EA035768B1 - Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы - Google Patents

Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы Download PDF

Info

Publication number
EA035768B1
EA035768B1 EA201690391A EA201690391A EA035768B1 EA 035768 B1 EA035768 B1 EA 035768B1 EA 201690391 A EA201690391 A EA 201690391A EA 201690391 A EA201690391 A EA 201690391A EA 035768 B1 EA035768 B1 EA 035768B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
dihydro
inden
group
cyano
Prior art date
Application number
EA201690391A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690391A1 (ru
Inventor
Эстер Мартинборуг
Маркус Эф Боэм
Адам Ричард Йегер
Юнко Тамийя
Лиминг Хуанг
Ингурути Брэнчмэри
Маниша Мурджани
Грэгг Алан Тимони
Джэнифер Эл Брукс
Роберт Пич
Фиона Лоррэйн Скот
Майкл Ален Хансон
Original Assignee
Селджин Интернэшнел Ii Сарл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43992106&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA035768(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селджин Интернэшнел Ii Сарл filed Critical Селджин Интернэшнел Ii Сарл
Publication of EA201690391A1 publication Critical patent/EA201690391A1/ru
Publication of EA035768B1 publication Critical patent/EA035768B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описан способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где соединение энантиомерно обогащено относительно хирального атома углерода, где соединение представляет собой

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Данная заявка является продолжением заявки US 61/261301, поданной 13.11.2009, и заявки US 61/262474, поданной 18.11.2009, описание которых сюда полностью включено.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 и способам их получения.
Уровень техники
Рецептор S1P1/EDG1 представляет собой G-белоксвязанный рецептор (GPCR) и является членом семейства рецепторов гена дифференциации эндотелиальных клеток (ЭДГ). Эндогенные лиганды рецепторов ЭДГ включают лизофосфолипиды, такие как сфингозин-1-фосфат (S1P). Как и все GPCR, лигирование рецептора вызывает сигналы вторичного мессенджера через активацию G-белков (альфа, бета и гамма).
Разработка низкомолекулярных агонистов и антагонистов S1P1 дала представление о некоторых физиологических ролях системы передачи сигнала рецептора S1P1/S1P. Агонизм рецептора S1P1 нарушает движение лимфоцитов, изолируя их в лимфатических узлах и других вторичных лимфоидных тканях. Это приводит к быстрой и обратимой лимфопении, и, вероятно, обусловлено лигированием рецептора как в лимфатических эндотелиальных клетках, так и в самих лимфоцитах (Rosen и др., Immunol. Rev., 2003, 195, cc. 160-177). Клинически ценным следствием секвестрирования лимфоцитов является исключение их из проявлений воспалительных и/или аутоиммунных реакций в периферических тканях.
Сообщалось также, что агонизм S1P1 способствует выживанию предшественников олигодендроцитов (Miron и др., Ann. Neurol., 2008, 63, cc. 61-71). Эта активность в сочетании с секвестрированием лимфоцитов может быть полезна при лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы.
Сущность изобретения
В некоторых вариантах осуществления в способе получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где соединение энантиомерно обогащено относительно хирального атома углерода, где соединение представляет собой
способ включает следующие стадии:
(i) получение соединения, включающего индановую группу, где кольцевой атом углерода пятичленного кольца индановой группы, где необходимо хиральное замещение, имеет оксогруппу, заме щающую этот атом углерода, а соединение имеет следующую структуру:
(ii) реакция соединения стадии (i) с хиральным реагентом, где хиральный агент представляет собой хиральный сульфинамид в форме RS(=O)NH2, где R выбран из группы, состоящей из трет-бутила, разветвленного C2-6 алкила и C3-8 циклоалкила с образованием соединения с одной из следующих структур:
(iii) образование хирального центра при атоме углерода индановой группы, ранее связанного с оксогруппой, реакцией соединения стадии (ii) с восстанавливающим агентом, с образованием соединения с одной из следующих структур:
- 1 035768
(iv) преобразование соединения стадии (iii) в хиральный амин с образованием соединения с одной из следующих структур:
(v) преобразование соединения стадии (iv) в защищенный хиральный амин с образованием соединения с одной из следующих структур, где P представляет собой защитную группу
(vi) реакция соединения стадии (v) с активированной замещенной алькильной группой с образованием соединения с одной из следующих структур, где R представляет собой C1-4 алкил, где C1-4 алкил необязательно замещен 1 или несколькими заместителями, определенными R2, каждый R2 независимо может представлять собой H, галоген, OH, оксогруппу, =NH, NH2, -СООН, F, -NHR1, -N(R5R5),-SO2-R1, -SO2-N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 алкил, C1-3 алкоксигруп- - - /7 -ία пу и кольцевую группу, необязательно замещенную R4, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил, каждый R4 независимо может представлять собой галоген, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1, каждый R1 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, каждый R5 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, или альтернативно два R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой O или N, где такой гетероцикл необязательно замещен-ОН, -NH2, -N(R1), н-гидрокси C1-4 алкилом, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, каждый m независимо обозначает 0, 1, 2 или 3
и (vii) обработка соединения стадии (vi) гидроксиламином или хлоргидратом гидроксиламина для преобразования цианозаместителя в гидроксиамидин в 4 положении инданового фрагмента с образованием соединения с одной из следующих структур:
- 2 035768
В некоторых вариантах осуществления соединение, образованное на стадии (ii), представляет собой
соединение, образованное на стадии (iii) представляет собой
соединение, образованное на стадии (iv) представляет собой
соединение, образованное на стадии (v) представляет собой
соединение, образованное на стадии (vi) представляет собой
и соединение, образованное на стадии (vii) представляет собой
- 3 035768
В некоторых вариантах осуществления соединение, образованное на стадии (ii), представляет собой
соединение, образованное на стадии (iii) представляет собой
соединение, образованное на стадии (iv) представляет собой
соединение, образованное на стадии (v) представляет собой
соединение, образованное на стадии (vi) представляет собой
и соединение, образованное на стадии (vii) представляет собой
В некоторых вариантах осуществления соединение на стадии (ii) имеет следующую структуру:
- 4 035768
соединение на стадии (iii) имеет следующую структуру:
в котором соединение на стадии (iv) имеет следующую структуру:
Ъ1Н2.
в котором соединение на стадии (v) имеет следующую структуру:
в котором соединение на стадии (vi) имеет следующую структуру:
в котором соединение на стадии (vii) имеет следующую структуру:
причем способ далее включает (viii) контактирование соединения на стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и связующим реагентом для образования соединения, имеющего следующую структуру:
- 5 035768
(ix) снятие защитной группы в соединении на стадии (viii) для образования соединения, имеющего следующую структуру:
В некоторых вариантах осуществления соединение на стадии (ii) имеет следующую структуру:
°к.
соединение на стадии (iii) имеет следующую структуру:
NC.
\н соединение на стадии (iv) имеет следующую структуру:
соединение на стадии (v) имеет следующую структуру:
соединение на стадии (vi) имеет следующую структуру:
- 6 035768
причем способ далее включает (viii) контактирование соединения на стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и связующим реагентом для образования соединения, имеющего следующую структуру:
и (ix) снятие защитной группы в соединении на стадии (viii) для образования соединения, имеющего следующую структуру:
В некоторых вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой t-Bu-S(=O)NH2.
В некоторых вариантах осуществления соединение, образованное на стадии (ii), имеет одну из следующих структур:
В некоторых вариантах осуществления соединение, образованное на стадии (iii), имеет одну из следующих структур:
- 7 035768
В некоторых вариантах осуществления стадия (vii) выполняется в присутствии основания.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию (viii) контактирование соединения стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и связующим реагентом для образования соединения с одной из следующих структур:
В некоторых вариантах осуществления связующий реагент представляет собой смесь, состоящую из гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC).
В некоторых вариантах осуществления P представляет собой Boc, R представляет собой CH2CH2OTBS, а соединение стадии (viii) имеет одну из следующих структур:
В некоторых вариантах осуществления образование соединения стадии (viii) происходит с одной из следующих промежуточных структур:
В некоторых вариантах осуществления образование соединения стадии (viii) происходит с одной из следующих промежуточных структур:
- 8 035768
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 90%.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 95%.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 98%.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 99%.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию (ix) снятие защиты соединения стадии (viii) с целью образования соединения, имеющего одну из следующих структур:
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (ix) представляет собой
- 9 035768
В некоторых вариантах осуществления образование соединения стадии (viii) происходит с исполь зованием следующей промежуточной структуры:
В некоторых вариантах осуществления образование соединения стадии (viii) происходит с использованием следующей промежуточной структуры:
В некоторых вариантах осуществления стадия (ii) выполняется в присутствии Ti(OEt)4.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель из стадии (iii) представляет собой борогидрид натрия.
В некоторых вариантах осуществления стадия (iv) выполняется в присутствии соляной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления стадия (v) выполняется путем добавления ди-третбутилдикарбоната (Boc2O), а P представляет собой Boc.
В некоторых вариантах осуществления стадия (iv) выполняется в присутствии гидрида натрия.
В некоторых вариантах осуществления стадия (vii) выполняется в присутствии гидрохлорида гидроксиламина и триметиламина.
В некоторых вариантах осуществления связующий реагент стадии (viii) представляет собой смесь, состоящую из гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC).
В некоторых вариантах осуществления смесь нагревают при температуре 75-95°С в течении 8-12 ч.
В некоторых вариантах осуществления стадия (ix) выполняется в присутствии соляной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 90%.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 95%.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 98%.
В некоторых вариантах осуществления соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 99%
В некоторых вариантах осуществления описан способ хирального синтеза некоторых соединений, включающих соединения по изобретению. В некоторых других вариантах осуществления изобретение относится к некоторым промежуточным соединениям, связанным с такими способами хирального синтеза.
- 10 035768
Подробное описание изобретения
Каждый R1 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, и каждый R2 независимо может представлять собой H, галоген, OH, оксогруппу, =NH, NH2, -СООН, F, -NHR1, -N(R5R5),-SO2- R1, -SO2N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 алкил, C1-3 алкоксигруппу и -кольцевую группу, необязательно замещенную R4, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил.
Каждый R3 независимо может представлять собой R2, C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил или C1-4 алкил, необязательно замещенный 1 или несколькими R2; и каждый R4 независимо может представлять собой галоген, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1), -СООН, -COOR1, -NHCO-R1. Каждый R5 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, или альтернативно два R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или N, где такой гетероцикл необязательно замещен -ОН, -NH2, -N(R1R1), н-гидрокси C1-4 алкилом, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1.
Каждый m независимо обозначает 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой -SO2-R3; в других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой C1-4 алкил, где C1-4 алкил необязательно замещен 1 или несколькими заместителями, определенными R2.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу хирального синтеза соединения, включающего индановую группу, имеющего хиральный атом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где соединение энантиомерно обогащено относительно хирального атома углерода. В таких вариантах осуществления способ по изобретению включает стадии (i) обеспечения соединения, содержащего индановую группу, где атом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где необходимо хиральное замещение, имеет оксогруппу, замещающую такой атом углерода; и (ii) реакции такого соединения с хиральным реагентом, выбранным из группы, включающей оксазаборолидин КориБакши-Шибаты и хиральный сульфинамид формы RS(=O)NH2, где R представляет собой объемную группу [например трет-бутил]. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой трет-бутил, втор-бутил, изопропил, циклопропил, адамантил, C3-6 разветвленный алкил или необязательно мостиковый C3-8 циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой оксазаборолидин Кори-Бакши-Шибаты и соединение, содержащее индановую группу, энантиомерно обогащено относительно связи углерод-кислород кольцевого атома углерода пятичленного кольца индановой группы. В других вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой (R)-(-)-(2)метил-CBS-оксазаборолидин или (S)-(-)-(2)-метил-CBS-оксазаборолидин.
В некоторых таких вариантах осуществления соединение, содержащее индановую группу, имеющее хиральный атом углерода в пятичленном кольце индановой группы, представляет собой соединение, содержащее оксадиазолиндановую группу, имеющее хиральный атом углерода в пятичленном кольце индановой группы формулы III-R или III-S
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу хирального синтеза соединения формулы I-R или I-S или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, гомолога, гидрата или сольвата
- 11 035768
где X и Y являются такими, как определено выше, и где соединение энантиомерно обогащено относительно хирального атома углерода. В таких вариантах осуществления способ по изобретению включа ет стадии:
(i) обеспечения соединения
и (ii) реакции такого соединения с хиральным реагентом, выбранным из группы, содержащей оксазаборолидин Кори-Бакши-Шибаты и хиральный сульфинамид формы RS(=O)NH2, где R представляет собой объемную группу [например трет-бутил, разветвленный алкил или циклоалкил]; и (iii) образования хирального центра при атоме углерода индановой группы, ранее связанным с оксогруппой, реакцией такого соединения с подходящим восстанавливающим агентом вместе с хиральным реагентом на стадии (ii) или реакцией полученного соединения с подходящим восстанавливающим аген том.
В некоторых таких вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой оксазаборолидин Кори-Бакши-Шибаты и X представляет собой -OR'. В других вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой (R)-(-)-(2)-метил-CBS-оксαзаборолидин или (S)-(-)-(2)-метил-CBSоксазаборолидин.
В некоторых таких вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой RS(=O)NH2, где R представляет собой разветвленный алкил или циклоалкил и X представляет собой -NR'R. В других таких вариантах осуществления хиральный реагент представляет собой трет-Bu-S(=O)NH2.
В некоторых таких вариантах осуществления подходящий восстанавливающий реагент включает боргидрид, такой как BH3-DMS или NaBH4.
Дополнительные стадии получения таких соединений могут быть взяты из описанных здесь способов синтеза, включая перекристаллизацию и другие способы очистки.
В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к способу синтеза хирального соединения по изобретению (i) обеспечением соединения, содержащего индановую группу, где кольцевой атом углерода пятичленного кольца индановой группы, где необходимо хиральное замещение, имеет оксогруппу, замещающую такой атом углерода; (ii) реакцией такого соединения с хиральным реагентом, выбранным из группы, состоящей из оксазаборолидина Кори-Бакши-Шибаты и хирального сульфинамида формы RS(=O)NH2, где R представляет собой объемный агент [например, трет-бутил или другой разветвленный алкил или циклоалкил]; и (iii) образованием хирального центра при атоме углерода индановой группы, ранее связанным с оксогруппой, реакцией такого соединения с подходящим восстанавливающим агентом вместе с хиральным реагентом на стадии (ii) или реакцией полученного соединения с подходящим восстанавливающим агентом.
В некоторых вариантах осуществления соединение, содержащее индановую группу, полученное на стадии (i), контактирует с хиральным реагентом с получением на стадии (ii) соединения формулы VI
- 12 035768
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы VII-R или VII-S получают на стадии (iii)
В некоторых вариантах осуществления соединение, содержащее индановую группу, на стадии (i) имеет цианозаместитель в 4 положении инданового кольца.
В некоторых вариантах осуществления способ также включает стадию (iv) обработки соединения с хиральным центром атома углерода индановой группы, полученного на стадии (iii), гидроксиламином или гидрохлоридом гидроксиламина для превращения цианозаместителя в гидроксиамидин в 4 положении индановой группы соединения, имеющего формулу IV-R или IV-S
В других вариантах осуществления стадию (iv) осуществляют в присутствии основания.
В некоторых вариантах осуществления способ также включает стадию (v) контактирования соединения формулы IV-R или IV-S с замещенной бензойной кислотой и конденсирующим реагентом с получением соединения формулы V-R или V-S
В других вариантах осуществления конденсирующий реагент, используемый на стадии (v), представляет собой смесь, включающую гидроксибензотриазол (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC). Другие подходящие конденсирующие реагенты, например HOAt, HATU, HBTU, HOOBt, могут использоваться в реакции по изобретению.
В некоторых вариантах осуществления соединение, включающее индановую группу, имеющее хиральный атом углерода в пятичленном кольце индановой группы, представляет собой соединение формулы III-R или III-S
- 13 035768
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, содержащему индановую группу, имеющему хиральный атом углерода в пятичленном кольце индановой группы по описанию.
В некоторых вариантах осуществления соединение, содержащее индановую группу, где кольцевой атом углерода пятичленного кольца индановой группы, где необходимо хиральное замещение, имеет оксогруппу, замещающую такой атом углерода, имеет формулу
В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к способу хирального синтеза хирального соединения, включающего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы, или хирального соединения, включающего оксадиазол-индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где хиральное соединение энантиомерно обогащено по крайней мере на 75, 85, 90, 95, 98 или 99%.
В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к способу получения хирального соединения по изобретению, которое энантиомерно обогащено по крайней мере на 75, 85, 90, 95, 98 или 99%.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые могут быть промежуточными соединениями для описанных здесь способов хирального синтеза. В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к одному или нескольким следующим соединениям:
В некоторых других таких вариантах осуществления изобретение относится к одному или нескольким следующим соединениям:
- 14 035768
В некоторых вариантах осуществления описан способ получения соединения, включающего индановую группу, имеющего хиральный атом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где соединение энантиомерно обогащено в отношении хирального атома углерода. В некоторых вариантах осуществления описан способ, включающий стадию обеспечения соединения описанных здесь структур.
Защитные группы могут делать химические группы инертными для конкретных реакционных условий и могут прикрепляться и удаляться из такой группы молекулы без существенного повреждения остатка молекулы. Специалистам в данной области техники известны подходящие защитные группы для применения в способах синтеза по изобретению. См., например, книгу Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-e изд., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Как используется в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные формы, если из контекста ясно не предполагается иное.
По существу энантиомерно чистый обозначает уровень энантиомерного обогащения одного энантиомера по отношению к другому энантиомеру по крайней мере 90, 95, 98, 99, 99,5 или 99,9%.
Подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структур, если специально не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или разделенные оптические изомеры при любых или всех асимметричных атомах, как указано в изображении, в любой степени обогащения. Рацемическая и диастереомерная смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть синтезированы так, чтобы быть, по существу, свободными от их энантиомерных или диастереомерных партнеров, и все это включено в объем конкретных вариантов осуществления изобретения.
Изомеры, полученные при наличии хирального центра, включают пары неналагаемых изомеров, которые называют энантиомеры. Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически
- 15 035768 активными, т.е. они способны вращать плоскость поляризованного света. Отдельные энантиомеры обозначены в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. После определения приоритета в четырех группах, молекулы ориентируют так, что группа с самой низкой степенью важности отворачивается от зрителя. Затем, если убывание степени важности других групп происходит по часовой стрелке, то молекулу обозначают (R), и если убывание степени важности других групп происходит против часовой стрелки, то молекулу обозначают (S). В примерах степень важности Кана-Ингольда-Прелога представлена как A>B>C>D. Атом с самой низкой степенью важности D ориентирован от зрителя.
А А
...'О
В'^^с (/^-конфигурация (^-конфигурация
Выделенный оптический изомер обозначает соединение, которое было, по существу, очищено от соответствующего оптического изомера(изомеров) той же формулы. Предпочтительно выделенные изомеры имеют чистоту по крайней мере около 80%, более предпочтительно по крайней мере 90%, еще более предпочтительно по крайней мере 98%, наиболее предпочтительно по крайней мере около 99 вес.%.
Поворотная изомерия.
Понятно, что вследствие химических свойств (например, резонансное придание некоторого характера двойной связи C-N) ограниченного вращения вокруг амидной связи (как показано ниже), можно наблюдать отдельные виды ротамера и даже, при определенных обстоятельствах, выделить такие виды, пример показан ниже. Далее ясно, что определенные структурные элементы, включая пространственные или объемные заместители на атоме азота амида, могут повысить стабильность ротамера до такой степени, что соединение может быть выделено, и существовать независимо, как отдельный стабильный ротамер. Настоящее изобретение, следовательно, включает любые возможные стабильные ротамеры соединений по изобретению, которые являются биологически активными при лечении заболевания, нарушения или состояния, при котором соединение по изобретению может быть эффективно, как здесь описано.
Региоизомерия.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют особое пространственное расположение заместителей в ароматических кольцах, что связано с взаимосвязью структуры и активности, демонстрируемой классом соединения. Часто такой механизм замещения обозначается системой нумерации, однако система нумерации часто не согласуется с различными циклическими системами. В шестичленных ароматических системах пространственные расположения определяются общей номенклатурой пара для 1,4-замещения, мета для 1,3-замещения и орто для 1,2-замещения, как показано ниже.
Р
“пара” “мета” “орто”
Все структуры, входящие в объем формулы изобретения, являются химически осуществимыми, это подразумевает, что структуры, приведенные в любых комбинациях или субкомбинациях необязательных заместителей, перечисленных в формуле изобретения, физически способны существовать, по крайней мере, с некоторой стабильностью, что может быть определено законами структурной химии и экспериментами. Структуры, которые являются химически неприемлемыми, не входят в объем заявляемых соединений.
Обычно замещенный обозначает органическую группу, как здесь определено, в которой одна или несколько содержащихся связей с атомом водорода замещены одной или несколькими связями с атомом, отличными от водорода, таким как, но не ограничиваясь ими, галоген (т.е. F, Cl, Br и I); атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонил)группы, карбоксильные группы, включая карбоновые кислоты, карбоксилаты и эфиры карбоксилатов; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арилсульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атом азота в группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, N-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другие гетероатомы в различных других группах. Неограничивающие примеры заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим атомом), включают F, Cl,
- 16 035768
Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', О, S, C(O), S(O), метилендиокси, этилендиокси, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)o-2NHC(0)R', (CH2)o-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' или C(=NOR')R', где R' может представлять собой водород или углеродсодержащую группу, и где углеродсодержащая группа сама может быть замещена.
Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода замещены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с атомом углерода или с гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь ими, кислород в группах карбонила (оксо), карбоксила, сложного эфира, амида, имида, уретана и мочевины; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах. Заместители замещенных групп далее могут быть замещены алкильными, алкенильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и алкинильными группами, как здесь определено, которые сами могут быть замещены. Например, C1-4 алкильная группа может быть замещена амидом, и амид может быть далее замещен другим C1-4 алкилом, который может быть замещен.
Замещенные циклические группы, такие как замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также включают кольца и конденсированные циклические системы, в которых связь с атомом водорода замещена связью с атомом углерода. Следовательно, замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и алкинильными группами, как здесь определено, которые сами могут быть замещены.
Термин гетероатомы как здесь используется обозначает атомы, отличные от углерода и водорода, способные образовывать ковалентные связи с углеродом, и не ограничены иным образом. Обычными гетероатомами являются N, O и S. Когда описан атом (S), подразумевается, что сера может присутствовать в любой степени окисления, в которой она обнаружена, включая сульфоксиды (R-S(O)-R') и сульфоны (R-S(O)2-R'), если конкретно не указана степень окисления; так, термин сульфон включает только сульфоновую форму серы; термин сульфид включает только сульфидную (R-S-R') форму серы. Когда используется фраза гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из O, NH, NR' и S, или [вариант] представляет собой О, S, ..., подразумевается включение всех сульфидных, сульфоксидных и сульфоновых степеней окисления серы.
Алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы и циклоалкильные группы, содержащие от 1 до около 20 атомов углерода (C1-20 алкил), и обычно от 1 до 12 атомов углерода (C1-12 алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8 атомов углерода (C1-8 алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода (C1-4 алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 атомов углерода (C1-3 алкил). Примеры линейных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Примеры разветвленных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, изопропил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, неопентил, изопентил и 2,2-диметилпропил. Некоторые замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любыми группами, представленными выше, например, аминогруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксигруппами, нитрогруппами, тиогруппами, алкоксигруппами и группами галогена. Группа н-гидрокси C1-4 алкил представляет собой C1-4 алкил, замещенный терминальной гидроксигруппой.
