CN106946724A - 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 - Google Patents

单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106946724A
CN106946724A CN201710223845.0A CN201710223845A CN106946724A CN 106946724 A CN106946724 A CN 106946724A CN 201710223845 A CN201710223845 A CN 201710223845A CN 106946724 A CN106946724 A CN 106946724A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
malonic acid
mono ethyl
acid mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710223845.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106946724B (zh
Inventor
茅仲平
马东旭
张磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201710223845.0A priority Critical patent/CN106946724B/zh
Publication of CN106946724A publication Critical patent/CN106946724A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106946724B publication Critical patent/CN106946724B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法，通过以下步骤制备：第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护得到化合物II二乙基2‑Boc‑氨基丙二酸；第二步：化合物II与溴苄反应得到化合物III 2‑(N‑(叔丁氧羰基)氨基)‑2‑苄基丙二酸二乙酯；第三步：化合物III脱去单酯获得化合物IV 2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2‑氨基‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯；第五步：化合物V经乙酰化反应制得化合物VI 2‑(N‑乙酰基氨基)‑2‑苄基‑丙二酸单乙酯。本发明反应简单、原料易得、后处理简便、收率高，成本低、可操作性强，适合工业化生产。

Description

单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的 合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种医药中间体的制备工艺，具体涉及化合物2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法。
背景技术
2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯是药物合成领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物结构中，可进一步与醇反应制备2-乙酰基-2-氨基酸类化合物，或合成2-氨基醇类化合物等。目前，化合物2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法较少，如下述方法：Tetrahedron Letters，第3期，第191-194页，1976年：CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY，第32卷，第31-39页：
上述路线均是以2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸乙酯为原料，经选择性脱酯得到目标产物，然而，上述路线起始原料贵，导致2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的生产成本较高，经济性较差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的新合成方法。本发明的路线是以价格便宜的氨基丙二酸二乙酯为原料经氨基保护，取代，脱单酯、氨基保护基，乙酰化得到目标产物，该路线原料价廉易得，选择性好，原子经济性好，总收率高，非常适合工业化生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，包括以下反应步骤：
具体为：第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护得到化合物II二乙基2-Boc-氨基丙二酸；
第二步：化合物II与溴苄反应得到化合物III 2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯；
第三步：化合物III脱去单酯获得化合物IV 2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第五步：化合物V经乙酰化反应制得化合物VI 2-(N-乙酰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯。
更具体地，通过以下步骤制备2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯：
第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯在第一反应溶剂中进行氨基保护得到化合物II二乙基2-Boc-氨基丙二酸；
第二步：化合物II在第二反应溶剂中、碱存在下与溴苄反应得到化合物III 2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯；
第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下脱去单酯获得化合物IV 2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第五步：化合物V在第五反应溶剂中且在乙酰化试剂存在下经乙酰化反应制得化合物VI 2-(N-乙酰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯。
其中，所述第一步的第一反应溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的一种或几种；反应温度为0-60℃，优选室温；所述化合物I与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3；该步反应可在碱如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-乙基二异丙胺等存在下进行。反应完毕后反应液浓缩、有机溶剂萃取、洗涤、干燥、浓缩得无色油状物。
所述第二步碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠；第二反应溶剂为极性溶剂，如甲醇、乙醇等醇类溶剂，乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP、THF等；所述反应温度10-30℃，优选室温；反应时间为15-24小时，式II化合物与溴苄的摩尔比为1:1～2，优选1:1.2；后处理步骤为反应毕除去溶剂，加入碱溶液，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥、除溶剂得目标产品。
所述第三步中碱为无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钠，第三反应溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物；所述反应温度为-5℃-室温；化合物III与碱的摩尔比为1:1-2；后处理步骤为反应结束后除去溶剂，有机溶剂(二氯甲烷)萃取，水相酸化至pH值为2，随后二氯甲烷萃取、干燥、浓缩得目标产品。
