A) Α.58 3-cloro-4- isopropoxi Aeido ciclopentano N-0, AX/'"0 3-(3-eloro-4- i sop ro poxi-fe η i I )-5- 2,86 (b) 307 (M+H) - carboxílico ciclopentil- + benzonitril [1,2,4]oxadiazol a (A) Α.59 3-cloro-4- Acido 3-(3-cloro-4- 2,95 (b) 321 isopropoxi ciclopentil- λΧ^ " o isopropoxi-fenil)-5- (M+H) - acético ciclopentilmetil- + benzonitril [1,2,4]oxadiazol a (A) Α.60 3-cloro-4- Acido 3-(3-cloro-4- 2,96 (b) 321 isopropoxi cicloexano isopropoxi-fenil)-5- (M+H) - carboxílico cicloexil- + benzonitril [1,2,4]oxadiazol a (A) Α.61 3-cloro-4- Acido N-0, 3-(3-cloro-4- 3,04 (b) 335 isopropoxi cicloexil- Xx^o isopropoxi-fenil)-5- (M+H) - acético cicloexilmetil- + benzonitril [1,2,4]oxadiazol a (A) Α.62 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 1 -metil ciclopropano carboxílico XXfx^ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (1-metil- cielopropil)- [1,2,4]oxadiazol 2,76 (b) 293 (M+H) + Α.63 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2- metilcicloprop ano carboxílico xyy^ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2-metil- ciclopropil)- [1,2,4]oxadiazol 2,73 (b) 293 (M+H) + Α.64 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Ácido 3-etóxi- propiônico yR_ I ckY^T X0XJ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2-etóxi-etil)- [1,2,4]oxadiazol 2,53 (b) 311 (M+H) + Α.65 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (S)-5- oxopirrolidino- 2-carboxílico N-O. ___O" (S)-5-[3-(3-cloro- 4-isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-pirrolidino-2- ona 1,88 (e) 321 (M-H)" Α.66 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (R)-5- OXO- pirrolidino-2- carboxílico , Λ ι (R)-5-[3-(3-cloro- 4-isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-pirrolidino-2- ona 1,90 (e) 321 /ΚΛ UV ^lVl-I I j Α.67 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido benzilóxi acético 5-benziloximetil-3- (3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol 2,70 (b) 359 (M+H) + Α.68 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 1-fenil- ciclopropano carboxílico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (1-fenil- ciclopropil)- [1,2,4]oxadiazol 2,88 (b) 355 (M+H) + Α.69 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (S)-2- fenil-butírico Quiral 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (S)-1 -fenil-propil)- [1,2,4]oxadiazol 2,94 (b) 357 (M+H) + Α.70 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4-fenil- butírico O 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3-fenil-propil)- [1,2,4]oxadiazol 2,88 (b) 357 (M+H) + Α.71 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (R)- metóxi-fenil acético N'0 \) ■^o-^J O Quiral 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (R)-metóxi-fenil- metil)- [1,2,4]oxadiazol 2,72 (b) 359 (M+H) + Α.72 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (S)- metóxi-fenil acético Ij- Quiral 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- ((S)-metóxi-fenil- metil)- [1,2,4]oxadiazol 2,72 (b) 359 (M+H) + Α.73 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3- fenóxi- propiônico ι Υτ" η W b 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2-fenoxi-etil)- [1,2,4]oxadiazol 2,72 (e) 358 (M-H)" Α.74 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido [furano- 2-carbonil)- amino] acético λΧΤ^·^ Amida [3-(3-cloro- 4-isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil]- do ácido furan-2-carboxílico 2,20 (b) 362 (M+H) + Α.75 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4- tiofeno-2-il butírico !Γ°\ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3-tiofeno-2-il- propil)- [1,2,4]oxadiazol 2,84 (b) 363 (M+H) + Α.76 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 1-acetil- piperidino-4- carboxilico 1-{4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piperidino-1- il}etanona 2,26 (b) 364 (M+H) + Α.77 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (3,5- diflúor-fenil) acético XjJ Q-* F 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3,5-difluorbenzil)- [1,2,4]oxadiazol 2,75 (b) 365 (M+H) + Α.78 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4-oxo- 4-fenil butírico 3-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-1-fenil- propano-1-ona 2,64 (b) 371 (M+H) + Α.79 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril Acido 4-fenóxi butírico 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3-fenóxi-propil)- [1,2,4]oxadiazol 2,79 (b) 373 (M+H) + a (A) Α.80 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4-oxo- 4-tiofeno-2-il butírico N-O. iVí^N 3-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-1 -tiofeno-2-il- propan-1-ona 2,57 (b) 377 (M+H) + Α.81 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4- fenilcarbamoil butírico 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-N-fenil- butiramido 2.45 (b) 400 (M+H) + Α.82 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (tolueno-4- sulfonilamino aeétieo XCr^ N-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil]-4-metil- benzenossulfona mido 2,44 (b) 422 (M+H) + Α.83 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 4-acetil benzoico 1-{4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-fenil}-etanona 2,72 (b) 357 (M+H) + Α.84 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 4- dietilamino benzoico T {4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5—il]-fenil}- dietilamino;compo sto com ácido triflúor acético 3,00 (b) 386 (M+H) + Α.85 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido propiônico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- etil- [1,2,4]oxadiazol 2,55 (b) 267 (M+H) + Α.86 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido butírico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- propil- [1,2,4]oxadiazol 2,69 (b) 281 (M+H) Α.87 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido isobutírico N-0V / XXy^ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- isopropil- [1,2,4]oxadiazol 2,70 (b) 281 (M+H) + Α.88 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido pentanoico ^Xr1N 5-butil-3-(3-eloro- 4-isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol 2,81 (b) 295 (M+H) + Α.89 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Ácido 2-metil butírico N-0. , 5-sec-butil-3-(3- eloro-4-isopropoxi- fenil)- [1,2,4]oxadiazol 2,82 (b) 295 (M+H) + Α.90 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3-metil butírico N-O, )- 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- isobutil- [1,2,4]oxadiazol 2,80 (b) 295 (M+H) + Α.91 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido hexanoico .OOik^ 3-(3-eloro-4- isopropoxi-fenil-5- pentil- [1,2,4]oxadiazol 2,92 (b) 309 (M+H) + Α.92 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 4-t- butoxiearbonil amino benzoico ,οσί>0κ Ester f-butila do ácido {4-[3-(3- cloro-4-isopropoxi- fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-fenil]- carbâmico 2,90 (b) 430 (M+H) + Α.93 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3-eiano benzóieo JCOjl H 3-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-benzonitrila 2,71 (b) Obs. b Α.94 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 4-ciano benzóieo xxfi*- 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-benzonitrila 2,71 (b) Obs. C Α.95 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 3- dimetilamino benzóieo »— ° / {3-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]- feniljdemetilamino 2,94 (b) 358 (M+H) + Α.96 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 4-il- bifenil acético W 5-bifenil-4-ilmetil- 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol 2,93 (b) 405 (M+H) + Α.97 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (4- dimetilamino- fenil acético N— / {4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil]-fenil}- dimetil-amino 2,78 (b) 372 (M+H) + Α.98 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (4- fenóxi-fenil) acético 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- )4-fenóxi-benzil)- [1,2,4]oxadiazol 2,92 (b) 421 (M+H) + Α.99 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido (4- benziloxi-fenil acético M-0. _ AAJ Q N— / 5-(4-benziloxi- benzil)-3-(3-cloro- 4-isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol 2,89 (b) 435 (M+H) + Α. 100 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido naftaleno-1-il acético 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- naftaleno-1 -ilmetil- [1,2,4]oxadiazol 2,85 (b) 379 (M+H) + Α.101 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido naftaleno-2-il acético 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- naftaleno-2-ilmetil- [1,2,4]oxadiazol 2,87 (b) 379 (M+H) + Α. 102 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido furano- 2- carboxílico XOj^ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- furano-2-il- [1,2,4]oxadiazol 2,62 (b) 305 (M+H) + Α103 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido furano- 3- carboxílico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- furano-3-il- [1,2,4]oxadiazol 2,64 (b) 305 (M+H) + Α. 104 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido tiofeno- 2- carboxílico ^QAnMJI 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- tiofeno-2-il- [1,2,4]oxadiazol 2,78 (b) 321 (M+H) + Α. 105 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido tiofeno- 3- carboxílico rcjtyo 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- tiofeno-3-il- [1,2,4]oxadiazol 2,75 (b) 321 (M+H) + Α. 106 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 1-metil- 1 H-pirrol-2- carboxílico N-0V N^ IcVVl-^ 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (1 -metil-1 H-pirrol- 2-il)- [1,2,4]oxadiazol 2,75 (b) 318 (M+H) + Α. 107 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido tiazol-4- earboxílieo XXXim3 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- tiazol-4-il- [1,2,4]oxadiazol 2,42 (b) 322 (M+H) + Α.108 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 3,5- dimetil- isoxazol-4- carboxílieo o^ ^ JL '/—I JOCr1 r 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3,5-dimetil- isoxazol-4-il)- [1,2,4]oxadiazol 2,72 (b) 334 (M+H) + Α. 109 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 5-metil- pirazino-2- carboxílico /=N 2-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-5-metil- pirazino 2,50 (b) 331 (M+H) + Α.110 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Aeido 4-Oxo- 4,5,6,7- tetraidro- benzofurano- 3- carboxílico 3-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-6,7-diidro-5H- benzofurano-4- ona 2,48 (b) 373 (M+H) + Α.111 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido morfolino-4-il- acético XX^b o 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil]-morfolino 2,70 (b) Obs. d Α.112 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3- cloro isonicotínico Cl C^ JL ν-\ /N XXJ^ 3-eloro-4-[3-(3- cloro-4-isopropoxi- fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 3,02 (f) 350 (M+H) + Α.113 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril Acido 3-cloro benzoico 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (3-cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol 3,22 (f) 349 (M+H) + a (A) Α.114 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 3-flúor isonicotínico F JCOa^ 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-3-flúor- piridina 2,93 (f) 334 (M+H) + Α.115 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2-cloro isonicotínico α jCCr1^ 2-cloro-4-[3-(3- cloro-4-isopropoxi- fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]piridina 3,05 (f) 351 (M+H) + Α.116 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2- flúor isonicotínico 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-2-flúor- piridina 2,95 (f) 334 (M+H) + Α.117 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido quinolina-4 carboxílico 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-quinolino 3,27 (f) 366 (M+H) + Α.118 3-cloro-4- isopropoxi benzonitril a (A) Acido 2,6- dicloro isonicotínico Μ"^ ^O-JL^ a 2,6-dicloro-4-[3-(3- cloro-4-isopropoxi- fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 3,18 (f) Obs. e Α.119 3-cloro-4- isopropoxi -5-metóxi- benzonitril a Cloreto de benzoila 3-(3-cloro-4- isopropoxi-5- metóxi-fenil)-5- fenil- [1,2,4]oxadiazol 3,17 (b) 345 (M+H) + Α.120 3-cloro-4- isopropoxi -5-metóxi- benzonitril a Cloreto de isonicotinoila """0V /=X ,W-K) 4-[3-(3-cloro-4- isopropoxi-5- metóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 3,14 (b) 346 (M+H) + Α.121 6-metóxi- nicotinonit rilo Cloreto de benzoila 2-metóxi-5-(5- fenil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-piridina 2,28 (b) 254 (M+H) + Α. 122 6-(2,2,2- triflúor- etóxi)- nicotinonit rila Cloreto de isonicotinoila rV/^v P 5-(5-piridin-4-il- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-2-(2,2,2- triflúor-etóxi)- piridina 2,81 (b) 323 (M+H) + Α. 123 6-(2,2,2- triflúor- etóxi)- nicotinonit ri Ia Cloreto benzoila 'Y^0AJ F 5-(5-fenil- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-2-(2,2,2- triflúor-etóxi)- piridina 2,95 (b) 322 (M+H) + Α. 124 6-(2,2,2- triflúor- etóxi)- nicotinonit rila Cloreto 3- cloro- isonicotinoila (F) O rY^0AJ F 5-(3-cloropiridina- 4-il)-3-(6-(2,2,2- trifluoretoxi)piridin a-3-il)-1,2,4- oxadiazol 2,46 (b) 357 (M+H) + Α.125 6-(2,2,2- triflúor- etóxi)- nicotinonit rila Cloreto 3- metil- Isonlcotinolla ψ 5-(3-metilpiridina- 4-il)-3-(6-(2,2,2- trifluoretoxi)piridin a-3-il)-1,2,4- oxadiazol 2,96 (b) 337 (M+H) + Α. 126 4-f-butil- benzonitril a Cloreto de 2- metil-benzoila 3-(4-f-butil-fenil)-5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,46 (b) 293 (M+H) + Α. 127 3-cloro-4- metil- benzonitril a Cloreto de 2- metil-benzoila 3-(3-cloro-4-metil- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,40 (b) 285 (M+H) + Α.128 4-etil- benzonitril a Cloreto de 2- metil benzoila 3-(4-etil-fen i I )-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,39 (b) 265 (M+H) + Α. 129 4-butil- benzonitril a Cloreto de 2- metil-benzoila 3-(4-butil-fenil)-5- o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,55 (b) 293 (M+H) + Α. 130 « 4- isopropil- benzonitril a Cloreto de 2- metil-benzoila ^aXVb 3-(4-isopropil- fenil)-5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,44 (b) 279 (M+H) + Α.131 Benzonitril a Cloreto de isonicotinoila N-O __ Jj N _^ 4-(3-fenil- [1,2,4]oxadiazol- 5-il)-piridina 2,48 (f) 223 (M+H) + Α. 132 3-cloro- benzonitril a Cloreto de isonicotinoila Cl^ ^A V ^ .,N V_íf 4-[3-(3-cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piridina 2,75 (f) 258 (M+H) + Α. 133 4-hidróxi- benzonitril a Cloreto de isonicotinoila N-O —. «ρ N «_& HO ^^^ 4-(5-piridina-4-il- [1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenol 1,95 (f) 240 (M+H) + Α. 134 Berizofura ηο-5- carbonitril a Cloreto de 2- metil-benzoila 3-benzofurano-5- il-5-otolil- [1,2,4]oxadiazol 3,83 (a) 277 (M+H) + Α. 135 4-metóxi- 3- trifluormeti I- benzonitril a Cloreto de 2- metil-benzoila F N-0V )=\ 3-(4-metóxi-3- trifluormetil-fenil)- 5-o-tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,31 (f) 335 (M+H) + Α. 136 Bifenil-4- carbonitril a Cloreto de 2- metil-benzoil 3-bifenil-4-il-5-o- tolil- [1,2,4]oxadiazol 3,38 (f) 313 (M+H) + Α. 137 3-cloro-4- isopropoxi benzoriitril a (A) Cloreto 2,4- dicloro- benzoil a 3-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-5- (2,4-dicloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol 3,48 (f) 385 (M+H) + Α. 138 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 4-amino 2- clorobenzoico a 3-eloro-4-(3-(3- eloro-4- isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5- il)anilina 364,09 (M+H)+ 3,08 (C) Α. 139 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 1-metil- 1H-pirazol-5 carboxílico 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (1-metil-1H- pirazol-5-il)-1,2,4- oxadiazol 319,25 (M+H)+ 3,08 (a) Α. 140 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 1 - isopropilindoli na-4 carboxílico Cl 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (1-isopropil-1H- indol-4-il)-1,2,4- oxadiazol 396,22 (M+H)+ 2,40 (C) Α.141 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Aeido 6 bromonicotíni CO 5-(6- bromopiridina-3- il)-3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol 396,03 (M+H)+ 3,99 (a) Α. 142 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Aeido 4-(1- cianocicloprop il)benzoico 1-(4-(3-(3-eloro-4- isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)ciclopropan o carfeonitrila 380,43 (M+H)+ 3,19 (C) A. 143 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Cloreto 6- bromonicotino ila 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (6-cloropiridina-3- il)-1,2,4-oxadiazol 35-,08 (M+H)+ 3,92 (a) A. 144 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 1- isopropilindoli na-4 carboxílico λχ/^ α 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (1- isopropilindolina- 4-il)-1,2,4- oxadiazol 398,20 (M+H)+ 3,56 (C) A. 145 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 1-(2,4- diclorofenil)cic Iopropano carboxílico X0XJ Q a 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (1-(2,4- diclorofenil)ciclopr opil)-1,2,4- oxadiazol 425,04 (M+H)+ 3,48 (C) A. 146 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 4- (piridina-4- il)butano .COx- Sal cloridrato de 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (3-(piridina-4- il)propil)-1,2,4- oxadiazol 358,27 (M+H)+ 3,11 (C) A. 147 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 1H- indol-4 carboxílico Cl 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (1 H-indol-4-il)- 1,2,4-oxadiazol 354,17 (M+H)+ 2,69 (h) A. 148 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 4- sulfamoil benzoico Jjy1^i- a 4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5- il)benzenossulfon amida 394,18 (M+H)+ 2,77 (C) A. 149 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) Acido 4- (hidroximetil) benzoico Cl (4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil- 1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)metanol 345,16 (M+H)+ 2,80 (C) A. 150 3-cloro-4- ciclopropil metoxi- benzonitril a (B) * Aeido 1,2,3,4- tetraidroquinol ina-6 carboxílico 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5- (1,2,3,4- tetraidroquinolina- 6-il)-1,2,4- oxadiazol 370,18 (M+H)+ 3,22 (C)
Observação a: Nenhum ácido ou cloreto ácido se encontra disponível. O produto é um subproduto na preparação de 4-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadi-azol-5-il]- piridina.
