CN105693810B - 牛磺熊去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。该方法通过利用鹅去氧胆酸作为初始原料，在氯甲酸烷酯的作用下反应得到混合酸酐，接着混合酸酐与牛磺酸反应得到牛磺鹅去氧胆酸，牛磺鹅去氧胆酸依次通过氧化、氢化的反应得到牛磺熊去氧胆酸。本发明的方法成本低、且操作简单，对环境友好，适于工业化生产；并且利用本发明的方法制备得到的牛磺熊去氧胆酸纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药制造技术领域，具体涉及一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。
背景技术
牛磺熊去氧胆酸，化学名是3α,7β-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸(TUDCA)，是1902年从熊胆中发现的结合型胆汁酸，1991年由意大利贝思迪大药厂研制，并首次在意大利上市。牛磺熊去氧胆酸具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。
目前现有的牛磺熊去氧胆酸的合成方法多采用熊去氧胆酸为原料，与牛磺酸缩合反应而得。但是此方法需要的熊去氧胆酸是一种临床供不应求的原料，且价格较为昂贵，因此不利于大量工业化制备牛磺熊去氧胆酸。
发明内容
[要解决的技术问题]
本发明的目的是解决上述现有技术的问题，提供一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。
[技术方案]
为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：
一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，它包括以下步骤：
步骤一，将鹅去氧胆酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至温度为0～5℃，然后按照鹅去氧胆酸与氯甲酸烷酯物质的量之比为1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐渐升至室温，并搅拌反应2～3小时，过滤去除沉淀；
步骤二，将步骤一得到的滤液在搅拌下，滴加牛磺酸溶液，然后室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，减压浓缩回收丙酮，残余液加入水，并调节溶液pH值为2～4，过滤、干燥，得到牛磺鹅去氧胆酸；
步骤三，取牛磺鹅去氧胆酸溶于甲醇中，并加入氧化剂进行氧化反应，控制反应温度≤20℃，反应结束后，浓缩并加入乙酸乙酯和水分层，有机层洗涤、浓缩、过滤、干燥，得到7-氧牛磺鹅去氧胆酸；
步骤四，取7-氧牛磺鹅去氧胆酸至氢化反应釜中，然后加入溶剂溶解，接着加入氢氧化钯/碳催化剂，在氢化反应釜中充满氢气进行氢化反应，反应结束后，过滤，滤液利用丙酮重结晶，过滤干燥得到所述牛磺熊去氧胆酸。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤一中，所述氯甲酸烷酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。
根据本发明更进一步的技术方案，于在步骤二中，所述牛磺酸溶液是指将牛磺酸溶于氢氧化钠中；所述牛磺酸溶液的加入量按鹅去氧胆酸与牛磺酸物质的量之比为5：5～7添加牛磺酸溶液。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤三中，所述氧化剂选自双氧水、三价铁离子或秀水中的一种或多种。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤三中，所述有机层洗涤是指依次用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤四中，所述溶剂为水和乙醇的混合溶剂或水。
根据本发明更进一步的技术方案，所述水和乙醇的混合溶剂中水与乙醇的体积比为5：1。
根据本发明更进一步的技术方案，在步骤四中，所述氢化反应的条件为在压力为4Mpa、温度为80～100℃的条件下反应3～4h。
下面将详细地说明本发明。
本发明通过利用鹅去氧胆酸作为初始原料，在氯甲酸烷酯的作用下反应得到混合酸酐，接着混合酸酐与牛磺酸反应得到牛磺鹅去氧胆酸，牛磺鹅去氧胆酸依次通过氧化、氢化的反应得到牛磺熊去氧胆酸。在上述反应的过程中，通过严格控制反应物的比例和反应条件，在尽量反应完全的情况下有效的避免了较多杂质的产生，同时反应的收率较高。在第三种的氧化反应过程中，控制温度≤20℃，有效避免产生过多的杂质，利于后期得到的产品的纯度。本发明中，所述氢氧化钯/碳催化剂是指在活性炭上负载有氢氧化钯的催化剂。
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明利用鹅去氧胆酸进行牛磺熊去氧胆酸的制备，该方法成本低、且操作简单，对环境友好，适于工业化生产。
利用本发明的方法制备得到的牛磺熊去氧胆酸纯度高、收率高。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。
实施例1：
取100g鹅去氧胆酸搅拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷却至温度为0～5℃，逐渐滴入氯甲酸乙酯24.2mL，滴完之后，逐渐升温至室温搅拌2小时，过滤除去沉淀，得到滤液即混合酸酐溶液；
将上述混合酸酐溶液搅拌下，滴入牛磺酸溶液，所述牛磺酸溶液为取38.3g牛磺酸溶解于255mL 1N氢氧化钠溶液中；室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩回收丙酮，残余液加入250mL水，调节溶液pH为2～4，过滤析出大量的白色固体；干燥后得到114.5g牛磺鹅去氧胆酸。两步收率90％
取上述牛磺鹅去氧胆酸50g，于150mL甲醇搅拌溶液，加入84g NaHCO3，冷却控制反应温度不超过20℃，逐渐滴入溴水，直至反应完全，浓缩甲醇之后，加入200mL乙酸乙酯，50mL水，搅拌分层，有机层用硫代硫酸钠钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤1次，有机层减压浓缩，冷到室温，过滤析出大量固体，干燥后，得到白色7-氧牛磺鹅去氧胆酸42.3g；收率85％；
在250mL氢化反应釜中，加入得到的7-氧牛磺鹅去氧胆酸50g，于250mL水溶解，调节pH为8，加入0.5g氢氧化钯/碳催化剂，反应釜中置换成氢气，压力升到4Mpa，温度升至90℃，搅拌3小时，原料反应完全，减压之后，放出物料，过滤后，滤液调节pH为4，加入50mL丙酮，过滤得到白色固体，干燥后得到牛磺熊去氧胆酸45g，收率90％。
实施例2
取100g鹅去氧胆酸搅拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷却至温度为0～2℃，逐渐滴入氯甲酸丙酯27.4mL，滴完之后，逐渐升温至室温，搅拌2小时，过滤除去沉淀，得到滤液即混合酸酐溶液。
将上述混合酸酐溶液搅拌下，滴入牛磺酸溶液，所述牛磺酸溶液为取38.3g牛磺酸溶解于255mL 1N氢氧化钠溶液中；室温搅拌3小时，反应结束，减压浓缩回收丙酮，残余液加入250mL水，调节溶液pH为3～4，过滤析出大量的白色固体；干燥后得到115.2g牛磺鹅去氧胆酸。两步收率91％
取上述牛磺鹅去氧胆酸50g，于150mL甲醇搅拌溶液，加入84g NaHCO3，冷却控制温度不超过20℃，逐渐滴入溴水，直至反应完全，浓缩甲醇之后，加入200mL乙酸乙酯，50mL水，搅拌分层，有机层用硫代硫酸钠钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤1次，有机层减压浓缩，冷到室温，过滤析出大量固体，干燥后，得到白色7-氧牛磺鹅去氧胆酸42.3g；收率85％；
在250mL氢化反应釜中，加入得到的7-氧牛磺鹅去氧胆酸50g，于200mL水和乙醇体积比为5：1的混合溶液中溶解，加入0.5g氢氧化钯/碳催化剂，反应釜中置换成氢气，压力升到4Mpa，温度升至80℃，搅拌3小时之后，原料反应完全，减压之后，放出物料，过滤后，浓缩回收乙醇，剩下水液加入50mL丙酮，过滤得到白色固体，干燥后得到牛磺熊去氧胆酸43g，收率86％。
实施例3
取100g鹅去氧胆酸搅拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷却至温度为0～1℃，逐渐滴入氯甲酸丁酯34mL，滴完之后，逐渐升温至室温，搅拌2小时，过滤除去沉淀，得到滤液即混合酸酐溶液。
将上述混合酸酐溶液搅拌下，滴入牛磺酸溶液，所述牛磺酸溶液为取38.3g牛磺酸溶解于255mL 1N氢氧化钠溶液中；室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩回收丙酮，残余液加入250mL水,调节溶液pH为3～4，过滤析出大量的白色固体；干燥后得到113.9g牛磺鹅去氧胆酸。两步收率约为90％；
取上述牛磺鹅去氧胆酸50g，150mL甲醇搅拌溶液，加入5g氯化铁，冷却控制温度不超过20℃，逐渐滴入30％双氧水，直至原料大部分反应完全，浓缩甲醇之后，加入200mL乙酸乙酯，50mL水，搅拌分层，有机层用硫代硫酸钠钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤1次，有机层加压浓缩，冷到室温，过滤析出的大量固体，干燥后，得到白色7-氧牛磺鹅去氧胆酸37.8g；收率76％，母液中回收未反应完全的鹅去氧胆酸4g；
在250mL氢化反应釜中，加入得到的7-氧牛磺鹅去氧胆酸50g，于250mL水溶解，调节pH为8，加入0.5g氢氧化钯/碳催化剂，反应釜中置换成氢气，压力升到4Mpa，温度升至90℃，搅拌3小时，原料反应完全，减压之后，放出物料，过滤后，滤液调节pH为4，加入50mL丙酮，过滤得到白色固体，干燥后得到牛磺熊去氧胆酸46g，收率92％。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
Claims (8)
1.一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于它包括以下步骤：
步骤一，将鹅去氧胆酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至温度为0～5℃，然后按照鹅去氧胆酸与氯甲酸烷酯物质的量之比为1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐渐升至室温，并搅拌反应2～3小时，过滤去除沉淀；
步骤二，将步骤一得到的滤液在搅拌下，滴加牛磺酸溶液，然后室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，减压浓缩回收丙酮，残余液加入水，并调节溶液pH值为2～4，过滤、干燥，得到牛磺鹅去氧胆酸；
步骤三，取牛磺鹅去氧胆酸溶于甲醇中，并加入氧化剂进行氧化反应，控制反应温度≤20℃，反应结束后，浓缩并加入乙酸乙酯和水分层，有机层洗涤、浓缩、过滤、干燥，得到7-氧牛磺鹅去氧胆酸；
步骤四，取7-氧牛磺鹅去氧胆酸至氢化反应釜中，然后加入溶剂溶解，接着加入氢氧化钯/碳催化剂，在氢化反应釜中充满氢气进行氢化反应，反应结束后，过滤，滤液利用丙酮重结晶，过滤干燥得到所述牛磺熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤一中，所述氯甲酸烷酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。
3.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤二中，所述牛磺酸溶液是指将牛磺酸溶于氢氧化钠中；所述牛磺酸溶液的加入量按鹅去氧胆酸与牛磺酸物质的量之比为5：5～7添加牛磺酸溶液。
4.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤三中，所述氧化剂选自双氧水、三价铁离子或溴水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤三中，所述有机层洗涤是指依次用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。
6.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤四中，所述溶剂为水和乙醇的混合溶剂或水。
7.根据权利要求6所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于所述水和乙醇的混合溶剂中水与乙醇的体积比为5：1。
8.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于在步骤四中，所述氢化反应的条件为在压力为4Mpa、温度为80～100℃的条件下反应3～4h。
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