CN114540454A - 一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体 - Google Patents

一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗生素药物合成的技术领域，涉及一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，所述方法包括：

Description

一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体
技术领域
本发明属于抗生素药物合成的技术领域，涉及一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体。
背景技术
盐酸头孢卡品匹酯的化学名为2，2-二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯盐酸盐一水合物，其化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003538646660000011
盐酸头孢卡品匹酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate)是由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市，专利于2005年期满，在我国没有行政保护。头抱卡品匹酯是第三代可口服头孢类抗生素。药理研究结果表明了头孢卡品匹酯较现有可口服的头孢类品种抗菌活性更强，剂量更小，对成人、儿童均取得了良好的临床效果及细菌学效果，是一种安全性好、疗效高的口服头孢菌素。其药理是进入人体吸收时，被肠壁上的酯酶迅速水解成头孢卡品，分布到血液与组织中，对需氧与厌氧的革兰氏阳性菌、阴性菌表现了广谱的抗菌作用，且对β-内酰胺酶稳定。
US4731361最早公开报道了头孢卡品匹酯及其制备方法。其制备方法是以侧链酸化合物1与母核结构化合物2为起始物料，先经过酰化反应，然后在三氟乙酸的作用下，脱氨基Boc保护基反应得到产品头孢卡品匹酯。该方法的起始物料化合物2比较难以购买，制备价格昂贵，不能经济地制备头孢卡品匹酯，并且使用三氟乙酸进行脱氨基Boc保护基，三氟乙酸酸性较强，可促使顺式噻唑戊烯酰基侧链双键发生重排作用以及头孢母核上的羧酸酯进行分解，容易产生杂质，影响产品的质量。
Figure BDA0003538646660000021
WO2008155615公开报道了一种制备头孢卡品匹酯的方法，其制备方法是以侧链酸化合物1与母核D-7-ACA为起始物料，经过硅烷化反应、酰化反应、氨甲酰化反应、酯化反应、脱氨基保护基反应，得到产品头孢卡品匹酯。在最后一步反应中，使用三氟化硼和四氯化钛等强酸脱氨基保护基，在实际操作中，由于它们的酸性较强，会发生头孢母核3位与4位基团裂解的反应，容易产生杂质与副产物，使产品的质量受到较大的影响。
Figure BDA0003538646660000031
CN102796117公开报道了一种盐酸头孢卡品匹酯的制备方法，其制备方法是以N-Boc保护的头孢卡品酯经过脱除氨基Boc保护基，再与盐酸成盐得到产品盐酸头孢卡品匹酯。在脱氨基保护基反应时，使用氯化铝与盐酸等进行脱氨基保护基反应，氯化铝属于路易斯酸，脱氨基保护反应时原料残留较大造成的收率也较低，且反应温度为低温，能耗高，后期产生大量的废盐，对环境造成严重污染，不适合生产。盐酸属于Bronsted质子强酸，可促使顺式噻唑戊烯酰基侧链双键发生重排作用，可能使头孢母核发生开环，容易产生杂质，影响产品质量。
Figure BDA0003538646660000032
CN101717344公开报道了一种制备盐酸头孢卡品匹酯的方法，其制备方法是以母核7-ACA为起始物料，经过水解反应、缩合反应、酰化反应、酯化反应、氨甲酰化反应、脱氨基保护基反应，得到产品盐酸头孢卡品匹酯。在脱氨基保护基反应时，使用苯酚进行裂解反应，由于头孢抗生素化合物不稳定，在高温80℃，苯酚作为裂解剂脱去氨基Boc保护基，容易发生副反应，产生杂质，且苯酚本身作为一种杂质也难以除去，最终影响产品的质量。
Figure BDA0003538646660000041
发明内容
本发明针对现有技术的不同，提供了一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体，反应条件更加温和，得到产品的纯度更高，对环境更加友好。
为解决上述技术问题，本发明的目的通过下述技术方案得以实现：
一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，所述方法包括：
Figure BDA0003538646660000051
(1)式(IV)所示化合物经酸和碱先后处理后得到式(III)所示化合物，式(III)所示化合物经过酶解后得到式(II)所示化合物，所述酶解所用的酶为IPA-750酶；
(2)式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并与盐酸成盐得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，所述步骤(1)进一步包括：在有机溶剂与水的混合溶液中加入式(IV)所示化合物，滴加稀硫酸，洗涤分层后取有机层料液，加入氢氧化钠溶液，洗涤分层后取水层料液，加入IPA-750酶，并加入碳酸钠溶液调节pH，控温反应后过滤，使用稀盐酸调节pH并析晶得到式(II)所示化合物。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，步骤(1)中的具体反应条件包括：酶解反应控制pH进行，反应前先使用碳酸钠调节pH至7.0-9.0，反应后使用稀盐酸调节pH至3.0-5.0以析晶；所述酶解反应在20℃-40℃进行；所述IPA-750酶与式(IV)所示化合物的质量比为1：0.4-1：0.6，优选为1：0.5。
进一步的，步骤(1)可以细分为以下步骤：
(1-a)在有机溶剂F与水混合液中，加入式(IV)所示化合物，搅拌均匀；
(1-b)控制反应温度，滴加稀硫酸；
(1-c)控制料液温度，洗涤分层；
(1-d)往有机层料液中，加入氢氧化钠溶液；
(1-e)控制料液温度，洗涤分层；
(1-f)往水层料液中，加入IPA-750酶，并加入碳酸钠溶液调节pH；
(1-g)控温反应2小时；
(1-h)过滤，使用稀盐酸调节pH，析晶得到式(II)所示化合物；
上述步骤均在一定温度下控温进行，具体而言：所述步骤(1-a)在常温下进行，所述步骤(1-b)在15℃以下控温进行，所述步骤(1-c)在10℃-15℃控温进行，所述步骤(1-d)在10℃-15℃控温进行，所述步骤(1-e)在10℃-15℃控温进行，所述步骤(1-f)在25℃-30℃控温进行，所述步骤(1-g)在20℃-40℃控温进行，所述步骤(1-h)在0℃-20℃控温进行析晶。
上述步骤(1-a)中，所述有机溶剂F优选为二氯甲烷。
上述步骤(1-f)中，所述碳酸钠溶液调节pH选自7.0-9.0，优选为7.5-8.5。
上述步骤(1-g)中，所述酶解反应温度优选为25℃-35℃。
上述步骤(1-f)中，所述析晶时，所加稀盐酸质量分数5％-20％，优选为10％-15％。
上述步骤(1-f)中，所述析晶时，加稀盐酸调节pH值选自3.0-5.0，优选为3.5-4.5。
上述步骤(1-f)中，所述析晶温度优选为5℃-15℃。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，所述步骤(2)进一步包括：将式(II)所示化合物与有机溶剂混合后加入特戊酸碘甲酯，滴加缚酸剂后控温反应，反应后洗涤分层取有机层，加入有机溶剂溶解后再加入稀盐酸调节pH以析晶，得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，步骤(2)中的具体反应条件包括：缚酸剂选自三乙胺、吡啶或二乙胺；所述酯化反应的反应温度为-35℃--15℃；所述式(II)所示化合物、特戊酸碘甲酯与缚酸剂的物质的量之比为1:0.90-1.20:1.10-1.50，优选为1:0.95-1.05:1.30-1.40。
进一步的，步骤(2)可以细分为以下步骤：
(2-a)在有机溶剂G与式(II)所示化合物，搅拌均匀；
(2-b)控制料液温度，加入特戊酸碘甲酯；
(2-c)控制料液温度，滴加缚酸剂C；
(2-d)控温反应3小时；
(2-e)控制料液温度，洗涤分层；
(2-f)控温浓缩至无馏分滴出，并加入有机溶剂H溶解；
(2-g)加稀盐酸调节pH，析晶得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。
上述步骤均在一定温度下控温进行，具体而言：所述步骤(2-a)在常温下进行，所述步骤(2-b)在-35℃--15℃控温进行，所述步骤(2-c)在-35℃--15℃控温进行，所述步骤(2-d)在-35℃--15℃控温进行，所述步骤(2-e)在5℃-15℃控温进行，所述步骤(2-f)在20℃以下控温进行，所述步骤(2-g)在-5℃-15℃控温进行析晶。
上述步骤(2-a)中，所述有机溶剂G优选为二氯甲烷。
上述步骤(2-c)中，所述缚酸剂C优选为三乙胺。
上述步骤(2-b)、(2-c)中，所述加入特戊酸碘甲酯及滴加缚酸剂时反应温度优选为-30℃--20℃。
上述步骤(2-d)中，所述酯化反应温度优选为-30℃--20℃。
上述步骤(2-f)中，所述有机溶剂H优选为甲基异丁基酮。
上述步骤(2-g)中，所述析晶时，所加稀盐酸质量分数5％-20％，优选为10％-15％。
上述步骤(2-g)中，所述析晶时，加稀盐酸调节pH值选自1.0-3.0，优选为1.5-2.5。
上述步骤(2-g)中，所述析晶温度优选为0℃-10℃。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，所述式(IV)所示化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0003538646660000081
(3)苯乙酰氯与式(VI)所示化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，再进行水解反应生成式(V)所示化合物；
(4)式(V)所示化合物与D-7-ACA进行缩合反应得到式(IV)所示化合物。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，所述步骤(3)进一步包括：在有机溶剂中加入苯乙酰氯与式(VI)所示化合物，滴加缚酸剂，滴加完毕后进行反应，反应结束后洗涤分层取有机层并浓缩，加入有机溶剂和无机碱水溶液，进行水解反应，反应结束后洗涤分层取水层料液，再滴加稀盐酸调节pH以析晶得到式(V)所示化合物。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，所述步骤(3)中具体反应条件包括：缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺；所述式(VI)所示化合物、苯乙酰氯与缚酸剂的物质的量之比为1：1.5-2.0：1.5-2.5，优选为1：1.6：1.7；所述水解反应的水解剂为氢氧化钠溶液。
进一步的，步骤(3)可以细分为以下步骤：
(3-a)在有机溶剂A中加入式(VI)所示化合物与苯乙酰氯，搅拌均匀；
(3-b)控制反应温度，滴加缚酸剂；
(3-c)滴加完毕后，反应3小时；
(3-d)反应结束，洗涤分层得到有机层，并浓缩至无馏分滴出；
(3-e)加入有机溶剂B，无机碱水溶液，反应2小时；
(3-f)反应结束，洗涤分层得到水层料液；
(3-g)控制温度，滴加稀盐酸调节pH值为3.0-3.5，析晶得到式(V)所示化合物。
上述步骤均在一定温度下控温进行，具体而言：所述步骤(3-a)在常温下进行，所述步骤(3-b)在5℃-10℃控温进行，所述步骤(3-c)在5℃-10℃控温进行，所述步骤(3-d)在10℃-15℃控温进行，所述步骤(3-e)在45℃-55℃控温进行，所述步骤(3-f)在20℃-30℃控温进行，所述步骤(3-g)在5℃-10℃控温进行析晶。
上述步骤(3-b)中，所述缚酸剂A优选为三乙胺。
上述步骤(3-a)中，所述有机溶剂A优选为二氯甲烷。
上述步骤(3-e)中，有机溶剂B选自甲醇或者乙醇，优选为甲醇。
上述步骤(3-g)中，调节pH值控制范围2.0-4.0，优选为3.0-3.5。
在上述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法中，，所述步骤(4)进一步包括：在有机溶剂中加入式(V)所示化合物与甲磺酰氯，滴加缚酸剂，滴加完毕后控温反应得到反应液A；在有机溶剂中加入D-7-ACA，滴加有机碱，滴加完毕后控温反应得到反应液B；将反应液A加入到反应液B中，保温反应，反应结束并浓缩后加入有机溶剂溶解，滴加氯磺酰异氰酸酯，滴加完毕后进行控温反应，洗涤分层后取有机层，滴加有机碱，控温析晶得到式(IV)所示化合物。
(4-a)在有机溶剂C中加入式(V)所示化合物与甲磺酰氯，搅拌均匀；
(4-b)控制反应温度，滴加缚酸剂B；
(4-c)滴加完毕后，控温反应30分钟，得到反应液A；
(4-d)在有机溶剂D中加入D-7-ACA，搅拌均匀；
(4-e)控制反应温度，滴加有机碱A；
(4-f)滴加完毕后，控温反应20分钟，得到反应液B；
(4-g)反应液A加至反应液B，控温反应3小时；
(4-h)反应结束，浓缩至无馏分滴出，加入有机溶剂E溶解；
(4-i)控制反应温度，滴加氯磺酰异氰酸酯；
(4-j)滴加完毕后，控温反应1小时；
(4-k)反应结束，控温洗涤分层；
(4-l)滴加有机碱B，控温析晶得到式(IV)所示化合物。
上述各步骤均在一定温度下控温进行，具体而言：所述步骤(4-a)在常温下进行，所述步骤(4-b)在0℃-10℃控温进行，所述步骤(4-c)在0℃-10℃控温进行，所述步骤(4-d)在常温下进行，所述步骤(4-e)在0℃-10℃控温进行，所述步骤(4-f)在0℃-10℃控温进行，所述步骤(4-g)在-10℃-0℃控温进行，所述步骤(4-h)在35℃以下控温进行，所述步骤(4-i)在-20℃--10℃控温进行，所述步骤(4-j)在-20℃--10℃控温进行，所述步骤(4-k)在15℃-20℃控温进行，所述步骤(4-l)在0℃-5℃控温进行析晶。
上述步骤(4-b)中，所述缚酸剂B优选为二异丙胺。
上述步骤(4-e)中，所述有机碱A优选为二异丙胺
上述步骤(4-l)中，所述有机碱B均优选为二异丙胺。
上述步骤(4-a)中，所述有机溶剂C优选为二氯甲烷。
上述步骤(4-d)中，有机溶剂D优选为甲醇。
上述步骤(4-h)中，有机溶剂E优选为二氯甲烷。
本发明还进一步提供了一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的合成中间体，所述中间体为式(II)所示化合物：
Figure BDA0003538646660000121
或式(IV)所示化合物：
Figure BDA0003538646660000122
或式(V)所示化合物：
Figure BDA0003538646660000123
本发明和现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明解决了现有技术中产品纯度低、生产操作繁杂以及对环境不友好的缺点。其优点是酶法反应条件更加温和，得到产品的纯度更高，将传统的化学法有机溶剂反应体系优化为水的反应体系，避免原化学法中使用大量的有机溶剂以及后处理时会有大量无机盐固废产生，避免使用污染严重的原料，简化生产操作，本发明技术更加绿色环保，提高产品纯度，降低生产成本，更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或者改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明实施例，式(VI)所示化合物公司自制的，其制备方法和中国发明专利申请CN 106831639 A中相同；其它试剂均为市售购买。
本发明实施例中的各中间体及盐酸头孢卡品匹酯的纯度通过HPLC方法测量。其检测设备为Agilent 1260高效液相色谱仪，色谱条件如下：
色谱柱：YMC-Pack pro C18 150mm×4.6mm/5μm；
检测波长：265nm；
柱温：25℃；
流动相A：取磷酸二氢钾5.99g，加水1100mL使溶解，加甲醇1000mL混合均匀；
流动相B：甲醇：水＝22:3(V/V)；
洗脱时采用梯度洗脱，梯度如下表所示：
Figure BDA0003538646660000131
Figure BDA0003538646660000141
实施例1式(V)所示化合物的制备
在常温下，向一个洁净的反应瓶中加入200mL二氯甲烷，再加入15g(0.07mol，1eq)式Ⅵ化合物，搅拌溶解。将物料逐渐降温，并控制温度在5～10℃下，加入苯乙酰氯17.3g(0.112mol，1.6eq)，搅拌均匀。再控制温度在5～10℃下，滴加12.0g(0.119mol，1.7eq)三乙胺。滴加毕，控温5～10℃，搅拌酰化反应3小时。反应结束后，往料液中加入1.5％稀盐酸溶液，调节pH值为中性，控温10-15℃，搅拌洗涤5分钟，静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层。再往有机层中加入100mL饱和食盐水，控温10～15℃，搅拌洗涤5分钟，静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层。将有机层料液进行减压浓缩至无馏分滴出，得到油状物待用。室温下，往上述油状物中加入甲醇150mL，搅拌溶清，再加入7％NaOH水溶液120mL，并逐渐将反应液升温至50℃，并控温45℃-55℃，搅拌水解反应2h。反应结束，将反应液降温至20-30℃，加入二氯甲烷200mL，搅拌洗涤10分钟，静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集水层料液待用。控温20℃-30℃，往水层料液中滴加入浓盐酸至pH值为5.0-5.5,，搅拌养晶30分钟。养晶结束，滴加10％盐酸溶液，将料液pH值调节为3.0-3.5。逐渐将料液降温至5℃，并控温5-10℃，搅拌析晶1小时。过滤得到湿品置于真空烘箱，40-45℃干燥5小时。最终得到式(V)所示化合物18.8g，摩尔收率85％，纯度为99.1％。
式(V)所示化合物结构确证检测数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.57(d，1H，-COOH)，8.04(s，1H，-CONH)，7.02-7.11(m，5H，-C6H5)，6.53(s，1H，噻唑环-CH)，6.25(d，1H，＝CH)，3.24(s，2H，-CH2)，2.11(s，2H，-CH2)，1.13(s，3H，-CH3)。
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：13.6,17.9,36.9,106.4,126.6,128.6,129.2,131.2,134.1,138.8,141.6,167.8,169.2,171.4。
ESI-MS：m/z 317.09[M+H]+。
实施例2式(IV)所示化合物的制备
常温下，向一个洁净的三口瓶中加入150mL二氯甲烷，并加入式(V)所示化合物18.0g(0.057mol，1.0eq)与甲磺酰氯7.8g(0.068mol，1.2eq)，搅拌并降温至0℃。控温0℃-10℃，加入二异丙胺7.5g(0.074mol，1.3eq)，搅拌反应30分钟。反应结束得到反应液A，保温0℃-10℃待用。常温下，向另一个洁净的三口瓶中加入100mL甲醇，加入D-7-ACA 13.1g(0.057mol，1.0eq)，搅拌并降温至0℃。控温0℃-10℃，加入二异丙胺6.4g(0.063mol，1.1eq)，搅拌反应20分钟。反应结束，得到反应液B，并逐渐降温至-10℃，待用。控温0℃以下，将反应液A逐渐加至反应液B中。加毕，控温-10℃-0℃，保温缩合反应3小时。保温反应结束，控温35℃以下，减压浓缩至无馏分滴出。常温下，往残留物中加入二氯甲烷200mL，搅拌溶清，并将料液逐渐降温至-20℃。控温-20℃--10℃，往料液中加入氯磺酰异氰酸酯9.6g(0.068mol，1.2eq)。加毕，控温-20℃--10℃，搅拌反应1小时。反应结束，将反应液慢速加至150mL水中，控温15-20℃，搅拌反应30分钟。静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层。再往有机层中加入150mL水，控温15～20℃，搅拌洗涤5分钟，静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层料液待用。控温20-25℃，往料液中加入二异丙胺5.8g(0.057mol，1.0eq)，养晶30分钟。再逐渐降温至0-5℃，搅拌析晶1小时。过滤得到湿品置于真空烘箱，35-40℃干燥4小时。最终得到式(IV)所示化合物31.4g，摩尔收率82％，纯度为98.6％。
实施例3式(II)所示化合物的制备
常温下，在干燥洁净的三口瓶中加入200mL二氯甲烷与150mL水，并加入式Ⅳ化合物30.0g(0.045mol，1.0eq)，搅拌并降温至10℃。控温15℃以下，加入10％硫酸溶液，调节pH值为4.0-4.5，搅拌溶清。静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层料液待用。再往有机层中加入200mL水，控温10～15℃，加入10％氢氧化钠水溶液，调节pH值为7.0-7.5，搅拌10分钟。静置分液30分钟。分液时弃掉有机层，收集式(III)化合物水溶液待用。控温25℃-30℃，往上述水层料液中加入IPA-750酶15g，并用10％碳酸钠水溶液调节pH值为7.5-8.0，搅拌反应2小时。过滤，将滤液降温至10℃，控温10℃-15℃，并用10％盐酸溶液进行调节pH值为3.5-4.0，搅拌养晶30分钟。再逐渐降温至5℃-10℃，搅拌析晶2小时。过滤得到湿品置于真空烘箱，40-45℃干燥6小时。最终得到式(II)所示化合物19.4g，摩尔收率95％，纯度为98.8％。
实施例4式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯的制备
常温下，在干燥洁净的三口瓶中加入200mL二氯甲烷，并加入式(II)所示化合物19g(0.042mol，1.0eq)，搅拌溶解并降温至-30℃。加入特戊酸碘甲酯10.2g(0.042mol，1.0eq)，控温-30℃--20℃，滴加入三乙胺6.0g(0.059mol，1.4eq)。加毕，控温控温-30℃--20℃，搅拌反应3小时。反应结束，控温5℃-15℃，将反应液加至150mL水中，并用15％盐酸溶液调节pH值为中性，静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层料液待用。再往有机层中加入150mL水，控温5℃～15℃，搅拌洗涤5分钟。静置分液30分钟。分液时弃掉水层，收集有机层料液待用。控温20℃以下，将有机层料液进行减压浓缩至无馏分滴出，得到油状物待用。常温下，往油状物中加入250mL甲基异丁基酮，搅拌溶清。控温15℃-20℃，并用10％盐酸溶液进行调节pH值为1.5-2.0，搅拌养晶1小时。再逐渐降温至0℃-5℃，搅拌析晶3小时。过滤得到湿品置于真空烘箱，35-40℃干燥8小时。最终得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯23.5g，摩尔收率90％，纯度为99.5％。
式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯结构确证检测数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.57(d，1H，HCl)，6.59(br，2H，-NH2)，6.49(s，1H，噻唑环＝CH)，6.39(t，1H，＝CH)，5.92(d，1H，-CH)，5.79(m，2H，-CH2)，5.25(d，1H，-CH)，4.61-4.85(d，2H，-CH2)，3.45-3.66(d，2H，-CH2)，2.23-2.31(m，2H，-CH2)，1.27(s，9H，-(CH3)3)，1.05(t，3H，-CH3)。
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：13.8,23.3,26.2,26.9,38.8,58.1,60.2,62.2,80.1,106.8,124.6,125.8,128.2,135.4,148.2,156.7,161.2,164.3,166.4,170.8,177.4。
ESI-MS：m/z 602.12[M.HCl-H]-。

