CN110643659B - 一种合成地西他滨的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成地西他滨的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以5‑氮杂胞嘧啶和2’‑脱氧鸟苷为原料，在N‑脱氧核糖转移酶(NTD)的作用下发生碱基交换得到地西他滨粗品，采用羧酸乙烯酯作为酰化试剂能够直接在水中实现粗品地西他滨的酰化再经过碱解得到高纯地西他滨成品。整个过程仅需三步，解决了易水解粗品地西他滨采用生物发酵法水溶液中提取问题，避免使用昂贵的1‑氯‑2‑脱氧核糖等试剂，降低了原料成本。

Description

一种合成地西他滨的方法
技术领域
本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶核苷的合成，具体涉及一种合成地西他滨的方法。
背景技术
地西他滨，化学名：1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，CAS号：2353-33-5，分子式为C8H12N4O4，是一种重要的抗病毒类药物，目前文献报道的方法有以下几种：
J.Pliml等人在1964年首次报道了地西他滨的合成方法，采用硅醚保护5-氮杂胞嘧啶和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合，经过氨解得到产物地西他滨。
A.Pískala等人报道了以1-氯-3,5-二乙酰氧基-2-D-核糖为原料，与硅醚保护5-氮杂胞嘧啶进行缩合，再经过碱解得到单一构型地西他滨。
Be氮杂Hattar等人报道了以1-甲氧基-2-脱氧-D核糖为原料，经过Fmoc保护再和硅醚保护的5-氮杂胞嘧啶，在四氯化锡催化下缩合，经过水解得到地西他滨。
以上方法中，都是采用缩合方式进行，需要四氯化锡等金属催化剂，后处理时不可避免地带来一定污染。随着环保要求的提高和绿色化学的发展，采用生物酶进行地西他滨的合成将是非要有潜力的工业化方法。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了本发明公开了一种采用生物酶方法合成地西他滨的工艺路线。以5-氮杂胞嘧啶和2’-脱氧鸟苷为原料，在碱基转移酶的作用下发生碱基交换得到地西他滨粗品，采用羧酸乙烯酯作为酰化试剂能够直接在水中实现粗品地西他滨的酰化再经过碱解得到高纯度地西他滨成品。整个过程仅需三步，解决了易水解粗品地西他滨采用生物发酵法水溶液中提取问题，避免使用昂贵的1-氯-2-脱氧核糖等试剂，降低了原料成本。
本发明中采用的合成地西他滨方法，经过三步完成，反应方程式为：
Figure GDA0003810154990000021
本发明中采用生物酶方法合成地西他滨，具体包括如下步骤：
第一步，将5-氮杂胞嘧啶、2’-脱氧鸟苷和水混合，加入催化量生物酶恒温反应，直至产品含量达到≥40％，降温过滤，滤液为地西他滨水溶液；其中生物酶为N-脱氧核糖转移酶，简称NTD，具体为密西根克雷伯氏菌，产酶菌株编号：DUR201505001菌株保藏号：CGMCC16111。(参考申请人已公开专利，申请号201811103551.5)
第二步，将地西他滨水溶液加入羧酸乙烯酯和无机碱，反应得到乙酰化地西他滨，萃取分离，浓缩结晶得到二乙酰地西他滨；
第三步，将二乙酰地西他滨与醇溶剂混合，加入碱脱乙酰基，降温抽滤，醇溶剂精制得到地西他滨。
进一步地，在上述技术方案中，所述羧酸乙烯酯选自甲酸乙烯酯、醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯或碳酸锂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中5-N胞嘧啶和脱氧鸟苷的摩尔比为1:1.04。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中所用醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中碱选自氨甲醇、氨乙醇、氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中恒温反应为30℃，降温过滤为滤掉反应产生鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中采用无水乙醇进行精制。
本发明核心在于如何有效将易水解粗品地西他滨，在进行生物发酵后，从水溶液中有效提取分离。采用乙酰化衍生后再水解的方法有效地解决了该技术难题。
发明的有益效果：
1、反应路线新颖，避免了采用5-氮杂胞嘧啶和1-氯-2-脱氧-二乙酰核糖的在四氯化锡催化下缩合，减少了步骤。
2、减少了有机溶剂的使用，减少了固废、液废的产生，降低了环保成本。
3、和传统工艺比，工艺操作简单，在公斤级验证中收率稳定，重现性良好，为放大生产提供了可靠的数据支撑。
具体实施例：
实施例1
Figure GDA0003810154990000041
第一步：在三口瓶中加入水200mL、5-氮杂胞嘧啶20g(0.179mol)和2’-脱氧鸟苷45g(0.186mol)，搅拌均匀后加入NTD 2g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨液相纯度达到40％，降温至5℃过滤除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤液中地西他滨的液相归一化纯度80％。
第二步：在上述滤液中加入醋酸乙烯酯35g(0.407mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸钠水溶液173g，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL*2萃取，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至50mL，降温结晶抽滤得二乙酰地西他滨35g，液相纯度达到99％。
第三步：将二乙酰地西他滨35g(0.112mol)分散于300mL甲醇中，缓慢加入氨甲醇60mL，控温20-25℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失，浓缩回收氨甲醇，然后再向浓缩物中加入200mL乙醇进行精制，得产品地西他滨22g，熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.5％。
实施例2
Figure GDA0003810154990000051
第一步：在三口瓶中加入水200mL、5-氮杂胞嘧啶20g(0.179mol)和2’-脱氧鸟苷49.7g(0.186mol)，搅拌均匀后加入NTD 2g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨的液相纯度达到39％，降温至5℃过滤，除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤液地西他滨液相归一化纯度达到80％。
第二步：在上述滤液中加入丙酸乙烯酯40.7g(0.407mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸钠水溶液173g，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL*2萃取，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至50mL，降温结晶抽滤得二丙酰地西他滨33g，液相纯度达到99％。
第三步：将二丙酰地西他滨33g(0.096mol)分散于300mL甲醇中，缓慢加入氨甲醇60mL，控温20-25℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失，浓缩回收氨甲醇，然后再向浓缩物中加入200mL乙醇进行精制，得产品地西他滨19g熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.2％。
实施例3
Figure GDA0003810154990000061
第一步：在三口瓶中加入水200mL、5-氮杂胞嘧啶20g(0.179mol)和2’-脱氧鸟苷49.7g(0.186mol)，搅拌均匀后加入NTD 2g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨的液相含量在41％，降温至5℃过滤除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤滤液地西他滨液相归一化纯度达到81％。
第二步：在上述滤液中加入醋酸乙烯酯35g(0.407mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸钾水溶液225g，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL*2萃取，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至50mL，降温结晶抽滤得二乙酰地西他滨33g，液相纯度达到98.9％。
第三步：将二乙酰地西他滨33g(0.105mol)分散于300mL甲醇中，缓慢加入氨甲醇60mL，控温20℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失，浓缩回收氨甲醇，然后再向浓缩物中加入200mL乙醇进行精制，得产品地西他滨20g熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.3％。
实施例4
Figure GDA0003810154990000071
第一步：在三口瓶中加入水200mL、5-氮杂胞嘧啶20g(0.179mol)和2’-脱氧鸟苷49.7g(0.186mol)，搅拌均匀后加入NTD 2g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨的液相含量在40％，降温至5℃过滤除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤液地西他滨液相归一化纯度达到79％。
第二步：在上述滤液中加入醋酸乙烯酯35g(0.407mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸铯水溶液530g，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL*2萃取，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至50mL，降温结晶抽滤得二乙酰地西他滨31g，液相纯度达到99.1％。
第三步：将二乙酰地西他滨31g(0.099mol)分散于300mL甲醇中，缓慢加入氨甲醇60mL，控温20-25℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失浓缩回收氨甲醇，然后再向浓缩物加入200mL乙醇进行精制，得产品地西他滨18g熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.5％。
实施例5
Figure GDA0003810154990000081
第一步：在三口瓶中加入水200mL、5-氮杂胞嘧啶20g(0.179mol)和2’-脱氧鸟苷49.7g(0.186mol)，搅拌均匀后加入NTD 2g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨的液相含量在39.5％，降温至5℃过滤除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤液地西他滨液相归一化纯度达到80％。
第二步：在上述滤液中加入醋酸乙烯酯35g(0.407mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸钾水溶液225g，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL*2萃取，合并有机相加硫酸钠干燥，浓缩至50mL，降温结晶抽滤得二乙酰地西他滨35g，液相纯度达到98.6％。
第三步：将二乙酰地西他滨35g(0.112mol)分散于300mL甲醇中，缓慢加入氨乙醇60mL，控温20-25℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失，浓缩回收氨乙醇，然后再向浓缩物中加入200mL乙醇进行精制，得产品地西他滨22g熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.3％。
实施例6
Figure GDA0003810154990000091
第一步：在三口瓶中加入水200mL、5-氮杂胞嘧啶20g(0.179mol)和2’-脱氧鸟苷49.7g(0.186mol)，搅拌均匀后加入NTD 2g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨的液相含量在40.3％，降温至5℃过滤除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤液地西他滨液相归一化纯度达到81％。
第二步：在上述滤液中加入醋酸乙烯酯35g(0.407mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸钾水溶液225g，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL*2萃取，合并有机相加硫酸钠干燥，浓缩至50mL，降温结晶抽滤得二乙酰地西他滨35g，液相纯度达到99％。
第三步：将二乙酰地西他滨35g(0.112mol)分散于300mL甲醇中，缓慢加入氢氧化钠8g，控温20-30℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失，加入浓盐酸调pH至中性然后浓缩，再向浓缩物中加入200mL乙醇进行精制，得产品地西他滨19g熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.5％。
实施例7
Figure GDA0003810154990000101
第一步：在反应釜内加入水20L、5-氮杂胞嘧啶2Kg(179mol)和2’-脱氧鸟苷5.0Kg(186mol)，搅拌均匀后加入NTD 200g，控温30-32℃反应48h。液相跟踪反应，地西他滨的液相含量在40％，降温至5℃过滤除掉生成的鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶，滤液地西他滨液相归一化纯度达到81％。
第二步：在上述滤液中加入醋酸乙烯酯3.5Kg(40.7mol)，控温20-25℃下，缓慢滴加25％碳酸钾水溶液22.5Kg，保持反应液体系pH值在8-9之间，滴加完毕TLC跟踪反应至地西他滨原料反应完全，加入乙酸乙酯80L*2萃取，合并有机相加硫酸钠干燥，浓缩至50L，降温结晶抽滤得二乙酰地西他滨3.5Kg，液相纯度达到99％。
第三步：将二乙酰地西他滨3.5Kg(11.2mol)分散于300L甲醇中，缓慢加入氨甲醇6L，控温20-25℃反应2h，液相跟踪反应至原料基本消失，浓缩回收氨甲醇，然后再向浓缩物中加入200L乙醇进行精制，得产品地西他滨2.1Kg熔点：155.5-156.7℃，液相纯度99.5％。

Claims (6)

1.一种合成地西他滨的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，将5-氮杂胞嘧啶、2’-脱氧鸟苷和水混合，加入催化量N-脱氧核糖转移酶恒温反应，直至产品含量达到≥40％，降温过滤，滤液为地西他滨水溶液；
第二步，将地西他滨水溶液加入羧酸乙烯酯和无机碱反应，萃取分离，浓缩结晶得到二酰基地西他滨；所述羧酸乙烯酯选自甲酸乙烯酯、醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯；所述二酰基地西他滨选自如下结构：
Figure FDA0003821056470000011
第三步，将二酰基地西他滨与醇溶剂混合，加入碱脱酰基，醇溶剂精制得到地西他滨。
2.根据权利要求1所述合成地西他滨的方法，其特征在于：第二步中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯或碳酸锂。
3.根据权利要求1所述合成地西他滨的方法，其特征在于：第三步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述合成地西他滨的方法，其特征在于：第三步中，碱选自氨甲醇、氨乙醇、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述合成地西他滨的方法，其特征在于：第一步中，恒温反应为30-32℃，降温过滤为滤掉反应产生鸟嘌呤和未反应的5-氮杂胞嘧啶。
6.根据权利要求1或3所述合成地西他滨的方法，其特征在于：第三步中，采用无水乙醇溶剂进行精制。
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