Циклоалкильные группы представляют собой алкильные группы, образующие кольцевые структуры, которые могут быть замещенными или незамещенными. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группу. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 8 членов в кольце, тогда как в других вариантах осуществления количество атомов углерода в кольце составляет от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Циклоалкильные группы также включают полициклические циклоалкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, норборнил, адамантил, борнил, камфенил, изокамфенил и каренил, и конденсированные кольца, такие как, но не ограничиваясь ими, декалинил и им подобные. Циклоалкильные группы также включают кольца, которые замещены линейными или разветвленными алкильными группами, как определено выше. Примерные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещены более одного раза, такие как, но не ограничиваясь ими, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексильные группы или моно-, ди- или тризамещенные норборнильные или циклогептильные группы, которые могут быть замещены, например, аминогруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксигруппами, нитрогруппами, тиогруппами, алкоксигруппами и группами галогена.
Термины карбоциклический и карбоцикл обозначают циклические структуры, в которых атомами кольца являются атомы углерода. В таких вариантах осуществления карбоцикл содержит от 3 до 8 членов в кольце, тогда как в других вариантах осуществления количество атомов углерода в кольце со
- 17 035768 ставляет 4, 5, 6 или 7. Если конкретно не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено N заместителями, где N обозначает размер карбоциклического кольца, например аминогруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксигруппами, нитрогруппами, тиогруппами, алкоксигруппами и группами галогена.
(Циклоалкил)алкильные группы, также обозначающие циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
Алкенильные группы включают линейные и разветвленные и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что существует по крайней мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Так, алкенильные группы содержат от 2 до около 20 атомов углерода и обычно от 2 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры, среди прочих, включают, но не ограничиваются ими, -СН=СН(СН3), -СН=С(СН3)2, -С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН(СН3), -С(СН2СН3)=СН2, винил, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
Термин циклоалкенил отдельно или в комбинации обозначает циклическую алкенильную группу, где присутствует по крайней мере одна двойная связь в кольцевой структуре. Циклоалкенильные группы включают циклоалкильные группы, содержащие по крайней мере одну двойную связь между двумя соседними атомами углерода. Так, например, циклоалкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклогексенил, циклопентенил и циклогексадиенил.
(Циклоалкенил)алкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.
Алкинильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы за исключением того, что существует по крайней мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Так, алкинильные группы содержат от 2 до около 20 атомов углерода и обычно от 2 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры, среди прочих, включают, но не ограничиваются ими, -C.=C.’H. -С=С(СН3), -С^С(СН2СН3), -СН2С=СН, -СН2С^С(СН3) и -CH2C С(СН;СН;).
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов. Такие арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, азуленил, гепталенил, бифенил, индаценил, флуоренил, фенантренил, трифениленил, пиренил, нафтаценил, хризенил, бифениленил, антраценил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 атомов углерода в кольцевой части групп. Фраза арильные группы включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматически-алифатические циклические системы (например, инданил, тетрагидронафтил и им подобные), а также включает замещенные арильные группы, которые содержат другие группы, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из кольцевых атомов. Примерные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещены более одного раза, такие как, но не ограничиваясь ими, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены группами, включая, но не ограничиваясь ими, перечисленные выше группы.
Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с арильной группой, как определено выше. Примерные аралкильные группы включают бензильные и фенилэтильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Арильная группа или алкильная группа или они обе необязательно замещены другими группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Аралкенильная группа представляет собой алкенильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с арильной группой, как определено выше.
Гетероциклические группы включают ароматические и неароматические циклические соединения (гетероциклические кольца), содержащие 3 или более членов в кольце, из которых один или несколько представляют собой гетероатомы, такие как, но не ограничиваясь ими, N, O, S или Р. В некоторых вариантах осуществления гетероциклические группы включают от 3 до 20 членов в кольце, тогда как другие такие группы содержат от 3 до 15 членов в кольце. По крайней мере одно кольцо содержит гетероатом, но каждое кольцо в полициклической системе должно содержать гетероатом. Например, диоксоланильная кольцевая и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) обе являются гетероциклическими группами в свете данных значений. Гетероциклическая группа, обозначенная как С2-гетероциклил, может быть 5-членным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Аналогично, С4-гетероциклилом может быть 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцо с двумя гетероатомами и т.д. Количество атомов углерода плюс количество гетероатомов должно равняться общему
- 18 035768 количеству атомов в кольце. Насыщенное гетероциклическое кольцо обозначает гетероциклическое кольцо, не содержащее ненасыщенных атомов углерода. Фраза гетероциклическая группа включает конденсированное кольцо, включая кольцо, содержащее конденсированные ароматические и неароматические группы. Фраза также включает полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такой как, но не ограничиваясь ими, хинуклидил, а также включает гетероциклильные группы, которые содержат заместители, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из членов кольца. Гетероциклильная группа, как здесь определено, может быть гетероарильной группой или частично или полностью насыщенной циклической группой, включая по крайней мере один гетероатом кольце. Гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил. Г етероциклильные группы могут быть замещены. Примерные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещены более одного раза, включая но не ограничиваясь ими, кольца, содержащие по крайней мере один гетероатом, который моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса или выше замещен заместителями, такими как перечисленные выше заместители, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио и алкоксигруппы.
Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более членов в кольце, из которых один или несколько являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, N, O и S. Гетероарильная группа, обозначенная как C'2-гетероарил. может быть 5членным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Аналогично, С4-гетероарил может представлять собой 5членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцо с двумя гетероатомами и т.д. Количество атомов углерода плюс количество гетероатомов должно быть равно общему количеству атомов в кольце. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, такие как пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил. Термины гетероарил и гетероарильные группы включает конденсированные циклические соединения, в которых по крайней одно кольцо, но необязательно все кольца являются ароматическими, включая тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил и 2,3дигидроиндолил. Термин также включает гетероарильные группы, которые содержат другие группы, связанные с одним из членов кольца, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Примерные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, такими как описанные выше группы.
Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил, N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил,
4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[Ь]фуранил (2бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]фуранил), бензо[Ь]фуранил), бензо[Ь]фуранил),
3-бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, 6-бензо[Ь]фуранил, 72,3-дигидробензо[Ь]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 3-(2,3-дигидро4-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 6-(2,3-дигидро7-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), бензо[Ь]тиофенил (2-бензо[Ь]тиофенил, 3бензо[Ь]тиофенил, 4-бензо[Ь]тиофенил, 5-бензо[Ь]тиофенил, 6-бензо[Ь]тиофенил, 7-бензо[Ь]тиофенил), 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 4(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 7(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1- 19 035768 бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[Ь.Г|азепин (5Н-дибенз[Ь.Г|азепин-1-ил. 5Н-дибенз[Ь.Г|азепин-2-ил. 5Н-дибенз[Ь.Г1азепин-3-ил. 5Н-дибенз[Ь.Г|азепин-4-ил. 5Н-дибенз[Ь.Г|азепин-5-ил). 10.11-дигидро-5Ндибенз[Ь.Г)азепин (10.11-дигидро-5Н-дибенз[Ь.Г|азепин-1 -ил. 10.11 -дигидро-5Н-дибенз[Ь.Г1азепин-2-ил. 10.11 -дигидро-5Н-дибенз[b,Г]азепин-3-ил, 10.11-дигидро-3Н-дибенз[Ь.Г1азепин-4-ил. 10.11-дигидро-5Ндибенз[Ь.Г|азепин-5-ил) и им подобные.
Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные группы. как определено выше. в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с гетероциклильной группой. как определено выше. Примерные гетероциклилалкильные группы включают. но не ограничиваются ими. фуран-2-илметил. фуран-3-илметил. пиридин-2-илметил (α-пиколил). пиридин-3-илметил (β-пиколил). пиридин-4-илметил (γ-пиколил). тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил. Гетероциклилалкильные группы могут быть замещены в гетероциклильной группе. алкильной группе или в обеих.
Гетероарилалкильные группы представляют собой алкильные группы. как определено выше. в которых водородная или углеродная связь алкильной группы замещена связью с гетероарильной группой. как определено выше. Гетероарилалкильные группы могут быть замещены в гетероарильной группе. алкильной группе или обеих.
Под циклической системой в качестве используемого здесь термина понимают группу. включающую одно. два. три или более колец. которые могут быть замещены нециклическими группами. или другими циклическими системами. или ими обеими. которая может быть полностью насыщенной. частично ненасыщенной. полностью ненасыщенной или ароматической. и когда кольцевая система включает более одного кольца. кольца могут быть конденсированы. связаны мостиковой связью или спироциклическими. Под спироциклическими понимают класс структур. где два кольца конденсированы при одном тетраэдральном атоме углерода. что хорошо известно из предшествующего уровня техники.
Моноциклическое. бициклическое или полициклическое. ароматическое или частично ароматическое кольцо в качестве используемого термина обозначает циклическую систему. включающую ненасыщенное кольцо. имеющее 4η+2π электронов. или его частично восстановленную (гидрированную) форму. Ароматическое или частично ароматическое кольцо может включать дополнительные конденсированные. мостиковые или спирокольца. которые сами не являются ароматическими или частично ароматическими. Например. нафталин и тетрагидронафталин. оба. являются моноциклическим. бициклическим или полициклическим. ароматическим или частично ароматическим кольцом в данных значениях. Также. например. бензо-[2.2.2|-бициклооктан также представляет собой моноциклическое. бициклическое или полициклическое. ароматическое или частично ароматическое кольцо в данных значениях. содержащее фенильное кольцо. конденсированное с мостиковой бициклической системой. Полностью насыщенное кольцо не содержит двойных связей и является карбоциклическим или гетероциклическим в зависимости от присутствия гетероатомов в данных значениях.
Термин алкокси обозначает атом кислорода. связанный с алкильной группой. включая циклоалкильную группу. как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают. но не ограничиваются ими. метокси. этокси. н-пропокси. н-бутокси. н-пентилокси. н-гексилокси и им подобные. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают. но не ограничиваются ими. изопропокси. втор-бутокси. третбутокси. изопентилокси. изогексилокси и им подобные. Примеры циклических алкоксигрупп включают. но не ограничиваются ими. циклопропилокси. циклобутилокси. циклопентилокси. циклогексилокси и им подобные.
Термины арилокси и арилалкокси обозначают. соответственно. арильную группу. связанную с атомом кислорода. и аралкильную группу. связанную с атомом кислорода алкильной группы. Примеры включают. но не ограничиваются ими. фенокси. нафтилокси и бензилокси.
Ацильная группа в качестве используемого термина обозначает группу. содержащую карбонильную группу. где группа связана через карбонильный атом углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим атомом углерода. который может составлять часть алкила. арила. аралкилциклоалкила. циклоалкилалкила. гетероциклила. гетероциклилалкила. гетероарила. гетероарилалкила или им подобных. В конкретном случае. когда карбонильный атом углерода связан с атомом водорода. группа представляет собой формильную группу. ацильную группу в качестве определенного здесь термина. Ацильная группа может включать от 0 до около 12-20 дополнительных атомов углерода. связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать двойные или тройные связи в приведенных значениях. Акрилоильная группа является примером ацильной группы. Ацильная группа также может включать гетероатомы в приведенных значениях. Никотиноильная группа (пиридил-3-карбонильная) группа является примером ацильной группы в приведенных значениях. Другие примеры включают ацетил. бензоил. фенилацетил. пиридилацетил. циннамоил и акрилоил и им подобные. Когда группа. содержащая атом углерода. который связан с карбонильным атомом углерода. содержит атом галогена. группа обозначается как галогенацильная группа. Примером является трифторацетильная группа.
- 20 035768
Термин амин включает первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например, формулу N(rpynna)3, где каждая группа независимо может представлять собой H или группу, отличную от H, такую как алкил, арил и им подобные. Амины включают, но не ограничиваются ими, RNH2, например алкиламины, ариламины, алкилариламины; R2NH, где каждый R выбирают независимо, такие как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и им подобные; и R3N, где каждый R выбирают независимо, такие как триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и им подобные. Термин амин также включает ионы аммония, как здесь используется.
Аминогруппа представляет собой заместитель формы -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, где каждый R выбирают независимо, и протонированные формы каждого. Соответственно, любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин.
Ион аммония включает незамещенный ион аммония NH4 +, но если не указано иное, он также включает любые протонированные или кватернизированные формы аминов. Так, гидрохлорид триметиламмония и хлорид тетраметиламмония, оба, представляют собой ионы аммония и амины в приведенных значениях.
Термин амид (или амидо) включает С- и N-амидные группы, т.е. -C(O)NR'R, и -NR'C(O)R группы, соответственно. R' и R в С-амиде могут быть связаны вместе с образованием гетероциклического кольца с атомом азота. Амидные группы, следовательно, включают, но не ограничиваются ими, карбамоильные группы (-C(O)NH2) и формамидные группы (-NHC(O)H). Кабоксамидогруппа представляет собой группу формулы C(O)NR2, где R может представлять собой H, алкил, арил и т.д.
Термин уретан (или карбамил) включает N- и О-уретановые группы, т.е. -NRC(O)OR и -OC(O)NR2 группы, соответственно.
Термин сульфонамид (или сульфонамидо) включает S- и N-сульфонамидные группы, т.е. -SO2NR2 и -NRSO2R группы, соответственно. Сульфонамидные группы следовательно включают, но не ограничиваются ими, сульфамоильные группы (-SO2NH2).
Термин амидин или амидино включает группы формулы -C(NR)NR2. Обычно, амидиногруппа представляет собой -C(NH)NH2.
Термин гуанидин или гуанидино включает группы формулы -NRC(NR)NR2. Обычно, гуанидиногруппа представляет собой -NHC(NH)NH2.
Галоген, гало и галогенид включают фтор, хлор, бром и йод.
Термины включающий, включая, имеющий, состоящий из являются открытыми терминами, используемыми в настоящем документе, и не исключают наличия дополнительных элементов или компонентов. В заявленном элементе использование формы включающий, включая, имеющий, состоящий из означает, что из какого бы элемента ни был он составлен, имеет, включает или состоит, он необязательно представляет собой единственный элемент, охватываемый заявленным термином, который содержит это слово.
Соль, как хорошо известно в данной области техники, включает органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфокислота, или амин, в ионной форме, в комбинации с противоионом. Например, кислоты в анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металла, например натрия, калия и им подобных; с солями аммония, такими как NH4 + или катионы различных аминов, в том числе тетраалкильные соли аммония, такие как тетраметиламмониевые и алкиламмониевые соли, такие как соли трометамина, или другие катионы, такие как триметилсульфоний и им подобные. Фармацевтически приемлемая или фармакологически приемлемая соль представляет собой соль, полученную из иона, который был одобрен для использования человеком, и, как правило, нетоксичную, такую как хлорид или натриевая соль. Цвиттерион является внутренней солью, такой, которая может быть получена в молекуле, которая имеет по крайней мере две ионизируемых группы, одну - образующую анион, а другую - катион, которые служат для уравновешивают друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. Цвиттерион является солью в приведенном значении. Соединения настоящего изобретения могут присутствовать в форме солей. Термин соли включает дополнительные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются соединениями по изобретению. Соли могут быть фармацевтически приемлемыми солями. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые обладают токсичностью в пределах, которые обеспечивают применимость для фармацевтического применения. Фармацевтически неприемлемые соли тем не менее могут обладать такими свойствами, как высокая кристалличность, которые находят применение при осуществлении настоящего изобретения, таких как, например, удобство в процессе синтеза, очистки или получения состава из соединений по изобретению.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли кислот могут быть получены из неорганических кислот или из органических кислот. Примерами неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная,
- 21 035768 аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, трифторметансульфокислота, 2-гидроксиэтансульфоновая, n-толуолсульфокислота, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β-гидроксибутановая, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислота. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотных аддитивных солей включают, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли соединений по изобретению включают, например, соли с металлом, в том числе щелочным металлом, щелочно-земельным металлом и соли переходных металлов, такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N.N'-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и новокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых основных аддитивных солей включают соли лития и цианаты. Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не являются полезными в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть полезны, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений, например для их очистки перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены с помощью традиционных средств из соответствующего соединения реакцией, например, соответствующей кислоты или основания с соединением. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным неорганическим или органическим кислотным и/или основным солям, см., например, статью Lit и др., Salt Selection for Basic Drugs, 1986, Int. J. Pharm., 33, cc. 201-217, приведенную в качестве ссылки.
Неограничивающие примеры возможных солей по изобретению включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, цитрат, гликолат, фумарат, малат, тартрат, мезилат, эзилат, циннамат, изетионат, сульфат, фосфат, дифосфат, нитрат, гидробромид, гидроиодид, сукцинат, формиат, ацетат, дихлорацетат, лактат, п-толуолсульфонат, памитат, пидолат, памоат, салицилат, 4-аминосалицилат, бензоат, 4ацетамидобензоат, глутамат, аспартат, гликолат, адипат, альгинат, аскорбат, безилат, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, капрат, капроат, цикламат, лаурилсульфат, эдисилат, гентисат, галактарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, оксоглутарат, гиппурат, лактобионат, малонат, малеат, миндалат, напсилат, нападисилат, оксалат, олеат, себакат, стеарат, сукцинат, тиоцианат, ундециленат и ксинафоат.
Гидрат представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в произвольном количестве. Как здесь используется термин гидрат относится к твердой форме, т.е. соединение в водном растворе, хотя оно может быть гидратировано, не является гидратом в смысле используемого в данном документе термина.
Гомолог соединения по изобретению представляет собой соединение, содержащее один или несколько атомов соединения, замещенных изотопом такого атома. Например, гомологи включают соединения с дейтерием вместо некоторых атомов водорода соединения, такие как соединения по изобретению, в которых метальные группы в изопропоксигруппу формулы I-R и I-S полностью или частично дейтерированы (например, (D3Q2C-O-). Изотопные замещения, которые могут быть проведены для получения гомологов по изобретению, включают нерадиоактивные (стабильные) атомы, такие как дейтерий и углерод 13, а также радиоактивные (нестабильные) атомы, такие как тритий, углерод 14, йод 123, йод 125 и т.д.
Сольват представляет собой ту же композицию, за исключением того, что растворитель, отличные от воды, заменен водой. Например, этанол или метанол может образовывать алкоголят, который снова может быть стехиометрическим или нестехиометрическим. Как здесь используется, термин сольват относится к твердой форме, т.е. соединение в растворе в растворителе, хотя оно может быть сольватировано, не является сольватом в смысле термина, используемого в данном документе.
Пролекарство, как хорошо известно специалисту в данной области техники, является веществом, которое может быть введено пациенту, где вещество превращается in vivo под действием биохимических средств внутри организма пациента, например, ферментов, в активный фармацевтический ингредиент. Примеры пролекарств включают эфиры карбоновых кислот, которые могут быть гидролизованы эндогенными эстеразами, которые находятся в крови человека и других млекопитающих.
Кроме того, когда особенности или аспекты изобретения описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области понятно, что изобретение также описывается терминами отдельных членов или подгрупп членов группы Маркуша.
Например, если X описывается как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, притязания распространяются на X, представляющий собой бром, и на X, представляющий собой хлор и бром. Кроме того, когда особенности или аспекты изобретения описаны в терминах группы Маркуша, специалистам в данной области понятно, что изобретение также описывается в терминах любой комбинации отдельных членов или подгруппы членов группы Маркуша. Таким образом, например, если X описывается как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора, и йода, и Y выбран из группы, состоящей из метила, этила и пропила, подробно описаны притязания, где X представляет собой бром, и Y представляет собой метил.
- 22 035768
Соответственно, в другом варианте осуществления изобретение относится к комбинациям, включающим:
a) соединение по изобретению, как описано выше, и
b) одно или несколько соединений, включающих: i) другие соединения настоящего изобретения,
Комбинации по изобретению включают смеси соединений из (а) и (b) в одном составе и соединения из (а) и (b) в виде отдельных составов. Некоторые комбинации по изобретению могут быть упакованы в отдельных составах в наборе. В некоторых вариантах осуществления два или более соединений из (b) составлены вместе, соединение по изобретению составлено отдельно.
Дозы и составы для других используемых агентов, где возможно, приведены в последнем выпуске Physicians' Desk Reference, включенном в качестве ссылки.
Осуществление некоторых вариантов
Схема 1
Реагенты: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (S)-(-)-2-метил-CBS-оксазаборолидин, BH3-DMS, толуол; (iii) NH2OH-HCl, Na2CO3 или ТЭА, EtOH; (iv) HOBt, EDC, замещенная бензойная кислота, DMF.
(^)-энантиомер получали аналогично методике, приведенной на схеме 1, используя (И)-(+)-2-метилCBS-оксазаборолидин на стадии (ii). Рацемический материал может быть получен аналогично методике, приведенной на схеме 1, используя NaBH4 на стадии (ii).
Схема 2
Реагенты: (i) пиридин, R'-COCl, ДХМ.
(^)-энантиомер и рацемический материал может быть получен аналогично методике, приведенной на схеме 2, используя соответствующие исходные материалы.
Схема 3
Реагенты: (i) (a) MsCl, пиридин; (b) TsCl, пиридин; (с) NsCl, пиридин; (d) SOCl2, ДХМ; (e) SOCl2, пиридин, ДХМ; (f) NaN3, PPh3, CBr4; (ii) (a) DIEA, DMA, HNR'R; (b) DIEA, NaBr или NaI, DMA, HNR'R.
Энантиомерно обогащенный материал может быть получен аналогично методике, приведенной на схеме 3, используя (R)- или ^)-инданолы.
- 23 035768
Схема 4
Реагенты: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид, Ti(OEt)4, толуол; (iii) NaBH4, ТГФ; (iv) 4M HCl в диоксане, MeOH; (v) Boc2O, ТЭА, ДХМ; (vi) NH2OH НС1, ТЭА, EtOH; (vii) HOBt, EDC, замещенная бензойная кислота, DMF; (viii) 4M HCl в диоксане; (ix) (a) R'-LG или R-LG, где LG представляет собой уходящую группу, K2CO3, CH3CN; (b) R1-CO2H или R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF или R1-COCl или R2-COCl, ТЭА, ДХМ; (c) R1-SO2Cl или R3-SO2Cl, ТЭА, ДХМ; (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 или NaCNBH3 или Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R1-OCOCl или R2-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R5R5), CDI, ТЭА, ДХМ; (g) H2NSO2NH2, Δ, диоксан; (h) диметилоксиран, Δ, EtOH; (x) (а) если R' или R = H, затем могут осуществляться реакции (ix)(a-d); (b) если R' или R содержит сложный эфир, затем может осуществляться (i) гидролиз NaOH, EtOH или (ii) восстановление NaBH4, MeOH; (с) если R' или R содержит кислоту, затем могут осуществляться конденсации HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF; (d) если R' или R содержит подходящий активированный HN(R5R5), DMF.
^)-энантиомер получали аналогично метилпропан-2-сульфинамид на стадии (ii).
алкен, затем могут осуществляться реакции Михаэлиса методике, приведенной на схеме 4, используя (S)-2Схема 5
Реагенты: (i) NaH, DMF и R''-галогенид; (ii) NH2OH-HCl или Na2CO3, ТЭА, EtOH; (iii) HOBt, EDC,
- 24 035768 замещенная бензойная кислота, DMF; (iv) 4M HCl в диоксане; (v) (a) R'-LG, ТЭА, ДХМ; (b) R1-SO2Cl или R3-SO2Cl, ТЭА, ДХМ; (c) R1-COCl или R2-COCl, ТЭА, ДХМ или R1-CO2H или R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF или R1-COCl или R2-COCl, ТЭА, ДХМ; (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 или NaCNBH3 или Na(OAc)3BH, MeOH; (а) если R' или R содержит сложный эфир, затем может осуществляться (i) гидролиз NaOH, EtOH или (ii) восстановление NaBH4, MeOH; (b) если R' или R содержит кислоту, затем могут осуществляться конденсации H(R5R5), HOBt, EDC, DMF; (с) если R' или R содержит подходящим образом активированный алкен, затем может осуществляться реакция Михаэлиса HN(R5R5)DMF.
(Я)-энантиомер получали аналогично методике, приведенной на схеме 5, из (Я)-трет-бутил 4-циано2,3-дигидро-1 H-инден-1 -илкарбамат.
Примеры
Общие способы.