Observação b: O composto não ionizou sob condições LCMS. 1H NMR (Espectrometro Varia Inova 500 NM (Í499), OMSO-d6): δ 8,56 - 8,71 (m, 1 H), 8,44 - 8,54 (m, 1 H), 8,14-8,24 (m, 1H), 8,06 - 8,11 (m, 1 H), 7,84 - 7,93 (m, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 1 H), 4,67-5,00 (m, 1 H), 1,36 (d, 6 H).
Observação c: O composto não ionizou sob condições LCMS. 1H NMR (Espectrômetro Varia Inova 500 NMR (Í499), DMSO-d6): δ 8,28 - 8,44 (m, 2 H), 8,10 - 8,20 (m, 2 H), 8,06 - 8,10 (m, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 1 H), 7,30 - 7,51 (m, 1 H), 4,71 - 4,97 (m, 1 H), 1,37 (d, 6 H).
Observação d: O composto não ionizou sob condições LCMS. 1H NMR (Espectrômetro Varia Inova 500 NMR (i499), DMSO-d6): δ 8,32 - 8,57 (m, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 7,74 - 7,82 (m, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 1 H), 4,67 - 4,95 (m, 1 H), 1,85 - 2,13 (m, 2 H), 1,67 - 1,82 (m, 2 H), 1,53 -1,63 (m, I H), 1,25 -1,42 (m, 9 H) Observação e: O composto não ionizou sob condições LCMS. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8,24 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,83 (sept, 1H), 1,35 (d, 6H)
Tabela B. Exemplos obtidos empregando os Procedimentos Gerais C. D ou E. G e
K
20
«cr
Exe Precurs Acido ou Amina Estrutura Denominaç m/z Rt/mi mplo or de cloreto ão η uto núme nitrila ácido (mét ro odo) B.1 3- Acido 2- Aeido Aeido 1-(4- 508,5 3,16 bromo- cloro-4- azetidina- HO (3-(3- (M+H (a) 4- cianobenz 3- bromo-4- )+ isoprop oico carboxílico isopropoxif oxibenz enil)-1,2,4- onitrila oxadiazol- 5-il)-3- earboxílieo Β.2 3-cloro- Acido 3- Acido Ácido 1-(3- 428,1 1,41 A- cianobenz azetidina- X0XJ ^yf OH (3-(3-eloro- 9 (a) isoprop oico 3- A- (M+H oxibenz carboxílico isopropoxif )+ onitrila enil)-1,2,4- * oxadiazol- C O- il)benzil)az etidina-3- carboxílico Β.3 3-cloro- Acido 2- Aeido Acido 1-(3- 462,1 2,05 4- cloro-4- azetidina- Vo" cloro-4-(3- 6 (a) isoprop ciranoben 3- O (3-cloro-4- (M+H oxibenz zoico earboxílico isopropoxif )+ onitrila enil)-1,2,4- oxadiazol- C o- il)benzil)az etidina-3- carboxílico Β.4 A- Acido A- Aeido Acido 1-(4- 462,2 1,42 isoprop cianobenz azetidina- (3-(4- 5 (a) oxi-3- oico 3- JiT cU HO isopropoxi- (M+H (trifluor earboxílieo 3- Γ metil)be (trifluormetil nzonitril )fenil)- a 1,2,4- oxadiazol- C O- il)benzil)az etidina-3- carboxílico Β.5 3-etóxi- Aeido A- Aeido Acido 1-(4- 438,3 1,19 A- cianobenz azetidina- A0X^ O V-CH (3-(3-etóxi- O (a) isoprop oico 3- O A- (M+H oxibenz earboxílieo isopropoxif )+ onitrila enil)-1,2,4- oxadiazol- C O- il)benzil(az etidina-3- earboxílieo Β.6 3-cloro- Acido A- Acido 3- N-O —_ Acido 3-(4- 416,5 1,82 A- isoprop cianobenz oico aminoprop anoico pcr^^o sK. OM (3-(3-eloro- A- O (M+H (C) oxibenz isopropoxif )+ onitrila enil)-1,2,4- oxadiazoi- 5- il)benzilami no) propanoieo Β.7 A- Acido A- Acido Aeido 1-(4- 489,2 2,18 morfolin cianobenz azetidina- Scr (3-(4- 2 (a) 0-3- oico 3- morfoiino- (M+H (trifluor earboxílieo 3- r metil)be (trifluormetil nzonitril )fenil)- a 1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzil(az etidina- earboxílieo Β.8 A- isoprop Acido A- cianobenz Aeido azetidina- V-OH o Aeido 1-(4- (3-(4- 424,3 7 1,41 (a) oxi-3- oico 3- isopropoxi- (M+H metoxib earboxílieo 3- )+ enzonitr metoxifenil( ila -1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzil(az etidina-3- earboxílieo Β.9 3-cloro- Acido A- Aeido / Acido 1-(4- 458,1 2,05 A- ciano-2- azetidina- O (3-(3-eloro- 9 (a) isoprop metoxiben 3- A- (M+H oxibenz zoico carboxílico isopropoxif f onitrila enil)-1,2,4- oxadiazol- 5-il)-3- metoxibenz il)azetidina- o carboxílico Β.10 A- Acido 2- Acido Acido 1-(3- 523,2 2,23 morfolin cloro-4- azetidina- oO ^-OH cloro-4-(3- 1 (a) 0-3- cianobenz 3- O (4- (M+H (trifluor oico earboxílieo morfolino- )+ metil)be 3- nzonitril (trifluormetil a )fenil)- 1,2,4- oxadiazol- C O- il)benzil)az etidina-3- carboxílico Β.11 (R)-3- Acido A- Aeido N-O Acido (R)- 454,1 1,98 cloro-4- cianobenz azetidina- 1-(4-(3-(3- 9 (M- (a) (tetraidr oico 3- 6 ° cloro-4- H)- ofurano earboxílieo (tetraidrofur -3- ano-3- iloxi)be iloxi)fenil)- nzonitril 1,2,4- a oxadiazol- C O- il)benzil)az etidina-3- carboxílico Β.12 A- Acido A- Aeido Acido 1-(4- 490,2 2,67 tetraidr cianobenz azetidina- (3-(4- 9 (a) ofurano oico 3- O ° (tetraidrofur (M+H -3- carboxílico ano-3- f iloxi)-3- iloxi)-3- trifluor trifluormetil) metil)be fenil)-1,2,4- nzonitril oxadiazol- a 5- il)benzil)az etidina-3- carboxílico Β.13 3-cloro- Acido A- Acido 2- Sal TFA do 400,1 1,55 A- cianobenz aminoacét ácido 2-(4- 4 (C) isoprop oico ico (3-(3-cloro- (M+H oxibenz A- r onitrila isopropoxif enil)-1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzilami no) acético Β.14 3-cloro- Acido A- Acido U Acido 1-(4- 456,6 1,95 A- cianobenz piperidina- (3-(3-cloro- 1 (C) isoprop oico A- Λ A- (M+H oxibenz carboxílico isopropoxif )+ onitrila enil)-1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzil)pip eridina-4- carboxílico Β.15 3-cloro- Acido A- Acido 1 - Acido 1-(4- 426,3 1,92 A- isoprop cianobenz oico amino ciclopropa Os Λ, HO (3-(3-cloro- A- 7 (M+H (C) oxibenz no isopropoxif ΐ onitrila carboxílico enil)-1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzilami no) eielopropan 0 carboxílico Β.16 3-cloro- Acido 2- Acido a Sal acetato 462,4 2,29 A- isoprop cloro-5- cianobenz azetidina- 3- do ácido 1- (4-cloro-3- 9 (M+H (b) oxibenz oico carboxílico (3-(3-cloro- Γ onitrila A- isopropoxif enil)-1,2,4- oxadiazol- C O- ii)benzil(az etidina-3- earboxílieo Β.17 Benzon itrila Acido A- cianobenz oico Acido azetidina- 3- earboxílico Oi1M^ HO Acido 1-(4- (3-fenil- 1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzil)az etidina-3- carboxílico 336,2 3 (M+H )+ 2,01 (b) Β.18 3-cloro- A- isoprop oxibenz onitrila Acido 3- cianobenz oico Acido 2- aminoacét ico OH Acido 2-(3- (3-(3-eloro- A- isopropoxif enil)-1,2,4- oxadiazol- 5- ii)benzi!ami no)aeétieo 402,1 6 (M+H r 1,85 (f) Β.19 A- isoprop oxi-3- (trifluor metil)be nzonitril a Acido A- cianobenz oico Acido azetidina- 3- carboxílico Jcr^ HO Acido 1-(4- (3-(4- isopropoxi- 3- (trifluormetil )fenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzil)az etidina-3- carboxílieo 462,2 5 (M+H Γ 1,42 (f) Β.20 (S)-3- cloro-4- (tetraidr ofurano -3- Acido A- cianobenz oico Aeido azetidina- 3- carboxílico N-O /=. 0YYjlNHjK o ° Aeido (S)- 1-(4-(3-(3- eloro-4- (tetraidrofur ano-3- 456,2 2 (M+H r 1,99 (a) iloxi)be nzonitril a iloxi)fenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzil)az etidina-3- earboxílieo B.21 Benzon Acido 4- Acido U Aeido 364,7 2,03 itrila cianobenz (1 R,3S)-3- rwv-O^'0 (1R,3S)-3- 2 (b) oico aminociclo (4-(3-fenil- (M+H pentano 1,2,4- Γ earboxílieo oxadiazol- 5- il)benzilami no) ciclopentan ocarboxílic o B.22 Benzon itrila Acido 4- cianobenz oico Aeido (1 R,3R)-3- amino eielopenta no earboxílieo CHrcr" Aeido (1S,3R)-3- (4-(3-fenil- 1,2,4- oxadiazol- 5- il)benzilami no) ciclopentan ocarboxílic 0 364,2 2 (M+H r 2,04 (b)
Tabela C. Exemplos obtidos empregando os Procedimentos Gerais C. D ou Ε, I ou
JeK.
fL ^
ΝΗ,ΟΗ
R
Cril
N-OH NH,
SSBAL· D OU S Exe mplo núme ro Precurs or de nitrila Acido ou cloreto ácido Ester T- butila Estrutura Denominação m/z Rt/min UtO (métod o) C.1 (Z)-N'- hidróxi- 1H- indol-4- carboxi midami da Acido 3- cloro-4- isopropoxi benzoico Acrilato de f-butila ___TCom Cl O Ácido 3-(4-(5- (3-eloro-4- isopropoxifenil (-1,2,4- oxadiazol-3- il)-1 H-indol-1 - il)propanoieo 424,1 4 (M- H)- 2,41 (C) C.2 3-cloro- 4- isoprop oxibenz onitrila Acido 1H- indol-4- carboxílic 0 2- fluoracrila to de t- butila Cl O Acido 3-(4-(3- (3-cloro-4- isopropoxifenil )-1,2,4- oxadiazol-5- il)-1 H-indol-1- il)-2- fluorpropanoic 0 444,1 4 (M+H f 2,20 (C) C.3 3-cloro- 4- isoprop oxibenz onitrila Acido 1H- indol-4- carboxílic 0 4- bromobut anoato de f-butila ^H^--^-OH O Acido 4-(4-(3- (3-cloro-4- isopropoxifenil )-1,2,4- oxadiazol-5- il)-1 H-indol-1- il)butanoico 440,2 1 (M+H )+ 2,95 (C) C.4 3-cloro- 4- isoprop oxibenz onitrila Ácido 1H- indol-4- carboxílic 0 Metacrilat o de t- butila -^0-V CJYoh α o Acido 3-(4-(3- (3-cloro-4- isopropoxifenil )-1,2,4- oxadiazol-5- il)-1 H-indol-1- il)-2- metilpropanoi CO 438,1 7 (M- H)- 2,47 (C) C.5 4- morfolin 0-3- (trifluor metil)be Acido 1H- indol-4- carboxílic 0 Acrilato de f-butila rcr CL-Ym Acido 3-(4-(3- (4-morfolino- 3- (trifluormetil)fe nil)-1,2,4- 487,5 6 (M+H )+ 2,79 (C) nzonitril oxadiazol-5- a il)-1 H-indol-1 - il) propanoico C.6 3-cloro- A- isoprop oxibenz onitrila Acido 1H- indol-4- carboxílic 0 Bromoac etato de t- butila A0XX Cl «? Aeido 2-(4-(3- (3-eloro-4- isopropoxifenil )-1,2,4- oxadiazol-5- il)-1 H-indol-1 - il) acético TFA sal 412,1 8 (M+H Γ 2,38 (C) C.7 3-cloro- Ácido 1H- 3-cloro- r-vO-Q Cl O Aeido 3-(4-(3- 454,2 3,11 A- isoprop indol-4- carboxílic 2,2- dimetilpro (3-eloro-4- isopropoxifenil 5 (M+H (C) oxibenz 0 panoato )-1,2,4- )+ onitrila de etila oxadiazol-5- il)-1 H-indol-1- il)-2,2- dimetilpropan oieo C.8 3-cloro- A- isoprop oxibenz onitrila Ácido 1H- pirrolo[2,3 b]piridina- A- carboxílic 0 Acrilato de f-butila AiJ^ÍLy» a o Aeido 3-(4-(3- (3-eloro-4- isopropoxifenil )-1,2,4- oxadiazol-5- il)-1 H- pirrolo[2,3- b]piridina-1-il) propanoico 427,1 7 (M+H )+ 2,84 (C)
Tabela D. Exemplos obtidos empregando os Procedimentos Gerais C, D ou E e L
j-Q
K2CO3 Exe Precurs Cloreto Amina Estrutura Denominação m/z Rt/min mplo or de ácido uto(m núme ro nitrila étodo) D.1 4- Cloreto Acido F mV Aeido (1R.3S)- 503,2 3,31 morfolin 4- (1R,3S)-3- n-tr- Oa^O-P 3-(4-(3-(4- 1 (M- (a) 0-3- fluorben aminociclo morfolino-3- H)- (trifluor zoil pentano (trifluormetil)feni metil)be caboxílico l)-1,2,4- nzonitril oxadiazol-5- a il)fenilamino)eicl opentano earboxílieo D.2 3-cloro- Cloreto Acido O^-OH Aeido (1S,3R)- 442,0 2,97 4- de 4- (1 R,3R)-3- 3-(4-(3-(3-eloro- 5 (b) isoprop bromob aminociclo Ό 4- (M+H - oxibenz enzoila pentano isopropoxifenil)- Γ onitrila earboxílieo 1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenilamino) eielopentano earboxílieo D.3 Benzon itrila Cloreto de 4- fluorben zoila Aeido (1R,3S)-3- aminoeielo pentano earboxílieo O u^-OH Aeido (1 R,3S)- 3-(4-(3-fenil- 1,2,4-oxadiazol- 5- il)fenilamino)eiel opentanoearbox ílieo 350,1 6 (Μ- Η)" 2.99 (a)
Tabela Ε. Exemplos obtidos empregando os Procedimentos Gerais Μ. N. D e O Exe Precurs Fenol Álcool Estrutura Denom inaçã m/z Rt/mi mplo or de o nuto núme nitrila (méto ro do) E.1 3-cloro- 4- (S)-(2,2- rV^f (R)-3-(4-(3- 405,25 2,72 A- hidroxiben dimetil- Il (3-cloro-4- (M+H)+ (b) isoprop zoato de 1,3- o α isopropoxifen oxibenz benzila dioxolan il)-1,2,4- onitrila 0-4- oxadiazol-5- il)metano il)fenóxi)prop I ano-1,2-diol E.2 3-cloro- A- (2,2- hO 2-((4-(3-(3- 419,23 3,08 A- hidroxiben dimetil- A- cloro-4- (M+H)+ (g) isoprop zoato de 1,3- T α isopropoxifen oxibenz benzila dioxano- il)-1,2,4- onitrila 5- oxadiazol-5- il)metano il)fenóxi)metil I )propano-1,3- diol E.3 3-cloro- 2-cloro-4- (S)-(2,2- Ό (R)-3(3-cloro- 439,16 2,83 A- hidroxiben dimetil- 4-(3-(3-cloro- (M+H)+ (a) isoprop zoato de 1,3- A- oxibenz metila dioxolan isopropoxifen onitrila 0-4- il)-1,2,4- il)metano oxadiazol-5- I il)fenóxi)prop ano-1,2-diol
Preparação dos Exemplos Adicionais
Exemplo 1: Preparação de ácido 3-cloro-4-isopropoxi-benzoico
Em um frasco de fundo redondo foram adicionados trifenilfosfina (62 g, 0,263 mol), éster metílico do ácido 3-cloro-4-hidróxi-benzoico (10 g, 0,0535 mol) e THF anidro (500 mL).
