CN106831923A - 一种鹅去氧胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鹅去氧胆酸的制备方法。他该制备方法依次包括以下步骤：猪去氧胆酸的精制，猪去氧胆酸甲酯化物的制备，6位羟基的消去和鹅去氧胆酸的制备。本发明的鹅去氧胆酸的制备方法步骤简单，使用的原料来源广泛、充足。并且利用本发明制备得到鹅去氧胆酸收率高。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及在一种猪去氧胆酸合成鹅去氧胆酸的制备方法。
背景技术
鹅去氧胆酸(CDCA)主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，绝大多数患者服用CDCA后，当CDCA占胆汁中胆盐的70％时，脂类恢复微胶粒状态，胆固醇就处于不饱和状态，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。大剂量的CDCA可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，但其中的胆盐和磷脂分泌量维持不变。此外，鹅去氧胆酸又是合成熊去氧胆酸和其他甾体化合物的原料，作为熊去氧胆酸的差向异构体，它的人工合成也受到越来越多的关注。
鹅去氧胆酸作为一种甾体类化合物，主要从动物胆汁中提取，在临床上用于治疗各种胆疾及消化道疾病具有良好的效果，目前也是世界上用量最大的治疗胆结石药物之一。
猪胆是为人们所熟知的猪内脏，并大部分被废弃，实际上猪胆汁中含有丰富的猪去氧胆酸，因此以猪去氧胆酸作为原料来合成鹅去氧胆酸已经成为这类胆烷酸的主流方法。目前主要路线如下：一是利用1，2-酮基移位反应，使6位羟基转化为7位羟基，猪去氧胆酸经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮，然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3a，7a-二羟基-6羰基-5β-胆烷酸甲酯，再与苯磺酰肼反应后立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸，最后脱脂化得到鹅去氧胆酸。此法反应步骤冗长，收率较低，成本居高不下。一是以猪去氧胆酸为原料，合成3-酮结构单元化合物后经6，7位脱氢、环氧化、催化氢化实现重建5β构型的目的，构成了AB环顺式结构，猪去氧胆酸甲酯化后与对甲苯磺酰氯反应生成3β-羟基胆烷酸甲酯，经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得3-酮胆烷酸甲酯，用间氯过苯甲酸对6，7位双键进行环氧化得6a，7a-环氧-3-酮胆烷酸甲酯，最后脱脂化得到鹅去氧胆酸。但此法采用了钾-液氨碱金属还原构建7β-OH构型，要求低温反应，条件即为苛刻，操作不变，不利于大规模生产。
发明内容
[要解决的技术问题]
本发明的目的是解决上述现有技术问题，提供一种鹅去氧胆酸的制备方法，该制备方法利用猪去氧胆酸为原料，采用甲酯化保护羧基并初步纯化后，将6位羟基消去后，然后羟基化得到鹅去氧胆酸。
[技术方案]
为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：
一种鹅去氧胆酸的制备方法，它包括以下步骤：
A，猪去氧胆酸的精制
取猪去氧胆酸粗品，加入乙酸乙酯后，加热回流1h，缓慢搅拌降温至0～5℃，结晶、过滤得到精制的猪去氧胆酸；
B，猪去氧胆酸甲酯化物的制备
取步骤A精制得到的猪去氧胆酸，加入甲醇，然后按照猪去氧胆酸与甲磺酸的质量比为45～55：1加入甲磺酸，25～30℃搅拌反应至反应完成98％以上，80℃下常压回收甲醇；接着加入甲苯，加热搅拌后，再加入碳酸钠溶液，搅拌反应1～2h后，静置分层，去除下层水层；抽真空加热回收甲苯，得到猪去氧胆酸甲酯化物；
C，6位羟基的消去
取步骤B制得的猪去氧胆酸甲酯化物用乙酸乙酯溶解，然后加入次氯酸钠溶液，常温下搅拌反应4～6h后，静置分层，去除下层水层，回收乙酸乙酯；接着向上层加入水合肼、乙二醇甲醚和氢氧化钾，加热回流反应至少15h后，反应至反应完成98％以上，抽真空加热回收混合溶剂；
D，鹅去氧胆酸的制备
