CN107663221A - 一种奥贝胆酸的制备方法 - Google Patents

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王正泽
赵磊
林辉
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Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸的制备方法，将(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸或(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸酯、溶剂、还原剂装入反应器中反应形成(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸或(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸酯。将(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸或(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸酯、碱、溶剂与催化剂装入反应器中氢化反应形成奥贝胆酸。本发明提供的制备方法可以获得纯度99.5％以上的奥贝胆酸，工艺简单，重现性好，溶剂安全无毒且常规易得，后处理简单，生产周期短。

Description

一种奥贝胆酸的制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种奥贝胆酸的制备方法。
背景技术
2016年5月27日美国FDA批准美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR)激动剂奥贝胆酸(Obeticholic Acid，OCA)上市，适应症为联合熊去氧胆酸(UDCA)用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎，或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。
奥贝胆酸(化合物Ⅰ)是一种鹅脱氧胆酸衍生物，这是一种人类胆汁酸模拟物，目前其他适应症用于非酒精性脂肪性肝炎及其他肝脏疾病和肠道疾病的治疗正在进行临床试验。
分子式：C26H44O4分子量：420.63
原发性胆汁性胆管炎是一种罕见的肝脏疾病，主要是因胆管遭到自身免疫性破坏，导致胆汁淤积。该病主要是一种女性疾病，在40岁以上女性群体中的发病率约为千分之一。研制本产品并提供更合理、经济的制备工艺具有很好的社会和经济意义。
专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法，均报道采用(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物Ⅱ-a)在钯碳催化下加氢还原得到3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物Ⅳ)，再经过硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。
奥贝胆酸含有多个手性中心，尤其是6α-乙基，7α-羟基的手性均在制备反应过程中引入。在引入6α-乙基时，专利CN101203526A和专利CN104781272A提到高温条件下进行构型转化，但是由于反应过程复杂，构型转化不完全等因素，导致潜在的引入了手性杂质，如6β-乙基鹅去氧胆酸，6α-乙基熊去氧胆酸和6β-乙基熊去氧胆酸等，另外反应温度过高可能会引入新的杂质鹅去氧胆酸(CDCA)，从而导致产品纯度降低。为了提高产品纯度，专利CN104781272A中提到以乙酸丁酯重结晶，经乙酸丁酯重结晶的奥贝胆酸成品纯度可达到不低于98.5％，但此方法存在后处理复杂、乙酸丁酯沸点较高难以去除的缺点。以及专利CN101203526A和专利CN104781272A都提到碱溶解酸析晶的处理方法，实验证明这一精制方法对异构体杂质并无明显除杂效果。
发明内容
本发明为了克服以上现有技术的不足而提供一种新的奥贝胆酸的制备方法，该方法采用先还原引入7α-羟基，再氢化引入6α-乙基，简化了操作，后处理简单，提高了成品纯度。
本发明的技术方案如下：
一种奥贝胆酸的制备方法，制备过程如下：
其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；
具体包括以下制备步骤：
(1)将(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸或E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、溶剂、还原剂装入反应器中反应形成(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅲ)。
(2)将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅲ)、碱、溶剂与催化剂装入反应器中氢化反应形成奥贝胆酸(化合物Ⅰ)。
步骤(1)中溶剂为水、四氢呋喃、C1～C4的醇中的一种或几种混合物。溶剂和化合物Ⅱ的质量比为4～15。
步骤(1)中还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、二乙基甲氧基硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠，优选硼氢化钠。溶剂和化合物Ⅱ的摩尔比为1～5，优选2.5～3.5。
步骤(1)中还原反应的温度为0～100℃，优选10～50℃。
步骤(2)中溶剂为水、C1～C4的醇中的一种或几种混合物，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇。溶剂和化合物Ⅲ的质量比为4～10倍。
步骤(2)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种，优选氢氧化钠。碱和化合物Ⅲ的摩尔量比为1～3倍，优选2.0倍。
步骤(2)中催化剂为Pd-C、Raney-Ni、PtO2、Pt-C，优选5％Pd-C。催化剂和化合物Ⅲ的质量比为5～20％，优选10％。
步骤(2)中氢化反应的温度为20～50℃，优选20～30℃。
