CN102786541A - 一种（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用，属于医药中间体的合成工艺技术领域。所制备获得的产物包括：喹啉-7-硼酸三氟钾盐、喹啉-4-硼酸三氟钾盐、喹啉-5-硼酸三氟钾盐和喹啉-6-硼酸三氟钾盐；异喹啉-5-硼酸三钾盐、异喹啉-6-硼酸三钾盐和异喹啉-7-硼酸三钾盐。其作用一般都应用于suzuki coupling reaction，与卤代物，三氟甲基磺酸酯等化合物进行偶联反应。本发明的制备方法，具有反应收率比较高，反应温和的有益效果。可以规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹啉硼酸三氟钾盐和异喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用，属于医药中间体的合成工艺技术领域。
背景技术
一般硼酸化合物都以硼酸和硼酸频哪醇酯为主，但是硼酸三氟钾盐相对比较稳定，应用和硼酸硼酸频哪醇酯效果一样。但是目前尚无此类化合物制备方法的介绍。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种喹啉硼酸三氟钾盐和异喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用，以填补这一技术领域的空白。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。
一种喹啉硼酸三氟钾盐，包括以下几种异构体：
Ia：喹啉-7-硼酸三氟钾盐；
Ib：喹啉-4-硼酸三氟钾盐；
Ic：喹啉-5-硼酸三氟钾盐；
Id：喹啉-6-硼酸三氟钾盐；
异喹啉硼酸三氟钾盐，包括以下几种异构体：
Ie：异喹啉-5-硼酸三钾盐；
If：异喹啉-6-硼酸三钾盐；
Ig：异喹啉-7-硼酸三钾盐。
喹啉硼酸三氟钾盐反应通式：
异喹啉硼酸三氟钾盐反应通式：
其中，式（1）化合物包括溴代喹啉和溴代异喹啉，式（2）化合物包括喹啉硼酸频哪醇酯和异喹啉硼酸频哪醇酯；式（3）化合物包括喹啉硼酸三氟钾盐和异喹啉硼酸三氟钾盐。
具体制备方法如下：
1）在反应器中加入1.0eq的溴代（异）喹啉、1.05-1.5eq（1.05-1.5当量，以溴代（异）喹啉为1）的联硼酸频哪醇酯、2.0-3.0eq的无水乙酸钾和钯催化剂，向反应器中加入8-20mL/g的有机溶剂，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，反应放热，温度会上升到95-100℃；体系颜色从深红色变成黑色，反应引发，在此温度搅拌过夜,TLC检测无原料存在，降温过滤，滤饼用5mL/g的乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到(异）喹啉硼酸频哪醇酯，收率80-93%。
2)在反应器中加入1.0eq的（异）喹啉硼酸频哪醇酯和3.5-6eq的氟氢化钾，再加入体积比为2：1的甲醇和水混合液(10mL/g)，室温搅拌反应过夜，第二天TLC显示反应完全，减压蒸干溶剂和水，浓缩温度控制温度小于45℃，旋干后固体用20mL/g的丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用2mL/g的MTBE(甲基叔丁基醚)打浆，过滤得到（异）喹啉硼酸三氟钾盐，收率90-98%。
其中，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、DMF、DMSO和甲苯中的一种。优选：1,4-二氧六环。
所述的钯催化剂为PdCl2(dppf)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3/三环己基磷中的一种。优选：PdCl2(dppf)2。
所述的溴代(异)喹啉选自7-喹啉、4-喹啉、5-喹啉、6-喹啉、5-异喹啉、6-异喹啉和7-异喹啉中的一种。
硼酸三氟钾盐一般情况下要比硼酸，硼酸频哪醇酯要稳定，其作用一般都应用于suzuki coupling reaction，与卤代物，三氟甲基磺酸酯等化合物进行偶联反应。
本发明的制备方法，具有反应收率比较高，反应温和的有益效果。可以规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术特点。
1、制备喹啉-7-硼酸三氟钾盐
反应方程式如下：
1.在5L三口瓶中加入444g7-溴喹啉,648g联硼酸频哪醇酯，870g无水乙酸钾和53g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入4.5L 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，反应放热，温度会上升到95-100℃.体系颜色从深红色变成黑色，反应引发，在此温度搅拌过夜,TLC检测无原料存在，降温过滤，滤饼用500mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到400g喹啉-7-硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率90%。
表1：制备喹啉-7-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2．在10L的四口瓶中加入喹啉-7-硼酸频哪醇酯380g和610g氟氢化钾，加入2L甲醇和1L水，室温搅拌反应过夜，第二天TLC显示反应完全，减压蒸干溶剂和水，控制温度小于45℃，旋干后固体用6L丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用1LMTBE打浆，过滤得到380g喹啉-7-硼酸三氟钾盐，收率98%。
H-NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ1.35(s,12H),7.37~7.40(dd,1H,J=4Hz),7.76~7.78(d,1H,J=8HZ),7.857-7.879(d,1H,J=8.8Hz),8.11~8.13(d,1H,J=8HZ),8.58(s,1H),8.90~8.91(dd,1H,J=1.6Hz);
表2：制备喹啉-7-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
2、制备喹啉-4-硼酸三氟钾盐
反应方程式如下：
具体操作如下：
1.在三口瓶中加入20g 4-溴喹啉,29.2g联硼酸频哪醇酯，39.2g无水乙酸钾和2.4g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入200mL 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，体系颜色从深红色变成黑色，在此温度搅拌16小时,降温过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到18.5g喹啉-4-硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率92.5%。
