CN106977571B - 一种奥贝胆酸结构类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种奥贝胆酸结构类似物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸结构类似物，该奥贝胆酸结构类似物为3α,7α‑二羟基‑23‑乙基‑5β‑胆烷酸(II)。还公开了奥贝胆酸结构类似物的制备方法，通过鹅去氧胆酸经酯化或者取代反应、再经羟基保护反应、与卤代烷反应得到奥贝胆酸结构类似物的衍生物、脱羟基反应得到奥贝胆酸结构类似物。本发明能够为奥贝胆酸的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠。本发明的制备方法操作简便，反应条件温和，收率较高，所得奥贝胆酸结构类似物纯度高。

Description

一种奥贝胆酸结构类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥贝胆酸结构类似物及其制备方法和应用。
背景技术
奥贝胆酸(ObeticholicAcid)由美国InterceptPharmaceuticals公司开发，于2016年5月在美国首次批准上市，临床上联合熊去氧胆酸(UDCA)用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎(以前被称为原发性胆汁性肝硬化，PBC)成人患者，或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者；另一适应症非酒精性脂肪性肝炎的开发，在美国和欧洲正处于III期临床研究阶段；目前，在我国处于研发阶段。其化学名称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，结构式如式I：
现有专利文献如WO02072598、WO2005082925、CN101203526、US2009062526、CN104876995、CN104558086、CN104781272、CN105669811、CN106279328、CN105585603等公开了奥贝胆酸的制备方法，这些方法的共同特点在于，这些反应最终会导致较大含量杂质的产生。
在工艺路线选择研究实验过程中，申请人发现，无论是依据以上专利文本中公开的奥贝胆酸的制备方法，还是自己开发的工艺，在工艺中均不可避免产生一种结构未知且含量较大的杂质，该杂质的产生无法通过制备工艺的优化而调整。
为了保证药品的安全性、提高奥贝胆酸的质量以及降低生产成本，明确该杂质的化学结构、来源以及制备方法，对建立分析检测方法，分析杂质含量，制定该杂质的合理限度范围，从而进行奥贝胆酸的质量控制以及临床用药安全检测具有至关重要的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥贝胆酸结构类似物和制备方法，为进行奥贝胆酸的质量控制以及临床用药安全检测起到了至关重要的作用。
本发明通过下述技术方案实现：
一种奥贝胆酸结构类似物，其结构特征为：
由鹅去氧胆酸衍生物Ⅳ与卤代乙烷发生取代反应生成化合物V，再由化合物V在酸或碱条件下脱羟基保护而得，其中化合物V的结构式为
鹅去氧胆酸衍生物Ⅳ的结构为
R1或R2选自三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸苄酯基、四氢吡喃基中的一种，R3为C1-C4的烷基或者苄基。
鹅去氧胆酸衍生物Ⅳ由鹅去氧胆酸经酯化或者取代反应得到中间衍生产物Ⅲ，再将中间衍生产物Ⅲ经羟基保护反应得到，其中中间衍生产物Ⅲ的结构为
其中R3为C1-C4的烷基或者苄基。
鹅去氧胆酸经酯化时，酯化反应的醇为CnH2n+1OH，其中n为1-4或者苄醇中的一种，酯化反应的催化剂为硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜中的一种。
鹅去氧胆酸经取代反应时，取代反应的反应原料为卤代苄基，取代反应的催化剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾中的一种。
羟基保护反应中的羧基保护剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、溴化苄、氯化苄、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、四氢吡喃中的一种。
取代反应的催化剂为碳酸铯。
如前所述的奥贝胆酸结构类似物，在奥贝胆酸的质量控制和临床用药安全监测上的应用。
本发明的奥贝胆酸结构类似物可以为奥贝胆酸的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠。该制备方法操作简便，反应条件温和，收率较高，所得奥贝胆酸结构类似物纯度高。
发明人发现在有机强碱(二异丙基氨基锂等)条件下进行奥贝胆酸的制备，均需通过6位上乙基，然而在该条件下，羧基邻位(23位)同样可能上乙基，这样就可能导致杂质的产生，可能杂质的产生途径如下：
本发明正是基于此，制备出了奥贝胆酸结构类似物。本发明的奥贝胆酸结构类似物和奥贝胆酸的不同之处在于：本发明的产物在23位接乙基，并且接的乙基并没有旋光性，而奥贝胆酸得乙基接在环上，且乙基具有旋光性。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明的产品能够为奥贝胆酸的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠。本发明的制备方法操作简便，反应条件温和，收率较高，所得奥贝胆酸结构类似物纯度高。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
附图1：实施例2化合物II的HPLC图谱
附图2：实施例2化合物II的1H-NMR图谱
附图3：实施例2化合物II的单晶X-ray衍射图谱
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1奥贝胆酸结构类似物的制备
向反应瓶中加入0.5L乙腈，搅拌下依次加入50g鹅去氧胆酸、45g碳酸铯、30g溴化苄，回流反应。取样TLC监控反应至原料反应完全，过滤，得滤液，盐水洗涤滤液，干燥，减压浓缩得化合物Ⅲ收率92％。
向反应瓶中加入上述8mol化合物Ⅲ、二异丙基乙胺(3当量)及四氢呋喃，降温至0-5℃，滴加三甲基氯硅烷(2当量)与四氢呋喃的混合溶液，取样TLC监控至反应完全。加入饱和盐水洗涤，分液，干燥，减压浓缩得油状化合物Ⅳ
收率79％。
向反应瓶中加入上述5mol化合物Ⅳ及四氢呋喃，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(2当量)，反应2小时，再滴加溴代乙烷(2当量)与四氢呋喃的混合溶液，取样TLC监控至反应完全得奥贝胆酸结构类似物的衍生物Ⅴ
向上述反应液中加入50％氢氧化钠水溶液，加热回流发生水解反应，再加入乙酸乙酯和饱和盐水洗涤，分液得有机相；有机相中加入盐酸调节pH＝2-3，室温下继续搅拌直至羟基脱保护完全，加入饱和盐水洗涤，分液，干燥，减压浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯/四氢呋喃混合溶剂重结晶，得白色固体3α,7α-二羟基-23-乙基-5β-胆烷酸(II)，收率75％，本产品能够为奥贝胆酸的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠。HPLC纯度检测99.7％(详见附图1)；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：12.04(s,1H),4.30(s,1H),4.11(s,1H),3.62(s,1H),3.18(s,1H),2.20-2.16(m,2H),1.93-1.91(d,1H),1.81-1.60(m,5H),1.47-1.30(m,9H),1.27-1.02(m,7H),1.01-0.93(m,1H),0.89-0.81(m,9H),0.61(s,3H)详见附图2；单晶X-ray衍射详见附图3，相关数据如下：
Crystal data and structure refinement for II.
总体说来，奥贝胆酸结构类似物的制备路线为：
当然，还可以选用说明书中提到的反应原料进行反应，由于过程基本和实施例1相同，因此在此不多做赘述。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种奥贝胆酸结构类似物，其结构特征为：
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸结构类似物的制备方法，其特征在于，由鹅去氧胆酸衍生物Ⅳ与卤代乙烷发生取代反应生成化合物V，再由化合物V在酸或碱条件下脱羟基保护而得，其中化合物V的结构式为鹅去氧胆酸衍生物Ⅳ的结构为R1或R2选自三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸苄酯基、四氢吡喃基中的一种，R3为C1-C4的烷基或者苄基。
3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸结构类似物的制备方法，其特征在于，鹅去氧胆酸衍生物Ⅳ由鹅去氧胆酸经酯化或者取代反应得到中间衍生产物Ⅲ，再将中间衍生产物Ⅲ经羟基保护反应得到，其中中间衍生产物Ⅲ的结构为
其中R3为C1-C4的烷基或者苄基。
4.根据权利要求3所述的奥贝胆酸结构类似物的制备方法，其特征在于，鹅去氧胆酸经酯化时，酯化反应的醇为CnH2n+1OH，其中n为1-4或者苄醇中的一种，酯化反应的催化剂为硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜中的一种。
5.根据权利要求3所述的奥贝胆酸结构类似物的制备方法，其特征在于，鹅去氧胆酸经取代反应时，取代反应的反应原料为卤代苄基，取代反应的催化剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾中的一种。
6.根据权利要求3所述的奥贝胆酸结构类似物的制备方法，其特征在于，羟基保护反应中的羧基保护剂为带有R1和R2基团的化合物。
7.根据权利要求5所述的奥贝胆酸结构类似物的制备方法，其特征在于，取代反应的催化剂为碳酸铯。
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