CN108129288B - 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 - Google Patents

一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108129288B
CN108129288B CN201711444920.2A CN201711444920A CN108129288B CN 108129288 B CN108129288 B CN 108129288B CN 201711444920 A CN201711444920 A CN 201711444920A CN 108129288 B CN108129288 B CN 108129288B
Authority
CN
China
Prior art keywords
organic solvent
trans
reaction
acid
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711444920.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108129288A (zh
Inventor
熊诗传
米涛冉
樊俭俭
张锐豪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Bide Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Bide Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Bide Medical Technology Co ltd filed Critical Shanghai Bide Medical Technology Co ltd
Priority to CN201711444920.2A priority Critical patent/CN108129288B/zh
Publication of CN108129288A publication Critical patent/CN108129288A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108129288B publication Critical patent/CN108129288B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种反式‑3‑羟基环丁基甲酸的合成方法，合成步骤包括采用合适的还原剂将3‑羰基‑环丁烷甲酸酯(C1‑C6烷基酯)高效立体选择性的还原成单一顺式3‑羟基‑环丁烷甲酸酯，再经Mitsunobu反应和水解得到单一的反式3‑羟基‑环丁烷甲酸。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和，立体选择性好，收率较高；而且后处理及纯化都容易操作，适用于工业放大生产。

Description

一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法。
背景技术
反式-3-羟基环丁基甲酸是一种重要的医药中间体，因其具有独特的立体化学结构性质(环丁基单元和反式结构)，普遍运用于生物和医药领域。如：布托啡诺代谢物和NTRK激酶酶抑制剂中均涉及此化合物的运用。顺/反-3-羟基环丁基甲酸酯也在构建具有生物活性的结构分子中起了重要的作用。如合成各种抑制剂，比如CETP抑制剂，CDK9抑制剂，CXCR2抑制剂等。目前文献报告反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法较少，其中间体反式-3-羟基环丁基羧酸酯的报道也较少。
常用的反式-3-羟基环丁基甲酸酯的合成路线，一般有三种方法：
1、利用中间体顺/反式环丁基甲酸酯的极性差异，分离得到相应的反式产物
如：用硼氢化钠还原3-羰基-环丁烷甲酸酯，会同时生成顺式和反式的产物，以顺式为主，相对比例为2-3:1，立体选择性不高。因此，收率不高，需要柱层析分离得到。由此不易放大生产，进而影响反式-3-羟基环丁基甲酸的生产。对于该合成路线，目前尚无解决方案用于提高顺式产物的收率。类似的乙酯和叔丁酯的合成同样存在上述问题。
Figure BDA0001527295250000011
或者：通过3-羰基-环丁烷甲酸甲酯和苄溴在碱作用下得到反式-3-苄氧基-环丁烷甲酸甲酯，经过柱层析分离得到相应反式产物，收率仅为15％(PCT2009071509)，不适合放大生产。
Figure BDA0001527295250000021
2、利用构型翻转制备
通过顺式翻转成反式构型来制备。
比如：顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯和对甲苯磺酸酐反应，之后在DMF中，加热至120℃，翻转得到对应的反式结构。顺式和反式-3-羟基环丁基甲酸甲酯在核磁中的比例为1：5(WO2005097800)。
Figure BDA0001527295250000022
或者运用Mitsunobu反应，翻转得到相应的反式结构，经柱层析，两步的收率是70％(WO2013183578)。
Figure BDA0001527295250000023
3、高温脱羧：
比如在高温175℃下脱羧，得到两种构型的化合物。(Proceedings of ECSOC-9,InternationalElectronic Conference on Synthetic OrganicChemistry,9th,Nov.1-30,2005,C013/1-C013/9；2005)。
Figure BDA0001527295250000024
对比三种方法，利用构型翻转制备反式环丁基甲酸明显优于其他两种方法。
综上所述，目前现有技术缺少一条收率高，立体选择性高，步骤短和适合于放大生产的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成路线。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种合成反式-3-羟基环丁基甲酸的新方法。本发明所解决的技术问题是，现有技术中合成反式-3-羟基环丁基羧酸酯的收率低、立体选择性差和难以放大工业生产等问题。
技术方案：本发明反式-3-羟基环丁基甲酸的合成反应路线为：
Figure BDA0001527295250000031
其中，式(I)为3-羰基-环丁烷甲酸酯，式(II)为顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；式(III)为反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯；其中R代表C原子数为1-6的直链状、支链状烷基，式(I)、式(II)和式(III)中的R表示相同；在实施方案中，R选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一种，其中，优选地，R＝CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3。
本发明提供的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法包括如下步骤：
(1)以3-羰基-环丁烷甲酸酯(I)为原料，通过还原反应，即可得到单一的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)，其反应式如下：
Figure BDA0001527295250000032
其中，R为C原子数为1-6的直链状、支链状烷基中的一种；即R选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一种；更佳的，R＝CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3。
所述步骤(1)的具体方法为，将3-羰基-环丁烷甲酸酯(I)溶于有机溶剂A中，降温至-78～-60℃后，滴加含还原剂的有机溶剂A，滴加完成后进行保温反应，反应完全后(可以用TLC检测反应是否完全)，滴加稀盐酸淬灭反应(所述稀盐酸可以为6mol﹒L-1盐酸)，并控制温度在0℃左右(-5-5℃)，加入有机溶剂B稀释并搅拌均匀，过滤(可以垫硅藻土过滤)，滤饼用有机溶剂B洗涤，滤液分液，用有机溶剂B萃取水相，合并所有有机相，干燥浓缩后得到顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)。
优选的，所述有机溶剂A选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述有机溶剂B为乙酸乙酯；所述还原剂选自三叔丁氧基氢化铝锂，三乙基硼氢化锂和三仲丁基硼氢化锂中的一种或几种。
优选的，所述3-羰基-环丁烷甲酸酯(I)与还原剂的摩尔比为1：1.2～1.5。还原剂的作用是将3-羰基-环丁烷甲酸酯中的羰基还原成羟基，以甲酯为例，采用NaBH4作为还原剂，所得到的还原产物3-羟基-环丁烷甲酸酯同时存在顺式和反式结构，其中顺反产物的比例约为2-3：1，需要柱层析分离得到顺式产物，收率较低，不适合放大生产。本发明的还原剂不包括NaBH4，优选自三叔丁氧基氢化铝锂，三乙基硼氢化锂，三仲丁基硼氢化锂中的一种或几种，采用上述还原剂进行还原反应，得到的产物为单一的顺式3-羟基-环丁烷甲酸酯，其中三乙基硼氢化锂是液体，市售的是以THF(四氢呋喃)溶液卖的，三仲丁基硼氢化锂也是液体，市售的是以THF溶液卖的，三叔丁氧基氢化铝锂是固体，使用时溶在THF里面滴加；且式I化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯与还原剂的反应摩尔比为1：1.2～1.5，保证反应进行的比较完全。
优选的，所述还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂。在这个体系里，三叔丁氧基氢化铝锂，作为还原剂，收率更优。
优选的，稀盐酸滴加至使淬灭反应体系pH值为5～6。
优选的，所述保温反应的时间2-24h；所述搅拌均匀的时间为25-35min。
(2)将步骤(1)得到的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)经Mitsunobu反应，得到反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)，其反应式如下：
Figure BDA0001527295250000041
所述步骤(2)的具体过程为：将顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)溶于有机溶剂C中，降温至-10℃，加入对硝基苯甲酸、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，在氮气保护下，室温搅拌反应完全(可以用TLC检测是否反应完全)，旋去有机溶剂C，加入有机溶剂D，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用有机溶剂D洗涤数次(可以为2次)；收集所有滤液，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；分液，干燥，浓缩；粗品再用有机溶剂E打浆，过滤，浓缩后得到淡黄色粉末，即反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)。
优选的，有机溶剂C为四氢呋喃；所述有机溶剂D为甲基叔丁基醚；所述有机溶剂E为石油醚和正庚烷中的一种或两种与乙酸乙酯的混合物。
(3)将步骤(2)得到的反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)经水解得到反式3-羰基-环丁烷甲酸(IV)，其反应式如下：
Figure BDA0001527295250000051
步骤(3)的反应过程为：将反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)溶于H2O/四氢呋喃中，然后加入一水氢氧化锂，于室温搅拌过夜反应，旋去四氢呋喃，调节pH至4-5(调节pH可以为用盐酸)，用混合溶剂F萃取，合并有机相，干燥浓缩，得到粗品，粗品用有机溶剂G打浆，得到反式3-羰基-环丁烷甲酸(IV)。
其中，优选的，所述混合溶剂F是体积比为4：1的氯仿/异丙醇混合溶剂；所述有机溶剂G选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷中的一种或几种。
有益效果：本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)本发明提供了一条简便有效的合成路线，采用便宜易得的3-羰基-环丁烷甲酸酯为原料，通过选择合适的还原剂得到高立体选择性的中间体顺式-II化合物，然后经Mitsunobu反应和水解得到单一的反式产品。三步反应均有立体选择性高、反应温和、后处理简单(无需柱层析)的优点，总收率可达54％。此路线大大提高了收率，为工业生产提供了可能。
(2)本发明所用的的原料和试剂均市售可得、反应条件温和；立体选择性高，后处理及纯化操作简便，且无需柱层析，收率高，节约成本，适于放大化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，具体实施例的描述本质上仅仅是范例，以下实施例基于本发明技术方案中的以下合成路线进行实施，所用的原料和实际均为市售产品。
Figure BDA0001527295250000061
实施例1顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯的制备
将3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(3075g，24.0mol，1.0eq.)溶于30L四氢呋喃中，降温至-78～-60℃后，滴加20L三叔丁氧基氢化铝锂(9154g，36.0mol，1.5eq.)的四氢呋喃溶液，保温反应4h后，TLC检验反应完成后，滴加6mol﹒L-1盐酸淬灭反应，调节反应溶液pH在5～6之间，并控制温度在0℃左右，加入20L乙酸乙酯稀释并搅拌30min。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，滤液分液。水相用乙酸乙酯萃取洗涤，合并所有有机相，干燥，浓缩得到淡黄色液体顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(2733g，21.0mol)，产率88％,纯度95％。
采用1H NMR(600MHz,CDCl3)对制备的顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯进行纯度确认，1H NMR图谱化学位移为δ4.19(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.67-2.52(m,3H),2.26–2.12(m,2H).
以类似的方法从3-羰基-环丁烷甲酸酯(C2-C6内的其他直链或支链烷基酯)制备对应的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯。
实施例2顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯的制备
将3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(3075g，24.0mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(30L)中，降温至-78～-60℃后，滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(43L，36.0mol，1.5eq.)，保温反应6h，TLC检验反应完成后，滴加6mol﹒L-1盐酸淬灭反应，调节反应溶液pH在5～6之间，并控制温度在0℃左右，加入20L乙酸乙酯稀释并搅拌30min。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，滤液分液，将有机相和水相分离，其中水相再用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，干燥浓缩得到淡黄色液体顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(2603g，20.0mol)，产率83％，纯度80％。所制备的产物1H NMR图谱的化学位移基本同实施例1。
以类似的方法从3-羰基-环丁烷甲酸酯((C2-C6内的其他直链或支链烷基酯)制备对应的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯。
实施例3反式-对硝基苯甲酸(3-甲氧羰基环丁基)酯的制备
将实施例1种制备的顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(2730g，21.0mol，1.0eq)溶于四氢呋喃(30L)中，降温至-10℃，加入对硝基苯甲酸(4178g，25.0mol，1.2eq.)，偶氮二甲酸二乙酯(4354g，25.0mol，1.2eq.)，三苯基膦(6557g，25.0mol，1.2eq.)。然后在氮气保护下，室温搅拌过夜16h。TLC检测反应完全，旋去四氢呋喃，加入甲基叔丁基醚(20L)，搅拌0.5-1h。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤2次。收集所有滤液，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分液，干燥，浓缩。粗品再用混合溶剂乙酸乙酯/石油醚打浆，过滤，浓缩后得到淡黄色粉末，反式-Ⅲ化合物反式-对硝基苯甲酸(3-甲氧羰基环丁基)酯(4468g，16.0mol)，产率76％，纯度95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,2H),5.53–5.37(m,1H),3.75(s,3H),3.22(t,J＝4.7Hz,1H),2.82(ddd,J＝14.0,7.3,4.2Hz,2H),2.54(ddd,J＝13.8,10.1,6.4Hz,2H).
实施例4反式-3-羟基环丁基甲酸的制备
将实施例3所制备的反式-对硝基苯甲酸(3-甲氧羰基环丁基)酯(4468g，16.0mol，1.0eq.)溶于H2O/THF(20L/30L)中，然后加入一水氢氧化锂(2014g，48.0mol，3.0eq.)，于室温搅拌过夜反应，反应完成后旋去THF，稀盐酸调节pH＝4～5，然后用体积比为4：1的氯仿/异丙醇混合溶剂进行萃取，合并有机相，干燥浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到类白色固体(1501g，13.0mol)，为最终产品，产率81％，纯度97％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),5.10(d,J＝5.7Hz,1H),4.22(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.83(ddd,J＝13.4,9.9,3.4Hz,1H),2.33(ddd,J＝13.0,7.0,3.3Hz,2H),2.04(tdd,J＝9.9,7.1,2.7Hz,2H).
对比例1：顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯的制备
将3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(3075g，24mol，1.0eq.)溶于30L四氢呋喃中，降温至-78～-60℃后，滴加20L三叔丁氧基氢化铝锂(9154g，36.0mol，1.5eq.)的四氢呋喃溶液，保温反应4h后，TLC检验反应完成后，滴加饱和氯化铵(含水)将淬灭反应，并控制温度在0℃左右，加入35L乙酸乙酯稀释并搅拌30min。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，滤液分液。水相用乙酸乙酯萃取洗涤，合并所有有机相，干燥，浓缩得到淡黄色液体顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(2030g，15.6mol)，产率65％,纯度85％。
以上实施例只是对本发明的技术构思起到说明示例作用，并不能以此限制本发明的保护范围，本领域技术人员在不脱离本发明技术方案的精神和范围内，进行修改和等同替换，均应落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以3-羰基-环丁烷甲酸酯(I)为原料，通过还原反应，即可得到单一的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)，其反应式如下：
Figure FDA0002793994180000011
其中，R为C原子数为1-6的直链状、支链状烷基中的一种；具体过程为：将3-羰基-环丁烷甲酸酯(I)溶于有机溶剂A中，降温至-78～-60℃后，滴加含还原剂的有机溶剂A，滴加完成后进行保温反应，反应完全后，滴加稀盐酸淬灭反应，并控制温度在-5-5℃，加入有机溶剂B稀释并搅拌均匀，过滤，滤饼用有机溶剂B洗涤，滤液分液，用有机溶剂B萃取水相，合并所有有机相，干燥浓缩后得到顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)；所述有机溶剂A选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述有机溶剂B为乙酸乙酯；所述还原剂选自三叔丁氧基氢化铝锂，三乙基硼氢化锂和三仲丁基硼氢化锂中的一种或几种；所述3-羰基-环丁烷甲酸酯(I)与还原剂的摩尔比为1：1.2～1.5；稀盐酸滴加至使淬灭反应体系pH值为5～6；
(2)将步骤(1)得到的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)经Mitsunobu反应，得到反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)，其反应式如下：
Figure FDA0002793994180000012
(3)将步骤(2)得到的反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)经水解得到反式3-羰基-环丁烷甲酸(IV)，其反应式如下：
Figure FDA0002793994180000013
2.根据权利要求1所述的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述R选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一种。
3.根据权利要求1所述的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于，所述保温反应的时间2-24h；所述搅拌均匀的时间为25-35min。
4.根据权利要求1所述的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的具体过程为：将顺式-3-羟基环丁基甲酸酯(II)溶于有机溶剂C中，降温至-10℃，加入对硝基苯甲酸、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，在氮气保护下，室温搅拌过夜，至反应完全，旋去有机溶剂C，加入有机溶剂D，搅拌0.5-1h，过滤，滤饼用有机溶剂D洗涤数次；收集所有滤液，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；分液，干燥，浓缩；粗品再用有机溶剂E打浆，过滤，浓缩后得到淡黄色粉末，即反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)。
5.根据权利要求4所述的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂C为四氢呋喃；所述有机溶剂D为甲基叔丁基醚；所述有机溶剂E为石油醚和正庚烷中的一种或两种与乙酸乙酯的混合物。
6.根据权利要求1所述的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)的具体过程为：将反式-对硝基苯甲酸(3-烷氧羰基环丁基)酯(III)溶于H2O/四氢呋喃中，然后加入一水氢氧化锂，于室温搅拌过夜反应，旋去四氢呋喃，调节pH至4-5，用混合溶剂F萃取，合并有机相，干燥浓缩，得到粗品，粗品用有机溶剂G打浆，得到反式3-羰基-环丁烷甲酸(IV)。
7.根据权利要求6所述的反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述混合溶剂F是体积比为4：1的氯仿/异丙醇混合溶剂；所述有机溶剂G选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷中的一种或几种。
CN201711444920.2A 2017-12-27 2017-12-27 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 Active CN108129288B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711444920.2A CN108129288B (zh) 2017-12-27 2017-12-27 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711444920.2A CN108129288B (zh) 2017-12-27 2017-12-27 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108129288A CN108129288A (zh) 2018-06-08
CN108129288B true CN108129288B (zh) 2021-01-22

Family

ID=62393313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711444920.2A Active CN108129288B (zh) 2017-12-27 2017-12-27 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108129288B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096098B (zh) * 2018-08-31 2021-04-23 南京富润凯德生物医药有限公司 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
CN109824516B (zh) * 2019-03-14 2021-07-23 泰州精英化成医药科技有限公司 一种反式-4-羟基环已烷甲酸叔丁酯的制备方法
CN110724058A (zh) * 2019-10-25 2020-01-24 吉林凯莱英制药有限公司 反式环丁烷邻二羧酸酯及其衍生物的制备方法
CN112608243A (zh) * 2020-12-15 2021-04-06 深圳市华先医药科技有限公司 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法
CN113999103A (zh) * 2021-11-26 2022-02-01 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法
CN115322106B (zh) * 2022-07-19 2023-08-15 沈阳药科大学 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101321738A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 辉瑞有限公司 螺环衍生物
TWI585088B (zh) * 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
EP3191445B1 (en) * 2014-09-09 2019-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutane containing carboxylic acid gpr120 modulators
CN107873028B (zh) * 2015-06-29 2021-02-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作cdk9抑制剂的多环酰胺衍生物
WO2017136727A2 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
CN108129288A (zh) 2018-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN102775358B (zh) 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN107793414B (zh) (s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成方法
CN103204801A (zh) N-Boc-3-哌啶酮的合成方法
CN110183445A (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN109748902B (zh) 一种盐酸安罗替尼的制备方法
CN103626697B (zh) 一种2‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶的制备方法
CN110526813B (zh) 异喹啉化合物的制备方法及其中间体
CN104447509B (zh) 一种盐酸替罗非班的制备工艺
CN109503568A (zh) 一种达沙替尼的制备方法
CN105985316A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN111574384B (zh) 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法
CN102786543A (zh) 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法
CN108947908B (zh) 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN102786541A (zh) 一种（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN107903161A (zh) 一种顺式‑3‑羟基环丁基甲酸的合成方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
CN110922402B (zh) 一种c-3位碘代中氮茚类化合物及其制备方法
CN103012264A (zh) 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法
JP7454498B2 (ja) サリチルアミド酢酸塩の製造方法
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
CN108424372B (zh) 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 200433 Room 101, building 11, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai

Applicant after: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: 201203 room A50, building 031, 1076 Jungong Road, Yangpu District, Shanghai

Applicant before: BIDE PHARMATECH Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant