CN103450222A - 一种合成头孢卡品酯中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成头孢卡品酯中间体7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的方法。具体而言，本发明提供7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式二）在碱性条件下经水解反应制备式一的方法。该方法减少了反应步骤，操作简便，降低了制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域头孢卡品酯中间体的制备方法，具体而言，本发明涉及7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的制备方法。
背景技术
头孢卡品酯由日本盐野义公司开发的第三代口服头孢类抗生素，于1997年上市。大量临床应用实践表明：本品抗菌谱广，抗菌活性强。
头孢卡品酯的工艺路线报道较多。
JP19850067280，GB2173194，US 4731361 ，BE 904517， US 4731361报道的工艺路线如下：
J. Antibiot. 47, 466 (1994)报道的工艺路线如下：
路线一和路线二中，其合成的难点为制备化合物B和D过程中所用原料A的合成。
CN101062930详述了合成原料A的难度和高成本问题，并进一步提出了制备化合物D的新方法，其报道的合成路线如下：
该专利尽管避免了使用原料A，但CN101062930专利并没有提供合成头孢卡品酯中间体D时所用式一的合成方法。由此可见，式一的合成对于制备头孢卡品酯意义重大。
WO2008/155615提供了一种式一的合成方法：
该合成方法中，选用了价格较贵、稳定性差的D-7ACA作为起始原料，还使用了价格昂贵、毒性较大的硅烷基保护试剂，可见该法缺陷较多。
浙江化工2011,42（7）：10-13提供了由D-7ACA为起始原料不经4-位羧基保护直接制备式一化合物的合成方法，制备路线如下：
相对于WO2008/155615，该期刊提供的合成方法避免使用硅烷基保护试剂，但是依然存在起始物料D-7ACA价格昂贵，反应条件苛刻等缺陷。
同时，J. Antibiot. 47, 466 (1994)文献中还提供了由4-位羧基经二苯甲基保护的7-ACA为起始原料制备7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式二）的合成方法：
该制备方法避免使用价格昂贵的D-7ACA为起始原料，但7-ACA经历了4-位羧基上保护和下保护的两个反应步骤，路线不简练，步骤长，制备成本未见明显降低。且该文献也没有提供由式二制备式一的方法。
US4500716制备例24也提供了式二的制备方法，所述方法更为简练，成本更低：
但US4500716也没提供由式二制备式一的方法。
综上所述，制备式一的理想路线为：由7-ACA为起始原料、不经4-位羧基保护，直接经与侧链酰基供体发生7-位酰化反应制得式二、再由式二3-位去乙酰基制得式一的制备方法。但是，查阅文献，均没有相关专利和期刊报道由式二制备式一的方法；也没有由7-ACA为起始原料，不经4-位羧基保护直接经与侧链酰基供体发生7-位酰化反应制得式二，再经3-位去乙酰基水解反应制备式一，最后制得头孢卡品酯的方法进行相关报道。
发明内容
鉴于上述问题，本发明提供一种由7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式二）制备头孢卡品酯中间体7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的方法。
本发明的具体制备路线如下：
其思路是式二化合物在碱性条件下水解，反应完毕后，经与四级铵盐作用，二氯甲烷萃取制得式一。
该水解反应的具体制备方法如下：将式二化合物加入适量水、或水和与水互溶有机溶剂组成的混合溶剂中，于-30～30℃，优选为-20～10℃，用常规无机碱调pH至7～12，优选为8～10，保温反应1～10h，优选为1～5h。反应完毕后，经与四级铵盐作用，二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一。
本发明所用与水互溶的有机溶剂为C1-3直链或支链脂肪醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃或丙酮；所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所用四级铵盐为四正丁基硫酸氢铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、氯化三正辛基甲基铵或氯化苄基三甲基铵，优选为四正丁基硫酸氢铵或四正丁基氯化铵。
本发明提供的由7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式二）制备头孢卡品酯中间体7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的方法，减少了反应步骤，操作简便，降低了制备成本。
以下通过参考例和实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
参考例1 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式二）的合成（参照US4500716）
(Z)-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-丁烯酸142g（0.5mol），三乙胺76mL（0.55mol）加入二氯甲烷（400mL）中，降温至-50℃，滴加甲磺酰氯40mL（0.52mol），控温-50℃～-40℃间，滴毕，-50℃～-40℃搅拌5h。后向该反应液中滴加7-ACA 163g（0.6mol）和三乙胺180mL（1.3mol）的二氯甲烷（400mL）溶液，控温-50℃～-40℃间，滴毕，-50℃～-40℃反应3h。用稀盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水和稀碳酸氢钠水洗涤，干燥后浓缩得7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式二），HPLC法检测含量≥95%，直接供下步使用。
实施例1 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入纯化水100mL中，降温至-15℃，用氢氧化钠调pH至8，保温反应3h，反应完毕后，加入四正丁基硫酸氢铵10g，二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一18.0g, 收率98％，含量94％。
实施例2 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入丙酮50mL和水100mL中，降温至-30℃，用碳酸钠调pH至7，保温反应10h，反应完毕后，加入四正丁基氯化铵10g，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一17.8g, 收率96％，含量90％。
实施例3 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入甲醇70mL和水30mL中，用碳酸钾调pH至12，室温25℃反应3h，反应完毕后，加入氯化苄基三甲基铵10g，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一14.8g, 收率80％，含量82％。
实施例4 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入纯化水50mL和乙腈50mL中，降温至0℃，用氢氧化钾调pH至12，保温反应5h，反应完毕后，加入四丁基硫酸氢铵10g，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一17.0g, 收率92％，含量88％。
实施例5 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入乙醇60mL和水40mL中，降温至-20℃，，用碳酸钠调pH至8，保温反应10h，反应完毕后，加入四正丁基溴化铵10g，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一17.6g, 收率95％，含量90％。
实施例6 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入纯化水60mL和l四氢呋喃60mL中，降温至5℃，，用碳酸钾调pH至10，保温反应4h，反应完毕后，加入氯化三正辛基甲基铵10g，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一17.5g, 收率95％，含量88％。
实施例7 7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（式一）的合成
化合物式二20g（36.2mmol）加入四氢呋喃20mL和水80mL中，降温至-15℃，用碳酸氢钾调pH至8，保温反应6h，反应完毕后，加入四丁基硫酸氢铵10g，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，取二氯甲烷层，浓缩二氯甲烷至断流，残余物加入异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物式一17.0g, 收率94％，含量89％。
Claims (7)
1.一种合成头孢卡品酯中间体7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，该中间体化学式如式一所示：
该方法的特征为：
将7β-【（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基】氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，化学式如式二所示，加入适量水、或水和与水互溶的有机溶剂组成的混合溶剂中，用常规无机碱催化水解；反应完毕后，经与四级铵盐作用，二氯甲烷萃取即制得式一化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的与水互溶的有机溶剂为C1-3直链或支链脂肪醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃或丙酮。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的常规无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的常规无机碱的用量为其调反应液pH至7～12的用量，优选为调反应液pH至8～10的用量。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是水解反应温度为-30～30℃，优选为-20～10℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是水解反应时间为1～10h，优选为1～5h。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的四级铵盐为四正丁基硫酸氢铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、氯化三正辛基甲基铵或氯化苄基三甲基铵，优选为四正丁基硫酸氢铵或四正丁基氯化铵。
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