CN109160934A - 一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法 - Google Patents

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许忠跃
何勇
高永好
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方宗华
于艳英
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Abstract

本发明公开了一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，涉及化学物质合成制备技术领域。以雄甾‑2‑烯‑17‑酮为原料，经氧化、开环、季胺化、溴代、取代、还原、乙酰化反应得到维库溴铵位置异构体杂质。本发明通过本发明制备得到的维库溴铵位置异构体杂质纯度高，可以作为对照品使用。

Description

一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法
技术领域
本发明属于化学物质合成制备技术领域，特别是涉及一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法。
背景技术
维库溴铵(vecuroniumbromide)，化学名为溴化1-[3α,17β-二乙酰氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。本品具有起效快、持续时间短、无积蓄作用、不产生心动过速和血压变化、不释放组织胺的特点。维库溴铵是国家医保乙类品种，是“十五”期间生产、科研重点推荐品种，有着非常广阔的市场前景。国内外对维库溴铵的合成方法及工艺改进报道较多，但这些方法普遍存在着反应时间过长，产率低，反应后处理麻烦，成本高等缺点。
华西药学杂志2006,21(3)：258-260已报道维库溴铵的合成路线,从化合物III到最终产物,合成路线共为6步(见说明书附图1)。化合物III经乙酰化形成16-双键(IV),用间氯过氧苯甲酸将其氧化为双环氧化物(V),再由水解、开环等一系列反应得化合物VI,最后再经过还原并乙酰化得目标化合物(VIII)。而VⅢ与溴甲烷,依据不同的配料比经简单的成季铵盐反应即得肌肉松弛药泮库溴铵(IX)、维库溴铵(X)和维库溴铵杂质(XI)。特别是维库溴铵(X)和维库溴铵杂质(XI)结构十分相近，欧洲药典和美国药典维库溴铵标准中未收载该杂质，但是维库溴铵在合成过程中存在，国内外没有对照品供应，且国内外文献及专利没有该杂质合成方法的报道，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳，为了提高维库溴铵原料和制剂的质量，降低临床用药的风险，需要对维库溴铵原料和制剂中的杂质进行较为详细的研究和监控。严格控制维库溴铵原料和制剂中杂质的含量，因此提供一种能快速，简便，高效的得到杂质对照品的合成方法成为当务之急。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，通过本发明制备得到的维库溴铵位置异构体杂质纯度高，可以作为对照品使用。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明为一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，合成路线为：
具体的合成步骤包括有：
A、以式(1)即雄甾-2-烯-17-酮为原料，加入氧化剂氧化后得到第一中间产物式(2)；
B、将所得第一中间产物式(2)中加入哌啶并在溶剂存在的条件下经开环反应后得到第二中间产物式(3)；
C、将所得第二中间产物式(3)中加入分别CH3Br经季胺化反应后蒸馏提纯将所得蒸馏提纯产物加入CuBr2经溴代反应得到第三中间产物式(4)；
D、向所得第三中间产物式(4)中加入哌啶并在溶剂存在的条件下经取代反应后得到第四中间产物式(5)；
E、向所得第四中间产物式(5)中加入硼氢化钠反应得到第五中间产物式(6)；
F、将所得第五中间产物式(6)中加入乙酰化剂经乙酰化反应得到最终产物式(7)，所得最终产物式(7)即为维库溴铵位置异构体杂质。
进一步地，所述步骤A具体为向雄甾-2-烯-17-酮溶中加入氧化剂在常温下反应得到第一中间产物式(2)；所述氧化剂为MCPBA，或H2O2与甲酸的混合溶液；
所述H2O2与甲酸的混合溶液采用30％的H2O2与甲酸的体积比为2-4:1。
进一步地，所述步骤B具体为向哌啶和水的体积比为3-7:1的溶液中投入步骤A所得的第一中间产物式(2)并搅拌溶解，加热回流24-48小时后冷却减压浓缩得第二中间产物式(3)。
进一步地，所述步骤C具体为将所得第二中间产物式(3)溶于CH3Br和乙腈的混合溶液中，氮气保护下，回流搅拌反应24-48小时，蒸干溶剂；加入甲醇和CuBr2继续回流搅拌10-20小时即得产物为第三中间产物式(4)。
进一步地，所述步骤D具体为向哌啶和异丙醇的体积比为1:10-40的溶液中投入步骤C所得的第三中间产物式(4)并搅拌溶解，加热回流5-12小时后至反应结束后冷却减压浓缩得第四中间产物式(5)。
进一步地，所述步骤E具体为将所得第四中间产物式(5)溶于甲醇中，搅拌条件下加入硼氢化钠，加料后继续室温搅拌反应后过滤、清洗即得第五中间产物式(6)。
进一步地，所述步骤F具体为向第五中间产物式(6)中加入氯仿以及乙酰氯，室温搅拌反应20-30小时后，用碳酸钠溶液洗涤至水层PH至7-8，再干燥，过滤后蒸干溶剂即得最终产物式(7)，所得最终产物式(7)即为维库溴铵位置异构体杂质。
进一步地，所述氯仿和乙酰化剂的体积比为50-150:1；所述乙酰化剂包括有乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸。
本发明具有以下有益效果：
本发明反应操作简单，能耗低，合成成本低，适合大量制备；本发明收率好，制备得到的维库溴铵位置异构体杂质纯度高，可以作为对照品使用。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明背景技术中所提及的维库溴铵的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，合成路线为：
一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，依次包括：
步骤A：雄甾-2,3-环氧-17-酮的合成
在500ml三口烧瓶中,依次加入雄甾-2-烯-17-酮(30.0g,110mmol)，CH2Cl2(100mL),30％H2O235mL,甲酸12mL，室温搅拌5h，TLC检测反应程度，反应结束后，用5％碳酸钠溶液调节pH值8-9，分取有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，甲醇重结晶，得白色固体雄甾-2,3-环氧-17-酮27.3g，收率86％。
Mp:121–123℃；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：d 0.77(s,3H,18-CH3)，0.83(s,3H,19-CH3)，
2.00–2.13(m,1H,16a-H),2.40-2.46(m,1H,16b-H)，
3.11-3.14(m,1H,2-H),3.17(br,1H,3H)。
HRMS:(ESI+)calcld.for C19H28O2Na+[M+Na]+311.1982,found311.1979。
步骤B：3-羟基-2-哌啶-5-雄甾-17-酮的合成
雄甾-2,3-环氧-17-酮(2.88g,10mmol)，FeCl3(3.2g,20mmol)水30ml，室温搅拌30min后，0-5℃，滴加哌啶(8.5g，100mmol)回流24h，反应结束后，倒入冰水中和，快速搅拌，抽滤，水洗，甲醇重结晶得白色固体3.2g，85.7％。
步骤C：溴化1-[3-羟基-16-溴-17-酮-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶的合成
3-羟基-2-哌啶-5-雄甾-17-酮(3g,8mmol)、加入30ml乙腈和5ml溴甲烷的混合液，并充以氮气作为保护气，回流搅拌24h，反应结束后，减压回收溶剂，依次加入无水甲醇20ml、溴化铜(3.6g,16mmol)依次加入100ml圆底烧瓶中，回流搅拌15h，TLC检测反应程度，反应结束后，冷却至室温，抽滤，减压回收甲醇至干，加入异丙醚析出固体2.3g，收率53％。
步骤D：溴化1-[3-羟基-16-哌啶基-17-酮-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶的合成
溴化1-[3-羟基-16-溴-17-酮-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶(2.3g，5mmol)，哌啶(1.3g,15mmol)、异丙醇30ml，加入250ml圆底烧瓶中，回流搅拌10h，反应结束后，减压回收溶剂，加入甲叔醚，析出固体，甲叔醚洗涤，干燥的固体1.9g，收率79％。
步骤E：溴化1-[3，17-二羟基-16-哌啶基-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶的合成
溴化1-[3-羟基-16-哌啶基-17-酮-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶(1.8g，3.8mmol)、甲醇30ml，加入100ml烧瓶中，-10℃-0℃，搅拌下加入硼氢化钠0.2g，反应结束后，加入10ml水，搅拌20min，抽滤，减压回收溶剂至干，加入20ml无水甲醇，抽滤，无水甲醇洗涤，减压回收溶剂，得白色固体1.0g，55％。
步骤F：溴化1-[3,17-二乙酰氧基-16-哌啶基-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶的合成
溴化1-[3，17-二羟基-16-哌啶基-5-雄甾烷-3-基]-1-甲基哌啶(1g，2mmol)，加入50ml氯仿，乙酰氯0.5g，室温搅拌24h，反应结束后，0-5℃条件下，用5％碳酸钠溶液调节pH7-8，分取有机层，水层氯仿萃取，合并有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，丙酮重结晶得白色固体0.9g，67％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.99(s,3H,CH3),0.77(s,3H,CH3),2.19(s,3H,CH3),2.01(s,3H,CH3),3.12(s,3H,CH3),1.48(m,1H,5-H)，5.18(m,1H,2-H),5.13(m,1H,3-H)，3.54(d,1H,17-H)，2.29(d,,1H,16-H),2.41(m,4H,2*CH2)。
实施例2，
一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，合成路线为：
步骤A：雄甾-2,3-环氧-17-酮的合成
在500ml三口烧瓶中,依次加入雄甾-2-烯-17-酮(30.0g,110mmol)，CH2Cl2(100mL),MCPBA 24mL，室温搅拌5h，TLC检测反应程度，反应结束后，用5％碳酸钠溶液调节pH值8-9，分取有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，甲醇重结晶，得白色固体雄甾-2,3-环氧-17-酮27.3g，收率86％。
步骤B：3-羟基-2-哌啶-5-雄甾-17-酮的合成
雄甾-2,3-环氧-17-酮(2.88g,0.01mmol)，哌啶(4g,0.04mmol)，乙二醇50g，回流18h，反应结束后，倒入冰水中，得白色固体，甲醇重结晶得3-羟基-2-哌啶-5-雄甾-17-酮2.6g，收率69.7％，mp 220-223℃；HRMS:(ESI+)calcld.for C24H39NO2+[M+H]+374.3126,found374.3019。
其余步骤C-步骤F均与实施例1相同。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (8)

1.一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，合成路线为：
具体的合成步骤包括有：
A、以式(1)即雄甾-2-烯-17-酮为原料，加入氧化剂氧化后得到第一中间产物式(2)；
B、将所得第一中间产物式(2)中加入哌啶并在溶剂存在的条件下经开环反应后得到第二中间产物式(3)；
C、将所得第二中间产物式(3)中加入分别CH3Br经季胺化反应后蒸馏提纯将所得蒸馏提纯产物加入CuBr2经溴代反应得到第三中间产物式(4)；
D、向所得第三中间产物式(4)中加入哌啶并在溶剂存在的条件下经取代反应后得到第四中间产物式(5)；
E、向所得第四中间产物式(5)中加入硼氢化钠反应得到第五中间产物式(6)；
F、将所得第五中间产物式(6)中加入乙酰化剂经乙酰化反应得到最终产物式(7)，所得最终产物式(7)即为维库溴铵位置异构体杂质。
2.根据权利要求1所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述步骤A具体为向雄甾-2-烯-17-酮溶中加入氧化剂在常温下反应得到第一中间产物式(2)；所述氧化剂为MCPBA，或H2O2与甲酸的混合溶液；
所述H2O2与甲酸的混合溶液采用30％的H2O2与甲酸的体积比为2-4:1。
3.根据权利要求1所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述步骤B具体为向哌啶和水的体积比为3-7:1的溶液中投入步骤A所得的第一中间产物式(2)并搅拌溶解，加热回流24-48小时后冷却减压浓缩得第二中间产物式(3)。
4.根据权利要求1所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述步骤C具体为将所得第二中间产物式(3)溶于CH3Br和乙腈的混合溶液中，氮气保护下，回流搅拌反应24-48小时，蒸干溶剂；加入甲醇和CuBr2继续回流搅拌10-20小时即得产物为第三中间产物式(4)。
5.根据权利要求1所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述步骤D具体为向哌啶和异丙醇的体积比为1:10-40的溶液中投入步骤C所得的第三中间产物式(4)并搅拌溶解，加热回流5-12小时后至反应结束后冷却减压浓缩得第四中间产物式(5)。
6.根据权利要求1所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述步骤E具体为将所得第四中间产物式(5)溶于甲醇中，搅拌条件下加入硼氢化钠，加料后继续室温搅拌反应后过滤、清洗即得第五中间产物式(6)。
7.根据权利要求1所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述步骤F具体为向第五中间产物式(6)中加入氯仿以及乙酰氯，室温搅拌反应20-30小时后，用碳酸钠溶液洗涤至水层PH至7-8，再干燥，过滤后蒸干溶剂即得最终产物式(7)，所得最终产物式(7)即为维库溴铵位置异构体杂质。
8.根据权利要求7所述的一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法，其特征在于，所述氯仿和乙酰化剂的体积比为50-150:1；所述乙酰化剂包括有乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸。
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