A mistura foi brevemente agitada sob nitrogênio, então DBAD (19,75 g, 0,0858 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por alguns minutos antes da adição de isopropanol anidro (5,125 mL, 0,067 mol). Após isto a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por cerca de 3 horas, DBAD (19,75 g, 0,0858 mol) e isopropanol anidro (5,125 mL, 0,067 mol) foram adicionados e a mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de acetato de etila. Heptano foi adicionado e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado veio à tona em metanol. Água foi adicionada até o enevoamento. O precipitado foi filtrado. O procedimento de precipitação de metanol/água foi repetido mais duas vezes. O filtrado foi absorvido em THF (200 mL) e 5 M NaOH (200 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada adicionalmente para pH 1 - 2 com 2 M HCI. A suspensão enevoada foi então extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas a secura para fornecer ácido S-cloro-4-isopropoxi-benzoico (8,4 g, 71,4 %) como um sólido branco. LC/MS (Tabela 1, Método b) R, = 2,42 minutos, m/z (M-H)" 213; 1H NMR (400 MHz1 DMSO- d6) δ 12,95 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 1,32 (d, 6H) Exemplo 2: 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeni0-1.2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila
3-Cioro-N-hidróxi-4-isopropoxi benzimidamida (10 g, 43,7 mmol) foi dissolvida em DMF (219 mL) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a cerca de 1100C por cerca de 10 minutos. Uma solução de cloreto de 4-cianobenzoila (7,24 g, 43,7 mmol) dissolvida em DMF (30 mL) foi adicionada gota-a-gota por cerca de 20 minutos e a reação aquecida a cerca de 110°C por cerca de 4 horas, até LCMS mostrar reação completa. A reação foi resfriada em um banho de gelo e derramada em água rapidamente agitada (1000 mL). O precipitado branco resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água. O precipitado foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com 1 N HCI e então salmoura. O cloreto de metileno foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado. Heptano e DCM foram adicionados ao resíduo e a mistura aquecida até o DCM ter fervido após o que a mistura foi resfriada. Os sólidos não dissolveram em heptano aquecido. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com heptano de modo a prover 4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (12,568 g, 37,0 mmol, 85% de rendimento) como um sólido castanho: LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 4,58 minutos; MS m/z: 340,20 (M+H)+.
Exemplo 3: 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeniD-1.2,4-oxadiazol-5-inbenzaldeido
A. A 10
15
20
25
4-(3-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (10 g, 29,4 mmol)foi dissolvida em diclorometano (535 mL) sob nitrogênio. A reação foi resfriada a cerca de - 40°C em um banho de gelo seco/acetonitrila medindo a temperatura internamente. Uma solução de Dibal-H (58,9 mL, 58,9 mmol) foi adicionada gota-a-gota e a reação agitada por cerca de 30 minutos e então saturada com metanol. A mistura foi agitada até as bolhas abrandarem. A mistura foi então aquecida para temperatura ambiente e agitada rapidamente com uma solução a 10% de sal de Rochelle. As camadas separadas foram extraídas com DCM (3 χ 100 mL). Os extratos combinados foram rapidamente agitados com cerca de 100 mL de 1 N HCI e a solução mudou do laranja para o incolor. TLC indicou que a mistura havia sido limpa para apenas uma mancha com algum material de linha de base. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados a secura para fornecer um sólido esbranquiçado. O sólido foi agitado com heptano e o solvente removido cuidadosamente com uma pipeta. O sólido foi seco sob vácuo para fornecer 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldeido (9,15 g, 26,7 mmol, 91% de rendimento) como sólido branco: LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 4,59 minutos.; MS m/z: 343,26, 345,18 (M+H)+.
Exemplo 4: Ácido 1-(4-(3-(3-cloro-4-isoDropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5- iPbenzi I )azetid i na-3-carboxíl ico
Ácido azetidina-3-carboxílico (3,72 g, 36,8 mmol) (Synchem) foi dissolvido em ácido acético (16,03 mL, 280 mmol) e metanol (2 mL). Isto foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldeido (12 g, 35,0 mmol) em MeOH (600 mL). A reação foi agitada por cerca de 18 horas. Cianoboroidreto de sódio (5,50 g, 88 mmol) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 4 horas. A reação foi resfriada com um banho de gelo e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo e lavado com metanol resfriado em gelo e então éter. TLC mostrou impurezas ainda presentes. O sólido foi dissolvido em 1:1 EtOAc/(6:3:1 CHCI3ZMeOHZNH4OH) com uma adição extra e pequena de NH4OH. Cromatografia sobre gel de sílica em uma mistura de 1:1 EtOAcZ(6:3:1 CHCI3ZMeOHZNH4OH) aumentando para 6:3:1 CHCl3ZMe0HZNH40H eluiu o produto. As frações foram evaporadas a secura para fornecer uma películaZóIeo incolor. Metanol foi adicionado e a mistura agitada, porém isto forneceu baixa recuperação na filtração. A mistura foi dissolvida em metanol e o filtrado evaporado a secura. O resíduo foi ressuspenso na quantidade mínima de metanol, água foi adicionada e a mistura filtrada, lavada com água e então éter. O resíduo foi seco sob vácuo a temperatura ambiente e então sob vácuo a 10
: 15
20
ι
25
cerca de 60°C para remover traços de metanol para fornecer ácido 1-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-H)benzil)azetidina-3-carboxílico (8,3 g, 19,40 mmol, 55,4% de rendimento) como um sólido branco: LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,94 minutos; MS m/z: 428,31, 430,27 (M+H)+; ponto de fusão 194,8-195,9°C; 1H NMR (400 MHz1 DMSO) δ ppm 8,12 (d, J = 8,34 Hz1 2H), 8,06 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,67, 2,15 Hz1 1H), 7,54 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,06 Hz1 1H), 4,88-4,77 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,48- 3,38 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6,02 Hz, 6H).
Exemplo 5: Preparação de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(4-fluorfenil)-1.2.4- oxadiazol
(Z)-3-Cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (2,0 g. 8,75 mmol), cloreto de 4- fluorbenzoila (2,1 g, 13,12 mmol) e piridina (12 mL) são carregados em a frasco para micro- ondas de 20 mL equipado com uma barra de agitação. O recipiente é fechado e a reação aquecida a 200°C com resfriamento por 25 minutos. A mistura foi purificada empregando cromatografia de fase normal para fornecer um sólido marrom pálido. Análise por LCMS mostrou que esta era uma mistura 35:30:21 de 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5-(4-fluorfenil)- 1,2,4-oxadiazol, 2-cloro-4-(5-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenol e ácido 4-fluorbenzoico. A mistura foi purificada mais uma vez empregando cromatografia de fase normal para fornecer 5 frações. As frações 1, 2 e 3 foram combinadas e evaporadas a secura para fornecer 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol (420mg, 14%) 10023683-145-P1 como um sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,85 minutos, m/z 333,10 (M-H)+
Exemplo 6: Preparação de 3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeni0-1,2.4- oxadiazol- 5-il)benzonitrila
A um RBF de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram carregados ácido 2-cloro-4-cianobenzoico (3,0 g, 16,52 mmol), DCM anidro (80 mL) e DMF (0,064 mL, 0,826 mmol). Cloreto oxálico (8,26 mL, 16,52 mmol) (solução 2M em DCM) foi então adicionado lentamente e a mistura foi agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente. Quando da adição do cloreto oxálico, a evolução do gás começou e o sólido suspenso começou a dissolver. Após cerca de 2-3 horas, a reação se tornou translúcida. A mistura foi concentrada a vácuo. O material bruto resultante foi dissolvido em piridina (50 mL). A isto foi adicionada (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (1,258 g, 5,50 mmol). A mistura foi aquecida a cerca de 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio por cerca de 16 horas. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente. Piridina foi removida sob pressão reduzida e o material resultante foi triturado em DCM e mistura de MeOH (cerca de 1:1). O precipitado resultante repousou por alguns minutos a temperatura ambiente então foi coletado através de filtração, lavado com uma mistura de 1:1 DCM/MeOH e então com MeOH linear e seco em um forno a vácuo por cerca de 48 horas para render 3-cloro-4-(3-(3- cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-H)benzonitrila (1,529 g, 4,09 mmol) como um sólido bege. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8,39 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,14, 1,53 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,63, 2,12 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 4,82 (sept, J = 6,04 Hz1 1H), 1,35 (d, J = 6,01 Hz, 6H).
Exemplo 7: Preparação de 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5-
il)fenil)propan-2-amina
Cloreto de cério (III) anidro (5,57 g, 22,60 mmol) e tetraidrofurano anidro (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de dois gargalos seco, sob nitrogênio. A suspensão resultante foi sonicada por alguns minutos e então agitada a temperatura ambiente por cerca de 90 minutos. A mistura foi então resfriada a cerca de -50°C e metil lítio (14,13 mL, 22,60 mmol) foi adicionado lentamente. Após cerca de 60 minutos e aquecimento a cerca de 0°C, a reação foi resfriada para -50°C e 4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (2,4 g, 7,06 mmol) em 8 mL de THF anidro foi adicionada gota-a-gota, para manter a temperatura da reação a cerca de -50°C. A reação foi mantida a -50°C por 1 hora, então aquecida para temperatura ambiente por toda noite. No dia seguinte a reação foi resfriada para -50°C e saturada por adição de 21 mL de NH4OH a 35%. A reação saturada foi aquecida para temperatura ambiente por duas horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e lavada com DCM (4x 60 mL). O filtrado foi coletado e então lavado com água e seco sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por RP- HPLC (A = 50 mM acetato de amônio, B = acetonitrila; 30-70% B por 30,0 minutos (taxa de fluxo 21,0 mL/minutos); Coluna 21,2 χ 250 mm Thermo Hyperprep C18, partículas de 8 μιτι) para fornecer 2-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-amina como o sal do ácido acético (309 mg; 10,1%). LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,61 minutos; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,14-7,94 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 4,80 (sept, J = 6,04 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,36-1,31 (d, J = 6,04 Hz, 6H).
Exemplo 8: Preparação de 3-(2-í4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4- oxadiazol-5- il)feniQpropan-2-ilamino)propanoato de metila
/k Cl
O
Cl
C
l^f0
O—
2-(4-(3-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-amina e ácido acético (132 mg, 0,306 mmol) foram adicionados a um frasco para micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação. Acrilato de metila (52,6 mg, 0,611 mmol) e MeOH (3,0 mL) foram adicionados, o frasco tampado e a reação aquecida a cerca de 120°C por cerca de 90 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). Após cerca de 90 minutos outra alíquota de acrilato de metila (52,6 mg, 0,611 mmol) foi adicionada e a reação aquecida por mais 60 minutos a cerca de 120°C. A reação foi resfriada e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por RP-HPLC (A = 50 mM acetato de amônio, B = acetonitrila; 30-70% B por 30,0 minutos (taxa de fluxo 21,0 mL/minuto); Coluna 21,2 χ 250 mm Thermo Hyperprep C18, partículas de 8 μιτι) para fornecer 3-(2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-
ilamino)propanoato de metila (83,5 mg; 59,7%). LCMS (Tabela 1, Método a) R1 = 2,78 minutos, m/z = 458,29 (M=H)+.
Exemplo 9: Preparação do ácido 3-(2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeniB-1.2.4- oxadiazol-5-il)feninpropan-2-ilamino)propanoico
3-(2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2- ilamino)propanoato de metila (83 mg, 0,181 mmol) foi dissolvido em etanol (4 mL) e NaOH (4mL, 8,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio. Após cerca de 20 minutos a reação foi neutralizada por adição gota-a-gota de ácido acético. A mistura aquosa foi então congelada e liofilizada. DCM foi adicionado ao sólido, filtrado e lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e éter adicionado para fornecer uma solução ligeiramente turva. 1N HCI em éter foi adicionado, gota-a-gota até um precipitado branco se formar. O material foi coletado por filtração, lavado com éter e seco em um forno a vácuo para fornecer ácido 3-(2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-ilamino)propanóico como o sal do ácido clorídrico (61,5 mg; 70,6%). LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 1,98 minuto, m/z = 444,29 (M=H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,32 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,64, 2,10 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,79 (sept, J = 6,11 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,20 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 6,17 Hz1 2H), 1,84 (s, 6H), 1,40 (d, J = 6,04 Hz,
6H).
Exemplo 10: Preparação de 3-(3-cloro-4-isopropoxifeniD-5-(1H-indol-4-il)-1.2.4- oxadiazol
.OH
Cl
C NH.
+
O
OH
Cl
Α.
o
Sob uma atmosfera de nitrogênio uma mistura de ácido 1 H-indol-4-carboxílico (3,88 g, 24,05 mmol), cloridrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (4,61 g, 24,05 mmol) e benzotriazol-1-ol hidrato (3,68 g, 24,05 mmol) em DMF anidro (61,4 ml_) foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 1 hora . A mistura de reação foi adicionada uma solução de 3-cloro-N-hidróxi-4-isopropoxibenzamidina (5,0 g, 21,87 mmol) em DMF (11,51 mL). A mistura foi agitada e aquecida a cerca de 140°C por cerca de 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e derramada em água (IL). O produto foi dividido entre acetato de etila e a fase aquosa. A camada orgânica lavada com 1N HCI (4 χ 150 mL), 1N NaOH (2 χ 150 mL) e água (2 χ 300 mL), seco sobre MgSO4 e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por eluição através de Florisil com heptano/acetato de etila (2:1) para fornecer 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(1H-indol-4-il)- 1,2,4-oxadiazol (2,76 g, 35,7 %). LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 2,69 minutos, m/z 354,17 (M+Hf.
: 15 Exemplo 11: Preparação de (4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5-
il)fenil)metanol
A uma pasta de ácido 4-(hidroximetil)benzoico (0,220 g, 1,443 mmol) em DMF (1,640 mL) foi adicionado EDC (0,277 g, 1,443 mmol) sendo seguido por hidrato de HOBT (0,195 g, 1,443 mmol). Após cerca de 45 minutos uma solução de (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4- isopropoxibenzimidamida (0,300 g, 1,31 mmol) em DMF (1,640 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 140°C por cerca de 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtOAc/Hep) de modo a prover (4-(3-(3-cloro- 4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)metanol (0,336 g, 71%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,80 minutos, m/z 345 (M+H)+.
Exemplo 12: Preparação de 5-(4-(azidometil)fenil)-3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)- 1.2.4-oxadiazol
,,OH
Q
Cl
Cl AxV ~ A
Cl Cl
A uma solução de (4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)metanol (0,100 g, 0,290 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado DBU (0,048 ml_, 0,319 mmol) sendo seguido por fosforoazidato de difenila (0,069 mL, 0,319 mmol). Após cerca de 15 horas, a mistura de reação foi derramada em éter e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4)1 concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtOAc/Hep) de modo a prover 5-(4- (azidometil)fenil)-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol (0,066 g, 60%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,22 minutos, m/z 370 (M+H)+
Exemplo 13: Preparação de (4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5- iDfeniPmetanamina
Cl CI
A uma solução de 5-(4-(azidometil)fenil)-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol (0,066 g, 0,178 mmol) em THF (3,40 mL) e água (0,170 mL) foi adicionada trifenilfosfina suportada por polímero (0,237 g, 0,711 mmol). Após cerca de 2 horas a mistura de reação foi aquecida a cerca de 60°C. Após cerca de 1 hora, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com MeOH:DCM) de modo a prover (4-(3-(3-cloro- 4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)metanamina (40 mg, 64%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 1,97 minuto, m/z 344 (M+H)+.
