CN108047261B

CN108047261B - 一种克立硼罗的制备方法

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Publication number: CN108047261B
Application number: CN201810020956.6A
Authority: CN
Inventors: 田广辉; 吴建忠; 俞蒋辉; 庞珍强; 李俊永
Original assignee: Suzhou Institute Of Drug Innovation Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Sciences; Suzhou Vigonvita Life Sciences Co ltd
Priority date: 2018-01-10
Filing date: 2018-01-10
Publication date: 2020-12-18
Anticipated expiration: 2038-01-10
Also published as: CN108047261A

Abstract

本发明公开了一种克立硼罗的制备方法及制备克立硼罗的中间体，所述方法包括：(1)、将例如2‑卤代‑5‑(4‑氰基苯氧基)苄醇乙酸酯与双(频哪醇合)二硼在有机溶剂中、钯类催化剂存在下以及碱性条件下反应制得例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯；(2)、使例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯在反应溶剂中、在酸性或碱性条件下发生反应制得所述克立硼罗。本发明反应条件温和，易于操作，反应收率高，后处理简单，成本较低，适合工业化生产。

Description

一种克立硼罗的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高，用于治疗真菌感染，更具体的说用于治疗甲癣和/或皮肤真菌感染。该药物于2016年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Anacor制药公司研发并负责在美国上市销售，商品名为

Crisaborole的化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，英文名称为4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yl)oxy)benzonitrile，化学结构式如式(Ⅰ)所示：

目前该化合物有如下制备方法。

例如中国发明专利CN101914109B中公开如下合成策略：

该路线报道得到硼酸中间体有两种方案，方案一为采用烷基锂和硼酸酯反应得到，由于氰基的存在导致副反应较多，该步反应收率不高；另一方案采用钯及双(频哪醇合)二硼催化的偶联，收率仍不理想。

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(8),2129-2132报道如下合成路线：

文献中该条路线同样存在收率低，成本较高的问题，关环步骤单步收率仅为30％左右，存在明显缺陷。

因此，本领域迫切需要提供一种反应条件温和、成本低、收率高且适合工业化生产的克立硼罗(I)，即5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和、收率高、后处理简单的克立硼罗(克立硼罗(I))的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种克立硼罗(I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

(1)、将式Ⅲ所示的化合物与双(频哪醇合)二硼在有机溶剂中、钯类催化剂存在下以及碱性条件下反应制得式Ⅱ所示的化合物；

(2)、使式Ⅱ所示的化合物在反应溶剂中、在酸性或碱性条件下发生反应制得克立硼罗；

式中，PG为羟基保护基，X为溴、氯、碘或OTf。

根据本发明的一些优选方面，所述羟基保护基选自所述羟基保护基选自C1-C10烃基酰基，苄基，为一个或多个选自C1-C6烷氧基的取代基取代的苄基，为一个或多个硝基取代的苯基，C1-C6烷氧基甲基，C1-C6烷氧基乙基，C1-C6烃基硅基，三甲基硅基乙氧基甲基，烯丙基以及C1-C10烷基。

根据上述方案的一些具体且优选的方面，所述羟基保护基选自所述羟基保护基选自乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、特戊酰基，苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲基、乙基。

根据本发明的一个优选方面，式III中，X为溴，PG为乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、特戊酰基。

根据本发明的一些优选方面，在所述步骤(1)中，所述钯类催化剂为选自四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、(dppf)PdCl₂、(dppf)PdCl₂二氯甲烷配合物、Pd(dba)₂和醋酸钯中的一种或多种的组合。

一种克立硼罗(I)的制备方法，所述制备方法包括：

式中，PG为羟基保护基，X为溴或者碘。

根据上述方案的一些优选方面，在所述步骤(1)中，所述钯类催化剂与所述式Ⅲ所示的化合物的投料摩尔比为0.01～0.5:1；所述式Ⅲ所示的化合物与所述双(频哪醇合)二硼的投料摩尔比为1︰0.5～4。

在本发明的一些具体实施方式中，在所述步骤(1)中，所述有机溶剂为选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、乙腈中的一种或多种的组合。

在本发明的一些具体实施方式中，在所述步骤(1)中，所述碱性条件通过加入选自乙酸钾、碳酸钾、苯酚钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙基胺、三正丁基胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种碱性物质形成；

优选地，所使用的碱性物质与所述式Ⅲ所示的化合物的投料摩尔比为1～5:1。

在本发明的一些具体实施方式中，优选地，在所述步骤(1)中，使所述反应在0～150℃下进行。

优选地，在所述步骤(1)中，反应时间为0.5～24h。

在本发明的一些具体实施方式中，优选地，所述步骤(1)的具体实施过程为：将所述式Ⅲ所示的化合物、双(频哪醇合)二硼、有机溶剂、钯类催化剂，以及碱性物质混合在反应容器中，氮气置换后，搅拌反应。

根据本发明的进一步方案，在所述步骤(2)中，使所述反应在所述酸性条件下、在0～150℃下进行，优选10～80℃下进行，更优选20～60℃下进行；或者使所述反应在碱性条件下、在0～150℃下进行，优选0～80℃下进行，更优选10～55℃下进行。

根据本发明的一个具体且优选方面，在所述步骤(2)中，使所述反应在酸性条件下、30～50℃下进行。

根据本发明的又一具体且优选方面，在所述步骤(2)中，使所述反应在碱性条件下、10～45℃下进行。

根据上述方案的一些优选方面，在所述步骤(2)中，所述酸性条件通过加入选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种酸形成，使所述酸相对于所述式Ⅱ所示的化合物的投料是等当量的或过量的。优选地，所述酸与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为2～50。更优选地，所述酸与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为2～30。进一步优选地，所述酸与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为5～15。

根据上述方案的一些优选方面，在所述步骤(2)中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种碱形成，所述碱与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为0.1～50:1。优选地，所述碱与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为0.5～40:1。更优选地，所述碱与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为1～30:1。进一步优选地，所述碱与所述式Ⅱ所示的化合物的投料摩尔比为1～10:1。

在本发明的一些具体实施方式中，在所述步骤(2)中，所述反应溶剂为选自水、二氯甲烷，四氢呋喃、2-甲基呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、氯仿、二氧六环、吡啶和甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合。

在本发明的一些具体实施方式中，所述步骤(2)的具体实施过程为：将酸或者碱，与式Ⅱ所示的化合物和反应溶剂混合反应。

根据上述方案的一些优选方面，所述制备方法还包括：以式Ⅳ所示的化合物为起始原料，使其在缚酸剂的存在下、溶剂中与保护试剂反应，经过上羟基保护基反应得到所述式Ⅲ所示的化合物，所述保护试剂为含有所述羟基保护基的卤代物或酸酐，所述卤代为氟代、氯代、溴代或碘代；

根据上述方案的一些优选方面，所述上羟基保护基反应在-20～100℃下进行，反应时间为1～24h。

根据上述方案的进一步优选方面，所述式Ⅳ所示的化合物与所述溶剂的质量体积比为0.02g/mL～1g/mL；所述式Ⅳ所示的化合物与所述羟基保护基的投料摩尔比为1:0.5～5.0。

在本发明的一些具体实施方式中，所述缚酸剂为选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种的组合。

在本发明的一些具体实施方式中，所述溶剂为选自二氯甲烷，四氢呋喃、2-甲基呋喃、甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、氯仿、二氧六环、吡啶、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合。

本发明提供的又一技术方案：制备克立硼罗(I)的中间体，具有如式II所示的结构：

式II中，PG为羟基保护基。

进一步地，所述羟基保护基选自所述羟基保护基选自C1-C10烃基酰基，苄基，为一个或多个选自C1-C6烷氧基的取代基取代的苄基，为一个或多个硝基取代的苯基，C1-C6烷氧基甲基，C1-C6烷氧基乙基，C1-C6烃基硅基，三甲基硅基乙氧基甲基，烯丙基以及C1-C10烷基。

特别优选地，式II中，PG为乙酰基，采取该中间体来制备克立硼罗，相对于其他保护基如THP，具有更容易固化，纯度更高，质量容易控制等优势。

由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明反应条件温和，易于操作，反应收率高，后处理简单，成本较低，适合工业化生产。

本发明中尤其是当采用乙酰基为羟基保护剂时，具有纯度更高，质量更易控制等明显优势。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

下述实施例中，化合物IV为2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苄醇。克立硼罗，化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯。

在下述实施例中，如无特别说明，所有原料均来自商购。

实施例1式Ⅲ化合物(其中X为溴，PG为乙酰基)的合成

将化合物Ⅳ(30.00g，98.7mmol，1.0eq)，乙酸酐(12.08g，118.4mmol，1.2eq)，THF(150mL)和DMAP(15.65g，128.3mmol，1.3eq)分别加入到反应瓶中，室温下搅拌反应。1h后TLC显示原料基本反应完毕，进行后处理。加入200mL水和200mLEA，分液，有机相水洗，干燥，浓缩共得32.36g类白色固体，即为目标式Ⅲ化合物即2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苄醇乙酸酯，收率95％。

所得白色固体的核磁数据如下：

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ(ppm)2.15(s，3H)，5.18(s，2H)，6.92(dd，J＝4Hz，8Hz，1H)，7.04(m，2H)，7.14(d，J＝4Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.64(m，2H)。

实施例2式Ⅲ化合物(其中X为溴，PG为2,3,4-三甲氧基苄基)的合成

将化合物Ⅳ(1.00g，3.3mmol，1.0eq)用DMF(15mL)溶解，加入含量60％的氢化钠(0.16g，4.0mmol，1.2eq)，室温搅拌30min，加入2,3,4-三甲氧基苄基氯(1.00g，4.6mmol，1.4eq)，加热至85℃搅拌反应。6h后TLC显示原料基本反应完毕，进行后处理。反应液冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，用50mLEA萃取，分液，有机相水洗，干燥，浓缩，所得粗品用柱层析纯化得1.46g黄色油状物，即为目标化合物，收率76％。

实施例3式Ⅲ化合物(其中X为溴，PG为三甲基硅基)的合成

将化合物Ⅳ(3.00g，9.9mmol，1.0eq)和咪唑(1.34g，19.7mmol，2.0eq)用二氯甲烷(25mL)溶解，冷却至-15℃，加入三甲基氯硅烷(1.60g，14.7mmol，1.5eq)，搅拌反应。16h后TLC显示原料基本反应完毕，进行后处理。加入50mL水淬灭反应，用50mL二氯甲烷萃取，分液，有机相水洗，干燥，浓缩，所得粗品用柱层析纯化得3.26g黄色油状物，即为目标化合物，收率88％。

对比例1式Ⅲ化合物(其中X为溴，PG为对甲基苯磺基)的合成

将化合物Ⅳ(5.00g，16.4mmol，1.0eq)和DHP(2.07g，24.6mmol，1.5eq)用二氯甲烷(40mL)溶解，加入对甲基苯磺酸(0.28g，1.6mmol，0.1eq)，搅拌反应。5h后TLC显示原料基本反应完毕，进行后处理。加入50mL碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用50mL二氯甲烷萃取，分液，有机相水洗，干燥，浓缩，所得粗品用柱层析纯化得5.71g黄色油状物，收率89％。

实施例4式Ⅱ化合物(2-乙酰氧基甲基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯)的合成

将实施例1所得式Ⅲ化合物(31.00g，89.6mmol，1.0eq)，双(频哪醇合)二硼(45.51g，179.2mmol，2.0eq)，乙酸钾(26.38g，268.8mmol，3.0eq)，1,4-二氧六环(620mL)和[1,1-(双苯基磷基)-二茂铁]-二氯化钯(3.28g，4.5mmol，0.05eq)分别加入到反应瓶中，氮气置换3次，升温至85℃搅拌反应。反应约4h后TLC显示原料反应完全，进行后处理，浓缩反应液至近干，向滤液中加入300mL水搅拌约30min，过滤，上层固体干燥后得60g灰色固体。灰色固体用15倍体积正庚烷加热溶解后，加入30g硅胶，搅拌30min，趁热过滤，滤液降温析出白色固体，过滤收集，干燥后得约30.05g白色固体，即为式Ⅱ所示的化合物，收率86％。

所得白色固体的核磁数据如下：

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ(ppm)1.36(s，9H)，2.10(s，3H)，5.39(s，2H)，6.98(dd，J＝4Hz，8Hz，1H)，7.04(m，2H)，7.09(d，J＝4Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)。

实施例5式Ⅱ化合物(2-乙酰氧基甲基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯)的合成将实施例1所得式Ⅲ化合物(2.66g，7.7mmol，1.0eq)，双(频哪醇合)二硼(3.88g，15.3mmol，2.0eq)，乙酸钾(2.3g，23.5mmol，3.0eq)，二甲基亚砜(20mL)和四(三苯基膦)钯(0.45g，0.4mmol，0.05eq)分别加入到反应瓶中，氮气置换3次，升温至85℃搅拌反应，反应约6h后TLC显示原料反应完全。反应液冷却至25℃，加入100mL水稀释，用甲基叔丁基醚提取(100mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用200-300目硅胶，柱层析纯化得1.89g白色固体，收率63％。

经结构解析确证所得白色固体与实施例5产物相同。

实施例6克立硼罗的合成

将式II化合物(15.00g，38.1mmol，1.0eq)，盐酸(氯化氢的质量分数为36％；38.70g，氯化氢(13.93g，0.38mol，10eq))，THF(80mL)分别加入到反应瓶中，升温至40℃搅拌反应。反应过夜。次日TLC显示仍有少量原料剩余，后处理。加入100mL水和100mLEA，充分搅拌，分液，水相用少量EA萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩。浓缩液中加入约50mL水和30mL正庚烷，充分搅拌，析出白色固体，过滤。滤饼干燥后共得9.61g粗产品。粗品用14mLEA加热溶清后，缓慢加入15mL正庚烷，有白色固体析出，降温，过滤白色固体，干燥得8.84g纯品，即为克立硼罗，收率93％。

所得白色固体的核磁数据如下：

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ(ppm)5.11(s，2H)，5.49(s，1H)，7.08(m，4H)，7.66(m，2H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)。

MS(m/z):250.2[M-H]；HPLC：99.8％(220nm)。

实施例7克立硼罗的合成

将式II化合物(0.78g，1.98mmol，1.0eq)，甲醇(15mL)，碳酸钾(0.55g，3.97mmol，2.0eq)分别加入到反应瓶中，室温下搅拌反应过夜，次日TLC显示原料几乎反应完全，进行后处理。浓缩甲醇，加入20mL水，20mL DCM搅拌，分液，水相返萃，合并有机相，有机相水洗，干燥，浓缩，用正庚烷浆洗的0.36g白色固体，即为克立硼罗，收率72％。

经结构解析确证所得白色固体与实施例6产物相同。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种克立硼罗（I）的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

（1）将31.00g式Ⅲ所示的化合物、45.51g双（频哪醇合）二硼、26.38g乙酸钾、620mL 1,4-二氧六环和3.28g [1,1-（双苯基磷基）-二茂铁]-二氯化钯分别加入到反应瓶中，氮气置换3次，升温至85℃搅拌反应；反应约4h后TLC显示原料反应完全，进行后处理，浓缩反应液至近干，向滤液中加入300mL水搅拌约30min，过滤，上层固体干燥后得60g灰色固体；将所述灰色固体用15倍体积正庚烷加热溶解后，加入30g硅胶，搅拌30min，趁热过滤，滤液降温析出白色固体，过滤收集，干燥后得约30.05g白色固体，即为式Ⅱ所示的化合物；

，式Ⅲ中，X为溴，PG为乙酰基；

（2）将15.00g式II所示的化合物，38.70g质量分数为36%的盐酸，80mL THF分别加入到反应瓶中，升温至40℃搅拌反应，反应过夜；次日TLC显示仍有少量原料剩余，后处理；加入100mL水和100mLEA，充分搅拌，分液，水相用少量EA萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，浓缩液中加入约50mL水和30mL正庚烷，充分搅拌，析出白色固体，过滤，滤饼干燥后共得9.61g粗产品，将所述粗产品用14mLEA加热溶清后，缓慢加入15mL正庚烷，有白色固体析出，降温，过滤白色固体，干燥得8.84g纯品，即为克立硼罗；

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