1H ЯМР (400 МГц) и 13С ЯМР (100 МГц) получали в растворе дейтериохлороформа (CDCl3), дейтериометанола (CD3OD) или диметилсульфоксида -D6 (ДМСО). ЯМР-спектры обрабатывали с помощью Mestrec 5,3,0 и 6,0,1. Пики 13С ЯМР, которые помещены в скобки, представляют собой два ротамера одного углерода. Масс-спектры (LCMS) получали с помощью Agilent 1100/6110 ВЭЖХ системы, оснащенной Thompson ODS-A, 100A, 5 мкм (50x4,6 мм) колонка, используя воду с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А, и ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиент составлял 20-100% подвижной фазы В в течение 2,5 мин, затем при 100% в течение 2,5 мин. Скорость потока составляла 1 мл/мин. Если не указано иное, данные LCMS приведены с помощью этого способа. Для более гидрофобных соединений использовали следующий градиент, обозначенный как способ 1: 40-95% в течение 0,5 мин, выдерживали при 95% в течение 8,5 мин, затем возвращали до 40% в течение 2 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Конечные соединения проверяли на чистоту с помощью способа 2: 5% в течение 1 мин, 5-95% в течение 9 мин, затем выдерживали при 95% в течение 5 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Энантиомерный избыток определяли объединением пиков, которые разделяли на колонке Chiralpak AD-h, 250x4,6 мм, размер частиц 5 мкм. Скорость потока 1 мл/мин и изократная подвижная фаза. Если не указано иное, хиральные данные приведены с помощью этого способа. Альтернативно, хиральные разделения осуществляли в следующих условиях, обозначенных как хиральный способ 1: колонка Chiralpak AY-H, 250x4,6 мм, размер частиц 5 мкм. Скорость потока 1 мл/мин и изократная подвижная фаза. Хиральный способ 2: колонка Chiralcel OZ-3, 150x4,6 мм, размер частиц 3 мкм со скоростью потока 0,75 мл/мин. Пиридин, дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ) и толуол использовали в методиках от Aldrich в надежно закрытых бутылках, хранящихся в атмосфере азота (N2). Все реакционные смеси перемешивали магнитной мешалкой, и температурами являются внешние температуры реакции. Хроматографии осуществляли с помощью Combiflash Rf ускоренной системы очистки (Teledyne Isco), оснащенной Redisep (Teledyne Isco), на колонках с силикагелем (SiO2). Препаративные ВЭЖХ очистки осуществляли в системе Varian ProStar/PrepStar, используя воду, содержащую 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А, и ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой в качестве подвижной фазы В. Градиент составлял 10-80% с подвижной фазой В в течение 12 мин, выдерживали при 80% в течение 2 мин и затем восстанавливали до 10% в течение 2 мин со скоростью потока 22 мл/мин. Могут использоваться другие методы, аналогичные описанному. Фракции собирали с помощью коллектора фракций Varian Prostar, и упаривали с помощью вакуумного насоса Savant SpeedVac Plus. Соединения с солеобразующими центрами являлись солями с трифторуксусной кислотой (ТФУК). Микроволновое облучение осуществляли с помощью микроволнового реактора Biotage Initiator, оснащенного сосудами для микроволнового излучения Biotage. Использовали следующие сокращения: этилацетат (ЕА), триэтиламин (ТЭА), диэтиламин (DEA), гидроксибензотриазол (HOBt), гидрохлорид 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), изопропанол (IPA), диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA). Норит представляет собой активированный уголь.
Экспериментальные методики
-Оксо-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-карбонитрил (TNT -1)
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (100,0 г, 0,48 моль) в 150 мл 1метил-2-пирролидин (NMP) добавляли цианид цинка (111,8 г, 0,95 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий [Pd(PPh3)4] (2,75 г, 0,024 моль). Раствор дегазировали N2 и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду (3,5 л). Соединение и неорганические соли Zn осаждались. Твердое вещество собирали и разделяли между ДХМ (3x100 мл) и водой. Органические слои отфильтровывали для удаления солей Zn и фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали из смеси 4:1 EtOH и MeOH (400 мл) с получением 45,5 г (60%) 1-оксо-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрила INT-1 в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для Ci0H7NO: 157,2; обнаруж. 158,1 [М+Н]+, tR = 2,67 мин.
- 25 035768
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,86 (dd, J=7,5, 1,1, 1H), 7,50 (t, J=7,6, 1H), 3,40 - 3,19 (m, 2H), 2,90 - 2,61 (m, 2H).
13C ЯМР (101 МГц, CDCI3) δ 204,70, 157,90, 138,38, 137,88, 128,44, 128,28, 116,31, 111,70,36,01,25,49.
^)-1-Гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрил (TNT-2)
В 3-горлую колбу, оснащенную внутренним термометром и капельной воронкой, добавляли раствор (R)-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле (3,0 мл) и боран-диметилсульфид (300 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли ДХМ (25 мл). Добавляли боран-диметилсульфид (6,0 мл) и после перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь охлаждали до -20°С. Добавляли по каплям 1-оксо-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрил INT-1 (4,7 г, 30 ммоль) в ДХМ (25 мл) через капельную воронку в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции при -20±5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили добавлением по каплям MeOH (20 мл). После прекращения выделения водорода добавляли MeOH (30 мл) и удаляли нагреванием при атмосферном давлении. Добавляли MeOH (50 мл) два раза и дважды удаляли нагреванием. Весь растворитель упаривали с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из ЕА (9 мл) и гексана (22 мл). Соединение отфильтровывали и промывали смесью 5:1 гексан/ЕА (30 мл) с получением 3,73 г (78%) ^)-1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрила INT-2 в виде белого порошка. LCMSESI (m/z) рассчит. для C10H9NO: 159,1; обнаруж. 160,1 [М+Н]+, tR = 2,39 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,28 (d, J=4,1 Гц, 1H), 3,23 (ddd, J=17,0, 8,7, 4,4 Гц, 1H), 3,04 - 2,90 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,00 (dddd, J=13,4, 8,7, 7,1, 5,7 Гц, 1H), 1,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н).
Хиральная ВЭЖХ: ^)-1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрил элюировали 20% IPA в гексане: >99,9% ее, tR = 7,42 мин. ^)-энантиомер получали аналогичным образом, используя (S)-(-)-2метил-CBS-оксазаборолидин. tR для ^)-энантиомера = 6,79 мин.
(±) 1 -Г идрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии 1-оксо-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрила (1,2 г, 7,64 ммоль) и силикагеля (каталитическое количество) в EtOH при 0°С добавляли NaBH4 (237,2 мг, 7,64 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали хроматографией (50% ЕА/гексан) с получением 1,02 г (82,3%) 1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрила в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C10H9NO; 159,18; обнаруж. 160,1 [М+Н]+, tR = 2,39 мин.
^)-^1-Дигидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбоксимидамид (INT-3)
К гидрохлориду гидроксиламина (0,87 г, 12,5 ммоль) и карбонату натрия (1,32 г, 12,5 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли ^)-1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрил INT-2 (1,59 г, 10 ммоль) одной порцией и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали для удаления твердых веществ. EtOH удаляли, и соединение очищали хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением 1,74 г (90%) ^)-Н1-дигидрокси-2,3-дигидро-Шинден-4-карбоксимидамида INT-3 в виде белой пены. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C10H12N2O2: 192,1; обнаруж.: 193,1 [М+Н]+, tR = 0,56 мин.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 10,30 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 5,22 (t, J=6,5, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,99 - 2,83 (m, 1H), 2,49 (dddd, J=11,4, 8,0, 7,0, 4,4, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H).
^)-^1-Дигидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбоксимидамид получали аналогичным образом из (R)-1 -гидрокси-2,3-дигидро-1 H-инден-4-карбонитрила.
Общая методика 1. Получение инданолов.
К бензойной кислоте (1экв.) в DMF (0,15М) добавляли HOBt (1,5 экв.) и EDC (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-16 ч до полной активации кислоты. (R)- или ^)-Н1-дигидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбоксимидамид добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до полного образования предварительно циклизованного промежуточного соединения. Реакционную смесь затем нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и смесь оставляли выдерживаться. Полученный осадок отфильтровывали. Материал очищали хроматографией
- 26 035768 (ЕА/гексан) или перекристаллизовывали с получением 5-(3-(1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензолов в виде белого твердого вещества.
Соединения 1-12 получали, используя общую методику 1.
^)-5-(3-(1-Гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 6)
Получали, используя общую методику 1. К 3-циано-4-изопропоксибензойной кислоте (93,2 мг, 0,45 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HOBt (104,3 мг, 0,68 ммоль) и EDC (130,6 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч до полной активации кислоты. (S)-N,1дигидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбоксимидамид INT-2 (97 мг, 0,5 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой материал нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (15 мл) и смесь оставляли выдерживаться, темно-коричневый осадок отфильтровывали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/гексан) с получением 73 мг (40%) ^)-5-(3-(1-гидрокси-2,3дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 6 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C21H19N3O3: 361,1; обнаруж. 362,1 [М+Н]+, tR = 3,63 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=2,1, 1Н), 8,36 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,16 (dd, J=7,7, 0,5, 1H), 7,63 (d, J=7,5, 1H), 7,46 (t, J=7,6, 1H), 7,15 (d, J=9,0, 1H), 5,36 (dd, J=12,6, 6,8, 1H), 4,82 (hept, J=6,1, 1H), 3,54 (ddd, J=17,5, 8,7, 4,6, 1H), 3,31-3,18 (m, 1H), 2,63 (dddd, J=13,2, 8,4, 7,1, 4,7, 1H), 2,07 (dddd, J=14,1, 8,7, 6,6, 5,5, 1H), 1,84 (d, J=7,1, 1H), 1,50 (d, J=6,1, 6H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,07, 168,30, 162,46, 148,27, 142,29, 134,57, 133,77, 127,53, 127,28, 127,05, 122,26, 116,00, 115,25, 114,87, 102,43, 74,05, 72,49, 35,03, 30,80, 21,46.
Хиральная ВЭЖХ: ^)-5-(3-(1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрил элюировали 20% IPA в гексане: >99,9% ее, tR = 25,07 мин. ^)-5-(3-(1-гидрокси2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил 5 и рацемический материал получали аналогичным образом из (R)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбонитрилa и рацемического 1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-4-кαрбонитрила соответственно, используя общую методику 1. tR для (R)-энантиомера = 17,60 мин.
(R)-4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксαдиαзол-3-ил)-2,3-д,игидро-1H-инден-1-ил ацетат (соединение 13)
В колбу, содержащую ^)-5-(3-(1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-:ил)-1,2,4-оксадиазол-5-:ил)-2изопропоксибензонитрил 5 (36 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли пиридин (24 мкл, 0,3 ммоль) и ацетилхлорид (21 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Сырую реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом магния и очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 37 мг (92%) (R)-4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил ацетата 13 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H2iN3O4: 403,2; обнаруж. 426,1 [M+Na]+, tR = 4,19 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=2,1, 1H), 8,27 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,10 (dd, J=7,7, 0,9, 1H), 7,53 (d, J=7,4, 1H), 7,35 (t, J=7,7, 1H), 7,06 (d, J=9,0, 1H), 6,21 (dd, J=7,2, 3,7, 1H), 4,73 (hept, J=6,1, 1H), 3,44 (ddd, J=17,5, 8,3, 6,3, 1H), 3,26 (ddd, J=17,6, 8,7, 4,8, 1H), 2,52 (tdd, J=14,9, 7,9, 6,3, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (d, J=6,1, 6H).
(R)-4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксaдиaзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ила пивалат (соединение 14)
- 27 035768
В колбу, содержащую ^)-5-(3-(1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрил 5 (36 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли пиридин (24 мкл, 0,3 ммоль) и пивалоилхлорид (37 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Сырую реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом магния и очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 23 мг (52%) (R)-4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-д игидро-1Н-инден-1-илпивалата 14 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H27N3O4: 445,2, tR = 4,7 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=2,2, 1H), 8,28 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,4, 1H), 7,34 (t, J=7,6, 1H), 7,06 (d, J=9,0, 1H), 6,19 (dd, J=7,3, 4,6, 1H), 4,73 (hept, J=6,1, 1H), 3,44 (ddd, J=17,5, 8,7, 5,4, 1H), 3,24 (ddd, J=17,5, 8,6, 5,7, 1H), 2,56 (tdd, J=8,6, 7,4, 5,4, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,41 (d, J=6,1, 6H), 1,14 (s, 9H).
Общая методика 2. Получение инданаминов из инданолов.
В колбу, содержащую рацемический 5-(3-(1-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (1 экв.) в ДХМ (0,14М) при 0°С добавляли SOCl2 (2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум на 2 ч. Полученный сырой хлорид растворяли в DMA (0,02М). Добавляли амин (3 экв.), DIEA (3 экв.), и в некоторых случаях NaBr (3 экв.), и полученные реакционные смеси перемешивали при 55-60°С в течение ночи и очищали препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографией. Если амин содержал простой эфир, материал может далее подвергаться гидролизу NaOH с получением кислоты. Диамины, защищенные Boc-группами, могут быть разблокированы с помощью ТФУК.
Соединения 15-48 получали, используя общую методику 2.
5-(3-(1 -((1 -Г идрокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-2,3 -дигидро-1 H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 15)
Получали, используя общую методику 2, из 2-амино-2-метилпропан-1-ола. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H28N4O3: 432,5; обнаруж. 433,2 [М+Н]+, tR = 6,58 мин (способ 2).
5-(3 -(1 -(4-Г идроксипиперидин-1 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 16)
методику 2, из пиперидин-4-ола. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для
Получали, используя общую
C26H28N4O3: 444,5; обнаруж. 445,2 [М+Н]+, tR = 6,42 мин (способ 2).
5-(3-(1 -((1,3-Дигидроксипропан-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1 H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрил (соединение 17)
Получали, используя общую методику 2, из 2-аминопропан-1,3-диола. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для
- 28 035768
C24H26N4O4: 434,5; обнаруж. 435,2 [М+Н]+, tR = 6,24 мин (способ 2).
Метил 1 -(4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил) азетидин-3 -карбоксилат
Получали, используя общую методику 2, из метилазетидин-3-карбоксилата. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H26N4O4: 458,4; обнаруж. 459,2 [М+Н]+, tR = 2,64 мин.
-(4-(5-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 18)
К раствору метил 1-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)азетидин-3-карбоксилата (6,8 мг, 0,02 ммоль) добавляли 5N NaOH (20 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, растворяли в 250 мкл смеси 1:1 ДМСО:MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ.
LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H24N4O4: 444,5; обнаруж. 445,1 [М+Н]+, tR = 6,52 мин (способ 2).
трет-Бутил 4-((4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
Получали, используя общую методику 2, из трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата. LCMSESI (m/z) рассчит. для C3iH37N5O4: 543,7; обнаруж. 544,3 [М+Н]+, tR = 2,82 мин.
2-Изопропокси-5-(3 -(1 -(пиперидин-4-иламино)-2,3-дигидро-1 H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензонитрил (соединение 19)
Раствор трет-бутил 4-((4-(5 -(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Hинден-1-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (15,7 мг, 0,03 ммоль) в чистом ТФУК (1 мл) перемешивали в течение 30 мин и концентрировали с получением 12 мг (99%) 2-изопропокси-5-(3-(1-(пиперидин-4иламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрила. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H29N5O2: 443,5; обнаруж. 444,2 [М+Н]+, tR = 5,31 мин (способ 2).
2-((4-(5-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил)амино)N-метилэтансульфонамид (соединение 45)
- 29 035768
Получали, используя общую методику 2. 5-(3-(1-Хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (152 мг, 0,4 ммоль) растворяли в DMA (2 мл) и обрабатывали гидрохлоридом 2-амино-№-метилэтансульфамида (209 мг, 1,2 ммоль), бромидом натрия (123 мг, 1,2 ммоль) и диизопропилэтиламином (210 мкл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и полученный осадок собирали и очищали хроматографией (ЕА/гексан, затем MeOH/ДХМ) с получением 30 мг (16%) 2-((4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)амино)-№-метилэтансульфонамида 45 в виде коричневого масла. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H27N5O4S: 481,2; обнаруж. 482,1 [М+Н]+, tR = 2,56 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,77 (hept, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Гц, 1H), 3,43 (ddd, J=17,4, 8,6, 4,9 Гц, 1H), 3,32 - 3,11 (m, 5Н), 2,77 (s, 3Н), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 1,98 1,83 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,22, 169,08, 162,93, 146,06, 143,70, 134,27, 134,09, 128,46, 127,25,
126,91, 123,50, 116,98, 115,49, 113,75, 104,03, 72,93, 63,12, 50,70, 41,86, 33,05, 32,02,29,43,21,91.
(R)-N-(4-Циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (INT-4)
К 1-оксо-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбонитрилу INT-1 (42,5 г, 0,27 моль) и (К)-2-метилпропан-2сульфинамиду (36,0 г, 0,30 моль) в толуоле (530 мл) добавляли тетраэтоксид титана (84,1 мл, 92,5 г, 0,40 моль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Сырой (К)-№-(4-циано2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид INT-4 использовали непосредственно на следующей стадии эксперимента. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C14H16N2OS: 260,3; обнаруж. 261,1 [М+Н]+, tR = 3,19 мин.
(R)-N-((R)-4-Циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (INT-5)
В колбу, содержащую сырую суспензию ^)-№-(4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илиден)-2метилпропан-2-сульфинамида INT-4 в атмосфере N2, добавляли ТГФ (1,0 л) и реакционную смесь охлаждали до -78°С. Добавляли боргидрид натрия (40,9 г, 1,08 моль) порциями в течение 30 мин. (Внутренняя температура не повышалась в ходе добавления). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, наполовину вынув из бани в течение 30 мин, затем нагревали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь 0°С помещали в ледяную баню и гасили насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), затем насыщенным раствором тартрата натрия калия (420 мл) и соли Ti осаждались. Реакционную смесь разбавляли ЕА (1,5 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органические слои декантировали и промывали последовательно насыщенным раствором NH4Cl, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические слои сушили MgSO4 и отфильтровывали через слой MgSO4. Фильтрат концентрировали с получением 52,9 г сырого ^)-№-(^)-4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)2-метилпропан-2-сульфинамида INT-5 в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C14H18N2OS: 262,3; обнаруж. 263,1 [М+Н]+, tR = 2,99 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=7,7, 1H), 7,56 (t, J=6,8, 1H), 7,36 (t, J=7,7, 1H), 4,97 (q, J=7,5, 1H), 3,50 (d, J=7,6, 1H), 3,22 (ddd, J=16,9, 8,8, 3,9, 1H), 3,01 (dt, J=22,4, 6,9, 1H), 2,70 - 2,53 (m, 1h), 2,15 1,95 (m, 1H), 1,33 - 1,20 (m, 9H).
(R)-1 -Амино-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)-4-карбонитрил (INT-6)
- 30 035768
К сырому (Х)-№-((Х)-4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамиду INT-5 (52,9 г, 0,20 моль) в MeOH (200 мл) добавляли 4N HCl в диоксане (152,0 мл, 0,60 моль), полученную желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Сырую реакционную смесь разбавляли MeOH (500 мл) и отфильтровывали для удаления некоторого количества Ti-побочных продуктов. Фильтрат концентрировали и полученное твердое вещество кипятили с обратным холодильником в ацетонитриле (500 мл). Полученное белое твердое вещество собирали с получением 13,0 г (31% с 3 стадий) соли HCl (к)-1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-4-карбонитрила INT-6. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C10H10N2: 158,2; обнаруж. 142,0 [M-NH2]+, tR = 0,84 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,61 (s, 3H), 7,96 (d, J=7,7, 1H), 7,83 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (t, J=7,7, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,23 (ddd, J=16,6, 8,7, 5,2, 1H), 3,05 (ddd, J=16,6, 8,6, 6,3, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 148,09, 141,15, 132,48, 130,32, 127,89, 117,27, 108,05, 54,36, 39,08, 29,64. Свободное основание может быть получено экстракцией 1N NaHCO3 и ДХМ. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C10H10N2: 158,2; обнаруж. 142,0 [M-NHX tR = 0,83 мин. 1H ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,23 (dd, J=17,4, 9,8, 1H), 4,35 (t, J=7,6, 1H), 3,11 (ddd, J=16,8, 8,7, 3,2, 1H), 2,89 (dt, J=16,9, 8,5, 1H), 2,53 (dddd, J=12,8, 8,1, 7,3, 3,2, 1H), 1,70 (dtd, J=12,8, 8,8, 8,0, 1H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 150,16, 146,67, 130,19, 128,74, 127,38, 117,77, 107,42, 56,86, 38,86, 29,14.
Хиральная ВЭЖХ: (R)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-4-карбонитрил элюировали, используя 5% EtOH в гексане, плюс 0,05% ТЭА: 95% ее, tR = 23,02 мин. ^)-энантиомер INT-7 получали аналогичным образом, используя ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид. tR для ^)-энантиомера = 20,17 мин.
^)-трет-Бутил 4-циано-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -илкарбамат (INT-8) *НС1
К (R)-(1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-4-карбонитрилу HCl INT-6 (11,6 г, 59,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавляли ТЭА (12,0 мл, 131,0 ммоль). К полученному раствору добавляли раствор Вос-ангидрида (14,3 г, 65,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия, органические слои сушили MgSO4 и отфильтровывали. Дополнительно добавляли ДХМ до общего объема 250 мл и добавляли норит (4,5 г). Продукт кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин, горячую смесь отфильтровывали через слой целита/силикагеля. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали из ЕА (50 мл) и гексана (150 мл) с получением 12,93 г (84%) ^)-трет-бутил 4-циано-2,3дигидро-Ш-инден-1-илкарбамата INT-8 в виде беловатого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C15H18N2O2: 258,3; обнаруж. 281,1 [M+Na]+, tR = 3,45 мин. Элементный анализ для C15H18N2O2; С рассчит. = 69,74%; обнаруж. = 69,98%. H рассчит. = 7,02%; обнаруж. = 7,14%. N рассчит. = 10,84%; обнаруж. = 10,89%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,34 (dt, J=7,7, 3,8, 1H), 5,36 - 5,20 (m, 1H), 4,78 (d, J=6,8, 1H), 3,20 (ddd, J=16,9, 8,9, 3,3, 1H), 3,02 (dt, J=25,4, 8,4, 1H), 2,82 -2,53 (m, 1H), 1,88 (dq, J=13,2, 8,6, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 9H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 155,52, 146,68, 146,32, 130,89, 128,70, 127,63, 117,51, 107,76, 77,98, 55,09, 31,88, 29,11, 28,19.
Хиральная ВЭЖХ: (Е)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илкарбамат элюировали, используя 2,5% EtOH в гексане: >99,9% ее, tR = 19,36 мин. ^)-Энантиомер INT-9 получали аналогичным образом, используя (S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-4-карбонитрил HCl. tR для ^)-энантиомера = 28,98 мин.
Общая методика 3. Получение инданамидоксимов.
К (R)- или ^)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-илкарбамату (1 эквив.) в EtOH (0,56М) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3 экв.) и ТЭА (3 экв.), и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1-2 ч. Органические растворенные амидоксимы выделяли удалением растворителя и разделением между водой и ДХМ. Водорастворимые амидоксимы хроматографировали или использовали непосредственно в циклизации. Чистые амидоксимы могут быть получены перекристаллизацией из спиртовых растворителей.
- 31 035768 (К)-трет-Бутил 4-(Х-гидроксикарбамимидоил )-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -илкарбамат (INT-10)
Получали, используя общую методику 3. К (К)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1илкарбамату INT-8 (15,0 г, 58,2 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (12,1 г, 174,2 ммоль) и ТЭА (17,6 мл, 174,2 ммоль), реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. Растворители удаляли и полученное белое твердое вещество разделяли между водой и ДХМ. Органические слои сушили Na2SO4, концентрировали и перекристаллизовывали из изопропанола (50 мл) с получением 14,4 г (85%) (К)-трет-бутил 4-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-илкарбамата INT-10 в виде белого кристаллического твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C15H21N3O3: 291,4; обнаруж. 292,1 [М+Н]+, tR = 2,04 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,53 (s, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,12 (m, 3Н), 5,68 (s, 2H), 4,97 (q, J=8,5, 1H), 3,07 (ddd, J=16,6, 8,7, 2,6, 1H), 2,86 (dt, J=16,8, 8,4, 1H), 2,30 (ddd, J=12,6, 7,6, 3,6, 1H), 1,75 (dq, J=12,3, 9,0, 1H), 1,44 (s, 9H).
Общая методика 4. Циклизация с инданоксадиазоламинами.
Раствор подходящей кислоты (1 экв.), HOBt (1,3 экв.) и EDC (1,3 экв.) в DMF (0,08М в кислоте) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2. После окончания образования комплекса HOBt-кислота (1-3 ч) к смеси добавляли (R)- или ^)-амидоксим (1,1 экв.). После окончания образования конденсированного промежуточного соединения (около 0,5-2 ч) смесь нагревали при 75-95°С до окончания циклизации (8-12 ч). Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали ЕА. Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексан) или использовали непосредственно. Оксадиазол обрабатывали HCl (5N в диоксане, 5 экв.) при 50-60°С в течение 0,5-6 ч. Реакционную смесь можно экстрагировать (ДХМ/NaHCO3) или полученную соль HCl концентрировали, суспендировали в Et2O и собирали. Чистые инданамины могут быть получены перекристаллизацией из спиртовых растворителей или хроматографией.
(К)-трет-Бутил 4-(5 -(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 илкарбамат (INT-12)
Получали, используя общую методику 4. К раствору 3-циано-4-изопропоксибензойной кислоты (7,74 г, 37,7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли HOBt (6,02 г, 44,6 ммоль) и EDC (8,53 г, 44,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч до окончания образования комплекса HOBt-кислота. Добавляли (К)-трет-бутил 4-(№гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-Шинден-1-илкарбамат INT-10 (10,0 г, 34,3 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до образования INT-11, (К)-трет-бутил 4-(Х-(3-циано-4-изопропоксибензоилокси)карбамимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамата. Смесь разделяли между ЕА и NaHCO3 и органический слой собирали и сушили MgSO4. Соединение INT-11 (16,3 г, 34,0 ммоль) повторно растворяли в DMF (50 мл) и смесь нагревали при 95°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органический слой сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,8 г (81%) (К)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамата INT-12 в виде светлокоричневого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H28N4O4: 460,5; обнаруж. 483,2 [M+Na]+, tR = 4,25 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=2,1, 1Н), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,09 (d, J=7,6, 1H), 7,51 (d, J=7,5, 1H), 7,39 (t, J=7,6, 1H), 7,12 (d, J=9,0, 1H), 5,28 (d, J=8,2, 1H), 4,80 (hept, J=6,0, 1H), 3,47 (ddd, J=17,4, 8,9, 3,5, 1H), 3,27 - 3,03 (m, 1H), 2,68 (d, J=8,7, 1H), 1,87 (td, J=16,7, 8,5, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 15H).
13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,00, 168,82, 162,70, 155,68, 145,31, 142,96, 134,05, 133,83, 128,25, 127,21, 126,79, 123,09, 116,78, 115,24, 113,52, 103,87, 79,52, 72,70, 55,72, 33,86, 31,47, 28,39, 21,70.
Хиральная ВЭЖХ: (К)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-Ш-инденЛ-илкарбамат элюировали, используя 20% изо-PrOH в гексане: >99,9% ее, tR = 13,33 мин. ^)-энантиомер INT-13 получали аналогичным образом, используя ^)-трет-бутил 4-циано-2,3дигидро-Ш-инденЛ-илкарбамат, используя общие методики 3 и 4 (tR для ^)-энантиомера = 16,31 мин).
- 32 035768
Гидрохлорид ^)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила (соединение 49)
К (К.)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден1-илкарбамату (12,8 г, 27,8 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли 4N HCl в диоксане (69 мл). Раствор нагревали при 55°С в течение 1 ч и продукт осаждался. Диоксан удаляли и полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и собирали. Материал перекристаллизовывали из MeOH (200 мл) с получением 8,11 г (81%) ^)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрила 49 в виде соли HCl. LCMS-ESI (m/z): рассчит. для: C21H20N4O2: 360,4; обнаруж. 383,2 [M+Na]+, tR = 2,49 мин. Элементный анализ и ЯМР спектр определены для C21H21N4O2Cl-0,5H2O; С рассчит. = 62,14%; обнаруж. = 62,25%. H рассчит. = 5,46%; обнаруж. = 5,30%. N рассчит. = 13,80%; обнаруж. = 13,84%. Cl рассчит. = 8,73%; обнаруж. = 8,34%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (s, 3H), 8,49 (d, J=2,3, 1H), 8,39 (dd, J=9,0, 2,3, 1Н), 8,11 (d, J=7,6, 1Н), 7,91 (d, J=7,6, 1Н), 7,55 (t, J=8,5, 2H), 4,97 (hept, J=6,1, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,47 (ddd, J=17,4, 8,7, 5,3, 1h), 3,23 (ddd, J=17,4, 8,6, 6,4, 1H), 2,55 (ddd, J=13,7, 8,3, 3,2, 1H), 2,22 - 1,97 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0, 6H).
13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,28, 167,98, 162,53, 143,69, 141,29, 134,59, 133,80, 128,93, 128,11, 127,55, 122,72, 115,87, 115,24, 114,91, 102,46, 72,54, 54,38, 31,51, 29,91, 21,47.
Хиральная ВЭЖХ свободного основания: (R)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил элюировали, используя 15% изо-PrOH в гексане, плюс 0,3% DEA: > 99,9% ее, tR = 30,80 мин. (S)-5-(3-(1-Амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрил 50 получали аналогичным образом из ^)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-Шинден-1-илкарбамата: >99,9% ее, tR для ^)-энантиомера = 28,58 мин.
Общая методика 5. Алкилирование инданаминов.
К 0,2М раствору (R)- или ^)-инданамина в CH3CN (0,15М) добавляли K2CO3 (2 экв.) и подходящий алкилгалогенид или мезилат (1,1 экв.). В некоторых случаях также добавляли ТЭА (1,1 экв.). Смесь нагревали при конвекции или микроволновом излучении при 80-160°С с 30-минутными интервалами до исчезновения исходного материала или протекания диалкилирования амина. При необходимости, добавляли дополнительный алкилгалогенид или мезилат для управления реакцией. Реакционную смесь концентрировали, повторно суспендировали в ЕА и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали, затем очищали хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением целевого продукта.
Соединения 51-56, 58, 118, 124, 140-142 и 144 получали, используя общую методику 5.
(Г)-Метил 2-((метилсульфонил)окси)пропаноат
Перемешиваемый раствор ^)-метил 2-гидроксипропаноата (1,0 г, 9,61 ммоль) в толуоле (15 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,82 мл, 10,6 ммоль). Через 2 ч раствор нагревали до комнатной температуры и далее перемешивали в течение 45 мин. Полученный тяжелый белый осадок удаляли вакуумной фильтрацией и прозрачный раствор концентрировали с получением 1,75 г (99%) (К.)-метил 2-((метилсульфонил)окси)пропаноата в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 5,14 (q, J=7,0 Гц, 1H), 3,81 (d, J=4,5 Гц, 3Н), 3,16 (d, J=4,5 Гц, 3Н), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
(Б)-Метил 2-((метилсульфонил)окси)пропаноат получали аналогичным образом, используя (S) метил 2-гидроксипропаноат.
(Б)-Метил 2-(((S)-4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3 -дигидро-Шинден-1 -ил)амино)пропаноат
Получали, используя общую методику 5. К раствору ^)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 50 (75,0 мг, 0,21 моль) в CH3CN (290 мл) добавляли
- 33 035768 (К_)-метил 2-((метилсульфонил)окси)пропаноат (75,8 мг, 0,42 ммоль) и K2CO3 (57 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С, используя микроволновое излучение, в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли (К_)-метил 2-((метилсульфонил)окси)пропаноат (36 мг, 0,21 ммоль), смесь нагревали в течение дополнительно 0,5 ч при 150°С. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в ДХМ и хроматографировали (ЕА/гексан) с получением 33 мг (35%) ^)-метил 2-((^)-4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)амино)пропаноата в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 446,5; обнаруж. 447,2 [М+Н]+, tR = 2,61 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 - 8,40 (m, 1H), 8,37 - 8,30 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 1h), 3,65 - 3,54 (s, 3Н), 3,55 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,03 (m, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,36 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
(К_)-Метил 2-((^)-4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)амино)пропаноат
Получали, используя общую методику 5. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 446,5; обнаруж. 447,2 [М+Н]+, tR = 2,61 мин.
(К_)-Метил 2-((^)-4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)амино)пропаноат
Получали, используя общую методику 5. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 446,5; обнаруж. 447,1 [М+Н]+, tR = 2,61 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,87 - 4,72 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,52-2,26 (m, 1H), 2,11 - 1,78 (m, 1H), 1,47 (d, J=5,5 Гц, 6Н), 1,35 (t, J=6,3 Гц, 3Н).
^)-Метил 2-((^)-4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)амино)пропаноат
Получали, используя общую методику 5. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 446,5; обнаруж. 447,1 [М+Н]+, tR = 2,65 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,88 - 4,69 (m, 1H), 4,26 (t, J=6,1 Гц, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,66 - 3,39 (m, 1H), 3,31 - 3,12 (m, 1H), 2,46 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 1,81 (m, 2Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
-(3 -((S)-1 -(((S)-1 -Г идроксипропан-2-ил)амино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 53)
- 34 035768
раствору (S)-MemiLi 2-((^)-4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)пропаноата (33 мг, 0,07 ммоль) в MeOH (2 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (14 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры через 1 ч. Добавляли дополнительное количество NaBH4 (~10-15 мг каждого) с интервалами 1 ч до того, как LC/MS покажет >80% превращение в продукт. Реакционную смесь разбавляли 1N HCl и экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и концентрировали. Полученное сырое твердое вещество растворяли в ДХМ и хроматографировали (MeOH/ДХМ) с получением 12,1 мг (40%) 5-(3-((S)1-((^)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 53. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 418,5; обнаруж. 419,1 [М+Н]+, tR = 2,56 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,24 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,19 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,69 - 4,51 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,37 - 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 1H), 2,46 (dd, J=6,5, 4,6 Гц, 1H), 2,34 -2,17 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,98 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Хиральная ВЭЖХ, элюируя 10% IPA/гексан, плюс 0,3% ТЭА, tR = 13,72 мин.
5-(3-((R)-1-(((S)-1-Гидроксипропан-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 54)
Получали аналогично соединению 53 с получением 5-(3-((К)-1-((^)-1-гидроксипропан-2ил^мино^^-дигидро-Ш-инден^-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 54. LCMSESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 418,5; обнаруж. 419,2 [М+Н]+, tR = 2,52 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,79 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=16,1, 7,4 Гц, 1H), 3,68 (ddd, J=10,0, 5,5, 4,2 Гц, 1H), 3,47 (ddd, J=17,3, 8,8, 3,7 Гц, 1H), 3,36 -3,24 (m, 1H), 3,26 - 3,02 (m, 2H), 2,99 (t, J=5,5 Гц, 1H), 2,51 - 2,36 (m, 1H), 1,82 (ddd, J=15,9, 12,7, 8,4 Гц, 1H), 1,46 (t, J=11,3 Гц, 6Н), 1,16 (dd, J=12,3, 7,3 Гц, 3Н).
Хиральная ВЭЖХ, элюируя 10% IPA/гексан, плюс 0,3% ТЭА, tR = 33,15 мин.
5-(3-((S)-1-(((R)-1-Гидроксипропан-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 55)
с
Получали аналогично соединению 53 получением 5-(3 -((S)-1 -(((R)-1 -гидроксипропан-2ил)амино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 5 5. LCMSESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 418,5; обнаруж. 419,2 [М+Н]+, tR = 2,52 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,43 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,49 (s, 2Н), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 3,01 (m, 2H), 2,73 - 2,57 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,18 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Хиральная ВЭЖХ: 10% IPA/гексан, плюс 0,3% ТЭА, tR = 29,36 мин.
5-(3-((R)-1-(((R)-1-Гидроксипропан-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 56)
- 35 035768
Получали аналогично соединению 53 с получением 5-(3-((R)-1-(((R)-1-rugpoKCunponaH-2ил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 56. LCMSESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 418,5; обнаруж. 419,2 [М+Н]+, tR = 2,52 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=7,6 Гц, 1H),
7,48 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,39 (t, , J=7,6 Гц, 1H), 7,12(d, J=9,0 Гц, 1H), 4,87-4,73 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,64 (dd, J=10,5, 4,1 Гц, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,30 (dd, J=10,5, 7,3 Гц, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,18 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Хиральная ВЭЖХ, элюируя 10% IPA/гексан, плюс 0,3% ТЭА, tR = 37,38 мин.
(R)-5-(3-(1-((2-Фторэтил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 124)
Получали, используя общую методику 5, из (R)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49, 2-фторэтилметансульфоната, K2CO3 и ТЭА при микроволновом излучении при 140°С в течение 2 ч. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H23FN4O2: 406,4; обнаруж. 407,1 [М+Н]+, tR = 6,89 мин (способ 2).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,41 - 8,38 (m, 2H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,7, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 2H), 4,83 (t, J=4,0 Гц, 1H), 4,71 (t, J=4,0 Гц, 1H), 3,56 - 3,33 (m, 4H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
Общая методика 6. Получение индановых кислот.
К раствору (R)- или ^)-инданамина (1экв.) в CH3CN (0,1М) добавляли K2CO3 (3 экв.) и бромметиловые эфиры (1 экв.) или мезилатметиловые эфиры (1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин или до окончания реакции.
Растворитель упаривали и остатки разделяли между ЕА и водой. Органический слой собирали, сушили MgSO4 и очищали хроматографией (MeOH/ДХМ с 0,025% ТЭА) с получением инданметилового эфира в виде белого твердого вещества. Инданметиловый эфир растворяли в EtOH (0,03М) и добавляли водный раствор NaOH (11,8М). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 40°С. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 61-64 и 145-148 получали, используя общую методику 6.
(R)-3 -((4-(5-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1 ил)амино)пропановая кислота (соединение 62)
Получали, используя общую методику 6. К раствору ^)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49 (90,0 мг, 0,25 ммоль) и K2CO3 (103,5 мг, 0,75 ммоль) добавляли метил 3-бромпропаноат (41,8 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин и повторяли четыре раза при 80°С в течение 30 мин с дополнительным количеством метил 3-бромпропаноата (41,8 мг, 0,25 ммоль), которое добавляли каждый раз. Растворитель упаривали, и остаток разделяли между ЕА и водой. Органический слой собирали, сушили MgSO4 и очищали хроматографией (MeOH/ДХМ с 0,025% ТЭА) с получением 71 мг (63%) (К)-метил 3-((4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)амино)пропаноата в виде твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H26N4O4: 446,5; обнаруж. 447,2 [М+Н]+, tR = 2,61 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=2,1, 1H), 8,31 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,04 (d, J=7,6, 1H), 7,49 (d, J=7,5, 1H), 7,35 (t, J=7,6, 1H), 7,09 (d, J=9,0, 1H), 4,77 (dt, J=12,2, 6,1, 1H), 4,31 (t, J=6,8, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 3H), 3,43 (ddd, J=17,4, 8,7, 4,6, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,56 (t, J=6,5, 2H), 2,47 (dtd, J=12,8, 8,4, 4,7, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,54 - 1,32 (m, 6H).
- 36 035768
К (К.)-метил 3-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1иламино)пропаноату (71,0 мг, 0,16 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли водный раствор NaOH (1,9 мл, 1М). Раствор перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в лед (10 мл) и нейтрализовали до pH 7 с 1М HCl. Раствор разделяли между ДХМ и H2O. Органические слой собирали, сушили в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 29,7 мг (31%) Щ)-3-((4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиaзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)пропановой кислоты 62. LCMS-ESI (m/z): рассчит. для C24H24N4O4, 432,5; [М+Н]+ обнаруж. 433,20, tR = 2,51 мин.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,46 (d, J=2,1, 1Н), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J=9,0, 1H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,75 -2,58 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,0, 6H).
Общая методика 7. Получение инданамидов конденсацией кислоты.
К подходящей кислоте (1,1 экв.) в DMF (0,04М) добавляли HOBt (1,3 экв.) и EDC (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч или до полной активации кислоты. (R)- или ^)-инданамин (1 экв.) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Полученные объединенные органические слои сушили Na2SO4, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ или хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением инданамидов.
Соединения 65-68, 136 и 137 получали, используя общую методику 7.
Щ)-Х-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2гидроксиацетамид (соединение 65)
Получали, используя общую методику 7. К 2-гидроксиуксусной кислоте (7 мг, 0,08 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HOBt (12 мг, 0,09 ммоль) и EDC (17 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч до полной активации кислоты. Добавляли Щ)-5-(3-(1-амино2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиaзол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил 49 (25,0 мг, 0,07 ммоль) одной порцией и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Объединенные водные слои снова экстрагировали ЕА. Полученные объединенные органические слои сушили Na2SO4 и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением 14 мг (48%) (R)-N-(4(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-гидроксиацетамида 65 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C22H22N4O4: 418,5; обнаруж. 419,0 [М+Н]+, tR = 2,47 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,23 (dd, J=17,1, 8,5 Гц, 1H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 1,93 (dd, J=13,0, 8,4 Гц, 1H), 1,47 (t, J=5,6 Гц, 6Н), 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,11, 171,21, 168,78, 162,78, 144,48, 143,21, 134,11, 133,88, 128,56, 127,42, 126,83, 123,29, 116,76, 115,26, 113,55, 103,90, 72,77, 62,25, 54,00, 33,52, 31,71, 21,72.
Общая методика 8А. Получение индансульфонамидов через сульфонилхлориды.
К перемешиваемому раствору (R)- или ^)-инданамина (1 экв.) в ДХМ (0,05М) добавляли ТЭА (2 экв.) и подходящий сульфонилхлорид (2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли после очистки препаративной ВЭЖХ.
Соединения 69, 70, 73, 76, 79-82 и 163-167 получали, используя общую методику 8А.
^)-Х-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)метансульфонамид (соединение 69)
Получали, используя общую методику 8А. К перемешиваемому раствору ^)-5-(3-(1-амино-2,3дигидро-Ш-инденД-илЩДД-оксадиазол^-ил^-изопропоксибензонитрила 50 (18 мг, 0,05 ммоль) в
ДХМ (1 мл) добавляли ТЭА (13,9 мкл, 0,1 ммоль) и метансульфонилхлорид (19 мг, 0,1 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительно ТЭА (13,9 мкл, 0,1 ммоль) и метансульфонилхлорид (19 мг, 0,1 ммоль). Через
- 37 035768 дополнительный 1 ч перемешивания растворитель упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 9,8 мг (45%) ^)-№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)метансульфонамида 69. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C22H22N4O4S: 438,1; обнаруж. 439,1 [М+Н]+, tR = 3,70 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,41 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,12 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=16,5, 7,8 Гц, 1H), 4,78 (hept, J=6,1 Гц, 1H), 4,48 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,51 (ddd, J=17,5, 8,8, 3,4 Гц, 1H), 3,29 - 3,12 (m, 1H), 3,09 (s, 3Н), 2,74 (dtd, J=12,9, 8,0, 3,5 Гц, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
^)^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этенсульфонамид (INT-14)
К перемешиваемому раствору (S)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиαзол-5ил)-2-изопропоксибензонитрила 50 (180 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли ТЭА (348 мкл, 2,5 ммоль) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (245 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество ТЭА (348 мкл, 2,5 ммоль) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (245 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли и продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 144 мг (64%) (S)-N-(4-(5-(3-циано-4-изоnропоксифенил)-1,2,4-оксадиaзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил) этенсульфонамида INT-14 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H22N4O4S: 450,1; обнаруж. 473,1 [M+Na]+, tR = 3,84 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,32 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=16,5, 9,9 Гц, 1H), 6,32 (d, J=16,5 Гц, 1H), 5,97 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 4,83 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,75 (hept, J=6,1 Гц, 1H), 3,42 (ddd, J=17,4, 8,8, 3,3 Гц, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,63 (dtd, J=13,0, 8,0, 3,4 Гц, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,20, 168,72, 162,89, 143,74, 142,71, 137,15, 134,16, 134,00, 128,91, 127,62, 127,15, 126,54, 123,38, 116,77, 115,38, 113,70, 103,96, 72,89, 58,59, 34,71, 31,56, 21,83.
^)^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил) этансульфонамид получали аналогично из ^)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49.
Общая методика 8В. Получение индансульфонамидов реакцией Михаэлиса.
К перемешиваемому раствору (R)- или ^)-инданвинилсульфонамида (1 экв.) в DMF (0,1М) добавляли подходящий амин (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Продукты очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 74, 75, 77, 78 и 168-181 получали, используя общую методику 8В.
^)^-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2(диметиламино)этансульфонамид (соединение 78)
Получали, используя общую методику 8В. К раствору ^)-№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)этенсульфонамида INT-14 (22,50 мг, 0,05 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 2N метиламин в ТГФ (0,25 мл, 0,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 17,6 мг (58%) соли ТФУК ^)-№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-2(диметиламино)этансульфонамида 78 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H29N5O4S: 495,2; обнаруж. 496,2 [М+Н]+, tR = 2,65 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 - 8,14 (m, 2H), 7,93 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,93 - 4,81 (m, 1H), 4,74 (hept, J=6,1 Гц, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 2Н), 3,43 - 3,23 (m, J=8,0 Гц, 1H), 3,12 - 2,93 (m, J=16,9, 8,3 Гц, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,65 -2,44 (m, 1H), 2,06-1,83 (m, J=11,6 Гц, 1H), 1,43 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
13С ЯМР(101 МГц, CDCl3) δ 172,96, 168,45, 162,75, 143,40, 142,55, 133,90, 128,76, 127,46, 126,98, 123,19, 116,53, 115,28, 113,59, 103,68, 72,82, 58,75, 52,07, 48,41, 43,38, 33,89, 31,39, 21,72.
5-(3-((^)-1-(3-Хлор-2-гидроксипропиламино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)2-изопропоксибензонитрил (INT-15)
- 38 035768
В колбу, содержащую (К_)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1И-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрил 49 (84 мг, 0,23 ммоль), добавляли 2 мл IPA. Мутную белую смесь охлаждали до 0°С и добавляли эпихлоргидрин (20,7 мкл, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. IPA удаляли концентрированием в вакууме и добавляли воду (500 мкл) и аликвоты эпихлоргидрина (20,7 мкл, 0,26 ммоль) каждый час (всего 4 раза) при комнатной температуре до окончания превращения. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ДХМ и очищали хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением 19,3 мг (18%) 5-(3-((1К_)-1-(3-хлор-2-гидроксипропиламино)-2,3дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила INT-15 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H25ClN4O3: 452,9; обнаруж. 453,1 [М+Н]+, tR = 2,62 мин.
Получение (R)-5 -(3 -(1 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)-2,3 -дигидро-1И-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-изопропоксибензонитрила (соединение 83)
В колбу, содержащую 5-(3-((1^)-1-(3-хлор-2-гидроксипропиламино)-2,3-дигидро-1И-инден-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил INT-15 (77,0 мг, 0,17 ммоль) в CH3CN (4 мл), добавляли ТЭА (44,5 мкл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме, растворяли в ДХМ и очищали хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением 19 мг (27%) (R)-5 -(3 -(1 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)-2,3 -дигидро-1И-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрила 83 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H24N4O3: 416,5; обнаруж. 417,1 [М+Н]+, tR = 6,19 мин (способ 2).
1И ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,42 (d, J=2,2 Гц, 1И), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1И), 8,09 (dd, J=7,7, 0,7 Гц, 1И), 7,44 (d, J=7,4 Гц, 1И), 7,35 (t, J=7,6 Гц, 1И), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1И), 4,79 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1И), 4,46 (р, J=5,8 Гц, 1И), 3,99 (dd, J=7,0, 3,5 Гц, 1И), 3,70 (dt, J=19,2, 5,6 Гц, 2Н), 3,47 (d, J=6,7 Гц, 1И), 3,41 (dd, J=16,6, 8,7 Гц, 1И), 3,28 (ddd, J=17,5, 8,8, 4,2 Гц, 1И), 3,20 - 3,13 (m, 1И), 3,13 - 3,05 (m, 1И), 2,13 (dddd, J=16,9, 12,6, 8,4, 5,5 Гц, 2Н), 1,47 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
^)-5-(3-(1-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-2,3-дигидро-1И-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2изопропоксибензонитрил 84 получали аналогично из ^)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1И-инден-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 50.
