CN106749259A - 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。通过还原、氧化、aldol缩合、氨解、亲核取代等多步反应合成所述环戊基嘧啶并吡咯类化合物，本发明的方法所需原料价廉易得，所涉及的中间体易于分离纯化，操作简单，对环境友好，所得产品纯度高，具有很好的工业化前景。所制备的环戊基嘧啶并吡咯类化合物尤其是7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺具有周期蛋白依赖性激酶CDK4/6的抑制作用，临床上对于黑色素瘤、乳腺癌等癌症有良好的治疗效果。

Description

一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法。
背景技术
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺属于环戊基嘧啶并吡咯类化合物，药物Ribociclib的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。该药是由瑞士诺华公司研发的一种新型的、具有选择性治疗乳腺癌的药物，目前处于临床Ⅲ期。周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性ER+、HER2-乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗乳腺癌的目的。
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的化学结构式如下式(a)所示：
发明专利US2012/0115878A1公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线(1)所示：
上述路线(1)中多次用到昂贵的重金属试剂，如三苯基磷氯化钯，醋酸钯三苯基磷钯，醋酸钯，成本高，且由于会有重金属残留等问题，导致后处理麻烦，另外剧毒试剂氰化钠不但使生产过程非常危险，且对环境的影响较大，因此，路线(1)并不适合工业化大量生产。
发明内容
为克服现有技术的上述问题，本发明设计了一条新的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成路线，目的在于提供一种更环保、成本较低的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备方法。本发明中，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，反应过程合成的中间体易于分离纯化，操作简单，同时不使用剧毒试剂，对环境污染小，具有很好的工业化应用前景。
本发明提出了一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物式(2)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然后加入化合物式(1)，50～80℃下反应后得到化合物式(3)：
(2)将化合物式(3)溶于有机溶剂中，氮气保护后，通入氢气，在20～40℃条件下反应得到化合物式(4)，反应式如下所示：
(3)将化合物式(5)溶于有机溶剂，氮气保护，加入二异丁基氢化铝，搅拌，室温下反应3～5小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭后，再加入萃取剂和酒石酸钾钠溶液继续搅拌反应1～2小时，得到化合物式(6)，反应式如下所示：
(4)将化合物式(6)溶于有机溶剂，加入活性二氧化锰，在20～30℃下搅拌反应24～48小时得到化合物式(7)，反应式如下所示：
(5)将环戊胺和溴乙酸乙酯溶于有机溶剂，在-10～10℃条件下搅拌反应，得到化合物式(8)，反应式如下所示:
(6)将化合物式(7)和化合物式(8)溶于有机溶剂，室温下搅拌反应，得到化合物式(9)，反应式如下所示:
(7)将化合物式(9)溶于有机溶剂，加入氢化钠，在60～80℃反应2～4小时，得到化合物式(10)，反应式如下所示：
(8)将化合物式(10)溶于有机溶剂，加入缩合剂和二甲胺盐酸盐，室温下反应4～6小时后，得到化合物式(11)，反应式如下所示：
(9)将化合物式(11)溶于有机溶剂，加入间氯过氧苯甲酸，室温下反应2～4小时后，得到化合物式(12)，反应式如下所示：
(10)将化合物式(4)溶于有机溶剂，氮气保护条件下，加入六甲基二硅基氨基锂，反应20～40min，再加入化合物式(12)，-10～10℃下反应2～4小时后，得到化合物式(13)，反应式如下所示：
(11)将化合物式(13)溶于有机溶剂，加入12mol/L的浓盐酸，反应8～12小时后，得到所述如式(a)所示的化合物7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，反应式如下所示，
其中，所述步骤(1)中，所述化合物式(2)与碱和化合物式(1)的当量比为1:1～1.5:1～1.5；优选地，所述化合物式(2)与碱和化合物式(1)的当量比为1:1.3:1.3。
所述步骤(2)中，所述化合物式(3)与氢气的当量比为1:2～4；优选地，所述化合物式(3)与氢气的当量比为1:4。
所述步骤(3)中，所述化合物式(5)与二异丁基氢化铝、氯化铵、酒石酸钾钠的当量比为1:2～4:2～4:2～4；优选地，所述化合物式(5)与二异丁基氢化铝、氯化铵、酒石酸钾钠的当量比为1:3:3:3。
所述步骤(4)中，所述化合物式(6)与活性二氧化锰的当量比为1:10～15；优选地，所述化合物式(6)与活性二氧化锰的当量比为1:13。
所述步骤(5)中，所述环戊胺与所述溴乙酸乙酯的当量比为0.8～1.2:1；优选地，所述环 戊胺与所述溴乙酸乙酯的当量比为1.1:1。
所述步骤(6)中，所述化合物式(7)与所述化合物式(8)的当量比为1:0.8～1.2；优选地，所述化合物式(7)与所述化合物式(8)的当量比为1:1.1。
所述步骤(7)中，所述化合物式(9)与氢化钠的当量比为1:3～5；优选地，所述化合物式(9)与氢化钠的当量比为1:4。
所述步骤(8)中，所述化合物式(10)与缩合剂、碱、二甲胺盐酸盐的当量比为1:1～3:2～4：1～2；优选地，所述化合物式(10)与缩合剂、碱、二甲胺盐酸盐的当量比为1:1.2:3：1.5。
所述步骤(9)中，所述化合物式(11)与所述间氯过氧苯甲酸的当量比为1:2～2.5；优选地，所述化合物式(11)与所述间氯过氧苯甲酸的当量比为1:2.2；
所述步骤(10)中，所述化合物式(4)与六甲基二硅基氨基锂、化合物式(12)的当量比为1:1.8～2.3:1.1～1.5；优选地，所述化合物式(4)与六甲基二硅基氨基锂、化合物式(12)的当量比为1:2.1:1.3；
所述步骤(11)中，所述化合物式(13)与12mol/L浓盐酸的当量比为1:5～10；优选地，所述化合物式(13)与12mol/L浓盐酸的当量比为1:10。
具体地，本发明7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物式(2)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然
后加入化合物式(1)，50～80℃下反应，反应完毕，静置过滤，有机溶剂重结晶得化合物式(3)，反应式如下：
(2)将化合物式(3)溶于有机溶剂中，氮气保护后，通入氢气，设置温度为20～40℃反应完毕，过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和萃取剂提取得化合物式(4)，结构式如下：
(3)将化合物式(5)溶于有机溶剂，氮气保护，加入二异丁基氢化铝，常温搅拌，反应3～5小时，加入饱和氯化铵溶于淬灭后，再加入有机溶剂和酒石酸钾钠溶液继续搅拌1～2小时，分液，浓缩有机相得化合物式(6)，反应式如下：
(4)将化合物式(6)溶于有机溶剂，加入活性二氧化锰，在20～30℃下搅拌24～48小时，反应完毕，过滤后减压浓缩得化合物式(7)，结构式如下:
(5)将环戊胺溶于有机溶剂，在-10～10℃温度下搅拌，将溴乙酸乙酯溶于有机溶剂，在1～3小时内控制逐滴加入，反应完毕，混合物减压浓缩后，加入水和萃取剂提取得化合物式(8)，反应式如下:
(6)将化合物式(7)溶于有机溶剂，滴加化合物式(8)，常温搅拌，反应完毕，过滤浓缩后，加入水和萃取剂提取，减压蒸馏后，选一定比例的良惰两种有机溶剂打浆提纯，过滤得化合物式(9)，反应式如下:
(7)将化合物式(9)溶于有机溶剂加入氢化钠，在60～80℃反应2～4小时后，加适量水淬灭，反应混合物降至室温后加入萃取剂萃取产物，并减压浓缩得化合物式(10)，反应式如下：
(8)将化合物式(10)溶于有机溶剂，加入缩合剂和二甲胺盐酸盐，室温反应4～6小时，反应完毕，旋干溶剂，再加入萃取剂和水，萃取物经酸洗再经碱洗，减压浓缩后得化合物式(11)，结构式如下：
(9)将化合物式(11)溶于有机溶剂，加入间氯过氧苯甲酸，室温下反应2～4小时，反应完毕，加入碱淬灭后，用萃取剂萃取得化合物式(12)，结构式如下：
(10)将化合物式(4)溶于有机溶剂，氮气保护条件下，加入六甲基二硅基氨基锂，反应20～40min，再加入已经溶于有机溶剂的化合物式(12)，低温下反应2～4小时，反应完毕后，加入氯化铵淬灭，加入萃取剂萃取，用柱层析纯化得化合物式(13)，反应式如下：
(11)将化合物式(13)溶于有机溶剂，加入浓盐酸，反应8～12小时，反应完毕后，加入萃取剂和水萃取去除溶于有机相的杂质，加碱到水相调至碱性，放置，析出纯品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物式(a))。
本发明7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法进一步的优选方案为：
(1)将1当量份的化合物式(2)溶于5～10倍体积的有机溶剂中，加入1～1.5当量份的碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然后加入1～1.5当量份的化合物式(1)，50～80℃下反应，反应完毕，静置过滤，有机溶剂重结晶得化合物式(3)；
(2)将1当量份的化合物式(3)溶于5～10倍体积的有机溶剂中，氮气保护后，通入2～4倍当量份的氢气，设置温度为20～40℃，反应完毕，过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和萃取剂提取化合物式(4)；
(3)将1当量份的化合物式(5)溶于5～10倍有机溶剂，氮气保护，加入2～4倍当量的二异丁基氢化铝，常温搅拌，反应3～5小时，加入2～4倍当量的饱和氯化铵溶于淬灭后，再加入10～20倍体积的有机溶剂和2～4倍当量的酒石酸钾钠溶液继续搅拌1～2小时，分液，浓缩有机相得化合物式(6)；
(4)将1当量的份化合物式(6)溶于5～10倍体积的有机溶剂，加入10～15倍当量份的活性二氧化锰，在20～30℃下搅拌24～48小时，反应完毕，过滤后减压浓缩得化合物式(7)；
(5)将0.8～1.2当量份的环戊胺溶于5～10倍体积的有机溶剂，在-10～10℃温度下搅拌， 将1当量份溴乙酸乙酯溶于1～3倍体积的有机溶剂，在1～3小时内控制逐滴加入，反应完毕，混合物减压浓缩后，加入水和萃取剂提取得化合物式(8)；
(6)将1当量份的化合物式(7)溶于5～10倍体积的有机溶剂，滴加0.8～1.2倍当量的化合物式(8)，常温搅拌，反应完毕，过滤浓缩后，加入水和萃取剂提取，减压蒸馏后，选一定比例的良惰两种有机溶剂打浆提纯，过滤得化合物式(9)；
(7)将1当量份的化合物式(9)溶于5～10倍体积的有机溶剂加入3～5倍当量份的氢化钠，在60～80℃反应2～4小时后，加适量水淬灭，反应混合物降至室温后加入萃取剂萃取产物，并减压浓缩得化合物式(10)；
(8)将1当量份的化合物式(10)溶于5～10倍体积的有机溶剂，加入1～3倍当量份的缩合剂，2～4倍当量份的碱，1～2倍当量份的二甲胺盐酸盐，室温反应4～6小时，反应完毕，旋干溶剂，再加入萃取剂和水，萃取物经酸洗再经碱洗，减压浓缩后
得化合物式(11)；
(9)将1当量份的化合物式(11)溶于5～10倍体积的有机溶剂，加入2～2.5当量份的间氯过氧苯甲酸，室温下反应2～4小时，反应完毕，加入碱淬灭后，用萃取剂萃取得化合物式(12)；
(10)将1当量份的化合物式(4)溶于5～10倍体积的有机溶剂，氮气保护条件下，加入1.8～2.3当量份的六甲基二硅基氨基锂，反应20～40min，再加入已经溶于1～2倍体积的有机溶剂的1.1～1.5当量的化合物式(12)，低温下反应2～4小时，反应完毕后，加入5～7倍体积的氯化铵淬灭，加入萃取剂萃取，用柱层析纯化得化合物式(13)；
(11)将1当量份化合物式(13)溶于5～10倍体积的有机溶剂，加入5～10倍当量份浓盐酸，反应8～12小时，反应完毕后，加入萃取剂和水萃取去除溶于有机相的杂质，加碱到水相调至碱性，放置，析出纯品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物式(a))。
本发明7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法更进一步的优选方案为：
(1)将1当量份的化合物式(2)溶于8倍体积的有机溶剂中，加入1.3当量份的碱溶液，室温下搅拌2小时，然后加入1.3当量份的化合物式(1)，70℃下反应，反应完毕，静置过滤，有机溶剂重结晶得化合物式(3)；
(2)将1当量份的化合物式(3)溶于8倍体积的有机溶剂中，氮气保护后，通入4倍当量份的氢气，设置温度为40℃，反应完毕，过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和萃取剂提取化合物式(4)；
(3)将1当量份的化合物式(5)溶于8倍有机溶剂，氮气保护，加入3倍当量的二异丁基氢化铝，常温搅拌，反应4小时，加入3倍当量的饱和氯化铵溶于淬灭后，再加入16倍体积的有机溶剂和3倍当量的酒石酸钾钠溶液继续搅拌1.5小时，分液，浓缩有机相得化合物式(6)；
(4)将1当量的份化合物式(6)溶于8倍体积的有机溶剂，加入13倍当量份的活性二氧化锰，在25℃下搅拌36小时，反应完毕，过滤后减压浓缩得化合物式(7)；
(5)将1.1当量份的环戊胺溶于8倍体积的有机溶剂，在-7℃温度下搅拌，将1当量份溴乙酸乙酯溶于2倍体积的有机溶剂，在2小时内控制逐滴加入，反应完毕，混合物减压浓缩后，加入水和萃取剂提取得化合物式(8)；
(6)将1当量份的化合物式(7)溶于8倍体积的有机溶剂，滴加1.1倍当量的化合物式(8)，常温搅拌，反应完毕，过滤浓缩后，加入水和萃取剂提取，减压蒸馏后，选比例为1:10良惰两种有机溶剂打浆提纯，过滤得化合物式(9)；
(7)将1当量份的化合物式(9)溶于8倍体积的有机溶剂加入4倍当量份的氢化钠，在70℃反应3小时后，加适量水淬灭，反应混合物降至室温后加入萃取剂萃取产物，并减压浓缩得化合物式(10)；
(8)将1当量份的化合物式(10)溶于8倍体积的有机溶剂，加入1.2倍当量份的缩合剂，3倍当量份的碱，1.5倍当量份的二甲胺盐酸盐，室温反应5小时，反应完毕，旋干溶剂，再加入萃取剂和水，萃取物经酸洗再经碱洗，减压浓缩后得化合物式(11)；
(9)将1当量份的化合物式(11)溶于8倍体积的有机溶剂，加入2.2当量份的间氯过氧苯甲酸，室温下反应3小时，反应完毕，加入碱淬灭后，用萃取剂萃取得化合物式(12)；
(10)将1当量份的化合物式(4)溶于8倍体积的有机溶剂，氮气保护条件下，加入2.1倍当量份的六甲基二硅基氨基锂，反应30min，再加入已经溶于2倍体积的有机溶剂的1.3倍当量的化合物式(12)，低温下反应4小时，反应完毕后，加入6倍体积的氯化铵淬灭，加入萃取剂萃取，用柱层析纯化得化合物式(13)；
(11)将1当量份化合物式(13)溶于7倍体积的有机溶剂，加入10倍当量份浓盐酸，反应10小时，反应完毕后，加入萃取剂和水萃取去除溶于有机相的杂质，加碱到水相调至碱性，放置，析出纯品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物式(a))。
其中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
所述的碱为三乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠或氢氧化钠。
所述的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述的缩合剂为1-羟基苯并三氮唑或碳化二亚胺。
现有技术中需要用到三苯基磷氯化钯，(重金属)引入炔醇再关环构建五元环；需要用到剧毒的氰化钠和二甲胺，从醇出发构建酰胺基；由于离去基团是-Cl，要想把化合物4(2-氨基-5-(4-叔丁氧羰基哌嗪)吡啶)连接上，需要用到重金属氯化钯。而本发明无需重金属，可以直接将原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯上的酯基还原为醇，再在常规氧化剂二氧化锰的条件下，将醇氧化为醛后，直接关环形成五元环；且本发明只需要二甲胺和常规缩合剂，即可直接由酸出发构建酰胺基。由于本发明中化合物式(12)上是亚砜基团，而亚砜的离去能力比-Cl强，在LiHMDS的条件下，无需用到重金属氯化钯，可实现与化合物式(4)的连接，不存在硫原子毒化金属钯的情况。
本发明的有益效果在于：
与现有技术相比，本发明的技术方案具有环境污染小，原料简单廉价易得，生产成本低，反应过程简单，中间体易于分离纯化，宜于工业化大规模生产的优点。
本发明还提出了新的化合物N-环戊基-N-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯，所述化合物的结构如式(9)所示，
本发明还提出了新的化合物7-环戊基-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，所述化合物的结构如式(10)所示，
本发明还提出了新的化合物7-环戊基-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-二甲酰胺，所述化合物的结构如式(11)所示，
本发明还提出了新的化合物7-环戊基-2-(甲磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-二甲酰胺，所述化合物的结构如式(12)所示，
所述化合物式(9)、化合物式(10)、化合物式(11)和化合物式(12)可按上述方法制备7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺化合物。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
(1)将20g化合物式(2)溶于100ml二甲亚砜，加入18ml的三乙胺，室温下搅拌2小时，然后加入24g化合物式(1)，70℃下反应，反应完毕，静置过滤，有机溶剂重结晶得化合物式(3)；
(2)将20g化合物式(3)溶于300ml甲醇，氮气保护后，通入6L氢气，设置温度为40℃，反应完毕，过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和萃取剂提取化合物式(4)；
(3)将50g化合物式(5)溶于300ml四氢呋喃，氮气保护，加入400ml(1.5mol/L)二异丁基氢化铝，常温搅拌，反应4小时，加入300ml饱和氯化铵溶于淬灭后，再加入600ml乙酸乙酯和300ml酒石酸钾钠溶液继续搅拌1.5小时，分液，浓缩有机相得化合物式(6)；
(4)将35g化合物式(6)溶于450ml二氯甲烷，加入220g活性二氧化锰，在25℃下搅拌36小时，反应完毕，过滤后减压浓缩得化合物式(7)；
(5)将45g环戊胺溶于400ml四氢呋喃，在-7℃温度下搅拌，将80g溴乙酸乙酯溶于100ml四氢呋喃，在2小时内控制逐滴加入，反应完毕，混合物减压浓缩后，加入水和二氯甲烷提取得化合物式(8)；
(6)将28.5g化合物式(7)溶于200ml四氢呋喃，滴加28.5g化合物式(8)，常温搅拌，反应完毕，过滤浓缩后，加入水和二氯甲烷提取，减压蒸馏后，选石油醚和乙酸乙酯(10:1)打浆提纯，过滤得化合物式(9)；
(7)将39g化合物式(9)溶于450ml甲苯，加入19g氢化钠，在70℃反应3小时后， 加30ml水淬灭，反应混合物降至室温后加入二氯甲烷萃取产物，并减压浓缩得化合物式(10)；
(8)将16g化合物式(10)溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺，加入9gHOBT，13gEDCI，23gDIPEA，7g二甲胺盐酸盐，室温反应5h，反应完毕，旋干溶剂，再加入乙酸乙酯和水，萃取物经20ml稀盐酸洗再经20ml碳酸氢钠洗，减压浓缩后得化合物式(11)；
(9)将10g化合物式(11)溶于50ml二氯甲烷，加入14.7g间氯过氧苯甲酸，室温下反应3小时，反应完毕，加入氢氧化钠溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取浓缩得化合物式(12)；
(10)将2.25g化合物式(4)溶于15ml重蒸甲苯，氮气保护条件下，加入13.5ml(1mol/L)六甲基二硅基氨基锂，反应30min，再加入3g化合物式(12)(溶于6ml重蒸甲苯)，低温下反应4小时，反应完毕后，加入氯化铵淬灭，加入二氯甲烷萃取，用柱层析纯化得化合物式(13)；
(11)将300mg化合物式(13)溶于10ml乙酸乙酯，加入5ml浓盐酸，反应10小时，反应完毕后，加入萃取剂和水萃取去除溶于有机相的杂质，加碳酸氢钠到水相调至碱性，放置，析出纯品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物式(a))
实施例2
(1)将20g化合物式(2)溶于150ml二甲亚砜，加入18ml的三乙胺，室温下搅拌2小时，然后加入28g化合物式(1)，70℃下反应，反应完毕，静置过滤，有机溶剂重结晶得化合物式(3)；
(2)将20g化合物式(3)溶于300ml甲醇，氮气保护后，通入6L氢气，设置温度为50℃，反应完毕，过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和萃取剂提取化合物式(4)；
(3)将50g化合物式(5)溶于300ml四氢呋喃，氮气保护，加入450ml(1.5mol/L)二异丁基氢化铝，常温搅拌，反应5小时，加入300ml饱和氯化铵溶于淬灭后，再加入600ml乙酸乙酯和300ml酒石酸钾钠溶液继续搅拌1.5小时，分液，浓缩有机相得化合物式(6)；
(4)将35g化合物式(6)溶于450ml二氯甲烷，加入300g活性二氧化锰，在25℃下搅拌36小时，反应完毕，过滤后减压浓缩得化合物式(7)；
(5)将45g环戊胺溶于400ml四氢呋喃，在-15℃温度下搅拌，将80g溴乙酸乙酯溶于200ml四氢呋喃，在2小时内控制逐滴加入，反应完毕，混合物减压浓缩后，加入水和二氯甲烷提取得化合物式(8)；
(6)将28.5g化合物式(7)溶于200ml四氢呋喃，滴加28.5g化合物式(8)，常温搅拌，反应完毕，过滤浓缩后，加入水和二氯甲烷提取，减压蒸馏后，选石油醚和乙酸乙酯(20:1)打浆提纯，过滤得化合物式(9)；
(7)将39g化合物式(9)溶于450ml甲苯，加入25g氢化钠，在70℃反应2小时后，加30ml水淬灭，反应混合物降至室温后加入二氯甲烷萃取产物，并减压浓缩得化合物式(10)；
(8)将16g化合物式(10)溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺，加入10gHOBT，15gEDCI，25gDIPEA，9g二甲胺盐酸盐，室温反应5h，反应完毕，旋干溶剂，再加入乙酸乙酯和水，萃取物经20ml稀盐酸洗再经20ml碳酸氢钠洗，减压浓缩后得化合物式(11)；
(9)将10g化合物式(11)溶于50ml二氯甲烷，加入20g间氯过氧苯甲酸，室温下反应2小时，反应完毕，加入氢氧化钠溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取浓缩得化合物式(12)；
(10)将2.25g化合物式(4)溶于15ml重蒸甲苯，氮气保护条件下，加入17ml(1mol/L)六甲基二硅基氨基锂，反应20min，再加入3g化合物式(12)(溶于6ml重蒸甲苯)，低温下反应4小时，反应完毕后，加入氯化铵淬灭，加入二氯甲烷萃取，用柱层析纯化得化合物式(13)；
(11)将300mg化合物式(13)溶于15ml乙酸乙酯，加入8ml浓盐酸，反应10小时，反应完毕后，加入萃取剂和水萃取去除溶于有机相的杂质，加碳酸氢钠到水相调至碱性，放置，析出纯品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物式(a))
实施例3
(1)将20g化合物式(2)溶于150ml二甲亚砜，加入18ml的三乙胺，室温下搅拌2小时，然后加入30g化合物式(1)，70℃下反应，反应完毕，静置过滤，有机溶剂重结晶得化合物式(3)；
(2)将20g化合物式(3)溶于300ml甲醇，氮气保护后，通入6L氢气，设置温度为30℃，反应完毕，过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和萃取剂提取化合物式(4)；
(3)将50g化合物式(5)溶于300ml四氢呋喃，氮气保护，加入470ml(1.5mol/L)二异丁基氢化铝，常温搅拌，反应5小时，加入300ml饱和氯化铵溶于淬灭后，再加入600ml乙酸乙酯和300ml酒石酸钾钠溶液继续搅拌1.5小时，分液，浓缩有机相得化合物式(6)；
(4)将35g化合物式(6)溶于450ml二氯甲烷，加入250g活性二氧化锰，在25℃下搅拌36小时，反应完毕，过滤后减压浓缩得化合物式(7)；
(5)将45g环戊胺溶于400ml四氢呋喃，在-10℃温度下搅拌，将80g溴乙酸乙酯溶于200ml四氢呋喃，在2小时内控制逐滴加入，反应完毕，混合物减压浓缩后，加入水和二氯甲烷提取得化合物式(8)；
(6)将28.5g化合物式(7)溶于200ml四氢呋喃，滴加28.5g化合物式(8)，常温搅拌，反应完毕，过滤浓缩后，加入水和二氯甲烷提取，减压蒸馏后，选石油醚和乙酸乙酯(15:1) 打浆提纯，过滤得化合物式(9)；