所述第四步脱氨基保护基试剂为三氟乙酸(TFA)或氯化氢气体，所述第四反应溶剂为二氯甲烷，化合物IV与脱氨基保护基试剂的摩尔比为1：1-3；反应温度为0℃-室温；后处理为反应结束后加入碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤、浓缩得目标产物。
所述第五步乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯；所述反应中还可以存在缚酸剂，如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等，所述第五反应溶剂为二氯甲烷、水，化合物IV与乙酰化试剂的摩尔比为1:1.1-2；反应温度为室温；后处理为反应完毕，加入二氯甲烷、少量酸洗涤，有机相干燥浓缩得目标产品。
相对于现有技术，本发明提供的2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法具有如下优势：本发明原料易得、成本低、反应简单、收率高，可操作性强，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
冰浴下，将氨基丙二酸二乙酯(17.5g，0.1mol)和三乙胺(20g，0.2mol)、250ml二氯甲烷、二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)加入三颈瓶中，逐渐升至室温并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取(200ml×2)，所得有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得无色油状二乙基2-Boc-氨基丙二酸27g(收率98％)。
冰浴下，将二乙基2-Boc-氨基丙二酸(27.5g，0.1mol)、DMF(200ml)加入三颈瓶中，随后搅拌下分批加入氢化钠(4.8g，0.12mol)，随后将混合液升至室温，加入溴苄(19g，0.11mol)，该反应液在室温下搅拌5小时，TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，二乙醚萃取(150ml×2)，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯29.5g(收率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.1Hz,6H),1.48(s,9H),3.62(s,2H),4.17-4.35(m,4H),5.74(br s,1H),7.04-7.06(m,2H),7.21-7.30(m,3H)。
2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯(36.5g，0.1mol)，乙醇(100ml)于0℃加入三颈瓶中，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(0.12mol)，升至室温反应1小时，待反应毕，减压除去溶剂，浓缩物用水(100ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)移除未反应的二酯化物，水相用盐酸酸化至pH为2，随后再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯44.3g(收率96％)。Mp 64℃.1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.27(t,J＝7.0Hz,3H),1.48(s,9H),3.50-3.55(m,2H),4.15-4.31(m,2H),7.06-7.08(m,2H),7.19-7.24(m,3H)。
将2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯(46.1g，0.1mol)的二氯甲烷溶液(150ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(12.54g，0.11mol)，所得混合液室温搅拌10小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(100ml)，随后用二氯甲烷(150ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得目标产品2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯34.3g(收率95％)1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.06(t,J＝7.0Hz,3H),2.49(q,J＝7.0Hz,2H),3.15-3.40(m,2H),6.99-7.24(m,2H),7.24-7.40(m,3H)。
0℃下，二氯甲烷(200ml)加入三颈瓶中，随后加入2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯(36.1g，0.1mol)、三乙胺(30.3g，0.3mol)，再加入乙酰氯(7.85g，0.1mol)，升至室温搅拌至反应完全。待反应毕，反应液中加入二氯甲烷(100ml)稀释、1M盐酸洗涤，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得白色固体状目标产品26.5g(收率96％,纯度98.2％)。Mp 126℃,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.99(s,3H),3.54[A(AB),JAB＝13.8Hz,1H],3.60[B(AB),JAB＝13.8Hz,1H],4.17-4.28(m,2H),7.04-7.06(m,2H),7.18-7.27(m,3H)。
实施例2
冰浴下，将氨基丙二酸二乙酯(17.5g，0.1mol)和三乙胺(20g，0.2mol)、250ml甲醇、二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)加入三颈瓶中，逐渐升至室温并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取(200ml×2)，所得有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得无色油状二乙基2-Boc-氨基丙二酸26.7g。
冰浴下，将二乙基2-Boc-氨基丙二酸(27.5g，0.1mol)、NMP(200ml)加入三颈瓶中，随后搅拌下分批加入氢化钠(4.8g，0.12mol)，随后将混合液升至室温，加入溴苄(19g，0.11mol)，该反应液在室温下搅拌5小时，TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，二乙醚萃取(150ml×2)，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯29.3g。
2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯(36.5g，0.1mol)，乙醇-水(100ml，1:1)于0℃加入三颈瓶中，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(0.12mol)，升至室温反应1小时，待反应毕，减压除去溶剂，浓缩物用水(100ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)移除未反应的二酯化物，水相用盐酸酸化至pH为2，随后再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯44g。
将2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯(46.1g，0.1mol)的二氯乙烷溶液(150ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(12.54g，0.11mol)，所得混合液室温搅拌9小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(120ml)，随后用二氯甲烷(150ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得目标产品2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯33.9g。