向步骤C得到的混合溶剂中加入甲醇溶解，缓慢加入连二亚硫酸钠和溴液，在10～20℃下搅拌反应3～4h后，80℃下常压回收甲醇；然后加水，并加热至60～70℃，滴加氢氧化钠溶液，维持pH值为11～12，搅拌反应3～4h；接着降温至25～30℃，滴加稀硫酸调节pH值为3～4，搅拌结晶、过滤得到鹅去氧胆酸。
本发明更进一步的技术方案，在步骤A中，所述猪去氧胆酸粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1：2。
本发明更进一步的技术方案，在步骤B中，所述猪去氧胆酸与甲醇的质量体积比1：2～3；所述猪去氧胆酸与甲苯的质量体积比为1：5～6。
本发明更进一步的技术方案，在步骤B中，所述加热搅拌是至加热至60～70℃搅拌1h。
本发明更进一步的技术方案，在步骤B中，所述碳酸钠溶液是质量浓度为2％的碳酸钠溶液，所述猪去氧胆酸与碳酸钠溶液的质量体积比为1：5。
本发明更进一步的技术方案，在步骤B和步骤C中，反应至反应完成98％是采用HPLC进行确认的。
本发明更进一步的技术方案，在步骤C中，所述猪去氧胆酸甲酯化物与乙酸乙酯的质量体积比为1：4；所述猪去氧胆酸甲酯化物与水合肼的质量体积比为1：1；所述猪去氧胆酸甲酯化物与乙二醇甲醚的质量体积比为1：1.5；所述猪去氧胆酸与氢氧化钾的质量比为1：0.5。
本发明更进一步的技术方案，在步骤C中，所述次氯酸钠溶液的质量浓度为12％，所述猪去氧胆酸与次氯酸钠溶液的质量体积比为1：1。
本发明更进一步的技术方案，在步骤D中，所述甲醇的加入量按猪去氧胆酸甲酯化物与甲醇的质量体积比为1：4加入；所述连二亚硫酸钠的加入量按猪去氧胆酸甲酯化物与连二亚硫酸钠质量比为1：0.1加入；所述溴液的加入量是按猪去氧胆酸甲酯化物与溴液的质量体积比为1：10加入。
本发明更进一步的技术方案，在步骤D中，所述氢氧化钠的质量浓度为10％；所述稀硫酸的质量浓度为50％。
下面将详细地说明本发明。
本发明步骤A中，对猪去氧胆酸粗品精制是为了排除粗品中杂质对后续反应的影响，影响后续产物收率、纯度等，减少副反应的发生。例如猪去氧胆酸粗品中的猪胆酸，会使反应向多元化发展，极大影响产物的收率，也对后期的纯化产生很大影响。
在步骤B中，加入的甲磺酸可以与酯化反应生成的水进行反应，生成甲醇和硫酸，甲醇可以继续参与甲酯化反应，硫酸又能够催化反应的继续进行。而相对于现有技术加入的对甲苯磺酸，虽然也能进行催化反应，但会引入甲苯，不利于后期甲醇的回收重复利用。因此本申请优选使用甲磺酸。
本发明将甲酯化反应温度控制为常温，即温度为25～20℃范围内，主要考虑节约能源，反应可以温和进行。温度过高，反应过于剧烈，危险性增大；温度过低，反应时间过长，同时需要消耗能源进行降温操作，操作复杂性增加。
由于甲磺酸的加入可以减少甲醇本申请的加入量，此外，本发明限定了80℃常压回收是根据甲醇沸点设定，温度过高，蒸汽产生太剧烈，冷凝器难以完全冷凝，损失增大。回收甲醇后加入甲苯是为了溶解酯化产物，由于甲苯与水不溶，后期加入碳酸钠后可以有效除去未反应的胆酸类物质，纯化一次酯化产物。
在加入甲苯后，需加热至70℃搅拌1h，该出如果温度过高，甲苯挥发量加大，不利于废气处理。搅拌时间过长，酯化产物会进行水解反应。
在步骤C中，加入次氯酸钠和乙酸乙酯对猪去氧胆酸甲酯化物进行完全溶解，然后加入合适量的水合肼、乙二醇甲醚和氢氧化钾进行6位羟基的消去反应。保证6位羟基消去的同时不产生额外的杂质。本发明加热回流至少15h。反应时间不足，反应不完全；超时超温，浪费能源，危险性增大，副反应增加。在该处的加热回流温度优选120～125℃。
在步骤D中，通过缓慢加入连二亚硫酸钠和溴液，可以有效控制反应速率，减少副反应的发生。该处的缓慢加入是指在1min内分至少三次加入。谈后加入氢氧化钠维持pH为11～12，使反应能彻底进行，最后利用稀硫酸使反应产物鹅去氧胆酸钠盐转化为鹅去氧胆酸析出。
此外，本发明使用HPLC监控精确度更高，更准确。
化学合成的方法通常伴有副反应的发生，本发明的制备方法操作步骤简单，优先精制猪去氧胆酸，能够有效减少副反应发生比例，提高产物纯度和收率。
[有益效果]
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明的鹅去氧胆酸的制备方法步骤简单，使用的原料来源广泛、充足。并且利用本发明制备得到鹅去氧胆酸收率高。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。