(7)将39g化合物式(9)溶于450ml甲苯，加入20g氢化钠，在70℃反应2小时后，加30ml水淬灭，反应混合物降至室温后加入二氯甲烷萃取产物，并减压浓缩得化合物式(10)；
(8)将16g化合物式(10)溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺，加入12gHOBT，12gEDCI，20gDIPEA，8g二甲胺盐酸盐，室温反应5h，反应完毕，旋干溶剂，再加入乙酸乙酯和水，萃取物经20ml稀盐酸洗再经20ml碳酸氢钠洗，减压浓缩后得化合物式(11)；
(9)将10g化合物式(11)溶于50ml二氯甲烷，加入16g间氯过氧苯甲酸，室温下反应2小时，反应完毕，加入氢氧化钠溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取浓缩得化合物式(12)；
(10)将2.25g化合物式(4)溶于15ml重蒸甲苯，氮气保护条件下，加入15ml(1mol/L)六甲基二硅基氨基锂，反应20min，再加入3.5g化合物式(12)(溶于6ml重蒸甲苯)，低温下反应4小时，反应完毕后，加入氯化铵淬灭，加入二氯甲烷萃取，用柱层析纯化得化合物式(13)；
(11)将300mg化合物式(13)溶于15ml乙酸乙酯，加入10ml浓盐酸，反应10小时，反应完毕后，加入萃取剂和水萃取去除溶于有机相的杂质，加碳酸氢钠到水相调至碱性，放置，析出纯品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物式(a))。
实施例4：本发明制备的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的核磁共振图谱：
核磁数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.34(d,J＝9.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.42(s,1H),4.92–4.56(m,1H),3.14(s,6H),3.12–3.08(m,4H),3.06(d,J＝5.6Hz,4H),2.64–2.51(m,2H),2.05(dd,J＝8.8,5.9Hz,4H),1.70(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.13,153.67,150.96,150.88,145.89,142.01,135.85,130.86,125.60,111.50,111.45,100.03,56.88,50.19,45.01,29.12,23.67.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物式(2)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然后加入化合物式(1)，50～80℃下反应后得到化合物式(3)：
(2)将化合物式(3)溶于有机溶剂中，氮气保护后，通入氢气，在20～40℃条件下反应得到化合物式(4)，反应式如下所示：
(3)将化合物式(5)溶于有机溶剂，氮气保护，加入二异丁基氢化铝，搅拌，室温下反应3～5小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭后，再加入萃取剂和酒石酸钾钠溶液继续搅拌，反应1～2小时后得到化合物式(6)，反应式如下所示：
(4)将化合物式(6)溶于有机溶剂，加入活性二氧化锰，在20～30℃下搅拌反应24～48小时得到化合物式(7)，反应式如下所示：
(5)将环戊胺和溴乙酸乙酯溶于有机溶剂，在-10～10℃条件下搅拌反应，得到化合物式(8)，反应式如下所示:
(6)将化合物式(7)和化合物式(8)溶于有机溶剂，室温下搅拌反应，得到化合物式(9)，反应式如下所示:
(7)将化合物式(9)溶于有机溶剂，加入氢化钠，在60～80℃反应2～4小时后，得到化合物式(10)，反应式如下所示：
(8)将化合物式(10)溶于有机溶剂，加入缩合剂和二甲胺盐酸盐，室温下反应4～6小时后，得到化合物式(11)，反应式如下所示：
(9)将化合物式(11)溶于有机溶剂，加入间氯过氧苯甲酸，室温下反应2～4小时后，得到化合物式(12)，反应式如下所示：
(10)将化合物式(4)溶于有机溶剂，氮气保护条件下，加入六甲基二硅基氨基锂，反应20～40min，再加入化合物式(12)，-10～10℃低温下反应2～4小时后，得到化合物式(13)，反应式如下所示：
(11)将化合物式(13)溶于有机溶剂，加入浓盐酸，反应8～12小时后，得到所述如式(a)所示的化合物7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，反应式如下所示，
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述化合物式(2)与碱和化合物式(1)的当量比为1:1～1.5:1～1.5；
所述步骤(2)中，所述化合物式(3)与氢气的当量比为1:2～4；
所述步骤(3)中，所述化合物式(5)与二异丁基氢化铝、氯化铵、酒石酸钾钠的当量比为1:2～4:2～4:2～4。
所述步骤(4)中，所述化合物式(6)与活性二氧化锰的当量比为1:10～15；
所述步骤(5)中，所述环戊胺与溴乙酸乙酯的当量比为0.8～1.2:1；
所述步骤(6)中，所述化合物式(7)与所述化合物式(8)的当量比为1:0.8～1.2；
所述步骤(7)中，所述化合物式(9)与氢化钠的当量比为1:3～5；
所述步骤(8)中，所述化合物式(10)与缩合剂、碱、二甲胺盐酸盐的当量比为1:1～3:2～4：1～2；
所述步骤(9)中，所述化合物式(11)与所述间氯过氧苯甲酸的当量比为1:2～2.5；
所述步骤(10)中，所述化合物式(4)与六甲基二硅基氨基锂、化合物式(12)的当量比为1:1.8～2.3:1.1～1.5；
所述步骤(11)中，所述化合物式(13)与浓盐酸的当量比为1:5～10。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述化合物式(2)与碱和化合物式(1)的当量比为1:1.3:1.3；
所述步骤(2)中，所述化合物式(3)与氢气的当量比为1:4；
所述步骤(3)中，所述化合物式(5)与二异丁基氢化铝、氯化铵、酒石酸钾钠的当量比为1:3:3:3；
所述步骤(4)中，所述化合物式(6)与活性二氧化锰的当量比为1:13；
所述步骤(5)中，所述环戊胺与所述溴乙酸乙酯的当量比为1.1:1；
所述步骤(6)中，所述化合物式(7)与所述化合物式(8)的当量比为1:1.1；
所述步骤(7)中，所述化合物式(9)与氢化钠的当量比为1:4；
所述步骤(8)中，所述化合物式(10)与缩合剂、碱、二甲胺盐酸盐的当量比为1:1.2:3：1.5；
所述步骤(9)中，所述化合物式(11)与所述间氯过氧苯甲酸的当量比为1:2.2；
所述步骤(10)中，所述化合物式(4)与六甲基二硅基氨基锂、化合物式(12)的当量比为1:2.1:1.3；
所述步骤(11)中，所述化合物式(13)与浓盐酸的当量1比为1:10。
4.如权利要求1～3之任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1～3之任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠或氢氧化钠。
6.如权利要求1～3之任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.如权利要求1～3之任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的缩合剂为1-羟基苯并三氮唑或碳化二亚胺)。
8.化合物N-环戊基-N-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯，其特征在于，所述化合物的结构如式(9)所示，
9.化合物7-环戊基-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，其特征在于，所述化合物的结构如式(10)所示，
10.化合物7-环戊基-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-二甲酰胺，其特征在于，所述化合物的结构如式(11)所示，
11.化合物7-环戊基-2-(甲磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-二甲酰胺，其特征在于，所述化合物的结构如式(12)所示，
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