Preparação 1: 3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2.4-oxadiazol-5-il)ciclopentanona ,OH
HoXQ - A
Cl ° Cl
A uma pasta de ácido 3-oxociclopentano carboxílico (0,123 g, 0,962 mmol) em DMF
(1,0 mL) foi adicionada EDC (0,184 g, 0,962 mmol) sendo seguida por hidrato de HOBT (0,130 g, 0,962 mmol). Após cerca de 1 hora, uma solução de (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4- isopropoxi benzimidamida (0,2 g, 0,875 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 140°C por cerca de 45 minutos. Após resfriamento para temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtO Ac/Hep) de modo a prover 3-(3-(3-cloro- 10
4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentanona (0,156 g, 56%) como um óleo amarelo. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,75 minutos, m/z 321 (M+H)+.
Preparação 2: Ácido 3-(3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5- il)ciclopentilamino)propanoico
N-Q
A uma pasta de 3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentanona (0,178 g, 0,555 mmol) em MeOH (6,94 mL) e DCE (6,94 mL) foi adicionado ácido acético (0,254 mL, 4,44 mmol) sendo seguido por ácido 3-amino propanoico (0,494 g, 5,55 mmol). Após cerca de 1 hora cianoboroidreto de sódio (0,017 g, 0,277 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após cerca de 15 horas a mistura de reação foi filtrada, enxaguando com MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por RP HPLC de modo a prover ácido 3-(3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)propanoico. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 1,64 minuto, m/z 394 (MH-H)+.
Preparação 3: Ácido 4-(3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5- iPciclopentilamino)butanoico
A
N-O
H2N OH
O
A
N-O
HO
3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentanona (0,078 g, 0,243
mmol) foi suspensa na mistura de MeOH (3,04 mL) e DCE (3,04 mL). A isto foi adicionado ácido acético (0,111 mL, 1,945 mmol) sendo seguido por ácido 4-amino butanoico (0,251 g, 2,432 mmol) como um sólido. A solução foi agitada a temperatura ambiente por meia à uma hora. Cianoboroidreto de sódio (7,64 mg, 0,122 mmol) foi então adicionado em uma porção. A reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e LCMS indicou que a reação estava completa. O excesso de aminoácido foi filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O óleo bruto foi dividido entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado em um sistema Prep HPLC empregando 30-100% ACN em 50 mM tampão de NH40Ac a 21 mL/min. As frações 12-14 foram combinadas e concentradas a vácuo. O material resultante foi sonicado em MeOH. O precipitado suspenso foi filtrado, enxaguado com MeOH frio e seco para render ácido 4-(3-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)butanoico, (11 mg, 0,025 mmol) como sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 1,72 minuto, m/z 408,22 (M-H)*. 1H NMR (400 MHz1 DMSO) δ ppm 8,06 - 7,94 (d, 2H), 7,89 - 7,79 (dd, J = 1,99, 8,66Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (d, J = 8,68 HZ, 1H), 4,78 - 4,65 (td, J = 6,08, 12,13 Hz1 1H), 4,09 - 3,96 (dd, J = 5,94, 10,14 Hz, 1Η), 3,91 - 3,79 (m, 1 Η), 3,38 - 3,24 (t, J = 7,26 Hz, 2Η), 2,73 - 2,65 (dd, J = 4,81 11,44 Hz, 2Η), 2,65 - 2,56 (m, 1 Η), 2,53 - 2,37 (m, 2Η), 2,37 - 2,28 (m, 1Η), 2,28 - 2,22 (m, 1Η), 2,22 - 2,20 (s, 1 Η), 2,20 - 2,10 (m, 2Η), [2,10 - 1,96 (m, 1Η) e 1,48- 1,38 (d, J = 6,05 Hz, 6Η) Preparação 4: 4-((2.2-dimetil-l.3-dioxolan-4-inmetóxi^benzoato de (R)-benzila
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi adicionada trifenilfosfina (6,54 g, 24,92 mmol) em THF (79 mL) para fornecer uma solução límpida incolor. A solução foi resfriada a 0°C por banho com gelo. Após agitação por 15 minutos, azodicarboxilato de diisopropila (5,11 mL, 24,96 mmol) (líquido laranja) foi adicionado gota-a-gota por 5 minutos. A mistura de reação se tornou uma suspensão esbranquiçada no processo. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então uma solução incolor de 4-hidroxibenzoato de benzila (5,69 g, 24,92 mmol) e (R)-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanol (3,00 mL, 23,73 mmol) em THF (39,5 mL) foi adicionada a mistura, mantendo a temperatura em ou abaixo de 0°C. A solução tornou-se um amarelo claro límpido. A solução foi agitada por 2 horas a 0°C então lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada por todo fim-de- semana. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer óleo bruto amarelo (-27 g). O óleo bruto foi dissolvido em éter. Então heptano foi adicionado. O precipitado resultante foi sonicado e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado via sistema Analogix empregando coluna RediSep RS 120 g, com um gradiente de 0-20% EtOAc/Heptano por 10 minutos a 50 mL/minuto então mantido em acetato de etila a 20% por 20 minutos. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)benzoato de (R) benzila como sólido branco (6,17 g, 23,73 mmol). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,89 minutos, m/z 343,20 (M+H)+
Preparação 5: Ácido (R)-4-((2.2-dimetil-l.3-dioxolan-4-inmetóxi)benzoico
Um frasco de alta pressão de 500 mL foi carregado com paládio sobre carbono
(0,300 g, 0,282 mmol), então MeOH (200 mL) foi adicionado, sendo seguido por 4-((2,2- dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)benzoato de (R) benzila (6,17 g, 18,02 mmol). A suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (35 psi) a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado incolor foi concentrado para fornecer ácido (R)-4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)benzoico como sólido branco (4,45 g , 17,64 mmol). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,15 minuto, m/z 253,14 (M+H)+
Preparação 6: (R)-3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-5-(4-((2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4- i0metóxi)feni0-1.2.4-oxadiazol
N'OH cr^b
λJx3? _
Cl
A uma pasta de ácido (R)-4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metóxi)benzoico (0,303 g, 1,203 mmol) em DMF (1,367 mL) foi adicionada EDC (0,231 g, 1,203 mmol) sendo seguido por hidrato de HOBT (0,163 g, 1,203 mmol). Após cerca de 1 hora e meia uma solução de (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (0,250 g, 1,09 mmol) em DMF (1,367 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a cerca de 140°C por cerca de 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtOAc/Hep) de modo a prover (R)-3-(3-cloro-4-Ísopropoxifenil)-5-(4-((2,2- dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol (0,339 g, 70%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,36 minutos, m/z 445 (M+H)+.
Exemplo 14: Preparação de (S)-3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol- 5-il)fenóxi)propano-1.2-diol
A uma solução de (R)-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (0,339 g, 0,762 mmol) em THF (15,24 mL) foi adicionada uma solução de 1N HCI (1,524 mL, 1,524 mmol). Após 48 horas 1N HCI adicional (2,286 mL, 2,286 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 70°C por cerca de 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente uma solução de 1N NaOH (3,81 mL, 3,81 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi lavado com grandes quantidades de água e seco a vácuo de modo a prover (S)-3-(4-(3- (3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenóxi)propano-1,2-diol (0,294 g, 94%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,73 minutos, m/z 405 (M+H)+.
Exemplo 15: Preparação de 4-í3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol- 5- iDbenzeno sulfonamida
N'
.OH
NΚ)+
O
O
Cl
NH2 H0
Ai
Cl
A uma pasta de ácido 4-sulfamoil benzoico (1,452 g, 7,22 mmol) em DMF (8,20 mL) foi adicionada EDC (1,383 g, 7,22 mmol) sendo seguido por hidrato de HOBT (0,975 g, 7,22 mmol). Após cerca de 30 minutos uma solução de (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4- isopropoxibenzimidamida em DMF (8,20 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a cerca de 140°C por cerca de 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtOAc/Hep) de modo a prover 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)benzeno sulfonamida (1,28 g, 50%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,74 minutos, m/z 392 (M-H)".
Exemplo 16: Preparação de 3.3'-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5- iDfenilssulfonilazanodiil)dipropanoato de f-butila e 3-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)fenilssulfonamido)propanoato de f-butila
sulfonamida (0,500 g, 1,270 mmol) em DMF (3,17 mL) foi adicionado NaH (0,056 g, 1,396 mmol). Após cerca de 10 minutos, 3-bromopropanoato de f-butila (0,233 mL, 1,396 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 60°C. Após cerca de 48 horas a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (eluindo com EtO Ac/Hep) de modo a prover 3,3'-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilssulfonilazanodi;il)dipropanoato de t-butila (0,24 g, 29%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,43 minutos, m/z 667 (M+NH")+. Além do 3-(4- (3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenilssulfonamido)propanoato de f-butila (0,28 g, 42%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,13 minutos, m/z 521 (M-H)". Exemplo 17: Preparação do Ácido 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-
oxadiazol-5 iOfenilssulfonamido)propanoico
A uma solução de 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzeno
Cl
Cl A uma solução de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenilssulfonamido)propanoato de í-butila (0,28 g, 0,536 mmol) em diclorometano (6,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL, 26,0 mmol). Após cerca de 3 horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o sólido resultante foi triturado com éter, filtrado e seco de modo a prover ácido 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil])-1,2,4-oxadiazol-5-
il)fenilssulfonamido)propanoico (0,176 g, 70%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,54 minutos, m/z 466 (M+H)+.
Exemplo 18: Preparação do ácido 2.2'-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2.4- oxadiazol-5-il)fenilssulfonilazanodiil)diacético
^Hvrtf _ jjçWtff
Ci Cl OH
TFA (1,0 mL, 12,98 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 2,2'-(4-(3-(3-
cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilssulfonilazanodiil)diacetato de f-butila (0,106 g, 0,170 mmol), diclorometano e TFA (3,10 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco para fornecer ácido 2,2'-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenHssulfonilazanodiH)diacético (63 mg, 0,122 mmol) como um sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 1,84 minuto, m/z 508,38 (M-H)-.
Exemplo 19: Preparação de 2,2'-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5- il)fenilssulfonilazanodiil)diacetato de Nbutila e 2-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)fenilssulfonamido)acetato de Nbutila
jjç&Vh - xj/^írCt
Cl 1 α
K2CO3 em pó (0,190 g, 1,374 mmol) foi adicionado gota-a-gota a uma mistura
agitada de 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzenossulfonamida (0,492 g, 1,249 mmol) em acetonitrila anidra (6,25 mL) sob N2. 2-bromoacetato de í-butila (0,203 mL, 1,374 mmol) foi então adicionado e a mistura aquecida a 80°C por 3 horas. A mistura de reação (suspensão) foi concentrada a vácuo e o material resultante triturado em DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado diretamente através do sistema Analogix empregando coluna RediSep RS 40 g, com um gradiente de 0-40% EtOAc/Heptano por 40 minutos a 30 mL/minuto. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas. Isto forneceu 2,2'-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-
il)fenilssulfonilazanodiH)diacetato de t-butila (249 mg, 0,400 mmol) como um sólido branco pegajoso. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,17 minutos, m/z 639 (M+NH4)+ e 2-(4-(3-(3- cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilssulfonamido)acetato de f-butila (121 mg, 0,238 mmol) como um sólido branco LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,81 minutos, m/z 508 (M+Hf.
Exemplo 20: Preparação de ácido 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5- il)fenilssulfonamido)acético
^pOicC+ _ jj^HcC
Cl °a
TFA (2,0 mL, 26,0 mmol) foi adicionado gota-a-gota a uma mistura agitada de 2-(4-
(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilssulfonamido)acetato de í-butila (0,121 g, 0,238 mmol) e DCM (5,0 mL) sob N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas então concentrada a vácuo. O sólido resultante foi triturado em éter, filtrado e seco para render ácido 2- (4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenilssulfonamido)acético (46 mg, 0,102 mmol ) como um sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,14 minutos, m/z 450,34 (M-H)".
Exemplo 21: Preparação de 2-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)- 3,4-diidroisoguinolin-2(1H)-i0acetato de f-butila
A uma solução de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il)- 1,2,4-oxadiazol (0,0726 g, 0,196 mmol) em DMF (1,963 mL) foi adicionado K2CO3 (0,054 g, 0,393 mmol) sendo seguido por bromoacetato de f-butila (0,030 mL, 0,206 mmol). Após cerca de 48 horas a mistura de reação foi filtrada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de modo a prover 2-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)acetato de t-butila como um óleo incolor que solidificou em repouso. LCMS (Tabela 1, Método c) R, = 3,41 minutos, m/z 486 (M+H)+.
Exemplo 22: Preparação de 5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2.4- oxadiazol-5-il)- 3,4-diidroisoquinolina-2(1 HVcarboxiIato de f-butila
(0,380 g, 1,371 mmol) em DMF (1,662 mL)foi adicionada EDC (0,263 g, 1,371 mmol) sendo seguida por hidrato de HOBT. Após cerca de 1 hora uma solução de (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4- isopropoxibenzimidamida (0,285 g, 1,246 mmol) em DMF (0,831 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida 140°C por cerca de 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia sobre gel de sílica de modo a prover 5- (3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4-diidroisoquinolina-2( 1 H)-carboxilato de t-butila (0,403 g, 69%) como um óleo incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,43 minutos, m/z 471 (M+H)+.
Exemplo 23: Preparação de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-5-(1.2.3.4- tetraidroisoquinolin-5-i0-1.2.4-oxadiazol
N-Q
A uma solução de 5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4-
diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de í-butila (0,403 g, 0,858 mmol) e, dioxano (17,15 mL) foi adicionada uma solução de 4N HCI em dioxano (3,86 mL, 15,44 mmol). Após cerca de 15 horas a mistura de reação foi filtrada. O sólido resultante foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo de modo a prover 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il)-1,2,4- oxadiazol (0,230 g, 73%) como um sólido incolor. LCMS (Tabela 1, Método c) R1 = 2,00 minutos, m/z 372 (M+H)+.
Exemplo 24: Preparação de ácido 2-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2,4- oxadiazol-5-in-3,4-diidroisoquinolin-2( 1 HViDacético
A uma solução de 2-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4-
diidroisoquinolin-2(1H)-il)acetato de í-butila (0,1319 g, 0,273 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado triisopropil silano (0,056 mL, 0,273 mmol) sendo seguido por TFA (2 mL). Após cerca de 15 horas a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi triturado em éter, filtrado e seco de modo a prover ácido 2-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4-diidroisoquinolin-2( 1 H)-il)acético (0,138 g, 93%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,00 minutos, m/z 428 (M+H)+. Exemplo 25: Preparação de 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeniD-1,2.4- oxadiazol-5-il)- 3,4-diidroisoauinolin-2(1H)-il)propanoato de í-butila
N-Q /=V N-Q /=Tx
ci ci \__y°
S-ÍS-cloro^-isopropoxifeniO-õ-ÍI^.S^-tetraidroisoquinolin-õ-iO-l^^-oxadiazol (0,1088 g, 0,294 mmol) em DMF (2,94 mL) (brevemente aquecido para 40°C para dissolução completa). K2CO3 (0,081 g, 0,588 mmol) e 3-bromopropanoato de í-butila (0,046 mL, 0,276 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a temperatura ambiente por 2 horas. 3-bromopropanoato de í-butila adicional (0,053 mL, 0,315 mmol) foi acrescentado e a reação foi agitada a 60°C por todo fim-de-semana. 3-bromopropanoato de í-butila adicional (0,053 mL, 0,315 mmol) foi acrescentado e a reação continuou aquecida a 60°C por toda noite. K2CO3 adicional (0,041 g, 0,294 mmol) foi acrescentado, sendo seguido por 3- bromopropanoato de í-butila (0,053 mL, 0,315 mmol). A reação foi aquecida a 60°C por toda noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer -179 mg de óleo bruto amarelo. O resíduo bruto foi purificado através do sistema Analogix empregando coluna RediSep RS 12 g, com um gradiente de 0-45% EtOAc/Heptano por 35 minutos a 15 mL/min. As frações 23-28 foram combinadas e concentradas para render 3-(5- (3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)propanoato de t-butila (91 mg, 0,183 mmol) como um óleo amarelo claro. LCMS (Tabela 1, Método c) R, = 3,39 minutos, m/z 500,72 (M+Hf.