Общая методика 9. Алкилирование цианоинданаминов.
В высушенную в печи колбу в атмосфере N2 добавляли (R)- или ^)-цианоинданамин (1 экв.) в безводном DMF (0,14М). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли гидрид натрия (5 экв., 60% в масле, 160,6 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2,75 ч добавляли алкилгалогенид. Ледяную баню удаляли через 5 мин и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1,5 ч реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщ. раствора NaHCO3 при 0°С. После прекращения выделения газа реакционную смесь экстрагировали ЕА. Органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) или препаративной ВЭЖХ.
Соединения 85-91, 105, 107 и 143 получали, используя последовательно общие методики 9, 3 и 4.
(К-)-трет-Бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-циано-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамат (INT-16)
Получали, используя общую методику 9. В высушенную в печи колбу в атмосфере N2 добавляли
- 39 035768 (К-)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илкарбамат INT-8 (8,3 г, 32,1 ммоль) в безводном DMF (240 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли гидрид натрия (3,8 г, 60% в масле, 160,6 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2,75 ч добавляли (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсилан (16,9 мл, 70,7 ммоль). Ледяную баню удаляли через 5 мин и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1,5 ч реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщ. раствора NaHCO3 при 0°С. После прекращения выделения газа реакционную смесь экстрагировали ЕА. Органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 10,76 г (80%) (К.)-трет-бутил 2-(трет-бутuлдиметилсuлилокси)этuл(4-циано-2,3-дигuдро-1H-инден-1ил)карбамата INT-16 в виде бесцветного масла. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H36N2O3Si: 416,6; обнаруж. 317,2 [М-Вос]+ и 439,0 [M+Na]+, tR = 4,04 мин (способ 1).
1HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (d, J=7,6, 1H), 7,38- 7,32 (m, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 1H), 5,69 (s, 0,5Н), 5,19 (s, 0,5Н), 3,70 (ddd, J=48,8, 26,6, 22,9, 1,5H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 3,17 (ddd, J=16,7, 9,4, 2,2, 2H), 2,93 (m, 1,5H), 2,45 (s, 1H), 2,21 (dd, J=24,5, 14,5, 1H), 1,56 - 1,37 (bs, 4,5H), 1,22 (bs, 4,5H), 0,87 - 0,74 (m, 9H), -0,04 (dd, J=26,6, 8,2, 6H).
13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,03, 146,55, 145,54, 131,16, 130,76, [128,11, 127,03], 117,58, 109,20, 79,88, [63,93, 61,88], [61,44, 60,34], [49,73, 46,76], 30,30, 29,70, 28,44, 28,12, [25,87, 25,62], -5,43.
^)-трет-Бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамат INT-17 получали аналогично, используя INT-9.
(К-)-трет-Бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил (4-(№гидроксикарбамимидоил)-2,3 -дигидро1Н-инд ен-1-ил)карбамат (INT-18)
Получали, используя общую методику 3. К раствору ^)-трет-бутил 2-(третбутилдиметилсилилокси)этил(4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамата INT-16 (12,0 г, 28,9 ммоль) в EtOH (120 мл) в атмосфере N2 добавляли гидроксиламин-HCl (6,0 г, 86,5 ммоль) и триэтиламин (13,4 мл, 9,7 г, 86,5 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха и затем разбавляли ДХМ (500 мл). Органический слой промывали NaHCO3, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили MgSO4 и концентрировали с получением 11,8 г ^-третбутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил (4-(№гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)карбамата INT-18 в виде белого пенного твердого вещества, которое использовали без очистки на следующей стадии эксперимента. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H39N3O4Si: 449,7; обнаруж. 350,2 [МВос]+ и 472,2 [M+Na]+, tR = 1,79 мин (способ 1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 5,69 (s, 0,5Н), 5,19 (s, 0,5Н), 4,89 (s, 2H), 3,85 - 3,50 (m, 2Н), 3,31 (ddd, J=12,2, 9,2, 2,5 Гц, 2Н), 3,28 - 3,03 (m, 2H), 3,03 - 2,70 (m, 1H), 2,29 (t, J=23,6 Гц, 1H), 1,43 (bs, 4,5Н), 1,28 (bs, 4,5Н), 1,16 - 1,04 (m, 1H), 0,90 - 0,71 (m, 9H), 0,08 - -0,14 (m, 6H).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,99, [156,20, 155,62], 152,38, [144,53, 143,57], [141,82, 141,21], 129,61, 126,78, [126,59, 126,25], [125,02, 124,77], [79,91, 79,68], 64,04, 61,88, [61,57, 61,23], [46,03, 45,76], 30,76, 30,21, [28,53, 28,28], 25,95, [25,66, 25,29], 25,13, [18,28, 17,94], 3,72, -5,34.
^)-трет-Бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил (4-(№гидроксикарбамимидоил)-2,3 -дигидро1И-инден-1-ил)карбамат INT-19 получали аналогично, используя INT-17.
(К)-трет-Бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4оксαдиαзол-3-uл)-2,3-дигuдро-1H-инден-1-ил)карбамат и (К.)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксαдиαзол-3-ил)-2,3-дигuдро-1H-инден-1-ил) (2-гидроксиэтил)карбамат
- 40 035768
он
Получали, используя общую методику 4. К раствору 3-циано-4-изопропоксибензойной кислоты (4,5 г, 21,9 ммоль) в безводном DMF (100 мл) добавляли HOBt (5,4 г, 40,0 ммоль) и EDC (5,6 г, 29,6 ммоль). Через 1 ч добавляли (^-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил (4-(Н-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамат INT-18 (11,8 г, 26,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. LCMS анализ показал окончание превращения в промежуточное соединение, (^-трет-бутил 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил (4-(№(3-циано-4изопропоксибензоилокси)карбамимидоил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамат INT-20. Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕА (250 мл). Добавляли NaHCO3 (250 мл) и воду (350 мл) до растворения всех твердых веществ. Смесь экстрагировали ЕА и органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические слои сушили MgSO4 и концентрировали с получением 15,3 г смеси (^-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамата INT-21 и соответствующего материала без TBS-защитной группы, (^-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-Ш-инден-1-илХ2-гидроксиэтил)карбамат INT-22. Смесь получали в виде коричневого масла, которое можно использовать непосредственно без дополнительной очистки или очищали хроматографией (ЕА/гексан).
INT-21: LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C34H46N4O5Si: 618,8; обнаруж. 519,2 [М-Вос]+ и 641,3 [M+Na]+, tR = 7,30 мин (способ 1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=2,1, 1Н), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,07 (d, J=8,1, 1H), 7,46 -7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J=9,0, 1H), 5,85 (s, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H), 4,80 (dt, J=12,2, 6,1, 1H), 3,92 - 3,32 (m, 3,5 H), 3,17 (s, 2H), 2,95 (s, 0,5 H), 2,62 - 2,39 (m, 1H), 2,38 - 2,05 (m, 1H), 1,53 (s, 4,5H), 1,48 (d, J=6,1, 6H), 1,33 1,27 (m, 4,5H), 0,94 - 0,77 (m, 9H), 0,01 (d, J=20,9, 6H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,02, 169,00, 162,75, [156,22, 155,52], [145,18, 144,12], [143,39, 142,76], 134,16, 133,89, 128,20, [128,01, 127,85], [127,04, 126,90], 126,43, 123,31, 116,93, 115,30, 113,55, 103,96, [79,95, 79,68], 72,73, 67,61, 63,42, [61,91, 61,77], 60,99, 46,11, 31,78, [30,47, 29,87], [28,55, 28,26], 25,93, 21,75, 18,30, 0,00, -5,37.
INT-22: LCMS-ESI рассчит. для C28H32N4O5: 504,6; обнаруж. 527,2 [M+Na]+, tR = 2,65 мин (способ 1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=2,1, 1H), 8,27 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,03 (d, J=7,2, 1H), 7,35 7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J=9,0, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,73 (dt, J=12,2, 6,1, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (ddd, J=17,5, 9,5, 3,2, 2H), 3,11 (dt, J=17,4, 8,6, 3H), 2.54 - 2,38 (m, 1H), 2,04 (td, J=17,6, 8,8, 1H), 1,50 - 1,24 (m, 15H).
^)-трет-Бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамат INT-23 и ^)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)(2-гидроксиэтил)карбамат INT-24 получали аналогичным образом.
(R)-5-(3-(1-(2-l Адроксиэтидам1ино)-2,3-дигидро-111-инден-4-ид)-1,2,4-оксадиазод-5-ид)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 85)
- 41 035768
К раствору (И)-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамата INT-21 и (И)-трет-бутил 4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)(2-гидроксиэтил)карбамата INT-22 (13,9 г, 27,5 ммоль) в диоксане (70 мл) при 0°С добавляли 4N HCl в диоксане (68,8 г, 275,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли Et2O (75 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали Et2O и сушили с получением 10,5 г беловатого твердого вещества. Соль HCl перекристаллизовывали из MeOH (165 мл) с получением 5,98 г (56% общий выход из (И)-третбутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-циано-2,3 - дигидро-1 H-инден-1 -ил)карбамата) (R)-5-(3 -(1(2-гидроксиэтиламино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 85 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H24N4O3: 404,5; обнаруж. 405,4 [М+Н]+, tR = 2,44 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,25 (s, 2H), 8,53 (d, J=2,3, 1Н), 8,42 (dd, J=9,0, 2,3, 1Н), 8,17 (d, J=7,7, 1H), 7,97 (d, J=7,6, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 5,28 (t, J=5,0, 1H), 4,99 (hept, J=6,1, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,72 (q, J=5,2, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 1H), 3,27 (ddd, J=17,6, 9,1, 5,0, 1H), 3,15-2,85 (m, J=24,2, 2H), 2,53 (dtd, J=9,0, 5,5, 5,3, 3,6, 1H), 2,30 (ddd, J=13,4, 8,9, 4,6, 1H), 1,39 (d, J=6,0, 6H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,25, 167,86, 162,47, 144,56, 139,13, 134,53, 133,77, 129,30, 128,93, 127,45, 122,83, 115,79, 115,15, 114,84, 102,40, 72,46, 61,04, 56,51, 46,38, 31,53, 27,74, 21,37.
Элементный анализ C23H25N4O3Cl: С рассчит. для = 62,65%; обнаруж. = 62,73%; H рассчит. для 5,71%; обнаруж. 5,60%; N рассчит. для 12,71%; обнаруж. 12,64%; Cl рассчит. для 8,04%; обнаруж. 8,16%. Хиральная ВЭЖХ свободного основания: (И)-5-(3-(1-(2-гидроксиэтиламино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил элюировали, используя 10% изо-PrOH в гексане плюс 0,3% DEA: >99,9% ее, tR = 37,72 мин. ^)-5-(3-(1-(2-Гидроксиэтиламино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил 86 получали аналогично из ^)-трет-бутил 2-(третбутилдиметилсилилокси)этил(4-(5 -(3 -циано-4-изопропоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3 -дигидроШ-инден-1-ил)карбамата INT-23 и ^)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)(2-гидроксиэтил)карбамата INT-24: >99,9% ее, tR для ^)-энантиомера = 35,86 мин.
(И)-2-(трет-Бутоксикарбонил(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусная кислота (INT-25)
(ИБтрет-Бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)(2-гидроксиэтил)карбамат INT-22 (4,8 г, 9,5 ммоль) растворяли в CH3CN (48 мл) и 0,67М буфере с фосфатом натрия с pH 6,7 (38 мл). К реакционной смеси добавляли TEMPO (0,10 г, 0,67 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 35°С. Одновременно по каплям добавляли хлорит натрия (1,72 г, 19 ммоль) в воде (9,5 мл) и гипохлорит натрия (0,28 мл, 0,19 ммоль) в воде (5,70 мл) из отдельных капельных воронок в течение 1 ч. После добавления реакционную смесь нагревали при 35°С в течение дополнительного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (80 мл) и значение pH реакционной смеси доводили до 8,5 с помощью 2,0N NaOH (12 мл). Реакцию гасили выливанием в охлажденный льдом раствор сульфита натрия (2,9 г в 50 мл воды) и температуру поддерживали ниже 20°С. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли Et2O (50 мл) и органический слой отделяли и выгружали. Водный слой подкисляли 1,0N HCl (55 мл) до значения pH 3,0 и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Органический слой сушили MgSO4 и отфильтровывали с получением
- 42 035768
4,9 г (>99%) ^)-2-(трет-бутоксикарбонил-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусной кислоты INT-25 в виде белой пены. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C28H30N4O6: 518,2; обнаруж. 541,2 [M+Na]+, tR = 3,97 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,08 - 7,94 (m, J=6,9 Гц, 1H), 7,41 - 7,22 (m, 2Н), 7,03 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,85 (t, J=7,9 Гц, 0,6Н), 5,51 (t, J=7,8 Гц, 0,4Н), 4,70 (hept, J=6,2 Гц, 1H), 3,88 (d, J=17,1 Гц, 0,4Н), 3,69 (d, J=18,0 Гц, 0,6Н), 3,56 (d, J=17,2 Гц, 0,4Н), 3,43 (d, J=18,0 Гц, 0,6Н), 3,40 - 3,25 (m, 1Н), 3,07 (dt, J=17,3, 8,5 Гц, 1h), 2,53 - 2,38 (m, 1Н), 1,93 - 1,77 (m, 1Н), 1,39 (s, 9Н), 1,38 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
Общая методика 10. Образование амида.
К Вос-защищенной (R)- или ^)-инданаминокислоте (1 экв.) в DMF (2М) добавляли HOBt (3 экв.) и EDC (3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли амин (3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до окончания. Вос-защищенный продукт осаждали водой или экстрагировали (ДХМ/5% MeOH) и сушили MgSO4. Твердое вещество растворяли в 4М HCl в диоксане и смесь нагревали при 50°С. Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый остаток очищали перекристаллизацией или препаративной ВЭЖХ.
Соединения 59, 60, 90, 127-135 получали, используя общую методику 10.
Гидрохлорид ^)-2-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-иламино)-№,№диметилацетамида (соединение 90)
Получали, используя общую методику 10. К 4,9 г (9,5 ммоль) ^)-2-(трет-бутоксикарбонил(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)уксусной кислоты INT-25 в DMF (20 мл) добавляли HOBt (4,4 г, 28,5 ммоль) и EDC (5,5 г, 28,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли диметиламин (2,0N в ТГФ, 14,25 мл, 28,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и осадок отфильтровывали. Твердое вещество тщательно промывали водой (200 мл). Твердое вещество растворяли в ДХМ с 5% MeOH, сушили MgSO4 и отфильтровывали.
Добавляли 4М HCl в диоксане и смесь нагревали при 50°С. Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый остаток перекристаллизовывали из смеси 120 мл MeOH/120 мл Et2O/70 мл гексан/10 мл IPA с получением 3,37 г (74%) гидрохлорида ^)-2-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино)-N,N-диметилацетамида 90 в виде белого порошка. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H27N5O3: 445,5; обнаруж. 446,2 [М+Н]+, tR = 2,52 мин. Элементный анализ C25H28N5O3Cl-H2O: С рассчит. для 60,05%; обнаруж. 59,68%; H рассчит. для 6,05%; обнаруж. 6,45%; N рассчит. для = 14,01%; обнаруж. = 13,91%; Cl рассчит. для = 7,09; обнаруж. = 6,98%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,44 (s, 2Н), 8,53 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (dd, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 8,16 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 4,88 (dd, J=7,0, 4,2 Гц, 1H), 4,11 (d, J=16,1 Гц, 1H), 4,02 (d, J=16,0 Гц, 1H), 3,51 (ddd, J=17,2, 8,2, 6,6 Гц, 1h), 3,25 (ddd, J=17,4, 8,8, 5,0 Гц, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,33 (dq, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,33, 167,95, 164,97, 162,56, 144,68, 139,16, 134,61, 133,85, 129,43, 128,70, 127,63, 122,90, 115,87, 115,24, 114,92, 102,48, 72,54, 61,28, 44,84, 35,77, 34,98, 31,52, 27,68, 21,45. Хиральная ВЭЖХ свободного основания: ^)-2-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-иламино)-№,№диметилацетамид элюировали, используя 15% изо-PrOH в гексане плюс 0,3% DEA: 98,5% ее, tR = 41,19 мин. ^)-2-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-иламино-№,№диметилацетамид 91 может быть получен аналогично из ^)-2-(третбутоксикарбонил(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)амино)уксусной кислоты, tR для ^)-энантиомера = 34,35 мин. Альтернативный способ описан ниже.
Соединение 91 получали из INT-9, используя последовательно общие методики 9, 3 и 4.
^)-трет-Бутил 4-циано-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамат
Получали, используя общую методику 9. К раствору (Ъ)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-1Н-инден- 43 035768
1-илкарбамата INT-9 (3,0 г, 1,16 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaH (1,39 г 60% дисперсии в минеральном масле, 34,8 ммоль) при 0°С при перемешивании в течение 3 ч, затем добавляли 2-χλορ-Ν,Νдиметилацетамид (2,82 г, 23,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно гасили водой (3 мл) при 0°С. Смесь разделяли между ЕА (3x20 мл) и водой (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали хроматографией (ДХМ/MeOH) с получением продукта 3,82 г (96,0%) ^-третбутил 4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамата в виде светлокоричневого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C19H25ClN6O6; 343,4; обнаруж. 366,1 [M+Na]+, tR = 3,16 мин.
^)-трет-Бутил 2-(диметиламино)-2-оксоэтил(4-(№гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-Ш-инден1 -ил)карбамат
Получали, используя общую методику 3. К раствору ^)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-Ш-инден1-ил-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамата (3,8 г, 11,07 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,92 г, 27,67 ммоль) и триэтиламин (2,8 г, 27,67 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 85°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между ДХМ (3x10 мл) и водой (10 мл). Объединенные органические слои сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 4,10 г (87,7%) ^)-трет-бутил 2-(диметиламино)-2-оксоэтил(4-^-гидроксикарбамимидоил)2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамата, который имел чистоту 65%, и его использовали непосредственно на следующей стадии эксперимента. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C19H28N4O4; 376,45; обнаруж. 377,2 [М+Н]+, tR = 1,85 мин.
^)-трет-Бутил 4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 ил(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамат
Получали, используя общую методику 4. К раствору 3-циано-4-изопропоксибензойной кислоты (1,35 г, 6,6 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли HOBt (1,34 г, 9,9 ммоль) и EDC (1,89 г, 9,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ^)-трет-бутил 2(диметиламино)-2-оксоэтил-(4-(№гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)карбамат (3,82 г, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разделяли между ЕА (3x10 мл) и NaHCO3 (50 мл). Органические слои объединяли, сушили MgSO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения ^)-трет-бутил 4-(Х-(3-циано-4-изопропоксибензоилокси)карбамимидоил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил (2-(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамата. Это промежуточное соединение (3,2 г, 5,68 ммоль) растворяли в DMF (15 мл) и нагревали при 95°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (30 моль) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Органическую фазу сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,36 г (78,4%) ^-третбутил 4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 Ы-инден-1 -ил-(2(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамата в виде светло-коричневого твердого вещества, и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии эксперимента.
(S)-2-(4-(5-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-1 -иламино)-Н^диметилацетамид (соединение 91)
К раствору сырого ^)-трет-бутил 4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-Ш-инден-1-ил(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)карбамата (2,36 г, 4,33 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4N HCl в диоксане (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакционную смесь концентрировали и затем суспендировали в Et2O. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 2,3 г (78,4%) соли HCl ^)-2-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 И-инден-1 -ι 1ламино)-\,\-диметилацетамида 91,
- 44 035768 который имел чистоту 95%. Материал может быть далее перекристаллизован из изопропанола. LCMSESI (m/z) рассчит. для C25H27N5O3: 445,51; обнаруж. 446,2 [М+Н]+, tR = 2,55 мин.
1И ЯМР и 13С для C25H28N5O3Cl: (400 МГц, ДМСО) δ 9,46 (s, 2H), 8,53 (d, J=2,3, 1H), 8,42 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J=7,6, 1H), 7,97 (d, J=7,6, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 4,99 (hept, J=6,1, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,12 (d, J=16,0, 1H), 4,04 (d, J=16,0, 1H), 3,59 - 3,44 (m, 1H), 3,30 - 3,11 (m, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,602,51 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,0, 6H).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,30, 167,95, 164,93, 162,54, 144,69, 139,17, 134,61, 133,83, 129,39, 128,77, 127,58, 122,86, 115,87, 115,23, 114,92, 102,47, 72,54, 61,26, 44,73, 35,77, 34,99, 31,54, 27,61, 21,45.
Хиральная ВЭЖХ свободного основания: ^)-2-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-иламино)-НГдиметилацетамид элюировали, используя 15% изопропанол в гексане, плюс 0,3% DEA: >99,9% ее, tR = 34,35 мин. (К)-2-(4-(5-(3-Циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-иламино)-НГдиметилацетамид 90 может быть получен аналогично из (К)-трет-бутил 4-циано-2,3-дигидро-1И-инден-1-илкарбамата. tR для (К-)-энантиомера = 41,19 мин.
Соединения 92-101 и 252 получали, используя общую методику 4.
Метил 3-бром-5-гидроксибензоат
В колбу, содержащую 3-бром-5-гидроксибензойную кислоту (2,0 г, 9,2 ммоль), в безводном MeOH (10 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли AcCl (912 мкл, 12,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Органические слои сушили и концентрировали с получением 2,1 г (97%) метил 3-бром-5-гидроксибензоата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C8H7BrO3: 231,04; обнаруж. 232,9 [М+Н]+, tR = 3,06 мин.
Метил 3-бром-5-изопропоксибензоат
В колбу, содержащую метил 3-бром-5-гидроксибензоат (2,1 г, 8,9 ммоль), в безводном DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (2,47 г, 17,9 ммоль) и 2-йодпропан (1,07 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи, затем разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Органические слои сушили и концентрировали с получением 1,81 г (75%) метил 3-бром-5-изопропоксибензоата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C11H13BrO3: 273,12; не наблюдали m/z ион, tR = 4,17 мин. Метил 3 -циано-5-изопропоксибензоат
Раствор метил 3-циано-5-изопропоксибензоата (1,81 г, 6,6 ммоль) в безводном NMP (15 мл) дегазировали 3 раза. Добавляли цианид цинка (1,56 г, 13,3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (38 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь дегазировали еще 4 раза. Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 65°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь дегазировали и перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Органические слои сушили и концентрировали с получением сырого масла, которое разбавляли в ДХМ и очищали хроматографией (ЕА/гексан) с получением 1,19 г (82%) метил 3-циано-5-изопропоксибензоата в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C12H13NO3: 219,2; обнаруж. 220,1 [М+Н]+, tR = 3,60 мин.
-Циано-5 -изопропоксибензойная кислота
- 45 035768
К раствору метил 3-циано-5-изопропоксибензоата (1,19 г, 5,4 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли 5N NaOH (3 мл, 15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли 1N HCl и экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои сушили Na2SO4 и концентрировали с получением 920 мг (83%) 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C11H11NO3: 205,2; обнаруж. 206,1 [М+Н]+, tR = 2,97 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=2,6, 1,4 Гц, 1H), 4,71 - 4,56 (m, 1H), 1,38 (dd, J=6,1, 2,2 Гц, 6Н).
4-Циано-3 -изопропоксибензойная кислота.
Получали аналогично 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоте исходя из 4-бром-3гидроксибензойной кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C11H11NO3: 205,2; обнаруж. 206,1 [М+Н]+, tR = 2,90 мин.
5-Циано-2-изопропоксибензойная кислота.
Получали аналогично 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоте исходя из 5-бром-2гидроксибензойной кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C11H11NO3: 205,2; обнаруж. 206,1 [М+Н]+, tR = 2,70 мин.
Метил 3-хлор-4-изопропоксибензоат.
Получали из метил 3-хлор-4-гидроксибензоата в соответствии с методикой, описанной для получения метил 3-бром-5-изопропоксибензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для СпН13СЮ3: 228,7; обнаруж. 229,1 [М+Н]+, tR = 3,90 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,05 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,67 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 3,89 (s, 3Н), 1,37 (dd, J=34,4, 30,1 Гц, 6Н).
-Хлор-4 -изопропоксибензойная кислота.
Получали из метил 3-хлор-4-изопропоксибензоата в соответствии с методикой, описанной для получения 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для С10НпС1О3: 214,7; обнаруж. 215,0 [М+Н]+, tR = 3,22 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,94 (s, 1H), 7,98 - 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,80 (dt, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 1,33 (t, J=5,6 Гц, 6Н).
Метил 3-бром-4-(циклопропилметокси)бензоат.
Получали из метил 3-бром-4-гидроксибензоата и циклопропилметилбромида в соответствии с методикой, описанной для получения метил 3-бром-5-изопропоксибензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C12H13BrO3: 285,1; не наблюдали m/z, tR = 3,96 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,22 (t, J=2,8 Гц, 1H), 8,02 - 7,88 (m, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,88 (d, J=5,5 Гц, 3Н), 1,41 - 1,26 (m, 1H), 0,76 - 0,59 (m, 2H), 0,52 - 0,31 (m, 2H).
Метил 3-циано-4-(циклопропилметокси)бензоат.
Получали из метил 3-бром-4-(циклопропилметокси)бензоата в соответствии с методикой, описанной для получения метил 3-циано-5-изопропоксибензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C13H13NO3: 231,3; не наблюдали m/z, tR = 3,97 мин.
3-Циано-4-(циклопропилметокси)бензойная кислота.
Получали из метил 3-циано-4-(циклопропилметокси)бензоата в соответствии с методикой, описанной для получения 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C12H11NO3: 217,2; не наблюдали m/z, tR = 2,92 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 - 8,08 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,09 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,28 (s, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 2H), 0,49 - 0,31 (m, 2H).
Метил 3 -бром-5 -(трифторметокси)бензоат.
Получали из 3-бром-5-(трифторметокси)бензойной кислоты в соответствии с методикой, описанной для получения метил 3-бром-5-гидроксибензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C9H6BrF3O3: 299,0; не наблюдали m/z, tR = 4,08 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,12 (dd, J=3,9, 2,4 Гц, 1H), 7,83 (dt, J=2,2, 1,2 Гц, 1H), 7,57 (ddd, J=2,4, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 3Н).
Метил 3 -циано-5 -(трифторметокси)бензоат.
Получали из метил 3-бром-5-(трифторметокси)бензоата в соответствии с методикой, описанной для получения метил 3-циано-5-изопропоксибензоата. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C10H6F3NO3: 245,2; не наблюдали m/z, tR = 4,43 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3Н).
3-Циано-5-(трифторметокси)бензойная кислота.
Получали из метил 3-циано-5-(трифторметокси)бензоата в соответствии с методикой, описанной для получения 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоты. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C9H4F3NO3: 231,1; не наблюдали m/z, tR = 2,38 мин.
^)-3-(3-(1-Амино-2.3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрил (соединение 92)
- 46 035768
Получали из 3-цианобензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C18H14N4O: 302,3; обнаруж. 286,1 [M-NH2]+, tR = 0,78 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,67 - 8,60 (m, 1H), 8,54 - 8,47 (m, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,89 (d, J=0,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,12 - 2,93 (m, 1H), 2,48 2,39 (m, 1H), 2,12 - 1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 1H).
Щ)-3-('3-(1-Амино-2.3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1.2.4-оксадиазол-5-ил)-5-(три(|)торметокси)бензонитрил (соединение 93)
Получали из 3-циано-5-(трифторметокси)бензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMSESI (m/z) рассчит. для Ci9Hi3F3N4O2: 386,3; обнаруж. 370,0 [М-КН2]+, tR = 2,61 мин.
^)-4-(5-(3-Хлор-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин (соединение 95)
Получали из 3-хлор-4-изопропоксибензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C20H20ClN3O2: 369,8; обнаруж. 353,1 [М-КН2]+, tR=1,70 мин.
^)-4-(5-(4-Изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин (соединение 96)
Получали из 4-изопропоксибензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C20H21N3O2: 335,4; обнаруж. 319,1 [M-NH2]+, tR = 1,64 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,11 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 8,02 - 7,89 (m, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 3,12 - 2,91 (m, 2Н), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
^)-3-(3-(1-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-изопропоксибензонитрил (соединение 97)
Получали из 3-циано-5-изопропоксибензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI
- 47 035768 (m/z) рассчит. для C21H20N4O2: 360,4; обнаруж. 344,1 [M-NH2]+, tR = 2,59 мин.
^)-4-(3-(1-Амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил (соединение 98)
Получали из 4-циано-3-изопропоксибензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C21H20N4O2: 360,4; обнаруж. 344,1 [M-NH2]+, tR = 2,52 мин.
^)-3-(3-(1-Амино-2,3-д игидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-изопропоксибензонитрил (соединение 99)
Получали из 5-циано-2-изопропоксибензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C2iH20N4O2: 360,4; обнаруж. 344,1 [M-NH2]+, tR = 1,86 мин.
^)-5-(3-(1-Амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-(циклопропилметокси) бензонитрил (соединение 100)
Получали из 3-циано-4-(циклопропилметокси)бензойной кислоты, используя общую методику 4. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C22H20N4O: 372,4; обнаруж. 356,1 [M-NH2]+, tR = 1,61 мин.
2-Гидрокси-5-(3-(1-((2-гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензонитрил (соединение 102)
К 5-(3-(1-((2-гидроксuэтuл)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изоnропоксибензонитрилу (15,0 мг, 0,37 ммоль) в DCE (3 мл) добавляли BCl3 (1,85 мл 1М раствора в ДХМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали, и остаток очищали хроматографией (ДХМ/MeOH) с получением 900,0 мг (67%) 2-гидрокси-5-(3-(1-((2гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрила 102 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C20H18N4O3: 362,4; обнаруж. 363,1 [М+Н]+, tR = 2,13 мин. Энантиомерно чистые материалы могут быть получены аналогично из (R)- или (S)-5-(3-(1-(2гидроксиэтиламино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила.
Общая методика 11. Алкилирование фенолов.
К раствору инданфенола (1 экв.) в DMA (0,75М) добавляли подходящий алкилгалогенид (2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 75°С до исчезновения исходного фенола по данным ТСХ. Растворитель упаривали, и смесь экстрагировали ЕА и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Конечное соединение очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 103, 104, 106, 108 и 109 получали, используя общую методику 11.
5-(3-(1-((2-Гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изобутоксибензонитрил (соединение 103)
- 48 035768
Получали, используя общую методику 11. К раствору 2-гидрокси-5-(3-(1-(2-гидроксиэтиламино)2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрила 102 (15,0 мг, 0,041 ммоль) в DMA (2 мл) добавляли K2CO3 (16,9 мг, 0,12 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (11,3 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 75°С. Растворитель упаривали и смесь разделяли между ЕА и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили MgSO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Конечное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6,31 мг (37%) 5-(3-(1-((2гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изобутоксибензонитрила 103 в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24Hi6N4O3: 418,5; обнаруж. 419,2 [М+Н]+, tR = 2,61 мин.
Общая методика 12. Алкилирование, ацилирование и сульфонилирование вторичных аминов.
К перемешиваемому раствору вторичного (R)- или (А)-инданамина (1 экв.) при 0°С в ДХМ (0,04М) добавляли подходящий алкилгалогенид, хлорангидрид кислоты или сульфонилхлорид (1,5 экв.). Добавляли триэтиламин (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения всего инданамина. Реакционные смеси гасили водой, концентрировали в высоком вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетилзащищенные производные продукты очищали после удаления аце тильной группы.
Соединения 110-117 получали, используя общую методику 12.
^)-М-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-М(2-гидроксиэтил)метансульфонамид (соединение 112)
O-N
Получали, используя общую методику 12. К перемешиваемому раствору ^)-2-((4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)амино)этилацетата (20 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (10,2 мг, 0,08 ммоль), затем триэтиламин (9,08 мг, 0,08 ммоль)) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (1 мл), экстрагировали ДХМ (2x1 мл) и объединенные экстракты сушили MgSO4. Органические слои концентрировали с получением 23 мг (50%) ^)-2-(Ы-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3 -дигидро-1 H-инден-1 -ил)метилсульфонамида)этилацетата, который использовали на следующей стадии без очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H28N4O6S: 524,2; обнаруж. 547,1 [M+Na]+, tR = 3,82 мин.
К раствору ^)-2-(№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)метилсульфонамидо)этилацетата (12 мг, 0,22 ммоль) в смеси 1:1 MeOH/H2O добавляли K2CO3 (9,48 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали досуха. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением (R)№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-Ы-(2гидроксиэтил)метансульфонамида 112. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H26N4O5S: 482,2; обнаруж. 505,1 [M+Na]+, tR = 3,55 мин.
Общая методика 13. Восстановительное аминирование инданаминов.
К раствору первичного или необязательно замещенного вторичного (R)- или (А)-инданамина (1 экв.) в MeOH (0,01М) добавляли уксусную кислоту (0,01 экв.) и подходящий альдегид (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25-50°С до окончания образования имина (2-18 ч). Добавляли боргидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия (10 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до окончания восстановления (2-8 ч). Растворитель упаривали и к остатку добавляли NaHCO3, затем экстрагировали ЕА. Органический слой собирали и сушили Mg2SO4. Конечный продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Соединения 119, 156-162 и 208-210 получали, используя общую методику 13.
^)-5-(3-(1-(((1Н-Имидазол-2-ил)метил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)2-изобутоксибензонитрил (соединение 158)
- 49 035768
Получали, используя общую методику 13, из Ш-имидазол-2-карбальдегида, нагревая при 50°С в течение 2 ч, восстанавливая NaBH4 в течение 2 ч. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H26N6O2: 440,5; обнаруж. 441,2 [М+Н]+, tR = 2,49 мин.
2-Изопропокси-5-(3-((S)-1-(((2R,3S,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрил (соединение 119)
Получали, используя общую методику 13. К раствору (Я)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 50 (50 мг, 0,14 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли (2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентаналь (20,71 мг, 0,14 ммоль) и уксусную кислоту (2 капли) при перемешивании в течение 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли боргидрид натрия (52,2 мг, 1,38 ммоль) при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x10 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Mg2SO4. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8,68 мг (25%) 2-изопропокси-5-(3((S)-1-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензонитрила 119 в виде твердого вещества. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C26H30N4O6: 494,5; обнаруж. 495,2 [М+Н]+, tR = 2,42 мин.
^)-2-Изопропокси-5-(3-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензонитрил (соединение 125)
К раствору (R)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1,2,4-оксαдиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49 (18 мг, 0,05 ммоль) в DMA (0,5 мл) добавляли DIEA (87 мкл, 0,5 ммоль) и метилвинилсульфон (53 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением (К_)-2-изопропокси-5-(3-(1-((2-(метилсульфонил)этил)амино)-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрила 125. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H26N4O4S: 466,2; обнаруж. 467,1 [М+Н]+, tR = 2,58 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,77 (hept, J=6,1 Гц, 1H), 4,33 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,44 (ddd, J=17,5, 8,7, 4,8 Гц, 1H), 3,36 - 3,10 (m, 5Н), 3,03 (s, 3Н), 2,57 - 2,43 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,04, 168,94, 162,76, 146,05, 143,49, 134,11, 133,92, 128,24, 127,03, 126,83, 123,28, 116,84, 115,33, 113,58, 103,88, 72,76, 63,05, 55,41, 42,42, 40,86, 32,98, 31,86, 21,75.
Соединение 126 получали аналогичным образом.
Общая методика 14. Получение инданамидов через хлорангидриды кислот.
К перемешиваемому раствору (R)- или ^)-инданамина (1 экв.) в ДХМ (0,25М) добавляли ТЭА (3 экв.) и подходящий хлорангидрид кислоты (1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали и сырой продукт выделяли после разделения между насыщенным раствором NH4Cl и ДХМ, затем насыщенным раствором NaHCO3 и ДХМ. Чистый продукт может быть получен перекристаллизацией из спиртовых растворителей.
Соединения 122, 138 и 139 получали, используя общую методику 14.
^)-№(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)ацетамид (соединение 139)
- 50 035768
Получали, используя общую методику 14. К перемешиваемому раствору гидрохлорида (S)-5-(3-(1амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 50 (500 мг, 1,26 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТЭА (527 мкл, 378 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (135 мкл, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали последовательно насыщенным раствором NH4C1 и NaHCO3. Органические слои сушили MgSO4, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовывали из горячего этанола (75 мл) с получением 420 мг (83%) (Ь)^-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)ацетамида 139 в виде белых кристаллов. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H22N4O3: 402,2; обнаруж. 403,1 [М+Н]+, tR = 8,77 мин (способ 2). Элементный анализ определен для C23H22N4O3; С рассчит. = 68,64%; обнаруж. = 68,54%. H рассчит. = 5,51%; обнаруж. = 5,36%. N рассчит. = 13,92%; обнаруж. = 13,85%.
1НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,58 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (dd, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 8,39 (d, J=8,2 Гц, 1H) 8,08 (t, J=4,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,57 - 7,47(m, 2H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), 5,20 - 4,97 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,25 -3,00 (m, 1H), 2,55 -2,50 (m, 1H), 1,96 (s, 3Н), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,14, 169,85, 168,85, 162,79, 144,91, 143,26, 134,16, 133,89, 128,49, 127,40, 126,86, 123,29, 116,82, 115,29, 113,56, 103,97, 72,77, 54,56, 33,67, 31,70, 23,50, 21,75.
Хиральная ВЭЖХ: ^)-Х-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидроШ-инден-1-ил)ацетамид элюировали, используя 10% изо-PrOH в гексане, плюс 0,3% DEA: >99,9% ее, tR = 15,09 мин. (R)-N-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 ил)ацетамид 138 получали аналогично из (К)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49: >99,9% ее, tR для (И)-энантиомера = 16,44 мин.
Общая методика 15. Получение инданкарбаматов.
К перемешиваемому раствору (R)- или (^)-инданамина (1 экв.) в DMF (0,05М) добавляли DIEA (3 экв.) и подходящий хлорформиат (2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли препаративной ВЭЖХ очисткой.
Соединения 149-153 получали, используя общую методику 15.
(К)-Метил (4-(5-(3 -циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 ил)карбамат (соединение 149)
Получали, используя общую методику 15. К перемешиваемому раствору (И)-5-(3-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49 (20,0 мг, 0,05 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (19,4 мг, 0,15 ммоль) и метилхлорформиат (9,5 мг, 0,1 ммоль) в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали и остаток растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2,35 мг (11%) (К)-метил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-д игидро-Ш-инден-1-ил)карбамата 149. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H22N4O4: 418,2; обнаруж. 419,1 [М+Н]+, tR = 3,85 мин.
1HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,43 -5,18 (m, 1H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,90 - 4,63 (m, 1H), 3,77 (d, J=27,4 Гц, 3Н), 3,59 -3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,01 (m, 1H), 2,68 (ddd, J=12,7, 8,2, 4,7 Гц, 1H), 2,05 - 1,75 (m, 1h), 1,47 (t, J=5,6 Гц, 6Н).
13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 167,82, 163,56, 157,51, 151,63, 139,77, 137,77, 128,85, 128,63, 123,19, 122,08, 121,53, 117,97, 111,55, 110,03, 108,32, 98,67, 51,00, 46,99, 28,68, 26,28, 24,46, 16,50.
(И.)-2-Изопропокси-5-(3 -(1 -(2-оксооксазолидин-3 -ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)бензонитрил (соединение 154)
- 51 035768
К перемешиваемому раствору (К-)-трет-бутил (4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)(2-гидроксиэтил)карбамата INT-22 в DMF (1 мл) добавляли NaH (6 мг, 0,15 ммоль, 60% раствор в минеральном масле). После перемешивания в течение 20 ч реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Объединенные водные экстракты снова экстрагировали ЕА. Объединенные органические экстракты сушили Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ЕА/гексан) с получением 11,9 мг (29%) ^)-2-изопропокси-5-(3-(1-(2оксооксазолидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)бензонитрила 154. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C22H22N4O4: 430,5; обнаруж. 431,1 [М+Н]+, tR = 3,72 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,14 (t, J=4,4 Гц, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,13 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 4,80 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 4,35 (qt, J=15,7, 7,8 Гц, 2Н), 3,56 - 3,39 (m, 2Н), 3,25 (dtd, J=24,4, 8,6, 7,1 Гц, 2Н), 2,65 - 2,48 (m, 1H), 2,10 (ddt, J=13,7, 9,0, 7,1 Гц, 1h), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
Соединение 155 получали аналогичным образом.
^)-№-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2метоксиэтансульфонамид (соединение 163)
Получали, используя общую методику 8А. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H26N4O5S: 482,2; обнаруж. 505,1 [M+Na]+, tR = 9,57 мин (способ 2). Элементный анализ определяли для C24H26N4O5S; С рассчит. = 59,74%; обнаруж. = 59,34%; Н рассчит. = 5,43%; обнаруж. = 5,37%; N рассчит. = 11,61%; обнаруж. = 11,46%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,12 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,13 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,06 (q, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (hept, J=6,0 Гц, 1H), 4,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,97 - 3,78 (m, 2H), 3,50 (ddd, J=17,4, 8,9, 3,4 Гц, 1H), 3,40 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3,39 (s, 3Н), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 2,71 (dtd, J=12,9, 8,1, 3,5 Гц, 1H), 2,07 (ddd, J=16,4, 13,0, 8,6 Гц, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,90, 168,49, 162,70, 144,03, 142,51, 133,89, 133,84, 128,52, 127,31,
127,12, 123,02, 116,53, 115,28, 113,65, 103,61, 72,79, 66,92, 59,02, 58,70, 52,98, 34,29, 31,49, 21,72.
Хиральная ВЭЖХ: ^)-№-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-2-метоксиэтансульфонамид элюировали, используя метанол (хиральный способ 2): >99,9% ее, tR = 11,26 мин. ^)-№-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метоксиэтансульфонамид 164 получали аналогичным образом: >99,9% ее, tR для ^)-энантиомера = 9,11 мин (хиральный способ 2).
Общая методика 16. Получение индансульфонамидных эфиров.
К перемешиваемому раствору (R)- или ^)-инданамина (1 экв.) в ДХМ (0,2М) добавляли сульфонилхлорид (1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырую реакционную смесь разделяли между ДХМ и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили MgSO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией.
Соединения 72, 182 и 183 получали, используя общую методику 16.
^)-Метил 2-(№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил)сульфамоил)ацетат (соединение 72)
Получали, используя общую методику 16. К перемешиваемому раствору ^)-5-(3-(1-амино-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 50 (0,36 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли метил-2-(хлорсульфонил)ацетат (112 мг, 0,6 ммоль). Через 0,5 ч сырую реакционную смесь разделяли между ДХМ и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили
- 52 035768
MgSO4. концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ЕА/гексан) с получением 0,21 г (42%) ^)-метил 2-(М(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)ацетата 72. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C24H24N4O6S: 496,1; обнаруж. 519,1 [M+Na]+, tR = 3,71 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,13 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,20-5,00 (m, 2Н), 4,78 (hept, J=6,2 Гц, 1H), 4,16 (d, J=14,9 Гц, 1H), 4,08 (d, J=14,9 Гц, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,51 (ddd, J=17,4, 8,9, 3,5 Гц, 1H), 3,28 3,11 (m, 1H), 2,71 (dtd, J=11,3,8,1,3,6 Гц, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
(К)-Метил 2-(М-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил)сульфамоил)ацетат получали аналогично из (К)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49.
Общая методика 17. Получение индансульфонамидов кислот.
К перемешиваемому раствору (R)- или ^)-индансульфонамидного эфира (1 экв.) в MeOH (0,2М) добавляли 6N NaOH (2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь концентрировали, затем разделяли между ДХМ/IPA и 1N HCl. Органический слой сушили MgSO4, концентрировали и выделяли после препаративной очистки ВЭЖХ.
Соединения 71, 184 и 185 получали, используя общую методику 17.
^)-2-(М-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)уксусная кислота (соединение 184)
Получали, используя общую методику 17. К перемешиваемому раствору (И)-метил 2-(N-(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата (0,40 г, 0,8 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли 6N NaOH (0,27 мл). Через 24 ч сырую реакционную смесь концентрировали, затем разделяли между ДХМ/IPA и 1N HCl. Органический слой сушили MgSO4 и концентрировали с получением 0,35 г (91%) ^)-2-(М(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамоил)уксусной кислоты 184. Аналитически чистый образец получали препаративной ВЭЖХ очисткой. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H22N4O6S: 482,1; обнаруж. 505,1 [M+Na]+, tR = 8,72 мин (способ 2).
^)-2-(М-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)сульфамоил)уксусную кислоту получали аналогично из ^)-метил 2-(Ы-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата.
Общая методика 18. Получение индансульфонамидов спиртов.
К перемешиваемому раствору (R)- или ^)-индансульфонамидного эфира (1 экв.) в ТГФ (0,06М) добавляли боргидрид натрия (4 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 75°С и по каплям добавляли метанол (1 экв.). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток разделяли между ДХМ и 0,5N HCl. Органический слой сушили MgSO4, концентрировали и очищали перекристаллизацией.
Соединения 186-188 получали, используя общую методику 18.
(R)-N-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2гидроксиэтансульфонамид (соединение 186)
Получали, используя общую методику 18. К перемешиваемому раствору (И)-метил 2-(N-(4-(5-(3циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата (0,72 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли боргидрид натрия (0,24 г, 6,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 75°С и по каплям добавляли метанол (0,06 мл, 1,5 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток разделяли между ДХМ и 0,5N HCl. Органический слой сушили MgSO4, концентрировали и перекристаллизовывали из метанола с получением 0,40 г (60%) (R)-N-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден1-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида 186. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C23H24N4O5S: 468,2; обнаруж. 491,1 [M+Na]+, tR = 8,64 мин (способ 2). Элементный анализ определяли для C23H24N4O5S; С рассчит. = 58,96%; обнаруж. = 58,86%; H рассчит. = 5,16%; обнаруж. = 5,08%; N рассчит. = 11,96%; обнаруж. = 11,78%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,38 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,10 (d, J=7,7 Гц, 1H),
- 53 035768
7,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,05 (q, J=7,9 Гц, 1H), 4,94 - 4,69 (m, 2Н), 4,30 - 3,91 (m, 2Н), 3,49 (ddd, J=17,4 8,8, 3,5 Гц, 1H), 3,39 (td, J=4,8, 1,6 Гц, 2Н), 3,25-3,07 (m, 1H), 2,71 (dtd, J=11,5, 8,0, 3,6 Гц, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,30, 168,79, 162,95, 143,72, 142,80, 134,25, 134,04, 129,06, 127,76, 127,23, 123,52, 116,84, 115,41, 113,72, 104,06, 72,94, 59,01, 57,56, 55,84, 34,85, 31,61, 21,88.
Хиральная ВЭЖХ: (К)-№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидроШ-инденЛ-и.луЗ-гидроксиэтансу.льфонамид элюировали метанолом (хиральный способ 2): 99,9% ее, tR = 8,59 мин.
(S)-N-(4-(5-(3-Цuано-4-uзопропоксuфенuл)-1,2,4-оксадuαзол-3-uл)-2,3-дuгидро-1H-uнден-1-uл)-2гидроксиэтансульфонамид 187 получали аналогично из ^)-метил 2-(К-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамоил)ацетата: >99,9% ее, tR для (Ь)-энантиомера = 6,62 мин (хиральный способ 2).
Общая методика 19. Получение индансульфонамидамида.
