CN109456347B - 一种克立硼罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及克立硼罗技术领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法，所述方法包括下述步骤：将邻氰基苯硼酸与浓硝酸进行硝化反应得到2‑氰基‑4‑硝基苯硼酸；接着经过还原反应得到2‑甲酰基‑4‑硝基苯硼酸；接着经过还原反应得到2‑羟甲基‑4‑硝基苯硼酸；接着经过缩合反应得到2‑羟基甲基‑5硝基苯硼酸半酯；接着经过还原反应，重氮化水解反应得到2‑羟基甲基‑5‑羟基苯硼酸半酯；最后与对氟苯甲腈进行醚化反应得到克立硼罗。本发明制备的克立硼罗纯度好，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及克立硼罗技术领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。
背景技术
克立硼罗（Crisaboeole），化学名称是4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，是一种磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗真菌感染，特别是用于治疗甲廯或皮肤真菌感染。由Anacro制药公司研发并于2016年12月获得FDA批准在美国上市，商品名为Eucrisa，是一种局部用药膏剂。
目前关于克立硼罗的合成路线主要由以下两条：
合成路线一是美国专利US2006234981A1 报道的一条路线，该路线以4-（4-溴-3-甲酰基苯氧基）苯甲腈为起始原料，先经硼氢化钠还原，再经氯甲醚醚化，硼酸化和环合得到克立硼罗，合成路线如下：
该路线的起始原料不易获得，需经多步反应获得，特别是该路线使用了活性极高的正丁基锂，使得硼酸化这一步反应副反应多，收率低，因此该路线工业化生产困难，难以大规模工业化生产。
合成路线二是文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2129-2132.报道的一条路线，该路线以2-溴-5-羟基苯甲醛为起始原料，先将醛进行保护，再与对氟苯甲腈醚化，脱保护、还原、硼酸化、环合得到克立硼罗，合成路线如下：
该路线虽然起始原料易得，但是反应步骤较长，总收率低，特别也是同样用了正丁基锂参与的超低温反应，使得该路线收率低，产品纯度差而难以实现大规模工业化生产。
综上所述，目前关于克立硼罗的合成路线较少，仅仅两条路线，因为原料不易获得，使用了超低温反应，副反应多，产品纯度差而难以实现工业化生产，因此发展绿色、环保、可操作性强的合成克立硼罗的路线具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种克立硼罗的制备方法。本发明制备的克立硼罗纯度好，收率高。
本发明提出的一种克立硼罗的制备方法，所述方法包括下述步骤：
S1、将邻氰基苯硼酸与浓硝酸进行硝化反应得到2-氰基-4-硝基苯硼酸；
S2、2-氰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸；
S3、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸；
S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸经过缩合反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯；
S5、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯经过还原反应，重氮化水解反应得到2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯；
S6、将2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯与对氟苯甲腈进行醚化反应得到克立硼罗。
优选地，S1中，硝化反应的反应温度为40-100℃。
优选地，S1中，硝化反应的反应温度为80℃。
优选地，S1中，硝化反应的催化剂为浓硫酸，且邻氰基苯硼酸与浓硫酸的摩尔比为1：4-6。
优选地，S1中，邻氰基苯硼酸与浓硝酸的摩尔比为1：4-6。
优选地，S2中， 2-氰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1-2。
优选地，S2中，2-氰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1.2。
优选地，S2中，还原反应的还原剂为二异丁基氢化铝。
优选地，S2中，还原反应的反应温度为-78至10℃。
优选地，S2中，还原反应的反应温度为0-10℃。
优选地，S3中，2-甲酰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1-5。
优选地，S3中，2-甲酰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：2。
优选地，S3中，还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾。
优选地，S3中，还原反应的还原剂为硼氢化钠。
优选地，S4中，缩合反应的催化剂浓度为1-10mol/L。
优选地，S4中，缩合反应的催化剂浓度为5mol/L。
优选地，S4中，缩合反应的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种。
优选地，S4中，缩合反应的催化剂为盐酸。
优选地，S4中，缩合反应的反应温度为10-50℃。
优选地，S4中，缩合反应的反应温度为30℃。
优选地，S6中，醚化反应的催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氟化铯中的至少一种。
优选地，S6中，醚化反应的催化剂为碳酸钾。
优选地，S6中，醚化反应的反应温度为60-140℃。
优选地，S6中，醚化反应的反应温度为110℃。
优选地，S6中，醚化反应的反应时间为8-24h。
优选地，S6中，醚化反应的反应时间为12h。
与现有技术相比，本发明的原料廉价易得，反应不需要超低温反应，反应温和可控，收率高，绿色环保，制备的克立硼罗纯度好，收率高。
具体实施方式
本发明提出的一种克立硼罗的制备方法的合成路线如下：
参照上述路线，本发明提出的一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤：
S1、将邻氰基苯硼酸（2）与浓硝酸进行硝化反应得到2-氰基-4-硝基苯硼酸（3）；
S2、将2-氰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸（4）；
S3、将2-甲酰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸（5）；
S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸经过缩合反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯（6）；
S5、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯经过还原反应，重氮化水解反应得到2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯（7）；
S6、将2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯与对氟苯甲腈进行醚化反应得到克立硼罗（1）。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤：
S1、2-氰基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入浓硫酸1.67kg，冰盐浴下缓慢滴加发烟硝酸1.07kg，控制反应体系的温度不超过20℃，加完后分批加入2-氰基苯硼酸500g，加完后升温至80℃反应5h，TLC监控反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，将得到的反应液倒入5 L的冰水中，有大量浅黄色固体析出，经过滤，干燥、无水乙醇重结晶得到浅黄色2-氰基-4-硝基苯硼酸；
S2、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-氰基-4-硝基苯硼酸0.5kg，冰盐浴降低反应体系的温度至0℃，缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液1.56kg，控制反应体系的温度不超过10℃，滴加完毕后在0℃继续反应2h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，将得到的反应液倒入5%的稀盐酸中，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸；
S3、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-甲酰基-4-硝基苯硼酸400g，甲醇2000mL，降低反应体系的温度至0℃，缓慢分批次向反应体系中加入硼氢化钠233g，控制反应体的温度不超过20℃，加料完毕后升温至室温继续反应2h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，0℃下向反应体系中加入5%的稀盐酸淬灭，经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸粗品，乙醇重结晶得到类浅黄色固体2-羟甲基-4-硝基苯硼酸；
S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸392g，四氢呋喃1920mL，5mol/L的稀盐酸40 mL，30℃下搅拌反应5h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，用5%的氢氧化钠调节pH至6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯粗品，经乙醇重结晶得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯；
S5、2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯277g，甲醇 1350mL，5%的钯炭5.4 g（Pd：C为0.02：1），通入氢气，室温反应5h，HPLC监控反应的进程，原料转换完毕后，过滤除去钯炭，将产品直接浓缩干，加入36.5%的浓盐酸170g，冰盐浴下缓慢滴加117g亚硝酸钠配成的500mL水溶液，滴加完毕后室升温至室温反应2h，将得到的反应液滴加到100mL50%的浓硫酸中，120℃反应2h，HPLC监控反应的进程，水解完全后，用饱和碳酸氢钠调节pH至6，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩得2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯；
S6、克立硼罗的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入对氟苯甲腈161g，2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯200g，碳酸钾221g，N,N-二甲基甲酰胺2000mL，升温至110℃反应12h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，过滤除去固体，将滤液倒入冰水中淬灭，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩得克立硼罗粗品，再经正己烷打浆，过滤、干燥得克立硼罗。
实施例2
一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤：
S1、2-氰基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入浓硫酸1.336kg，冰盐浴下缓慢滴加发烟硝酸0.856kg，控制反应体系的温度不超过20℃，加完后分批加入2-氰基苯硼酸500g，加完后升温至40℃反应5h，TLC监控反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，将得到的反应液倒入5 L的冰水中，有大量浅黄色固体析出，经过滤，干燥、无水乙醇重结晶得到浅黄色2-氰基-4-硝基苯硼酸；
S2、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-氰基-4-硝基苯硼酸0.5kg，冰盐浴降低反应体系的温度至0℃，缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液1.30kg，控制反应体系的温度不超过10℃，滴加完毕后在-78℃继续反应2h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，将得到的反应液倒入5%的稀盐酸中，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸；
S3、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-甲酰基-4-硝基苯硼酸400g，甲醇2000mL，降低反应体系的温度至0℃，缓慢分批次向反应体系中加入硼氢化钾77.5g，控制反应体的温度不超过20℃，加料完毕后升温至室温继续反应2h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，0℃下向反应体系中加入5%的稀盐酸淬灭，经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸粗品，乙醇重结晶得到类浅黄色固体2-羟甲基-4-硝基苯硼酸；
S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸392g，四氢呋喃1920mL，1mol/L的稀硫酸40 mL，10℃下搅拌反应5h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，用5%的氢氧化钠调节pH至6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯粗品，经乙醇重结晶得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯；
S5、2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯277g，甲醇 1350mL，5%的钯炭5.4 g（Pd：C为0.02：1），通入氢气，室温反应5h，HPLC监控反应的进程，原料转换完毕后，过滤除去钯炭，将产品直接浓缩干，加入36.5%的浓盐酸170g，冰盐浴下缓慢滴加117g亚硝酸钠配成的500mL水溶液，滴加完毕后室升温至室温反应2h，将得到的反应液滴加到100mL50%的浓硫酸中，120℃反应2h，HPLC监控反应的进程，水解完全后，用饱和碳酸氢钠调节pH至6，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩得2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯；
S6、克立硼罗的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入对氟苯甲腈161g，2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯200g，碳酸钠221g，N,N-二甲基甲酰胺2000mL，升温至60℃反应24h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，过滤除去固体，将滤液倒入冰水中淬灭，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩得克立硼罗粗品，再经正己烷打浆，过滤、干燥得克立硼罗。
实施例3
一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤：
S1、2-氰基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入浓硫酸2kg，冰盐浴下缓慢滴加发烟硝酸1.284kg，控制反应体系的温度不超过20℃，加完后分批加入2-氰基苯硼酸500g，加完后升温至100℃反应5h，TLC监控反应的进程，原料转化完全后冷却至室温，将得到的反应液倒入5 L的冰水中，有大量浅黄色固体析出，经过滤，干燥、无水乙醇重结晶得到浅黄色2-氰基-4-硝基苯硼酸；
S2、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-氰基-4-硝基苯硼酸0.5kg，冰盐浴降低反应体系的温度至0℃，缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液2.59kg，控制反应体系的温度不超过10℃，滴加完毕后在10℃继续反应2h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，将得到的反应液倒入5%的稀盐酸中，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸；
S3、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-甲酰基-4-硝基苯硼酸400g，甲醇2000mL，降低反应体系的温度至0℃，缓慢分批次向反应体系中加入氰基硼氢化钠388g，控制反应体的温度不超过20℃，加料完毕后升温至室温继续反应2h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，0℃下向反应体系中加入5%的稀盐酸淬灭，经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸粗品，乙醇重结晶得到类浅黄色固体2-羟甲基-4-硝基苯硼酸；
S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸392g，四氢呋喃1920mL，10mol/L的稀硝酸40 mL，50℃下搅拌反应5h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，用5%的氢氧化钠调节pH至6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯粗品，经乙醇重结晶得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯；
S5、2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯277g，甲醇 1350mL，5%的钯炭5.4 g（Pd：C为0.02：1），通入氢气，室温反应5h，HPLC监控反应的进程，原料转换完毕后，过滤除去钯炭，将产品直接浓缩干，加入36.5%的浓盐酸170g，冰盐浴下缓慢滴加117g亚硝酸钠配成的500mL水溶液，滴加完毕后室升温至室温反应2h，将得到的反应液滴加到100mL50%的浓硫酸中，120℃反应2h，HPLC监控反应的进程，水解完全后，用饱和碳酸氢钠调节pH至6，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩得2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯；
S6、克立硼罗的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入对氟苯甲腈161g，2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯200g，碳酸铯221g，N,N-二甲基甲酰胺2000mL，升温至140℃反应8h，HPLC监控反应的进程，原料转化完全后，过滤除去固体，将滤液倒入冰水中淬灭，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩得克立硼罗粗品，再经正己烷打浆，过滤、干燥得克立硼罗。
统计实施例1中各步骤的纯度和收率如下表：
| 项目 | 纯度（%） | 收率（%） |
| S1 | 99.2 | 78 |
| S2 | 98.9 | 82 |
| S3 | 99.4 | 98 |
| S4 | 98.6 | 78 |
| S5 | 98.8 | 86 |
| S6 | 99.7 | 95 |
由上表可知，本发明具有较好的纯度和收率。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
S1、将邻氰基苯硼酸与浓硝酸进行硝化反应得到2-氰基-4-硝基苯硼酸；
S2、2-氰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸；
S3、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸；
S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸经过缩合反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯；
S5、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯经过还原反应，重氮化水解反应得到2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯；
S6、将2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯与对氟苯甲腈进行醚化反应得到克立硼罗；
上述反应的工艺路线如下：
S1中，硝化反应的催化剂是浓硫酸；硝化反应的反应温度为40-100℃；邻氰基苯硼酸与浓硫酸的摩尔比为1：4-6；邻氰基苯硼酸与浓硝酸的摩尔比为1：4-6；
S2中，还原反应的还原剂为二异丁基氢化铝； 2-氰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1-2；还原反应的反应温度为-78至10℃；
S3中，还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾； 2-甲酰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1-5；
S4中，缩合反应的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种；缩合反应的催化剂浓度为1-10mol/L；缩合反应的反应温度为10-50℃；
S6中，醚化反应的催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氟化铯中的至少一种；醚化反应的反应温度为60-140℃；醚化反应的反应时间为8-24h。
2.根据权利要求1所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S1中，硝化反应的反应温度为80℃。
3. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S2中，2-氰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1.2。
4. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S2中，还原反应的反应温度为0-10℃。
5. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S3中，2-甲酰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：2；S3中，还原反应的还原剂为硼氢化钠。
6. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S4中，缩合反应的催化剂浓度为5mol/L； S4中，缩合反应的催化剂为盐酸。
7. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S4中，缩合反应的反应温度为30℃。
8. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S6中，醚化反应的催化剂为碳酸钾。
9. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S6中，醚化反应的反应温度为110℃。
10. 根据权利要求1或2所述克立硼罗的制备方法，其特征在于， S6中，醚化反应的反应时间为12h。
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