CN101684139A

CN101684139A - 维库溴铵的合成工艺

Info

Publication number: CN101684139A
Application number: CN200810156831A
Authority: CN
Inventors: 蒋虹; 屠树江; 辜顺林; 陈玉芳
Original assignee: Xuzhou Normal University
Current assignee: Xuzhou Normal University
Priority date: 2008-09-27
Filing date: 2008-09-27
Publication date: 2010-03-31

Abstract

本发明公开了一种维库溴铵的合成工艺。步骤如下：表雄酮(II)与对甲苯磺酰氯进行酯化反应生成表雄酮磺酰酯(III)；(III)与2，6－二甲基吡啶进行消除脱水反应生成5α－雄甾－2－烯－17－酮(IV)；(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17－乙酰氧基－5α－雄甾烷－2，16－二烯(V)；(V)在过氧化氢作用下经环氧反应生成(2α，3α，16α，17α)－二环氧－17β－乙酰基－5α－雄甾烷(VI)；(VI)在六氢吡啶作用下经开环和加成反应生成2β，16β－二(1－哌啶基)－5α－雄甾烷－3α－羟基－17－酮(VII)；(VII)经硼氢化钾还原生成2β，16β－二(1－哌啶基)－5α－雄甾烷－3α，17β－二醇(VIII)；(VIII)经醋酐乙酰化发生酯化反应生成2β，16β－二(1－哌啶基)－3α，17β－二乙酰氧基－5α－雄甾烷(IX)；(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应得维库溴铵(I)。本发明具有成本低、污染少、收率高的优点。

Description

维库溴铵的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种维库溴铵的合成工艺。维库溴铵属非去极化双氨基雄甾烷类肌松药。

背景技术

维库溴铵(Vecuronium Bromide)，化学名1-[3α，17β-二乙酰氧基2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，结构与泮库溴铵相似，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的传导。与去极化神经肌肉阻断药，如琥珀酰胆碱不同，本品不引起肌纤维成束颤动。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。本品具有起效快、无积蓄作用、持续时间短、不产生心动过速和血压变化、不释放组织胺的特点，有着非常广阔的市场前景。

维库溴铵的结构式如式一所示：

式一：

维库溴铵的合成工艺是在泮库溴铵合成工艺的基础上，通过优化反应条件，简化实验操作等改进设计而成。

文献报道泮库溴铵的合成反应方程式如式二所示：

式二：

已有合成技术是以昂贵的5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)为原料经6步反应制得泮库溴铵；所采用的原料和试剂比较昂贵，成本高；并且有几步反应未报道详细反应条件；反应后处理中又多次用柱层析分离产物，操作不方便。

发明内容

本发明的目的是提供一种维库溴铵的合成工艺，对其合成路线进行改进和优化，合成更加有效的肌松药维库溴铵。克服背景技术中成本高，操作不方便，收率低的不足。

本发明采用的技术方案如下：

它以表雄酮(II)为原料，经八步反应得到维库溴铵(I)，其步骤如下：

式三：

(1)、表雄酮与对甲苯磺酰氯进行酯化反应，生成表雄酮磺酰酯(III)；

(2)、(III)与2，6-二甲基吡啶在稀硫酸作用下进行消除脱水反应，生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)；

(3)、(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(IV)；

(4)、(V)在过氧化氢作用下，经环氧反应生成(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)

(5)、(VI)在六氢吡啶作用下，经开环和加成反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII)；

(6)、(VII)经硼氢化钾还原生成2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)；

(7)、(VIII)经醋酐乙酰化发生酯化反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)；

(8)、(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应，即得维库溴铵(I)

本发明的有益效果是：与背景技术相比，具有如下优点：

本发明采用价格低廉的表雄酮(II)为起始原料，酯化，消去反应后得到(IV)，再进行下一步合成；在合成(V)时，本发明使用对甲苯磺酸作为催化剂，收率高达83.3％；在合成(VI)时，本发明使用过氧化氢、苯酐作为氧化剂，产率高，而且氧化产物为水，不污染环境，便于后处理；在合成(IX)时，本发明采用醋酐进行乙酰化反应，产率高达87.9％，而且便于实验中操作；在合成(I)时，本发明选用丙酮作为维库溴铵重结晶的溶剂，避免了柱层析的烦琐操作。总之，本发明所用原料表雄酮价廉易得，合成路线设计合理，立体选择性强，收率高，条件温和，无高温高压，无超低温等条件，操作简捷，基本无三废污染，易于工业化。

具体实施方式

下面结合实施例进一步详述本发明，本实施例包括各中间体的制备。

本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其发明范围造成限制。

实施例：

1)、化合物表雄酮磺酰酯(III)的制备：

将表雄酮(II)(40.0g，0.1379mol)，对甲苯磺酰氯(45.0g，0.236mol)，溶于吡啶(250ml)，40℃反应3h后，反应液倾入水中(670ml)，过滤，得白色固体，用水洗涤(3×20ml)，干燥后得产物(III)(58.6g，95.7％)，mp 163～165℃。

2)、5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)

将化合物表雄酮磺酰酯(III)(50.0g，0.1125mol)加到2，4，6-三甲基吡啶(100ml)中，加热回流4h，反应液倾入的10％的稀硫酸(150ml)中，析出白色固体，过滤得类白色固体，用水(3×20ml)洗涤，干燥，得产物(IV)(24.5g，80.0％)，mp108～110℃。

3)、17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)

将(IV)(15.0g，0.055mol)，对甲苯磺酸(1.5g，0.009mol)和乙酸异丙烯酯(50ml)加热回流，反应中回收产生蒸馏出的丙酮，8h后，减压蒸除溶剂，回收乙酸异丙烯酯，得粘稠状物质，用二氯甲烷(35ml)溶解后，用三乙胺调节pH值至9，用水洗除去对甲苯磺酸的三乙胺盐，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，然后加入22.5g硅胶(100-140目)吸附，进行柱层析，常压洗脱，洗脱剂为石油醚，回收原料(IV)(2g)，得产物白色固体(V)(12.5g，83.3％)，mp 86～88℃。

4)、(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)

将(V)(10.0g，0.0318mol)，三氯甲烷(210ml)，苯酐(22g，0.149mol)投入反应瓶中，待全溶后，加入40％过氧化氢(40ml)，控制在20℃以下，约45min加完，加完后再室温搅拌反应4h，此时有大量固体析出，TLC(二氯甲烷)显示反应完全后，滤去固体，分出有机层，水层用氯仿洗涤(3×20ml)，合并有机层，先用饱和碳酸钠水溶液(50ml)洗，再用水洗(2×50ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干得粘稠物，用乙醚溶解，冷冻得白色固体，过滤，干燥得产物(VI)(9.4g，85.3％)，mp164～167℃。

5)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII)

将(VI)(8.0g，0.023mol)，六氢吡啶(74ml)，水(7.4ml)的混合溶液，加热回流反应72h，减压蒸馏回收六氢吡啶，加水(10ml)，减压浓缩至干，再加水(10ml)减压浓缩至干，再加水，抽滤，干燥。用二氯甲烷(20ml)溶解，加入碱性氧化铝搅拌20min，滤去氧化铝，母液浓缩后用丙酮重结晶，冷却，TLC显示反应完全后，过滤，干燥，得白色固体产物(VII)(7.8g，74.0％)，mp 176～180℃。

6)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)

将(VII)(6.0g，0.013mol)，甲醇(25ml)，二氯甲烷(8.5ml)放入反应瓶中，搅拌溶解，控制温度在20℃以下，加入硼氢化钾(2.7g，0.05mol)，室温反应12h，TLC显示反应完全后，减压浓缩出甲醇和二氯甲烷，过滤出固体，固体用水(3×10ml)洗，干燥，得(VIII)(5.7g，94.6％)，mp 152～158℃。

7)、2β-16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)

将(VIII)(5.0g，0.011mol)，冰醋酸(7.5ml)，醋酐(25ml)，对甲苯磺酸(1.0g，0.0058mol)，投入反应瓶中，室温反应12h，TLC检测无原料，停止反应，加入30％的氢氧化钠溶液进行中和，析出固体，固体用二氯甲烷(20ml)溶解，再用饱和食盐水(3×20ml)洗涤，再用纯水(2×20ml)洗涤，水层再用二氯甲烷(3×20ml)洗涤，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，然后用丙酮(10ml)溶解，冷却结晶，晶体用丙酮(5ml)洗涤，干燥，得淡黄色固体(IX)(5.2g，87.9％)，mp 136～138℃。

8)、维库溴铵(1)

将(IX)(4.5g，0.0083mol)，乙醚(35ml)置于反应瓶中溶解，冰浴至0℃左右，滴加溴甲烷(10ml)和丙酮(10ml)的混合溶液，滴加时控制反应温度在10℃以下，约1h加完，加完后再反应10h，TLC显示反应完全后减压浓缩至干。用乙醚(10ml)重结晶，滤出固体，烘干。再用丙酮(10ml)溶解，加入活性炭脱色，回流1h，过滤，减压浓缩滤液至1/2体积，冷却结晶，用冷却的丙酮(10ml)洗涤，抽干后用二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩至干，用丙酮(5ml)溶解，冷却析出晶体，过滤，用冷的丙酮洗涤，烘干后得白色固体1(3.1g，58.6％)，mp 226～228℃。

Claims

1、一种下述结构式(I)的维库溴铵的合成工艺，

其特征在于：它包括以下步骤：

(3)、(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)；

(4)、(V)在过氧化氢作用下，经环氧反应生成(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)；

(8)、(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应，即得维库溴铵(I)。

2、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(1)以表雄酮为原料，在碱催化下与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应生成表雄酮磺酰酯(III)；反应温度范围：20～50℃，溶剂为叔胺类，优选吡啶，用量为1g表雄酮，4～20mL溶剂；碱为叔胺类或碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐，用量为过量；对甲苯磺酰氯的用量为表雄酮的1～6倍(摩尔比)；化合物(III)的结构式如下：

3、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(2)在稀硫酸作用下(III)与2，6-二甲基吡啶进行消除脱水反应，生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)；反应温度范围为50℃到溶剂回流温度，溶剂为叔胺，如三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶，用量为1g(III)，1～6ml溶剂；化合物(IV)结构式如下：

4、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(3)中(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)；反应催化剂为Lewis酸，优选对甲苯磺酸，反应温度为50℃到溶剂回流温度，原料(IV)与乙酸异丙烯酯的比例为1g(IV)，2～20ml乙酸异丙烯酯，溶剂为沸点高于60℃的有机溶剂，优选乙酸异丙烯酯；化合物(V)的结构式如下：

5、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(4)(V)在过氧化物作用下，经环氧反应生成(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)；反应温度为-30～40℃；过氧化物用量过量；反应溶剂为非质子性溶剂，优选三氯甲烷；反应物用量为(V)与苯酐的摩尔比为1∶3～1∶8；过氧化氢加入时温度控制在5～18℃；化合物(VI)的结构式如下：

6、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(5)(VI)在六氢吡啶作用下，经开环和加成反应生成2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII)。反应温度为0℃到溶剂回流温度；六氢吡啶用量过量；反应物用量为1g(VI)，4～12ml六氢吡啶。化合物(VII)的结构式如下：

7、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(6)(VII)经金属硼氢化物或硼烷还原生成2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)。溶剂为极性溶剂；反应温度为-20～40℃；还原剂硼氢化物为碱金属、碱土金属、过渡金属硼氢化物或硼烷，优选硼氢化钾，还原剂与(VII)的摩尔比为0.25～6；化合物(VIII)的结构式如下：

8、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(7)(VIII)与乙酰化试剂发生酯化反应生成2β，16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)；反应物用量为1g(VIII)，1～10ml醋酐；反应温度为-20℃～50℃；化合物(IX)的结构式如下：

9、根据权利要求1所述的维库溴铵的合成工艺，其特征在于：步骤(8)化合物(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应，即得维库溴铵(I)；溴甲烷与化合物(IX)的摩尔比为1～25，反应温度为0～25℃以下；化合物(I)结构式如下：