К перемешиваемому раствору (R)- или (Ъ)-индансу.льфонамида кислоты (1 экв.) в DMF (0,25М) добавляли EDC и N-гидроксибензотриазол. Через 5 мин добавляли амин и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь добавляли по каплям к воде и твердое вещество отфильтровывали. Сырой материал очищали колоночной хроматографией.
Соединения 189-201 получали, используя общую методику 19.
(S)-2-(N-(4-(5-(3 -Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 ил)сульфамоил)-^№диметилацетамид (соединение 195)
Получали, используя общую методику 19. К перемешиваемому раствору ^)-2-(№(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1 -ил)сульфамоил)уксусной кислоты 71 (48 мг, 0,1 ммоль) в DMF (0,4 мл) добавляли N-гидроксибензотриазол (46 мг, 0,3 ммоль) и EDC (57 мг, 0,3 ммоль). Через 5 мин добавляли диметиламин (40 вес.% раствор в воде, 34 мкл, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли по каплям к воде (20 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Сырой материал очищали колоночной хроматографией (MeOH/ДХМ) с получением 36 мг (70%) ^)-2-(№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)сульфамоил)-^№диметилацетамида 195. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H27N5O5S: 509,2; обнаруж. 532,2 [M+Na]+, tR = 8,99 мин (способ 2). (R)-2-(N-(4-(5(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигндро-1Н-инден-1-ил)сульфамоил)-^№ диметилацетамид 194 получали аналогично из (К)-2-(№(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифеннл)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)сульфамоил)уксусной кислоты.
Диэтил 2,2-бис-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)малонат (INT-26)
К перемешиваемому раствору диэтил 2,2-бис-(гидроксиметил)малонат (330 мкл, 1,5 ммоль) в CH3CN (6 мл) при -15°С в атмосфере N2 по каплям добавляли Tf2O (324 мкл, 1,92 ммоль) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляли DIEA (653 мкл, 3,75 ммоль) в течение 15 мин. Через 2 ч добавляли дополнительно DIEA (653 мкл, 3,75 ммоль). Полученный раствор диэтил 2,2-бис-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)малоната INT-26 использовали непосредственно на следующей стадии.
(К)-Диэтил 1-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)азетидин-3,3-дикарбоксилат (INT-27)
CO2Et
К раствору (К)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидро-Ш-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49 (247 мг, 0,62 ммоль) в CH3CN (2 мл) при -10°С в атмосфере N2 добавляли диэтил 2,2бис-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)малонат INT-26 (3 мл 0,25-ммольный раствор в CH3CN). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, затем нагревали при 70°С в
- 54 035768 течение 18 ч. Смесь концентрировали, растворяли в ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили Na2SO4 и концентрировали с получением 93 мг (28%) сырого (К)-диэтил 1-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3 -дигидро-Ш-инден-1 -ил)азетидин-3,3-дикарбоксилата INT-27, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C30H32N4O6: 544,6; обнаруж. 545,2 [М+Н]+, tR = 3,03 мин.
(Д)-1-(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 202)
К перемешиваемому раствору сырого (И)-диэтил 1-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)азетидин-3,3-дикарбоксилата (93 мг, 0,17 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 6 N раствор NaOH (5 капель). Полученный раствор нагревали при 50°С в закрытом сосуде. Через 24 ч раствор концентрировали, растворяли в воде, нейтрализовали 1N раствором HCl и нагревали при 100°С. Через 15 ч добавляли дополнительно 1N раствор HCl, и смесь перемешивали при 105°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ и ЕА. Органические слои объединяли, сушили Na2SO4 и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (33%) (К)-1-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3 -дигидро-Ш-инден-1 -ил)азетидин-3 -карбоновой кислоты 202. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H24N4O4: 444,5; обнаруж. 445,2 [М+Н]+, tR = 2,55 мин. Соединение
203 получали аналогично.
Общая методика 20. Получение инданазетидинамида.
К раствору (R)- или ^)-инданазетидиновой кислоты в DMF (0,03 мМ) добавляли гидроксибензотриазол (1,3 экв.) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (1,3 экв.). Через 2 ч раствор активированной кислоты переносили в колбу, содержащую амин (2 экв.). Любые амины, используемые в виде соли, переводили в свободное основание добавлением DIEA (1,1 экв.). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали NaHCO3. Органические слои сушили Na2SO=, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (MeOH/ДХМ).
Соединения 204-207 получали, используя общую методику 20.
^)-№(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил)метансульфонамид (соединение 207)
Получали, используя общую методику 20. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C28H29N5O3: 483,6; обнаруж. 484,2 [М+Н]+, tR = 2,55 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=7,7, 0,8 Гц,
1H), 7,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=16,8, 9,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 4,05 (ddd, J=22,6, 15,0, 7,3 Гц, 4Н), 3,98 (dd, J=6,8, 3,1 Гц, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,47 3,34 (m, 2H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,23 -2,10 (m, 1H), 2,03 (ddd, J=13,0, 7,7, 3,7 Гц, 1H), 1,51 - 1,42 (m, 6H).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,92, 171,71, 169,02, 162,69, 144,54, 144,30, 134,12, 133,86, 128,22,
127,18, 126,66, 123,40, 116,96, 115,30, 113,51, 103,91, 72,69, 70,79, 55,05, 54,53, 49,77, 48,05, 32,13, 31,04,
28,64, 21,73, 15,34.
Общая методика 21. Получение инданмочевин.
К перемешиваемому раствору CDI (2 экв.) и Et3N (3 экв.) в ДХМ (0,16М) добавляли раствор (R)или (^)-инданамина (1 экв.) и Et3N (3 экв.) в ДХМ (0,01М) в течение 1 ч, затем этот раствор добавляли к полученному раствору амина (3 экв.) и Et3N (3 экв.) в ДХМ (0,4М) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч до исчезновения всего исходного материала. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/MeOH).
Соединения 120, 211-247 получали, используя общую методику 21.
(Д)-№(4-(5-(3-Циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил)-3гидроксиазетидин-1-карбоксамид (соединение 234)
- 55 035768
Получали, используя общую методику 21. К перемешиваемому раствору CDI ((268,5 мг, 1,66 ммоль) и Et3N (279,0 мг, 2,76 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор (К.)-5-(3-(1-амино-2,3-дигидроШ-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрила 49 (500,0 мг, 1,38 ммоль) и Et3N (279,0 мг, 2,76 ммоль) в ДХМ (10 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре, затем этот раствор добавляли к полученному раствору гидрохлорида азетидин-3-ола (453,54 мг, 4,14 ммоль)) и Et3N (418,55 мг, 4,14 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель упаривали и чистый продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/MeOH) с получением 474,32 мг (74,8%) (К)-У-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиαзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида 234. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C25H25N5O4: 459,5; обнаруж. 460,2 [М+Н]+, tR = 3,20 мин. Элементный анализ: С рассчит. для = 65,35%; обнаруж. = 65,07%; H рассчит. для = 5,48%; обнаруж. = 5,47%; N рассчит. для = 15,24%; обнаруж. = 15,14%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO3) δ 8,50 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 8,08 - 7,89 (m, 1H), 7,55 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=7,0, 5,9 Гц, 2Н), 6,72 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,57 (d, J=6,5 Гц, 1H), 5,23 (q, J=8,3 Гц, 1H), 4,98 (hept, J=6,1 Гц, 1H), 4,39 (ddd, J=11,3, 6,6, 1,9 Гц, 1H), 4,10 - 3,91 (m, 2Н), 3,60 (dt, J=8,6, 4,3 Гц, 2Н), 3,39 (ddd, J=9,4, 7,8, 2,3 Гц, 1H), 3,05 (dt, J=8,4, 5,2 Гц, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 1,95 1,74 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,10, 168,25, 162,48, 159,59, 147,03, 142,45, 134,57, 133,78, 127,32, 127,13, 126,97, 122,25, 115,98, 115,26, 114,86, 102,45, 72,52, 59,93, 59,08, 54,48, 32,86, 31,08, 21,48.
Хиральная ВЭЖХ: (К)-У-(4-(5-(3-циано-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро1H-инден-1-ил)-3-гидроксиазеτидин-1-карбоксамид 234 элюировали 15% EtOH в гексане: >99,9% ее, tR = 20,30 мин (хиральный способ 1). Соединение 235 получали аналогично из 50: >99,9% ее, tR для (S)энантиомера = 23,61 мин (хиральный способ 1).
Общая методика 22. Получение индансульфамидов.
К перемешиваемому раствору инданамина (1 экв.) в диоксане добавляли сульфамид (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Растворитель упаривали и смесь очищали колоночной хроматографией (MeOH/ДХМ), полученный выделенный материал перекристаллизовывали из MeOH.
Соединения 248-249 получали, используя общую методику 22.
(R)-N-(4-(5-(3-Циaно-4-изопропоксифенил)-1,2,4-оксaдиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил)сульфамид (соединение 248)
Получали, используя общую методику 22. К перемешиваемому раствору (К)-5-(3-(1-амино-2,3дигидро-Ш-инденН-илМДД-оксадиазол^-ил^-изопропоксибензонитрила 49 (50 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляли сульфамид (66 мг, 0,69 ммоль) и смесь нагревали при 110°С. Через 14 ч перемешивания растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией. Дополнительная очистка перекристаллизацией из MeOH приводила к получению 15,9 мг (26%) (К)-У-(4-(5-(3-циано-4изопропоксифенил)-1,2,4-оксадиaзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамида 248. LCMS-ESI (m/z) рассчит. для C21H21N5O4S: 439,5; обнаруж. 440,1 [М+Н]+, tR = 3,42 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 8,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=16,1, 7,9 Гц, 1H), 4,80 (dt, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,50 (ddd, J=17,5, 8,8, 3.7 Гц, 1H), 3,30 - 3,09 (m, 1H), 2,87 - 2,67 (m, 1H), 2,07 (dt, J=21,3, 8,2 Гц, 1H), 1,47 (t, J=6,3 Гц, 6Н).
Выбранные соединения и их соответствующие аналитические данные показаны в табл. 1, где данные LCMS собирали, используя способ 2 (см. общие способы). Энантиомерную чистоту определяли для ключевых промежуточных соединений и выбранных конечных соединений и использовали для синтеза остальных соединений.
- 56 035768
Таблица 1
Структура Номер соединения LCMS, время удерживания (мин) Хиральность инданового атома углерода
ο-n -.с/·’'-® о^ ОН 1 9,23 R
Л 2 9,25 S
л/У<° X
'Ън 3 8,69 R
он 4 8,68 S
ЧРЛ) 5 9,12 R
Ън , O-N Ν ΌΗ 6 9,08 S
/Г 7 10,54 R
Ън 8 10,54 S
'он —
Ън 9 10,13 R
10 10,09 S
он О' N /== •v/AL А И 8,91 R
12 8,91 S
ό'Ν'Ό —
7 13 10,72 R
14 11,96 R
А
Ο-Ν -ЛХг^АО W \-\^Сон Ν н 15 6,58 Рацемическая смесь
- 57 035768
O-N 7% Г ~Q 'Ai'V 16 6,42 Рацемическая смесь
- /1Л /—А P 17 6,24 Рацемическая смесь
Λ /^OH HN—( ^OH
^O- /°-N <Ma YA
/ < ? 18 6,52 Рацемическая
но7
0- ZAAn
N? /==/ 'nA P 19 5,31 Рацемическая смесь
HN—ДН
Λ- /г-х An JT УЛ A Г ’ XJ 20 5,63 Рацемическая смесь
N^\ J )
^0- p-V A ?? N^^N / 21 5,81 Рацемическая смесь
o- AA—An
N? /=/ 'nA P 22 7,36 Рацемическая смесь
θ- /1Л
Ы' /=/ nA P 23 6,65 Рацемическая смесь
“XD°
O'N —
'^O A N Y^Np Aa 24 6,40 Рацемическая смесь
Nh
Ο- /ЛА J
Ν ^=/ ^A P 25 5,51 Рацемическая смесь
HN^ /—\ ^N NH
O'N /=4
A Qn_o 26 5,77 Рацемическая
A N O'N H — смесь
A xA Я H \A 27 5,43 Рацемическая
I N O'N H смесь
xA S A-^ 28 5,62 Рацемическая
T N °'N H — смесь
A- xA о АР /^^NH2 29 5,47 Рацемическая
i H смесь
/ θΎΑ A J/ HO AH LA>H 30 6,21 Диастереомерная смесь
/ N O'VT A N / XnQ..nh2 31 5,69 Диастереомерная смесь
/ o'VA A N / AnQ-n^ 32 5,66 Диастереомерная смесь
- 58 035768
А-li 33 6,39 Диастереомерная смесь
Μ / Ρ~Ν тлу, Ν^\ II Η \-Λο __________________________________________L___________ °'Υν=\ W A Ν 7 /Г^ /°'N θΡ^Β // <ύ Ν \__/ M-y о Ч-ГА'-Ух У Т1 А о nct 1/ н он Ο-Ν ЛРр^УТ о N Н O-N ^А Jl 3 о^АА АА Ν Η II 0 o'V/=\ Α< Ν> F~\ н0 ~.. Л-γ Ч> Ν O-N FV^N oCTyA Ат ill Ν H = 34 35 36 37 38 39 40 41 42 6,37 6,70 6,83 6,70 6,51 9,22 6,86 6,02 6,26 Диастереомерная смесь Рацемический Рацемическая смесь Рацемическая смесь Рацемическая смесь Рацемическая смесь Рацемическая смесь Диастереомерная смесь Диастереомерная смесь
O-N Д AV^^O o^A /] ill y^N-x^OH Ν H ( 43 6,35 Диастереомерная смесь
—( О y°'N yy „ Η 44 6,61 Рацемическая смесь
—( Л~\ /°'Ν У'А Η '/ΝΗ 45 6,66 Рацемическая смесь
—/ Μ /°'Ν •yy Q 46 6,47 Рацемическая смесь
Μ /°'Ν / Q η ΜΝΗ 47 6,23 Рацемическая смесь
/ Λ-χ Ο-Ν ту ο 48 6,81 Рацемическая смесь
Ο-Ν лдУ“А? л νη> Ν 49 6,29 R
Ο-Ν /ί ΝΗ* Ν 50 6,42 S
- 59 035768
^0' Αρ 51 6,44 R
III Ν O-N А> А ΠΑγΝΗ2 о /А
^0' ? Ν pN V/°~N Я н «А 52 6,33 R
чо- -< я На /°~N н Хон 53 6,42 S, S
Ο- Ν я НА V/°~N ?/ н Хон 54 6,46 R, S
Я >кА Η·να V/°~N А й^стон 55 6,30 S, R
Я На А н^Аон 56 6,36 R, R
-/ ста /°'N
ο- Я На О 57 6,50 R
Ν С А
н А
O-N
Η' с р 58 6,61 Диастереомерная
/ J 1 1 смесь
III N н П
-/ ста </Ο'Ν
Ο- Ν Я На я о 59 6,58 R
н δ
-4 АА /°~N
0— Ν Я Ча 9 г 60 7,03 R
vnA<n-/ н S
O-N А А /А
Я N N Ан П 0 61 6,63 R
O-N А Ά
^0' С гА Я S 62 6,56 R
III N ч^Лон
о 0-N НА 0
г < АА 63 6,70 R, R
N Н II о
O-N
A О Лк 0
г N < АРон 0 64 6,71 R, S
0-N и А
Η О АЛ 9? 65 8,23 R
III ^'nA^oh
N н
-4 /°'N
ο- Я Η Р 66 6,44 R
Ν с Но
Vn^Anh2
-4 /АА An
0ν' Я % А 67 6,64 R
Н \
-4 /АА /°'N
ο- Я На 0 68 6,71 R
Ν Я Уо
Ни
- 60 035768
Λ- Hp. HN-S— 0 69 9,30 S
Ч- Я Чх X HN-S— 0 70 9,24 R
O-N Л \\
c Г^кГ РР О 71 8,72 S
/Г N O-N А К Н 0 Άιη —
c pSA РЧ о 72 9,51 S
4- N Я 4i Ляо 'Х)'' 73 9,63 S
( А 9 HN-S^ О
4- я ЧХ Я 74 6,75 R
ΗΝΑΆ_ о -ΝΗ \
4- я Чх ?, N-S^ н п’У -ΝΗ \ 75 6,66 S
4- Ν' я Чх ?. 76 10,35 R
N—S-\ н
4- р Чд
< я 77 6,96 R
ΗΝΑΆ. о -ΝΖ \
Л- р чх
4s г О 78 6,69 S
( 4-L о / —Ν \
4- Р 41 О 79 10,37 R
(
4,_ if Р Чх ?ч Ч /° -Ч~Ън 80 9,36 R
O-N х К
Я N Ry н о Ό 81 10,33 R
4- Р Чд
< С ?=, HN-S—4. δ^- />— ΝΗ ЧЧ 82 9,27 R
O-N А А ЧХ
Y N ч он 83 6,19 R
A- N Я чх ? ч он 84 6,46 S
O-N 3- он 85 6,30 R
O'N . - он 86 6,41 S
Η \ 87 6,80 S
Η*Ν^οχ 88 6,61 R
ΗΝ^Ο 89 6,66 S
Λ ν 90 6,58 R
4 Л? h^V\ ο 91 6,56 S
гъ vnh2 92 5,46 R
Ή *ΝΗ, 93 6,57 R
Ν 94 8,30 R
/ГА /°'Ν °4Ζ УЛ II ρ \|Η2 95 7,11 R
_/ /ГА /°'Ν °-m7? *νη2 96 6,55 R
>ν *νη2 97 6,41 R
VV \η2 98 6,39 R
η> %νη2 99 6,26 R
*νη2 100 6,47 R
- 62 035768
Н^СТОН 101 7,06 R
оЛ /=\ N 102 5,37 Рацемическая смесь
°Л /=\ стУ Я-N 103 6,80 Рацемическая смесь
но Т Ц-он 104 5,16 Диастереомерная Смесь
чп? н 105 6,44 S
/// N н 106 5,76 Рацемический
Ά? ТА 107 6,70 S
CTQCT5 w ^N^OH N н 108 6,56 Рацемическая смесь
УодУ'ЭО ^С^он N н 109 6,45 Рацемическая смесь
/N^CTOH 110 9,08 S
O'N МУХN 1 111 6,42 R
АА' N ? -s^o О 112 8,98 R
<8/ N Ао 113 8,45 R
<’ 8< Ν 114 6,64 R
эи7? >>< о 115 6,77 R
лн? 116 6,92 R
О—Ν лГДгг Ν ~ / O=S=:O ό 117 10,17 S
Ο'Ν «·ΓΈ Ν S он 118 6,09 R
Ν 119 6,15 S, R, S, R
- 63 035768
3,ί Α Ν 120 9,09 S
Ο-Ν 1 с n3( Η
X Ν 9 121 5,87 S
η2ν ^Ν^ Η Α-Νχ
0
1 J 3 XX 8 122 10,80 R
I Ο-Ν \3'Ν Α 3χ —
A ? Ν Al ' Ο-Ν L Α δζ X 123 7,38 S, S
Υ ι Ν s„ 124 6,89 R
Ν
Α, /FV Я-N
ο— /Л X 125 6,50 R
Ν с У ο ρ
\Ά >3
Η
X /FA Ο'Ν
ο—< // За 0 126 6,67 S
Ν τ θ,Ρ
Α X
Η
1 J 3 Ο'Ν Αν>3 Q Α 127 5,35 R
τ Η ο
1 J Ν 3 Ο-Ν 9 α 128 6,47 R
τ Ν Χα \3'ΝΖ Π X —
1 ί 3 Α^ν /\ Η η 129 6,48 R
I ^'νΑΤ Η ο
Ν
1 J 3 Ο-Ν ανΗ 9 0 130 6,95 R
•A3 τ \Α*ν ζ
ill Η 0
Ν
Ο'Ν ΑνΗ 3 ^ΝΗ
A J J Η 131 5,44 R
-АЗ Τ \3*ΝΖ
II Η
Ν
Χη Α
1 J 3 Α 3 У 132 5,64 R
τ \3*ΝΖ
ill Η 0
Ν
XJ ? Ο'Ν ανη χ. он ν3 133 6,34 R, R
II Η ο
Ν
?Ά он
χ+ 3 ανη 9 νύ 134 6,32 R, S
τ ο
Ν
0-Ν 3; )- 3
3 Α„ ^.Ν^Α-ΟΗ 135 6,24 R
Τ Ο
Ν
-4 /FA /'Ν
ο-( // 3J За 0 136 6,82 S
|ψ d Α
\
Ха
Α ? 9; Ι^ΟΗ 137 8,21 S
HI
Ν
- 64 035768
/ /—Ъ 7°'N F’y NH A 138 8,76 R
NH h у >A nA^f H A Τ€χ AFe? ___ H 0 / p-N •FT? N--\__k H ^^^OH О 139 140 141 142 143 144 145 146 8,76 7,01 9,83 7,11 6,33 6,71 7,01 6,65 S R S S R S S s
/ — p-N уму, . h о 147 7,18 Рацемическая смесь
Vciy . 148 )Н 6,78 S
/ P'N V , 149 9,74 R
лЛ N nA-,^ H ° 150 9,75 S
/ P~N лг^ H ° \ 151 10,14 R
1 __ p-N f ж H 0 X 152 10,15 S
, __ P~N 'T^ η OA^OH 153 8,60 S
-yAy л> 154 9,40 R
- 65 035768
/ ,___. O'-Ν О А/ 155 9,41 S
Xp HN^^ 0 156 7,39 R
HN^\^ о 157 7,39 S
O-N rc Ν Η T N HN-J' 158 5,86 S
O-N XL N H hXZ- 159 6,29 s
O-N AX N H X) 160 7,13 s
O-N XL? ill xx\ Ν H If/) ‘N 161 6,64 s
O-N τχ N H hX ж HN—S—' Χχ Χχ HN-sM n. ΗΝ-δΧ XL M 9 _/] hn-H Xp X( О /—nX h‘nX >x HN-X v О 162 163 164 165 166 167 168 169 6,95 9,55 9,56 9,95 9,75 9,73 6,92 7,05 s R s R R S R S
X Αχ HN-S^ О 170 6,96 R
- 66 035768
49^0* HN-S^ 0 171 6,78 R, R
*/Ч & чО rr /Ч™ Ч ° HN-S^ HN-S^ 0 О'ЧЛ—Z°'N τ' nA-. X 3θ 440 4p '—; 0 0 HN-S^ X-' ’Чу . 4 9 0 HN-S^ 4—' О 4r. τ' nA__ /7 4 9 CTNf4OH HN-S^ '-' О 172 173 174 175 176 177 178 6,76 6,91 6,81 7,12 6,94 7,06 6,81 R, S S,R s,s R R S R
4ip „ '—/ 0 /—N NH HN-S^ '—1 О 179 6,70 R
^Оч°т /-/ n4^-\ N& 4? CTN X H 6 он 180 6,75 R
4p , \—/ О \—OH HN-S^ V 0 181 6,80 R
4 /Γ\/Ο'Ν °-\ / ν 11 \=J f X) N <r^ \__/ 0 4N-S^. О н О— 182 9,54 S
4¾ 4N-S—ч О H δ?Η 1 о— 183 10,05 S
ЧЧрΝ 184 8,73 R
4 ΓΑ/θ'Ν ο-χ уЛ 1 // Г) \__/ ο \i-s-4 ρ Η он 185 8,71 S
- 67 035768
\__/ О /—он HN-S—' δ 186 8,58 R
τγ SN-S^ H О W)H Ή-S^ /у н β >-N^>-OH чп?„ *N—S—>. . н δ VNC^°H 'n-S^. /—\ н й У-ы^_/О *N—S—\ н ο-θ ιΜ-S^y /—\ н ° o^~N\-V О1 187 188 189 190 191 192 193 1 8,62 8,60 8,16 8,15 8,92 8,92 8,32 S R S R S R S
/ ο-N •ММ. Ν ν,ΚΛ но Ν / 194 8,98 R
HN-S^y / 8/M 195 8,96 S
~Qv« rA. Q?J-nh2 HN-S^ δ 196 8,37 S
H 6^nh2 0 197 8,36 R
HN-S^ / S>NH 198 8,61 S
'N-S—. H 6 >-NH О x 199 8,60 R
- 68 035768
s. Ν-S—\ Ζ\ Ηΰ>Κ> 200 8,90 S
V V ?8 N-S^. . н »>ΝΡ 201 8,91 R
/ /Γ'Ν οι
'Ρ Ν / /Г^ч Ο~Ν _4 \\ & Ν—1 Οτ0Η 0 202 6,60 R
'Ρ Ν ΑΛ Ο-Ν / \\ δ ν 203 6,54 S
f W ΟΙ δ ΐ2 / ΓΝ^ ο 204 6,59 R
о-θ' 0
Γ / Л—\ < Ο-Ν / \\ V 205 6,55 S
f 8 ν ο 206 6,52 S
/ Ο-Ν ζ \\
vy Ο V
Γ ο U a rN^ о 207 6,52 S
Αν Λ\ II
nA Ρ 208 6,80 S
/ Vой О
; < S но 209 6,42 S
V p-N Ρ / 210 6,63 S
Ρ~Ν SX 0 °=( СН“ 211 8,86 R
/ Λ—\ Μ
'Ρ Ν Λα Р.г н /Л Vo 212 8,84 S
/ л—\ Ο-Ν / \\
•ρ Ν ' W 5. й / V Vnh 213 6,52 R
/ л—\ ρ-Ν Эч \\
•ρ 0 °ч СУО 214 6,43 S
- 69 035768
/ P~N ТА H N^y*0H 215 8,40 R, S
/ Ρ~Ν A A Й θ^ΟΗ 216 8,41 s, s
н ц но 217 8,39 R
/ P~N тт, я НО / __ O-N / /ГЧ У \\ ~ 218 8,43 S
У -¾ 219 8,40 R,R
тт Η θ-ΟΗ 220 8,41 S,R
Н Q.....νη2 , O-N 221 6,36 R,R
ТА N nA, H ΐ^Ρ“ΝΗ2 222 6,28 R, S
aa Η ΝΛ H [).....nh2 223 6,35 S,R
1 P'N AT Η ΝΛ H L a“nh2 224 6,39 s, s
1 __ O-N AT N n4 H Ci ° xTr 225 9,57 R
ттч н о ° 226 9,61 S
ТТ И Лч^он 227 8,61 R
/ _ P'N ТТ н о ° ^(ЭН 228 8,57 R
ΆΑ
/ ТА J й с? ° 229 8,60 S
ТА, Ν ν4 н ....... 230 8,01 R,R
- 70 035768
A Ρ'Ν Ά V-OH 231 8,03 R, S
Λ Ο~Ν Π Η .....ΟΗ 232 8,01 S,R
Λ Ο-Ν Π.. Η Ν Лон 233 8,02 S, S
Ά Ο-Ν 'Ά 234 7,96 R
Й η он
АН Η ОН 235 7,95 S
Λ Ν p-N rVA Η' Α_-Ο Οχ 236 9,41 R
Λ Ν Ρ-Ν L Α^Ο οχ 237 9,40 S
Ν Ο-Ν A Ν^Μ- Η Ν Α^ο но 238 8,45 R
Λ Ν ρ-Ν A Η Ν Α^ο но 239 8,46 S
А Ν ρ-Ν rA Η Ν' Ο-Ν ^<эн 240 8,17 R
Λί Α< Η ,Ν Ο-Ν Аэн 241 8,19 S
Λ / /ГА. Ά, Η Ν'- ΑΑ .....Ν 242 6,39 R, R
•f Ν &, Η Ν' As \ / >-Ν / \ 243 6,65 R, S
•f Ν / Л Λ Й Ν- Ο-Ν .....Ν 244 6,51 S,R
Ν ';ν. \ / >—Ν / \ 245 6,45 s, s
Ά Ρ~ Ν r Λ Ν ΑΗ Ν 1 246 6,34 R
- 71 035768
/ P'N г Q / 247 6,47 S
O'N AAA III H nh2 248 8,67 R
O'N APP III H nh2 249 8,67 S
/ PN // <1 NH 4¼ 250 6,54 S
.P ZI 05 ¥ ¥ 251 7,61 R,R
1 гУ yf \¥-’nh2 0*% 252 5,85 R
253 R
Сравнительные примеры
Соединения 254 (CYM5442) и 255 включали в сравнительных целях.