表3：制备喹啉-4-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2)在反应瓶中加入喹啉-4-硼酸频哪醇酯20g和33.90g氟氢化钾，加入120mL甲醇和120mL水，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂和水，控制浓缩温度小于45℃，旋干后固体用300mL丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用50mL MTBE打浆，过滤得到18.5g喹啉-4-硼酸三氟钾盐，收率85.9%。
表4：制备喹啉-4-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
3、制备喹啉-5-硼酸三氟钾盐
反应方程式如下：
具体操作如下：
1.在三口瓶中加入20g5-溴喹啉,29.2g联硼酸频哪醇酯，39.2g无水乙酸钾和2.4g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入200mL 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，体系颜色从深红色变成黑色，在此温度搅拌16小时,降温过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到16.8g喹啉-5-硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率84%。
表5：制备喹啉-5-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2.在反应瓶中加入喹啉-5-硼酸频哪醇酯20g和33.90g氟氢化钾，加入120mL甲醇和120mL水，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂和水，控制浓缩温度小于45℃，旋干后固体用300mL丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用50mL MTBE打浆，过滤得到15.5g喹啉-5-硼酸三氟钾盐，收率72%。
表6：制备喹啉-5-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
4、制备喹啉-6-硼酸三氟钾盐
反应方程式如下：
具体操作如下：
1.在三口瓶中加入20g6-溴喹啉,29.2g联硼酸频哪醇酯，39.2g无水乙酸钾和2.4g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入200mL 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，体系颜色从深红色变成黑色，在此温度搅拌16小时,降温过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到19g喹啉-6-硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率95%。
表7：制备喹啉-6-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2．在反应瓶中加入喹啉-6-硼酸频哪醇酯20g和33.90g氟氢化钾，加入120mL甲醇和120mL水，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂和水，控制浓缩温度小于45℃，旋干后固体用300mL丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用50mL MTBE打浆，过滤得到18.6g喹啉-6硼酸三氟钾盐，收率86.4%。
表8：制备喹啉-6-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
5、制备异喹啉-5-硼酸三钾盐
反应方程式如下：
具体操作如下：
1.在三口瓶中加入20g5-溴异喹啉,29.2g联硼酸频哪醇酯，39.2g无水乙酸钾和2.4g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入200mL 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，体系颜色从深红色变成黑色，在此温度搅拌16小时,降温过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到14g异喹啉-5硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率70%。
表9：制备异喹啉-5-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2．在反应瓶中加入异喹啉-5-硼酸频哪醇酯20g和33.90g氟氢化钾，加入120mL甲醇和120mL水，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂和水，控制浓缩温度小于45℃，旋干后固体用300mL丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用50mL MTBE打浆，过滤得到17.8g异喹啉-5-硼酸三氟钾盐，收率82.7%。
表10：制备异喹啉-5-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
6、制备异喹啉-6-硼酸三钾盐
反应方程式如下：
具体操作如下：
1.在三口瓶中加入20g 6-溴异喹啉,29.2g联硼酸频哪醇酯，39.2g无水乙酸钾和2.4g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入200mL 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，体系颜色从深红色变成黑色，在此温度搅拌16小时,降温过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到19g异喹啉-6-硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率95%。
表11：制备异喹啉-6-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2．在反应瓶中加入异喹啉-6-硼酸频哪醇酯20g和33.90g氟氢化钾，加入120mL甲醇和120mL水，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂和水，控制浓缩温度小于45℃，旋干后固体用300mL丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用50mL MTBE打浆，过滤得到19g异喹啉-6-硼酸三氟钾盐，收率88.3%。
表12：制备异喹啉-6-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
7、制备异喹啉-7-硼酸三钾盐
反应方程式如下：
具体操作如下：
1.在三口瓶中加入20g7-溴异喹啉,29.2g联硼酸频哪醇酯，39.2g无水乙酸钾和2.4g PdCl2(dppf)2，向反应瓶中加入200mL 1,4-二氧六环，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，体系颜色从深红色变成黑色，在此温度搅拌16小时,降温过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到17g异喹啉-7-硼酸频哪醇酯，类白色固体，收率85%。
表13：制备异喹啉-7-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例：
2．在反应瓶中加入异喹啉-7-硼酸频哪醇酯20g和33.90g氟氢化钾，加入120mL甲醇和120mL水，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂和水，控制浓缩温度小于45℃，旋干后固体用300mL丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用50mL MTBE打浆，过滤得到17.2g异喹啉-7-硼酸三氟钾盐，收率79.9%。
表14：制备异喹啉-7-硼酸三氟钾盐，不同反应条件下的实施例:
喹啉-7-硼酸三氟钾盐的应用：
一般应用于suzuki coupling reaction，通式如下：
喹啉-7-硼酸三氟钾盐与杂环氯代物：
与5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯反应：
操作如下：
喹啉-7-硼酸三氟钾盐（1.0eq），5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（1.0eq），PdCl2(dppf)2(3%mol)和碳酸钠（2.0eq）加入到反应瓶中，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚/水=5/1)，氮气置换，升温回流22小时。降温，过滤，加入2N盐酸调PH=7,用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品，粗品用硅胶柱纯化得纯品（收率：74%）。
喹啉-7-硼酸三氟钾盐与杂环溴代物：
与2-溴-4-甲基吡啶反应：
操作如下：
喹啉-7-硼酸三氟钾盐（1.0eq），2-溴-4-甲基吡啶（1.0eq），PdCl2(dppf)2(3%mol)和碳酸钠（2.0eq）加入到反应瓶中，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚/水=5/1)，氮气置换，升温回流22小时。降温，过滤，滤液浓缩至干得粗品，粗品用硅胶柱纯化得纯品（收率：88%）。
喹啉-7-硼酸三氟钾盐与三氟甲基磺酸酯化合物反应：
操作如下：
喹啉-7-硼酸三氟钾盐（1.0eq），2-硝基-3-吡啶基三氟甲基磺酸酯（1.0eq），PdCl2(dppf)2(3%mol)和碳酸钠（2.0eq）加入到反应瓶中，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚/水=5/1)，氮气置换，升温回流16小时。降温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得粗品，粗品用硅胶柱纯化得纯品（收率：73%）。
Claims (7)
1.一种（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法，其特征在于：
具体步骤如下：
1）在反应器中加入1.0eq的溴代（异）喹啉、1.05-1.5eq的联硼酸频哪醇酯、2.0-3.0eq的无水乙酸钾和钯催化剂，向反应器中加入8-20mL/g的有机溶剂，搅拌10分钟,氮气置换3次，升温到80-95℃，反应放热，温度会上升到95-100℃；体系颜色从深红色变成黑色，反应引发，在此温度搅拌过夜,TLC检测无原料存在，降温过滤，滤饼用5mL/g的乙酸乙酯洗涤2次，滤液蒸干，用100-200目的硅胶快速过柱，得到(异）喹啉硼酸频哪醇酯，收率80-93%；
2)在反应器中加入1.0eq的（异）喹啉硼酸频哪醇酯和3.5-6eq的氟氢化钾，再加入体积比为2：1的甲醇和水混合液，室温搅拌反应过夜，第二天TLC显示反应完全，减压蒸干溶剂和水，浓缩温度控制温度小于45℃，旋干后固体用20mL/g的丙酮分2次溶解产品，滤去不溶的无机盐，滤液浓缩至干后用2mL/g的甲基叔丁基醚打浆，过滤得到（异）喹啉硼酸三氟钾盐，收率90-98%。
2.根据权利要求1所述的（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、DMF、DMSO和甲苯中的一种。
3.根据权利要求2所述的（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为1,4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为PdCl2(dppf)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3/三环己基磷中的一种。
5.根据权利要求4所述的（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为PdCl2(dppf)2。
6.根据权利要求1所述的（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法，其特征在于：所述的（异）喹啉硼酸三氟钾盐包括：喹啉硼酸三氟钾盐和异喹啉硼酸三氟钾盐，其中，
喹啉硼酸三氟钾盐包括：喹啉-7-硼酸三氟钾盐、喹啉-4-硼酸三氟钾盐、喹啉-5-硼酸三氟钾盐和喹啉-6-硼酸三氟钾盐；
异喹啉硼酸三氟钾盐包括：异喹啉-5-硼酸三钾盐、异喹啉-6-硼酸三钾盐和异喹啉-7-硼酸三钾盐。
7.权利要求1-6任意之一制备方法所制备的（异）喹啉硼酸三氟钾盐的应用，其特征在于：应用于suzuki coupling reaction，与卤代物，三氟甲基磺酸酯化合物进行偶联反应。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121121 |