Exemplo 26: Preparação de sal de TFA do ácido 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)- 1.2.4-oxadiazol-5- in-3.4-diidroisoquinolin-2( 1 H)-il)propanoico
N-Q /==-, N-Q /=,
ΐ v>v X vVJ^H
Ao 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4- diidroisoquinolin- 2(1 H)-il)propanoato de í-butila (0,091 g, 0,183 mmol) em diclorometano (6,0 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) e a mistura agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM. Éter foi adicionado até um sólido ser precipitado. A mistura foi filtrada, enxaguada com éter e seca para fornecer sal de TFA do ácido 3-(5-(3-(3- cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-il)propanoico (74,7 mg, 0,134 mmol) como sólido amarelo claro. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,04 minutos, m/z 442,25 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,18-8,11 (dd, J = 2,07 6,76 Hz1 1 Η), 8,11 - 8,06 (d, J = 2,01 Hz, 1Η), 8,06 - 7,99 (J = 2,02, 8,64 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (J = 6,58, 6,58 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 - 4,78 (m, 1H), 4,65 - 4,46 (s, 2H), 3,71 - 3,51 (s, 3H), 3,51 - 3,38 (J = 6,87, 6,87 Hz1 3H),2,91 - 2,81 (t, J = 7,32, 7,32 Hz1 2H) e 1,39 -1,33 (d, 6H)
Preparação 7: 4-lsopropoxi-3-(trifluormetil)benzonitrila
Sob uma atmosfera de nitrogênio uma mistura de 4-hidróxi-3- (trifluormetil)benzonitrila (5,89 g, 31,5 mmol) e trifenilfosfina (13,21 g, 50,4 mmol) em THF anidro (200 mL) foi agitada por 5 minutos a temperatura ambiente. A solução recebeu adição de DBAD (11,60 g, 50,4 mmol) e foi agitada 5 minutos antes da adição de 2-propanol (3,03 mL, 39,3 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi triturado com 30-60°C pet/éter (200 mL), filtrado para remover oxido de fosfina e o produto bruto foi adicionalmente purificado por eluição através de sílica com heptano/acetato de etila (4: 1). O óleo isolado foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e agitado com TFA (4,85 mL, 63,0 mmol) por 90 minutos a temperatura ambiente. A solução foi tornada básica com 2,5N NaOH (30 mL) e o produto foi dividido entre a DCM e a fase aquosa básica para fornecer a 4-isopropoxi-3- (trifluormetH)benzonitrila bruta (6,56, 91%). LCMS (Tabela 1, Método a) R1 = 2,32 minutos, 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 7,85(d, 1H)1 7,75(dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,73 (m, 1H), 1,41 (dd, 6H).
Preparação 8: (Z)-N'-hidróxi-4-isopropoxi-3-(trifluormetil)benzimidamida
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 4-isopropoxi-3-(trifluormetil)benzonitrila (6,5 g, 28,4 mmol) e hidroxilamina aquosa a 50% (5,21 mL, 85 mmol) em EtOH (20,0 mL) foram aquecidas a 60°C por 18 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi azeotropado com MeOH. O sólido residual foi purificado por precipitação de uma mistura de acetato de etila/30-60°C pet/éter (1:2) para fornecer (Z)-N'-hidróxi-4-isopropoxi-3- (trifluormetil)benzimidamida (2,51 g, 33,8%) LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 1,89 minuto, m/z 263,13 (M+Hf.
Preparação 9: (S)-3-cloro-4-(tetraidrofuran-3-ilóxi)benzonitrila
N
^OH Cl C
CN
Cl
CN
HO
O
10
15
Sob uma atmosfera de nitrogênio uma mistura de 3-cloro-4-hidroxibenzonitrila (8,70 g, 56,7 mmol) e trifenilfosfina (23,77 g, 91 mmol) em THF anidro (218mL) foi agitada por 5 minutos a temperatura ambiente. A solução DBAD (20,87 g, 91 mmol) foi adicionada, agitada 5 minutos antes do acréscimo de (S)-(+)-3-hidroxitetraidrofurano (3,87 mL, 56,7 mmol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e agitado com TFA (21,82 mL, 283 mmol) por 90 minutos a temperatura ambiente. A solução foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso e o produto foi dividido entre DCM e a fase aquosa básica. A DCM foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O óleo foi agitado com pet/éter aquecido a 30-60°C (200 mL), resfriado e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer a (S)-3-cloro-4-(tetraidrofuran-3-ilóxi)benzonitrila bruta (11,2 g). Rt = 2,06 minutos, m/z 378,2 (M+H)+.
PreparacãolO: (S.Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-(tetraidrofuran-3-ilóxi)benzimidamida
Sob uma atmosfera de nitrogênio, (S)-3-cloro-4-(tetraidrofuran-3-ilóxi)benzonitrila (11,2 g, 50,1 mmol) e hidroxilamina aquosa a 50% (3,31 g, 50,1 mmol) em EtOH (150,0 mL) foram aquecidas a 60°C por 18 horas Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi azeotropado com MeOH. O sólido residual foi purificado por precipitação de uma mistura de acetato de etila/ 30-60°C pet/éter (1:2) para fornecer (S,Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4- (tetraidrofuran-3-ilóxi)benzimidamida (5,3 g) LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 1,52 minuto, m/z 257,09 (M+H)+.
Preparação 11: 4-morfolino-3-(trifluormetil)benzonitrila A uma solução de 4-flúor-3-(trifluormetil)benzonitrila (15 g, 79 mmol) em dimetilssulfoxido (160 ml_) foram adicionados morfolina (13,8 mL, 159 mmol) e carbonato de potássio (16,4 g, 119 mmol). A mistura foi aquecida a cerca de 90°C por 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi dividido entre acetato de etila (1,8 L) e água (1,5 L). A camada orgânica foi lavada com água (1,0 L) e salmoura (1,0 L) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo para fornecer 4-morfolino-3-(trifluormetil)benzonitrila (17,25 g, 85 %). 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) ó: 8,18 (d, J = 2,05 Hz1 1H), 8,09 (dd, J = 8,51, 2,06 Hz1 1H), 7,60 (d, J = 8,52 Hz1 1H), 3,69-3,75 (m, 4H), 2,97-3,04 (m, 4H).
Preparação 12: /V-hidróxi^-morfolino-S-ítrifluormetinbenzimidamida
,OH
^ fA^
F _ N
P'
A uma solução de 4-morfolino-3-(trifluormetil)benzonitrila (17,3 g, 67,3 mmol) em etanol (400 mL) foi adicionada uma solução de hidróxi amina aquosa a 50% (4,9 mL, 74,1 mmol) gota-a-gota. A mistura foi aquecida a cerca de 65°C por 24 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi dividido entre acetato de etila (1,8 L) e água (1,5 L). A camada orgânica foi lavada com água (1,0 L) e salmoura (1,0 L) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo para fornecer N-hidróxi-4-morfolino-3-(trifluormetil)benzimidamida (18,6 g, 91 %) como uma mistura de sin/antiisômeros. LCMS (Tabela 1, Método b) Rt = 1,85 minuto, m/z 290,15 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9,75 (s, 1H), 8,09-8,16 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 4H), 2,83-2,93 (m, 4H).
Preparação 13: Éster benzílico do ácido 5-metóxi-3,6-diidro-2H-pirazina-1- carboxílico
O o"
Λ
OyNsJ Wk/O^N^J
O O
Uma solução" de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de benzila (2,50 g, 10,67 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com Na2CO3 (23,0 g, 217 mmol) por 10 minutos. Tetrafluorborato de trimetiloxônio puro (5,50 g, 37,2 mmol) foi adicionado em uma porção, então a reação foi aquecida para temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi derramada em água (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa era aquosa reextraída com 50 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render éster benzílico do ácido 5-metóxi-3,6-diidro-2H-pirazina-1- 10
15
20
carboxílico (2,51 g, 95%) como um óleo. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 3,00 minutos, m/z 249,24 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,36 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,47 (m, 2H).
Preparação 14: Éster benzílico do ácido 3-metil-5,6-diidro-8H-imidazoH,2- alpirazina-7-carboxílico
A uma solução de 3-metóxi-5,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato (4,48 g, 18,03 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionada propargilamina (6,18 mL, 90 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida ao refluxo por 5 horas, então resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1N HCI (100 mL) e lavado três vezes com 75 mL de acetato de etila. A solução aquosa foi neutralizada com Na2CO3 sólido e extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com 100 mL de solução saturada de NaCI1 filtrados e concentrados. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e seco sob pressão reduzida para render éster benzílico do ácido 3-metil- 5,6-diidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazina-7-carboxílico (2,91 g, 60%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 3,07 minutos, m/z 272,11 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (m, 5H), 6,58 (q, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,55 (s,amplo, 2H), 3,84 (s, 4H), 2,10 (s, 3H).
Preparação 15: Éster benzílico do ácido 2-iodo-3-metil-5.6-diidro-8H-imidazon.2- alpirazina-7-carboxílico
A uma solução de 3-metil-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de benzila (1,085 g, 4,00 mmol) em 1,2-dicloroetano (60mL) foi adicionado NIS (4,50 g, 20,00 mmol) e a reação foi aquecida ao refluxo por uma hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e derramada em 100 mL de solução saturada de tiossulfato de sódio a 5%. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi reextraída com 1,2-dicloroetano (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto foi extraído do resíduo por trituração três vezes com porções de 50 mL de éter. O extrato foi filtrado e concentrado para render éster benzílico do ácido 2-iodo-3-metil-5,6- diidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazina-7- carboxílico (1,42 g, 89%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt =
o
o 3,32 minutos, m/z 398,59 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz1 CHCI3) δ: 7,35 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,56 (s, amplo, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,82 (s, amplo, 2H), 2,09 (s, 3H).
Preparação 16: Éster 7-benzílico do ácido 3-metil-5.6-diidro-8H-imidazon.2- alpirazina-2.7-d icarboxíl ico
o o
Uma solução de 2-iodo-3-metil-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de
benzila (900 mg, 2,266 mmol) em THF seco (25 ml_) foi resfriada para O0C e brometo de magnésio etila (1,888 ml_, 5,66 mmol) foi adicionado a uma taxa de modo a manter a temperatura da reação abaixo de 2,5°C. A reação foi agitada sob nitrogênio a 0°C por 15 minutos, então a reação foi saturada com uma corrente de dióxido de carbono. A reação foi concentrada para sólidos e ácido acético (0,60 mL, 10,48 mmol) e acetato de etila (50 mL) foram adicionados e a suspensão foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado com mais 15 mL de acetato de etila. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de água e mais 2N HCI a pH 4, então lavado duas vezes 10 mL de éter e então extraído quatro vezes com 20 mL de CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e secos sob pressão reduzida para render éster 7-benzílico do ácido 3-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazina-2,7- dicarboxílico (374 mg, 52%) como uma espuma. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,28 minutos, m/z 316,10 (M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [delta] 7,35 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,56 (s,amplo, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,83 (s, amplo, 2H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 27: Preparação de Éster benzílico do ácido 2-r3-(3-cloro-4-isopropoxi-
fenil)-n.2.41oxadiazol-5-ill-3-metil-5,6-diidro-8H-imidazori,2-a1pirazina-7-carboxílico
V
o
A uma solução do ácido 7-(benziloxicarbonil)-3-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxílico (370mg, 1,173 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (2,054 mL, 23,47 mmol) e DMF (5 pL). A reação foi agitada por uma hora e concentrada. Uma solução de (E)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (268 mg, 1,173 mmol) em piridina (10,00 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi tratada com cloreto de acetila (0,092 mL, 1,291 mmol) e então foi aquecida a 115°C sob nitrogênio por 4 horas. A reação foi resfriada, concentrada e dividida entre Na2CO3 saturado e cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica empregando cloreto de metileno:acetato de etila 80:20 como o eluente para render éster benzílico do ácido 2-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-3-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico (173 mg, 29%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 4,34 minutos, m/z 508,24 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6\ 7,98 (d, 1H), 7,93 (d,d, 1H), 7,35 (m, 6H), 5,12 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,66 (s,amplo, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,88 (s, amplo, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,31 (d, 6H).
Exemplo 28: Preparação de 2-r3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-ri.2.41oxadiazol-5-il1- 3-metil-5.6.7,8-tetraidro-imidazori,2-a1pirazina
o
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Uma solução de 2-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metil-5,6- diidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de benzila (160 mg, 0,315 mmol) em solução de HBr a 33% em ácido acético (2,00 mL) contendo triisopropilssilano (0,065 ml_, 0,315 mmol)) foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 10 minutos. Éter (20 mL) foi adicionado para precipitar o produto. O sólido resultante foi filtrado, tratado com solução de bicarbonato saturado (10 mL) e extraído com cloreto de metileno (2X10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas para sólidos e secas sob pressão reduzida para render 2-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)- [ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metH-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[ 1,2-a]pirazina (113 mg, 96 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 3,14 minutos, m/z 374,24 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) δ: 8,01 (d,1H), 7,97 (d,d, 1H), 7;36 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (d, 6H). Exemplo 29: Preparação de 1-(2-r3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenin-f1.2.41oxadiazol-5-
in-3-metil-5,6-diidro-8H-imidazon.2-a1pirazin-7-il)-etanona
, _. Oj
A uma solução de 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-3-metil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2- a]pirazina (32 mg, 0,105 mmol) em cloreto de metileno (2,0 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,50 μί, 0,10 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para render 1-{2-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-5,6-diidro-8H-
imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-etanona (31 mg, 86%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 3,46 minutos, m/z 416,20(M+H)+; 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) δ: 8,02 (d, 1H), 8,97 (d,d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,07 (tOm, 1H), 3,95 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,34 (d, 6H).
Exemplo 30: Preparação de Éster t-butílico do ácido (2-r3-(3-cloro-4-isopropoxi- fenil)-ri,2.41oxadiazol-5-in-3-metil-5.6-diidro-8H-imidazon,2-a1pirazin-7-il>-acético
A uma solução de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(3-metil-5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,4-oxadiazol (50,0mg, 0,134 mmol) em DMF (1,0 mL) a temperatura ambiente foi adicionado carbonato de sódio (28,4 mg, 0,267 mmol) e bromoacetato de í-butila (0,021 mL, 0,140 mmol) a temperatura ambiente. A reação continuou por toda noite. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL), lavado com salmoura (10 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para render éster butílico do ácido {2-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)~ [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-acético (35 mg, 54%) como uma espuma branca que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt= 4,32 minutos, m/z 488,29 (M+H)+.
Exemplo 31: Preparação de Sal do ácido trifluoracético. ácido (2-r3-(3-cloro-4- isopropoxi4enilH1.2.41oxadiazol-5-il1-3-metil-5.6-diidro-8H-imidazori.2-a1pirazin-7-il>- acético
A uma solução de 2-(2-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3- metil-
5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)acetato de f-butila (32 mg, 0,066 mmol) e triisopropilssilano (0,013 mL, 0,066 mmol) em cloreto de metileno (2,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL) a temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi diluída com éter (20 mL) e o produto foi filtrado e seco sob pressão reduzida. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,99 minutos, m/z 432,23 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,0 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
Preparação 17: Éster etílico do ácido 2-metil-imidazon.2-a1pirazina-3-carboxílico Cx
N
0
Uma solução de pirazin-2-amina (3,6 g, 37,9 mmol) e 2-cloro-3-oxobutanoato de etila (5,24 mL, 37,9 mmol) em etanol (30 mL) foi aquecida ao refluxo por 9 horas. Uma solução 1N de HCI em éter foi adicionada e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado três vezes com 50 mL de acetonitrila e filtrado para render ésteretílico do ácido 2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxílico bruto (4,5 g, 58%) como um sólido amorfo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Uma solução de hidróxido de sódio (1,754 g, 43,9 mmol) em água (25 mL) foi adicionada ao 2-metilimidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato de etila bruto (4,5g, 21,93 mmol).
"10 A reação é exotérmica e transcorreu até o térmico em minutos sem aquecimento adicional. A mistura foi acidificada com HCI concentrado para pH 5. A solução foi injetada em uma coluna C18 de preparação e lavada com água e então eluída com CH3CN/água a 20%. As frações do produto foram combinadas e concentradas para render ácido 2-metil-imidazo[1,2- a]pirazina-3-carboxílico (250 mg, 6%) como um sólido castanho. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 0,84 minuto, m/z 176,18 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ\ 9,12 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 2,66 (s, 3H).
Exemplo 32: Preparação de 3-r3-(3-Cloro-4-isopropoxi-feniD-ri.2.41oxadiazol-5-in- 2-metil-imidazoH .2-alpirazina
mmol) em DCE (5 mL) foi tratada com Base de Hunig (0,542 mL, 3,10 mmol) e HATU (590 mg, 1,552 mmol) a temperatura ambiente por 15 minutos e 4°C por 30 minutos. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C por 45 minutos. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre solução saturada de carbonato de sódio (10 mL) e cloreto de metileno (2X10 mL). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica
Preparação 18: Ácido 2-metil-imidazor'.2-a1pirazina-3-carboxílico
Cl
o
Uma solução de ácido 2-metilimidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxílico (250 mg, 1,411 10
15
20
empregando 9:1/CH2CI2:MeOH. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para render 3-[3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2- metil-imidazo[ 1,2-a]pirazina (133 mg, 25%) como um sólido castanho. LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 4,31 minutos, m/z 370,25 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ\ 9,43 (d,d, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,10 (d,d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
Exemplo 33: Preparação de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(4-((2.2-dimetil-1.3- dioxolan-4-il)metóxi)fenil)-1,2.4-oxadiazol
Em um tubo de micro-ondas de 25 mL de cloreto de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)benzoila (0,483 g, 1,784 mmol) e (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (0,272 g, 1,189 mmol) em piridina (15 mL) foram combinados para fornecer uma solução laranja. O recipiente foi capeado e a reação aquecida a 200°C por 20 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). A mistura foi resfriada, o solvente foi removido para fornecer a sólido amarelo, que foi dividido entre água (100 mL) e EtOAc (50 mL), extraída por EtOAc (2 χ 30 mL), a camada EtOAC combinada foi lavada por água (2 χ 30 mL) e concentrada para fornecer um sólido amarelo, que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (40 g, 30% EtOAc:Heptano) para fornecer 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (0,3 g, 0,674 mmol, 56,7% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (30_95 NH40Ac 4m GC8.olp) Rt = 3,22 minutos; MS m/z: 445,31 (M+H)\ 1H NMR (400 MHz, Solvente d-DMSO δ: ppm 8,17- 8,09 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,64, 2,15 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 4,88-4,77 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,23-4,07 (m, 3H), 3,79 (dd, J = 8,42, 6,29 Hz, 1H), 1,35 (m, 12H).
Preparação 19: 2-(4-(clorocarboniQfenóxi)acetato de f-butila
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado ácido 4-(2-f-butóxi-2- oxoetoxi)benzoico (0,76 g, 3,01 mmol) em diclorometano (30,1 mL) para fornecer uma suspensão incolor. Cinco gotas de DMF foram adicionadas à solução. A mistura de reação foi resfriada por banho de gelo. Cloreto oxalila (0,396 mL, 4,52 mmol) foi adicionado gota-a- gota. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 40 10
15
20
25
minutos. A mistura de reação foi concentrada para fornecer 2-(4- (clorocarbonH)fenóxi)acetato de t-butila (0,86 g, 3,18 mmol, 105% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8,10 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Exemplo 34: Preparação de Ácido 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5- infenóxQacético
Um frasco de reação para micro-ondas de 25 mL foi carregado com 2-(4- (clorocarbonil)fenóxi)acetato de f-butila (0,815 g, 3,01 mmol) e piridina (15 mL) e (Z)-3-cloro- N'-hidróxi-4-isopropoxi-benzimidamida (0,459 g, 2,007 mmol) foram adicionadas. O recipiente foi capeado e a reação aquecida a 200°C por 20 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). A mistura foi resfriada, a mistura de reação foi derramada em agitação com HCI (10%, 100 mL), a suspensão resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com HCL (5%, 2x10 mL) e seco para fornecer o sólido cinza que foi purificado por RP-HPLC (A = 50 mM acetato de amônio, B = acetonitrila; 30-95% B por 25,0 minutos (taxa de fluxo 21,0 mL/minuto); coluna 21,2 χ 250 mm Thermo Hyperprep C18, partículas de 8 pm) para fornecer ácido 2-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenóxi)acético (0,246 g, 0,633 mmol, 31,5% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (Tabela 1, Método f) Rt = 2,08 minutos.; MS m/z: 389,14 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Solvente d-DMSO δ ppm 13,28-13,07 (m, 1H), 8,13 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,64, 2,15 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 4,85 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
Exemplo 35: Preparação de 5-(6-1H-benzordin.2.31triazol-1-ilóxi)piridin-3-il)-3-(3- cloro-4-isopropoxifeniQ-1,2.4-oxadiazol
Um frasco de reação para micro-ondas de 25 mL foi carregado com (Z)-3-cloro-N'- hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (0,1 g, 0,437 mmol), ácido 6-bromonicotínico (0,097 g, 0,481 mmol) e DCC (0,099 g, 0,481 mmol) em acetonitrila (2,403 mL). HOBT (0,074 g, 0,481 mmol) foi adicionado em uma porção, a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. DIEA (0,168 mL, 0,962 mmol) foi adicionada gota-a-gota, a mistura de reação foi aquecida a 120°C por 30 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). A solução foi resfriada, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL), a camada orgânica foi lavada por água (2 χ 50 mL) e concentrada fornecendo sólido amarelo que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (12 g, EtOAc :Heptano a 20%) para fornecer 5-(6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1- ilóxi)piridin-3-il)-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (0,128 g, 0,285 mmol, 65,2% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (Tabela 1, Método a) Rt = 3,74 minutos; MS m/r. 449,18 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz1 Solvente d-DMSO) ppm 8,88 (dd, J = 2,25, 0,65 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,68, 2,27 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 8,62, 2,14 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,96 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,68, 0,70 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 4,73-4,61 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 6H).
Preparação 20: (Z)-3-bromo-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida
3-bromo-4-isopropoxibenzonitrila (0,68g, 2,83 mmol) e hidroxilamina (0,208 mL, 3,12 mmol) foram combinadas em EtOH (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 65°C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para fornecer (Z)-3-bromo-N'-hidróxi-4- isopropoxibenzimidamida (0,76 g, 2,78 mmol, 98% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LC/MS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,89 min.; MS m/z: 275,00 (M+H)+.
Exemplo 36: Preparação de 4-(3-(3-bromo-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5- iPbenzonitrila
A um frasco para micro-ondas de 25 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com cloreto de 4-cianobenzoila (0,4 g, 2,416 mmol), (Z)-3-bromo-N'-hidróxi-4- isopropoxibenzimidamida (0,5 g, 1,831 mmol) e piridina (15 mL) para fornecer uma solução laranja. O recipiente foi capeado e a reação aquecida a 200°C por 20 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). A solução foi resfriada, a mistura de reação foi dividida entre mistura de HCI aquoso (10%, 150 mL) e DCM (40 mL), a camada de DCM foi drenada e a camada aquosa foi extraída por DCM (2 χ 20 mL). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com água (2 x2 0 mL) e concentradas para fornecer um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (40 g, 40% EtOAc:Heptano) para fornecer 4-(3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzonitrila (0,638 g, 1,660 mmol, 91% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (Método c) Rt = 3,17 minutos; MS m/z\ 386,19 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Solvente d- DMSO) ppm 8,40-8,32 (m, 2Η), 8,23 (d, J = 2,13 Hz1 1H), 8,14 (dd, J = 8,14, 0,61 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 8,65, 2,15 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 4,89-4,77 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
Exemplo 37: Preparação de 4-(3-(3-bromo-4-isopropoxifenih-1.2.4-oxadiazol-5- iDbenzaldeido
Um frasco de fundo redondo de 100 rnL equipado com tampão ajustado com agulha de entrada de nitrogênio foi carregado com 4-(3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)benzonitrila (0,64 g, 1,666 mmol) em DCM (33,3 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura de reação foi resfriada para -40°C por banho de gelo seco-acetonitrila e se transformou em uma suspensão branca. Dibal-H (3,33 mL, 3,33 mmol) foi adicionado gota- a-gota por 10 minutos. A mesma foi agitada por mais 60 minutos a -40°C. Metanol (0,135 mL, 3,33 mmol) foi adicionado gota-a-gota para saturar a reação. Então toda a mistura foi derramada em sal de Rochelle com agitação (200 mL). A mesma foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas, e foi dividida, a camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 50 mL), as camadas combinadas de DCM foram lavadas com água (60 mL) e secas sobre MgSO4. Filtração e concentração forneceram 1,04 g de óleo laranja que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (40 g, 40% EtOAc: Heptano) para fornecer 4-(3-(3-bromo-4- isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldeido (0,551 g, 1,423 mmol, 85% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LC/MS (Método c) Rt = 3,17 min.; MS m/z: 388,94 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Solvente d- DMSO) ppm 10,15 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,20-8,14 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,64, 2,15 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,11 Hz, 1H), 4,89-4,78 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
Exemplo 38: Preparação de 3-í3-bromo-4-isopropoxifenin-5-(4- (dimetoximetinfenih- 1.2,4-oxadiazol
4-(3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldeido (0,551 g, 1,423 mmol), crivo molecular (4A, malha 8-12, 130 mg) e monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (0,037 g, 0,195 mmol) foram adicionados ao ortoformato de trimetila (4 mL, 36,2 mmol) e ao metanol (6 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 16 horas. A solução foi resfriada, a mistura de reação foi concentrada para fornecer um sólido cinza que foi A. purificado através de cromatografia de gel de sílica (12 g, 20% EtOAc:Heptano) para fornecer 3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-5-(4-(dimetoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (0,61 g, 1,366 mmol, 96% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (Tabela 1, Método a) R, = 3,31 minutos; MS m/z: 435,03 (M+H)\ 1H NMR (400 MHz, Solvente d-DMSO) ppm 8,25-8,19 (m, 3H), 8,05 (dd, J = 8,63, 2,14 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 1,35 (d, J = 6,02 Hz, 7H).
Exemplo 39: Preparação de 5-(5-(4-(dimetoximetinfenin-1.2.4-oxadiazol-3-in-2- isopropoxibenzonitrila
carregado com 3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-5-(4-(dimetoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (0,25 g, 0,577 mmol), cianeto de cobre (I) (0,133 g, 1,485 mmol) e piridina (15 mL). O recipiente foi capeado e a reação aquecida a 230°C por 30 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). A solução foi resfriada, a mistura de reação foi concentrada, sendo acrescentados ao resíduo cloreto férrico hidratado (0,8 g), ácido clorídrico concentrado (2 mL) e água (12 mL). A solução foi aquecida a 65°C por 20 minutos, a mistura aquosa foi extraída por DCM (3 χ 30 mL), as camadas de DCM combinadas foram lavadas com solução de FeCI3 (2 χ 20 mL), então com água (2 χ 20 mL) e secas (salmoura, MgSO4) e concentradas para render um sólido amarelo que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (40 g, 20% EtOAc:Heptano) para fornecer 5-(5-(4- (dimetoximetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrila (0,086 g, 0,227 mmol, 39,3% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
Exemplo 40: Preparação de 5-(5-(4-formilfenin-1.2.4-oxadiazol-3-in-2- isopropoxibenzonitrila
0,227 mmol) e monoidrato do ácido p-tolueno sulfônico (0,043 g, 0,227 mmol) foram adicionados em acetona (10 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 horas. A solução foi resfriada, a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (12 g, 50% EtOAc:Heptano) para fornecer 5-(5-(4-formilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-isopropoxibenzom (0,077 g, 0,231 mmol, 102% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (Tabela 1, Método f) Rt = 2,88 10
15
20
minutos; MS m/z: 334,08 (M+H)+.
Exemplo 41: Preparação do ácido 1-(4-(3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2.4- oxadiazol-5-iDbenzil)azetidina-3-carboxílico
5-(5-(4-formilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrila (0,077 g, 0,231 mmol) e ácido azetidina-3-carboxílico (0,028 g, 0,277 mmol) foram combinadas em metanol (11,55 mL) e DCE (11,55 mL) em um frasco vedado. Ácido acético (0,066 mL, 1,155 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Cianoboroidreto de MP (0,265 g, 0,570 mmol) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 24 horas. A solução foi filtrada, o sólido foi lavado com cloreto de metileno e metanol e o filtrado foi concentrado para fornecer um sólido brando que foi recristalizado com metanol (5 mL) para fornecer ácido 1-(4-(3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzH)azetidina-3-carboxílico (0,025 g, 0,060 mmol, 25,9% de rendimento) como sólido branco: LC/MS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,10 minutos; MS m/z: 420,26 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Solvente d-DMSO) ppm 8,35-8,28 (m, 2H), 8,17-8,11 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,56- 7,50 (m, 8,69 Hz, 3H), 4,98-4,89 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,25-3,23 (m, 3H), 1,38 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
Exemplo 42: Preparação de 1-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenih-1.2.4-oxadiazol-5- iDfenihciclopropanocarbonitrila
Um frasco para micro-ondas de 20 mL foi carregado com ácido 4-(1- cianociclopropil)benzoico (720 mg, 3,85 mmol), (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4- isopropoxibenzimidamida (880 mg, 3,85 mmol), DCC (873 mg, 4,23 mmol), HOBT (648 mg, 4,23 mmol), ACN (10 mL) e DIEA (1,478 mL, 8,46 mmoi). O frasco foi tampado e aquecido para 160°C através de irradiação com micro-ondas por 25 minutos (máximo de 300 W). O solvente foi removido sob pressão reduzida e óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (sistema Analogix, heptano/acetato de etila, 0-45% acetato de etila por 30 minutos; coluna de 80 g, taxa de fluxo 60 mL/minuto). As frações contendo o produto foram combinadas, rotoevaporadas e secas em um forno a vácuo por toda noite para fornecer 1- (4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil]1,2,4-oxadiazol-5-H)fenil)ciclopropanocarbonitrila (347 mg, 23,8%) como um sólido amarelo. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,19 minutos, m/z 380,43
o (Μ+Η)+; 1H NMR (400 MHz1 DMSO)) δ ppm 8,22-8,12 (m, 2Η), 8,05 (d, 1Η), 7,99 (dd, 2,14 Hz, 1 Η), 7,62-7,55 (m, 2Η), 7,38 (d, 1H), 4,82 (td, 1H), 1,90 (q, 2H), 1,67 (q, 2H), 1,38-1,33 (m, 6H).
Exemplo 43: Preparação de 1-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5- iDfeniDciclopropanocarbaldeido
Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 1-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclopropano carbonitrila (300 mg, 0,790 mmol) e diclorometano (8 mL) e então resfriado para -40°C. DIBAL-H (0,869 mL, 0,869 mmol) foi adicionado lentamente através de seringa e a mistura de reação aquecia a temperatura ambiente por toda noite. A reação foi saturada por adição de MeOH (4 mL) e sal de Rochelle aquoso (4 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 25 ML). Os orgânicos foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio, então secos com MgSO4 e concentrados. A uma solução do material bruto em 3 mL de THF foram adicionados 3 mL de 1N HCI. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi rotoevaporada para remover THF. O material foi então purificado através de cromatografia de coluna flash (Analogix, coluna 40 g, acetato de etila 0-40% em heptano por minutos, taxa de fluxo de 30 mL/minuto). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 1-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 5- il)fenil)ciclopropanocarbaldeido (144 mg, 48%) como um sólido amarelo aglutinante. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,11 minutos, m/z 383,50 (M+H)+.
Exemplo 44: Preparação do ácido 3-((1-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenih-1.2.4- oxadiazol-5-i0fenil)ciclopropil)metilamino)propanoico. ácido trifluoracético
Um frasco de 20 mL foi carregado com 1-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)ciclopropano carbaldeido (46 mg, 0,120 mmol), metanol (2,5 mL), ácido 3-aminopropanoico (10,70 mg, 0,120 mmol) e ácido acético (0,034 mL, 0,601 mmol). O frasco foi tampado e a mistura agitada por cerca de 30 minutos a temperatura ambiente. Em seguida, cianoboroidreto de sódio (7,55 mg, 0,120 mmol) foi adicionado em uma alíquota e a reação foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado através de RP-HPLC ( A = TFA a 0,1%, B = ACN; 30% a 95% de B por 30 minutos a 21,0 mL/minuto; UV λ = 254 nm; coluna Thermo Hyperprep HS C18, 8 μηι, 250 χ 21,2 mm). O produto contendo as frações foram rotoevaporados e Iiofilizados para fornecer ácido 3-((1-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5- il)fenil)ciclopropil)metilamino)propanoico (27 mg, 40%) como o sal de TFA. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,07 minuto, m/z 456,25 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, metanol) δ: ppm 8,22 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,69 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,24 (d, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 1,40 (d, 6H), 1,17 (d, 4H).
Exemplo 45: Preparação de N-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5- il)benzil)-1 -(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metanamina
4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldeido (150 mg, 0,438 mmol), (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,057 mL, 0,438 mmol), metanol (4 ml_) e ácido acético (0,125 mL, 2,188 mmol) foram carregados em um frasco de 25 mL equipado com uma barra de agitação. A mistura foi agitada por cerca de 10 minutos a temperatura ambiente sob nitrogênio. Cianoboroidreto de sódio (27,5 mg, 0,438 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por RP-HPLC (A = 50 mM acetato de amônio, B = ACN; 40% a 80% B por 30 minutos a 21,0 mL/minuto; UV λ = 254 nm; coluna Thermo Hyperprep HS C18, 8 μιη, 250 χ 21,2 mm). As frações contendo o produto foram combinadas, rotoevaporadas e Iiofilizadas para fornecer N-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-]1,2,4-oxadiazol-5-il)benzil)-1-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metanamina (130,9mg, 64,7%) como um sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,59 minutos, m/z 458,62 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz1 DMSO) δ: ppm 8,13 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 4,82 (sept, 1H), 4,15 (ρ, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,63 (dd, 1H), 2,61 (ddd, 2H), 1,86 (s, 4H), 1,35 (d, 6H) 1,26 (s, 3H).
Exemplo 46: Preparação de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5- il)benzilamino)propano-1.2-diol
A uma solução de N-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzil)-1- (2,2- dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanamina (108 mg, 0,236 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado 1N HCI aquoso (0,778 mL, 0,778 mmol). A reação foi aquecida a 65°C sob nitrogênio por 90 minutos. O aquecimento foi parado e a reação foi neutralizada por adição de 1N NaOH aquoso (0,778 mL, 0,778 mmol). THF foi removido sob pressão reduzida e o restante da solução aquosa foi basificado (pH próximo de 9) por adição de 0,1 N NaOH1 quando um precipitado branco se formou. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com 0,1 N NaOH (3x10 mL). O sólido foi seco em um forno a vácuo por toda noite para fornecer 3-(4-(3-(3- cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzilamino)propano-]1,2- diol (31,7 mg, 32%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Tabela 1, Método c) R1 = 1,90 minuto, m/z 418,47 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, metanol) δ\ ppm 7,22 (d, J = 8,68 Hz1 1H), 7,60 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 4,78 (sept, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 3,52 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 1,40 (d, 6H).
Exemplo 47: Preparação de acrilato de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-
oxadiazol-5-iOfeninacrilato de (Z) metila
Um frasco redondo de dois gargalos foi carregado 2-(bis(2,2,2- trifluoretoxi)fosforil)acetato de metila (0,235 mL, 1,109 mmol), 18-coroa-6 (1465 mg, 5,54 mmol) e THF (15 mL). A mistura foi então resfriada para -78°C sob uma atmosfera de . 15 nitrogênio. Bis(trimetilssilil)amida de potássio (221 mg, 1,109 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por alguns minutos. 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzaldeido (380 mg, 1,109 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a -78°C por 90 minutos e então deixada aquecer para temperatura ambiente por toda noite. A reação foi saturada por adição de NH Cl saturado (aquoso). A mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (3x10 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados para fornecer um sólido esbranquiçado. O sólido foi triturado com MeOH e coletado por filtração a vácuo e lavado com MeOH (3x10 mL). O sólido coletado foi seco por toda noite em um forno a vácuo para fornecer 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)acrilato de (Z) metila. (325 mg, 73,5%). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,22 minutos, m/z 399,16 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ\ ppm 8,18 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,83 (sept, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
Exemplo 48: Preparação de 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeniin-1.2.4- oxadiazol-5- il)fenil)ciclopropanocarboxilato de trans-metila
o
Ct
\
\
o
O A uma suspensão agitada de iodeto de trimetilssulfoxonio (234 mg, 1,065 mmol) em DMSO (5,0 mL) sob nitrogênio, foi adicionado em porções, NaH (42,6 mg, 1,065 mmol), com um banho de água no lugar para manter a reação entre 25-30°C. Quando do término da evolução de hidrogênio, uma solução de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenil)acrilato de (Z) metila (386 mg, 0,968 mmol) em DMSO (5,00 mL) foi adicionada gota-a-gota, mantendo a temperatura da reação em ou abaixo de 35°C. Após a adição estar completa, a reação foi agitada a temperatura ambiente por uma hora e meia e então aquecida a 50°C por duas horas. 50 ml de água foram então adicionados a reação e a reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi diluída com cloreto de sódio aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com 75 mL de EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por RP-HPLC (A = 50 mM de acetato de amônio, B = ACN; 30% a 100% de B por 30 minutos a 21,0 mL/minuto; UV λ = 254 nm; coluna Thermo Hyperprep HS C18, 8 Mm, 250 χ 21,2 mm). As frações contendo produto foram combinadas, concentradas e Iiofilizadas para fornecer 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenil)ciclopropanecarboxilato de trans-metila (155 mg, 39%) como um sólido branco. LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,27 minuto, m/z 413,17 (MH-H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: ppm 8,08 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,99 ( dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 4,82 (sept, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,59 (ddd, 1H), 2,12 (ddd, 1H), 1,58 (ddd, 1H), 1,53 (ddd, 1H), 1,35 (d, 6H).
Exemplo 49: Preparação de ácido trans 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-5-i0fenil)ciclopropano carboxílico
A uma suspensão de (1S,2S)-metil 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5 il)fenil)ciclopropanocarboxilato (111 mg, 0,269 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado 2 N NaOH (5 ml, 10,00 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi neutralizada por adição de ácido acético e então acidificada com algumas gotas de 1N HCI aquoso (pH cerca de 2). Um sólido branco precipitou e foi coletado por filtração, lavado com 0,1 N HCI (3x5 mL) e secou sob vácuo para fornecer ácido trans-2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)ciclopropano carboxílico (64 mg, 59%). LCMS (Tabela 1, Método f) Rt = 2,99 minutos, m/z 399,16 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: ppm 8,07 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 4,82 (sept., 1H), 2,54 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,53 (td, 1H), 1,46 (ddd, 1H), 1,35 (d, 6H).
\
o
OH Exemplo 50: Preparação de 5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeniD-1.2.4-oxadiazol-5- il)isoindolina-2-carboxilato de f-butila
Λ
,OH
N
NH2
TX
A uma solução de ácido 2-(f-butoxicarbonil)isoindolina-5-carboxílico (190 mg, 0,722 mmol) em acetonitrila (3 mL) em um frasco de 5 mL para micro-ondas foi adicionado HOBT (330 mg, 2,16 mmol), DCC (298 mg, 2,16 mmol) e DIEA (0,115 mL, 0,656 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. Em seguida foi adicionada (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (150 mg, 0,656 mmol) (preparada pelo Procedimento Geral B) e a reação foi aquecida a 150°C sob irradiação com micro-ondas (max 300 W) por 20 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada via sistema Analogix empregando coluna RediSep 40 g, com um gradiente de 0-40% EtOAc/Heptano por 30 minutos em uma taxa de fluxo de 30 mL/minuto. As frações contendo produto foram combinadas, rotoevaporadas e secas em um forno a vácuo para fornecer 5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-]1,2,4-oxadiazol-5-il)isoindolina- 2-carboxilato de t-butila (46,2 mg, 15,5%) LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,40 minutos, m/z 456,22 (M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO) <5: ppm 8,16 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,82 (sept, 1H), 4,70 (d, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, 6H).
Exemplo 51: Preparação de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenilV5-flsoindolin-5-in-1.2.4- oxadiazol, ácido trifluoracético
A uma solução de 5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)isoindolina-2- carboxilato de f-butila (41 mg, 0,090 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,49 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por aproximadamente minutos. Após 30 minutos, éter foi adicionado lentamente a mistura, até esta se tornar turva e um precipitado branco se formar. O sólido foi coletado por filtração e lavado com éter (3x10 mL). O sólido coletado foi então seco em forno a vácuo para fornecer 3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-5-(isoindolin-5-il)-1,2,4-oxadiazol como o sal de TFA (26,7 mg, 62,6%). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,29 minutos, m/z 356,17 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) í: ppm 9,46 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,83 (sept, 1H), 4,64 (d, 4H), 1,35 (d, 6H).
Exemplo 52: Preparação de 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenih-1.2.4- oxadiazol-5- il)isoindolin-2-il)propanoato de metila 10 α.
3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-(isoindolin-5-il)-1,2,4-oxadiazol (16,7mg, 0,047 mmol) foi adicionado a um frasco para micro-ondas de 2 mL equipado com uma barra de agitação. Acrilato de metila (8,45 μΙ_, 0,094 mmol) e metanol (1,0 mL) foram adicionados, o frasco foi tampado e a reação aquecida a 90°C por 20 minutos sob irradiação com micro-ondas (300W). Após 20 minutos,outra alíquota de acrilato de metila (8,45 μΙ_, 0,094 mmol) foi adicionada, o frasco foi revedado e aquecido para 110°C por 40 minutos sob irradiação com micro-ondas (300W). A reação foi então concentrada e seca sob vácuo por toda noite para fornecer 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)isoindolin-2-il)propanoato de metila bruto como um óleo amarelo (21,6 mg, 104%). O produto foi empregado sem purificação adicional. LCMS (Tabela 1, Método c) R, = 2,85 minutos, m/z 442,45 (M+H)+
Exemplo 53: Preparação de ácido 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenilV-1.2.4- oxadiazol-5-iPisoindolin-2-il)propanoico. ácido clorídrico
OH
OH
A uma solução de 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)isoindolin- 2-il) propanoato de metila (21 mg, 0,048 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionado 2M NaOH aquoso (1 mL, 2,000 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por aproximadamente 4 horas. A mistura de reação foi então acidificada para um pH de 1 por adição de 2N HCI, quando então um precipitado se formou. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (3x5 mL). O sólido foi então seco em um forno a vácuo por toda noite para fornecer ácido 3-(5-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)isoindolin-2-il)propanóico como o sal cloridrato (10,2 mg, 46,2%). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 1,86 minuto, m/z 428,20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz1 DMSO) 6: ppm 12,12 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,83 (sept, 1H), 4,72 (s, 4H), 3,58 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,36 (d, 6H).
Exemplo 54: Preparação de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4- oxadiazol-5- iDfeniPacrilato de (Z) metila
XeU " w " Λ
Um frasco de fundo redondo de dois gargalos foi carregado com 2-(bis(2,2,2- 10
15
20
25
trifluoretoxi)fosforil)acetato de 2-metila (0,235 mL, 1,109 mmol), 18-coroa-6 (1.465 mg, 5,54 mmol) e THF (15 mL). A mistura foi então resfriada a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Bis(trimetilssilil)amida de potássio (221 mg, 1,109 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por alguns minutos. 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzaldeido (380 mg, 1,109 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a -78°C por 90 minutos e então deixada aquecer para temperatura ambiente por toda noite. A reação foi saturada por adição de NH4CI saturado (aquoso). Mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (3x10 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados para fornecer um sólido esbranquiçado. O sólido foi triturado com MeOH e coletado por filtração a vácuo e lavado com MeOH (3x10 mL). O sólido coletado foi seco por toda noite em um forno a vácuo para fornecer 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)acrilado de (Z) metila (325 mg, 73,5%). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 3,22 minutos, m/z 399,16 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: ppm 8,18 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,83 (sept, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
Exemplo 55: Preparação de ácido (ZV3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4- oxadiazol-5-il)fenil)acrílico
A uma solução de 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)acrilato de (Z) metila (30 mg, 0,075 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado 2N NaOH aquoso (2 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 2 horas. A reação foi acidificada via adição de 1N HCI, até um precipitado se formar. O sólido foi coletado por filtração, lavado com 0,2N HCI e seco em um forno a vácuo para fornecer ácido (Z)-3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)acrílico (8,2mg, 28,3%). LCMS (Tabela 1, Método c) Rt = 2,64 minuto, m/z 385,12 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz1 DMSO) δ: ppm 13,11- 12,20 (m, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,81 (sept., 1H), 1,33 (d, 6H).
Exemplo 56: Preparação de 3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4- oxadiazol- 5-il)anilina
Ácido (Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (0,5 g, 2,187 mmol), 4- amino-2-clorobenzoico (0,413 g, 2,405 mmol), DCC (0,496 g, 2,405 mmol) e HOBT (0,368 g,
Cl 2,405 mmol) foram colocados em um frasco para micro-ondas de 80 mL e acetonitrila (12,01 ml_) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos a temperatura ambiente antes da adição de DIEA (0,840 mL, 4,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 30 minutos em um micro-ondas. TLC (50%EA/Hept) indicou 4 manchas Rf 0,8, 0,6, 0,5 e 5 0,3. LCMS (2007_9349) indicado por UV 16% (2,61 minutos) a (M+H) 364,31. O solvente foi removido e o material bruto purificado por FCC (50%EA/Hept) para fornecer 3-doro-4-(3-(3- cloro-4 isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-H)anilina (534 mg, 1,466 mmol, 67,1% de rendimento). LCMS (Tabela A, Método b) indicou 99% por UV (3,10 minutos) e 92% por ELSD (3,06 minutos) a (M+H)+ 364,12.'
Exemplo 57: Preparação do ácido 3-(3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeni0-1.2.4-
oxadiazol-5-il)fenilamino)ciclobutano carboxílico
A 3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina (200 mg, 0,549 mmol) e ácido 3-oxociclobutano carboxílico (62,7 mg, 0,549 mmol) em metanol (1280 μί) a temperatura ambiente foi adicionado ácido acético (842 pL, 14,72 mmol). A mistura de 15 reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cianoboroidreto de sódio (17,25 mg, 0,275 mmol) como uma porção simples. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. LCMS (2007_9476) indicou 43% por conversão de ELSD (2,90 minutos) para (M+H) 462,16. O solvente foi removido e o material bruto purificada por FCC (50%EA/Hept) para fornecer ácido 3-(3-cloro-4-(3-(3-cloro- 20 4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenilamino)ciclobutano carboxílico (135 mg, 0,292 mmol, 53,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Tabela A, Método b) indicou 100% por UV (3,06 minutos) a (M+H) + 364,12.
mmol) e DIEA (1,680 mL, 9,62 mmol) foram combinados em um frasco para micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas por 20 minutos a 150°C. A mistura de reação foi filtrada para remover a uréia formada na reação e o solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purificado por FCC (50% acetato de etila/heptano) para fornecer 4-(3-(3- 30 cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina (729 mg, 2,211 mmol, 50,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: LCMS (Tabela A, Método b) 3,00 minutos,
Preparação 21: 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5-il)anilina
(Z)-3-cloro-N'-hidróxi-4-isopropoxibenzimidamida (1 g, 4,37 mmol), ácido 4- aminobenzoico (0,660 g, 4,81 mmol), HOBT (0,737 g, 4,81 mmol), DCC (0,992 g, 4,81 (Μ+Η)+ 330,13.
Preparação 22: Ácido 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifeni0-1.2.4-oxadiazol-5- infenilamino^ciclobutano carboxílico
A 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina (250 mg, 0,531 mmol) 5 em metanol (1478 μΙ_) a temperatura ambiente foi adicionado ácido 3-oxociclobutano carboxílico (60,5 mg, 0,531 mmol) sendo seguido por ácido acético (814 μΙ_, 14,22 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 minutos antes da adição de cianoboroidreto de sódio (16,67 mg, 0,265 mmol). A mistura de reação foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o material bruto purificado por FCC 10 (50% acetato de etila/heptano) para fornecer ácido 3-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-5- il)fenilamino)ciclobutano carboxílico (139 mg, 0,302 mmol, 56,9% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Tabela A, Método b) 2,89 minutos, (M+H)+ 428,20.
