CN111979287A - 一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种7‑苯乙酰氨基‑3‑无‑3‑头孢‑4‑羧酸的制备方法。本发明将中间体3(结构如式I所示)、酚化剂以及酸催化剂混合进行脱羧基保护基反应，得到中间体4(结构如式II所示)；在酰化酶的作用下，将中间体4进行脱氨基保护基反应，得到7‑苯乙酰氨基‑3‑无‑3‑头孢‑4‑羧酸。本发明提供的制备方法采用酚化法脱除中间体3中4号位的羧基保护基，无需使用氢气，在反应过程中不会产生高盐废水，安全性高，酚化剂可回收套用，环境污染小；本发明提供的方法脱除羧基保护基的整个过程反应条件温和，操作简单，易于产业化生产，最终产品纯度≥99.5％，最大单杂≤0.15％。
Figure DDA0002691840330000011

Description

一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成生产技术领域，尤其涉及一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(以下简称7-ANCA)是制备第三代头孢唑肟等药物的母核，具有广阔的市场前景。
目前，7-ANCA主要以3-羟基头孢为起始原料进行合成，合成路线包括以下几个步骤：(1)3-羟基头孢噻嗪环双键还原；(2)3-羟基头孢羟基消除；(3)母核4号位羧酸保护基脱除；(4)母核7号位苯乙酰氨基脱除，得到7-ANCA并回收副产物苯乙酸。
其中对母核4号位的脱除是较为关键的一步，目前已公开的合成方法中，脱除4号位羧酸保护基的方法主要有：(1)三氯化铝水解法，这种方法在三氯化铝水解过程中会产生氯化氢气体，对环境以及人员危害较大，同时该方法会产生高盐废水，对环境污染较大；(2)催化加氢法，这种方法反应过程中需要通入氢气，且需要加热回流，工艺风险性较大。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法。本发明提供的制备方法采用酚化法脱除母核4号位上的羧基保护基，操作简单、环境污染小、条件温和、安全性好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)提供中间体3，所述中间体3具有式I所示结构：
Figure BDA0002691840310000011
(2)将所述中间体3、酚化剂以及酸催化剂混合进行脱羧基保护基反应，得到中间体4；所述中间体4具有式II所示结构：所述酚化剂为酚类化合物；
Figure BDA0002691840310000021
(3)在酰化酶的作用下，将中间体4进行脱氨基保护基反应，得到7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸。
优选的，所述酚化剂包括苯酚、邻甲苯酚、间甲苯酚和对甲苯酚中的一种或几种。
优选的，所述酚化剂的用量为中间体3质量的5～7倍。
优选的，所述酸催化剂包括磷酸、甲基磺酸和草酸中的一种或几种。
优选的，所述酸催化剂和中间体3的摩尔比为(0.01～0.05):1。
优选的，所述脱羧基保护基反应的温度为35～45℃，时间为4～8h。
优选的，所述脱羧基保护基反应完成后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
将所得产物料液和酯类溶剂混合，然后向所得混合液中加入碱性水溶液进行萃取，得到水层，将所述水层用酯类溶剂洗涤后进行减压蒸馏，得到净化后的水层。
优选的，所述酯类溶剂包括乙酸丁酯、乙酸丙酯和甲酸丁酯中的一种或几种。
优选的，所述碱性水溶液包括碳酸氢钾水溶液和/或碳酸氢钠水溶液。
优选的，萃取所得有机层通过加水蒸馏分别回收酚化剂和酯类溶剂。
本发明提供了一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：首先提供中间体3(结构如式I所示)，然后将中间体3、酚化剂以及酸催化剂混合进行脱羧基保护基反应，得到中间体4(结构如式II所示)；在酰化酶的作用下，将中间体4进行脱氨基保护基反应，得到7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸。本发明提供的制备方法采用酚化法脱除中间体3中4号位的羧基保护基，无需使用氢气，在反应过程中也不会产生高盐废水，安全性好，且酚化剂可回收套用，环境污染小；本发明提供的制备方法脱除羧基保护基的过程反应条件温和，操作简单，更易于产业化生产，最终产品纯度≥99.5％，最大单杂≤0.15％。
附图说明
图1为实施例2制备的7-ANCA的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)提供中间体3，所述中间体3具有式I所示结构：
Figure BDA0002691840310000031
(2)将所述中间体3、酚化剂以及酸催化剂混合进行脱羧基保护基反应，得到中间体4；所述中间体4具有式II所示结构：
Figure BDA0002691840310000032
(3)在酰化酶的作用下，将中间体4进行脱氨基保护基反应，得到7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸。
本发明首先提供中间体3，所述中间体3具有式I所示结构。本发明对所述中间体3的制备方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明的具体实施例中，所述中间体3的合成路线优选为：以3-羟基头孢为起始原料，先用硼氢化钾还原母核3位和4位之间的双键，然后用甲磺酰氯酯化3位羟基，再用二乙胺脱除3位甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键得中间体3；本发明对所述各个步骤的制备条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件即可。
在本发明中，所述中间体3的合成路线如式A所示：
Figure BDA0002691840310000041
得到中间体3后，本发明将所述中间体3、酚化剂以及酸催化剂混合进行脱羧基保护基反应，得到中间体4；所述中间体4具有式II所示结构。在本发明中，所述酚化剂为酚类化合物，优选包括苯酚、邻甲苯酚、间甲苯酚和对甲苯酚中的一种或几种；所述酚化剂的用量优选为中间体3质量的5～7倍；所述酸催化剂优选包括磷酸、甲基磺酸和草酸中的一种或几种；所述酸催化剂和中间体3的摩尔比优选为(0.01～0.05):1，更优选为(0.02～0.04):1。
在本发明中，所述脱羧基保护基反应的温度优选为35～45℃，更优选为38～42℃；时间优选为4～8h，更优选为5～6h。
在本发明的具体实施例中，优选先将中间体3和酚化剂混合，然后升温至35～45℃，再加入酸催化剂进行反应。
在本发明中，所述脱羧基保护基反应的反应式如式B所示：
Figure BDA0002691840310000042
在本发明中，所述脱羧基保护基反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所得产物料液和酯类溶剂混合，然后向混合液中加入碱性水溶液进行萃取，得到水层，将所述水层用酯类溶剂进行洗涤，得到净化后的水层。
在本发明中，所述酯类溶剂优选包括乙酸丁酯、乙酸丙酯和甲酸丁酯中的一种或几种；所述和产物料液混合的酯类溶剂和洗涤用酯类溶剂的种类可以相同，也可以不同，优选相同；所述混合时，产物料液和酯类溶剂的体积比优选为1:1.2；所述碱性水溶液优选为碳酸氢钾水溶液和/或碳酸氢钠水溶液；所述碱性水溶液的质量分数优选为3％；所述碱性水溶液的用量优选为产物料液和酯类溶剂混合液总体积的1～2倍。
加入碱性水溶液后，本发明优选将混合液在常温下搅拌30min，然后进行静置分层，其中上层为有机层，主要成分为酚化剂和酯类溶剂，下层为水层，主要成分为中间体4；将水层和有机层分离后，本发明优选通过加水蒸馏分别回收有机层中的酚化剂和酯类溶剂；在本发明中，所述加水蒸馏具体为将有机层和水混合，然后进行蒸馏，酯类溶剂和水形成共沸被蒸出，剩余物为酚化剂，本发明对所述水的用量以及蒸馏的温度条件没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的条件即可；本发明优选将回收后的酚化剂和酯类溶剂重复利用；所述水层优选用酯类溶剂洗涤后进行减压蒸馏，得到净化后的水层；本发明对所述洗涤的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法即可；本发明对所述减压蒸馏的条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的减压蒸馏条件即可。
后处理完成后，本发明在酰化酶的作用下，将中间体4进行脱氨基保护基反应，得到7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸(7-ANCA)。本发明优选直接向上述步骤所得净化后的水层中加入酰化酶进行反应。在本发明中，所述酰化酶优选为固定化青霉素酰化酶，具体为固定化青霉素酰化酶IPA-750；所述酰化酶和中间体3的质量比优选为1:1；所述脱氨基保护基反应的温度优选为30～35℃，时间优选为2～2.5小时；所述脱氨基保护基反应的pH值优选为7～9；本发明优选在反应过程中向反应液中滴加10wt％的碳酸钠溶液，以将反应液的pH值控制在7～9。
在本发明中，所述脱氨基保护基反应的反应式如式C所示：
Figure BDA0002691840310000051
脱氨基保护基反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理；所述后处理优选包括以下步骤：
将所得产物料液过滤，回收酰化酶，收集滤液；将所述滤液降温至5℃，然后调节pH值至3.2，析出白色固体后进行养晶，之后依次进行过滤和减压干燥，得到白色固体粉末，即为7-ANCA。
在本发明中，所述调节pH值用试剂优选为6mol/L的盐酸溶液；所述养晶的时间优选为1h。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
将50.2g(0.1mol)3-羟基头孢和600mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌20min，降温至-60～-50℃；加入硼氢化钾11.4g(0.22mol)，控制温度-60～-50℃滴加甲醇200mL，搅拌反应2小时。反应结束后升温至加入5％氯化钠溶液200mL、水200mL洗涤，分层，有机层减压浓缩干，得到固体产物(中间体1)。向固体产物中加入二氯甲烷600mL，向体系中加入甲磺酰氯16.0g(0.14mol)，0℃下，1h内滴加三乙胺13.13g(0.13mol)，加毕后继续搅拌0.5h，反应得到包括中间体2的产物料液。1h内，向包括中间体2的产物料液中滴加二乙胺10.95g(0.15mol)，加毕后，继续搅拌0.5h。加入用3％硫酸溶液200mL，室温搅拌0.5h；分层，有机层减压浓缩；向残余物中加入200mL甲醇，充分搅拌，分散析出的固体。向固体中加入20mL甲醇，降温至0℃，慢速搅拌1h，过滤，50℃减压干燥，得到中间体3，白色固体42.67g，收率85.0％。
实施例2
在三口瓶中加入39g(0.08mol)中间体3，加入200mL苯酚升温至45℃搅拌溶解，之后再加入草酸0.36g(0.004mol，与中间体3的摩尔比为0.05:1)之后控制温度45℃保温反应8小时。反应结束后向体系中加入乙酸丁酯150mL，搅拌混合后，向体系中加入3wt％的碳酸氢钾水溶液400mL，常温下搅拌30分钟，分层，上层有机层分别回收苯酚和乙酸丁酯，下层水层拿乙酸丁酯100mL洗涤一次后，减压蒸出体系残留乙酸丁酯，得到净化后的水层。
向净化后的水层中加入39g固定化青霉素酰化酶IPA-750，保持温度35℃，用10wt％的Na2CO3溶液控制pH值8～9，反应时间为2h。反应结束后，过滤回收固定化青霉素酰化酶，收集滤液，将滤液降温至5℃，使用6mol/L的盐酸调节pH至3.2，析出白色固体后，养晶1小时，然后进行过滤，减压干燥，得白色固体粉末7-ANCA14.4g(以中间体3计算，7-ANCA的质量收率为36.9％)，HPLC纯度为99.8％，最大单杂为0.09％。
图1为所得7-ANCA的高效液相色谱图，表1为谱图数据；根据图1可以看出，本发明制备的产物在8.070min的峰面积最大，符合7-ANCA峰的保留时间，说明本发明制备的7-ANCA纯度较高，通过对峰面积进行积分计算，可得7-ANCA纯度为99.8％。
表1谱图数据
峰号 保留时间 面积 面积％ 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP)
1 4.258 1654 0.038 5011 -- --
2 4.735 943 0.021 7256 1.778 2.064
3 8.070 4391631 99.771 4620 0.692 9.565
4 9.679 3873 0.088 12647 0.920 3.928
5 19.748 3630 0.082 15897 0.942 20.783
总计 4401730 100.000
实施例3
在三口瓶中加入39g(0.08mol)中间体3，加入200mL对甲苯酚升温至40℃搅拌溶解，之后再加入草酸0.19g(0.002mol，与中间体3的摩尔比为0.025:1)之后控制温度40℃保温反应6小时。反应结束后向体系中加入甲酸丁酯150mL，搅拌混合后，向体系中加入3wt％的碳酸氢钠水溶液500mL，常温下搅拌30分钟，分层，上层有机层分别回收苯酚和甲酸丁酯，下层水层用甲酸丁酯100mL洗涤一次后，减压蒸出体系残留甲酸丁酯，得到净化后的水层。
向净化后的水层中加入39g固定化青霉素酰化酶IPA-750，保持温度35～40℃，用10wt％的Na2CO3溶液控制pH值7～8，反应时间为2.5h。反应结束后，过滤回收固定化青霉素酰化酶，收集滤液，将滤液降温至5℃，使用6mol/L的盐酸调节pH至3.2，析出白色固体后，养晶1小时。过滤，减压干燥，得白色固体粉末7-ANCA14.0g(以中间体3计算，质量收率为35.9％)，HPLC纯度为99.8％，最大单杂为0.09％。
实施例4
在三口瓶中加入39g(0.08mol)中间体3，加入200mL邻甲苯酚升温至40℃溶解，之后再加入磷酸0.19g(0.002mol，与中间体3的摩尔比为0.025:1)之后控制温度40℃保温反应4小时。反应结束后向体系中加入甲酸丁酯150mL，搅拌混合后，向体系中加入3wt％的碳酸氢钠水溶液500mL，常温下搅拌30分钟，分层，上层有机层分别回收苯酚和甲酸丁酯，下层水层用甲酸丁酯100mL洗涤一次后，减压蒸出体系残留甲酸丁酯，得到净化后的水层。
向净化后的水层中加入39g固定化青霉素酰化酶IPA-750，保持温度35～40℃，用10wt％的Na2CO3溶液控制pH值7～8，反应时间为2h。反应结束后，过滤回收固定化青霉素酰化酶，收集滤液，将滤液降温至5℃，使用6mol/L的盐酸调节pH至3.2，析出白色固体后，养晶1小时。过滤，减压干燥，得白色固体粉末7-ANCA14.1g(以中间体3计算，质量收率为36.2％)，HPLC纯度为99.7％，最大单杂为0.11％。
实施例5
在三口瓶中加入39g(0.08mol)中间体3，加入200mL间甲苯酚升温至35℃搅拌溶解，之后再加入甲磺酸0.08g(0.0008mol，与中间体3摩尔比为0.01:1)之后控制温度35℃保温反应4小时。反应结束后向体系中加入乙酸丙酯150mL，搅拌混合后，向体系中加入3wt％的碳酸氢钾水溶液450mL，常温下搅拌30分钟，分层，上层有机层分别回收苯酚和乙酸丙酯，下层水层用乙酸丙酯100mL萃取一次后，减压蒸出体系残留乙酸丙酯，得到净化后的水层。
向净化后的水层中加入39g固定化青霉素酰化酶IPA-750，保持温度35～40℃，用10wt％的Na2CO3溶液控制pH值7～8，反应时间为2.5h。反应结束后，过滤回收固定化青霉素酰化酶，收集滤液，将滤液降温至5℃，使用6mol/L的盐酸调节pH至3.2，析出白色固体后，养晶1小时。过滤，减压干燥，得白色固体粉末7-ANCA13.8g(以中间体3计算，质量收率为35.4％)，HPLC纯度为99.6％，最大单杂≤0.13％。
实施例6
在三口瓶中加入39g(0.08mol)中间体3，加入200mL苯酚升温至45℃搅拌溶解，之后再加入磷酸0.23g(0.002mol，与原料摩尔比为0.03)之后控制温度45℃保温反应5小时。反应结束后向体系中加入乙酸丁酯150mL，搅拌混合后，向体系中加入3％碳酸氢钾水溶液500mL，常温下搅拌30分钟，分层，上层有机层分别回收苯酚和乙酸丁酯，下层水层用乙酸丁酯100mL萃取一次后，减压蒸出体系残留乙酸丁酯，得到净化后的水层。
向净化后的水层中加入39g固定化青霉素酰化酶IPA-750，保持温度35～40℃，用10wt％的Na2CO3溶液控制pH值7～8，反应时间为2h。反应结束后，过滤回收固定化青霉素酰化酶，收集滤液，将滤液降温至5℃，使用6mol/L的盐酸调节pH至3.2，析出白色固体后，养晶1小时。过滤，减压干燥，得白色固体粉末7-ANCA14.3g(以中间体3计算，质量收率为36.7％)，HPLC纯度为99.7％，最大单杂为0.10％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)提供中间体3，所述中间体3具有式I所示结构：
Figure FDA0002691840300000011
(2)将所述中间体3、酚化剂以及酸催化剂混合进行脱羧基保护基反应，得到中间体4；所述中间体4具有式II所示结构：所述酚化剂为酚类化合物；
Figure FDA0002691840300000012
(3)在酰化酶的作用下，将中间体4进行脱氨基保护基反应，得到7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酚化剂包括苯酚、邻甲苯酚、间甲苯酚和对甲苯酚中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酚化剂的用量为中间体3质量的5～7倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂包括磷酸、甲基磺酸和草酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂和中间体3的摩尔比为(0.01～0.05):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧基保护基反应的温度为35～45℃，时间为4～8h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧基保护基反应完成后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
将所得产物料液和酯类溶剂混合，然后向所得混合液中加入碱性水溶液进行萃取，得到水层，将所述水层用酯类溶剂洗涤后进行减压蒸馏，得到净化后的水层。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂包括乙酸丁酯、乙酸丙酯和甲酸丁酯中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液包括碳酸氢钾水溶液和/或碳酸氢钠水溶液。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，萃取所得有机层通过加水蒸馏分别回收酚化剂和酯类溶剂。
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