实施例1：
1、猪去氧胆酸精制
取常见市售猪去氧胆酸(猪去氧胆酸含量72.6％)100g，加入2倍体积的乙酸乙酯200mL，加热回流1小时，缓慢搅拌降温至0～5℃，结晶2小时，过滤得到含量94.7％的猪去氧胆酸61.7g。
2、甲酯化保护羧基
取精制后猪去氧胆酸50g，加入2倍体积的甲醇100mL，1g甲磺酸，25～30℃搅拌反应4小时，HPLC确认反应率98％以上，80℃以下常压回收甲醇。加入5倍体积甲苯250mL，加热至70℃，搅拌1小时，再加入5倍体积的2％碳酸钠溶液，搅拌反应1小时，静置分去下层水层，抽真空加热回收甲苯，得猪去氧胆酸甲酯化物50.5g。
3、6位羟基的消去
加入4倍体积乙酸乙酯200mL溶解上述猪去氧胆酸甲酯化物，加入50mL浓度为12％的次氯酸钠溶液，常温下搅拌反应6小时，静置分去下层水层，回收乙酸乙酯。加入1倍体积的水合肼50mL、1.5倍体积的乙二醇甲醚75mL和0.5倍质量的氢氧化钾25g，加热回流反应15小时以上，HPLC确认反应率98％以上。抽真空加热回收混合溶剂。
4、鹅去氧胆酸的制备
加入4倍体积的甲醇200mL溶解，缓慢加入0.1倍质量的连二亚硫酸钠5g和0.2倍体积的溴液10mL，10～20℃搅拌反应4小时，80℃下常压回收甲醇。加入10倍体积的水500mL，加热至70℃，滴加10％的氢氧化钠溶液，维持pH值11～12，搅拌反应4小时。降温至30℃，滴加50％的稀硫酸调pH值3～4，搅拌结晶2小时，过滤得到鹅去氧胆酸49.7g(鹅去氧胆酸含量82.6％)。
实施例2
1、猪去氧胆酸精制
取常见市售猪去氧胆酸(猪去氧胆酸含量73.0％)100g，加入2倍体积的乙酸乙酯200mL，加热回流1小时，缓慢搅拌降温至0～5℃，结晶2小时，过滤得到含量94.9％的猪去氧胆酸61.8g。
2、甲酯化保护羧基
取精制后猪去氧胆酸50g，加入3倍体积的甲醇150mL，1g甲磺酸，25～30℃搅拌反应4小时，HPLC确认反应率98％以上，80℃以下常压回收甲醇。加入5.6倍体积甲苯280mL，加热至65℃，搅拌1小时，再加入5倍体积的2％碳酸钠溶液，搅拌反应1小时，静置分去下层水层，抽真空加热回收甲苯，得猪去氧胆酸甲酯化物50.4g。
3、6位羟基的消去
加入4倍体积乙酸乙酯200mL溶解上述猪去氧胆酸甲酯化物，加入50mL浓度为12％的次氯酸钠溶液，常温下搅拌反应6小时，静置分去下层水层，回收乙酸乙酯。加入1倍体积的水合肼50mL、1.5倍体积的乙二醇甲醚75mL和0.5倍质量的氢氧化钾25g，加热回流反应15小时以上，HPLC确认反应率98％以上。抽真空加热回收混合溶剂。
4、鹅去氧胆酸的制备
加入4倍体积的甲醇200mL溶解，缓慢加入0.1倍质量的连二亚硫酸钠5g和0.2倍体积的溴液10mL，10～20℃搅拌反应4小时，80℃下常压回收甲醇。加入10倍体积的水500mL，加热至70℃，滴加10％的氢氧化钠溶液，维持pH值11～12，搅拌反应4小时。降温至30℃，滴加50％的稀硫酸调pH值3～4，搅拌结晶2小时，过滤得到鹅去氧胆酸49.5g(鹅去氧胆酸含量82.8％)。
实施例3
1、猪去氧胆酸精制
取常见市售猪去氧胆酸(猪去氧胆酸含量73.5％)100g，加入2倍体积的乙酸乙酯200mL，加热回流1小时，缓慢搅拌降温至0～5℃，结晶2小时，过滤得到含量95.2％的猪去氧胆酸60.9g。
2、甲酯化保护羧基
取精制后猪去氧胆酸50g，加入2倍体积的甲醇100mL，1g甲磺酸，25～30℃搅拌反应4小时，HPLC确认反应率98％以上，80℃以下常压回收甲醇。加入6倍体积甲苯300mL，加热至70℃，搅拌1小时，再加入5倍体积的2％碳酸钠溶液，搅拌反应1小时，静置分去下层水层，抽真空加热回收甲苯，得猪去氧胆酸甲酯化物50.1g。
3、6位羟基的消去
加入4倍体积乙酸乙酯200mL溶解上述猪去氧胆酸甲酯化物，加入50mL浓度为12％的次氯酸钠溶液，常温下搅拌反应6小时，静置分去下层水层，回收乙酸乙酯。加入1倍体积的水合肼50mL、1.5倍体积的乙二醇甲醚75mL和0.5倍质量的氢氧化钾25g，加热回流反应15小时以上，HPLC确认反应率98％以上。抽真空加热回收混合溶剂。
4、鹅去氧胆酸的制备