Cloreto de cério (III) anidro (5,57 g, 22,60 mmol) e tetraidrofurano anidro (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de dois gargalos, sob nitrogênio. A suspensão resultante foi sonicada por alguns minutos e então agitada a temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura foi então resfriada a -50°C e metil lítio (14,13 mL, 22,60 mmol) foi adicionado lentamente. Após 60 minutos e aquecimento a 0°C, a reação foi resfriada para -50°C e 4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (2,4g, 7,06 mmol) (preparada pelo Procedimento Geral X) em 8 mL de THF anidro foi adicionada gota-a-gota, para manter a temperatura da reação a -50°C. A reação foi mantida a -50C por 1 hora, então deixada aquecer para temperatura ambiente por toda noite. No dia seguinte a reação foi resfriada para -50°C e saturada por adição de 21 mL de NH4OH a 35%. A reação saturada foi deixada aquecer para temperatura ambiente por duas horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e lavada com DCM (4 x 60 mL). O filtrado foi coletado e então lavado com água e seco sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por RP- HPLC (A = 50 mM de acetato de amônio, B = acetonitrila; 30-70% B por 30,0 minuto (taxa de fluxo 21,0 mL/minuto); coluna 21,2 x 250 mm
Exemplo 58: Preparação de 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5-
ihfeninpropan-2-amina
A. Thermo Hyperprep Cl 8, partículas de 8 pm) para fornecer 2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-amina como o sal de ácido acético (309 mg; 10,1%). LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2,61 minutos; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ\ ppm 8,14- 7,94 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 4,80 (sept, J = 6,04 Hz1 5 1H), 1,85 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,36-1,31 (d, J = 6,04 Hz, 6H).
Preparação_23:_3-(2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenin-1.2.4-oxadiazol-5-
infenihpropan-2-ilamino)propanoato de metila
NH-
2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-amina, ácido acético (132 mg, 0,306 mmol) foi adicionado a um frasco para micro-ondas de 5 mL 10 equipado com uma barra de agitação. Acrilato de metila (52,6 mg, 0,611 mmol) e MeOH (3,0 mL) foram adicionados, o frasco foi tampado e a reação aquecida a 120°C por 90 minutos sob irradiação com micro-ondas (Biotage Optimizer, 300 W). Após 90 minutos outra alíquota de acrilato de metila (52,6 mg, 0,611 mmol) foi adicionada e a reação submetida por mais 60 minutos a 120°C. A reação foi resfriada e o solvente removido sob pressão reduzida. O . 15 material bruto foi purificado por RP-HPLC (A = 50 mM de acetato de amônio, B = acetonitrila; 30-70% de B por 30,0 minutos (taxa de fluxo 21,0 mL/minuto); coluna 21,2 x 250 mm Thermo Hyperprep C18, partículas de 8 pm) para fornecer 3-(2-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2-ilamino)propanoato de metila (83,5 mg; 59,7%). LCMS (Tabela 1, Método f) Rt = 2,78 minutos, m/z = 458,29 (M=H)+;
20 Exemplo 59: Preparação de ácido 3-(2-í4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1.2.4-
oxadiazol-5-i0fenil)propan-2-ilamino)propanoico
3-(2-(4-(3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propan-2- ilamino)propanoato de metila (83 mg, 0,181 mmol) foi dissolvido em etanol (4 mL) e NaOH (4 mL, 8,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob 25 nitrogênio. Após 20 minutos a reação foi neutralizada por adição gota-a-gota de ácido acético. A mistura aquosa foi então congelada e liofilizada. O sólido obtido após liofilização veio a tona em DCM, foi filtrado e lavado com DCMO filtrado foi concentrado e trazido a tona em éter de modo a prover uma solução ligeiramente turva. 1N HCI em éter foi adicionado, gota-a-gota, até um precipitado branco ser formado. O Material foi coletado por filtração, lavado com éter e seco em um forno a vácuo para fornecer ácido 3-(2-(4-(3-(3-cloro-4- isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)propan-2-ilamino)propanóico como o sal do ácido clorídrico (61,5 mg; 70,6%). LCMS (Tabela 1, Método f) Rt = 1,98 minuto, m/z = 444,29 (M=H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8,32 (d, J = 8,57 Hz1 2H), 8,12 (d, J = 2,08 5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,64, 2,10 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,78 Hz1 1H), 4,79 (sept, J = 6,11 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,20 Hz1 2H), 2,44 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 1,84 (s, 6H),
1,40 (d, J = 6,04 Hz, 6H).

Claims (29)

1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 129</formula> Fórmula I sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é uma ligação ou alquila (C1-C3) opcionalmente substituída; R1 é -C(0)-NH-fenila, -NH-C(0)-furanila, fenila opcionalmente substituída -NH-S(O)2 -O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -S-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, alquila (C2-C6) opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, cicloalquila (C3- C6) opcionalmente substituída, -(CH2)(C3)alqui!a, tetraidrobenzofuranila, furanila, tetraidrofuranila, 2,3-diidroisoindolila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, -0-CH2-fenila, -O-fenila, -O-fenila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, pirroliidinila opcionalmente substituída, 1,2,3,4-tetraisoquinolinila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída; R2 é Br, Cl, CF3, CN ou -O-alquila (C1-C2); R3 é alquila (C3-C8) opcionalmente substituída, alquenila (C4-C5), alquinila (C4-C5), cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, -alquila (C1-C3) opcionalmente substituída (C2-C3)alquil-0, -alquil (C1-C3)-ImidazoIiIa, -alquil (C1-C3)-ITiorfoIiniIa, -fenila opcionalmente substituída alquil (C1-C3), - piperazinila opcionalmente substituída alquil (C1-C3)1 -alquil (C1- C3)-pirrolidinila, -alquil (C1-C3)-PiperidiniIa, -alquil (C1-C3HieniIa, tetraidrofuranila ou tiazolila; e R6 é H; contanto que: R1 não seja substituído por cicloexila opcionalmente substituída, -C(0)-cicloexila ou -NH-cicloexila; quando L for alquila (C1-C3), R1 não será isoxazolila opcionalmente substituída; quando R3 for alquila (Ci) opcionalmente substituída, L-R1 não será cicloexila ou -CH2-cicloexila; e contanto que o composto não seja: <formula>formula see original document page 130</formula>
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de Br, Cl, F, CF3, CN, oxo, alquila (CrC6) opcionalmente substituída, alquenila (C2-C6) opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, -CH2- piperidinila opcionalmente substituída, -C(0)-alquila(Ci-C6) opcionalmente substituída, -C(0)-NR-alquila (CrCe), alquila (CrC6) opcionalmente substituída -C(0)-0, -O- alquila (CrCe) opcionalmente substituída, -NH-cicloalquila (C3-C6), -NH-C(0)-0-alquila (CrC3), -S(0)2-N(R9)2, alquila (CrC^ opcionalmente substituída -S(0)2-NH, alquila (CrC6) opcionalmente substituída -NH, -NH-C(0)-furanila, fenila opcionalmente substituída -NH- S(0)2-fenila, piridinila opcionalmente substituída, <formula>formula see original document page 130</formula> onde R é H ou alquila (CtCs); e onde cada R9 é independentemente selecionado de H ou alquila (C^Ce) opcionalmente substituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto apresenta a fórmula Ia: <formula>formula see original document page 130</formula> Fórmula Ia onde L é uma ligação.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída ou indolila opcionalmente substituída.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é: <formula>formula see original document page 131</formula> onde y é 1 ou 2.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é alquila (C1-C3) opcionalmente substituída; R1 é -C(0)-NH-fenila, -NH-C(0)-furanila, fenila opcionalmente substituída -NH- S(O)2, -O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -S-alquila (C1-C3), benzilóxi, cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, morfolinila, naftila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, fenóxi opcionalmente substituído, piperazinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída; R2 é Cl; R3 é isopropila; e R6 éH.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que L é CH2 e R1 é fenila opcionalmente substituída ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de F, dimetilamino e fenóxi.
9. Composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula Il sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: Y é uma ligação; L é uma ligação ou CH2; R1 é alquila (C1-C4) opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída;
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída e R3 é morfolinila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de Cl, alquila (C1-C3) opcionalmente substituída: sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: <formula>formula see original document page 132</formula>
12. Composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 132</formula> sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, solvatos, hidratos, promedicamentos, enantiômeros ou estereoisômeros dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: Y é uma ligação; L é uma ligação; R1 é fenila opcionalmente substituída; R2 é H ; R3 é H; e R6 é alquila (C1-C3) opcionalmente substituída.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por Cl e isopropoxi.
14. Composto apresentando a fórmula (IV); <formula>formula see original document page 133</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é N ou CR4; L é uma ligação, -CH2CH2-, cicloalquila (C3-C6) ou -CHR5; Y é -O-, -NR7- ou -C(R7)(R7 )-; R1 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -alquil (CrC6)-0-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -alquil (C1-C6)-OaIquiI (CrC6)-0-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, - alquil (CrC6)-0-arila opcionalmente substituída, alquilssulfanilalquila, alquila (C2-C5) não substituída, alquila (C1-C6) substituída, - COR91 -O-alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, -N(R7)(R8)1 -N(R7)SO2-R9 ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída e onde R1 não é pentatiofeno substituído, halotiofeno, indano substituído ou cromenona substituída; R2 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente H, - BlquiIa(C1-C4), -O- alquila (C1-C3), -CF3, -CN, halo ou -COO-alquila(CrC4); R3 é arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída, - (CH2)n-R9, -CO-OR9, - CO-R9, -CON(R7XR9)1 -N(R7XR9)1 -SOR9 , -SO2R9 e cadeia alquila (C1-C8) linear ou ramificada opcionalmente substituída incluindo opcionalmente grupos -CO-, -COO-, -S0-, -SO2-, -CONH-, - NHCO-, -N- ou -O- embutidos dentro da cadeia alquila; e quando Y for O, R3 não será alquildiazepano, -C(CH3)2COOCH2CH3 ou -CH2CH2N(CH2CH3) e quando Y for -CH2-, R3 não será -CH2COOH; ou Y é uma ligação e R3 é morfolino opcionalmente substituído; R4 é H1 -SlquiIa(C1-C4)l -O-alquila (C1-C3)1 -CF3, -CN ou halo; R5 é H1 O-alquila (C1-C3) ou alquila (C1-C3); cada ocorrência de R7 ou R7 é independentemente H ou alquila (C1-C3) opcionalmente substituída; R8 é H1 CH3 opcionalmente substituído ou -COR9; R9 é hidrogênio, alquila (C1-C3) opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída; e n é 1 , 2, 3 ou 4; contanto que: R1 não seja furanila opcionalmente substituída ou furanila opcionalmente substituída -C(O); R3 não seja quinolinila opcionalmente substituída; R9 não seja ciclopropila opcionalmente substituída, cicloexila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou quinolinila opcionalmente substituída; R1 não seja substituído por -C(0)-ciclopentila, ciclopentila opcionalmente substituída, -C(O)- ciclobutila, ciclobutila, -C(0)-cicloexila ou cicloexila opcionalmente substituída; R3 não seja substituído por -C(0)-ciclopropi!a; quando R3 for CH3 ou 4-clorofenilmetila, L-R1 não será ciclopropila, ciclopentila, cicloexila opcionalmente substituída, -CH2-cicloexila, -NH-cicloexila, -CH2CH2- cicloexila ou pirazolila opcionalmente substituída; quando Y for O, R3 não será -(C0-C4)alquil-isoxazolila opcionalmente substituída ou pirazolila opcionalmente substituída; quando L for alquila (C1-C3), R1 não será isoxazolila opcionalmente substituída; quando L for uma ligação, R1 não será ciclobutila opcionalmente substituída, cicloexila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída -CH2, naftila opcionalmente substituída -CH2-O, pirazolila opcionalmente substituída ou tetraidrobenzofuranila: o composto não será: o composto não será <formula>formula see original document page 135</formula> quando R3 for piperazinila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída; o composto não será: <formula>formula see original document page 135</formula> onde R1 for piperidina opcionalmente substituída ou 3-clorofenila e -Y-R3 for: fenila opcionalmente substituída -NH-C(O); piridinila opcionalmente substituída -O-; -NH-C(O)-OCH3; piperazinila opcionalmente substituída -CH2-; -alquila (CrC) opcionalmente substituída -O-; -CH2-morfolinila; ou piridinila opcionalmente substituída -O-C(O)-; contanto que o composto não seja <formula>formula see original document page 135</formula> onde: L é CH2, CH(CH3) ou CH2CH2; Y é O ou CH2; R2 é H ou OCH3; R3 é CH3 ou OCF3; e R é H ou NO2; contanto que o composto não seja: <formula>formula see original document page 135</formula> contanto que o composto não seja: <formula>formula see original document page 135</formula> onde R1 é fenila, 4-clorofenila, piperidinila ou tienila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que cada substituinte ou substituinte opcional é independentemente um ou mais grupos R101 onde R10 é alquila opcionalmente substituída, alquenila, grupos alcóxi opcionalmente substituídos, alcoxialcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonil heterocicloalcoxi, alquila, alquilamino, alquilcarbonila, éster alquílico, alquil-O-C(O)-, alquil-heterociclila, alquil- cicloalquila, alquil-nitrila, alquilssulfonila, alquinila, grupos amido, amino, aminoalquila, aminoalcoxi, aminocarbonila, carbonitrila, carbonilalcoxi, carboxamido, CF3, CN, -C(O)OH, - C(O)H1 -C(O)-C(CH3)3, -OH, -C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloalquila, - C(0)0-heterociclila, - C(0)-alquila, -C(0)-cicloalquila, -C(0)-heterociclila, CN, cicloalquila, dialquilamino, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonila, dialquilaminossulfonila, -C(O)-ORa, halogênio, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxi, hidróxi, hidroxialquila, nitro, oxo, fenila, -SO2CH3, -SO2CF3, sulfonila, tetrazolila, tienilalcoxi, trifluormetilcarbonilamino, trifluormetilssulfonamido, heterociclilalcoxi, heterociclil-S(0)p, cicloalquil-S(0)p, alquil-S-, heterociclil-S, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicoltio, cicloalquiltio, N-alquilamino e N1N- dialquilamino onde Ra é alquila, heterocicloalquila ou heterociclila e p é 1 ou 2.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (IVa): <formula>formula see original document page 136</formula> ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero dos mesmos, onde: L é uma ligação, -CH2CH2- ou cicloalquila (C3-C6); R1 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou alquila (C1-C3) opcionalmente substituída -O-; R2 é um halogênio ou CF3; e R3 é alquila C1-C8 opcionalmente substituída ou cicloalquila (C3-C6) opcionalmente substituída ramificadas ou lineares.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é Cl ou CF3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é Cl.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (IVb): <formula>formula see original document page 137</formula> ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos, onde: L é uma ligação, -CH2CH2- ou cicloalquila (C3-C6); R1 é tolila, piridinila, isoxazolila, pirazinila, metilpirazinila, etanonilfenila, éster t- butílico do ácido fenil carbâmico, benzonitrila, dietilaminofenila, tiofenila, N- metilpirrolila, halopiridinila ou metilpiridinila; e R3 é isobutila, ciclopropilmetila, 3-metoxipropila, 1-etilpropila, sec-butila, isopropila, t-butila ou trifluoretila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (IVc): <formula>formula see original document page 137</formula> ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero dos mesmos, onde: L é uma ligação ou -CH2CH2-; R1 é tolila, piridinila, metilpirazinila, éster t-butílico do ácido fenil carbâmico, benzonitrila, tiofenila, N-metilpirrolila ou halopiridinila; e R3 é isobutila, isopropila, ciclopropilmetila, 3-metoxipropila, 1-etilpropila, sec- butila ou isopropila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é isopropila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é tolila ou halopiridinila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cloropiridinila ou fluorpiridinila.
24. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com as reivindicações 1, 9, 12 ou 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Uso dos compostos, de acordo com a reivindicação 1, 9, 12 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento ou estereoisômero dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno imune.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno imune é um transtorno autoimune.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno autoimune é hepatite crônica ativa, doença de Addison, síndrome antifosfolipídeo, alergia atópica, gastrite atrófica autoimune, acloridria autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, síndrome de Cushing, dermatomiosite, síndrome de Goodpasture, doença de Grave, tireoidite de Hashimoto, atrofia adrenal idiopática, trombocitopenia idiopática, síndrome de Lambert-Eaton, hepatite lipóide, doença do tecido conjuntivo misto, penfigóide, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, uveíte facogênica, poliarterite nodosa, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, psoríase, Raynauds, síndrome de Reiter, policondrite recorrente, síndrome de Schmidt, síndrome de Sjogren, oftalmia simpática, arterite de Takayasu, arterite temporal, tirotoxicose, lúpus, artrite reumatóide, resistência à insulina do tipo B, colite ulcerativa ou granulomatose de Wegener.
28.Uso de um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1, 9, 12 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno do sistema nervoso central.
29. Uso de um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1, 9, 12 ou 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, promedicamento, enantiômero ou estereoisômero dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
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