KR20160149317A - 선택적인 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절자 및 카이랄 합성 방법 - Google Patents

선택적인 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절자 및 카이랄 합성 방법 Download PDF

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마르쿠스 에프. 보헴
아담 리차드 예거
준코 타미야
리밍 황
이누구르티 브라마카리
마니샤 무르자니
그레그 알란 티모니
제니퍼 엘. 브룩스
로버트 피치
피오나 로레인 스콧
마이클 알렌 한슨
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Abstract

S1P 수용체의 서브타입 1을 조절하는 화합물을 포함하는, 스핑고신 1 포스페이트 수용체를 선택적으로 조절하는 화합물을 제공한다. 그러한 화합물의 카이랄 합성 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물을 비롯한, 본 발명의 조성물의 용도, 치료 또는 예방 방법 및 제조 방법을, 스핑고신 1 포스페이트 수용체의 조절이 의약적으로 권고되는 질환, 병태 및 장애의 치료 또는 예방과 관련하여 제공한다.

Description

선택적인 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절자 및 카이랄 합성 방법{SELECTIVE SPHINGOSINE 1 PHOSPHATE RECEPTOR MODULATORS AND METHODS OF CHIRAL SYSTHESIS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2009년 11월 13일에 출원된 미국특허출원 일련번호 61/261,301호, 및 2009년 11월 18일에 출원된 미국특허출원 일련번호 61/262,474호의 우선권을 주장하고, 이들 문헌은 그 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다.
기술분야
본발명은 스핑고신 1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 작동제인 화합물, 그의 합성 방법 및 그의 치료적 및/또는 예방적 사용 방법에 관한 것이다.
S1P1/EDG1 수용체는 G-단백질 공역 수용체 (GPCR)이고 내피 세포 분화 유전자 (EDG) 수용체 군의 일원이다. EDG 수용체에 대한 내인성 리간드는 리조포스포리피드, 가령 스핑고신-1-포스페이트 (S1P)를 포함한다. 모든 GPCRs과 마찬가지로, 상기 수용체의 결찰은 G-단백질 (알파, 베타 및 감마)의 활성화를 통해 2차 메신저 신호를 전파한다.
소분자 S1P1 작동제 및 길항제의 개발은 상기 S1P1/S1P-수용체 신호전달 시스템의 생리학적 역할에 대한 식견을 제공하였다. 상기 S1P1 수용체의 작동은 림프구 수송을 교란하고, 림프절 및 다른 2차 림프 조직 내에 이들을 봉쇄한다. 이로 인해 급격 및 가역 림프구감소증이 유발되고, 이는 아마도 림프계 내피 세포 및 림프구 자체 모두에 대한 수용체 결찰로 인한 것이다 (Rosen et al, Immunol . Rev ., 195:160-177, 2003). 림프구 봉쇄의 임상적으로 가치있는 결과는 말초 조직에서의 염증 및/또는 자가면역 반응성의 면에서 이들의 배제이다.
S1P1 작동은 올리고덴드로사이트 전구체의 생존을 촉진한다고 또한 보고되었다 (Miron et al, Ann . Neurol ., 63:61-71, 2008). 이 활성은 림프구 봉쇄와 함께 중추신경계의 염증성 및 자가면역 병태의 치료에 있어서 유용하다.
발명의 요약
본발명은 S1P 수용체 서브타입 1, S1P1의 작동제로서 작용하도록 개조된 헤테로시클릭 화합물; 제조 방법 및, 가령 S1P1 활성화에 의해 매개되는 병태의 치료시, 또는 S1P1 활성화가 의약적으로 권고될 때의 사용 방법에 관한 것이다.
본발명의 특정의 구체예는 일반식 I-R 또는 I-S의 구조를 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 동족체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pat00001
X는 -NR'R" 또는 -OR'''일 수 있고 Y는 -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR1일 수 있다.
R'는 H, C1-4 알킬, n-히드록시 C1-4 알킬, -SO2-R1, 또는 -CO-R1일 수 있다. R"는 H, -SO2-R3, 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는 R4로 임의로 치환된 링 모이어티일 수 있고, 여기서 그러한 링 모이어티는 피페리디닐, 시클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐이다. R'''는 H, C1-4 알킬, 또는 -CO-R1일 수 있다. 택일적으로, R' 및 R"는 자신들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 0 또는 1개의 부가적 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 그러한 부가적 헤테로원자는 O 또는 N이고, 여기서 그러한 헤테로사이클은 -OH, 옥소, -NH2, n-히드록시-C1-4 알킬, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), 및 -(CH2)m-CO-N(R5R5) 로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 하나 또는 다수개 치환된다.
각각의 R1는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 H일 수 있고 각각의 R2는 독립적으로 H, 할로, OH, 옥소, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5), -SO2-R1, -SO2-N(R5R51), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 R4로 임의로 치환된 링 모이어티일 수 있고, 여기서 그러한 링 모이어티는 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아제티디닐, 시클로부티닐, 또는 페닐이다.
각각의 R3는 독립적으로 R2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 R4는 독립적으로 할로, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1일 수 있다. 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 H일 수 있고, 또는 택일적으로 두 개의 R5는 자신들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 0 또는 1개의 부가적 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 여기서 그러한 부가적 헤테로원자는 O 또는 N이고, 여기서 그러한 헤테로사이클은 -OH, -NH2, -N(R1R1), n-히드록시 C1-4 알킬, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1로 임의로 치환된다;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정의 구체예에서, 본발명의 화합물 및 적절한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정의 구체예에서, 의약의 제조를 포함하는 본발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
특정의 병용물에서, 본발명의 화합물 및 2차 의약을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다. 다양한 구체예에서 상기 2차 의약은 다발성경화증, 이식편 거부반응, 급성 호흡 궁박 증후군 또는 성인 호흡 궁박 증후군의 치료에 대해 의약적으로 권고된다.
특정의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동화 방법을 제공한다. 다양한 구체예에서, 청구항 1의 화합물은 상기 화합물이 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 3을 활성화하거나 작동시키는 것보다 더 큰 정도로 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 활성화하거나 작동시킨다.
특정의 구체예에서 S1P1 수용체의 활성화 또는 작동이 의약적으로 권고되는 환자에서의 병태의 치료 방법을 제공한다. 다양한 구체예에서, 가령 S1P3 수용체에 대해 S1P1 수용체의 선택적인 활성화 또는 작동은 의약적으로 권고된다. 다양한 구체예에서, 상기 병태는 다발성경화증, 이식편 거부반응, 또는 급성 호흡 궁박 증후군을 포함한다.
특정의 구체예에서, 본발명의 화합물을 포함하는 특정의 화합물의 카이랄 합성 방법을 제공한다. 특정의 다른 구체예에서 본발명은 그러한 카이랄 합성 방법과 관련된 특정의 중간체 화합물을 제공한다.
본발명의 특정의 구체예는 일반식 I-R 또는 I-S의 구조를 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 동족체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pat00002
X는 -NR'R" 또는 -OR'''일 수 있고 Y는 -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR1일 수 있다.
R'는 H, C1-4 알킬, n-히드록시 C1-4 알킬, -SO2-R1, 또는 -CO-R1일 수 있다. R"는 H, -SO2-R3, 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는 R4로 임의로 치환된 링 모이어티일 수 있고, 여기서 그러한 링 모이어티는 피페리디닐, 시클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐이다. R'''는 H, C1-4 알킬, 또는 -CO-R1일 수 있다. 택일적으로, R' 및 R"는 자신들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 0 또는 1개의 부가적 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 그러한 부가적 헤테로원자는 O 또는 N이고, 여기서 그러한 헤테로사이클은 -OH, 옥소, -NH2, n-히드록시-C1-4 알킬, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), 및 -(CH2)m-CO-N(R5R5)로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 하나 또는 다수개 치환된다.
각각의 R1는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 H일 수 있고 각각의 R2는 독립적으로 H, 할로, OH, 옥소, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5), -SO2-R1, -SO2-N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 R4로 임의로 치환된 링 모이어티일 수 있고, 여기서 그러한 링 모이어티는 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아제티디닐, 시클로부티닐, 또는 페닐이다.
각각의 R3는 독립적으로 R2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 R4는 독립적으로 할로, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1일 수 있다. 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 H일 수 있고, 또는 택일적으로 두 개의 R5는 자신들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 0 또는 1개의 부가적 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고, 여기서 그러한 부가적 헤테로원자는 O 또는 N이고, 여기서 그러한 헤테로사이클은 -OH, -NH2, -N(R1R1), n-히드록시 C1-4 알킬, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1로 임의로 치환된다.
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정의 구체예에서, 본발명의 화합물은 일반식 I-R의 구조 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 동족체, 수화물 또는 용매화물을 가진다. 다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 일반식 I-S의 구조 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 동족체, 수화물 또는 용매화물을 가진다.
특정의 구체예에서 본발명은 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 101번째 아미노산 잔기가 아스파라긴으로부터 알라닌로 변경된, 야생형 S1P 수용체 서브타입 1에 대한 단일 돌연변이를 가지는 돌연변이 S1P 수용체 서브타입 1의 작동제으로서의 화합물의 EC50보다 10배 작은 야생형 S1P 수용체 서브타입 1의 작동제로서의 EC50을 가지는 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 101번째 아미노산 잔기가 아스파라긴으로부터 알라닌로 변경된, 야생형 S1P 수용체 서브타입 1에 대한 단일 돌연변이를 가지는 돌연변이 S1P 수용체 서브타입 1의 작동제으로서의 화합물의 EC50보다 20배 작은 야생형 S1P 수용체 서브타입 1의 작동제으로서의 EC50을 가지는 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 화합물을 래트에게 투여하고 5 또는 14일 후 래트에서 측정될 때 적어도 5의 치료지수를 가지는 화합물을 제공하는데, 여기서 상기 치료지수는 (ii) 래트에서 50% 림프구감소증을 이루는 그러한 화합물의 투여량에 대한 (i) 그러한 5 또는 14일의 투여 후 최종 체중에 대한 폐의 비가 10% 이하의 증가를 이루는 그러한 화합물의 최고량의 비율로서 계산된다. 특정의 구체예에서, 그러한 치료지수는 적어도 10이고 특정의 구체예에서 상기 치료지수는 적어도 20이다. 특정의 구체예에서, 화합물에 대한 상기 치료지수는 그러한 화합물의 거울상 이성질체에 대한 치료지수보다 적어도 5배 초과이다.
특정의 구체예에서 본발명은 화합물을 래트에게 투여하고 5 또는 14일 후 래트에서 측정될 때 적어도 5의 치료지수를 가지는 화합물을 제공하는데, 여기서 상기 치료지수는 (ii) 래트에서 50% 림프구감소증을 이루는 그러한 화합물의 투여량에 대한 (i) 그러한 5 또는 14일의 투여 후 최종 체중에 대한 폐의 비가 10% 이하의 증가를 이루는 그러한 화합물의 최고량의 비율로서 계산된다. 특정의 구체예에서, 그러한 치료지수는 적어도 10이고 특정의 구체예에서 상기 치료지수는 적어도 20이다. 특정의 구체예에서, 화합물에 대한 치료지수는 그러한 화합물의 거울상 이성질체에 대한 치료지수보다 크다. 특정의 구체예에서, 화합물에 대한 상기 치료지수는 그러한 화합물 상기 거울상 이성질체에 대한 치료지수의 적어도 150%이다.
특정의 구체예에서 본발명은 Y는 Cl인 화합물을 제공하고, 다른 구체예에서 본발명은 Y는 CF3인 화합물을 제공하고 다른 구체예에서 본발명은 Y는 CN인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 Y는 I인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 Y는 -COOH인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 Y는 -COOR1인 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 X는 -NR'R''인 화합물을 제공하고, 다른 구체예에서 본발명은 X는 -OR'''인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 X는 -OR'''인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 X는 -OH인 화합물을 제공하고 다른 구체예에서 본발명은 X는 -OCO-R1인 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 R1는 C1-3 알킬인 화합물을 제공하고; 다른 구체예에서 본발명은 R'는 H인 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 R'는 -COR1인 화합물을 제공하고; 다른 구체예에서 본발명은 R'는 SO2-R1인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 R"는 H인 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 R"는 -SO2-R3인 화합물을 제공하고; 다른 구체예에서 본발명은 R"는 C1-4 알킬, 여기서 상기 C1-4 알킬은 R2에 의해 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨,인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 R"는 -(CRaRb)n-R2인 화합물을 제공하는데, 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, 히드록실 및 메틸 중의 하나일 수 있고 또는 Ra 및 Rb가 동일한 탄소에 결합한 경우 함께 결합하여 옥소 (즉 자신들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카르보닐 모이어티를 형성함)를 형성할 수 있다. 특정의 그러한 구체예에서 n는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있고 특정의 구체예에서 n는 2이다. 특정의 그러한 구체예에서 R2는 -OH, -NH2, -NHR1, -N(R5R5), 또는 -COOH일 수 있다.
특정의 구체예에서 본발명은 R3는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 R2는 OH인 화합물을 제공하고; 다른 구체예에서 본발명은 R2는 C1-3 알콕시인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 R3는 (CH2)2-OR1인 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 본발명은 Y는 CN이고 X는 -NH-SO2-R3인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 R3는 -C2H5-N((R5R5) 또는 -CH2-CO-N(R5R5)인 화합물을 제공한다. 특정의 구체예에서 본발명은 Y는 CN 및 X는 -NH-CO-N(R5R5)인 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서 X는 -NH2이고 특정의 그러한 구체예에서 Y는 CN이다.
특정의 구체예에서 본발명은 일반식 II-R 또는 II-S의 구조를 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 동족체, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pat00003
R'는 H, C1-4 알킬, n-히드록시 C1-4 알킬, -SO2-R1, 또는 -CO-R1일 수 있고; 및 R"는 H, -(CRaRb)n-R2, 또는 -SO2-R3일 수 있다. 택일적으로, R' 및 R"는 자신들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 0 또는 1개의 부가적 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 그러한 부가적 헤테로원자는 O 또는 N이고, 여기서 그러한 헤테로사이클은 -OH, -NH2, n-히드록시-C1-4 알킬, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), -CO-N((R1R1)로 임의로 치환된다.
각각의 Ra 및 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 히드록실 또는 메틸일 수 있거나 동일한 탄소에 결합된 Ra 및 Rb는 함께 옥소가 될 수 있다.
R1는 C1-3 알킬 또는 H일 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, 옥소, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R1R1), -SO2-R1, -SO2-N(R1R1), -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R1R1), C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 또는 R4로 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
각각의 R3은 독립적으로 -(CRaRb)p-R2 또는 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 R4는 할로, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, 또는 -NHCO-R1일 수 있다.
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3일 수 있고, 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3일 수 있고, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다.
특정의 구체예에서 본발명은 하나 또는 그 이상의 화합물 1-253 또는 이들의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 화합물 49, 50, 85, 86, 90, 91, 138, 139, 163, 164, 186, 187, 211, 234, 235, 및 241 또는 이들의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 동족체, 또는 프로드럭으로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 화합물 50, 86, 또는 139 또는 이들의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 동족체, 또는 프로드럭을 제공한다. 특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 화합물 163 또는 186 또는 이들의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 동족체, 또는 프로드럭을 제공한다. 특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 화합물 211, 234, 또는 241 또는 이들의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 동족체, 또는 프로드럭을 제공한다.
특정의 구체예에서, 일반식 I의 본발명의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 적어도 하나의 카이랄 중심을 가지고 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수하다.
다른 구체예에서, 일반식 I의 본발명의 화합물 및 적절한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본발명의 화합물 및 2차 의약을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다. 여전히 다른 구체예에서, 본발명의 화합물 및 2차 의약을 포함하는 약제학적 병용물 제공하고, 여기서 상기 2차 의약은 다발성경화증, 이식편 거부반응, 또는 성인 호흡 궁박 증후군의 치료에 대해 의약적으로 권고된다.
특정의 구체예에서, 의약의 제조를 위한 본발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
특정의 구체예에서 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 효과적인 양의 본발명의 화합물과 접촉시키는 것에 의한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동 방법을 제공한다. 또다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 효과적인 양의 본발명의 화합물과 접촉시키는 것에 의한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동 방법을 제공하는데, 여기서 상기 화합물은 상기 화합물이 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 3을 활성화하거나 작동시키는 것보다 더 크게 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 활성화하거나 작동시킨다. 또다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 효과적인 양의 본발명의 화합물과 접촉시키는 것에 의한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동 방법을 제공하는데, 여기서 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1은 살아있는 포유동물 내에 배치되어 있다.
특정의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동이 의약적으로 권고되는 환자에서의 병태를, 효과적인 양의 본발명의 화합물을 환자에 대해 유리한 효과를 제공하기에 충분한 빈도와 기간 동안 상기 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동이 의약적으로 권고되는 환자에서의 병태를, 효과적인 양의 본발명의 화합물을 환자에 대해 유리한 효과를 제공하기에 충분한 빈도와 기간 동안 상기 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 S1P 수용체의 다른 서브타입에 대해 S1P 서브타입 1 수용체의 선택적인 활성화 또는 작동이 의약적으로 권고된다. 여전히 다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 작동이 의약적으로 권고되는 환자에서의 병태를, 효과적인 양의 본발명의 화합물을 환자에 대해 유리한 효과를 제공하기에 충분한 빈도와 기간 동안 상기 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 병태는 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식으로 인해 발생된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스성 관절염을 포함하는 자가면역 증후군; 급성 호흡 궁박 증후군; 성인 호흡 궁박 증후군; 인플루엔자; 암; 전신성 홍반성낭창증; 하시모토씨 갑상선염; 림프구갑상선염; 다발성경화증; 중증근무력증; 타입 I 및 II 당뇨병; 포도막염; 후부 포도막염; 베체트 병과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식편 혈관장애; 류마티스성 열병 및 감염 후 사구체신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 염증성 및 과증식성 피부 질환; 면역학적으로-매개된 장애의 피부 징후; 건선; 아토피성 피부염; 골수염; 접촉성 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평태선; 천포창; 수포성 유사천포창; 수포성 표피 박리증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍진; 피부 호산구증가증; 여드름; 원형탈모증; 유행성 각결막염; 춘계결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막 백반; 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증; 보그트-고야나기-하라다 증후군; 유육종증; 꽃가루 알레르기; 가역 폐쇄성 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성 또는 만성 천식; 연발형 천식 및 기도 과민증; 기관지염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 장의 병변과 관련된 화상; 복강 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비만세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관의 손상; 죽상경화증; 지방심장; 심근염; 심근 경색; 동맥경화증; 대동맥염 증후군; 바이러스성 질환으로 인한 악액질; 혈관의 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 간질성 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈성 요독 증후군; 당뇨병성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 다발성 근염; 귈레인 바레 증후군; 메니엘씨 질환; 다발성 신경염; 다발성 신염; 단 신경염; 신경근병증; 갑상선 기능 항진증; 바세도우씨 질환; 갑상선 중독증; 순수적혈구무형성증; 재생불량성 빈혈; 저형성 빈혈; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈성 빈혈; 무과립구증; 악성 빈혈; 거대적아구성 빈혈; 홍색비후증; 골다공증; 유육종증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근육염; 백납; 심상성 어린선; 광 알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴 무도병; 시드넘 무도병; 심근증; 경피증; 베게너 육아종증; 쇼그렌 증후군; 지방증; 호산구 근막염; 잇몸, 치주, 치조골, 치근 골성 물질(substantia ossea dentis)의 병변; 남성형 탈모증 또는 노년 탈모증; 근이영양증; 화농피부증; 세자리 증후군; 만성 부신기능부전; 아디슨병; 보존시 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 엔도톡신 쇼크; 위막성 대장염; 약물 또는 방사선에 의해 유발된 대장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 림프양 기원의 악성 종양; 급성 또는 만성 림프구성; 백혈병; 림프종; 건선; 염증성 폐손상, 폐기종; 백내장; 철침착증; 망막세포변성; 노인성 황반변성; 유리체 반흔; 염증성 안질환; 각막 알칼리 화상; 홍반 피부염; 지루성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치근막염; 패혈증; 췌장염; 발암; 암종의 전이; 저기압병증; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 간경변증; 경화성담관염; 부분 간절제술; 급성 간 괴사; 간경화; 알콜성 간경화; 신부전; 급성 신부전; 후발성 신부전; "급성이 동반된 만성" 간부전. 여전히 다른 구체예에서, 상기 병태는 하나 이상의 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식으로 인해 발생된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스성 관절염을 포함하는 자가면역 증후군, 다발성경화증, 중증근무력증; 꽃가루 알레르기; 타입 I 당뇨병; 건선의 방지; 크론병; 궤양성 대장염, 급성 호흡 궁박 증후군; 성인 호흡 궁박 증후군; 인플루엔자; 류마티스성 열병 및 감염 후 사구체신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 및 암종의 전이 중의 하나이다. 여전히 다른 구체예서, 상기 병태는 인플루엔자, 궤양성 대장염, 다발성경화증, 이식편 거부반응, 급성 호흡 궁박 증후군 또는 성인 호흡 궁박 증후군 중의 하나이다.
특정의 구체예에서, 제공되는 것은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 저해가 의약적으로 권고되는 장애 또는 병태의 치료를 위해 개조된 의약의 제조를 위한 본발명의 화합물의 사용 방법이다.
특정의 구체예에서 본발명은 인단 모이어티의 5-원 포화 링 내에서 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물의 카이랄 합성 방법을 제공하는데, 여기서 상기 화합물은 상기 카이랄 탄소에 대해 거울상 이성질체적으로 농축되어 있다. 그러한 구체예에서, 본발명의 방법은 다음 단계들을 제공한다: (i) 상기 카이랄 치환이 요망되는 인단 모이어티의 5-원 포화 링의 링 탄소가 그러한 탄소에서 옥소 치환된 인단 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 그러한 화합물을 Corey Bakshita Shibata-옥사자보롤리딘 및 RS(=O)NH2 형태, 여기서 R은 벌크 기임[예를 들면 t-부틸],의 카이랄 설핀아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 카이랄 시약과 반응시키는 단계. 특정의 구체예에서 R은 t-부틸, sec-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, 아다만틸, C3-6 분지형 알킬, 또는 임의로 브릿지된 C3-8 시클로알킬이다. 특정의 그러한 구체예에서, 상기 카이랄 시약은 Corey Bakshita Shibata-옥사자보롤리딘이고 인단 모이어티를 포함하는 상기 화합물은 상기 인단 모이어티의 5-원 링의 링 탄소 상에 탄소-산소 결합에 대해 거울상 이성질체적으로 농축되어 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 카이랄 시약은 (R)-(-)-(2)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 또는 (S)-(-)-(2)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘이다.
특정의 그러한 구체예에서, 인단 모이어티의 5-원 링 내에서 카이랄 탄소를 갖는 인단 모이어티를 포함하는 화합물은, 일반식 III-R 또는 III-S의 인단 모이어티의 5-원 링 내에서 카이랄 탄소를 갖는 옥사디아졸-인단 모이어티를 포함하는 화합물이다:
Figure pat00021
특정의 구체예에서, 본발명은 일반식 I-R 또는 I-S의 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 동족체, 수화물 또는 용매화물의 카이랄 합성 방법을 제공한다:
Figure pat00022
여기서 X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고 여기서 상기 화합물은 카이랄 탄소에 대해 거울상 이성질체적으로 농축되어 있다. 그러한 구체예에서, 본발명의 방법은 다음의 단계를 제공한다:
(i) 다음 화합물을 제공하는 단계
Figure pat00023
; 및
(ii) 그러한 화합물을 Corey Bakshita Shibata-옥사자보롤리딘 및 RS(=O)NH2 형태, 여기서 R은 벌크 기임[예를 들면 t-부틸, 분지형 알킬 또는 시클로알킬],의 카이랄 설핀아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카이랄 시약과 반응시키는 단계; 및
(iii) 그러한 화합물을 단계 (ii)의 카이랄 시약과 함께 적절한 환원제와 반응시키거나 그러한 화합물의 반응 결과를 적절한 환원제와 반응시킴으로써 상기 옥소기에 사전에 결합된 인단 모이어티 탄소에 카이랄 중심을 형성하는 단계.
특정의 그러한 구체예에서, 상기 카이랄 시약은 Corey Bakshita Shibata-옥사자보롤리딘이고 X는 -OR'''이다. 추가적인 구체예에서, 상기 카이랄 시약은 (R)-(-)-(2)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 또는 (S)-(-)-(2)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘이다.
특정의 그러한 구체예에서 상기 카이랄 시약은 RS(=O)NH2이고 여기서 R은 분지형 알킬 또는 시클로알킬이고 X는 -NR'R"이다. 추가적인 그러한 구체예에서, 상기 카이랄 시약은 t-Bu-S(=O)NH2이다.
특정의 그러한 구체예에서 적절한 환원제는 BH3-DMS 또는 NaBH4와 같은 보로히드라이드를 포함한다.
그러한 화합물의 제조를 위한 부가적인 단계들은 재결정 및 정제를 위한 다른 공정을 포함하는 본명세서에 기재된 합성 방법이 적합할 수 있다.
특정의 그러한 구체예에서 본발명은 (i) 카이랄 치환이 요망되는 인단 모이어티의 5-원 링의 링 탄소가 그러한 탄소에서 옥소 치환된 인단 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하는 단계; (ii) 그러한 화합물을 Corey Bakshita Shibata-옥사자보롤리딘 및 RS(=O)NH2 형태, 여기서 R은 벌크 기임[예를 들면 t-부틸 또는 다른 분지형 알킬 또는 시클로알킬],의 카이랄 설핀아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카이랄 시약과 반응시키는 단계; 및 (iii) 그러한 화합물을 단계 (ii)의 카이랄 시약과 함께 적절한 환원제와 반응시키거나 그러한 화합물의 반응 결과를 적절한 환원제와 반응시킴으로써 상기 옥소기에 사전에 결합된 인단 모이어티 탄소에 카이랄 중심을 형성하는 단계에 의한 본발명의 카이랄 화합물의 합성 방법을 제공한다.
특정의 구체예에서, 단계 (i)에서 제공되는 상기 인단 모이어티를 포함하는 화합물은 상기 카이랄 시약과 접촉하여 단계 (ii)에서 일반식 VI를 형성한다:
Figure pat00024
특정의 구체예에서, 일반식 VII-R 또는 VII-S의 화합물은 단계 (iii)에서 형성된다:
Figure pat00025
특정의 구체예에서, 단계 (i)에서 상기 인단 모이어티를 포함하는 화합물은 상기 인단 링의 4번 위치 상에 시아노 치환기를 가진다.
특정의 구체예에서, 상기 방법은 (iv) 단계 (iii)으로부터 얻어진 상기 인단 모이어티 탄소에 카이랄 중심을 가지는 화합물을 히드록실아민 또는 히드록실아민 염산염으로 처리하여 일반식 IV-R 또는 IV-S를 갖도록 상기 인단 모이어티의 4번 위치에서 상기 시아노 치환기를 히드록시아민으로 변환시키는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00026
추가적인 구체예에서, 단계 (iv)는 염기의 존재 하에서 수행된다.
특정의 구체예에서, 상기 방법은 (v) 일반식 IV-R 또는 IV-S을 치환된 벤조산 및 커플링제와 접촉시켜 일반식 V-R 또는 V-S의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00027
추가적인 구체예에서, 단계 (v)에서 사용되는 상기 커플링제는 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (EDC)을 포함하는 혼합물이다. 다른 적절한 커플링제, 예를 들면, HOAt, HATU, HBTU, HOOBt도 본발명의 반응에 사용될 수 있다.
특정의 구체예에서, 인단 모이어티의 5-원 링 내에서 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물은 일반식 III-R 또는 III-S의 화합물이다:
Figure pat00028
특정의 구체예에서, 본발명은 본명세서의 인단 모이어티의 5-원 링 내에서 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구체예에서, 카이랄 치환이 요망되는 인단 모이어티의 5-원 링의 링 탄소가 그러한 탄소에서 옥소 치환된 인단 모이어티를 포함하는 화합물은
Figure pat00029
이다.
특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 상기 테트라하이드로나프탈렌 모이어티 내의 상기 5-원 링 내에서 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 카이랄 화합물, 또는 상기 인단 모이어티 내의 상기 5-원 링 내에서서 카이랄 탄소를 가지는 옥사디아졸-인단 모이어티를 포함하는 카이랄 화합물의 카이랄 합성 방법을 제공하고, 여기서 상기 카이랄 화합물은 적어도 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 거울상 이성질체적 농축을 가진다.
특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 적어도 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%의 거울상 이성질체적 농축을 가지는 본발명의 카이랄 화합물의 합성 방법을 제공한다.
특정의 구체예에서, 본발명은 본명세서에서 기재된 카이랄 합성 방법에서 중간체일 수 있는 화합물을 제공한다. 특정의 그러한 구체예에서, 본발명은 하나 또는 그 이상의 다음 화합물을 제공한다:
Figure pat00030
특정의 다른 그러한 구체예에서, 본발명은 하나 또는 그 이상의 다음 화합물을 제공한다:
Figure pat00031
특정의 구체예에서, 인단 모이어티 내의 상기 5-원 링 내에서 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물의 상기 합성 방법을 제공하는데, 여기서 상기 화합물은 상기 카이랄 탄소에 대해 거울상 이성질체적으로 농축된 방법을 제공한다. 특정의 구체예에서, 상기에서 기재된 상기 구조의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
보호기는 화학적 기능성을 특정 반응 조건에서 비활성으로 만들 수 있고 분자의 나머지를 실질적으로 손상시키지 않고 분자 내에서 그러한 기능성을 부가하거나 제거할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 본발명의 합성 방법에서 사용하기 위한 적절한 보호기를 아주 잘 알 것이다. 예를 들면, Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판., John Wiley & Sons, New York, 1991.를 참조하라.
본명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된, 단수 형태인 "a," "an" 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 명시되지 않는 한 복수 언급을 포함한다.
본명세서에서 사용된, "개체" (치료의 대상에서와 같이)는 포유동물과 비-포유동물 모두를 의미한다. 포유동물은, 예를 들면, 사람; 사람이 아닌 영장류, 예를 들면 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은 예를 들면, 어류 및 조류를 포함한다.
본명세서에서 사용된 용어 "S1P1"는 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 서브타입 1를 말하고, 다른 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입은 유사한 방식으로 언급되는데, 예를 들면, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 3는 " S1P3"로 언급된다.
"수용체"는 본 기술분야에서 널리 알려진 바와 같이, 생물체 내에서 리간드 또는 단일 고유 리간드의 구조적 부류와 특이적으로 결합하는 단백질을 포함하는 생물분자적 독립체로서, 그 결합은 수용체가 결합 신호를 또다른 종의 생물학적 작용으로 전환시키는 것, 가령 결합이 발생한 세포에 대한 신호전달을 유발하고, 이는 어떤 방식으로 그 세포가 그 기능을 변경시키는 것을 유발하는 생물분자적 독립체이다. 전환의 예는 살아있는 세포의 세포질 내 "G-단백질"의 활성의 변화를 유발하는 리간드의 수용체 결합이다. 수용체에 결합하고, 신호 전달을 위해 수용체를 활성화시키는 자연발생적 또는 자연발생적이 아닌 어떤 분자를 "작동제" 또는 "활성화제"라고 말한다. 수용체에 결합하지만, 신호 전달을 일으키지 않고 작동제의 결합과 그에 따른 신호 전달을 봉쇄할 수 있는 자연발생적 또는 자연발생적이 아닌 어떤 분자를 "길항제"라고 말한다
"S1P1 화합물" 또는 "S1P1 작동제" 또는 "S1P1 활성화제" 또는 "S1P1 저해제" 또는 "S1P1 길항제"은 이들 용어가 본명세서에서 사용된 때에 상기 S1P 수용체 서브타입 1과 어떤 식으로든 상호작용하는 화합물을 말한다. 이들은 작동제 또는 활성화제, 또는 길항제 또는 저해제일 수 있다. 본발명의 "S1P1 화합물"은 상기 S1P 수용체 군의 서브타입 1에 대한 작용에 대해 선택적일 수 있는데; 예를 들면 본발명의 화합물은 S1P 수용체 군 서브타입 1에 대해서는 S1P 수용체 군의 다른 서브타입보다 더 저 농도에서 작용할 수 있고; 더욱 구체적으로, 본발명의 "S1P1 화합물"은 서브타입 3, 또는 "S1P3" 수용체에 대한 작용과 비교하여 서브타입 1 수용체에 대해 선택적으로 작용할 수 있다.
특정의 구체예에서, 본발명의 화합물은 오르소스테릭한 작동제이다. 특정의 다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 알로스테릭한 작동제이다. 수용체 작동제는 오르소스테릭한 또는 알로스테릭으로서 분류될 수 있다. 오르소스테릭한 작동제는 천연 리간드의 결합과 상당히 중복하고 수용체와 천연 리간드의 핵심 상호작용을 복제하는 수용체 내의 부위에 결합한다. 오르소스테릭한 작동제는 천연 리간드와 유사한 분자 메커니즘에 의해 수용체를 활성화시키고, 천연 리간드와 경쟁적이고, 천연 리간드에 대한 경쟁적 길항제인 약제에 의해 경쟁적으로 길항된다. 알로스테릭한 작동제는 천연 리간드와 부분적으로 또는 완전히 비-중복적인 상당한 상호작용을 하는 수용체 내의 부위에 결합한다. 알로스테릭한 작동제는 진정한 작동제이고 알로스테릭 증강제는 아니다. 따라서, 알로스테릭한 작동제는 단독으로 수용체 신호전달을 활성화시키고, 천연 리간드의 서브-최대 농도를 필요로 하지 않는다. 알로스테릭한 작동제는 오르소스테릭한 리간드에 대해 경쟁적이라고 공지된 길항제가 비-경쟁적 길항을 나타낼 때 확인될 수 있다. 알로스테릭한 작동제의 부위는 또한 수용체 돌연변이화에 의해 매핑할 수 있다. 알로스테릭한 작동제에 의한 수용체 활성화를 보유하면서도 오르소스테릭한 작동제에 의해 유도된 신호전달을 없애는, 또는 그 반대인 수용체 내의 단일점 돌연변이의 도입은 결합 상호작용에서의 차이에 대한 공식적인 증거를 제공한다. 오르소스테릭한 작동제는 GPCR 구조를 탈안정화시킬 수 있는 반면, 알로스테릭한 작동제는 GPCR 구조 및 배치를 안정화 또는 탈안정화시킬 수 있다. 알로스테릭한 작동제는, 수용체와의 서로 다른 상호작용 덕분에, 약제학적으로 유용할 수 있는데, 상기 알로스테릭한 부위는 유사한 오르소스테릭한 리간드를 공유하는 수용체 서브타입의 관련 군 내에서 작동제 효능 및 선택성에 대한 부가적인 기회를 부여할 수 있기 때문이다. 또한, 상기 알로스테릭한 부위는 상기 오르소스테릭한 리간드와 비교하여 작동제의 매우 다른 물리적 및 화학적 특성을 요구할 수 있다. 이들 화학-물리적 특성은 소수성, 방향성, 전하 분포 및 용해도를 포함하고, 효과적인 약제학적 물질의 개발을 촉진하는 다양한 약물동력학, 경구생물학적 이용율, 분포 및 대사 프로필의 작동제를 생성하는데에 있어서 장점을 또한 제공할 수 있다.
본명세서에서 사용된 용어로서 "실질적으로"는 완전히 또는 거의 완전히를 의미하는데; 예를 들면, 어떤 성분이 "실질적으로 없는" 조성물은 그러한 성분을 전혀 가지지 않거나 또는 흔적양만큼만 함유하여 그 흔적양의 존재에 의해 조성물의 어떠한 관련된 기능적 특성에 영향을 미치지 않거나, 또는 화합물이 "실질적으로 순수하여" 단지 무시할 수 있는 흔적양의 존재하는 불순물이 있다는 의미이다.
실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수하다는 하나의 거울상 이성질체의 다른 거울상 이성질체에 대한 수준이 적어도 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%인 거울상 이성질체적인 농축을 의미한다.
본명세서에서의 의미 내에서의 "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 경감, 또는 그러한 증상의 진행이나 악화의 저해, 상기 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 말한다.
"효과적인 양"이라는 표현은 서브타입 1의 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 의해 매개된 장애 또는 병태를 격는 환자에 대한 치료를 제공함에 있어서의 본발명의 화합물의 용도를 기술하기 위해 사용된 때, 상기 개체의 조직 내 S1P1 수용체에 작동제 또는 길항제로서 결합하는데 효과적인 본발명의 화합물의 양을 말하는데, 여기서 S1P1가 상기 장애에서 시사되고, 그러한 결합은 환자에 대해 유리한 치료적 효과를 발생시키기에 충분한 정도로 발생한다. 유사하게, 본명세서에서 사용된, 본발명의 화합물의 "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 상기 장애 또는 병태와 관련된 증상을 완전히 또는 부분적으로 경감하거나, 또는 그러한 증상의 진행 또는 악화를 중단 또는 지연시키거나, 또는 방지하거나 그러한 장애 또는 병태에 대한 예방을 제공하는 화합물의 양을 말한다. 특히, "치료적으로 효과적인 양"은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1 (S1P1) 활성의 작동제로서의 작용에 의해 요망되는 치료적 결과를 달성하는 투여량과 필요한 치료기간에서 효과적인 양을 말한다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 상기 치료적으로 유리한 효과가 본발명의 화합물의 독성 또는 유해한 효과를 넘어서는 양이다. 예를 들면, S1P1활성화에 의해 매개된 병태의 치료의 면에서, 본발명의 S1P1 작동제의 치료적으로 효과적인 양은 병태를 제어하고, 병태의 진행을 완화하거나 병태의 증상을 경감하는데 충분한 양이다. 그렇게 치료될 수 있는 병태의 예는 다발성경화증, 이식편 거부반응, 성인 호흡 궁박 증후군을 포함한다.
본발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환, 장애 및 병태는 다음을 포함한다: 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식으로 인해 발생된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스성 관절염을 포함하는 자가면역 증후군; 급성 호흡 궁박 증후군; 성인 호흡 궁박 증후군; 인플루엔자; 암; 전신성 홍반성낭창증; 하시모토씨 갑상선염; 림프구갑상선염; 다발성경화증; 중증근무력증; 타입 I 및 II 당뇨병; 포도막염; 후부 포도막염; 베체트 병과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식편 혈관장애; 류마티스성 열병 및 감염 후 사구체신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 염증성 및 과증식성 피부 질환; 면역학적으로-매개된 장애의 피부 징후; 건선; 아토피성 피부염; 골수염; 접촉성 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평태선; 천포창; 수포성 유사천포창; 수포성 표피 박리증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍진; 피부 호산구증가증; 여드름; 원형탈모증; 유행성 각결막염; 춘계결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막 백반; 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증; 보그트-고야나기-하라다 증후군; 유육종증; 꽃가루 알레르기; 가역 폐쇄성 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성 또는 만성 천식; 연발형 천식 및 기도 과민증; 기관지염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 장의 병변과 관련된 화상; 복강 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비만세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관의 손상; 죽상경화증; 지방심장; 심근염; 심근 경색; 동맥경화증; 대동맥염 증후군; 바이러스성 질환으로 인한 악액질; 혈관의 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 간질성 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈성 요독 증후군; 당뇨병성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 다발성 근염; 귈레인 바레 증후군; 메니엘씨 질환; 다발성 신경염; 다발성 신염; 단 신경염; 신경근병증; 갑상선 기능 항진증; 바세도우씨 질환; 갑상선 중독증; 순수적혈구무형성증; 재생불량성 빈혈; 저형성 빈혈; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈성 빈혈; 무과립구증; 악성 빈혈; 거대적아구성 빈혈; 홍색비후증; 골다공증; 유육종증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근육염; 백납; 심상성 어린선; 광 알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴 무도병; 시드넘 무도병; 심근증; 경피증; 베게너 육아종증; 쇼그렌 증후군; 지방증; 호산구 근막염; 잇몸, 치주, 치조골, 치근 골성 물질(substantia ossea dentis)의 병변; 남성형 탈모증 또는 노년 탈모증; 근이영양증; 화농피부증; 세자리 증후군; 만성 부신기능부전; 아디슨병; 보존시 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 엔도톡신 쇼크; 위막성 대장염; 약물 또는 방사선에 의해 유발된 대장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 림프양 기원의 악성 종양; 급성 또는 만성 림프구성; 백혈병; 림프종; 건선; 염증성 폐손상, 폐기종; 백내장; 철침착증; 망막세포변성; 노인성 황반변성; 유리체 반흔; 염증성 안질환; 각막 알칼리 화상; 홍반 피부염; 지루성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치근막염; 패혈증; 췌장염; 발암; 암종의 전이; 저기압병증; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 간경변증; 경화성담관염; 부분 간절제술; 급성 간 괴사; 간경화; 알콜성 간경화; 신부전; 급성 신부전; 후발성 신부전; "급성이 동반된 만성" 간부전. 본발명의 화합물로 치료될 수 있는 특히 바람직한 질환 및 병태는 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식으로 인해 발생된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스성 관절염을 포함하는 자가면역 증후군, 다발성경화증, 중증근무력증; 꽃가루 알레르기; 타입 I 당뇨병; 건선의 방지; 크론병; 궤양성 대장염, 급성 호흡 궁박 증후군; 성인 호흡 궁박 증후군; 인플루엔자; 류마티스성 열병 및 감염 후 사구체신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환; 및 암종의 전이로 구성된 군을 포함한다.
또한, 일반식 I-R 또는 I-S의 화합물은 활성화된 면역 시스템과 관련되고 상기한 목록으로부터 선택되는 질환, 장애 및 병태의 치료를 위한 하나 또는 몇가지 면역억제제와 병용하여서도 또한 유용하다. 본발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 면역억제제는 시클로스포린, 다클리주마브, 바실릭시마브, 에베로리무스, 타크롤리무스 (FK506), 아자티오피렌, 레플루노미드, 15-데옥시스퍼구알린 또는 기타 면역억제 약물을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 표시되지 않는 한, 구조의 모든 카이랄, 부분 이성질체, 라세미 형태를 의도한다. 본발명에서 사용되는 화합물은 어떠한 농축 정도에서, 본개시물로부터 명백한 바와 같이 어떤 또는 모든 비대칭 원자에서 농축된 또는 분해된 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 라세미 및 부분 이성질체 혼합물 모두는 개별 광학 이성질체와 더불어 그의 거울상 이성질체적 또는 부분 이성질체 짝이 실질적으로 없도록 합성될 수 있고, 이들은 모두 본발명의 특정 구체예의 범위 내에 있다.
카이랄 중심의 존재로부터 유발되는 이성질체는 "거울상 이성질체"로 불리는 겹쳐지지 않는 이성질체의 쌍을 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상 이성질체는 광학적으로 활성이다, 즉 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있다. 단일 거울상 이성질체는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 순위 규칙에 따라 명명된다. 네 개의 기의 우선 순위가 결정되면, 최저 순위 기가 보는 사람으로부터 먼쪽으로 향하도록 분자를 배향시킨다. 이후, 나머지 기의 내림차 순위가 시계방향으로 진행하면, 그 분자는 (R)로 명명하고, 만약 나머지 기의 내림차 순위가 반시계방향으로 진행하면, 그 분자는 (S)로 명명한다. 예를 들면, 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 순위는 A > B > C > D이다. 최저 순위 원자인 D는 보는 사람으로부터 먼쪽으로 배향시킨다.
Figure pat00032
"분리된 광학 이성질체"는 동일한 식의 상응하는 광학 이성질체로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 분리된 이성질체는 중량으로 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90% 순수한, 더욱 바람직하게는 적어도 98% 순수한, 가장 바람직하게는 적어도 약 99% 순수하다.
회전 이성질체
아미드 결합 연결 (아래에서 나타낸 바와 같은)에 대한 제한된 회전의 화학적 특성 (즉, 상기 C-N 결합에 대해 이중 결합 특성을 부여하는 공명)으로 인해, 예를 들면 아래에 나타낸 바와 같은 별도의 회전 이성질체 종을 관찰할 수 있다. 또한, 아미드 질소 상의 입체적 벌크 또는 치환기를 포함하는 특정의 구조적 요소는 단일의 안정한 회전 이성질체로서 분리되어 무기한으로 존재할 수 있다. 따라서 본발명은 본발명의 화합물이 유효할 수 있는, 상기에서 기재된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 생물학적으로 활성인 본발명의 화합물의 어떠한 가능한 안정한 회전 이성질체를 포함한다.
Figure pat00033
위치이성질체
상기 바람직한 본발명의 화합물은 방향족 링 상의 치환기의 특정 공간적 배치를 가지고, 이는 화합물의 분류에서 입증되는 구조 활성 관계와 관련된다. 종종 그러한 치환기 배치는 번호 시스템에 의해 명명된다; 그러나, 번호 시스템은 서로 다른 링 시스템 사이에서 종종 일치하지 않는다. 6-원 방향족 시스템에서, 공간적 배치는 아래에 나타낸 바와 같이 1,4-치환에 대해서는 "파라(para)", 1,3-치환에 대해서는 "메타(meta)", 1,2-치환에 대해서는 "오르소(ortho)"라는 통상적인 명명으로 특정된다.
Figure pat00034
청구항 내에 포함되는 모든 구조는 "화학적으로 가능"한데, 이는 청구항에서 언급된 의미의 광학 치환기의 어떤 조합 또는 서브조합에 의해 도시되는 구조는 구조 화학의 법칙 및 실험에 의해 결정될 수 있는 최소한 어느 정도의 안정성을 가지고 물리적으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 화학적으로 가능하지 않은 구조는 화합물의 화합물의 청구된 세트 내에 포함되어 있지 않는다.
일반적으로, "치환된"은 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이, 하나 이상의 비-수소 원자에 대한 결합으로 대체되어 있는 본명세서에서 정의된 바와 같은 유기 기를 말하고, 비-수소 원자는, 가령, 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 아랄킬옥시 기, 옥소(카르보닐) 기, 카복실산, 카복실레이트, 및 카복실레이트 에스테르을 포함하는 카복실 기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 설파이드 기, 설폭사이드 기, 설폰 기, 설포닐 기, 및 설폰아미드 기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 히드록실아민, 니트릴, 니트로 기, N-옥사이드, 히드라지드, 아지드, 및 에나민와 같은 기에서의 질소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로원자이지만 이에 제한되지는 않는다. 치환된 탄소 (또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환기의 비-제한적 예시는 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0- 2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'를 포함하고, 여기서 R'는 수소 또는 탄소-계 모이어티일 수 있고, 여기서 상기 탄소-계 모이어티는 그 자체가 더욱 치환될 수 있다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로알케닐 기, 이와 더불어 다른 치환된 기는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 탄소 또는 헤테로원자에 대한 하나 이상의 결합, 가령, 카르보닐 (옥소), 카복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄, 및 우레아 기에서의 산소; 및 이민, 히드록시이민, 옥심, 히드라존, 아미딘, 구아니딘, 및 니트릴에서의 질소이지만 이에 제한되지는 않는 헤테로원자에 대한 하나 이상의 결합으로 대체되어 있는 기를 또한 포함한다. 상기 치환된 기의 상기 치환기는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알키닐 기로 더욱 치환될 수 있고, 이들은 그 자체가 더욱 치환될 수 있다. 예를 들면, C1-4 알킬 기는 아미드로 치환될 수 있고, 이 아미드는 또다른 C1-4 알킬로 더욱 치환될 수 있고, 이것은 더욱 치환될 수 있다.
치환된 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기와 같은 치환된 링 기는 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체되어 있는 링과 융합 링 시스템을 또한 포함한다. 따라서, 치환된 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알키닐 기로 또한 치환될 수 있고, 이들은 그 자체가 더욱 치환될 수 있다.
본명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소와 공유 결합을 형성할 수 있는 비-탄소 및 비-수소 원자를 말하고, 달리 제한되지 않는다. 대표적인 헤테로원자는 N, O, 및 S이다. 황 (S)이 언급될 때는, 황은 발견된 어떠한 산화 상태로도 있을 수 있고, 따라서 산화 상태가 특정되지 않는 한, 설폭사이드 (R-S(O)-R') 및 설폰 (R-S(O)2-R')을 포함하는 것으로 이해되고; 따라서, 용어 "설폰"은 황의 설폰 형태만을 포함하고; 용어 "설파이드"는 황의 설파이드 (R-S-R') 형태만을 포함한다. 가령 "O, NH, NR' 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자" 또는 "[변수]는 O, S ..."와 같은 구절이 사용된 때는, 황의 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 산화 상태를 모두 포함하는 것으로 이해된다.
알킬 기는 1 내지 약 20 탄소 원자 (C1-20 알킬), 및 대표적으로 1 내지 12 탄소 (C1-12 알킬), 또는 어떤 구체예에서, 1 내지 8 탄소 원자 (C1-8 알킬), 또는 어떤 구체예에서, 1 내지 4 탄소 원자 (C1-4 알킬), 또는 어떤 구체예에서, 1 내지 3 탄소 원자 (C1-3 알킬)를 가지는 직쇄 및 분지형 알킬 기 및 시클로알킬 기를 포함한다. 직쇄 알킬 기의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 분지형 알킬 기의 예시는 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 및 2,2-디메틸프로필 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환된 알킬 기는 상기에서 열거된 어느 하나의 기, 예를 들면, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기로 한번 이상 치환될 수 있다. 기 "n-히드록시 C1-4 알킬"는 말단 히드록시 기로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있는 링 구조를 형성하는 알킬 기이다. 시클로알킬의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 시클로알킬 기는 3 내지 8 링 멤버를 가지고, 반면 다른 구체예에서 링 탄소 원자의 상기 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 시클로알킬 기는 노르보닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐, 및 카레닐와 같지만, 이에 제한되지는 않는 폴리시클릭 시클로알킬 기, 및 데카리닐, 등과 같지만 이에 제한되지는 않는 융합된 링을 더욱 포함한다. 시클로알킬 기는 상기한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환된 링을 또한 포함한다. 대표적인 치환된 시클로알킬 기는 모노-치환된 또는 한번 초과로 치환될 수 있고, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-디치환된 시클로헥실 기 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 노르보닐 또는 시클로헵틸 기와 같지만 이에 제한되지는 않고, 이들은 예를 들면, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기로 치환될 수 있다.
용어 "카보시클릭" 및 "카보사이클"은 링의 원자가 탄소인 링 구조를 나타낸다. 어떤 구체예에서, 상기 카보사이클은 3 내지 8 링 멤버을 가지고, 반면 다른 구체예에서 상기 링 탄소 원자의 수는 4, 5, 6, 또는 7이다. 구체적으로 반대로 표시되지 않는 한, 상기 카보시클릭 링은 가능한 많은 N 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 N는 예를 들면, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기를 가지는 카보시클릭 링의 크기이다.
시클로알킬알킬로도 나타내어지는 (시클로알킬)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기한 바와 같은 알킬 기이다.
알케닐 기는 두 개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재한다는 것을 제외하고 상기한 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알케닐 기는 2 내지 약 20 탄소 원자, 및 대표적으로 2 내지 12 탄소, 또는 어떤 구체예에서, 2 내지 8 탄소 원자를 가진다. 예시는 특히 -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 비닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 적어도 하나의 이중 결합이 링 구조 내에 존재하는 시클릭 알케닐 기를 나타낸다. 시클로알케닐 기는 두 개의 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 시클로알킬 기를 포함한다. 따라서 예를 들면, 시클로알케닐 기는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥사디에닐 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
(시클로알케닐)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기한 바와 같은 시클로알케닐 기에 대한 결합으로 대체되어 있는, 상기한 바와 같은 알킬 기이다.
알키닐 기는 적어도 하나의 삼중 결합이 두 개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알키닐 기는 2 내지 약 20 탄소 원자, 및 대표적으로 2 내지 12 탄소, 또는 어떤 구체예에서, 2 내지 8 탄소 원자를 가진다. 예시는 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3), 및 -CH2C≡C(CH2CH3),를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
아릴 기는 헤테로원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크라이세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 어떤 구체예에서, 아릴 기는 상기 기의 링 부분에 6-14 탄소를 함유한다. 상기 "아릴 기"라는 구절은 융합된 링, 가령 융합된 방향족-지방족 링 시스템 (예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 등)을 함유하는 기를 포함하고, 또한 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 또는 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 상기 링 원자의 하나에 결합되어 있는 다른 기를 갖는 치환된 아릴 기를 또한 포함한다. 대표적인 치환된 아릴 기는 모노-치환된 또는 한번 초과로 치환될 수 있고, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 기와 같지만 이에 제한되지는 않고, 이들은 상기에서 열거된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 기로 치환될 수 있다.
아랄킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기한 바와 같은 아릴 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기한 바와 같은 알킬 기이다. 대표적인 아랄킬 기는 벤질 및 페닐에틸 기 및 4-에틸-인다닐과 같은 융합된 (시클로알킬아릴)알킬 기를 포함한다. 상기 아릴 모이어티 또는 상기 알킬 모이어티 또는 이들 모두는 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 또는 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다른 기로 임의로 치환된다. 아랄케닐 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기한 바와 같은 아릴 기에 결합되어 있는 상기한 바와 같은 알케닐 기이다.
헤테로시클릴 기는 3 이상의 링 멤버를 함유하고, 그 중 하나 이상은 N, O, S, 또는 P와 같지만 이에 제한되지는 않는 헤테로원자인 방향족 및 비-방향족 링 화합물 (헤테로시클릭 링)을 포함한다. 어떤 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 20 링 멤버를 포함하고, 반면 다른 그러한 기는 3 내지 15 링 멤버를 가진다. 적어도 하나의 링이 헤테로원자를 함유하지만, 폴리시클릭 시스템 내 모든 링이 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들면, 디옥소라닐 링 및 벤즈디옥소라닐 링 시스템 (메틸렌디옥시페닐 링 시스템)은 모두 본명세서에서의 의미 내에서의 헤테로시클릴 기이다. C2-헤테로시클릴로 명명된 헤테로시클릴 기는 두 개의 탄소 원자 및 세 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 링, 두 개의 탄소 원자 및 네 개의 헤테로원자를 갖는 6-원 링 등일 수 있다. 유사하게 C4-헤테로시클릴은 하나의 헤테로원자를 갖는 5-원 링, 두 개의 헤테로원자를 갖는 6-원 링, 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 더하기 헤테로원자의 수는 링 원자의 전체 수와 같거나 그 이하이다. 포화 헤테로시클릭 링은 불포화 탄소 원자를 함유하지 않는 헤테로시클릭 링을 말한다.
상기 구절 "헤테로시클릴 기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 가지는 것들을 포함하는 융합된 링 종을 포함한다. 상기 구절은 퀴누클리딜과 같지만 이에 제한되지는 않는 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 링 시스템을 또한 포함하고, 상기 링 멤버 중 하나에 결합된, 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 또는 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치환기를 가지는 헤테로시클릴 기를 또한 포함한다., 여기서 정의된 헤테로시클릴 기는 헤테로아릴 기일 수 있거나 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클릭 기를 포함하는 적어도 하나의 링 헤테로원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥소라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤복사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 및 퀴나조리닐 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기는 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴 기는 모노-치환 또는 한번 초과로 치환될 수 있고, 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 및 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 상기에서 열거된 것들과 같은 치환기로 모노, 디, 트리, 테트라, 펜타, 헥사, 또는 더 많이-치환된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 링을 포함하고, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 5 이상의 링 멤버를 함유하고, 그 중, 하나 이상은 N, O, 및 S와 같지만 이에 제한되지는 않는 헤테로원자인 방향족 링 화합물이다. C2-헤테로아릴로 명명된 헤테로아릴 기는 두 개의 탄소 원자 및 세 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 링, 두 개의 탄소 원자 및 네 개의 헤테로원자를 갖는 6-원 링 등일 수 있다. 유사하게 C4-헤테로아릴은 하나의 헤테로원자를 갖는 5-원 링, 두 개의 헤테로원자를 갖는 6-원 링, 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 더하기 헤테로원자의 수는 링 원자의 전체 수와 같거나 그 이하이다. 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤복사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 및 퀴나조리닐 기와 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 기"는, 가령 적어도 하나의 링이, 반드시 모든 링일 필요 없이, 방향족이고, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-디하이드로 인돌릴을 포함하는 융합된 링 화합물을 포함한다. 이 용어는 상기 링 멤버 중 하나에 결합된, 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 또는 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다른 기를 가지는 헤테로아릴 기를 또한 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기는 상기에서 열거된 것들 같은 기로 한번 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 부가적의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴나조리닐, 플루오레닐, 잔테닐, 이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸e (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤복사졸릴 (1-벤복사졸릴, 2-벤복사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카바졸릴 (1-카바졸릴, 2-카바졸릴, 3-카바졸릴, 4-카바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 등.
헤테로시클릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기한 바와 같은 헤테로시클릴 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기한 바와 같은 알킬 기 이다. 대표적인 헤테로시클릴 알킬 기는 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-2-일 메틸 (α-피콜릴), 피리딘-3-일 메틸 (β-피콜릴), 피리딘-4-일 메틸 (γ-피콜릴), 테트라하이드로푸란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴알킬 기는 상기 헤테로시클릴 모이어티, 상기 알킬 모이어티, 또는 둘 모두 상에 치환될 수 있다.
헤테로아릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기한 바와 같은 헤테로아릴 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기한 바와 같은 알킬 기이다. 헤테로아릴알킬 기는 상기 헤테로아릴 모이어티, 상기 알킬 모이어티, 또는 둘 모두 상에 치환될 수 있다.
본명세서에서 사용된 용어로서의 "링 시스템"은 하나의, 두 개의, 세 개의 이상의 링을 포함하는 모이어티로서, 비-링 기 또는 다른 링 시스템 또는 둘다로 치환될 수 있고, 완전히 포화, 부분적으로 불포화, 완전히 불포화, 또는 방향성이고, 상기 링 시스템이 하나 초과의 링을 포함할 때는, 상기 링들은 융합, 가교, 또는 스피로시클릭일 수 있는 모이어티를 의미한다. "스피로시클릭"은 본 기술분야에서 널리 알려진 바와 같이 두 개의 링이 단일 4면체 탄소 원자에서 융합되어 있는 구조의 부류를 의미한다.
본명세서에서 사용된 용어로서 "모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족 또는 부분적으로 방향족 링"은 4n+2 파이(pi) 전자를 가지는 불포화 링, 또는 그의 부분적으로 환원된 (수소화된) 형태를 포함하는 링 시스템을 말한다. 상기 방향족 또는 부분적으로 방향족 링은 그 자체가 방향족 또는 부분적으로 방향족이 아닌 부가적 융합된, 가교된, 또는 스피로 링을 포함할 수 있다. 예를 들면, 나프탈렌 및 테트라하이드로나프탈렌은 모두 본명세서에서의 의미 내에서의 "모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족 또는 부분적으로 방향족 링이다". 또한, 예를 들면, 벤조-[2.2.2]-비시클로옥탄은 또한 본명세서에서의 의미 내에서의 "모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족 또는 부분적으로 방향족 링"이고, 가교된 비시클릭 시스템에 융합된 페닐 링을 함유한다. 완전히 포화 링은 그 안에 이중 결합을 가지고 있지 않고, 본명세서에서의 의미 내에서의 헤테로원자의 존재에 따라 카보시클릭 또는 헤테로시클릭이다.
용어 "알콕시"는 상기에서 정의된 바와 같이 시클로알킬 기를 포함하는 알킬 기에 연결된 산소 원자를 말한다. 선형 알콕시 기의 예시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 분지형 알콕시의 예시는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 시클릭 알콕시의 예시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 알킬 모이어티에서 산소 원자에 결합된 아릴 기 및 산소 원자에 결합된 아랄킬 기를 말한다. 예시는 페녹시, 나프틸옥시, 및 벤질옥시를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본명세서에서 사용된 용어로서 "아실" 기는 카르보닐 탄소 원자를 통해 기가 결합되어 있는 카르보닐 모이어티를 함유하는 기를 말한다. 상기 카르보닐 탄소 원자는 또한 다른 탄소 원자에 결합될 수 있고, 다른 탄소 원자는 알킬, 아릴, 아랄킬 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 기 등일 수 있다. 상기 카르보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특별한 경우, 상기 기는 "포르밀" 기이고, 용어로서의 아실 기는, 여기서 정의되어 있다. 아실 기는 상기 카르보닐 기에 결합된 약 0 내지 12-20 부가적 탄소 원자를 포함한다. 아실 기는 본명세서에서의 의미 내에서의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴로일 기는 아실 기의 예시이다. 아실 기는 본명세서에서의 의미 내에서의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다. 니코티노일 기 (피리딜-3-카르보닐) 기는 본명세서에서의 의미 내에서의 아실 기의 예시이다. 다른 예시는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 시나모일, 및 아크릴로일 기 등을 포함한다. 상기 기가 상기 카르보닐 탄소 원자에 결합된 상기 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유할 때, 상기 기는 "할로아실" 기로 칭한다. 예시는 트리플루오로아세틸 기이다.
용어 "아민"은 예를 들면, 식 N(기)3를 가지는 1차, 2차, 및 3차 아민을 포함하는데, 여기서 각각의 기는 독립적으로 H 또는 비-H, 가령 알킬, 아릴, 등일 수 있다. 아민은 RNH2, 예를 들면, 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; R2NH, 여기서 각각의 R는 독립적으로 선택되고, 가령 디알킬아민, 디아릴아민, 아랄킬아민, 헤테로시클릴아민 등; 및 R3N, 여기서 각각의 R는 독립적으로 선택되고, 가령 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아민"은 본명세서에서 사용된 암모늄 이온을 또한 포함한다.
"아미노" 기는 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 + 형태의 치환기이고, 여기서 각각의 R는 독립적으로 선택되고, 각각의 프로톤화된 형태이다. 따라서, 아미노 기로 치환된 어떠한 화합물은 아민으로 볼 수 있다.
"암모늄" 이온은 상기 비치환된 암모늄 이온 NH4 +를 포함하고, 다르게 특정되어 있지 않는 한, 아민의 어떠한 프로톤화된 또는 4차화된 형태를 또한 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 염산 및 테트라메틸암모늄 클로라이드는 본명세서에서의 의미 내에서의 암모늄 이온이기도 하고, 아민이기도 하다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드 기, 즉, -C(O)N R'R", 및 -NR'C(O)R" 기를 각각 포함한다. 상기 C-아미드의 상기 R' 및 R"는 함께 결합하여 상기 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있다. 따라서 아미드 기는 카바모일 기 (-C(O)NH2) 및 포름아미드 기 (-NHC(O)H)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "카복사미도" 기는 식 C(O)NR2의 기이고, 여기서 R는 H, 알킬, 아릴, 등일 수 있다.
용어 "우레탄" (또는 "카바밀")은 N- 및 O-우레탄 기, 즉, -NRC(O)OR 및 -OC(O)NR2 기를 각각 포함한다.
용어 "설폰아미드" (또는 "설폰아미도")는 S- 및 N-설폰아미드 기, 즉, -SO2NR2 및 -NRSO2R 기를 각각 포함한다. 따라서 설폰아미드 기는 설파모일 기 (-SO2NH2)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아미딘" 또는 "아미디노"는 식 -C(NR)NR2의 기를 포함한다. 대표적으로, 아미디노 기는 -C(NH)NH2이다.
용어 "구아니딘" 또는 "구아니디노"는 식 -NRC(NR)NR2의 기를 포함한다. 대표적으로, 구아니디노 기는 -NHC(NH)NH2이다.
"할로," "할로겐," 및 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "을 포함하는," "을 포함하는," "를 가지는," "로 이루어지는"은 본명세서에서 사용된 개방-말단 용어이고, 부가적 원소 또는 성분의 존재를 배제하지 않는다. 청구항 요소에서, "을 포함하는," "을 포함하는," "를 가지는," 또는 "로 이루어지는"이라는 형태의 사용은 어떠한 요소로 이루어지고, 가지고, 포함되거나 구성되더라도, 반드시 그 단어를 포함하는 절의 대상에 의해 포함되는 요소만인 것은 아니다라는 의미이다.
"염"은 본 기술분야에서 널리 알려진 바와 같이 유기 화합물, 가령 카복실산, 설폰산, 또는 아민의 이온형태, 및 조합하여 반대 이온를 포함한다. 예를 들면, 음이온 형태의 산은 양이온, 가령 금속 양이온, 예를 들면 소듐, 포타슘, 등; 암모늄 염, 가령 NH4 + 또는 테트라알킬 암모늄 염, 가령 테트라메틸암모늄 및 알킬 암모늄 염, 가령 트로메타민 염, 또는 다른 양이온, 가령 트리메틸설포늄, 등을 포함하는 다양한 아민의 양이온과 함께 염을 형성할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한" 염은 사람에서의 사용에 대해 허가를 받았고, 일반적으로 무독성이고, 가령 클로라이드 염 또는 소듐 염인 이온으로부터 형성된 염이다. "양성 이온"은 내부 염으로서, 가령 적어도 두 개의 이온화가능한 기를 가지고, 그 중 하나는 음이온을 형성하고, 다른 하나는 양이온을 형성하고, 이들은 서로 균형을 맞추는 작용을 하는 적어도 두 개의 이온화가능한 기를 가지는 분자 내에 형성될 수 있다. 예를 들면, 아미노산, 가령 글리신은 양성 이온형태로 존재할 수 있다. "양성 이온"은 본명세서에서의 의미 내에서의 염이다. 본발명의 화합물은 염의 형태를 가질 수 있다. 용어 "염"은 본발명의 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 염은 "약제학적으로-허용가능한 염"일 수 있다. 용어 "약제학적으로-허용가능한 염"은 약제학적 응용용도에서 사용가능한 범위 내에서 독성 프로필을 가지는 염을 말한다. 약제학적으로 허용가능하지 않은 염은 그럼에도 불구하고 고결정성과 같은 특성을 가질 수 있어서, 본발명의 실시에서 사용가능하고, 가령 예를 들면 본발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제제화의 공정에서 사용가능하다.
적절한 약제학적으로-허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 무기 산의 예시는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카복실 및 설폰 부류로부터 선택될 수 있고, 그의 예시는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파라긴산, 글루탐산, 벤조, 안트라닐산, 4-히드록시벤조, 페닐아세트산, 만델, 엠본산 (파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산산을 포함한다. 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 부가 염의 예시는 예를 들면, 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
본발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 예를 들면, 금속 염을 포함하는 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속 염, 가령, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 염기성 아민으로부터 만들어진 유기 염, 가령, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로케인을 또한 포함한다. 약제학적으로 허용가능하지 않은 염기 부가 염의 예시는 리튬 염 및 시아네이트 염을 포함한다. 비록 약제학적으로 허용가능하지 않은 염은 의약으로서 일반적으로 유용하지 않지만, 그러한 염은, 예를 들면 화합물 합성에서의 중간체, 예를 들면 재결정화에 의한 정제에서 유용할 수 있다. 모든 이들 염은 상응하는 화합물로부터, 예를 들면, 적절한 산 또는 염기를 상기 화합물과 반응시켜 통상의 수단에 의해 제조할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 말한다, 예를 들면, Lit 등, Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217 참조, 이 문헌은 참조로서 본명세서에 포함된다.
본발명의 가능한 염의 비제한적의 예시는 염산, 시트레이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메실레이트, 에실레이트, 시나메이트, 이세티오네이트, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 니트레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 숙시네이트, 포르메이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 파미테이트, 피돌레이트, 파모에이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 벤조에이트, 4-아세트아미도 벤조에이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, 글리콜레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 베실레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 시클라메이트, 라우릴설페이트, 에디실레이트, 겐티세이트, 갈락타레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 옥소글루타레이트, 히푸레이트, 락토비오네이트, 말로네이트, 말레에이트, 만달레이트, 납실레이트, 나파디실레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 및 크시나포에이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"수화물"은 물 분자와 함께 조성물 내에 존재하는 화합물이다. 상기 조성물은 화학양론적 양, 가령 일수화물 또는 이수화물로 물을 포함할 수 있고, 또는 무작위 양으로 물을 포함할 수 있다. 본명세서에서 사용된 용어로서 "수화물"은 고체 형태, 즉, 수용액 내 화합물이 수화될 수는 있지만 수화물은 아닌 고체형태는 본명세서에서 사용된 용어로서의 수화물은 아니다.
본발명의 화합물의 "동족체"는 화합물의 하나 이상의 원자가 그러한 원자의 동위원소에 의해 대체되는 화합물을 말한다. 예를 들면, 동족체는 화합물의 일부 수소 원자 대신 중수소를 가지는 화합물을 포함하고, 가령 일반식 I-R 및 I-S의 이소프로폭시 모이어티의 메틸 기가 완전히 또는 부분적으로 중수소화된 (예를 들면, (D3C)2C-O-) 본발명의 화합물이다. 본발명의 동족체의 형성에 있어서 행해질 수 있는 동위원소 치환은 비-방사성 (안정한) 원자, 가령 중수소 및 탄소 13, 이와 더불어 방사성 (불안정한) 원자, 가령 트리튬, 탄소 14, 요오드 123, 요오드 125, 등을 포함한다.
"용매화물"은 물을 물이 아닌 용매로 대체한다는 점을 제외하고는 유사한 조성물이다. 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올은 "알콜레이트"를 형성하고, 이 알코올레이트는 다시 화학양론적 또는 비-화학양론적일 수 있다. 본명세서에서 사용된 용어로서 "용매화물"은 고체 형태, 즉, 용매 내 용액 내 화합물이 용매화될 수는 있지만 용매화물은 아닌 고체형태는 본명세서에서 사용된 용어로서의 용매화물은 아니다.
"프로드럭"은 본 기술분야에서 널리 알려진 바와 같이, 환자에게 투여될 수 있는 물질로서, 환자에서 이 물질은 인 비보에서 환자 체내에서의 생화학물질, 가령 효소의 작용에 의해 활성인 약제학적 성분으로 전환되는 물질이다. 프로드럭의 예시는 카복실산 기의 에스테르를 포함하는데, 에스테르는 인간 및 다른 포유동물의 혈류 내에서 발견되는 내인성 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있다.
인 비보에서 화학적 또는 생화학적 전환에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 어떤 화합물이 프로드럭로서 작용한다. 청구된 화합물의 프로드럭은 본발명에 포함된다.
본발명의 범위 이내의 프로드럭의 예시는 다음을 포함한다:
i. 만약 상기 화합물이 히드록실 기를 함유한다면, 상기 히드록실 기는 개질되어 에스테르, 카보네이트, 또는 카바메이트를 형성할 수 있다. 예시는 아세테이트, 피발레이트, 메틸 및 에틸 카보네이트, 및 디메틸카바메이트를 포함한다. 상기 에스테르는 또한 아미노산, 가령 글리신, 세린, 또는 라이신 로부터 유도될 수 있다.
ii. 만약 상기 화합물이 아민 기를 함유한다면, 상기 아민 기는 개질되어 아미드를 형성할 수 있다. 예시는 아세트아미드 또는 아미노산, 가령 글리신, 세린, 또는 라이신을 사용한 유도체화를 포함한다.
특정의 본발명의 화합물 및 그의 염은 하나 초과의 결정 형태로서 존재할 수 있고 본발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 약제학적으로 허용가능한 용매, 가령 물과 함께 용매화된 형태로 존재하여 수화물 또는 알콜, 가령 C1-4-알칸올, 등과의 부가물을 형성할 수 있다. 또한, 본발명의 화합물은 적절한 용매로부터의 결정화에 의해 용매 분자와 관련하여 분리될 수 있다. 그러한 용매는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세테이트, 가령 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 프로필- 및 이소프로필 아세테이트, 에테르, 가령 디에틸 에테르 및 에틸 에테르, 알콜, 가령 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-부탄올, 1- 또는 2-프로판올, 펜탄올, 및 디메틸설폭사이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 구조 또는 이름에 의한 화합물의 기술은 어떠한 형태 (예를 들면, 단독으로, 수화물, 용매화물, 또는 혼합물 기타 형태로서)인 화합물을 포함하는 것으로 생각된다.
또한, 본발명의 특징 또는 양상이 마쿠쉬(Markush) 그룹에 의해 기술된 경우, 본업계의 숙련가는 본발명이 상기 마쿠쉬(Markush) 기의 어느 개별적 구성원 또는 구성원의 서브그룹에 의해서도 또한 기술된 것이라 이해한다. 예를 들면, 만약 X가 브롬, 염소, 및 요오드로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다고 기재되어 있다면, X가 브롬인 것 및 X가 브롬 및 염소인 것에 대한 청구도 완전히 기술되어 있다. 또한, 본발명의 특징 또는 양상이 마쿠쉬(Markush) 그룹에 의해 기술된 경우, 본업계의 숙련가는 본발명이 상기 마쿠쉬(Markush) 기의 어느 개별적 구성원 또는 구성원의 서브그룹의 조합에 의해서도 또한 기술된 것이라 이해한다. 예를 들면, 만약 X가 브롬, 염소, 및 요오드로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다고 기재되어 있고, Y는 메틸, 에틸, 및 프로필로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다고 기재되어 있으면, X가 브롬이고 Y가 메틸인 것에 대한 청구도 완전히 기술되어 있다.
조성물 및 병용 치료
본발명의 상기 S1P1 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 가수분해가능한 에스테르는 약제학적으로 허용가능한 담체와 합께 조합하여 포유동물 종, 및 더욱 바람직하게는, 사람에서의 본명세서에서 기술된 상기 생물학적 병태 또는 장애의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 이들 약제학적 조성물 내에 사용되는 특정의 담체는 요망되는 투여 형태 (예를 들면 정맥내, 경구, 외용, 좌제, 또는 비경구)에 따라 달라질 수 있다.
경구 액체 투여 형태 (예를 들면 현탁액, 엘릭서제 및 용액)의 제조에 있어서, 전형적인 약제학적 매체, 가령 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등을 사용할 수 있다. 유사하게, 경구 고체 투여 형태 (예를 들면 산제, 정제 및 캅셀제)를 제조할 때, 담체, 가령 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다.
본발명의 구체예의 또다른 양상은 본발명의 화합물의 조성물을, 단독으로 또는 다른 S1P1 저해제 또는 다른 타입의 치료제, 또는 둘 다와 함께 조합하여 제공한다. 본명세서에서 언급된 바와 같이, 본발명의 화합물은 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본발명의 화합물을 함유하는 조성물은 종래의 기술, 예를 들면 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995에 기술된 바와 같은 종래의 기술에 의해 제조될 수 있고, 이 문헌은 참조로서 본명세서에 포함된다. 상기 조성물은 통상의 형태, 예를 들면 캅셀제, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 외용 도포액으로 나타날 수 있다.
대표적인 조성물은 본발명의 화합물 및 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예를 들면, 상기 활성 화합물은 통상 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나 또는 앰풀, 캅셀, 사쉐, 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체 내에 포함될 수 있다. 상기 활성 화합물을 담체와 혼합할 때, 또는 담체가 희석제로서 작용할 때, 이들은 활성 화합물에 대한 비히클, 부형제 또는 매체로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 상기 활성 화합물은 과립 고체 담체 상에 흡착될 수 있고, 예를 들면 사쉐 내에 포함될 수 있다. 적절한 담체의 일부 예시는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡시화 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 마그네슘 카보네이트, 당, 시클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 셀룰로오스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 상기 담체 또는 희석제는 본업계에서 공지된 어떠한 서방출 물질, 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
상기 제제는 상기 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합할 수 있다. 그러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 안압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제 및/또는 착색제 또는 향료를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 필요하다면 또한 살균할 수 있다.
투여 경로는 적절한 또는 요망되는 작용 부위로 주요 부착 키나제의 효소 활성을 저해하는 본발명의 활성 화합물을 효과적으로 운반하는 어떠한 경로일 수 있고, 가령 경구, 비강, 폐, 구강, 피하, 피내, 경피 또는 비경구, 예를 들면, 직장내, 데포, 피하, 정맥내, 요도관내, 근육내, 비강내, 안과용 용액 또는 연고일 수 있고, 경구 경로가 바람직하다.
비경구 투여를 위해, 상기 담체는 비록 용해도를 촉진하거나 보존제로서 작용하는 다른 성분도 또한 포함될 수 있지만, 대표적으로는 살균수를 포함한다. 또한, 주사가능 현탁액도 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
외용 투여를 위해, 본발명의 화합물은 블랜드, 연고 또는 크림과 같은 습윤 기제를 사용하여 제형화될 수 있다.
만약 경구 투여용으로 고체 담체가 사용된다면, 제제를 타정하거나, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캅셀 내에 배치시킬 수 있거나, 또는 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 탑셀 또는 살균 주사가능 액체, 가령 수성 또는 비수성 액체 현탁제 또는 용액의 형태일 수 있다.
주사가능한 투여 형태는 일반적으로는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함하고, 이들은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 주사가능 형태는 용액 상 또는 현탁제의 형태일 수 있고, 용매 또는 희석제를 사용하여 제조한다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 살균수, 링거 용액, 또는 등장 수성 식염수 용액을 포함한다. 택일적으로, 살균 오일을 용매 또는 현탁화제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일 또는 지방산은 비-휘발성이고, 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한다.
주사를 위해, 상기 제제는 상기에서 기재된 바와 같은 적절한 용액을 사용한 재구성(reconstitution)에 적합한 분말일 수도 있다. 이들의 예시는 동결 건조, 회전 건조 또는 분말 건조 분말, 무정형 분말, 과립, 침전물 또는 미립자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 주사를 위해, 상기 제제는 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생물학적동등율 개질제 및 이들의 조합을 임의로 함유할 수 있다. 본화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용의 단일 투여 형태는 앰풀 또는 다회-용량 용기 내에 있을 수 있다.
본발명의 상기 제제는 본업계에서 널리 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속 방출, 서방출 또는 지연 방출을 제공하도록 설계될 수 있다. 따라서, 상기 제제는 제어 방출 또는 서방출용으로도 또한 제형화될 수 있다.
본발명에서 고려되는 조성물은, 예를 들면, 미셀 또는 리포좀, 또는 기타 캡슐화된 형태를 포함할 수 있고, 또는 연장된 저장 및/또는 송달 효과를 제공하기 위한 연장된 방출 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 상기 제제는 펠렛 또는 원통형으로 압축하여 데포 주사제로서 근육내 또는 피하에 이식할 수 있다. 그러한 이식물은 공지된 불활성 물질, 가령 실리콘 및 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드를 사용할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예시는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다.
비강 투여를 위해, 상기 제제는 에어로졸 도포를 액체 담체, 바람직하게는 수성 담체 내에 용해 또는 현탁되어 있는, 주요 부착 키나제의 효소 활성을 저해하는 본발명의 화합물을 함유할 수 있다. 상기 담체는 첨가제, 가령 가용화제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 흡수촉진제, 가령 레시틴 (포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린, 또는 보존제, 가령 파라벤을 함유할 수 있다.
비경구 도포를 위해, 특히 적절한 것은 주사가능 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실레이트화 피마자 오일 내에 용해된 상기 활성 화합물을 갖는 수성 용액이다.
투여 형태는 매일, 또는 일일 1회 초과, 가령 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 택일적으로 투여 형태는 처방하는 의사에 의해 권장되는 것으로 확인된 경우 매일보다는 낮은 빈도로, 가령 이틀에 한번, 또는 일주일에 한번 투여할 수 있다.
본발명의 구체예는 또한 투여에 의해 활성 약리학적 물질이 되기 이전에 대사적 또는 기타 생리학적 과정에 의한 화학적 전환을 격는 본발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 대사적 또는 기타 생리학적 과정에 의한 화학적 전환은 제한 없이 프로드럭이 활성 약리학적 물질로 효소적 (예를 들면, 특이적 효소적으로 촉매화된) 및 비-효소적 (예를 들면, 일반적 또는 특이적 산 또는 염기 유도된) 화학적 전환하는 것을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 본발명의 화합물의 기능적 유도체로서, 인 비보에서 본발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들면, Design of Prodrug, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제형화하는 것을 포함하는, 본명세서에서 개시된 화합물의 조성물의 제조 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적절하다. 어떤 그러한 구체예에서, 상기 방법은 상기 조성물을 정제 또는 캅셀제로 제형화하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적절하다. 어떤 그러한 구체예에서, 상기 방법은 상기 조성물을 동결건조된 제제로 동결건조하는 단계를 더욱 포함한다.
본발명의 화합물은 i) 하나 이상의 다른 S1P1 저해제 및/또는 ii) 하나 이상의 다른 타입의 단백질 키나제 저해제 및/또는 하나 이상의 다른 타입의 치료제와 치료적으로 조합하여 사용될 수 있고, 이들은 동일한 투여 형태 내에서, 별도의 투여 형태 내에서 (예를 들면, 순차적으로 또는 비-순차적으로), 또는 함께 또는 별도로 주사로 (예를 들면, 순차적으로 또는 비-순차적으로) 투여할 수 있다.
따라서, 또다른 구체예에서 본발명은 다음을 포함하는 병용물을 제공한다:
a) 상기에서 기재된 바와 같은 본발명의 화합물; 및
b) 다음을 포함하는 하나 이상의 화합물:
i) 다른 본발명의 화합물,
ii) S1P1활성화가 의약적으로 권고되는 병태, 예를 들면 다발성경화증, 이식편 거부반응, 또는 성인 호흡 궁박 증후군의 치료를 위해 개조된 다른 의약.
본발명의 병용물은 단일 제제 내에 (a) 및 (b)로부터의 화합물 및 별도 제제로서 (a) 및 (b)로부터의 화합물의 혼합물을 포함한다. 본발명의 어떤 병용물은 키트 내에 별도의 제제로서 포장될 수 있다. 어떤 구체예에서, (b)로부터의 두 개의 이상의 화합물은 함께 제제화되면서, 본발명의 화합물은 별도로 제제화된다.
사용되는 다른 약물에 대한 투여량 및 제형은 적절한 경우 Physicians ' Desk Reference의 최신판에 규정되어 있고, 이 문헌은 참고로서 본명세서에 포함된다.
치료 방법
특정의 구체예에서, 본발명은 (S1P2, S1P3 및 S1P4)에 대한 결합 없이, 또는 (S1P5), 다른 EDG 수용체보다 상당한 특이성을 가지면서 S1P1를 특이적으로 작동시키는, 경구로 생물학적으로 이용가능한 화합물을 포함한다. 선택적인 S1P1 작동제는 자가면역, 과다활성 면역-반응, 혈관생성 또는 염증성 성분으로 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있지만, 그러한 병태에 제한되지는 않는다. 선택적인 S1P1 작동제는 다른 EDG 수용체의 결합으로 인한 독성 감소로 인해 치료 창(therapeutic window)을 증가시킴으로써 현재의 치료법보다는 장점을 갖는다.
특정의 구체예에서, 본발명은 작동제 방식으로 S1P1 수용체에 대해 고친화성 및 특이성으로 결합하는 화합물을 포함한다. S1P1 수용체와 작동제와의 결찰에 의해, Gαi을 통해 신호전달이 진행되고, 아데닐 사이클라제에 의해 cAMP의 생성을 저해한다.
특정의 구체예에서, 본발명은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입, 가령 S1P1를 본발명의 화합물로 활성화 또는 작동화 (즉 작동 효과를 가지는, 작동제로서 작용하는)시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 수용체를 적당한 농도의 본발명의 화합물과 접촉시켜 수용체의 활성화를 유발하는 것을 수반한다. 상기 접촉은 인 비트로에서, 예를 들면 규제 허가 제출서와 관련된 실험을 거치는 본발명의 화합물의 S1P 수용체 활성화 활성을 결정하기 위한 시험을 수행함에 있어서, 일어날 수 있다.
특정의 구체예에서, S1P 수용체, 가령 S1P1를 활성화시키기 위한 상기 방법은 인 비보에서, 즉, 포유동물, 가령 사람 환자 또는 시험 동물의 생체 내에서도 또한 수행될 수 있다. 본발명의 화합물은 상기한 바와 같은 경로 중 하나, 예를 들면, 경구로 생물체에게 제공될 수 있고, 또는 생체 조직 내에 국소로, 예를 들면 생물체 내의 암의 주사에 의해 제공될 수 있다. 본발명의 화합물의 존재 하에서, 수용체의 활성화가 발생하고 그의 효과를 연구할 수 있다.
본발명의 구체예는 S1P 수용체, 가령 S1P1의 활성화가 의약적으로 권고되는 환자에서의 병태의 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 환자는 환자에 대해 유리한 효과를 발생시키는 투여량과 빈도 및 기간 동안 본발명의 화합물을 투여받는다. 본발명의 화합물은 어떠한 적절한 수단에 의해 투여될 수 있고, 그의 예시는 상기한 바와 같다.
특정의 구체예의 제조
반응식 1:
Figure pat00035
시약: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, BH3-DMS, 톨루엔; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3 또는 TEA, EtOH; (iv) HOBt, EDC, 치환된 벤조산, DMF.
상기 (S)-거울상 이성질체를 반응식 1에서 개괄된 것과 동일한 방법으로 단계 (ii)에서 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하여 제조하였다. 반응식 1에서 개괄된 것과 동일한 방법으로 (ii)에서 NaBH4 을 사용하여 라세미 물질을 제조할 수 있다.
반응식 2:
Figure pat00036
시약: (i) 피리딘, R'''-COCl, DCM.
상기 (S)-거울상 이성질체 및 라세미 물질을 반응식 2에서 개괄된 것과 동일한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 3:
Figure pat00037
시약: (i) (a) MsCl, 피리딘; (b) TsCl, 피리딘; (c) NsCl, 피리딘; (d) SOCl2, DCM; (e) SOCl2, 피리딘, DCM; (f) NaN3, PPh3, CBr4; (ii) (a) DIEA, DMA, HNR'R"; (b) DIEA, NaBr 또는 NaI, DMA, HNR'R".
거울상 이성질체적으로 농축된 물질을 반응식 3에서 개괄된 것과 동일한 방법으로 (R)- 또는 (S)-인단올을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 4:
Figure pat00038
시약: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, Ti(OEt)4, 톨루엔; (iii) NaBH4, THF; (iv) 디옥산 내 4M HCl, MeOH; (v) Boc2O, TEA, DCM; (vi) NH2OH HCl, TEA, EtOH; (vii) HOBt, EDC, 치환된 벤조산, DMF (viii) 디옥산 내 4M HCl; (ix) (a) R'-LG 또는 R"-LG, 여기서 LG은 이탈기, K2CO3, CH3CN를 나타내고; (b) R1-CO2H 또는 R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF 또는 R1-COCl 또는 R2-COCl, TEA, DCM; (c) R1-SO2Cl 또는 R3-SO2Cl, TEA, DCM (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 또는 NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R1-OCOCl 또는 R2-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R5R5), CDI, TEA, DCM; (g) H2NSO2NH2, Δ, 디옥산; (h) 디메틸옥시란, Δ, EtOH; (x) (a) 만약 R' 또는 R" = H이면, 반응 (ix)(a-d)는 행해질 수 있고; (b) 만약 R'또는 R"이 에스테르를 함유하면 (i) 가수분해 NaOH, EtOH 또는 (ii) 환원 NaBH4, MeOH가 행해질 수 있고; (c) 만약 R' 또는 R"이 산을 함유하면 커플링 HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF가 행해질 수 있고; (d) 만약 R' 또는 R"이 적절한 활성화된 알켄을 함유하면 마이클 부가 HN(R5R5), DMF가 행해질 수 있다.
상기 (S)-거울상 이성질체를 반응식 4에서 개괄된 것과 동일한 방법으로 단계 (ii)에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용하여 제조하였다.
반응식 5:
Figure pat00039
시약: (i) NaH, DMF, 및 R"-할라이드; (ii) NH2OH*HCl 또는 Na2CO3, TEA, EtOH; (iii) HOBt, EDC, 치환된 벤조산, DMF; (iv) 디옥산 내 4M HCl; (v) (a) R'-LG, TEA, DCM; (b) R1-SO2Cl 또는 R3-SO2Cl, TEA, DCM; (c) R1-COCl 또는 R2-COCl, TEA, DCM 또는 R1-CO2H 또는 R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF 또는 R1-COCl 또는 R2-COCl, TEA, DCM; (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 또는 NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH, MeOH;
(a) 만약 R' 또는 R"이 에스테르를 함유하면 (i) 가수분해 NaOH, EtOH 또는 (ii) 환원 NaBH4, MeOH가 행해질 수 있고; (b) 만약 R' 또는 R"이 산을 함유하면 커플링 HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF가 행해질 수 있고; (c) 만약 R' 또는 R"이 적절한 활성화된 알켄을 함유하면 마이클 부가 HN(R5R5), DMF가 행해질 수 있다.
상기 (S)-거울상 이성질체를 반응식 5에서 개괄된 것과 동일한 방법으로 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트로부터 제조하였다.
실시예
일반적인 방법
중수소클로로포름 (CDCl3), 중수소메탄올 (CD3OD) 또는 디메틸 설폭사이드 - D6 (DMSO)의 용액 내에서 1H NMR (400 MHz) 및 13C NMR (100 MHz)을 얻었다. Mestrec 5.3.0 및 6.0.1을 사용하여 NMR 스펙트럼을 처리하였다. 괄호 안에 있는 13C NMR 피크는 동일한 탄소의 두 개의 회전이성질체이다. Thompson ODS-A, 100A, 5 ?(50 X 4.6 mm) 칼럼을 구비한 Agilent 1100/6110 HPLC 시스템을 사용하여 0.1% 포름산을 갖는 물을 이동상 A로서 사용하고, 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴 이동상 B로서 사용하여 질량 스펙트럼 (LCMS)을 얻었다. 상기 구배는 2.5 분에 걸쳐 20-100% 이동상 B를 사용하고 이후 2.5 분 동안 100%로 유지하였다. 상기 흐름 속도는 1 mL/분이었다. 다르게 표시되어 있지 않는 한, 상기 제공된 LCMS 데이터는 이 방법을 사용한다. 더욱 소수성인 화합물에 대해, 방법 1로 나타낸 다음 구배가 사용되었다: 0.5 분에 걸쳐 40-95%, 95%에서 8.5 분 동안 유지, 이후 1 mL/분의 흐름 속도로 2분에 걸쳐 40%로 되돌림. 방법 2를 사용하여 최종 화합물의 순도를 확인하였다: 1 분 동안 5%, 9 분에 걸쳐 5-95%, 이후 1 mL/분의 흐름 속도로 5분 동안 95%로 유지. 1 mL/분의 흐름 속도 및 등장성 이동상에서 Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm 칼럼, 5 μm 입자 크기 상에서 분리된 피크의 적분에 의해 거울상 이성질체적 과량을 결정하였다. 다르게 표시되어 있지 않는 한, 상기 제공된 카이랄 데이터는 이 방법을 사용한다. 택일적으로, 카이랄 방법 1로 나타낸 다음 조건 하에서 카이랄 분리를 수행하였다: 1 mL/분의 흐름 속도 및 등장성 이동상에서 Chiralpak AY-H, 250 x 4.6 mm 칼럼. 카이랄 방법 2: 0.75 ml/분 및 등장성 이동상의 흐름 속도에서 Chiralcel OZ-3, 150 x 4.6 mm 칼럼, 3 μm 입자 크기. 상기 절차에서 사용된 상기 피리딘, 디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 및 톨루엔은 질소 (N2) 하에 보존된 Aldrich Sure-Seal 병으로부터 유래했다. 모든 반응물을 자기적으로 교반하고, 온도는 외부 반응온도이다. Redisep (Teledyne Isco) 실리카 겔 (SiO2) 칼럼을 구비한 Combi플래시 Rf 플래시 정제 시스템 (Teledyne Isco)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물을 이동상 A로서, 0.05% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴을 이동상 B로서 사용하여 Varian ProStar/PrepStar 시스템 상에서 분취용 HPLC 정제를 수행하였다. 상기 구배는 12 분에 걸쳐 10-80% 이동상 B를 사용하고, 2분 동안 80%로 유지하고, 이후 22 mL/분의 흐름 속도로 2분에 걸쳐 10%로 되돌렸다. 이와 유사한 다른 방법을 사용하였다. Varian Prostar 분획 회수기를 사용하여 분획을 회수하고 Savant SpeedVac Plus 진공 펌프를 사용하여 증발시켰다. 염이 될 수 있는 화합물은 트리플루오로아세트산 (TFA) 염인 것으로 추정되었다. 마이크로파 가열은 Biotage 마이크로파 용기를 구비한 Biotage Initiator 마이크로파 반응기를 사용하여 수행되었다. 다음 약어를 사용한다: 에틸 아세테이트 (EA), 트리에틸아민 (TEA), 디에틸 아민 (DEA), 디이소프로필 에틸 아민 (DIEA), 히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 염산 (EDC), 이소프로판올 (IPA), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 아세트아미드 (DMA). Norit는 활성화된 차콜이다.
실험 절차
1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카보니트릴 (INT -1)
Figure pat00040
150 mL의 1-메틸-2-피롤리딘 (NMP) 내 4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (100.0 g, 0.48 mol)의 교반한 용액에 아연 시아니드 (111.8 g, 0.95 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)4] (2.75 g, 0.024 mol)을 부가하였다. 상기 용액을 N2로 탈기하고, 반응 혼합물을 95℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물 (3.5 L) 상에 부었다. 화합물 및 무기 Zn 염을 석출시켰다. 고체를 회수하고, DCM (3 X 100 mL) 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 여과하여 Zn 염을 제거하고, 여액을 농축하고 EtOH 및 MeOH (400 mL)의 4:1 혼합물로부터 재결정하여 45.5 g (60 %)의 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 INT -1을 옅은 노란색 고체로서 얻었다. C10H7NO에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 157.2; 실측치 158.1 [M+H]+, t R = 2.67 분 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.1, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31, 111.70, 36.01, 25.49.
(S)-1-히드록시-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카보니트릴 (INT -2)
Figure pat00041
내부 온도계 및 부가용 깔대기가 장착된 3-목 플라스크에 톨루엔 (3.0 mL) 내 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 용액 및 보란-디메틸설파이드 (300 μL)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 DCM (25 mL)으로 희석하였다. 보란-디메틸설파이드 (6.0 mL)를 부가하고, 이후 5분 동안 교반시킨 후, 반응물을 -20℃까지 냉각시켰다. 반응물을 -20 ± 5℃에서 유지시키면서 DCM (25 mL) 내 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 INT -1 (4.7 g, 30 mmol)을 부가용 깔대기를 사용하여 한방울씩 부가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, MeOH (20 mL)의 한방울씩 부가에 의해 퀀칭하였다. 수소 방출을 중단시킨 후, MeOH (30 mL)를 부가하고 대기압에서 가열시킴으로써 제거하였다. MeOH (50 mL)를 두번째로 부가하고 두번 가열함으로써 제거하였다. 용매를 증발시켜 고체를 얻었고, 상기 고체를 EA (9 mL) 및 헥산 (22 mL)으로부터 재결정하였다. 화합물을 여과시키고 5:1 헥산/EA (30 mL)로 세척하여 3.73 g (78%)의 (S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 INT -2를 백색 분말로서 얻었다. C10H9NO에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 159.1; 실측치 160.1 [M+H]+, t R = 2.39 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.0, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.00 (dddd, J = 13.4, 8.7, 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H). 카이랄 HPLC: (S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴을 20% IPA/헥산으로 용리하였다: >99.9% ee, t R = 7.42 분. (R)-거울상 이성질체를 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하여 유사한 방식으로 얻었다. (R)-거울상 이성질체에 대한 t R = 6.79 분.
(+/-) 1-히드록시-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카보니트릴
Figure pat00042
EtOH 내 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 (1.2 g, 7.64 mmol) 및 실리카겔 (촉매)의 교반한 현탁액에 NaBH4 (237.2 mg, 7.64 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 생성물을 크로마토그래피(50% EA/헥산)로 정제하여 1.02 g (82.3%)의 1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴을 백색 고체로서 얻었다. C10H9NO에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 159.18; 실측치 160.1 [M+H]+, t R = 2.39 분.
(S)- N,1 -디히드록시-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카복시미다미드 (INT -3)
Figure pat00043
EtOH (20 mL) 내 히드록실아민 염산염 (0.87 g, 12.5 mmol) 및 탄산나트륨 (1.32 g, 12.5 mmol)에 (S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 INT -2 (1.59 g, 10 mmol)을 일부분 부가하고 용액을 가열 환류시켰다. 16시간 후, 반응물을 냉각시키고 여과시켜 고체를 제거하였다. EtOH를 제거하고 화합물을 크로마토그래피(MeOH / DCM)로 정제하여 1.74 g (90%)의 (S)-N,1-디히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카복시미다미드 INT - 3를 백색 거품으로서 얻었다. C10H12N2O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 192.1; 실측치: 193.1 [M+H]+, t R = 0.56 분. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.30 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.5, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (dddd, J = 11.4, 8.0, 7.0, 4.4, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H). (R)-N,1-디히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카복시미다미드는 (R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴로부터 유사한 방식으로 제조된다.
일반 절차 1 . 인단올의 제조
DMF (0.15 M) 내 벤조산에 HOBt (1.5 당량) 및 EDC (1.5 당량)을 부가하였다. 반응물을 상기 산이 완전히 활성화될 때까지 실온에서 2-16시간 동안 교반시켰다. (R)- 또는 (S)-N,1-디히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카복시미다미드를 일부분 부가하고 반응물을 전-환화(pre-cyclized) 중간체의 생성까지 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 이후 18시간 동안 85℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 부가하고 상기 혼합물을 정치하였다. 얻어진 침전물을 여과시켰다. 물질을 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하거나 재결정하여 5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-벤젠을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 1 - 12를 일반 절차 1을 사용하여 제조하였다.
(S)-5-(3-(1-히드록시-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-이소프로폭시-벤조니트릴 (화합물 6)
Figure pat00044
일반 절차 1을 사용하여 제조하였다. DMF (3 mL) 내 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산 (93.2 mg, 0.45 mmol)에 HOBt (104.3 mg, 0.68 mmol) 및 EDC (130.6 mg, 0.68 mmol)를 부가하였다. 반응물을 상기 산이 완전히 활성화될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. (S)-N,1-디히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카복시미다미드 INT -2 (97 mg, 0.5 mmol)를 일부분 부가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 18시간 동안 85℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물 (15 mL)을 부가하고 혼합물을 정치시켜 암갈색 침전물을 여과하였다. 침전물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 73 mg (40%)의 (S)-5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 6을 백색 고체로서 얻었다. C21H19N3O3 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 361.1; 실측치 362.1 [M+H]+, t R = 3.63 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.1, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.16 (dd, J = 7.7, 0.5, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.46 (t, J = 7.6, 1H), 7.15 (d, J = 9.0, 1H), 5.36 (dd, J = 12.6, 6.8, 1H), 4.82 (hept, J = 6.1, 1H), 3.54 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.6, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.63 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.1, 4.7, 1H), 2.07 (dddd, J = 14.1, 8.7, 6.6, 5.5, 1H), 1.84 (d, J = 7.1, 1H), 1.50 (d, J = 6.1, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.07, 168.30, 162.46, 148.27, 142.29, 134.57, 133.77, 127.53, 127.28, 127.05, 122.26, 116.00, 115.25, 114.87, 102.43, 74.05, 72.49, 35.03, 30.80, 21.46. 카이랄 HPLC: (S)-5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴을 20% IPA/헥산으로 용리하였다: >99.9% ee, t R = 25.07 분. (R)-5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴(5) 및 라세미 물질을 일반 절차 1을 사용하여 각각 (R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 및 라세미 1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴로부터 유사한 방식으로 얻었다. (R)-거울상 이성질체에 대한 t R = 17.60 분.
(R)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일 아세테이트 (화합물 13)
Figure pat00045
DCM (1 mL) 내 (R)-5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 5 (36 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 플라스크에 피리딘 (24 μL, 0.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (21 μL, 0.3 mmol)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하여 37 mg (92%)의 (R)-4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 아세테이트 13를 백색 고체로서 얻었다. C23H21N3O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 403.2; 실측치 426.1 [M+Na]+, t R = 4.19 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 0.9, 1H), 7.53 (d, J = 7.4, 1H), 7.35 (t, J = 7.7, 1H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 6.21 (dd, J = 7.2, 3.7, 1H), 4.73 (hept, J = 6.1, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.3, 6.3, 1H), 3.26 (ddd, J = 17.6, 8.7, 4.8, 1H), 2.52 (tdd, J = 14.9, 7.9, 6.3, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H).
(R)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일 피발레이트 (화합물 14)
Figure pat00046
DCM (1 mL) 내 (R)-5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 5 (36 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 플라스크에 피리딘 (24 μL, 0.3 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (37 μL, 0.3 mmol)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하여 23 mg (52%)의 (R)-4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 피발레이트 14를 백색 고체로서 얻었다. C26H27N3O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 445.2, t R = 4.7 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2, 1H), 8.28 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (t, J = 7.6, 1H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 6.19 (dd, J = 7.3, 4.6, 1H), 4.73 (hept, J = 6.1, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.7, 5.4, 1H), 3.24 (ddd, J = 17.5, 8.6, 5.7, 1H), 2.56 (tdd, J = 8.6, 7.4, 5.4, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H), 1.14 (s, 9H).
일반 절차 2 . 인단올로부터 인단 아민의 제조
DCM (0.14M) 내 라세미 5-(3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (1 당량)을 함유하는 플라스크에 SOCl2 (2 당량)을 0℃에서 부가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 고진공 하에서 2시간 동안 두었다. 얻어진 조 염화물을 DMA (0.02M)에 용해시켰다. 아민 (3 당량), DIEA (3 당량), 및 일부 경우에 NaBr (3 당량)을 부가하고 얻어진 반응물을 55-60℃에서 밤새 교반시키고 분취용 HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 아민이 에테르를 함유한다면, 물질은 상기 산에 NaOH를 사용하여 추가적으로 가수분해될 수 있다. Boc 기로 보호된 디아민은 TFA를 사용하여 탈보호될 수 있다.
화합물 15 - 48을 일반 절차 2를 사용하여 제조하였다.
5-(3-(1-((1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 15)
Figure pat00047
일반 절차 2를 사용하여 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. C25H28N4O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 432.5; 실측치 433.2 [M+H]+, t R = 6.58 분 (방법 2).
5-(3-(1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 16)
Figure pat00048
일반 절차 2를 사용하여 피페리딘-4-올로부터 제조하였다. C26H28N4O3 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 444.5; 실측치 445.2 [M+H]+, t R = 6.42 분 (방법 2).
5-(3-(1-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 17)
Figure pat00049
일반 절차 2를 사용하여 2-아미노프로판-1,3-디올로부터 제조하였다. C24H26N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 434.5; 실측치 435.2 [M+H]+, t R = 6.24 분 (방법 2).
메틸 1-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure pat00050
일반 절차 2를 사용하여 메틸 아제티딘-3-카복실레이트로부터 제조하였다. C26H26N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 458.4; 실측치 459.2 [M+H]+, t R = 2.64 분.
1-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 18)
Figure pat00051
메틸 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3-카복실레이트 (6.8 mg, 0.02 mmol)의 용액에 5N NaOH (20 μL)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 250 μL의 1:1 DMSO: MeOH에 용해시키고 분취용 HPLC로 정제하였다. C25H24N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 444.5; 실측치 445.1 [M+H]+, t R = 6.52 분 (방법 2).
tert -부틸 4-((4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pat00052
일반 절차 2를 사용하여 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다. C31H37N5O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 543.7; 실측치 544.3 [M+H]+, t R = 2.82 분.
2- 이소프로폭시 -5-(3-(1-(피페리딘-4- 일아미노 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 19)
Figure pat00053
혼합되지 않은 TFA (1 mL) 내 tert-부틸 4-((4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (15.7 mg, 0.03 mmol)의 용액을 30분 동안 교반시키고 농축시켜 12 mg (99%)의 2-이소프로폭시-5-(3-(1-(피페리딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 벤조니트릴을 얻었다. C26H29N5O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 443.5; 실측치 444.2 [M+H]+, t R = 5.31 분 (방법 2).
2-((4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-N-메틸에탄설폰아미드 (화합물 45)
Figure pat00054
일반 절차 2를 사용하여 제조하였다. 5-(3-(1-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시-벤조니트릴 (152 mg, 0.4 mmol)을 DMA (2 mL)에 용해시키고 2-아미노-N-메틸에탄설파미드 염산염 (209 mg, 1.2 mmol), 브롬화 나트륨 (123 mg, 1.2 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (210 μL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃까지 가열하였다. 조 반응 혼합물을 물 (30 mL) 속에 붓고 얻어진 침전물을 회수하고 크로마토그래피(EA/헥산 이후 MeOH/DCM)로 정제하여 30 mg (16%)의 2-((4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노) -N-메틸에탄 설폰아미드 45를 갈색 오일로서 얻었다. C24H27N5O4S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 481.2; 실측치 482.1 [M+H]+, t R = 2.56 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.22, 169.08, 162.93, 146.06, 143.70, 134.27, 134.09, 128.46, 127.25, 126.91, 123.50, 116.98, 115.49, 113.75, 104.03, 72.93, 63.12, 50.70, 41.86, 33.05, 32.02, 29.43, 21.91.
(R)-N-(4- 시아노 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1- 일리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (INT - 4)
Figure pat00055
톨루엔 (530 mL) 내 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카보니트릴 INT -1 (42.5 g, 0.27 mol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (36.0 g, 0.30 mol)에 티타늄 테트라에톡사이드 (84.1 mL, 92.5 g, 0.40 mol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 N2 하에서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 조 (R)-N-(4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 INT -4를 다음 실험에 직접 사용하였다. C14H16N2OS에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 260.3; 실측치 261.1 [M+H]+, t R = 3.19 분.
(R)-N-((R)-4- 시아노 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (INT -5)
Figure pat00056
N2 하에서 (R)-N-(4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 INT -4의 조 현탁액을 함유하는 플라스크에 THF (1.0 L)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (40.9 g, 1.08 mol)을 30분에 걸쳐 일부분씩(portion-wise) 부가하였다. (부가하는 동안 내부 온도는 상승하지 않았다). 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분동안, 이중 절반은 수조 밖에서 교반시키고, 이후 1시간에 걸쳐 0℃까지 데웠다. 0℃ 반응 혼합물을 얼음조에 놓고 식염수(100 mL) 및 이후 포화 주석산칼륨 나트륨 (420 mL)으로 퀀칭시키고 Ti 염을 침전시켰다. 상기 반응 혼합물을 EA (1.5 L)로 희석시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 유기층을 옮겨붓고 포화 NH4Cl, 물, 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 MgSO4 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 52.9 g의 조 (R)-N-((R)-4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 INT -5를 갈색 오일로 생성하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다. C14H18N2OS에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 262.3; 실측치 263.1 [M+H]+, t R = 2.99 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (t, J = 6.8, 1H), 7.36 (t, J = 7.7, 1H), 4.97 (q, J = 7.5, 1H), 3.50 (d, J = 7.6, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.9, 8.8, 3.9, 1H), 3.01 (dt, J = 22.4, 6.9, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 9H).
(R)-1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)-4- 카보니트릴 (INT -6)
Figure pat00057
MeOH (200 mL) 내 조 (R)-N-((R)-4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 INT -5 (52.9 g, 0.20 mol)에 디옥산 (152.0 mL, 0.60 mol) 내 4N HCl을 부가하고 얻어진 노란색 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 MeOH (500 mL)에 희석시키고 여과하여 일부 Ti 부산물을 제거하였다. 여액을 농축하고 얻어진 고체를 아세토니트릴 (500 mL)에 환류시켰다. 얻어진 백색 고체를 회수하여 13.0 g (3 단계에 걸쳐 31%) 의 (R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-4-카보니트릴 INT -6의 HCl 염을 생성하였다. C10H10N2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 158.2; 실측치 142.0 [M-NH2]+, t R = 0.84 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (d, J = 7.5, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.6, 8.7, 5.2, 1H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.6, 6.3, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64. 유리 염기는 1N NaHCO3 및 DCM로 추출하여 제조할 수 있다. C10H10N2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 158.2; 실측치 142.0 [M-NH2]+, t R = 0.83 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 17.4, 9.8, 1H), 4.35 (t, J = 7.6, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.7, 3.2, 1H), 2.89 (dt, J = 16.9, 8.5, 1H), 2.53 (dddd, J = 12.8, 8.1, 7.3, 3.2, 1H), 1.70 (dtd, J = 12.8, 8.8, 8.0, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14. 카이랄 HPLC: (R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-4-카보니트릴을 헥산 내 5% EtOH, 더하기 0.05% TEA를 사용하여 용리하였다: 95% ee, t R = 23.02 분. (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용하여 유사한 방식으로 (S)-거울상 이성질체 INT - 7를 제조하였다. (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 20.17 분.
(R)- tert -부틸 4- 시아노 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1- 일카바메이트 ( INT - 8 )
Figure pat00058
0℃에서 DCM (100 mL) 내 (R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-4-카보니트릴 HCl INT -6 (11.6 g, 59.6 mmol)에 TEA (12.0 mL, 131.0 mmol)를 부가하였다. 얻어진 용액에 DCM (30 mL) 내 Boc 무수물 (14.3 g, 65.6 mmol)의 용액을 부가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 식염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 부가적인 DCM을 250 mL의 총 부피가 되도록 부가하고 노리트 (4.5 g)를 부가하였다. 생성물을 15분 동안 환류시키고, 뜨거운 혼합물을 셀라이트/실리카 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 EA (50 mL) 및 헥산 (150 mL)으로부터 재결정시켜 12.93 g (84%) 의 (R)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT - 8를 미색 고체로서 생성하였다. C15H18N2O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 258.3; 실측치 281.1 [M+Na]+, t R = 3.45 분. C15H18N2O2에 대해 결정된 원소 분석; 계산된 C = 69.74%; 실측치 = 69.98%. 계산된 H = 7.02%; 실측치 = 7.14%. 계산된 N = 10.84%; 실측치 = 10.89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.7, 3.8, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.3, 1H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8.4, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 117.51, 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11, 28.19. 카이랄 HPLC: (R)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트를 헥산 내 2.5% EtOH 를 사용하여 용리하였다: >99.9% ee, t R = 19.36 분. (S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-4-카보니트릴 HCl염을 사용하여 유사한 방식으로 (S)-거울상 이성질체 INT -9를 제조하였다. (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 28.98 분.
일반 절차 3 . 인단 아미드 옥심의 제조
EtOH (0.56 M) 내 (R)- 또는 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 (1 당량)에 히드록실아민 염산염 (3 당량) 및 TEA (3 당량)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 85℃에서 1-2시간 동안 가열하였다. 유용성 아미드 옥심을 용매의 제거에 의해 분리하고 물 및 DCM 사이에 분배시켰다. 수용성 아미드 옥심을 크로마토그래피에 넣거나 직접 환화 반응에 사용하였다. 순수한 아미드 옥심은 알코올성 용매로부터 재결정에 의해 얻을 수 있다.
(R)- tert -부틸 4-(N- 히드록시카밤이미도일 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1- 일카바메이트 (INT -10)
Figure pat00059
일반 절차 3을 사용하여 제조하였다. EtOH (100 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT -8 (15.0 g, 58.2 mmol)에 히드록실아민 염산염 (12.1 g, 174.2 mmol) 및 TEA (17.6 mL, 174.2 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 얻은 백색 고체를 물 및 DCM 상에서 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 이소프로판올 (50 mL)로부터 재결정하여 14.4 g (85%)의 (R)-tert-부틸 4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT -10을 백색 결정성 고체로서 얻었다. C15H21N3O3 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 291.4; 실측치 292.1 [M+H]+, t R = 2.04 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.5, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.6, 1H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.4, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 7.6, 3.6, 1H), 1.75 (dq, J = 12.3, 9.0, 1H), 1.44 (s, 9H).
일반 절차 4 . 인단 옥사디아졸 아민으로의 환화
DMF (산 내 0.08 M) 내 적절한 산 (1 당량), HOBt (1.3 당량), 및 EDC (1.3 당량)의 용액을 N2의 분위기 하에서 실온에서 교반시켰다. HOBt-산 복합체 (1-3 시간)의 형성이 완료된 후, (R)- 또는 (S)-아미드 옥심 (1.1 당량)을 혼합물에 부가하였다. 커플링된 중간체 (약 0.5- 2 시간)의 형성이 완료된 후, 환화가 완료될 때까지(8-12 시간) 혼합물을 75-95℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하거나 직접 사용하였다. 옥사디아졸을 50-60℃에서 0.5-6 시간 동안 HCl (디옥산 내 5N, 5 당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 추출할 수 있거나 (DCM /NaHCO3), 얻어진 HCl 염을 농축시키고, Et2O에 현탁시키고, 회수할 수 있다. 순수한 인단 아민은 알콜성 용매로부터 재결정하거나 크로마토그래피함으로써 얻을 수 있다.
(R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 ( INT -12 )
Figure pat00060
일반 절차 4를 사용하여 제조하였다. DMF (50 mL) 내 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산 (7.74 g, 37.7 mmol)의 용액에 HOBt (6.02 g, 44.6 mmol) 및 EDC (8.53 g, 44.6 mmol)을 실온에서 부가하였다. 반응물을 HOBt-산 복합체의 형성이 완료될 때까지 2시간 동안 교반시켰다. (R)-tert-부틸 4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT -10 (10.0 g, 34.3 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 INT -11, (R)-tert-부틸 4-(N-(3-시아노-4-이소프로폭시벤졸릴옥시)카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트가 형성될 때까지 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA 및 NaHCO3 로 나누고 유기층을 회수하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. INT -11 (16.3 g, 34.0 mmol)을 DMF (50 mL)에 재용해시키고 혼합물을 12시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 (200 mL)로 희석시키고 EA (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 12.8 g (81%) 의 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT -12를 옅은 갈색 고체로 생성하였고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C26H28N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 460.5; 실측치 483.2 [M+Na]+, t R = 4.25 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.09 (d, J = 7.6, 1H), 7.51 (d, J = 7.5, 1H), 7.39 (t, J = 7.6, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.28 (d, J = 8.2, 1H), 4.80 (hept, J = 6.0, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.5, 1H), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.68 (d, J = 8.7, 1H), 1.87 (td, J = 16.7, 8.5, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 15H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.00, 168.82, 162.70, 155.68, 145.31, 142.96, 134.05, 133.83, 128.25, 127.21, 126.79, 123.09, 116.78, 115.24, 113.52, 103.87, 79.52, 72.70, 55.72, 33.86, 31.47, 28.39, 21.70. 카이랄 HPLC: (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트를 헥산 내 20% i-PrOH를 사용하여 용리하였다: >99.9% ee, t R = 13.33 분. 일반 절차 3 및 4를 사용하여 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트를 사용하여 유사한 방식으로 (S)-거울상 이성질체 INT - 13를 제조하였다( (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 16.31 분).
(R)-5-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-이소프로폭시-벤조니트릴 염산염 (화합물 49)
Figure pat00061
디옥산 (200 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트(12.8 g, 27.8 mmol)에 디옥산 (69 mL) 내 4N HCl를 부가하였다. 용액을 1시간 동안 55℃까지 가열하고, 생성물을 침전시켰다. 디옥산을 제거하고, 얻어진 용액을 에테르에 현탁하고 회수하였다. 물질을 MeOH (200 mL)로부터 재결정하여 8.11 g (81%)의 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49을 HCl 염으로 생성하였다. C21H20N4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 360.4; 실측치 383.2 [M+Na]+, t R = 2.49 분. C21H21N4O2Cl * 0.5 H2O에 대한 결정된 원소 분석 및 NMR 스펙트럼; 계산된 C = 62.14%; 실측치 = 62.25%. 계산된 H = 5.46%; 실측치 = 5.30%. 계산된 N = 13.80%; 실측치 = 13.84%. 계산된 Cl = 8.73%; 실측치 = 8.34%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 3H), 8.49 (d, J = 2.3, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.11 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (t, J = 8.5, 2H), 4.97 (hept, J = 6.1, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.4, 8.7, 5.3, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.4, 8.6, 6.4, 1H), 2.55 (ddd, J = 13.7, 8.3, 3.2, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.28, 167.98, 162.53, 143.69, 141.29, 134.59, 133.80, 128.93, 128.11, 127.55, 122.72, 115.87, 115.24, 114.91, 102.46, 72.54, 54.38, 31.51, 29.91, 21.47. 유기 염기의 카이랄 HPLC: (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시 벤조니트릴을 헥산 내15% i-PrOH와 0.3% DEA를 사용하여 용리하였다: > 99.9% ee, t R = 30.80 분. (S)- 5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시-벤조니트릴 50을 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다: >99.9% ee, (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 28.58 분.
일반 절차 5 . 인단 아민의 알킬화
CH3CN (0.15 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민의 0.2M 용액에 K2CO3 (2 당량) 및 적절한 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1.1 당량)를 부가하였다. 일부 경우에, TEA (1.1 당량)도 부가하였다. 혼합물을 출발 물질이 소비되거나 상기 아민의 디알킬화반응이 우세해질 때까지 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사 하에서 80-160℃에서 30 분 간격으로 가열하였다. 필요하면, 부가적인 알킬 할라이드 또는 메실레이트를 반응을 진행시키기 위해 부가한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 EA에 재현탁시키고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고 농축시킨 후, 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 소정의 생성물을 얻는다.
화합물 51 - 56, 58, 118, 124, 140 - 142, 및 144를 일반 절차 5를 사용하여 제조하였다.
(R)- 메틸 2-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 프로파노에이트
Figure pat00062
톨루엔 (15 mL) 내 (R)-메틸 2-히드록시프로파노에이트 (1.0g, 9.61 mmol)의 교반한 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.82 mL, 10.6 mmol)를 한방울씩 부가하였다. 2 시간 후, 용액을 실온까지 데우고 45 분 동안 추가적으로 교반시켰다. 얻어진 무거운 백색 침전물을 진공 여과로 제거하고 맑은 용액을 농축시켜 1.75 g (99%)의 (R)-메틸 2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H). (S)-메틸 2-히드록시프로파노에이트를 사용하여 유사한 방식으로 (S)-메틸 2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트를 제조하였다.
(S)- 메틸 2-(((S)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트
일반 절차 5를 사용하여 제조하였다. CH3CN (290 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 50 (75.0 mg, 0.21 mol)의 용액에 (R)-메틸 2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트 (75.8 mg, 0.42 mmol) 및 K2CO3 (57 mg, 0.42 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 150℃까지 가열하였다. 부가적인 (R)-메틸 2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트 (36 mg, 0.21 mmol)를 부가하고 혼합물을 부가적인 0.5 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에서 재용해시키고, 크로마토그래피(EA / 헥산)를 수행하여 33 mg (35%)의 (S)-메틸 2-(((S)-4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노) 프로파노에이트를 백색 분말로서 얻었다. LCMS-ESI (m/z) C25H26N4O4에 대해 계산된: 446.5; 실측치 447.2 [M+H]+, t R = 2.61 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (s, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(R)- 메틸 2-(((S)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트
Figure pat00063
일반 절차 5를 사용하여 제조하였다. CH3CN (290 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 50 (75.0 mg, 0.21 mol)의 용액에 (R)-메틸 2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트 (75.8 mg, 0.42 mmol) 및 K2CO3 (57 mg, 0.42 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 150℃까지 가열하였다. 부가적인 (R)-메틸 2-((메틸설포닐)옥시)프로파노에이트 (36 mg, 0.21 mmol)를 부가하고 혼합물을 부가적인 0.5 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에서 재용해시키고, 크로마토그래피(EA / 헥산)를 수행하여 33 mg (35%)의 (S)-메틸 2-(((S)-4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노) 프로파노에이트를 백색 분말로서 얻었다. LCMS-ESI (m/z) C25H26N4O4에 대해 계산된: 446.5; 실측치 447.2 [M+H]+, t R = 2.61 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (s, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(R)- 메틸 2-(((S)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트
Figure pat00064
일반 절차 5를 사용하여 제조하였다. C25H26N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 446.5; 실측치 447.2 [M+H]+, t R = 2.61 분.
(R)- 메틸 2-(((R)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트
Figure pat00065
일반 절차 5를 사용하여 제조하였다. C25H26N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 446.5; 실측치 447.1 [M+H]+, t R = 2.61 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.52 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.78 (m, 1H), 1.47 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
(S)- 메틸 2-(((R)-4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트
Figure pat00066
일반 절차 5를 사용하여 제조하였다. C25H26N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 446.5; 실측치 447.1 [M+H]+, t R = 2.65 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
5-(3-((S)-1-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 53)
Figure pat00067
0℃에서 MeOH (2 mL) 내 (S)-메틸 2-(((S)-4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트 (33 mg, 0.07 mmol)의 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.4 mmol)를 부가하였다. 반응물을 1 시간 후 실온까지 데워지도록 두었다. 증가량의 NaBH4 (각각 ~10-15 mg)을 LC/MS가 생성물에 대한 >80 % 전환율을 나타낼 때까지 1시간 간격으로 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 희석시키고 DCM (2X)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 조 고체를 DCM 용해시키고 크로마토그래피(MeOH / DCM)를 수행하여 12.1 mg (40%)의 5-(3-((S)-1-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 53을 얻었다. C25H26N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.5; 실측치 419.1 [M+H]+, t R = 2.56 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 카이랄 HPLC 10% IPA/헥산, 더하기 0.3% TEA로 용리, t R = 13.72 분.
5-(3-((R)-1-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 54)
Figure pat00068
화합물 53과 동일한 방식으로 제조하여 5-(3-((R)-1-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조-니트릴 54을 얻었다. C25H26N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.5; 실측치 419.2 [M+H]+, t R = 2.52 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.0, 5.5, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.3, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 15.9, 12.7, 8.4 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 11.3 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 3H). 카이랄 HPLC 10% IPA/헥산, 더하기 0.3% TEA로 용리, t R = 33.15 분.
5-(3-((S)-1-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 55)
Figure pat00069
화합물 53과 동일한 방식으로 제조하여 5-(3-((S)-1-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조-니트릴 55을 얻었다. C25H26N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.5; 실측치 419.2 [M+H]+, t R = 2.52 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 카이랄 HPLC: 10% IPA/헥산, 더하기 0.3% TEA, t R = 29.36 분.
5-(3-((R)-1-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 56)
Figure pat00070
화합물 53과 동일한 방식으로 제조하여 5-(3-((R)-1-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조-니트릴 56을 얻었다. C25H26N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.5; 실측치 419.2 [M+H]+, t R = 2.52 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 카이랄 HPLC 10% IPA/헥산, 더하기 0.3% TEA로 용리, t R = 37.38 분.
(R)-5-(3-(1-((2- 플루오로에틸 )아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 124)
Figure pat00071
일반 절차 5를 사용하여 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2 이소프로폭시벤조니트릴 49, 2-플루오로에틸 메탄설포네이트, K2CO3 및 TEA로부터 마이크로파 조사 하에서 140℃에서 2 시간 동안 제조하였다. C23H23FN4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 406.4; 실측치 407.1 [M+H]+, t R = 6.89 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
일반 절차 6 . 인단 산의 제조
CH3CN (0.1 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 용액에 K2CO3 (3 당량) 및 브로모 메틸 에스테르 (1 당량) 또는 메실레이트 메틸 에스테르 (1 당량)을 부가하였다. 반응물을 80℃까지 30분 동안 또는 반응물이 완료될 때까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EA 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 회수하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(0.025% TEA를 포함하는 MeOH/DCM)로 정제하여 인단 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. 상기 인단 메틸 에스테르를 EtOH (0.03 M)에 용해시키고 NaOH 수용액(11.8 M)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하였다.
화합물 61 - 64 및 145 - 148을 일반 절차 6을 사용하여 제조하였다
(R)-3-((4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로판산 (화합물 62)
Figure pat00072
일반 절차 6을 사용하여 제조하였다. (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (90.0 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3 (103.5 mg, 0.75 mmol)의 용액에 메틸 3-브로모프로파노에이트 (41.8 mg, 0.25 mmol)를 부가하였다. 반응물을 30분 동안 80℃까지 가열하고 각각의 회수에 부가된 부가적인 메틸 3-브로모프로파노에이트 (41.8 mg, 0.25 mmol)와 함께 80℃에서 30분 동안 4번 반복하여 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 EA 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 회수하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(0.025% TEA를 포함하는 MeOH/ DCM)로 정제하여 71 mg (63%)의 (R)-메틸 3-((4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로파노에이트를 고체로서 얻었다. C25H26N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 446.5; 실측치 447.2 [M+H]+, t R = 2.61 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.1, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.04 (d, J = 7.6, 1H), 7.49 (d, J = 7.5, 1H), 7.35 (t, J = 7.6, 1H), 7.09 (d, J = 9.0, 1H), 4.77 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 4.31 (t, J = 6.8, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 3H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.7, 4.6, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.5, 2H), 2.47 (dtd, J = 12.8, 8.4, 4.7, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 6H).
EtOH (5 ml) 내 (R)-메틸 3-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노) 프로파노에이트 (71.0 mg, 0.16 mmol)에 NaOH (1.9 mL, 1M) 수용액을 부가하였다. 용액을 40℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (10 mL) 상에 붓고 1M HCl로 pH 7까지 중성화하였다. 용액을 DCM 및 H2O로 분리했다. 유기층을 회수하여, 진공 하에서 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 29.7 mg (31%)의 (R)-3-((4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)프로판산 62를 얻었다. C24H24N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 432.5; [M+H]+ 실측치 433.20, tR = 2.51 분. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 2.1, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.0, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.0, 6H).
일반 절차 7 . 산 커플링을 통한 인단 아미드의 제조
DMF (0.04 M) 내 적절한 산 (1.1 당량)에 HOBt (1.3 당량), 및 EDC (1.3 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 또는 상기 산이 완전히 활성화될 때까지 교반시켰다. (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)을 일부분 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 얻어진 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 분취용 HPLC 또는 크로마토그래피 (MeOH / DCM)로 정제하여 인단 아미드를 얻었다.
화합물 65 - 68, 136, 및 137을 일반 절차 7을 사용하여 제조하였다.
(R)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)-2-히드록시아세트아미드 (화합물 65)
Figure pat00073
일반 절차 7을 사용하여 제조하였다. DMF (2 mL) 내 2-히드록시아세트산 (7 mg, 0.08 mmol)에 HOBt (12 mg, 0.09 mmol) 및 EDC (17 mg, 0.09 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 상기 산이 완전히 활성화될 때까지 교반시켰다. (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (25.0 mg, 0.07 mmol)을 일부분 부가하고 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 조합된 수층을 EA로 역추출하였다. 얻어진 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 갈색 오일까지 농축시키고 이를 크로마토그래피(MeOH / DCM)로 정제하여 14 mg (48%)의 (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-히드록시 아세트아미드 65를 백색 고체로서 얻었다. C22H22N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.5; 실측치 419.0 [M+H]+, t R = 2.47 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.60 (m,1H), 1.93 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.11, 171.21, 168.78, 162.78, 144.48, 143.21, 134.11, 133.88, 128.56, 127.42, 126.83, 123.29, 116.76, 115.26, 113.55, 103.90, 72.77, 62.25, 54.00, 33.52, 31.71, 21.72.
일반 절차 8A . 설포닐 클로라이드를 통한 인단 설폰아미드의 제조
DCM (0.05M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 교반한 용액에 TEA (2 당량) 및 적절한 설포닐 클로라이드 (2 당량.)를 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 분취용 HPLC 정제 후 순수한 생성물을 분리하였다.
화합물 69, 70, 73, 76, 79 - 82 및 163 - 167을 일반 절차 8A를 사용하여 제조하였다.
(S)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드 (화합물 69)
Figure pat00074
일반 절차 8A를 사용하여 제조하였다: DCM (1 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴(50) (18 mg, 0.05 mmol) 의 교반한 용액에 TEA (13.9 μL, 0.1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (19 mg, 0.1 mmol)를 부가하였다. 1 시간 후, 부가적인 TEA (13.9 μL, 0.1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (19 mg, 0.1 mmol)를 부가하였다. 부가적인 1 시간의 교반 후, 용매를 증발시키고 분취용 HPLC로 정제하여 9.8 mg (45%)의 (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 메탄 설폰아미드 69를 얻었다. C22H22N4O4S 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 438.1; 실측치 439.1 [M+H]+, t R = 3.70 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 4.78 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 17.5, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (dtd, J = 12.9, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(S)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)에텐설폰아미드 (INT -14)
Figure pat00075
0℃에서 DCM (2 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 50 (180 mg, 0.5 mmol)의 교반한 용액에 TEA (348 μL, 2.5 mmol) 및 2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (245 mg, 1.5 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물 실온까지 데우고 30 분 동안 교반시켰다. 부가적인 TEA (348 μL, 2.5 mmol) 및 2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (245 mg, 1.5 mmol)를 부가하고 반응물을 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하여 144 mg (64%)의 (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에텐설폰아미드 INT -14를 백색 고체로서 얻었다. C23H22N4O4S 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 450.1; 실측치 473.1 [M+Na]+, t R = 3.84 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20, 168.72, 162.89, 143.74, 142.71, 137.15, 134.16, 134.00, 128.91, 127.62, 127.15, 126.54, 123.38, 116.77, 115.38, 113.70, 103.96, 72.89, 58.59, 34.71, 31.56, 21.83. (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 에탄 설폰아미드를 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
일반 절차 8B . 마이클 부가( Michael Addition )를 통한 인단 설폰아미드의 제조
DMF (0.1M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 비닐 설폰아미드 (1 당량)의 교반한 용액에 적절한 아민 (10 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
화합물 74, 75, 77, 78, 및 168 - 181을 일반 절차 8B를 사용하여 제조하였다.
(S)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄설폰아미드 (화합물 78)
Figure pat00076
일반 절차 8B를 사용하여 제조하였다. DMF (0.5 mL) 내 (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에텐설폰아미드 INT -14 (22.50 mg, 0.05 mmol)의 용액에 THF (0.25 mL, 0.50 mmol) 내 2N 메틸아민을 부가하고 반응 혼합물을 80℃까지 18 시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 17.6 mg (58%)의 (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-(디메틸아미노) 에탄 설폰아미드 78의 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다. C25H29N5O4S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 495.2; 실측치 496.2 [M+H]+, t R = 2.65 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.23 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.93 (m, J = 16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, J = 11.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.96, 168.45, 162.75, 143.40, 142.55, 133.90, 128.76, 127.46, 126.98, 123.19, 116.53, 115.28, 113.59, 103.68, 72.82, 58.75, 52.07, 48.41, 43.38, 33.89, 31.39, 21.72.
5-(3-((1R)-1-(3- 클로로 -2- 히드록시프로필아미노 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (INT -15)
Figure pat00077
(R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (84 mg, 0.23 mmol)을 함유하는 플라스크에 2 mL의 IPA를 부가하였다. 흐린, 백색 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 에피클로로히드린 (20.7 μL, 0.26 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 IPA를 진공에서 농축시킴으로써 제거하고 전환이 완료될 때까지 실온에서 각 시간마다(전체 4 시간) 물 (500 μl) 및 정제된 에피클로로히드린 (20.7 μL, 0.26 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고 크로마토그래피(MeOH/ DCM)로 정제하여 19.3 mg (18%)의 5-(3-((1R)-1-(3-클로로-2-히드록시프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 INT - 15을 백색 고체로서 얻었다. C24H25ClN4O3 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 452.9; 실측치 453.1 [M+H]+, t R = 2.62 분.
(R)-5-(3-(1-(3- 히드록시아제티딘 -1-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 83)의 제조
Figure pat00078
CH3CN (4 mL) 내 5-(3-((1R)-1-(3-클로로-2-히드록시프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 INT -15 (77.0 mg, 0.17 mmol)을 함유하는 플라스크에 TEA (44.5 μL, 0.32 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한 후 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고 크로마토그래피(MeOH / DCM)로 정제하여 19 mg (27%)의 (R)-5-(3-(1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 83을 백색 고체로서 얻었다. C24H24N4O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 416.5; 실측치 417.1 [M+H]+, t R = 6.19 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 19.2, 5.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 17.5, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.13 (dddd, J = 16.9, 12.6, 8.4, 5.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H). (S)-5-(3-(1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 84을 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 50로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
일반 절차 9 . 시아노 인단 아민의 알킬화
N2 하에서 불꽃-건조된 플라스크에 무수 DMF (0.14 M) 내 (R)- 또는 (S)-시아노 인단 아민 (1 당량)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 수소화 나트륨 (5 당량, 오일 내 60%, 160.6 mmol)을 일부분씩 부가하였다. 0℃에서 2.75 시간 동안 교반시킨 후, 알킬 할라이드를 부가하였다. 5분 후 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 두었다. 1.5 시간 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3의 느린 부가로 퀀칭시켰다. 기체 발생이 완료되면 반응물을 EA로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(EA / 헥산)로 또는 분취용 HPLC로 정제하였다.
화합물 85 - 91, 105, 107, 및 143을 일반 절차 9, 3,및 4를 순차적으로 사용하여 제조하였다.
(R)- tert -부틸 2- (tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸 (4- 시아노 -2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일)카바메이트 (INT -16)
Figure pat00079
일반 절차 9를 사용하여 제조하였다. N2 하에서 불꽃-건조된 플라스크에 무수 DMF (240 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT-8 (8.3 g, 32.1 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 수소화 나트륨 (3.8 g, 오일 내 60%, 160.6 mmol)을 일부분씩 부가하였다. 0℃에서 2.75 시간 동안 교반시킨 후, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (16.9 mL, 70.7 mmol)을 부가하였다. 5분 후에 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 두었다. 1.5 시간 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3의 느린 부가로 퀀칭시켰다. 기체 발생이 완료되면 반응물을 EA로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(EA / 헥산)로 정제하여 10.76 g (80%)의 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT - 16를 무색 오일로서 얻었다. C23H36N2O3Si에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 416.6; 실측치 317.2 [M-Boc]+ 및 439.0 [M+Na]+, t R = 4.04 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.6, 1H), 7.38- 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 5.69 (s, 0.5 H), 5.19 (s, 0.5 H), 3.70 (ddd, J = 48.8, 26.6, 22.9, 1.5 H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.7, 9.4, 2.2, 2H), 2.93 (m, 1.5 H), 2.45 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 24.5, 14.5, 1H), 1.56 - 1.37 (bs, 4.5H), 1.22 (bs, 4.5H), 0.87 - 0.74 (m, 9H), -0.04 (dd, J = 26.6, 8.2, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.03, 146.55, 145.54, 131.16, 130.76, [128.11, 127.03], 117.58, 109.20, 79.88, [63.93, 61.88], [61.44, 60.34], [49.73, 46.76], 30.30, 29.70, 28.44, 28.12, [25.87, 25.62], -5.43. (S)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT - 17는 INT -9를 사용하여 유사한 방식으로 제조된다.
(R)- tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸 (4-(N- 히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (INT -18)
Figure pat00080
일반 절차 3을 사용하여 제조하였다. EtOH (120 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT-16 (12.0 g, 28.9 mmol)의 용액에, N2의 분위기 하에서 히드록실아민-HCl (6.0 g, 86.5 mmol) 및 트리에틸아민 (13.4 mL, 9.7 g, 86.5 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 건조물이 되도록 농축시킨 후 DCM (500 mL)에 희석시켰다. 유기층을 NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 11.8 g의 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 에틸 (4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT - 18를 백색 거품형 고체로 생성하였고, 이를 정제 없이 다음 실험에 사용하였다. C23H39N3O4Si에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 449.7; 실측치 350.2 [M-Boc]+ 및 472.2 [M+Na]+, t R = 1.79 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.69 (s, 0.5 H), 5.19 (s, 0.5 H), 4.89 (s, 2H), 3.85 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 12.2, 9.2, 2.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.70 (m, 1H), 2.29 (t, J = 23.6 Hz, 1H), 1.43 (bs, 4.5H), 1.28 (bs, 4.5H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 0.90 - 0.71 (m, 9H), 0.08 - -0.14 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.99, [156.20, 155.62], 152.38, [144.53, 143.57], [141.82, 141.21], 129.61, 126.78, [126.59, 126.25], [125.02, 124.77], [79.91, 79.68], 64.04, 61.88, [61.57, 61.23], [46.03, 45.76], 30.76, 30.21, [28.53, 28.28], 25.95, [25.66, 25.29], 25.13, [18.28, 17.94], 3.72, -5.34. (S)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸 (4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT -19는 INT -17을 사용하여 유사한 방식으로 제조된다.
(R)- tert -부틸 2- (tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4- (5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 및 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) (2-히드록스에틸) 카바메이트
Figure pat00081
일반 절차 4를 사용하여 제조하였다. 무수 DMF (100 mL) 내 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산 (4.5 g, 21.9 mmol)의 용액에 HOBt (5.4 g, 40.0 mmol) 및 EDC (5.6 g, 29.6 mmol)를 부가하였다. 1 시간 후, (R)-tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸 (4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT -18 (11.8 g, 26.3 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. LCMS 분석이 중간체, (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 에틸 (4-(N-(3-시아노-4-이소프로폭시벤조일옥시) 카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT - 20로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 이후 12 시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EA (250 mL)로 희석하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 NaHCO3 (250 mL) 및 물 (350 mL)을 부가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 물 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 15.3 g 의 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT -21, 및 TBS 보호기가 없는 상응하는 물질, (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) (2-히드록시에틸) 카바메이트 INT-22의 혼합물을 형성하였다. 혼합물은 갈색 오일이었으며, 이는 추가적인 정제 없이 바로 사용할 수 있거나 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하였다. INT -21: C34H46N4O5Si에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 618.8; 실측치 519.2 [M-Boc]+ 및 641.3 [M+Na]+, t R = 7.30 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.1, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.85 (s, 0.5H), 5.37 (s, 0.5H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 3.92 - 3.32 (m, 3.5 H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (s, 0.5 H), 2.62 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 1H), 1.53 (s, 4.5H), 1.48 (d, J = 6.1, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 4.5H), 0.94 - 0.77 (m, 9H), 0.01 (d, J = 20.9, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.02, 169.00, 162.75, [156.22, 155.52], [145.18, 144.12], [143.39, 142.76], 134.16, 133.89, 128.20, [128.01, 127.85], [127.04, 126.90], 126.43, 123.31, 116.93, 115.30, 113.55, 103.96, [79.95, 79.68], 72.73, 67.61, 63.42, [61.91, 61.77], 60.99, 46.11, 31.78, [30.47, 29.87], [28.55, 28.26], 25.93, 21.75, 18.30, 0.00, -5.37. INT -22: C28H32N4O5에 대해 계산된 LCMS-ESI: 504.6; 실측치 527.2 [M+Na]+, t R = 2.65 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.03 (d, J = 7.2, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 9.5, 3.2, 2H), 3.11 (dt, J = 17.4, 8.6, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.04 (td, J = 17.6, 8.8, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 15H). (S)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT -23 및 (S)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) (2-히드록시에틸) 카바메이트 INT -24는 유사한 방식으로 제조되었다.
(R)-5-(3-(1-(2- 히드록시에틸아미노 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (화합물 85)
Figure pat00082
0℃에서 디옥산 (70 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT -21 및 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) (2-히드록스에틸) 카바메이트 INT -22 (13.9 g, 27.5 mmol)의 용액에 디옥산 내 4N HCl (68.8 g, 275.4 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 이후 1 시간 동안 50℃까지 가열하였다. 얻어진 현탁액을 실온까지 냉각시키고 Et2O (75 mL)를 부가하였다. 침전물을 여과로 회수하고, Et2O로 세척하고 건조하여 10.5 g의 미색 고체를 생성하였다. HCl 염을 MeOH (165 mL)로부터 재결정하여 5.98 g ((R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 카바메이트로부터 56% 전체 수율)의 (R)-5-(3-(1-(2-히드록시에틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 85을 백색 고체로 생성하였다. C23H24N4O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 404.5; 실측치 405.4 [M+H]+, t R = 2.44 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.17 (d, J = 7.7, 1H), 7.97 (d, J = 7.6, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 5.28 (t, J = 5.0, 1H), 4.99 (hept, J = 6.1, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.72 (q, J = 5.2, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.27 (ddd, J = 17.6, 9.1, 5.0, 1H), 3.15-2.85 (m, J = 24.2, 2H), 2.53 (dtd, J = 9.0, 5.5, 5.3, 3.6, 1H), 2.30 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.6, 1H), 1.39 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.25, 167.86, 162.47, 144.56, 139.13, 134.53, 133.77, 129.30, 128.93, 127.45, 122.83, 115.79, 115.15, 114.84, 102.40, 72.46, 61.04, 56.51, 46.38, 31.53, 27.74, 21.37. C23H25N4O3Cl에 대한 원소 분석: 계산된 C = 62.65%; 실측치 = 62.73%; 계산된 H = 5.71%; 실측치 = 5.60%; 계산된 N = 12.71%; 실측치 = 12.64%; 계산된 Cl = 8.04%; 실측치 = 8.16%. 유리 염기의 카이랄 HPLC: (R)-5-(3-(1-(2-히드록시에틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시-벤조-니트릴을 헥산 내 10% i-PrOH 더하기 0.3% DEA를 사용하여 용리하였다: >99.9% ee, t R = 37.72 분. (S)-5-(3-(1-(2-히드록시에틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시 벤조니트릴 86을 (S)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2, 3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 INT -23 및 (S)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) (2-히드록시에틸) 카바메이트 INT -24로부터 유사한 방식으로 얻었다: >99.9% ee, (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 35.86 분.
(R)-2-( tert - 부톡시카보닐 (4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)아세트산 (INT -25)
Figure pat00083
(R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) (2-히드록스에틸) 카바메이트 INT -22 (4.8 g, 9.5 mmol)를 CH3CN (48 mL) 및 0.67 M pH 6.7 인산나트륨 완충액 (38 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 TEMPO (0.10 g, 0.67 mmol)을 부가하고 반응물을 35℃까지 가열하였다. 물 (9.5 mL) 내 아염소산 나트륨 (1.72 g, 19 mmol) 및 물 (5.70 mL) 내 차아염소산 나트륨 (0.28 mL, 0.19 mmol)을 1 시간에 걸쳐 분리된 부가용 깔대기로부터 동시에 한방울씩 부가하였다. 부가 후, 반응물을 부가적인 시간 동안 35℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (80 mL)을 부가하고, 반응 혼합물의 pH를 2.0 N NaOH (12 mL)로 8.5까지 조정하였다. 반응물을 아황산 나트륨 (50 mL의 물 내 2.9 g)의 얼음 냉 용액 내에 부음으로써 퀀칭시키고 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 30 분 동안 실온에서 교반시킨 후, Et2O (50 mL)를 부가하고 유기층을 분리하여 버렸다. 수층을 1.0 N HCl (55 mL)를 사용하여 pH 3.0까지 산성화시키고 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 4.9 g (>99%) 의 (R)-2-(tert-부톡시카보닐(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)아세트산 INT - 25을 백색 거품으로서 얻었다. C28H30N4O6에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 518.2; 실측치 541.2 [M+Na]+, t R = 3.97 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 7.9 Hz, 0.6H), 5.51 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.70 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.1 Hz, 0.4H), 3.69 (d, J = 18.0 Hz, 0.6H), 3.56 (d, J = 17.2 Hz, 0.4H), 3.43 (d, J = 18.0 Hz, 0.6H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
일반 절차 10. 아미드 형성
DMF (2 M) 내 Boc-보호된 (R)- 또는 (S)-인단 아미노산 (1 당량)에 HOBt (3 당량) 및 EDC (3 당량)을 부가하고 및 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 아민 (3 당량)을 부가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. Boc 보호된 생성물은 물 밖으로 침전되거나 추출되었고(DCM /5 % MeOH), 이를 MgSO4상에서 건조시켰다. 고체를 디옥산 내 4M HCl에 용해시키고 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 1 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 고체 잔사를 재결정 또는 분취용 HPLC로 정제하였다.
화합물 59, 60, 90, 127 - 135를 일반 절차 10을 사용하여 제조하였다.
(R)-2-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 (화합물 90)
Figure pat00084
일반 절차 10을 사용하여 제조하였다. DMF (20 mL) 내 4.9 g (9.5 mmol)의 (R)-2-(tert-부톡시카보닐(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로- 1H-인덴-1-일)아미노)아세트산 INT -25에 HOBt (4.4 g, 28.5 mmol) 및 EDC (5.5 g, 28.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 디메틸아민 (THF 내 2.0N, 14.25 mL, 28.5 mmol)을 부가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 속에 붓고 침전물을 여과하였다. 고체를 물 (200 mL)로 완전히 세척하였다. 상기 고체를 5 % MeOH를 포함하는 DCM에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 디옥산 내 4M HCl을 부가하고 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 1 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 및 고체 잔사를 120 mL MeOH / 120 mL Et2O / 70 mL 헥산/ 10 mL 의 IPA 혼합물로부터 재결정하여 3.37 g (74%)의 (R)-2-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴- 1-일아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 90을 백색 분말로서 얻었다. C25H27N5O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 445.5; 실측치 446.2 [M+H]+, t R = 2.52 분. C25H28N5O3Cl * H2O의 원소 분석: 계산된 C = 60.05%; 실측치 = 59.68%; 계산된 H = 6.05%; 실측치 = 6.45%; 계산된 N = 14.01%; 실측치 = 13.91%; 계산된 Cl = 7.09; 실측치 = 6.98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 17.2, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 17.4, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.33 (dq, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.33, 167.95, 164.97, 162.56, 144.68, 139.16, 134.61, 133.85, 129.43, 128.70, 127.63, 122.90, 115.87, 115.24, 114.92, 102.48, 72.54, 61.28, 44.84, 35.77, 34.98, 31.52, 27.68, 21.45. 유리 염기의 카이랄 HPLC: (R)-2-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-N,N-디메틸아세트아미드를 헥산 내15% i-PrOH 더하기 0.3% DEA를 사용하여 용리하였다: 98.5% ee, t R = 41.19 분. (S)-2-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-N,N-디메틸-아세트아미드 91는 (S)-2-(tert-부톡시카보닐(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)아세트산으로부터 유사한 방식으로 얻을 수 있다;. (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 34.35 분. 대안적인 경로는 이하에 기재된다.