加入4倍体积的甲醇200mL溶解，缓慢加入0.1倍质量的连二亚硫酸钠5g和0.2倍体积的溴液10mL，10～20℃搅拌反应4小时，80℃下常压回收甲醇。加入10倍体积的水500mL，加热至70℃，滴加10％的氢氧化钠溶液，维持pH值11～12，搅拌反应4小时。降温至30℃，滴加50％的稀硫酸调pH值3～4，搅拌结晶2小时，过滤得到鹅去氧胆酸48.9g(鹅去氧胆酸含量83.1％)。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
Claims (10)
1.一种鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
A，猪去氧胆酸的精制
取猪去氧胆酸粗品，加入乙酸乙酯后，加热回流1h，缓慢搅拌降温至0～5℃，结晶、过滤得到精制的猪去氧胆酸；
B，猪去氧胆酸甲酯化物的制备
取步骤A精制得到的猪去氧胆酸，加入甲醇，然后按照猪去氧胆酸与甲磺酸的质量比为45～55：1加入甲磺酸，25～30℃搅拌反应至反应完成98％以上，80℃下常压回收甲醇；接着加入甲苯，加热搅拌后，再加入碳酸钠溶液，搅拌反应1～2h后，静置分层，去除下层水层；抽真空加热回收甲苯，得到猪去氧胆酸甲酯化物；
C，6位羟基的消去
取步骤B制得的猪去氧胆酸甲酯化物用乙酸乙酯溶解，然后加入次氯酸钠溶液，常温下搅拌反应4～6h后，静置分层，去除下层水层，回收乙酸乙酯；接着向上层加入水合肼、乙二醇甲醚和氢氧化钾，加热回流反应至少15h后，反应至反应完成98％以上，抽真空加热回收混合溶剂；
D，鹅去氧胆酸的制备
向步骤C得到的混合溶剂中加入甲醇溶解，缓慢加入连二亚硫酸钠和溴液，在10～20℃下搅拌反应3～4h后，80℃下常压回收甲醇；然后加水，并加热至60～70℃，滴加氢氧化钠溶液，维持pH值为11～12，搅拌反应3～4h；接着降温至25～30℃，滴加稀硫酸调节pH值为3～4，搅拌结晶、过滤得到鹅去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述猪去氧胆酸粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1：2。
3.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述猪去氧胆酸与甲醇的质量体积比1：2～3；所述猪去氧胆酸与甲苯的质量体积比为1：5～6。
4.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述加热搅拌是加热至60～70℃搅拌1h。
5.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述碳酸钠溶液是质量浓度为2％的碳酸钠溶液，所述猪去氧胆酸与碳酸钠溶液的质量体积比为1：5。
6.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤B和步骤C中，反应至反应完成98％是采用HPLC进行确认的。
7.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述猪去氧胆酸甲酯化物与乙酸乙酯的质量体积比为1：4；所述猪去氧胆酸甲酯化物与水合肼的质量体积比为1：1；所述猪去氧胆酸甲酯化物与乙二醇甲醚的质量体积比为1：1.5；所述猪去氧胆酸与氢氧化钾的质量比为1：0.5。
8.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述次氯酸钠溶液的质量浓度为12％，所述猪去氧胆酸与次氯酸钠溶液的质量体积比为1：1。
9.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤D中，所述甲醇的加入量按猪去氧胆酸甲酯化物与甲醇的质量体积比为1：4加入；所述连二亚硫酸钠的加入量按猪去氧胆酸甲酯化物与连二亚硫酸钠质量比为1：0.1加入；所述溴液的加入量是按猪去氧胆酸甲酯化物与溴液的质量体积比为1：10加入。
10.根据权利要求1所述的鹅去氧胆酸的制备方法，其特征在于在步骤D中，所述氢氧化钠的质量浓度为10％；所述稀硫酸的质量浓度为50％。
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| GR01 | Patent grant | ||
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