Claims (10)

1.一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述方法包括：
Figure FDA0003538646650000011
(1)式(IV)所示化合物经酸和碱先后处理后得到式(III)所示化合物，式(III)所示化合物经过酶解后得到式(II)所示化合物，所述酶解所用的酶为IPA-750酶；
(2)式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并与盐酸成盐得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。
2.根据权利要求1所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)进一步包括：在有机溶剂与水的混合溶液中加入式(IV)所示化合物，滴加稀硫酸，洗涤分层后取有机层料液，加入氢氧化钠溶液，洗涤分层后取水层料液，加入IPA-750酶，并加入碳酸钠溶液调节pH，控温反应后过滤，使用稀盐酸调节pH并析晶得到式(II)所示化合物。
3.根据权利要求2所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，步骤(1)中的酶解反应控制pH进行，反应前先使用碳酸钠调节pH至7.0-9.0，反应后使用稀盐酸调节pH至3.0-5.0以析晶；所述酶解反应在20℃-40℃进行；所述IPA-750酶与式(IV)所示化合物的质量比为1：0.4-1：0.6。
4.根据权利要求1所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)进一步包括：将式(II)所示化合物与有机溶剂混合后加入特戊酸碘甲酯，滴加缚酸剂后控温反应，反应后洗涤分层取有机层，加入有机溶剂溶解后再加入稀盐酸调节pH以析晶，得到式(I)所示化合物盐酸头孢卡品匹酯。
5.根据权利要求4所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，步骤(2)中的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或二乙胺；所述酯化反应的反应温度为-35℃--15℃；所述式(II)所示化合物、特戊酸碘甲酯与缚酸剂的物质的量之比为1:0.90-1.20:1.10-1.50。
6.根据权利要求1所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述式(IV)所示化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0003538646650000021
(3)苯乙酰氯与式(VI)所示化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，再进行水解反应生成式(V)所示化合物；
(4)式(V)所示化合物与D-7-ACA进行缩合反应得到式(IV)所示化合物。
7.根据权利要求6所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)进一步包括：在有机溶剂中加入苯乙酰氯与式(VI)所示化合物，滴加缚酸剂，滴加完毕后进行反应，反应结束后洗涤分层取有机层并浓缩，加入有机溶剂和无机碱水溶液，进行水解反应，反应结束后洗涤分层取水层料液，再滴加稀盐酸调节pH以析晶得到式(V)所示化合物。
8.根据权利要求7所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺；所述式(VI)所示化合物、苯乙酰氯与缚酸剂的物质的量之比为1：1.5-2.0：1.5-2.5；所述水解反应的水解剂为氢氧化钠溶液。
9.根据权利要求6所述的一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)进一步包括：在有机溶剂中加入式(V)所示化合物与甲磺酰氯，滴加缚酸剂，滴加完毕后控温反应得到反应液A；在有机溶剂中加入D-7-ACA，滴加有机碱，滴加完毕后控温反应得到反应液B；将反应液A加入到反应液B中，保温反应，反应结束并浓缩后加入有机溶剂溶解，滴加氯磺酰异氰酸酯，滴加完毕后进行控温反应，洗涤分层后取有机层，滴加有机碱，控温析晶得到式(IV)所示化合物。
10.一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的合成中间体，其特征在于，所述中间体为式(II)所示化合物：
Figure FDA0003538646650000041
或式(IV)所示化合物：
Figure FDA0003538646650000042
或式(V)所示化合物：
Figure FDA0003538646650000043
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