화합물 91을 일반 절차 9, 3, 및 4를 순차적으로 사용하여 INT -9로부터 제조하였다.
(S)- tert -부틸 4- 시아노 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일(2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸)-카바메이트
Figure pat00085
일반 절차 9를 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DMF (20 mL) 내 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트 INT -9 (3.0 g, 1.16 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60% 분산의 1.39 g, 34.8 mmol)을 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (2.82 g, 23.2 mmol)의 부가 전에 3시간 동안 교반시키면서 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고 이후 1 시간 동안 실온까지 데웠다. 반응 혼합물을 0℃에서 천천히 물 (3 mL)로 퀀칭시키고 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 및 물 (50 mL)로 분리했다. 조합된 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(DCM / MeOH)로 정제하여 생성물 3.82 g (96.0 %) 의 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)카바메이트를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. C19H25ClN6O6에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 343.4; 실측치 366.1 [M+Na]+, t R = 3.16 분.
(S)- tert -부틸 2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸(4-(N-히드록시카밤이미도일) -2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트
Figure pat00086
일반 절차 3을 사용하여 제조하였다. EtOH (20 mL) 내 (S)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (3.8 g, 11.07 mmol)의 용액에 히드록실아민 염산염 (1.92 g, 27.67 mmol) 및 트리에틸아민 (2.8 g, 27.67 mmol)을 부가하였다. 반응물을 2 시간 동안 85℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 DCM (3 x 10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 4.10 g (87.7%)의 (S)-tert-부틸 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸(4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 생성하였고, 이는 순도가 65%였으며, 다음 실험에 직접 사용되었다. C19H28N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z); 376.45; 실측치 377.2 [M+H]+, t R = 1.85 분.
(S)- tert -부틸 4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸) 카바메이트
Figure pat00087
일반 절차 4를 사용하여 제조하였다. DMF (15 mL) 내 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산 (1.35 g , 6.6 mmol)의 용액에 HOBt (1.34 g, 9.9 mmol) 및 EDC (1.89 g , 9.9 mmol)을 실온에서 부가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반시키고, 이후 (S)-tert-부틸 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 (4-(N-히드록시카밤이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴 -1-일) 카바메이트 (3.82 g, 6.6 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA (3 x 10 mL) 및 NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 조합하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 (S)-tert-부틸 4-(N- (3-시아노-4-이소프로폭시벤조일옥시) 카밤이미돌일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 (2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)카바메이트를 생성하였다. 이 중간체 (3.2 g, 5.68 mmol)를 DMF (15 mL)에 용해시키고 8 시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 (30 mol)로 희석시키고 EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 2.36 g (78.4%) 의 (S)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일(2-(디메틸아미노)- 2-옥소에틸)카바메이트를 옅은 갈색 고체로 얻었으며, 추가적인 정제 없이 다음 실험에 사용하였다.
(S)-2-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (화합물 91)
Figure pat00088
디옥산 (5 mL) 내 조 (S)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸) 카바메이트 (2.36 g, 4.33 mmol)의 용액에 디옥산 내 4 N HCl (10 mL)을 부가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 Et2O에 현탁시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시켜 95% 순도의, 2.3 g (78.4%)의 (S)-2-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-N,N- 디메틸 아세트아미드 91의 HCl 염을 얻었다. 물질은 추가적으로 이소프로판올로부터 재결정될 수 있다. C25H27N5O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 445.51; 실측치 446.2 [M+H]+, t R = 2.55 분. 1H NMR 및 13C for C25H28N5O3Cl: (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.17 (d, J = 7.6, 1H), 7.97 (d, J = 7.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 4.99 (hept, J = 6.1, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.12 (d, J = 16.0, 1H), 4.04 (d, J = 16.0, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.30, 167.95, 164.93, 162.54, 144.69, 139.17, 134.61, 133.83, 129.39, 128.77, 127.58, 122.86, 115.87, 115.23, 114.92, 102.47, 72.54, 61.26, 44.73, 35.77, 34.99, 31.54, 27.61, 21.45. 유리 염기의 카이랄 HPLC: (S)-2-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)- N,N -디메틸-아세트아미드를 헥산 내 15% 이소프로판올, 더하기 0.3% DEA를 사용하여 용리하였다: > 99.9% ee, t R = 34.35 분. (R)-2-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-N, N- 디메틸 아세트아미드 90는 (R)-tert-부틸 4-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카바메이트로부터 유사한 방식으로 얻을 수 있다. (R)-거울상 이성질체에 대한 t R = 41.19 분.
화합물 92 - 101 및 252를 일반 절차 4를 사용하여 제조하였다.
메틸 3- 브로모 -5- 히드록시벤조에이트
Figure pat00089
0℃에서 N2 하에서 무수 MeOH (10 mL) 내 3-브로모-5-히드록시벤조산 (2.0 g, 9.2 mmol)을 함유하는 플라스크에 AcCl (912 μL, 12.9 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 데워지도록 두었다. 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 2.1g (97%)의 메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다. C8H7BrO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 231.04; 실측치 232.9 [M+H]+, t R = 3.06 분.
메틸 3- 브로모 -5- 이소프로폭시벤조에이트
Figure pat00090
무수 DMF (10 mL) 내 메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트 (2.1 g, 8.9 mmol)를 함유하는 플라스크에 K2CO3 (2.47g, 17.9 mmol) 및 2-요오도프로판 (1.07 mL, 10.7 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열한 후 EA로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 1.81 g (75%) 의 메틸 3-브로모-5-이소프로폭시벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다. C11H13BrO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 273.12; m/z 이온은 관찰되지 않음, t R = 4.17 분.
메틸 3- 시아노 -5- 이소프로폭시벤조에이트
Figure pat00091
무수 NMP (15 mL) 내 메틸 3-시아노-5-이소프로폭시벤조에이트 (1.81 g, 6.6 mmol)의 용액을 3번 탈기하였다. 아연 시아니드 (1.56g, 13.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.03 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 4번 더 탈기하였다. 혼합물을 N2 하에서 65℃에서 밤새 교반시켰다. 부가적인 Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.09 mmol)를 부가하고 반응물을 탈기하고 밤새 65℃에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 조 오일을 얻었고 이를 DCM에 희석시키고 크로마토그래피(EA/헥산)로 정제하여 1.19 g (82%)의 메틸 3-시아노-5-이소프로폭시벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다. C12H13NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 219.2; 실측치 220.1 [M+H]+, t R = 3.60 분.
3- 시아노 -5- 이소프로폭시벤조산
Figure pat00092
EtOH (4 mL) 내 메틸 3-시아노-5-이소프로폭시벤조에이트 (1.19 g, 5.4 mmol)의 용액에 5N NaOH (3 mL, 15 mmol)를 부가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 희석시키고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 920 mg (83%)의 3-시아노-5-이소프로폭시벤조산을 백색 고체로서 얻었다. C11H11NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 205.2; 실측치 206.1 [M+H]+, t R = 2.97 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 6H).
4- 시아노 -3- 이소프로폭시벤조산
4-브로모-3-히드록시벤조산으로부터 출발하여 3-시아노-5-이소프로폭시벤조산과 유사한 방식으로 제조하였다. C11H11NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 205.2; 실측치 206.1 [M+H]+, t R = 2.90 분.
5- 시아노 -2- 이소프로폭시벤조산
5-브로모-2-히드록시벤조산으로부터 출발하여 3-시아노-5-이소프로폭시벤조산과 유사한 방식으로 제조하였다. C11H11NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 205.2; 실측치 206.1 [M+H]+, t R = 2.70 분.
메틸 3- 클로로 -4- 이소프로폭시벤조에이트
메틸 3-브로모-5-이소프로폭시벤조에이트에 대한 절차에 따라 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다. C11H13ClO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 228.7; 실측치 229.1 [M+H]+, t R = 3.90 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.37 (dd, J = 34.4, 30.1 Hz, 6H).
3- 클로로 -4- 이소프로폭시벤조산
3-시아노-5-이소프로폭시벤조산에 대한 절차에 따라 메틸 3-클로로-4-이소프로폭시벤조에이트로부터 제조하였다. C10H11ClO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 214.7; 실측치 215.0 [M+H]+, t R = 3.22 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 5.6 Hz, 6H).
메틸 3- 브로모 -4-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-5-이소프로폭시벤조에이트에 대한 절차에 따라 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트 및 시클로프로필메틸브로마이드로부터 제조하였다. C12H13BrO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 285.1; m/z는 관찰되지 않음, t R = 3.96 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 0.76 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.31 (m, 2H).
메틸 3- 시아노 -4-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트
메틸 3-시아노-5-이소프로폭시벤조에이트에 대한 절차에 따라 메틸 3-브로모-4-(시클로프로필메톡시)벤조에이트로부터 제조하였다. C13H13NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 231.3; m/z는 관찰되지 않음, t R = 3.97 분.
3- 시아노 -4-( 시클로프로필메톡시 )벤조산
3-시아노-5-이소프로폭시벤조산에 대한 절차에 따라 메틸 3-시아노-4-(시클로프로필메톡시)벤조에이트로부터 제조하였다. C12H11NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 217.2; m/z는 관찰되지 않음, t R = 2.92 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 2H), 0.49 - 0.31 (m, 2H).
메틸 3- 브로모 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트에 대한 절차에 따라 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 제조하였다. C9H6BrF3O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 299.0; m/z는 관찰되지 않음, t R = 4.08 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 2.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 3H).
메틸 3- 시아노 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조에이트
메틸 3-시아노-5-이소프로폭시벤조에이트에 대한 절차에 따라 메틸 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조에이트로부터 제조하였다. C10H6F3NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 245.2; m/z는 관찰되지 않음, t R = 4.43 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
3- 시아노 -5-( 트리플루오로메톡시 )벤조산
3-시아노-5-이소프로폭시벤조산에 대한 절차에 따라 메틸 3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤조에이트로부터 제조하였다. C9H4F3NO3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 231.1; m/z는 관찰되지 않음, t R = 2.38 분.
(R)-3-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)벤조니트릴 (화합물 92)
Figure pat00093
일반 절차 4를 사용하여 3-시아노벤조산으로부터 제조하였다. C18H14N4O에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 302.3; 실측치 286.1 [M-NH2]+, t R = 0.78 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H).
(R)-3-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-5-(트리플루오로메톡시) 벤조니트릴 (화합물 93)
Figure pat00094
일반 절차 4를 사용하여 3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 제조하였다. C19H13F3N4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 386.3; 실측치 370.0 [M-NH2]+, t R = 2.61 분.
(R)-4-(5-(3- 클로로 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-아민 (화합물 95)
Figure pat00095
일반 절차 4를 사용하여 3-클로로-4-이소프로폭시벤조산으로부터 제조하였다. C20H20ClN3O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 369.8; 실측치 353.1 [M-NH2]+, t R = 1.70 분.
(R)-4-(5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴-1-아민 (화합물 96)
Figure pat00096
일반 절차 4를 사용하여 4-이소프로폭시벤조산으로부터 제조하였다. C20H21N3O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 335.4; 실측치 319.1 [M-NH2]+, t R = 1.64 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
(R)-3-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-5-이소프로폭시 벤조-니트릴 (화합물 97)
Figure pat00097
일반 절차 4를 사용하여 3-시아노-5-이소프로폭시벤조산으로부터 제조하였다. C21H20N4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 360.4; 실측치 344.1 [M-NH2]+, t R = 2.59 분.
(R)-4-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-이소프로폭시 벤조니트릴 (화합물 98)
Figure pat00098
일반 절차 4를 사용하여 4-시아노-3-이소프로폭시벤조산으로부터 제조하였다. C21H20N4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 360.4; 실측치 344.1 [M-NH2]+, t R = 2.52 분.
(R)-3-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4-이소프로폭시 벤조니트릴 (화합물 99)
Figure pat00099
일반 절차 4를 사용하여 5-시아노-2-이소프로폭시벤조산으로부터 제조하였다. C21H20N4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 360.4; 실측치 344.1 [M-NH2]+, t R = 1.86 분.
(R)-5-(3-(1-아미노-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-(시클로프로필메톡시) 벤조니트릴 (화합물 100)
Figure pat00100
일반 절차 4를 사용하여 3-시아노-4-(시클로프로필메톡시)벤조산으로부터 제조하였다. C22H20N4O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 372.4; 실측치 356.1 [M-NH2]+, t R = 1.61 분.
2-히드록시-5-(3-(1-((2- 히드록시에틸 )아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 102)
Figure pat00101
DCE (3 mL) 내 5-(3-(1-((2-히드록시에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (15.0 mg, 0.37 mmol)에 BCl3 (1.85 mL 의 1M DCM 용액)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(DCM /MeOH)로 정제하여 900.0 mg (67%)의 2-히드록시-5-(3-(1-((2-히드록시에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 102을 백색 고체로서 얻었다. C20H18N4O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 362.4; 실측치 363.1 [M+H]+, t R = 2.13 분. 거울상 이성질체적으로 순수한 물질은 (R)- 또는 (S)-5-(3-(1-(2-히드록시에틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴로부터 유사한 방식으로 얻을 수 있다.
일반 절차 11 . 페놀의 알킬화.
DMA (0.75 M) 내 인단 페놀 (1 당량)의 용액에 적절한 알킬 할라이드 (2 당량) 및 탄산 칼륨 (3 당량)을 부가하였다. 혼합물을 출발 페놀이 TLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 75 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 혼합물을 EA 및 식염수로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 최종 화합물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
화합물 103, 104, 106, 108 및 109를 일반 절차 11을 사용하여 제조하였다.
5-(3-(1-((2- 히드록시에틸 )아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸-5-일)-2-이소부톡시벤조니트릴 (화합물 103)
Figure pat00102
일반 절차 11을 사용하여 제조하였다. DMA (2 mL) 내 2-히드록시-5-(3-(1-(2-히드록시에틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 102 (15.0 mg, 0.041 mmol)의 용액에 K2CO3 (16.9 mg, 0.12 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (11.3 mg, 0.08 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 75℃에서 6 시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 혼합물을 EA 및 식염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 최종 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 6.31 mg (37%)의 5-(3-(1-((2-히드록시에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소부톡시벤조니트릴 103을 백색 고체로서 얻었다. C24H16N4O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.5; 실측치 419.2 [M+H]+, t R = 2.61 분.
일반 절차 12 . 이차 아민의 알킬화, 아실화 , 및 설포닐화 .
0℃에서 DCM (0.04M) 내 이차 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 교반한 용액에 적절한 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 또는 설포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 부가하였다. 트리에틸아민 (2 당량)을 부가하고 반응 혼합물을 모든 인단 아민이 소비될 때까지 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 고 진공 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 아세틸 보호된 유도체에 대하여는, 아세틸기의 제거 후 생성물을 정제하였다.
화합물 110 - 117을 일반 절차 12를 사용하여 제조하였다.
(R)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)-N-(2-히드록시에틸)메탄설폰아미드 (화합물 112)
Figure pat00103
일반 절차 12를 사용하여 제조하였다. DCM (1 mL) 내 (R)-2-((4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)에틸 아세테이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반한 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (10.2 mg, 0.08 mmol) 이후 트리에틸아민 (9.08 mg, 0.08 mmol))을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (1 mL)로 퀀칭시키고, DCM (2 X 1 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰디. 유기층을 농축시켜 23 mg (50%)의 (R)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸설폰아미도)에틸 아세테이트를 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C26H28N4O6S 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 524.2; 실측치 547.1 [M+Na]+, t R = 3.82 분.
MeOH/H2O의 1:1 혼합물 내 (R)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸설폰아미도)에틸 아세테이트 (12 mg, 0.22 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.48 mg, 0.06 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 건조물로 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-(2-히드록시에틸)메탄설폰아미드 112를 얻었다. C24H26N4O5S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 482.2; 실측치 505.1 [M+Na]+, t R = 3.55 분.
일반 절차 13 . 인단 아민의 환원 아민화 .
MeOH (0.01 M) 내 1차 또는 임의로 치환된 이차 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 용액에 아세트산 (0.01 당량) 및 적절한 알데히드 (1 당량)를 부가하였다. 반응물을 이민 형성이 완료될 때까지 (2-18 시간) 25-50℃에서 교반시켰다. 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (10 당량)을 부가하고 반응물을 환원이 완료될 때까지 (2-8 시간) 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사에 NaHCO3을 부가한 후 EA로 추출하였다. 유기을 회수하고 Mg2SO4 상에서 건조시켰다. 최종 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
화합물 119, 156 - 162, 및 208 - 210을 일반 절차 13을 사용하여 제조하였다.
(S)-5-(3-(1-(((1H-이미다졸-2-일) 메틸 )아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소부톡시벤조니트릴 (화합물 158)
Figure pat00104
일반 절차 13을 사용하여 1H-이미다졸-2-카브알데히드로 및 50℃에서 2 시간 동안 가열, NaBH4로 2 시간 동안 환원으로부터 제조하였다. C26H26N6O2에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 440.5; 실측치 441.2 [M+H]+, t R = 2.49 분.
2- 이소프로폭시 -5-(3-((S)-1-((( 2R,3S,4R )-2,3,4,5- 테트라히드록시펜틸 )아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 119)
Figure pat00105
일반 절차 13을 사용하여 제조하였다. MeOH (10 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 50 (50.mg, 0.14 mmol)의 용액에 (2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시펜탄알 (20.71 mg, 0.14 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 50℃에서 18 시간 동안 교반시키면서 부가하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 수소화붕소나트륨 (52.2 mg, 1.38 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반시키면서 천천히 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 퀀칭시키고 EA (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 Mg2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 8.68 mg (25%)의 2-이소프로폭시-5-(3-((S)-1-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시펜틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2, 4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 119을 고체로서 얻었다. C26H30N4O6에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 494.5; 실측치 495.2 [M+H]+, t R = 2.42 분.
(R)-2- 이소프로폭시 -5-(3-(1-((2-( 메틸설포닐 )에틸)아미노)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 125)
Figure pat00106
DMA (0.5 mL) 내 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (18 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIEA (87 μL, 0.5 mmol) 및 메틸비닐설폰 (53 mg, 0.5 mmol)을 부가하였다. 반응물을 24 시간 동안 80℃까지 가열하였다. 조 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-2-이소프로폭시-5-(3-(1-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 벤조니트릴 125을 얻었다. C24H26N4O4S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 466.2; 실측치 467.1 [M+H]+, t R = 2.58 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.10 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.04, 168.94, 162.76, 146.05, 143.49, 134.11, 133.92, 128.24, 127.03, 126.83, 123.28, 116.84, 115.33, 113.58, 103.88, 72.76, 63.05, 55.41, 42.42, 40.86, 32.98, 31.86, 21.75. 화합물 126을 유사한 방식으로 제조하였다.
일반 절차 14 . 산 클로라이드를 통한 인단 아미드의 제조
DCM (0.25 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 교반한 용액에 TEA (3 당량) 및 적절한 산 클로라이드 (1.5 당량)를 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 포화 NH4Cl 및 DCM 사이에 분배시키고, 이후 포화 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배시킨 후 분리하였다. 순수한 생성물을 알콜성 용매로부터 재결정에 의해 얻을 수 있다.
화합물 122, 138, 및 139 를 일반 절차 14를 사용하여 제조하였다.
(S)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드 (화합물 139)
Figure pat00107
일반 절차 1을 사용하여 제조하였다: DCM (5 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 염산염 50 (500 mg, 1.26 mmol)의 교반한 용액에 TEA (527 μL, 378 mmol)를 부가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 아세틸 클로라이드 (135 μL, 1.89 mmol)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 DCM (100 mL)로 희석시키고 포화 NH4Cl 및 NaHCO3으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 조 생성물이 되도록 농축시켰다. 상기 조 생성물을 뜨거운 에탄올 (75 mL)로부터 제결정하여 420 mg (83%)의 (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 아세트아미드 139를 미색 결정으로 얻었다. C23H22N4O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 402.2; 실측치 403.1 [M+H]+, t R = 8.77 분 (방법 2). C23H22N4O3에 대해 결정된 원소 분석; 계산된 C = 68.64%; 실측치 = 68.54%. 계산된 H = 5.51%; 실측치 = 5.36%. 계산된 N = 13.92%; 실측치 = 13.85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.08 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.14, 169.85, 168.85, 162.79, 144.91, 143.26, 134.16, 133.89, 128.49, 127.40, 126.86, 123.29, 116.82, 115.29, 113.56, 103.97, 72.77, 54.56, 33.67, 31.70, 23.50, 21.75. 카이랄 HPLC: (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드를 헥산 내 10% i-PrOH 더하기 0.3% DEA를 사용하여 용리하였다: > 99.9% ee, t R = 15.09 분. (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트아미드 138를 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49로부터 유사한 방식으로 제조하였다: >99.9% ee, (R)-거울상 이성질체에 대한 tR = 16.44 분.
일반 절차 15 . 인단 카바메이트의 제조
DMF (0.05M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 교반한 용액에 DIEA (3 당량) 및 적절한 클로로포르메이트(2 당량)를 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 순수한 생성물을 분취용 HPLC 정제 후 분리하였다.
화합물 149 - 153을 일반 절차 15를 사용하여 제조하였다.
(R)- 메틸 (4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (화합물 149)
Figure pat00108
일반 절차 15를 사용하여 제조하였다: DMF (1 mL) 내 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (20.0 mg, 0.05 mmol)의 교반한 용액에 DIEA (19.4 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(9.5 mg, 0.1 mmol)를 4 시간 동안 실온에서 부가하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 DMSO (1 mL)에 용해시키고 분취용 HPLC로 정제하여 2.35 mg (11%)의 (R)-메틸 (4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 149를 얻었다. C23H22N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 418.2; 실측치 419.1 [M+H]+, t R = 3.85 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.63 (m, 1H), 3.77 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 12.7, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.82, 163.56, 157.51, 151.63, 139.77, 137.77, 128.85, 128.63, 123.19, 122.08, 121.53, 117.97, 111.55, 110.03, 108.32, 98.67, 51.00, 46.99, 28.68, 26.28, 24.46, 16.50.
(R)-2- 이소프로폭시 -5-(3-(1-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 154)
Figure pat00109
DMF (1 mL) 내 (R)-tert-부틸 (4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)(2-히드록시에틸)카바메이트 INT -22의 교반한 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60% 용액의 6 mg, 0.15 mmol)를 부가하였다. 20 시간 교반 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 수성 추출물을 EA로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EA / 헥산)로 정제하여 11.9 mg (29%)의 (R)-2-이소프로폭시-5-(3-(1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)벤조니트릴 154을 얻었다. C22H22N4O4 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 430.5; 실측치 431.1 [M+H]+, t R = 3.72 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.35 (qt, J = 15.7, 7.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (dtd, J = 24.4, 8.6, 7.1 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 1H), 2.10 (ddt, J = 13.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 화합물 155를 유사한 방식으로 제조하였다.
(R)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메톡시에탄설폰아미드 (화합물 163)
Figure pat00110
일반 절차 8A 를 사용하여 제조하였다. C24H26N4O5S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 482.2; 실측치 505.1 [M+Na]+, t R = 9.57 분 (방법 2). C24H26N4O5S에 대해 결정된 원소 분석; 계산된 C = 59.74%; 실측치 = 59.34%; 계산된 H = 5.43%; 실측치 = 5.37%; 계산된 N = 11.61%; 실측치 = 11.46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 12.9, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 16.4, 13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.90, 168.49, 162.70, 144.03, 142.51, 133.89, 133.84, 128.52, 127.31, 127.12, 123.02, 116.53, 115.28, 113.65, 103.61, 72.79, 66.92, 59.02, 58.70, 52.98, 34.29, 31.49, 21.72. 카이랄 HPLC: (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) -2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) -2-메톡시에탄설폰아미드를 메탄올을 사용하여 용리하였다(카이랄 방법 2): >99.9% ee, tR = 11.26 분. (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) -2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) -2-메톡시에탄설폰아미드 164를 유사한 방식으로 제조하였다: >99.9% ee, (S)-거울상 이성질체에 대한 tR = 9.11 분 (카이랄 방법 2).
일반 절차 16 . 인단 설폰아미드 에스테르의 제조
DCM (0.2 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량)의 교반한 용액에 설포닐 클로라이드 (1 당량)를 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 조 반응물을 DCM 및 포화 NaHCO3로 층분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 72, 182 및 183을 일반 절차 16을 사용하여 제조하였다.
(S)- 메틸 2-(N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세테이트 (화합물 72)
Figure pat00111
일반 절차 16을 사용하여 제조하였다: DCM (5 mL) 내 (S)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 50 (0.36 g, 1.0 mmol)의 교반한 용액에 메틸-2-(클로로설포닐)아세테이트 (112 mg, 0.6 mmol)를 부가하였다. 0.5 시간 후, 조 반응물을 DCM 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 0.21 g (42%)의 (S)-메틸 2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세테이트 72를 얻었다. C24H24N4O6S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 496.1; 실측치 519.1 [M+Na]+, t R = 3.71 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.78 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). (R)-메틸 2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세테이트를 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴49로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
일반 절차 17 . 인단 설폰아미드 산의 제조
MeOH (0.2 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 설폰아미드 에스테르 (1 당량)의 교반한 용액에 6N NaOH (2 당량)를 실온에서 부가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 조 반응물을 농축시킨 후 DCM/IPA 및 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC 정제 후 분리하였다.
화합물 71, 184, 및 185를 일반 절차 17을 사용하여 제조하였다.
(R)-2-(N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세트산 (화합물 184)
Figure pat00112
일반 절차 17을 사용하여 제조하였다: MeOH (4 mL) 내 (R)-메틸 2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일) 아세테이트 (0.40 g, 0.8 mmol)의 교반한 용액에 6N NaOH (0.27 mL)를 부가하였다. 24 시간 후, 조 반응물을 농축시킨 후 DCM/IPA 및 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 0.35 g (91%)의 (R)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세트산 184을 얻었다. 분석적으로 순수한 시료를 분취용 HPLC 정제에 의해 제조하였다. C23H22N4O6S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 482.1; 실측치 505.1 [M+Na]+, t R = 8.72 분 (방법 2). ( S)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H- 인덴-1-일)설파모일)아세트산을 (S)-메틸 2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세테이트로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
일반 절차 18 . 인단 설폰아미드 알콜의 제조
THF (0.06 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 설폰아미드 에스테르 (1 당량)의 교반한 용액에 수소화붕소나트륨 (4 당량)을 실온에서 부가하였다. 반응물을 75℃까지 가열하고 메탄올 (1 당량)을 한방울씩 부가하였다. 1 시간 후, 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 0.5N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 재결정으로 정제하였다.
화합물 186 - 188을 일반 절차 18을 사용하여 제조하였다.
(R)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)-2-히드록시에탄설폰아미드 (화합물 186)
Figure pat00113
일반 절차 18을 사용하여 제조하였다: THF (25 mL) 내 (R)-메틸 2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일) 아세테이트 (0.72 g, 1.5 mmol)의 교반한 용액에 수소화붕소나트륨 (0.24 g, 6.2 mmol)을 실온에서 부가하였다. 반응물을 75℃까지 가열하고 메탄올 (0.06 mL, 1.5 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 1 시간 후, 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 0.5N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 메탄올로부터 재결정하여 0.40 g (60%)의 (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐) -1,2,4-옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로- 1H-인덴-1-일)-2-히드록시에탄설폰아미드 186를 얻었다. C23H24N4O5S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 468.2; 실측치 491.1 [M+Na]+, t R = 8.64 분 (방법 2). C23H24N4O5S에 대해 결정된 원소 분석; 계산된 C = 58.96%; 실측치 = 58.86%; 계산된 H = 5.16%; 실측치 = 5.08%; 계산된 N = 11.96%; 실측치 = 11.78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 2H), 4.30 - 3.91 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.30, 168.79, 162.95, 143.72, 142.80, 134.25, 134.04, 129.06, 127.76, 127.23, 123.52, 116.84, 115.41, 113.72, 104.06, 72.94, 59.01, 57.56, 55.84, 34.85, 31.61, 21.88. 카이랄 HPLC: (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) -2-히드록시에탄설폰아미드를 메탄올을 사용하여 용리하였다(카이랄 방법 2): 99.9% ee, tR = 8.59 분. (S)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) -2-히드록시에탄설폰아미드 187를 (S)-메틸 2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) -2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 설파모일) 아세테이트로부터 유사한 방식으로 합성하였다: >99.9% ee, (S)-거울상 이성질체에 대한 tR = 6.62 분 (카이랄 방법 2).
일반 절차 19 . 인단 설폰아미드 아미드의 제조
DMF (0.25 M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 설폰아미드 산 (1 당량)의 교반한 용액에 EDC 및 N-히드록시벤조트리아졸을 부가하였다. 5 분 후, 아민을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반시켰다. 조 반응물을 물에 한방울씩 부가하고, 고체를 여과하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 189 - 201을 일반 절차 19를 사용하여 제조하였다.
(S)-2-(N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)-N,N-디메틸아세트아미드 (화합물 195)
Figure pat00114
일반 절차 19를 사용하여 제조하였다: DMF (0.4 mL) 내 (S)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세트산 71 (48 mg, 0.1 mmol)의 교반한 용액에 N-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.3 mmol) 및 EDC (57 mg, 0.3 mmol)를 부가하였다. 5 분 후, 디메틸아민 (물 내 40 중량% 용액, 34 μL, 0.3 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반시켰다. 반응물을 물 (20 mL)에 한방울씩 부가하고 고체를 여과하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하여 36 mg (70%)의 (S)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)- N,N-디메틸아세트아미드 195를 얻었다. C25H27N5O5S에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 509.2; 실측치 532.2 [M+Na]+, t R = 8.99 분 (방법 2). (R)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)-N,N-디메틸아세트아미드 194를 (R)-2-(N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파모일)아세트산으로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
디에틸2 ,2- 비스((((트리플루오로메틸)설포닐)옥시 ) 메틸 ) 말로네이트 (INT -26)
Figure pat00115
CH3CN (6 mL) 내 디에틸2,2-비스(히드록시메틸)말로네이트 (330 ?L, 1.5 mmol)의 교반한 용액에 -15℃에서, N2의 분위기 하에서, Tf2O (324 ?L, 1.92 mmol)를 20 분에 걸쳐 한방울씩 부가하였다. 5 분 동안 교반시킨 후, DIEA (653 ?L, 3.75 mmol)를 15 분에 걸쳐 천천히 부가하였다. 2 시간 후, 부가적인 DIEA (653 ?L, 3.75 mmol)를 부가하였다. 얻어진 디에틸2,2-비스((((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)말로네이트 INT -26의 용액을 직접 다음 단계에 사용하였다.
(R)- 디에틸1 -(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3,3-디카복실레이트 (INT -27)
Figure pat00116
CH3CN (2 mL) 내 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (247 mg, 0.62 mmol)의 용액에 -10℃에서, N2 하에서, 디에틸2,2-비스((((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)말로네이트 INT -26 (CH3CN 내 0.25 mmol 용액의 3 mL)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온까지 데운 후, 18 시간 동안 70℃까지 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 93 mg (28%)의 조 (R)-디에틸1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3,3-디카복실레이트 INT - 27를 얻었고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C30H32N4O6에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 544.6; 실측치 545.2 [M+H]+, t R = 3.03 분.
(R)-1-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3-카복실산 (화합물 202)
Figure pat00117
MeOH (2 mL) 내 조 (R)-디에틸1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3,3-디카복실레이트 (93 mg, 0.17 mmol)의 교반한 용액에 6 N NaOH (5 방울)를 부가하였다. 얻어진 용액을 폐쇄된 바이알 내에서 50℃까지 가열하였다. 24 시간 후 상기 용액을 농축시키고, 물에 용해시키고, 1N HCl로 중화시키고, 100℃에서 가열하였다. 15 시간 후, 부가적인 1N HCl을 부가하고, 혼합물을 105℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 DCM 및 EA로 추출하였다. 유기층을 조합하여, Na2SO4상에서 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 25 mg (33%)의 (R)-1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아제티딘-3-카복실산 202을 얻었다. C25H24N4O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 444.5; 실측치 445.2 [M+H]+, t R = 2.55 분. 화합물 203을 유사한 방식으로 제조하였다.
일반 절차 20 . 인단 아제티딘 아미드의 제조.
DMF (0.03 mM) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아제티딘 산의 용액에 히드록시벤조트리아졸 (1.3 당량) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (1.3 당량)를 부가하였다. 2 시간 후, 활성화된 산 용액을 아민 (2 당량)을 함유하는 플라스크에 이송한다. 염 형태로 사용된 임의의 아민을 DIEA (1.1 당량)의 부가에 의해 유리염기화하였다. 16 시간 후, 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/ DCM)로 정제하였다.
화합물 204 - 207을 일반 절차 20을 사용하여 제조하였다.
(S)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드 (화합물 207)
Figure pat00118
일반 절차 20을 사용하여 제조하였다. C28H29N5O3에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 483.6; 실측치 484.2 [M+H]+, t R = 2.55 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 22.6, 15.0, 7.3 Hz, 4H), 3.98 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 13.0, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.92, 171.71, 169.02, 162.69, 144.54, 144.30, 134.12, 133.86, 128.22, 127.18, 126.66, 123.40, 116.96, 115.30, 113.51, 103.91, 72.69, 70.79, 55.05, 54.53, 49.77, 48.05, 32.13, 31.04, 28.64, 21.73, 15.34.
일반 절차 21 . 인단 우레아의 제조
DCM (0.16M) 내 CDI (2 당량) 및 Et3N (3 당량)의 교반한 용액에 DCM (0.01M) 내 (R)- 또는 (S)-인단 아민 (1 당량) 및 Et3N (3 당량)의 용액을 1 시간 동안 부가한 후 이 용액을 DCM (0.4M) 내 아민 (3 당량) 및 Et3N (3 당량)의 예비 용액에 실온에서 부가하였다. 반응물을 모든 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH) 후 순수한 생성물을 분리하였다.
화합물 120, 211 - 247을 일반 절차 21을 사용하여 제조하였다.
(R)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)-3-히드록시아제티딘-1-카복스아미드 (화합물 234)
Figure pat00119
일반 절차 21을 사용하여 제조하였다: DCM (10 mL) 내 CDI ((268.5 mg, 1.66 mmol) 및 Et3N (279.0 mg, 2.76 mmol)의 교반한 용액에 DCM (10 mL) 내 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (500.0 mg, 1.38 mmol) 및 Et3N (279.0 mg, 2.76 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 부가한 후 이 용액을 DCM (10 mL) 내 아제티딘-3-올 염산염 (453.54 mg, 4.14 mmol)) 및 Et3N (418.55 mg, 4.14 mmol)의 예비 용액(preparative solution)에 실온에서 부가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM /MeOH) 후 순수한 생성물을 분리하여 474.32 mg (74.8%)의 (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-히드록시아제티딘-1-카복스아미드 234를 얻었다. C25H25N5O4에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 459.5; 실측치 460.2 [M+H]+, t R = 3.20 분. 원소 분석: 계산된 C = 65.35%; 실측치 = 65.07%; 계산된 H = 5.48%; 실측치 = 5.47%; 계산된 N = 15.24%; 실측치 = 15.14%. 1H NMR (400 MHz, DMSO3) δ 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.89 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 11.3, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.60 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J = 9.4, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.10, 168.25, 162.48, 159.59, 147.03, 142.45, 134.57, 133.78, 127.32, 127.13, 126.97, 122.25, 115.98, 115.26, 114.86, 102.45, 72.52, 59.93, 59.08, 54.48, 32.86, 31.08, 21.48. 카이랄 HPLC: (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-히드록시아제티딘-1-카복스아미드 234를 헥산 내 15% EtOH에 용리하였다: >99.9% ee, t R = 20.30 분 (카이랄 방법 1). 화합물 235를 50으로부터 유사한 방식으로 제조하였다: >99.9% ee, (S)-거울상 이성질체에 대한 t R = 23.61 분 (카이랄 방법 1).
일반 절차 22 . 인단 설파미드의 제조
디옥산 내 인단 아민 (1 당량)의 교반한 용액에 설파미드 (5 당량)를 부가하고 반응물을 110℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)로 정제하고 얻어진 분리된 물질을 MeOH로부터 재결정하였다.
화합물 248 - 249를 일반 절차 22를 사용하여 제조하였다.
(R)-N-(4-(5-(3- 시아노 -4- 이소프로폭시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디히드로-1H-인덴-1-일)설파미드 (화합물 248)
Figure pat00120
일반 절차 22를 사용하여 제조하였다: 디옥산 (1.5 mL) 내 (R)-5-(3-(1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 49 (50 mg, 0.14 mmol)의 교반한 용액에 설파미드 (66 mg, 0.69 mmol)를 부가하고 혼합물을 110℃까지 가열하였다. 14 시간의 교반 후, 용매를 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MeOH로부터 재결정에 의한 부가적인 정제로 15.9 mg (26%)의 (R)-N-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)설파미드 248를 얻었다. C21H21N5O4S 에 대해 계산된 LCMS-ESI (m/z): 439.5; 실측치 440.1 [M+H]+, t R = 3.42 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz,1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 17.5, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 21.3, 8.2 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz,6H).
선택된 화합물 및 그의 상응하는 분석 데이터를 표 1에 나타내는데, 여기서 상기 LCMS 데이터를 방법 2 (일반적 방법 참조)를 사용하여 회수하였다. 상기 거울상 이성질체적 순도를 주요 중간체 및 선택된 최종 화합물에 대해 결정하였고, 남은 화합물에 대한 합성으로부터 추정한다.
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Figure pat00151
비교예
화합물 254 (CYM5442) 및 255는 비교 목적을 위해 포함된다.
(+/-)-2-((4-(5-(3,4,디에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 아미노)에탄올(화합물 254)
Figure pat00152
(+/-)-4-(5-(3,4,디에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (화합물 255)
Figure pat00153
생물학적 분석
분석 절차
cAMP 리포터 분석의 S1P 1 - 매개된 저해의 생성
pcDNA3.1 내로 클로닝된 S1P1/EDG1을 함유하는 포유동물 발현 플라스미드를 Missouri S&T cDNA Resource Centre로부터 구입하였다. 사람 S1P1/EDG1의 누클레오티드 및 아미노산 서열은 Hla 및 Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313)에 공개되어 있다. S1P1/pcDNA3.1을 CRE-bla CHO K1 (Invitrogen) 세포주 내로 형질감염시키고, 표준 기술을 사용하여 안정한 단일 세포 클론을 선택하였다. 기능적인 S1P1/EDG1 수용체의 발현을 S1P1 항체 (R&D 시스템, 클론 218713)을 사용한 세포 표면 FACS 및 Forskolin 유도된 cAMP의 S1P-매개된 저해에 의해 확인하였다.
S1P 1 CRE - bla CHOK1 리포터 분석 - S1P 1 작동제의 특성화
세포를 104 세포/웰/19.5 μL 분석 배지 (DMEM-페놀 없는, 0.5% 차콜/덱스트란 제거된 혈청, 2 mM 글루타민, 0.1 mM NEAA, 1 mM Na-피루베이트, 25 mM Hepes)에서 384-웰 흑색 벽/맑은 바닥 플레이트 내로 파종하고 18 시간 동안 37℃에서 5% CO2 내에서 배양하였다. Forskolin 존재 하에서10 mM Hepes, 0.1% Pluronic F127 내에서의 투여량 반응 곡선 (10-점)을 생성하였다. 2 μM Forskolin 존재 하에서 4 시간 동안 37℃에서 0.5 μL 화합물로 세포를 처리하였다. 제조자의 지시에 따라 FRET-계 β-락타마제 형광 기질 (LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen)을 제조하고 실온에서 2 시간 동안 세포와 함께 배양하였다. Ex:410/Em:458 및 Ex:410/Em:522에서 플레이트를 읽고, 반응 비를 결정하였다. 비-선형 회귀에 의해 데이터를 분석하고 Forskolin 유도된 cAMP 저해에 대한 EC50를 결정하였다.
다른 S1P 수용체에 대한 특이성
다른 S1P 수용체에 대한 화합물 특이성을 분석하기 위해, 다음 세포주를 사용하였다: S1P2 CRE-bla CHOK1, S1P3-Gα15 NFAT-bla HEK293T (Invitrogen), S1P4-bla TANGO U2OS (Invitrogen), S1P5-bla TANGO U2OS (Invitrogen). S1P1에 대해 설정된 동일한 분석을 Forskolin 없이 사용하였다. FreeStyle Expression 배지 (Invitrogen) 내에서 S1P4 및 S1P5 분석을 수행하였다. 화합물로 처리하기 이전에, S1P5 세포를 48 시간 동안 배양하였다.
S1P 1 활성 보고
선택된 S1P1 작동제에 대한 활성 데이터를 표 2에 나타낸다. 상기 활성 범위는 다음과 같이 나타낸다: ++++은 작동제 활성 <0.05 nM을 나타낸다. +++은 0.05과 0.50 nM 사이의 작동제 활성을 나타내고, 및 ++은 0.50-5.00 nM 작동제 활성을 나타내고, +은 작동제 활성 > 5.00 nM을 나타낸다. N/A은 입수불가능을 나타낸다.
Figure pat00154
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Figure pat00158
S1P 1 돌연변이 생성
주형으로서 S1P1/pcDNA3.1 (Missouri S&T cDNA Resource Centre)를 사용하여 PfuTurbo DNA 중합효소 (Stratagene)를 포함하는 빠른 변화(Quick-change) 돌연변이 생성을 수행하였다. 프라이머는 다음과 같다:
Figure pat00159
PCR 조건은 다음 파라미터를 갖는 15 사이클이었다: 95℃ 30 초, 58℃ 30 초, 60초 동안 68℃. 모든 구조물들은 서열이 확인되었다.
세포 웨스턴 내 인산화된- ERK1 /2
CHOK1 세포를 퓨젠(Fugene) (Roche)을 사용하여 형질전환시켰다. 안정하게 발현하는 혼합 풀(pool)을 2 mg/ml G418로 선택하였다. 기능성 S1P1/EDG1 수용체의 발현을 S1P1 항체(R&D 시스템, 클론 218713)를 사용하여 세포 표면 FACS에 의해 확인하였다. 안정한 풀은 깨끗한 바닥 96-웰 트레이 내에서 40,000 세포/웰로 파종되었고, 5% CO2 내 37℃에서 18 시간 동안 배양되었다. 세포들을 FreeStyle 293 배지 (Invitrogen)에서 4-6 시간 동안 혈청 고갈시키고(serum-starved), 이후 투여량 반응의 화합물과 함께 2조로 5분 동안 배양시킴을 두 번 하였다. 세포들을 20분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, PBS 내 0.1% Triton X-100로 투과시키고(4x 5 분 세척), 오디세이 블로킹 완충액(Odyssey Blocking Buffer) (LI-COR)에서 1 시간 동안 블로킹시켰다. 모든 배양은 실온에서 이루어졌다. 세포들을 오디세이 블로킹 완충액에서 둘다 1:80으로 희석된 토끼 항-포스포-ERK1/2 (세포 신호전달 #4377) 및 마우스 항-ERK1/2 (세포 신호전달 #9107)내에서 4℃에서 18 시간 동안 배양시켰다. 플레이트를 PBS 내 0.1% Tween-20으로 세척한 후, IRDye 680-표지된 염소 항-토끼 항체 (#926-32221; 1/500로 희석됨) 및 IRDye 800CW-표지된 염소 항-마우스 항체 (#926-32210; 1/1000로 희석됨)를 함유하는 오디세이 블로킹 완충액과 함께 배양시켰다. 플레이트를 PBS 내 0.1% Tween-20으로 세척하고, 웰로부터 모든 액체를 제거하고 플레이트를 LICOR 오디세이 스캐너를 사용하여 스캔하였다. 포스포-ERK1/2 신호를 ERK1/2 신호로 표준화하였다. 데이터를 GraphPad Prism을 사용하여 비선형회귀 분석하여 결합의 EC50을 결정하였다.
돌연변이 생성 분석 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pat00160
S1P 1 돌연변이 생성 분석으로부터의 결론
이 발명에서 포함되는 것은 상이한 사이트에서 S1P1 수용체에 잠재적으로 결합하는 S1P1 작동제다. 예를 들면, 화합물 50 및 38은 둘다 ERK1/2의 인산화를 유도하는 S1P1 작동제다 (표 3). R120A/E121A을 생성하기 위한 S1P1의 돌연변이는 화합물 50의 결합에는 어떤 영향도 미치지 않으나, 화합물 38의 결합은 약화시킨다. 대조적으로, N101A를 생성하기 위한 S1P1의 돌연변이는 화합물 38의 결합에는 어떤 영향도 미치지 않으나, 화합물 50의 결합은 감소시킨다. 마지막으로, W269L의 돌연변이는 두 화합물 모두의 결합을 못하게 한다.
인 비보 분석
래트에서의 절대 경구 생물학적이용율의 결정.
비-절식 암컷 Sprague-Dawely 래트 (Simonsen Laboratories 또는 Harlan Laboratories)에서 모든 약물동력학적 연구를 수행하였다. 래트를 ALAAC 승인받은 시설 내에 수용하였고, 이 연구는 기관의 동물 보호 및 사용 위원회(Institutional Animal Care 및 Use Committee (IACUC))에 의해 허가를 받았다. 동물은 실험 개시 전에 적어도 48 시간 동안 실험실에 순응시켰다.
화합물을 5%DMSO/5%Tween20 및 90% 정제수 (정맥내 주입) 또는 5%DMSO/5%Tween20 및 90% 0.1N HCL (경구 강제투여) 내에서 제제화하였다. 투여 용액의 농도를 HPLC-UV에 의해 검증하였다. 정맥내 투여를 위해, 화합물을 손으로 구속한 동물 (n=4 래트/화합물)에 대해 1분에 걸쳐 목정맥 내로 주입 펌프에 의해 투여하였다. 상기 정맥내 투여량은 85 및 86의 1:1 혼합물(라세미)에 대하여 0.8, 및 화합물 49 및 50에 대하여 각각 0.3 및 0.3 mg/kg이었다. 경구 투여는 스테인레스 스틸 강제투여 니들 (n=2-4 래트/화합물)을 사용한 강제투여에 의하였다. 상기 경구 용액 투여량은 화합물 85, 49 및 50 에 대하여 각각 0.3, 2 및 2 mg/kg이었다. 두 투여 경로 모두에 대해, 투여후, 24 시간 후 투여에서의 최종 샘플까지 8 시간-점에서 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플의 분취량을 폴리프로필렌 96-웰 플레이트로 옮기고 분석시까지 -20℃에서 동결시켰다.
혈액 샘플을 실온에서 녹인 후, 5μL의 DMSO를 각각의 웰에 부가하였다. 200 nM 내부 표준 (4-히드록시-3-(알파-이미노벤질)-1-메틸-6-페닐피리딘-2-(1H)-온) 및 0.1% 포름산을 함유하는 150 μL 아세토니트릴을 부가하여 단백질을 침전시켰다. 플레이트를 플래이트 상에서 1분간 혼합하여 단백질 침전을 촉진하고, 이후 3,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 단백질 펠릿을 형성하였다. 상청액을 깨끗한 플레이트로 옮기고 3,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 LC/MS/MS 분석 이전에 어떤 잔존 고체 물질을 펠릿화하였다. DMSO 내 5μL 화합물을 새로 수집한 EDTA 래트 혈액 내로 섞어서 검량 커브 표준을 제조하였다. 각각의 생물학적 분석 수행에 5 nM 내지 10,000 nM 범위에 걸친 8개 점 표준 커브가 포함되었다. 래트 약물동력학 샘플과 동일하게 표준물을 처리하였다.
래트 약물동력학 샘플 내의 농도는 8개 점 표준 커브에 대해 표준화된HPLC-LC/MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다. 이 시스템은 Leap CTC Pal 주입기, Applied Biosystems 3200 QTrap과 커플링된 2차원 펌프를 갖는 Agilent 1200 HPLC로 구성되었다. Security Guard를 갖는 Phenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridge 상에서 화합물을 크로마토그래피시켰다. 구배 방법은 0.7 내지 0.8 mL/분에서 변하는 흐름 속도에서 물 내 0.1% 포름산으로 구성된 이동상 A와 아세트니트릴 내 0.1% 포름산으로 구성된 이동상 B를 사용하였다. 전자분무 이온화 (ESI) 계면을 사용하는 양 이온화 모드에서 이온을 발생시켰다. 다중 반응 모니터링 (MRM) 방법은 각각의 화합물에 특이적으로 개발되었다. 가열된 분무기를 4.8 μA의 분무기 흐름으로 325℃로 설정하여 두었다. 딸 이온을 발생시키는데 사용되는 충돌 에너지는 29 및 39 V 사이의 범위였다. 각각의 화합물에 대해 특이적인 질량 전이의 MRM으로부터 얻어지는 피크 면적 비가 정량에 사용되었다. 이 방법의 정량화 한계는 대표적으로 5 nM이었다. 데이터를 수집하고 Analyst 소프트웨어 버전 1.4.2을 사용하여 분석하였다.
혈액 및/또는 혈장 농도 대 시간 데이터를 비-콤파트먼트 방법 (WinNonlin version 5.2; 경구 투여에 대해서는 model 200 및 정맥내 주입에 대해서는 model 202)을 사용하여 분석하였다. 절대 경구 생물학적이용율 (%)은 다음 식: (경구 AUC ×IV 투여)/(IV AUC ×경구 투여)×100을 사용하여 계산하였다.
화합물 254에 대한 래트 절대 경구 생체이용률 데이터를 문헌(Gonzalez-Cabrera et al. 2008, Molecular Pharmacology 74(5):1308-1318)으로부터 얻었다. 간단히, 화합물 2543 및 255의 라세미 혼합물을 80% 물 내 10%DMSO/10%Tween 80에서 제제화하였고, Sprague-Dawley 래트에게 2 mg/kg의 투여량 수준으로 경구로 강제투여 또는 1 mg/kg의 투여량 수준으로 정맥내로 투여하였다. EDTA 내에서 간격을 두고 혈액을 수집하였고, 화합물 농도를 표준화된HPLC-LC/MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
림프구감소증
마우스에서: 암컷 C57BL6 마우스 (Simonsen Laboratories, Gilroy CA)를 ALAAC 승인받은 시설 내에 수용하였고, 이 연구는 기관의 동물 보호 및 사용 위원회(Institutional Animal Care 및 Use Committee (IACUC))에 의해 허가를 받았다. 동물은 실험 개시 전에 적어도 5일 동안 실험실에 순응시켰다. 마우스 (n=3/화합물/시간-점)를 5%DMSO/5%Tween 20 및 90% 0.1N HCl로 이루어진 비히클 내에서 제제화된 1 mg/kg 화합물로 경구 강제투여에 의해 투여하였다. 대조 마우스는 비히클을 경구 투여하였다. 이소플루란 마취된 마우스로부터 말단 전혈 샘플을 심장 천자에 의해 EDTA 내로 수집하였다. 전혈을 래트 항-마우스 CD16/CD32 (마우스 BD Fc Block, #553141), PE-래트 항-마우스 CD45R/B220 (BD #553089), APC-Cy7-래트 항-마우스 CD8a (BD #557654), 및 Alexa Fluor647-래트 항-마우스 CD4 (BD #557681)와 함께 30 분 동안 얼음 상에서 배양하였다. 적혈 세포를 BD Pharm Lyse Lysing buffer (#555899)를 사용하여 용해시키고 백혈 세포를 FACS에 의해 분석하였다. 림프구감소증은 CD4 또는 CD8 양성 T 세포인 백혈 세포의 %로서 표현되었다. 24 시간에 걸친 전체적인 림프구감소증 반응은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 효과 곡선 하 면적 (AUEC)을 사용하여 추정하였다.
래트에서: 암컷 래트 (Simonsen Laboratories, Gilroy CA)를 ALAAC 승인받은 시설 내에 수용하였고, 이 연구는 기관의 동물 보호 및 사용 위원회(Institutional Animal Care 및 Use Committee (IACUC))에 의해 허가를 받았다. 동물은 실험 개시 전에 적어도 5일 동안 실험실에 순응시켰다. 래트 (n=3/화합물/시간-점)를 5%DMSO/5%Tween 20 및 90% 0.1N HCl로 이루어진 비히클 내에서 제제화된 1 mg/kg 화합물로 경구 강제투여에 의해 투여하였다. 대조 래트는 비히클을 경구 투여한다. 후안구동(retro-orbital sinus)을 통해 이소플루란 마취된 래트로부터 전혈을 수집하고 심장 천자에 의해 말단 샘플을 EDTA 내로 수집하였다. 전혈을 마우스 항-래트 CD32 (BD #550271), PE-마우스 항-래트 CD45R/B220 (BD #554881), PECy5-마우스 항-래트 CD4 (BD #554839), 및 APC-마우스 항-래트 CD8a (eBioscience #17-0084)와 함께 30 분 동안 얼음 상에서 배양하였다. 적혈 세포를 BD Pharm Lyse Lysing buffer (#555899)를 사용하여 용해시키고 백혈 세포를 BD FACS Array에 의해 분석하였다. 림프구감소증은 CD4 또는 CD8 양성 T 세포인 백혈 세포의 %로서 표현되었다. 24 시간에 걸친 전체적인 림프구감소증 반응은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 효과 곡선 하 면적 (AUEC)을 사용하여 추정하였다.
래트에서 치료 지수의 평가
비-절식 수컷 및 암컷 Sprague-Dawely 래트 (Simonsen Laboratories)에서 모든 연구를 수행하였다. 래트를 ALAAC 승인받은 시설 내에 수용하였고, 이 연구는 기관의 동물 보호 및 사용 위원회(Institutional Animal Care 및 Use Committee (IACUC))에 의해 허가를 받았다. 동물은 실험 개시 전에 적어도 5일 동안 실험실에 순응시켰다.
정제수 (염산으로 ~2.2로 조정된 pH) 내 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스 (Acros Organics)로 이루어진 비히클 내의 현탁액으로서 표 6에서 목록화된 화합물을 제제화하였다. 이 제제를 아래의 래트 림프구감소증 및 독성 연구에서 사용하였다. 현탁액 내 각각의 화합물의 농도는 HPLC-UV에 의해 표적 농도의 ± 10% 이내에서 검증되었다.
독성 연구 수행 이전에, 암컷 래트의 말초 T-세포수에 대한 각각의 화합물의 3 내지 5일 투여의 효과를 결정하였다 (상기한 래트에서의 림프구감소증 측정 참조). 이들 림프구감소증 연구에서, 최종 연구 투여 이후의 간격에서 혈액 샘플을 EDTA 내로 수집하였다. 수집 시간은 각각의 연구에 대해 동일한 필요는 없지만, 모든 연구는 최종 투여 이후 24시간 후에 수집된 샘플을 포함하였다. 림프구감소증 데이터는 이후의 독성 연구에 대한 동등하게 약리학적으로 활성인 투여량을 선택하기 위한 바이오마커로서 사용되었다. 독성 연구에 대한 저 투여량은 비히클 처리된 래트에 대해 상대적인 림프구감소증 연구에서의 최종 투여 24 시간 후의 T-세포수의 50%를 유발하는 각각의 화합물의 투여량이었다. 독성 연구에 대한 고 투여량은 상기 저 투여량 보다 ≥20배 증가를 나타내었다.
상기 독성 연구에서, 체중 기초 무작위를 사용하여 각 그룹 당 세 마리의 암컷과 세 마리의 수컷을 투여 그룹에 할당하였다. 각 연구에서 대조 그룹은 비히클을 투여받았다. 모든 동물은 5 mL/kg/day의 투여 투여량에서 5 또는 14 연속 일로 경구 강제투여에 의해 투여되었다. 어떤 부작용의 발현에 대해 날마다 동물을 관찰하였다. 최종 연구 투여 24 시간 이후, 래트를 이소플루란으로 마취하고, 혈액학 및 임상 화학 평가 (IDEXX Laboratories, Sacramento, CA)을 위해 심장내 전자에 의해 말초 혈액 샘플을 채취하였다. 기도와 함께 폐를 수집하고, 칭량하고 이후 기도를 통해 10% 중성 완충된 포르말린을 사용한 관류에 의해 조직학을 위한 준비를 하였다. 내부 고정된 폐를 이후 10% 중성 완충된 포르말린 내에 보존하고 조직학 검사 (IDEXX)를 위해 제출하였다.
폐 대 말단 체중 비에서 10% 증가를 유발하는 각각의 화합물의 투여량을 선형 내삽법에 의해 각각의 화합물에 대해 추정하였다. 이후 50% T-세포 고갈을 유발하는 투여량에 대한 10% 폐 중량 증가를 유발하는 투여량의 비로서 치료 지수를 추정하였다.
래트에서 TNBS 크론 대장염 모델의 기술
수컷 Sprague-Dawley 래트 (180-200 g)을 7일 동안 순응시키고 이후 각각의 그룹당 8 래트를 할당하여 각각의 그룹이 대략 동일한 평균 체중을 가지도록 하였다. 질병 개시 24 시간 전에, 래트를 절식시켰다. 래트를 마취시키고, 체중을 재고, 이후 80 mg/kg TNBS 용액 (50% TNBS: 50% 순수(200 proof) 에탄올)을 항문에 삽입된 20g 주입 니들을 통해 대장 내로 적하하였다. 마취로부터 회복될 때까지 래트를 헤드 다운 자세로 유지시켰다. 6일간 TNBS-적하 2 시간 후에 날마다 경구 투여를 개시하였다. 드레드니솔론은 양성 대조구로서 작용하고 경구로 날마다 10 mg/kg로 투여되었다. 날마다 및 최종 투여 24시간후에 체중을 재고, 모든 그룹을 종료하였다. 대장을 제거하고, 대변을 씻어내고, 협착, 부착 및 궤양을 포함하는 전체적인 변화를 검사하였다. 대장 길이, 마지막 2 cm의 무게 및 벽 두께도 기록하였다. 1 mg/kg의 화합물 85의 경구 전달은 질환에 걸린 래트에서 TNBS 유도된 대장 단축을 31%에서 15%로 감소시켰다.
마우스에서 인플루엔자 A H1N1 모델의 기술
수컷 C57Bl/6 (6-8 주령)을 7일 동안 순응시키고 이후 각각의 그룹당 5-8 래트를 할당하여 각각의 그룹이 대략 동일한 평균 체중을 가지도록 하였다. 기도 내 경로를 통해 104 PFU 마우스-개조된 인플루엔자 A 바이러스 (A/WSN/33)로 마우스를 감염시켰다. 마우스를 이후 감염 1시간 후에 0.2-1.5 mg/kg 화합물로 경구로 처리하였다. 감염 48 시간 후, 마우스를 경추 탈골에 의해 희생시키고 기관지폐포 세정액을 수집하였다. ELISA를 통해 정량적 사이토킨 분석을 수행하였다. 어떤 실험에서는, 전신 관류를 수행하였고 염증 세포의 세포수 측정을 위해 폐를 수집하였다. 3-10x104 PFUs 마우스-개조된 인플루엔자 A 바이러스를 사용한 감염에 의해 14일에 걸쳐 수명 연구를 수행하였다. 0.5 mg/kg의 화합물 85의 기관내 전달은, 1시간 후 바이러스 감염이 폐로 세포 침투하는 것을 40%까지 억제하였다.
비교 데이터
S1P1-S1P5에 대한 비교 효능 데이터를 표 4에 나타낸다. 작용 수치 (EC50)는 nM으로 보고된다.
Figure pat00161
비교 PK 및 림프구감소증 데이터를 표 5에 나타낸다. 라세미 화합물 254에 대한 데이터는 Gonazalez-Cabrera 등, 2008, Molecular Pharmacology Vol. 74 No. 5에 보고되었다.
Figure pat00162
표 6은 선택된 화합물에 대한, 5일 또는 14일 후 래트의 독성 연구에서 얻은 치료 지수 (TI)를 나타낸다. 체중에 대한 폐 중량의 10% 증가를 생성하는 용량의 비가 용량 대 체중에 대한 폐 중량의 플롯에 삽입되었다. 림프구감소증 반응은 3-5 일 다회 용량 요법의 최종 용량 이후 24 시간에 측정되었다.
Figure pat00163

Claims (36)

  1. 인단 모이어티의 5-원 링 내에 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물의 합성을 위한 방법, 여기서 상기 화합물은 카이랄 탄소에 대해 거울상 이성질체적으로 농축되어 있고, 여기서 상기 화합물은
    Figure pat00164

    상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
    (i) 인단 모이어티를 제공하는 단계, 여기서 카이랄 치환이 요망되는 인단 모이어티의 5-원 링의 링 탄소는 그러한 탄소에서 옥소 치환되어 있고, 상기 화합물은 다음 구조를 가짐:
    Figure pat00165

    (ii) 단계 (i)의 화합물을 카이랄 시약과 반응시키는 단계, 여기서 카이랄 시약은 형태 RS(=O)NH2의 카이랄 설핀아미드이고 여기서 R은 t-부틸, 분지형 C2-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이에 의해 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성함:
    Figure pat00166

    (iii) 단계 (ii)의 화합물을 환원제와 반응시키는 것에 의해 옥소 기에 이전에 결합된 인단 모이어티 탄소에서 카이랄 중심을 형성하는 단계, 이에 의해 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성함:
    Figure pat00167

    (iv) 단계 (iii)의 화합물을 카이랄 아민으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성함:
    Figure pat00168

    (v) 단계 (iv)의 화합물을 보호된 카이랄 아민으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성하고 여기서 P는 보호 기임:
    Figure pat00169

    (vi) 단계 (v)의 화합물을 활성화된 치환된 알킬 기와 반응시키는 단계, 이에 의해 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성하고 여기서 R”은 치환된 알킬 기임:
    Figure pat00170

    (vii) 단계 (vi)의 화합물을 히드록실아민 또는 히드록실아민 염산으로 처리하여 시아노 치환기를 인단 모이어티의 4-위치에서 히드록시아미딘으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성함:
    Figure pat00171
  2. 제 1항에 있어서:
    단계 (ii)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00172

    단계 (iii)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00173

    단계 (iv)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00174

    단계 (v)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00175

    단계 (vi)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00176

    단계 (vii)에서 형성된 화합물은 다음:
    Figure pat00177

    인 방법.
  3. 제 1항에 있어서
    단계 (ii)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00178

    단계 (iii)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00179

    단계 (iv)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00180

    단계 (v)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00181

    단계 (vi)에서 형성된 화합물은 다음이고:
    Figure pat00182

    단계 (vii)에서 형성된 화합물은 다음:
    Figure pat00183

    인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 카이랄 시약은 t-Bu-S(=O)NH2인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 단계 (ii)에서 형성된 화합물은 다음 구조들 중의 하나를 가지는 방법:
    Figure pat00184
  6. 제 4항에 있어서, 단계 (iii)에서 형성된 화합물은 다음 구조들 중의 하나를 가지는 방법:
    Figure pat00185
  7. 제 1항에 있어서, 단계 (vii)은 염기의 존재 하에서 수행되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (viii) 단계 (vii)의 화합물을 치환된 벤조산 및 커플링 시약과 접촉시켜 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00186
  9. 제 8항에 있어서 커플링 시약은 혼합물을 포함하는 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (EDC)인 방법.
  10. 제 8항에 있어서 P은 Boc 이고 R”은 -CH2CH2-OTBS 이고 단계 (viii)의 화합물은 다음 구조들 중의 하나:
    Figure pat00187

    인 방법.
  11. 제 8항에 있어서 단계 (viii)의 화합물의 형성은 다음 중간체 구조들 중의 하나를 통해 진행하는 방법:
    Figure pat00188
    .
  12. 제 10항에 있어서 단계 (viii)의 화합물의 형성은 다음 중간체 구조들 중의 하나를 통해 진행하는 방법:
    Figure pat00189
    .
  13. 제 1항에 있어서, 단계 (vii)의 화합물은 적어도 90%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  14. 제 13항에 있어서 단계 (vii)의 화합물은 적어도 95%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  15. 제 14항에 있어서 단계 (vii)의 화합물은 적어도 98%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  16. 제 15항에 있어서 단계 (vii)의 화합물은 적어도 99%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  17. 제 10항에 있어서 상기 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (ix) 단계 (viii)의 화합물을 탈보호시켜 다음 구조들 중의 하나의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00190
  18. 제 17항에 있어서 단계 (ix)의 화합물은 다음:
    Figure pat00191

    인 방법.
  19. 제 17항에 있어서 단계 (ix)의 화합물은 다음:
    Figure pat00192

    인 방법.
  20. 인단 모이어티의 5-원 링 내에 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물의 합성을 위한 방법, 여기서 상기 화합물은 카이랄 탄소에 대해 거울상 이성질체적으로 농축되어 있고, 여기서 상기 화합물은
    Figure pat00193
    이고
    상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
    (i) 다음 구조를 가지는 인단 모이어티를 제공하는 단계:
    Figure pat00194

    (ii) 단계 (i)의 화합물을 카이랄 시약과 반응시키는 단계, 여기서 카이랄 시약은 t-Bu-S(=O)NH2, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성함:
    Figure pat00195

    (iii) 단계 (ii)의 화합물을 환원제와 반응시키는 단계, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성함:
    Figure pat00196

    (iv) 단계 (iii)의 화합물을 카이랄 아민으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성함:
    Figure pat00197

    (v) 단계 (iv)의 화합물을 보호된 카이랄 아민으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성하고 여기서 P는 보호 기임:
    Figure pat00198

    (vi) 단계 (v)의 화합물을 활성화된 치환된 알킬 기와 반응시키는 단계, 여기서 활성화된 치환된 알킬 기는 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란이고, 이에 의해 다음 구조의 화합물을 형성함:
    Figure pat00199

    (vii) 단계 (vi)의 화합물을 히드록실아민 또는 히드록실아민 염산으로 처리하는 단계, 이에 의해 다음 구조의 화합물을 형성함:
    Figure pat00200

    (viii) 단계 (vii)의 화합물을 치환된 벤조산 및 커플링 시약과 접촉시켜 다음 구조의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00201
    및
    (ix) 단계 (viii)의 화합물을 탈보호시켜 다음 구조의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00202
  21. 인단 모이어티의 5-원 링 내에 카이랄 탄소를 가지는 인단 모이어티를 포함하는 화합물의 합성을 위한 방법, 여기서 상기 화합물은 카이랄 탄소에 대해 거울상 이성질체적으로 농축되어 있고, 여기서 상기 화합물은
    Figure pat00203
    이고
    상기 방법은 다음의 단계를 포함함:
    (i) 다음 구조를 가지는 인단 모이어티를 제공하는 단계:
    Figure pat00204

    (ii) 단계 (i)의 화합물을 카이랄 시약과 반응시키는 단계, 여기서 카이랄 시약은 t-Bu-S(=O)NH2이고, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성함:
    Figure pat00205

    (iii) 단계 (ii)의 화합물을 환원제와 반응시키는 단계, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성함:
    Figure pat00206

    (iv) 단계 (iii)의 화합물을 카이랄 아민으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성함:
    Figure pat00207

    (v) 단계 (iv)의 화합물을 보호된 카이랄 아민으로 전환시키는 단계, 이에 의해 다음 구조를 가지는 화합물을 형성하고 여기서 P는 보호 기임:
    Figure pat00208

    (vi) 단계 (v)의 화합물을 활성화된 치환된 알킬 기와 반응시키는 단계, 여기서 활성화된 치환된 알킬 기는 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란이고, 이에 의해 다음 구조의 화합물을 형성함:
    Figure pat00209

    (vii) 단계 (vi)의 화합물을 히드록실아민 또는 히드록실아민 염산으로 처리하는 단계, 이에 의해 다음 구조의 화합물을 형성함:
    Figure pat00210

    (viii) 단계 (vii)의 화합물을 치환된 벤조산 및 커플링 시약과 접촉시켜 다음 구조의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00211
    및
    (ix) 단계 (viii)의 화합물을 탈보호시켜 다음 구조의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00212
  22. 제 20항에 있어서 단계 (viii)의 화합물의 형성은 다음 중간체 구조를 통해 진행하는 방법:
    Figure pat00213
  23. 제 21항에 있어서 단계 (viii)의 화합물의 형성은 다음 중간체 구조를 통해 진행하는 방법:
    Figure pat00214
  24. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (ii)은 Ti(OEt)4의 존재 하에서 수행되는 방법.
  25. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (iii)의 환원제는 소듐 보로하이드라이드인 방법.
  26. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (iv)은 염산의 존재 하에서 달성되는 방법.
  27. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (v)은 디-tert-부틸 디카보네이트 (Boc2O)의 부가에 의해 달성되고 P은 Boc인 방법.
  28. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (vi)은 소듐 하이드라이드의 존재 하에서 달성되는 방법.
  29. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (vii)은 히드록실아민 염산 및 트리메틸아민의 존재 하에서 달성되는 방법.
  30. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (viii)의 커플링 시약은 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (EDC)을 포함하는 혼합물인 방법.
  31. 제 30항에 있어서 커플링제의 부가 이후 열이 인가되는 방법.
  32. 제 20항 및 21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (ix)은 염산의 존재 하에서 달성되는 방법.
  33. 제 18-21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (viii)의 화합물은 적어도 90%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  34. 제 18-21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (viii)의 화합물은 적어도 95%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  35. 제 18-21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (viii)의 화합물은 적어도 98%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
  36. 제 18-21항 중 어느 한 항에 있어서 단계 (viii)의 화합물은 적어도 99%로 거울상 이성질체적으로 농축되어 있는 방법.
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