(±)-2-((4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)амино)этанол (соединение 254)
(±)-4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ол (соединение 255)

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где соединение энантиомерно обогащено относительно хирального атома углерода, где соединение представляет собой
    способ включает следующие стадии:
    (i) получение соединения, включающего индановую группу, где кольцевой атом углерода пятичленного кольца индановой группы, где необходимо хиральное замещение, имеет оксогруппу, заме щающую этот атом углерода, а соединение имеет следующую структуру:
    - 72 035768
    (ii) реакция соединения стадии (i) с хиральным реагентом, где хиральный агент представляет собой хиральный сульфинамид в форме RS(=O)NH2, где R выбран из группы, состоящей из трет-бутила, разветвленного C2-6 алкила и C3-8 циклоалкила, с образованием соединения с одной из следующих структур:
    (iii) образование хирального центра при атоме углерода индановой группы, ранее связанного с оксогруппой, реакцией соединения стадии (ii) с восстанавливающим агентом, с образованием соединения с одной из следующих структур:
    (iv) преобразование соединения стадии (iii) в хиральный амин с образованием соединения с одной из следующих структур:
    (v) преобразование соединения стадии (iv) в защищенный хиральный амин с образованием соедипредставляет собой защитную группу трет- нения с одной из следующих структур, бутилоксикарбонил (Boc):
    P где
    (vi) реакция соединения стадии (v) с R галогенидом с образованием соединения с одной из следующих структур, где R представляет собой C1-4 алкил, где C1-4 алкил необязательно замещен 1 или несколькими заместителями, определенными R2, каждый R2 независимо может представлять собой H, галоген, OH, оксогруппу, =NH, NH2, -СООН, F, -NHR1, -N(R5R5), -SO2-R1, -SO2-N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 алкил, C1-3 алкоксигруппу и кольцевую группу, необязательно замещенную R4, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил, каждый R4 независимо может представлять собой галоген, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -СООН, -COOR1, -NHCO-R1, каждый R1 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, каждый R5 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, или альтернативно два R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или N, где такой гетероцикл необязательно замещен -ОН, -NH2, -N(R1R1), н-гидрокси
    - 73 035768
    C1-4 алкилом, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, каждый m независимо обозначает 0, 1, 2 или 3,
    (vii) обработка соединения стадии (vi) гидроксиламином или хлоргидратом гидроксиламина для преобразования цианозаместителя в гидроксиамидин в 4 положении инданового фрагмента с образованием соединения с одной из следующих структур:
  2. 2. Способ по п.1, в котором соединение, образованное на стадии (ii), представляет собой
    соединение, образованное на стадии (iii), представляет собой
    соединение, образованное на стадии (iv), представляет собой
    соединение, образованное на стадии (v), представляет собой соединение, образованное на стадии (vi), представляет собой
    - 74 035768
    и соединение, образованное на стадии (vii), представляет собой
  3. 3. Способ по п.1, в котором соединение, образованное на стадии (ii), представляет собой
    соединение, образованное на стадии (iii), представляет собой
    Tj \н /
    o=s
    R соединение, образованное на стадии (iv), представляет собой
    NCk
    XlH2.
    соединение, образованное на стадии (v), представляет собой
    Tj \___HS) \н /
    Р .
    соединение, образованное на стадии (vi), представляет собой
    Tj \___J(S)
    V'R /
    Р
    - 75 035768 и соединение, образованное на стадии (vii), представляет собой
  4. 4. Способ по п.1, в котором соединение на стадии (ii) имеет следующую структуру:
    соединение на стадии (iii) имеет следующую структуру:
    в котором соединение на стадии (iv) имеет следующую структуру:
    в котором соединение на стадии (v) имеет следующую структуру:
    в котором соединение на стадии (vi) имеет следующую структуру:
    Tj \____l(R) ''Ν--\^OTBS /
    P в котором соединение на стадии (vii) имеет следующую структуру:
    - 76 035768
    причем способ далее включает (viii) контактирование соединения на стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и конденсирующим реагентом для образования соединения, имеющего следующую структуру:
    и (ix) снятие защитной группы в соединении следующую структуру:
    на стадии (viii) для образования соединения, имеющего
    - 77 035768 соединение на стадии (v) имеет следующую структуру:
    причем способ далее включает (viii) контактирование соединения на стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и конденсирующим реагентом для образования соединения, имеющего следующую структуру:
    и (ix) снятие защитной группы в соединении на стадии (viii) для образования соединения, имеющего следующую структуру:
  5. 6. Способ по п.1, в котором хиральный реагент представляет собой t-Bu-S(=O)NH2.
  6. 7. Способ по п.6, в котором соединение, образованное на стадии (ii), имеет одну из следующих структур:
    - 78 035768
  7. 8. Способ по п.6, в котором соединение, образованное на стадии (iii), имеет одну из следующих структур:
  8. 9. Способ по п.1, в котором стадия (vii) выполняется в присутствии основания.
  9. 10. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию (viii) контактирование соединения стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и связующим реагентом для образования соединения с одной из следующих структур:
  10. 11. Способ по п.10, в котором конденсирующий реагент представляет собой смесь, состоящую из гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC).
  11. 12. Способ по п.10, в котором P представляет собой Boc, R представляет собой CH2CH2-OTBS, а соединение стадии (viii) имеет одну из следующих структур:
  12. 13. Способ по п.10, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с одной из следующих промежуточных структур:
  13. 14. Способ по п.12, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с одной из следующих промежуточных структур:
    - 79 035768
  14. 15. Способ по п.1, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 90%.
  15. 16. Способ по п.1, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 95%.
  16. 17. Способ по п.16, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем 98%.
  17. 18. Способ по п.17, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем 99%.
  18. 19. Способ по п.12, который дополнительно включает стадию (ix) снятие защиты соединения стадии (viii) с целью образования соединения, имеющего одну следующих структур:
    на на из
  19. 22. Способ по п.4, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с использованием следующей промежуточной структуры:
  20. 23. Способ по п.5, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с использованием следующей промежуточной структуры:
    - 80 035768
  21. 24. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (ii) выполняется в присутствии Ti(OEt)4.
  22. 25. Способ по любому из пп.4, 5, в котором восстановитель из стадии (iii) представляет собой борогидрид натрия.
  23. 26. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (iv) выполняется в присутствии соляной кислоты.
  24. 27. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (v) выполняется путем добавления ди-третбутилдикарбоната (Boc2O), а P представляет собой Boc.
  25. 28. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (vi) выполняется в присутствии гидрида натрия.
  26. 29. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (vii) выполняется в присутствии гидрохлорида гидроксиламина и триметиламина.
  27. 30. Способ по любому из пп.4, 5, в котором конденсирующий реагент стадии (viii) представляет собой смесь, состоящую из гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC).
  28. 31. Способ по п.30, в котором смесь нагревают при температуре 75-95°С в течение 8-12 ч.
  29. 32. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (ix) выполняется в присутствии соляной кислоты.
  30. 33. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 90%.
  31. 34. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 95%.
  32. 35. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 98%.
  33. 36. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 99%.
EA201690391A 2009-11-13 2010-11-15 Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы EA035768B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26130109P 2009-11-13 2009-11-13
US26247409P 2009-11-18 2009-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690391A1 EA201690391A1 (ru) 2016-08-31
EA035768B1 true EA035768B1 (ru) 2020-08-07

Family

ID=43992106

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290323A EA024801B1 (ru) 2009-11-13 2010-11-15 Селективные модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата
EA201690391A EA035768B1 (ru) 2009-11-13 2010-11-15 Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290323A EA024801B1 (ru) 2009-11-13 2010-11-15 Селективные модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата

Country Status (30)

Country Link
US (4) US8362048B2 (ru)
EP (3) EP3868377A1 (ru)
JP (3) JP5650233B2 (ru)
KR (2) KR101721716B1 (ru)
CN (2) CN102762100B (ru)
AU (1) AU2010319983B2 (ru)
BR (2) BR112012011427B8 (ru)
CA (2) CA2986521C (ru)
CY (3) CY1120338T1 (ru)
DK (2) DK3406142T3 (ru)
EA (2) EA024801B1 (ru)
ES (2) ES2673160T3 (ru)
FR (1) FR20C1059I2 (ru)
HK (2) HK1213874A1 (ru)
HR (2) HRP20180874T1 (ru)
HU (3) HUE037535T2 (ru)
IL (2) IL219691B (ru)
LT (3) LT3406142T (ru)
MX (1) MX2012005560A (ru)
MY (2) MY189750A (ru)
NO (2) NO2498610T3 (ru)
NZ (1) NZ599915A (ru)
PH (1) PH12015502708B1 (ru)
PL (2) PL3406142T3 (ru)
PT (2) PT2498610T (ru)
RS (2) RS61829B1 (ru)
SG (1) SG10201407357PA (ru)
SI (2) SI3406142T1 (ru)
TR (1) TR201807912T4 (ru)
WO (1) WO2011060392A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102724880B (zh) * 2009-11-13 2016-09-14 瑞塞普托斯有限责任公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法
PL3406142T3 (pl) 2009-11-13 2021-08-30 Receptos Llc Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej
EP2706999B1 (en) 2011-05-13 2019-08-28 Celgene International II Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
NZ702974A (en) * 2012-06-21 2016-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Novel indanesulfamide derivative
WO2014158302A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Swenson Rolf Eric Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
US20170165236A1 (en) * 2013-11-01 2017-06-15 Celgene International Ii Sàrl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
US20180016244A1 (en) 2015-04-06 2018-01-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
US11111223B2 (en) 2016-06-14 2021-09-07 Receptos Llc Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
US11192886B2 (en) 2016-07-22 2021-12-07 Medshine Discovery Inc. S1P1 agonist and application thereof
WO2018033149A1 (zh) * 2016-08-19 2018-02-22 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德的晶型及其制备方法
WO2018049632A1 (zh) * 2016-09-14 2018-03-22 杭州领业医药科技有限公司 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物
CN109640982A (zh) * 2016-09-14 2019-04-16 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
WO2018064356A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Celgene International Ii Sarl Compounds and methods for treating lupus
US10981900B2 (en) * 2017-02-28 2021-04-20 Medshine Discovery Inc. Spiro compound and use thereof
CN110612292A (zh) * 2017-04-07 2019-12-24 杭州领业医药科技有限公司 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
CN108727291A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
CN108727292A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法
EP3621610A1 (en) 2017-05-08 2020-03-18 Celgene International II Sàrl Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection
EP3630738B1 (en) * 2017-05-22 2023-07-19 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the production of ozanimod
US10278960B2 (en) 2017-06-23 2019-05-07 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
US10660879B2 (en) 2017-06-23 2020-05-26 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
CN109280035B (zh) * 2017-07-19 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德的多晶型及其制备方法
US11117876B2 (en) 2017-08-31 2021-09-14 Receptos Llc Crystalline form of ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
WO2019058290A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Suven Life Sciences Limited IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZANIMOD A-AMINO COMPOUND
WO2019094409A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Salts and solid state forms of ozanimod
CN107857760A (zh) * 2017-11-21 2018-03-30 南京天翔医药科技有限公司 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
EP3741755A4 (en) * 2018-01-18 2021-09-01 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Company, Ltd. CRYSTALLINE AND SALINE FORMS OF TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS
MX2020009100A (es) 2018-03-20 2020-12-03 Eisai R&D Man Co Ltd Agente de tratamiento de la epilepsia.
CN110615747A (zh) * 2018-06-20 2019-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种二氢茚中间体的制备方法
WO2020053334A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Pharmazell Gmbh A process for the preparation of ozanimod and its intermediate (s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-indene-4-carbonitrile
AR116479A1 (es) 2018-09-25 2021-05-12 Quim Sintetica S A Intermediarios para la síntesis de ozanimod y procedimiento para la preparación del mencionado agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato y de dichos intermediarios
US11390593B2 (en) 2018-12-07 2022-07-19 Synthon B.V. Process for preparing ozanimod
US20220194971A1 (en) * 2019-03-29 2022-06-23 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
JP2022528001A (ja) * 2019-03-29 2022-06-07 レセプトス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー スフィンゴシン１リン酸受容体調節因子
KR20210151067A (ko) * 2019-03-29 2021-12-13 리셉토스 엘엘씨 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제
EP3959204A4 (en) * 2019-04-26 2022-12-28 Receptos Llc SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR MODULATOR
CN112062785B (zh) * 2019-06-11 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
MX2022000651A (es) 2019-07-16 2022-03-11 Synthon Bv Proceso mejorado para preparar ozanimod.
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
US20230338336A1 (en) * 2020-01-06 2023-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP4116295A4 (en) * 2020-03-04 2023-08-02 Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2021175223A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 南京明德新药研发有限公司 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用
CA3172272A1 (en) 2020-03-17 2021-09-23 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of coronavirus infection
WO2021197852A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Synthon B.V. Crystalline form of ozanimod hydrochloride
CN111620788B (zh) * 2020-04-20 2022-09-30 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
EP4321507A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole-substituted spirocyclic compound and application thereof
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152767A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of ozanimod hydrochloride

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511975B1 (en) * 1998-01-23 2003-01-28 Sankyo Company, Limited Spiropiperidine derivatives
US20060161005A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-20 Doherty George A 1-(Amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
US20070293545A1 (en) * 2004-02-18 2007-12-20 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2008076356A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
US20080249093A1 (en) * 2003-12-17 2008-10-09 Merck & Co., Inc. (3,4-Disubstituted)Propanoic Carboxylates as Sip (Edg) Receptor Agonists

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
FR2628103B1 (fr) * 1988-03-03 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
WO1992018462A1 (en) 1991-04-12 1992-10-29 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
GB2290790A (en) 1994-06-30 1996-01-10 Merck & Co Inc Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
BRPI0409319B8 (pt) 2003-04-11 2021-05-25 Ptc Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, uso de um composto
CA2539438A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
JP2008531546A (ja) 2005-02-22 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
KR100667075B1 (ko) 2005-07-22 2007-01-10 삼성에스디아이 주식회사 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
PE20070705A1 (es) * 2005-11-25 2007-08-23 Basf Ag Compuestos de indanil - y tetrahidronaftil-amino-azolina para combatir pestes animales
EP1963509A4 (en) 2005-12-21 2009-07-29 Joseph Gabriele CATECHOLAMINE-REGULATED PROTEIN
JP2009539762A (ja) 2006-03-13 2009-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ３受容体のテトラリン拮抗薬
AU2007298593A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
WO2008143730A2 (en) 2007-02-28 2008-11-27 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
GB0725104D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009131090A1 (ja) 2008-04-21 2009-10-29 旭化成ファーマ株式会社 アミノ酸化合物
EA021672B1 (ru) 2008-05-14 2015-08-31 Дзе Скриппс Рисёч Инститьют Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата и их применение
US8485794B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Doowon Technical College Reciprocating compressor with rotary valve
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
GB0911130D0 (en) 2009-06-26 2009-08-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL3406142T3 (pl) 2009-11-13 2021-08-30 Receptos Llc Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej
MX2012005559A (es) 2009-11-13 2012-08-23 Receptos Inc Moduladores heterociclicos selectivos del receptor de esfingosina 1 fosfato.
CN102724880B (zh) 2009-11-13 2016-09-14 瑞塞普托斯有限责任公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法
EP2706999B1 (en) 2011-05-13 2019-08-28 Celgene International II Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
WO2013055907A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511975B1 (en) * 1998-01-23 2003-01-28 Sankyo Company, Limited Spiropiperidine derivatives
US20060161005A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-20 Doherty George A 1-(Amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
US20080249093A1 (en) * 2003-12-17 2008-10-09 Merck & Co., Inc. (3,4-Disubstituted)Propanoic Carboxylates as Sip (Edg) Receptor Agonists
US20070293545A1 (en) * 2004-02-18 2007-12-20 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2008076356A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2780772A1 (en) 2011-05-19
KR101752124B1 (ko) 2017-06-28
KR20120102704A (ko) 2012-09-18
HK1175948A1 (en) 2013-07-19
AU2010319983B2 (en) 2015-03-12
EP3868377A1 (en) 2021-08-25
MY189750A (en) 2022-03-02
CA2986521A1 (en) 2011-05-19
HUE037535T2 (hu) 2018-09-28
PL2498610T3 (pl) 2018-08-31
US8362048B2 (en) 2013-01-29
FR20C1059I1 (ru) 2020-12-25
BR112012011427B1 (pt) 2021-04-20
PT2498610T (pt) 2018-06-19
BR122018077504B8 (pt) 2021-05-25
HRP20210446T1 (hr) 2021-05-14
US20110172202A1 (en) 2011-07-14
IL267956B (en) 2021-01-31
US20130231326A1 (en) 2013-09-05
HRP20180874T1 (hr) 2018-07-13
US9388147B2 (en) 2016-07-12
CN105061350A (zh) 2015-11-18
AU2010319983A1 (en) 2012-05-31
FR20C1059I2 (fr) 2021-12-10
CY1120338T1 (el) 2019-07-10
RS57253B1 (sr) 2018-08-31
KR101721716B1 (ko) 2017-04-10
TR201807912T4 (tr) 2018-06-21
LT2498610T (lt) 2018-06-11
JP5650233B2 (ja) 2015-01-07
JP5982705B2 (ja) 2016-08-31
HUS2000045I1 (hu) 2020-12-28
MX2012005560A (es) 2012-10-05
SI2498610T1 (en) 2018-07-31
CY1124121T1 (el) 2022-05-27
DK3406142T3 (da) 2021-03-22
NZ599915A (en) 2014-07-25
SG10201407357PA (en) 2014-12-30
CN102762100B (zh) 2015-07-01
IL219691A0 (en) 2012-07-31
CA2986521C (en) 2020-06-30
PT3406142T (pt) 2021-03-26
ES2673160T3 (es) 2018-06-20
CN105061350B (zh) 2018-05-29
KR20160149317A (ko) 2016-12-27
LTC2498610I2 (lt) 2022-06-10
SI3406142T1 (sl) 2021-08-31
DK2498610T3 (en) 2018-06-14
HK1213874A1 (zh) 2016-07-15
EA201290323A1 (ru) 2013-05-30
JP2015038145A (ja) 2015-02-26
BR112012011427B8 (pt) 2021-05-25
EP2498610B1 (en) 2018-03-14
LT3406142T (lt) 2021-06-10
RS61829B1 (sr) 2021-06-30
EP3406142B8 (en) 2021-03-03
BR112012011427A2 (pt) 2015-10-06
PH12015502708A1 (en) 2016-10-17
EP3406142A1 (en) 2018-11-28
EA024801B1 (ru) 2016-10-31
NO2498610T3 (ru) 2018-08-11
CY2020035I1 (el) 2021-03-12
EP2498610A1 (en) 2012-09-19
CN102762100A (zh) 2012-10-31
HUE054000T2 (hu) 2021-08-30
JP2013510885A (ja) 2013-03-28
ES2858337T3 (es) 2021-09-30
WO2011060392A1 (en) 2011-05-19
PL3406142T3 (pl) 2021-08-30
EP2498610A4 (en) 2013-05-22
US20170320839A1 (en) 2017-11-09
CY2020035I2 (el) 2021-03-12
NO2020039I1 (no) 2020-11-18
IL267956A (en) 2019-09-26
MY161854A (en) 2017-05-15
IL219691B (en) 2019-07-31
EA201690391A1 (ru) 2016-08-31
CA2780772C (en) 2018-01-16
LTPA2020533I1 (lt) 2020-12-10
US20150299149A1 (en) 2015-10-22
BR122018077504B1 (pt) 2021-05-11
JP2014122208A (ja) 2014-07-03
US10239846B2 (en) 2019-03-26
AU2010319983A2 (en) 2013-09-12
PH12015502708B1 (en) 2016-10-17
EP3406142B1 (en) 2020-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035768B1 (ru) Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы
JP5988379B2 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸受容体変調因子および不斉合成方法
WO2015066515A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
EA021672B1 (ru) Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата и их применение
AU2015202660B2 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM