CN108727292A - 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了奥扎莫德及其中间体的制备方法。本发明方法是以2,3‑二氢‑4‑氰基‑1‑茚酮为原料，通过合适的方法制备化合物III。采用保护剂对化合物III的胺基和羟基进行保护，制得化合物IV。将化合物IV进行盐处理得化合物V。将化合物V与化合物VI进行环合反应制得化合物VII。对化合物VII进行脱保护制得奥扎莫德。本发明方法与传统方法相比，减少了反应步骤，提高了总收率，制备产品质量高；反应条件温和，避免了危险操作条件、剧毒试剂和昂贵化学试剂的应用，不但解决了传统方法中存在的安全性问题，而且降低了成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及奥扎莫德及其中间体的制备方法。
背景技术
奥扎莫德(化学名称：5-[3-[(1S)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)胺基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-僫二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈)，英文名：Ozanimod。主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。其中，多发性硬化症和溃疡性结肠炎不但病程长、发病率高，而且需要长年用药。可见，奥扎莫德市场容量巨大，前景可观。
美国瑞塞普托斯公司的专利CN201080061144.8公开了以(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺与4-氰基-1-茚酮为原料，通过缩合反应得到亚胺，然后再利用磺酰胺的手性进行诱导控制，钠硼氢还原后得到保护的手性胺基，在强酸性条件下水解亚磺酰基，得到手性胺基的方法。反应路线如下：
该方法存在以下缺点：
(1)反应路线长，有9步反应，存在产品生产周期长、总收率低及生产成本高的缺点，其摩尔总收率仅为31％；
(2)第一步反应中需要用到剧毒试剂氰化锌，对人体危害大，劳动保护要求高，操作不方便；
(3)第二步的反应条件要求无水无氧，对操作要求高，操作不方便；
(4)第六步用到NaH和DMF，反应安全性差，易发生爆炸；该方法制得的产品质量低，手性纯度(ee％)仅为95％；
(5)另外反应中用到价格昂贵的试剂(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺，大大提高了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于解决以上问题，提供一种生产成本低、安全性好、适合工业化生产的奥扎莫德及其中间体的制备方法。
实现本发明上述目的的技术方案是：奥扎莫德及其中间体的制备方法，它是以 2,3-二氢-4-氰基-1-茚酮为原料，通过合适的方法制得化合物III。其后采用保护剂对化合物III的胺基和羟基进行保护，获得中间体化合物IV；其后将化合物IV与羟胺或羟胺相关的盐反应，制得中间体化合物V；其后，在合适的溶剂和碱存在下，将化合物V与化合物VI进行环合反应获得中间体化合物VII；最后，运用适当的脱保护方法脱去化合物VII的保护基，得到奥扎莫德。具体反应步骤如下：
a)以2,3-二氢-4-氰基-1-茚酮(如II所示化合物)为原料，在适当的条件下，合成化合物III。
b)化合物IV是采用保护剂对化合物III的胺基和羟基进行保护而制得的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
c)化合物V是用羟胺或羟胺相关的盐处理化合物IV制得的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
d)化合物VII是由化合物V与化合物VI发生缩合反应而得到的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
e)化合物I奥扎莫德为运用脱保护方法脱去式VII化合物的保护基而制得的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
上述的步骤a)-1：以化合物II为原料，在催化剂存在下，经不对称还原反应制备化合物III。
上述的步骤a)-2：以化合物II为原料，与氨基乙醇缩合，在适当溶剂下，用还原剂进行还原得到化合物III的消旋体式III-A，化合物III-A在手性酸条件下进行拆分，获得化合物III。
上述的步骤a)-1，以化合物II为原料，在催化剂存在下，经不对称还原反应制备化合物III，所述的催化剂选自金属催化剂、手性磷酸催化剂或手性磺酸催化剂中至少一种，其中金属催化剂选自含有Ru，Ni，Cu，Pt或Co金属的金属催化剂；上述的的步骤a)-2，以化合物II为原料，，用还原剂进行还原反应得到化合物III 的消旋体式III-A，化合物III-A在手性酸条件下进行拆分，获得化合物III。上述还原反应的的还原剂为硼氢化物、四氢锂铝、氢气、甲酸或甲酸盐中至少一种；上述的手性拆分反应方法的手性拆分剂为D-扁桃酸、D-酒石酸、D-樟脑酸、D- 樟脑磺酸、D-乳酸、D-苹果酸、双丙酮-L-古龙酸、D-谷氨酸中的至少一种；
如式IV所示化合物；
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或胺基保护基。
如式V所示化合物。
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或胺基保护基。
如式VII所示化合物。
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或胺基保护基。
本发明的积极效果在于：
(1)本发明缩短了Ozanimod的合成步骤，只有5-6步反应，不仅缩短了产品的生产周期，而且提高了产品的摩尔总收率和质量。
(2)本发明方法避免了安全性差的NaH、DMF组合试剂及价格昂贵的试剂 (R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺的应用，而是采用价格便宜的绿色化原辅料，不仅提高了反映的安全性，而且降低了反应的成本。
(3)本发明反应条件温和，避免了无水无氧的操作步骤，操作简便，易于实现。
(4)本发明的路线设计新颖，所得5个反应中间体均为全新化合物，生产过程环境友好，安全可靠，总收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是说明性的，不意在限制要求保护的发明范围。
实施例1
在氮气保护下，向包含化合物II(15.7克，0.1摩尔)的三颈瓶中加入二氯甲烷(400毫升)，依次加入含Ru的金属催化剂(0.80克，0.001摩尔)、碘(0.127克，0.001 摩尔)、(S,S)-f-1,2-双[4,5-二羟基-3H-联苯磷]苯(0.80克，0.001摩尔)，在20℃下常压下氢化24小时，溶液经硅藻土过滤后，依次用饱和亚硫酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，得到白色固体18.0克，纯度99％，收率90％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ 7.50-7.31(m,3H),4.04(m,1H),3.62(q,2H,J＝5.5Hz),3.57-3.43(m,1H),3.27(ddd,1H ,J1＝17.6Hz,J2＝9.1Hz,J3＝5.0Hz),3.15-2.85(m,1H),2.74(m,2H),2.58(dtd,1H,J1＝9.0 Hz,J2＝5.5Hz,J3＝5.3Hz,J4＝3.6Hz),2.20(ddd,1H,J1＝13.4Hz,J2＝8.9Hz,J3＝4.6Hz).
实施例1A-实施例1B
实施例1A-实施例1B的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于催化剂不同，具体见表1。
表1
| 催化剂 | 摩尔收率 | |
| 实施例1 | 含Ru金属催化剂 | 90％ |
| 实施例1A | 含Co金属催化剂 | 86％ |
| 实施例1B | 手性磷酸催化剂 | 84％ |
| 实施例1C | 手性磺酸催化剂 | 73％ |
实施例2
(1)还原反应
在氮气保护下，向包含式II的化合物(15.7克，0.1摩尔)的三颈瓶中加入四氢呋喃(400毫升)，并将反应物冷却至-78℃，在30分钟内分批加入硼氢化钠(3.4克， 0.1摩尔)。在-78℃下反应30分钟，然后在1小时内升温至0℃。用饱和氯化钠水溶液 (100毫升)淬灭反应，加入饱和酒石酸钠钾水溶液(420毫升)淬灭反应，用乙酸乙酯(1500毫升)稀释反应混合物，分液，有机层依次用饱和氯化铵、水和饱和氯化钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物13.6克，不用纯化直接用于下一步反应。
(2)手性拆分
在氮气保护下，将式III-A的化合物(20.2克，0.1摩尔)溶解在异丙醇(100毫升)中，在室温下慢慢滴加D-乙酰扁桃酸的异丙醇溶液(19.4克溶解在50毫升异丙醇中， 0.1摩尔)，搅拌1小时后，过滤，滤饼用丁酮/正庚烷重结晶，得到白色固体，即化合物III的扁桃酸盐。将所得的白色固体溶解在纯化水(100毫升)中，用饱和碳酸钾水溶液中和至pH至9-10，析出白色固体，过滤，滤饼用水淋洗，减压下干燥，得到式 III的化合物7.2克，纯度99％，收率35％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ 7.50-7.31(m,3H),4.04(m,1H),3.62(q,2H,J＝5.5Hz),3.57-3.43(m,1H),3.27(ddd,1H ,J1＝17.6Hz,J2＝9.1Hz,J3＝5.0Hz),3.15-2.85(m,1H),2.74(m,2H),2.58(dtd,1H,J1＝9.0 Hz,J2＝5.5Hz,J3＝5.3Hz,J4＝3.6Hz),2.20(ddd,1H,J1＝13.4Hz,J2＝8.9Hz,J3＝4.6Hz).
实施例2A-实施例2C
实施例2A-实施例2C制备方法步骤(1)与实施例2的步骤(1)基本相同，不同之处在于还原剂不同，具体见表2。实施例2A-实施例2C制备方法步骤(2)与实施例2的步骤(2)相同。
表2
| 还原剂 | 摩尔收率 | |
| 实施例2 | 硼氢化钠 | 35％ |
| 实施例2A | 四氢锂铝 | 38％ |
| 实施例2B | 乙酸 | 41％ |
| 实施例2C | 氢气 | 26％ |
实施例2D-实施例2H
实施例2D-实施例2H制备方法的步骤(1)与实施例2的步骤(1)相同，实施例2D- 实施例2H制备方法的步骤(2)与实施例2的步骤(2)基本相同，不同之处在于拆分剂不同，具体见表3。
表3
实施例3
在氮气保护下，将式III的化合物(20.2克，0.1摩尔)溶解在丙酮(100毫升)中，在室温下加入对甲苯磺酸吡啶盐(2.85克，0.01摩尔)和2,2-二甲氧基丙烷(10.2克， 0.12摩尔)，搅拌3小时后，通过硅胶垫过滤，滤去色素，得到无色溶液，减压下浓缩得白色固体，干燥，得到式IV-1的化合物23.4克，纯度99％，收率96.7％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ 7.50-7.31(m,3H),4.08(m,1H,J＝6.1Hz),3.62(q,2H,J＝5.5Hz),3.57-3.43(m,1H),3.2 7(ddd,1H,J1＝17.6Hz,J2＝9.1Hz,J3＝5.0Hz),3.15-2.85(m,1H,J＝24.2Hz),2.58(dtd,1H ,J1＝9.0Hz,J2＝5.5Hz,J3＝5.3Hz,J4＝3.6Hz),2.48(ddd,1H,J1＝13.4Hz,J2＝8.9Hz,J3＝4.6H z),1.30(s,6H).
实施例3A实施例3B
实施例3A制备方法与实施例3基本相同，不同之处在于保护剂不同，具体见表4。
表4
| 保护剂 | 摩尔收率 | |
| 实施例3 | 2,2-二甲氧基丙烷 | 96.7％ |
| 实施例3A | 三乙基氯硅烷 | 95.3％ |
实施例4
在氮气保护下，向式IV-1的化合物(24.2克，0.1摩尔)的乙醇(200毫升)溶液中加入盐酸羟胺(21.0克，0.3摩尔)和三乙胺(30.3克，0.3摩尔)。在80℃下回流反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩至干，然后用二氯甲烷(500毫升) 稀释。用碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层。合并有机层经硫酸镁干燥，并浓缩以产生28.3克白色泡沫状固体，即式V-1的化合物，不经纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
在氮气保护下，向式V-1的化合物(27.5克，0.1摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(110 毫升)溶液中加入羧酸VI(20.5克，0.1摩尔)，碳化二亚胺(23.0克，0.12摩尔)和 1-羟基苯并三唑(16.2克，0.12摩尔)。在室温下反应2小时，然后将反应混合物加热至80℃，反应12小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(250毫升)稀释。用NaHCO3、水和盐水洗涤有机层。合并有机层经MgSO4干燥，并浓缩以产生46.0 克白色泡沫状固体，即式VI-1的化合物，不经纯化可直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.53(d,1H,J＝2.3Hz), 8.42(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝2.3Hz),8.17(d,1H,J＝7.7Hz),7.97(d,1H,J＝7.6Hz),7.63-7 .50(m,2H),5.28(t,1H,J＝5.0Hz),4.99(m,1H,J＝6.1Hz),4.92(s,1H),3.62(q,2H,J＝5. 5Hz),3.57-3.43(m,1H),3.27(ddd,1H, J1＝17.6Hz,J2＝9.1Hz,J3＝5.0Hz),3.15-2.85(m,2H,J＝24.2Hz),2.58(dtd,1H,J1＝9.0Hz, J2＝5.5Hz,J3＝5.3Hz,J4＝3.6Hz),2.48(ddd,1H,J1＝13.4Hz,J2＝8.9Hz,J3＝4.6Hz),1.39(d ,6H,J＝6.0Hz),1.30(s,6H).