本发明的有益效果为：
本发明提供的奥贝胆酸的制备方法先进行还原7-位酮羰基引入7α-羟基，该反应属于经典的脂环酮的不对称还原，该反应立体选择性好，再进行催化氢化引入引入6α-乙基获得目标产物。在反应过程中控制异构体和熊去氧胆酸的产生，减少后续不必要的精制过程。与现有技术相比，本发明提供的制备方法可以获得纯度99.5％以上的的奥贝胆酸，工艺简单，重现性好，溶剂安全无毒且常规易得，后处理简单，生产周期短。因此本发明所述的制备方法更能适应工业化生产。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
实施例1
(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(100.0g，0.26mol)和甲醇(1.0L)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(22.7g，0.60mol)，加料完毕，于30℃反应3小时。冷却至0℃，滴加1.0mol/L盐酸调节pH至4，加入乙酸乙酯(1.0L)和水(1.0L)，分液，有机相于40℃减压蒸干。加入二氯甲烷(1.5L)，加热40℃搅拌30分钟，冷却至10℃，搅拌2小时，过滤，滤饼40℃干燥得白色固体，即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(98.8g，纯度：99.7％，收率：90.8％)。
实施例2
(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸乙酯的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸乙酯(50.0g，0.11mol)、四氢呋喃(400.0ml)和无水乙醇(100.0ml)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(12.5g，0.33mol)，加料完毕，于0℃反应3小时。冷却至0℃，滴加1.0mol/L盐酸调节pH至7，加入乙酸乙酯(500.0ml)和水(500.0ml)，分液，有机相于40℃减压蒸干。加入乙酸乙酯(500.0ml)，加热50℃搅拌30分钟，冷却至10℃，搅拌2小时，过滤，滤饼60℃干燥得类白色固体，即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸乙酯(46.5g，纯度：99.3％，收率：92.5％)。
实施例3
奥贝胆酸的制备
在反应瓶中加入(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(95.0g，0.23mol)、氢氧化钠(18.4g，0.16mol)、水(750mL)和5％钯碳(9.5g)，反应混合物在1～3个大气压的压力下，升温至30℃，氢化反应5小时后指示氢气不再吸收。反应液过滤，滤液加入水(675mL)，升温至50℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸(80.9g，纯度：99.89％，收率：84.8％)。
实施例4
在反应瓶中加入(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸乙酯(43.0g，0.10mol)、甲醇钠(16.2g，0.30mol)、甲醇(400mL)和5％钯碳(4.3g)，反应混合物在1～3个大气压的压力下，升温至50℃，氢化反应4小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至30℃，过滤，滤液加入水(600mL)，升温至50℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥5小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(30.1g，纯度：99.84％，收率：76.5％)。

Claims (8)

1.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，制备过程如下：
其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；
具体包括以下制备步骤：
(1)将(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、溶剂、还原剂装入反应器中反应形成(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅲ)。
(2)将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅲ)、碱、溶剂与催化剂装入反应器中氢化反应形成奥贝胆酸(化合物Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的溶剂为水、四氢呋喃、C1～C4的醇中的一种或几种混合物，所述溶剂和化合物Ⅱ的质量比为4～15。
3.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、二乙基甲氧基硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠，所述溶剂和化合物Ⅱ的摩尔比为1～5。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原反应的温度为10～50℃。
5.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为水、C1～C4的醇中的一种或几种混合物，所述溶剂和化合物Ⅲ的质量比为4～10。
6.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种，所述碱和化合物Ⅲ的摩尔比为1～3。
7.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂为Pd-C、Raney-Ni、PtO2、Pt-C，所述催化剂和化合物Ⅲ的质量比为5～20％。
8.根据权利要求1所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氢化反应的温度为20～50℃。
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