CN103450312A

CN103450312A - 维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN103450312A
Application number: CN2012101790696A
Authority: CN
Inventors: 傅霖; 李文婕; 陈刚
Original assignee: SICHUAN CREDIT CHEMWERTH PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Sichuan Tiandao Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2012-06-01
Publication date: 2013-12-18
Anticipated expiration: 2032-06-01
Also published as: CN103450312B

Abstract

本发明公开了维库溴铵的新晶型Ⅱ，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.3±0.2、11.7±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、18.0±0.2、21.3±0.2度处有特征峰。本发明还公开了该晶型的制备方法与用途。本发明维库溴铵晶型Ⅱ，通过晶型结构的改变，提高了维库溴铵的溶解性，有助于减轻或消除注射时刺激血管、引发疼痛的不良效果；降低了维库溴铵的吸湿性，显著增强其稳定性，有利于维库溴铵原料的长期贮存，保障了产品的安全性。本发明维库溴铵晶型Ⅱ的制备工艺简单、操作方便、收率高，有利于维库溴铵晶型Ⅱ的大规模生产。

Description

维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及维库溴铵的新晶型，以及该晶型的制备方法和用途。

背景技术

维库溴铵（结构如式1所示）最早于1982年在荷兰上市，主要作为全麻辅助药而广泛应用于临床。它属于单季铵固醇类的中、短效非去极化肌松药，能够与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的信号传导，常用于全麻时气管内插管及手术中的肌肉松弛。维库溴铵进入人体后不会释放组胺，且能有效降低插管过程中可能的呕吐、误吸甚至缺氧等不良反应。相比于现有的肌松药物，它的药效作用快、恢复迅速、反复用药无蓄积，是目前研究证实的唯一一种对心血管系统无不良反应的药物。

式1

当前临床上使用的维库溴铵注射液主要为冻干粉针，给药方式为静脉注射和静脉滴注两种。从化学结构上看，维库溴铵是带有两个氨基的碱性化合物，溶解性较差，传统配方中需加入强酸性物质来增加维库溴铵的溶解性，但这会造成溶解后的药物呈酸性（PH约为4.3），从而产生刺激血管、引发注射疼痛的不良效果（专利号CN101843593A）。此外，现有工艺所制备的维库溴铵注射剂，存在吸湿性强，稳定性差，长期存放会产生大量杂质等缺点，这不仅会导致药品质量下降，还可能会为临床使用带来潜藏的毒副作用。

目前针对维库溴铵制剂的研究主要集中在增加其溶解性、稳定性，降低吸湿性这几个方面，例如专利公开号CN101843593A和专利公开号CN102319215A。其中，前者为冻干粉针，存在制作周期长、费用较高、不利于节约产品成本等缺点；同时制剂中添加的辅料氨基酸不稳定，会加速药品的不稳定性，而且也增加了制备成本（见CN102319215A）。而后者在脂质体注射剂的制备过程中，使用了大量的胆固醇、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、吐温80、PVP等添加剂，这从一定程度上影响了维库溴铵的疗效、增加了不必要的临床风险与隐患，并且制备过程中添加的各组分的比例必须进行严格的控制，否则会大大降低注射剂的品质和疗效。因此，目前亟待一种提高维库溴铵溶解性、稳定性，降低吸湿性的新方法。

我们知道，对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理性质，如：熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。目前还未见对维库溴铵的晶型的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于，提供溶解性、稳定性较好，同时还能够显著降低吸湿性的维库溴铵新晶型，及其制备方法和用途。

本发明提供了维库溴铵的晶型Ⅱ，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.3±0.2、11.7±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、18.0±0.2、21.3±0.2度处有特征峰。

其中，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在16.5±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、28.8±0.2、29.3±0.2度处有特征峰。

进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在20.2±0.2、20.8±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2度处有特征峰。

更进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步优选，该晶型X射线粉末衍射如图1、图5或图6所示。

进一步地，所述维库溴铵晶型Ⅱ的差示扫描量热吸热峰值在235℃-270℃。

进一步地，维库溴铵晶型Ⅱ的熔点在251.3℃-252.5℃。

进一步地，所述维库溴铵晶型Ⅱ在2925±3cm^-1、2853±3cm^-1、2789±3cm^-1、1745±3cm^-1、1727±3cm^-1、1456±3cm^-1、1374±3cm^-1、1244±3cm^-1、1225±3cm^-1、1036±3cm^-1、1019±3cm^-1处有红外吸收。

本发明还提供了上述晶型Ⅱ的制备方法，它包括如下操作步骤：

A、在室温或加热状态下将维库溴铵溶解于C1-3的醇类溶剂和C1-6的醚类溶剂的混合溶剂中，活性炭吸附后，过滤，得维库溴铵溶液；

B、取维库溴铵溶液，自然降至室温后，再置于-25℃至室温下析晶；

C、分离得到晶体，干燥，即得维库溴铵晶型Ⅱ。

进一步地，步骤A中所述的醇类溶剂为C1-2的醇类溶剂，所述醚类溶剂为C1-4的醚类溶剂。

更进一步地，步骤A中所述C1-2的醇类溶剂为甲醇或乙醇；所述C1-4的醚类溶剂为乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二氧六环。

进一步地，步骤A中，加热状态下的温度低于混合溶剂的沸点，混合溶剂的体积用量为维库溴铵重量的2-20倍；所述醇类溶剂与醚类溶剂的体积比为1:10-5:1；活性炭的加入量为维库溴铵重量的1wt.%-5wt.%。

进一步地，步骤B中，析晶温度为-25℃~-20℃。

本发明还提供了维库溴铵晶型Ⅱ在制备非去极化肌松药中的用途。

本发明还提供了一种非去极化肌松药组合物，它是由上述维库溴铵的晶型Ⅱ为活性成分，加上药学上常用的辅料制备成的制剂。

所述制剂，是以维库溴铵晶型Ⅱ作为活性成分，添加药学上可接受的辅料和/或赋形剂和/或辅助性成分制备而成的药物制剂。

所述的注射剂常用赋形剂或载体溶剂，包括但不仅限于：灭菌注射用水、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸林格氏液、葡萄糖氯化钠注射液等。

其中，本发明所述药学上可接受的辅料为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用试剂，包括但不仅限于：抗氧化剂，例如维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；等渗调节剂，例如甘油、盐酸、枸橼酸等；抑菌剂，例如0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等；乳化剂，例如卵磷脂、大豆磷脂等；增溶剂，例如吐温80等。

本发明维库溴铵晶型Ⅱ，通过晶型结构的改变，提高了维库溴铵的溶解性，有助于减轻或消除注射时刺激血管、引发疼痛的不良效果；降低了维库溴铵的吸湿性，并显著增强其稳定性，有利于维库溴铵原料的长期贮存，保障了其安全性。本发明维库溴铵晶型Ⅱ的制备工艺简单、操作方便、收率高，有利于维库溴铵晶型Ⅱ的大规模生产。

附图说明

图1实施例1编号2制备的维库溴铵晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱（甲醇/乙醚，静置析晶）；

图2维库溴铵晶型Ⅱ的DSC图谱；

图3维库溴铵晶型Ⅱ的TGA图谱；

图4维库溴铵晶型Ⅱ的红外图谱；

图5实施例1编号5制备的维库溴铵晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱（甲醇/四氢呋喃，搅拌析晶）；

图6实施例1编号6制备的维库溴铵晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱（乙醇/四氢呋喃，静置析晶）；

图7依照试验例3的方法，测得空白样的高效液相色谱图；

图8依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于0天测得的高效液相色谱图；

图9依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于0天测得的高效液相色谱图；

图10依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于光照5天测得的高效液相色谱图；

图11依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于光照5天测得的高效液相色谱图；

图12依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于光照10天测得的高效液相色谱图；

图13依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于光照10天测得的高效液相色谱图；

图14依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于高热加速试验5天测得的高效液相色谱图；

图15依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于高热加速试验5天测得的高效液相色谱图；

图16依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于高热加速试验10天测得的高效液相色谱图；

图17依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于高热加速试验10天测得的高效液相色谱图；

图18依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于高湿加速试验5天测得的高效液相色谱图；

图19依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于高湿加速试验5天测得的高效液相色谱图；

图20依照试验例3的方法，维库溴铵晶型Ⅱ于高湿加速试验10天测得的高效液相色谱图；

图21依照试验例3的方法，维库溴铵现有产品于高湿加速试验10天测得的高效液相色谱图。

具体实施方式

实施例1维库溴铵晶型Ⅱ的制备

将维库溴铵置于醇和醚类溶液中（两溶剂相关比例及相关制备条件见表1），适当加热、搅拌溶解，加入一定量的活性炭，过滤；母液静置/搅拌析出晶体；过滤收集晶体，减压干燥，制得维库溴铵Ⅱ型晶体，收率为99%。

本发明中，优选活性炭的加入量为维库溴铵重量的1wt.%-5wt.%。

表1维库溴铵晶型Ⅱ的溶剂配比及相关制备条件

按照实施例1中所述检测方法，测得表1编号2制备得到的晶体（熔点相关数据参见表5），经粉末X衍射测定，确定其为维库溴铵晶型Ⅱ，DSC见图2，IR见图4，X衍射图谱见图1。由各X衍射图谱可知，该晶型Ⅱ的2θ衍射角度在8.3±0.2、11.7±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、18.0±0.2、21.3±0.2度处有特征峰（衍射相关数据参见表3）。

表2维库溴铵晶型Ⅱ的熔点数据

表3维库溴铵的Ⅱ型晶体的X-射线粉末衍射数据

在前期对析晶温度的筛选实验中发现，析晶温度为室温和-25~-20℃时，均能得到晶型Ⅱ；但室温下晶体产率较低，而-25~-20℃时晶体产率高，因此，本发明对晶型Ⅱ的析晶温度优选采用-25~-20℃。

本实施例中还对实施例1编号5和编号6制备的晶体进行了X粉末衍射检测，结果参见图5和图6。

本实施例中所用维库溴铵的制备方法如下：

参照已有文献（CN 101684139A实施例8）制备维库溴铵：将2β-16β-二(1-哌啶基)-3α,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷4.5g、乙醚35mL置于反应瓶中溶解，冰浴至0℃左右，滴加溴甲烷10mL和乙醚10mL的混合溶液，滴加时控制反应温度在10℃以下，约1h滴加完毕，搅拌反应10h，反应完毕后减压浓缩至干。

以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。

试验例1本发明维库溴铵晶型Ⅱ与现有产品的溶解性比较研究

称取供试品2g，置于25±2℃的20ml水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，补加5倍量水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表4。

其中，维库溴铵晶型Ⅱ由本发明实施例1编号2制备得到，维库溴铵现有产品参照已有文献（CN 101684139A实施例8）公开的方法制备得到。

表4晶型Ⅱ与现有产品的溶解性比较研究

由表4可见，本发明维库溴铵晶型Ⅱ总用水量和溶解时间相较于现有产品都有明显缩短，表明本发明维库溴铵晶型Ⅱ明显改善了维库溴铵的水溶解性，其水溶性明显优于现有产品。

试验例2本发明维库溴铵晶型Ⅱ与现有产品吸湿性比较研究

取产品1g，进行引湿性试验（中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则）。

关于引湿性增重的界定标准：

潮解：吸收足量水分形成液体

极具引湿性：引湿增重不小于15%

有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%

略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%

维库溴铵晶型Ⅱ由本发明实施例1编号2制备，维库溴铵现有产品参照已有文献（CN 101684139A实施例8）公开的方法制备得到。

表5晶型Ⅱ与现有产品的引湿性比较研究

由表5可见，本发明维库溴铵晶型Ⅱ的吸湿增重明显低于现有维库溴铵产品，表明本发明维库溴铵晶型Ⅱ能够显著降低维库溴铵的吸湿性，保证了维库溴铵质量的稳定性。

试验例3本发明维库溴铵晶型Ⅱ与现有产品的稳定性考察

稳定性考察条件包括：

1．热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；

2．光降解：取供试品约200mg，置于照度为4500±500lx的环境中放置；

3．高湿降解：取供试品200mg，置于放有KNO₃饱和溶液的干燥器中，室温放置。稳定性考察结果见表7。

样品检测条件：

采用高效液相色谱法进行测定

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，氯化铵-甲醇（20：80）为流动相，检测波长为210nm。

以维库溴铵USP标准品（购买得到）作为外标，计算各吸收峰面积所占百分比。

数据解析：

图8-21中保留时间在9分钟左右的色谱峰为维库溴铵主峰，保留时间在4分钟和7分钟左右的分别为已知杂质峰，其余图中未标示保留时间的色谱峰均为空白样品中的溶剂峰和原有色谱峰，在杂质计算时应扣除不计。

表6晶型Ⅱ与现有产品的稳定性考察中的杂质含量

由表6可见，在光照试验中，强光照射加速5天和10天，维库溴铵现有产品纯度仅为97.875%和96.994%，明显低于本发明维库溴铵晶型Ⅱ，其杂质含量为维库溴铵晶型Ⅱ的7.7倍；在高热试验中，高热加速5天和10天，现有产品纯度仅为98.078%和97.167%，明显低于本发明维库溴铵晶型Ⅱ，其杂质含量为维库溴铵晶型Ⅱ的8.2~8.8倍；在高湿试验中，高湿加速5天和10天，现有产品纯度仅为97.447%和96.462%，明显低于本发明维库溴铵晶型Ⅱ，其杂质含量为维库溴铵晶型Ⅱ的6.1~7.8倍。

上述试验表明，维库溴铵现有产品对光、热、湿的稳定性较差，然而，将其制备成本发明维库溴铵晶型Ⅱ后，有效改善了维库溴铵对光、热、湿的稳定性，说明维库溴铵晶型Ⅱ的稳定性显著优于现有产品。

综上所述，本发明维库溴铵晶型Ⅱ，通过晶型结构的改变，显著提高了维库溴铵的溶解性，有助于减轻或消除注射时刺激血管、引发疼痛的不良效果；降低了维库溴铵的吸湿性，显著增强了其稳定性，有利于维库溴铵原料的长期贮存，保障了其安全性。本发明维库溴铵晶型Ⅱ的制备方法，工艺简单、操作方便、收率高，有利于维库溴铵晶型Ⅱ的大规模生产。

Claims

1.维库溴铵的晶型Ⅱ，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.3±0.2、11.7±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、18.0±0.2、21.3±0.2度处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的维库溴铵的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在16.5±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、28.8±0.2、29.3±0.2度处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的维库溴铵的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在20.2±0.2、20.8±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2度处有特征峰。

4.根据权利要求3所述的维库溴铵的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

5.根据权利要求4所述的维库溴铵的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ的X射线粉末衍射如图1、图5或图6所示。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ的差示扫描量热吸热峰值在235℃-270℃。

7.根据权利要求1-5任意一项所述的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ的熔点在251.3℃-252.5℃。

8.根据权利要求1-5任意一项所述的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型Ⅱ在2925±3cm^-1、2853±3cm^-1、2789±3cm^-1、1745±3cm^-1、1727±3cm^-1、1456±3cm^-1、1374±3cm^-1、1244±3cm^-1、1225±3cm^-1、1036±3cm^-1、1019±3cm^-1处有红外吸收。

9.权利要求1-8任意一项所述晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

C、分离得到晶体，干燥，即得维库溴铵晶型Ⅱ。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的醇类溶剂为C1-2的醇类溶剂，所述醚类溶剂为C1-4的醚类溶剂。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤A中所述C1-2的醇类溶剂为甲醇或乙醇；所述C1-4的醚类溶剂为乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二氧六环。

12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，加热状态下的温度低于混合溶剂的沸点，混合溶剂的体积用量为维库溴铵重量的2-20倍；所述醇类溶剂与醚类溶剂的体积比为（1∶10）-（5∶1）；活性炭的加入量为维库溴铵重量的1wt.%-5wt.%。

13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤B中，析晶温度为-25℃~-20℃。

14.权利要求1-8任意一项所述的维库溴铵晶型Ⅱ在制备非去极化肌松药中的用途。

15.一种非去极化肌松药组合物，其特征在于：它是由权利要求1-8任意一项所述维库溴铵的晶型Ⅱ为活性成分，加上药学上常用的辅料制备成的制剂。