实施例6
在氮气保护下，向式VII-1的化合物(44.4克，0.1摩尔)的甲醇溶液(110毫升) 溶液中加入浓盐酸(5毫升，0.06摩尔)，在室温下反应2小时，析出白色固体，过滤，减压下烘干即式I的化合物，白色固体26.8克，纯度99％，收率66.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,2H),8.53(d,1H,J＝2.3Hz), 8.42(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝2.3Hz),8.17(d,1H,J＝7.7Hz),7.97(d,1H,J＝7.6Hz),7.63-7 .50(m,2H),5.28(t,1H,J＝5.0Hz),4.99(m,1H,J＝6.1Hz),4.92(s,1H),3.72(q,2H,J＝5. 5Hz),3.57-3.43(m,1H),3.27(ddd,1H, J1＝17.6Hz,J2＝9.1Hz,J3＝5.0Hz),3.15-2.85(m,2H,J＝24.2Hz),2.53(dtd,1H,J1＝9.0Hz, J2＝5.5Hz,J3＝5.3Hz,J4＝3.6Hz),2.30(ddd,1H,J1＝13.4Hz,J2＝8.9Hz,J3＝4.6Hz),1.39(d ,6H,J＝6.0Hz).。
Claims (9)
1.奥扎莫德及其中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：以2,3-二氢-4-氰基-1-茚酮为原料，经合适的方法制得化合物III。采用保护剂对化合物III的胺基和羟基进行保护，制得化合物IV。将化合物IV进行盐处理得化合物V。将化合物V与化合物VI进行环合反应制得化合物VII。对化合物VII进行脱保护制得奥扎莫德。
a)以2,3-二氢-4-氰基-1-茚酮(如II所示化合物)为原料，在适当的条件下，合成化合物III。
b)化合物IV是采用保护剂对化合物III的胺基和羟基进行保护而制得的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
c)化合物V是用羟胺或羟胺相关的盐处理化合物IV制得的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
d)化合物VII是由化合物V与化合物VI发生缩合反应而得到的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
e)化合物I奥扎莫德为运用脱保护方法脱去式VII化合物的保护基而制得的。
其中，R1为羟基保护基，R2为胺基保护基。
2.根据权利要求1所述的奥扎莫德的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)为以化合物II为原料，在催化剂存在下，经不对称还原反应制备化合物III。
3.根据权利要求1所述的奥扎莫德的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)为以化合物II为原料，与氨基乙醇缩合，在适当溶剂下，用还原剂进行还原得到化合物III的消旋体式III-A，化合物III-A在手性酸条件下进行拆分，获得化合物III。
4.根据权利要求2所述的奥扎莫德中间体化合物III的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自金属催化剂、手性磷酸催化剂或手性磺酸催化剂中至少一种。其中金属催化剂选自含有Ru，Ni，Cu，Pt或Co金属的金属催化剂。
5.根据权利要求3所述的奥扎莫德的制备方法，其特征在于，所述的还原剂为硼氢化物、四氢锂铝、氢气、甲酸或甲酸盐中至少一种。
6.根据权利要求1所述的奥扎莫德的制备方法，其特征在于，所述的手性拆分剂为D-扁桃酸、D-酒石酸、D-樟脑酸、D-樟脑磺酸、D-乳酸、D-苹果酸、双丙酮-L-古龙酸、D-谷氨酸中的至少一种。
7.如式IV所示化合物。
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或胺基保护基。
8.如式V所示化合物。
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或胺基保护基。
9.如式VII所示化合物。
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或胺基保护基。
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