0℃下，二氯甲烷(200ml)加入三颈瓶中，随后加入2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯(36.1g，0.1mol)、碳酸钾(30.3g，0.3mol)，再加入乙酰氯(7.85g，0.1mol)，升至室温搅拌至反应完全。待反应毕，反应液中加入二氯甲烷(100ml)稀释、1M盐酸洗涤，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得白色固体状目标产品26.3g(收率95.2％,纯度98％)。
实施例3
冰浴下，将氨基丙二酸二乙酯(17.5g，0.1mol)和N-乙基二异丙胺(25.8g，0.2mol)、200ml乙醇、二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)加入三颈瓶中，逐渐升至室温并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取(200ml×2)，所得有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得无色油状二乙基2-Boc-氨基丙二酸26.5g。
冰浴下，将二乙基2-Boc-氨基丙二酸(27.5g，0.1mol)、甲醇(200ml)加入三颈瓶中，随后搅拌下分批加入甲醇钠(6.48g，0.12mol)，随后将混合液升至室温，加入溴苄(19g，0.11mol)，该反应液在室温下搅拌5小时，TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取(150ml×2)，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯29.1g。
2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯(36.5g，0.1mol)，甲醇(100ml)于0℃加入三颈瓶中，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(0.12mol)，升至室温反应1小时，待反应毕，减压除去溶剂，浓缩物用水(100ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)移除未反应的二酯化物，水相用盐酸酸化至pH为2，随后再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯44g。
将2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯(46.1g，0.1mol)的二氯乙烷溶液(150ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(12.54g，0.11mol)，所得混合液室温搅拌10小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(100ml)，随后用二氯甲烷(150ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得目标产品2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯34.3g。
三颈瓶中加入2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯(36.1g，0.1mol)、乙酸酐(10.2g，0.1mol)，水100ml，室温搅拌3小时至反应完全。待反应毕，反应液中用乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得白色固体状目标产品25.6g(收率92.7％，纯度98％)。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，包括以下反应步骤：
具体为：第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护得到化合物II二乙基2-Boc-氨基丙二酸；
第二步：化合物II与溴苄反应得到化合物III 2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯；
第三步：化合物III脱去单酯获得化合物IV 2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第五步：化合物V经乙酰化反应制得化合物VI 2-(N-乙酰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯。
2.如权利要求1所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：通过以下步骤制备2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯：
第一步：化合物I氨基丙二酸二乙酯与二碳酸二叔丁酯在第一反应溶剂中进行氨基保护得到化合物II二乙基2-Boc-氨基丙二酸；
第二步：化合物II在第二反应溶剂中、碱存在下与溴苄反应得到化合物III 2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-2-苄基丙二酸二乙酯；
第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下脱去单酯获得化合物IV 2-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第四步：化合物IV脱氨基保护基得到化合物V 2-氨基-2-苄基-丙二酸单乙酯；
第五步：化合物V在第五反应溶剂中且在乙酰化试剂存在下经乙酰化反应制得化合物VI 2-(N-乙酰基氨基)-2-苄基-丙二酸单乙酯。
3.如权利要求1或2所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第一步中第一反应溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的一种或几种；反应温度为0-60℃；所述化合物I与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3。
4.如权利要求1或2所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第一步反应温度为室温，第一步反应在缚酸剂作用下进行，缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-乙基二异丙胺的一种或几种。
5.如权利要求1或2所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第二步中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠的一种或几种，第二反应溶剂为极性溶剂，反应温度10-30℃，式II化合物与溴苄的摩尔比为1:1～2。
6.如权利要求5所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第二步中第二反应溶剂选自甲醇或乙醇的醇类溶剂、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、NMP、THF的一种或几种，反应温度为室温，式II化合物与溴苄的摩尔比为1:1.2。
7.如权利要求1或2所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第三步的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物，第三反应溶剂为甲醇、乙醇、水的一种或几种；反应温度为-5℃-室温；化合物III与碱的摩尔比为1:1-2；第三步的后处理步骤为反应结束后除去第三反应溶剂，有机溶剂萃取，水相酸化至pH值为2，随后通过二氯甲烷萃取、干燥、浓缩。
8.如权利要求1或2所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第四步中通过脱氨基保护基试剂实现化合物IV脱氨基保护基；脱氨基保护基试剂为三氟乙酸(TFA)或氯化氢气体，第四反应溶剂为二氯甲烷，化合物IV与脱氨基保护基试剂的摩尔比为1：1-3；反应温度为0℃-室温。
9.如权利要求1或2所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：所述第五步中乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯或其混合物；所述第五反应溶剂为二氯甲烷或水，化合物IV与乙酰化试剂的摩尔比为1:1.1-2；反应温度为室温。
10.如权利要求9所述的单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法，其特征在于：第五步反应中存在缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、N-乙基二异丙胺的一种或几种。
CN201710223845.0A 2017-04-07 2017-04-07 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 Active CN106946724B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710223845.0A CN106946724B (zh) 2017-04-07 2017-04-07 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710223845.0A CN106946724B (zh) 2017-04-07 2017-04-07 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106946724A true CN106946724A (zh) 2017-07-14
CN106946724B CN106946724B (zh) 2019-03-22

Family

ID=59475300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710223845.0A Active CN106946724B (zh) 2017-04-07 2017-04-07 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106946724B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824547A (zh) * 2019-03-20 2019-05-31 康化（上海）新药研发有限公司 一种双不同保护氨基酸的合成方法
CN115490606A (zh) * 2022-09-30 2022-12-20 安徽泽升科技有限公司 一种由2-氯亚甲基-丙二酸二乙酯制备医药中间体的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205742A (zh) * 1995-12-20 1999-01-20 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 N－乙酰基－(L)－4－氰基苯丙氨酸Ac(L)Phe(4－CN)－OH与N－乙酰基－(L)－对脒基苯丙氨酸－环己基甘氨酸β－(3－N甲基吡啶鎓)－丙氨酸Ac(L)-PAph－Chg-PalMe(3)－NH2的新颖的制备方法
JP2015151458A (ja) * 2014-02-14 2015-08-24 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 反応性単量体、およびそれを用いた重合性組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205742A (zh) * 1995-12-20 1999-01-20 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 N－乙酰基－(L)－4－氰基苯丙氨酸Ac(L)Phe(4－CN)－OH与N－乙酰基－(L)－对脒基苯丙氨酸－环己基甘氨酸β－(3－N甲基吡啶鎓)－丙氨酸Ac(L)-PAph－Chg-PalMe(3)－NH2的新颖的制备方法
JP2015151458A (ja) * 2014-02-14 2015-08-24 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 反応性単量体、およびそれを用いた重合性組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERLINGUET, LOUIS: "A NEW GENERAL SYNTHESIS OF 2-AMINO ALCOHOLS", 《CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
PIGEAUX, MORGANE 等: "Towards a universal organo-catalyst for the synthesis of Enantio-enriched phenylalanine derivatives by enantioselective decarboxylative protonation", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
李晓晖 等: "Boc-L-甲基苯丙氨酸的合成与拆分", 《高等学校化学学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824547A (zh) * 2019-03-20 2019-05-31 康化（上海）新药研发有限公司 一种双不同保护氨基酸的合成方法
CN115490606A (zh) * 2022-09-30 2022-12-20 安徽泽升科技有限公司 一种由2-氯亚甲基-丙二酸二乙酯制备医药中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106946724B (zh) 2019-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102786516B (zh) 一种利伐沙班的合成方法
CN106748950A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN103524440A (zh) 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
WO2015086428A1 (en) Process of making adamantanamides
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
EP2027083A1 (en) Method of preparing chiral cyclic beta-aminocarboxamides
CN106699604B (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN108467353B (zh) 一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN107001250B (zh) 一种制备奥当卡替中间体的方法
CN109956884A (zh) 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法
CN108409557A (zh) 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN104529960A (zh) 一种普芦卡必利中间体的制备方法
CN109574860B (zh) 一种制备维兰特罗的方法
CN101671299A (zh) 索拉非尼的合成方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN108409615B (zh) 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法
CN107778192A (zh) 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
CN107556260B (zh) 一种乙螨唑制备方法
CN112830890A (zh) 一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法
CN105175490A (zh) 一种制备阿加曲班中间体的方法
CN102993022A (zh) 溴代苯胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant