CN102336801A - 醋酸阿比特龙多晶型物和药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了醋酸阿比特龙的多晶型物I，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。

Description

醋酸阿比特龙多晶型物和药用组合物
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及醋酸阿比特龙的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术
醋酸阿比特龙，Abiraterone acetate，化学名：(3β)-17-(3-吡啶)雄甾-5，16-二烯-3-基醋酸酯，化学结构：
醋酸阿比特龙是一种口服的17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。
深圳万乐制药有限公司在中国专利申请CN200910189173.1(申请号，以下简称专利申请173.1号)中公开了醋酸阿比特龙的四种多晶型物及其多晶物的制备方法，该专利公开了醋酸阿比特龙的四种晶型：
1、醋酸阿比特龙酯的结晶多晶型物A，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以度表示的2θ以下位置的特征峰：5.860，12.060，15.120，15.920，18.400，18.940，19.700，21.700，22.460，23.500，25.380，27.580。
2、醋酸阿比特龙酯的结晶多晶型物B，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以度表示的2θ以下位置的特征峰：5.940，9.640，12.140，14.880，15.120，16.000，17.640，18.460，21.840，22.500，23.100，29.600。
3、醋酸阿比特龙酯的结晶多晶型物C，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以度表示的2θ以下位置的特征峰：5.960，9.580，12.140，12.680，14.920，15.940，17.280，18.360，19.000，19.860，21.820，22.040，22.400，23.160，23.460，23.760，25.420，26.900，27.520，29.460，30.000。
4、醋酸阿比特龙酯的结晶多晶型物D，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以度表示的2θ以下位置的特征峰：5.860，12.040，14.800，15.100，15.920，17.580，18.400，19.100，19.740，21.680，22.380，23.500，29.500，36.780。
其制备方法分别是：形式A：将醋酸阿比特龙溶解于醋酸乙酯与石油醚的混合溶剂，乙醇与正乙烷的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂中的任意一种，过滤，滤液室温放置析晶。形式B：将醋酸阿比特龙加热溶解于醋酸乙酯或丙酮中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。形式C：将醋酸阿比特龙加热溶解于异丙醇中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。形式D：将醋酸阿比特龙加热溶解于乙腈中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
所述多晶型物A，B，C，D的制备方法中析晶后过滤，并真空干燥或烘箱干燥除去溶剂和水分。
173.1号专利申请中提供的多晶型物C为片状结晶，多晶型物A，B，D为针状结晶。这种形式的结晶体的流动性不好，需经碾压后才能用于固体剂型的药物制剂，而碾压对晶型会构成破坏威胁，不利于晶型的稳定及制成制剂后的储存。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于醋酸阿比特龙而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的醋酸阿比特龙多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的醋酸阿比特龙多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种基本上不含其它溶剂的醋酸阿比特龙多晶型物I。
本发明所提供的醋酸阿比特龙的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在5.8、12.0、14.7、15.0、15.9、17.1、18.3、18.8、19.0、19.7、22.4、23.0、23.3以及27.5处有衍射峰，这些衍射峰的相对强度大于20，并且5.8处衍射峰的相对强度为100；此外，在12.5、21.6、21.8、或25.3的任一处有衍射峰，而且其的相对强度大于或等于10。
本发明所提供的醋酸阿比特龙的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在5.8、12.0、14.7、15.0、15.9、17.1、18.3、18.8、19.0、19.7、22.4、23.0、23.3以及27.5处有衍射峰，这些衍射峰的相对强度大于20，并且5.8处衍射峰的相对强度为100；此外，在12.5、21.6、21.8、和25.3处有衍射峰，它们的相对强度大于或等于10。
本发明所提供的醋酸阿比特龙的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在5.760、11.980、12.500、14.740、15.020、15.860、17.140、18.300、18.820、19.020、19.700、21.580、21.780、22.380、22.980、23.340以及27.480处有衍射峰，并且这些衍射峰的相对强度大于25；此外，在12.500和25.320处有衍射峰，这两个衍射峰的相对强度大于或等于20，且小于或等于25。详见图1。
本发明醋酸阿比特龙的多晶型物I
  峰编号   2θ   Flex宽度   d-值   强度   L/LO
  1   5.760   0.188   15.3307   7060   100
  2   9.420   0.188   9.3808   739   11
  3   11.980   0.188   7.3814   3032   43
  4   12.500   0.188   7.0754   1466   21
  5   14.740   0.188   6.0049   4253   61
  6   15.020   0.188   5.8935   3868   55
  7   15.860   0.188   5.5832   4083   58
  8   17.140   0.212   5.1691   2627   38
  9   18.300   0.212   4.8439   6760   96
  10   18.820   0.165   4.7113   6323   90
  11   19.020   0.141   4.6622   5460   78
  12   19.700   0.212   4.5027   3409   49
  13   21.580   0.188   4.1145   2864   41
  14   21.780   0.165   4.0772   2561   37
  15   22.380   0.188   3.9692   5083   72
  16   22.980   0.212   3.8669   5008   71
  17   23.340   0.188   3.8081   1983   29
  18   24.240   0.188   3.6687   1173   17
  19   25.320   0.235   3.5146   1622   23
  20   25.940   0.165   3.4320   961   14
  21   26.760   0.188   3.3287   1059   16
  22   27.480   0.212   3.2431   4118   59
  23   27.940   0.329   3.1907   940   14
  24   29.400   0.282   3.0355   896   13
  25   29.840   0.235   2.9917   1178   17
26   32.180 0.282 2.7793   1026 15
  27   36.760   0.306   2.4429   1151   17
本发明所提供的醋酸阿比特龙多晶型物I，其DSC扫描的最大吸热转变约在140℃至150℃，优选地，约在147℃。
本发明所提供的醋酸阿比特龙(50℃，-0.095MPa条件下干燥制得)的多晶型物I，其DSC扫描的最大吸热转变约在147℃左右，本发明的醋酸阿比特龙多晶型物I的典型的DSC图谱见图2，TGA图谱见图3。
本发明所提供的醋酸阿比特龙多晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约2937.73cm-1、2889.59cm-1、2855.61cm-1、1734.65cm-1、1479.66cm-1、1437.34cm-1、1408.18cm-1、1372.01cm-1、1245.41cm-1、1034.63cm-1、962.33cm-1、800.75cm-1、713.79cm-1处有吸收峰；见图4。
在本发明的实施方案中，本发明提供了醋酸阿比特龙多晶型物I，方法A包括如下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙加入C1-C4烷基醇溶剂中；上述C1-C4烷基醇溶剂优选自甲醇、乙醇或其混合物，特别优选地为乙醇；优选地，醋酸阿比特龙与C1-C4烷基醇溶剂的重量体积比为1∶1～30，优选地为1∶4～6；
(2)搅拌下加热使其溶解；搅拌温度可为室温至回流温度；
(3)加入水，使析出固体；其中，水加入量与C1-C4烷基醇溶剂的体积比为1∶1～5，优选地为1∶1～2；并降温至20～25℃养晶1～2小时；
(4)过滤收集固体；
(5)将收集得到的固体减压下干燥，优选地，于50℃左右，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥。
方法B包括如下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙加入乙腈中；其中醋酸阿比特龙与乙腈的重量体积比例为，优选为1∶5；
(2)搅拌下加热使其溶解；搅拌温度可为室温至回流温度；
(3)缓慢降温至20～25℃养晶1～2小时；
(4)过滤收集固体；
(5)将收集得到的固体减压下干燥，优选地，于50℃左右，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及的红外衍射测试仪器及测试条件为：美国尼高力NEXUS670红外分光光度计，KBr压片法。
本发明所涉及醋酸阿比特龙含量及有关物质检测条件：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
高效液相色谱法的条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％磷酸(95∶5)为流动相；检测波长215nm；流速为1ml/min。
醋酸阿比特龙多晶型物I的特性
本发明得到的醋酸阿比特龙多晶型物I，经过有机残留检测其限度符合ICH的限度要求，卡氏水分检测结果0.07％，TGA图谱显示其从室温至150℃之间没有热失重的情形，由此可以推断本发明的醋酸阿比特龙多晶型物I为非溶剂化合物结晶形式。
本发明得到的醋酸阿比特龙多晶型物I，过80目筛后，其流动性以休止角(α)18.9°休止角小，流动性很好；以及堆密度测得达0.811g/mL，堆密度大，不易漂浮，可以很好地满足在生产过程中流动性以及劳动防护的需要，最适合应用于生产药物制剂及储藏运输。
一、在水及0.01mol/L盐酸溶液中溶解性实验：
方法：精密称取醋酸阿比特龙多晶型物I适量，缓慢加入一定量的纯水，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1醋酸阿比特龙多晶型物I的溶解度试验
Figure BDA0000104156180000071
溶解度实验表明：醋酸阿比特龙在水及0.1mol/L的盐酸中溶解性很小，其晶型研究及选择很有必要。
二、稳定性
1、光照试验
将醋酸阿比特龙多晶型物I均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。
表2光照试验(4500±500lx)
Figure BDA0000104156180000081
注：温度变化范围为23～26℃；相对湿度变化范围为56％～62％
2、高温试验
将醋酸阿比特龙多晶型物I原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。
表3高温试验(60℃)
Figure BDA0000104156180000082
注：相对湿度变化范围为54％～62％
3、高湿试验
将醋酸阿比特龙多晶型物I原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。
表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
Figure BDA0000104156180000083
Figure BDA0000104156180000091
注：温度变化范围为23～26℃
4、加速试验
将醋酸阿比特龙多晶型物I用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。
表5加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的醋酸阿比特龙多晶型物I，在光照试验和高温试验中(60℃)外观、有关物质和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观、有关物质和含量均没有明显变化，实验数据表明其吸湿性较小。本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化。
实验表明此多晶型的结晶形态相对稳定。
实验数据表明该结晶形态相对稳定。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述醋酸阿比特龙多晶型物I药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物含有上述醋酸阿比特龙多晶型物I 1-1000mg，特别优选地，含有上述醋酸阿比特龙多晶型物I约250、500、750、1000毫克。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，优选地，为口服制剂，例如片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、缓控释制剂等剂型。
本发明包含醋酸阿比特龙多晶型物I的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分。
本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为10-2000毫克/天，更优选为约100-1000毫克/天。
本发明的醋酸阿比特龙多晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等疾病。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术-专利申请173.1号的报导了四种醋酸阿比特龙多晶型物及其制备方法，但是专利申请173.1号教导的制备醋酸阿比特龙的多晶型工艺特点为：采用高溶解度溶媒，低溶媒配比，高温溶解，析晶迅速。这种结晶方式首先由于溶媒用量过少会导致搅拌困难，难以工业化；其次，快速析晶会导致结晶度差，批重现性差；并且，由于溶媒溶解度大，导致收率较低。另外，专利申请173.1号教导的制备醋酸阿比特龙的多晶型流动性不好，不利于制剂工艺的实施。
由于醋酸阿比特龙是难溶于水及0.1mol/L盐酸，研究其晶型的结晶形式显的尤为重要；
专利申请173.1号中教导的多晶物由于流动性勉强，在制剂工艺中需要碾磨才能有所改善；但是，碾磨后会使晶型发生改变，在制剂过程中以及长期储存过程中极易导致醋酸阿比特龙破坏降解，使产品的有关物质显著增加。
总之，现有方法教导的制备多晶型的方法并不适于制剂的使用。
然而，本发明提供了适于工业化生产的醋酸阿比特龙多晶型物I，克服了现有技术中存在的问题。
本发明醋酸阿比特龙的新多晶型物I，其结晶条件充分考虑到醋酸阿比特龙在绝大部分的溶剂中不溶解或难溶解以及该产品杂质难以纯化的特点，采用了简便易行的制备方法：
1、本发明制备工艺简单，收率高，十分易于操作，规模化生产方便，质量可控且制得的多晶型物稳定性好，适于长期贮放。
2、本发明的方法可选择性使用水或者低毒性的3类有机溶剂制备本发明的多晶型物，可避免使用对人体毒性较大的有机溶剂，减少有机溶剂残留对人体的毒害作用。
3、本发明的醋酸阿比特龙多晶型物I其结晶形态的流动性好，适于制剂的使用。
4、本发明的醋酸阿比特龙多晶型I的制备方法，可以直接采用化学反应后得到的产品，无需如现有技术中需采用柱层析的产品。
以上的优点使本发明有益于对产品的质量的稳定性要求并且更适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1方案1醋酸阿比特龙多晶型物I的典型的XRPD图。
图2是本发明实施例1方案1醋酸阿比特龙多晶型物I的DSC扫描图。
图3是本发明实施例1方案1醋酸阿比特龙多晶型物I的TGA扫描图。
图4是本发明实施例1方案1醋酸阿比特龙多晶型物I的红外衍射图。
图5是本发明实施例1方案1制备得到的醋酸阿比特龙多晶型物I的色谱图。
  峰#   保留时间   面积％
  1   3.330   0.02
  2   3.861   0.02
  3   4.332   0.01
  4   17.945   0.07
具体实施方式
实施例1多晶型物I的制备
方案1、
将50.0g醋酸阿比特龙(依据文献organic preparations and proceduresint.，29(1)，123-134，1997实施例提供的方法制备)加入反应瓶中，加入250ml乙醇中，搅拌下升温至回流。溶解后加入250ml水，搅拌约10min后徐徐降温至20～25℃养晶1小时。抽滤，滤饼用50％乙醇水溶液淋洗。滤饼于50℃、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体46.2g。收率：92.4％。其典型的XRPD图如图1所示。
Figure BDA0000104156180000121
方案2、
将5.0g醋酸阿比特龙加入反应瓶中，加入30ml甲醇，搅拌下升温至回流。溶解后加入30ml水，搅拌约30min后降温至20～25℃养晶2小时。抽滤，滤饼用50％甲醇水溶液淋洗。滤饼于50℃、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体4.53g。收率：90.6％。
Figure BDA0000104156180000131
方案3、
将10.0g醋酸阿比特龙加入反应瓶中，加入50ml乙腈，搅拌下升温至回流。搅拌下缓慢降温至20～25℃养晶1小时。抽滤，滤饼用乙腈淋洗。滤饼于50℃、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体9.1g。收率：91.0％。
经检测方案2和3制备的醋酸阿比特龙多晶型物的典型的XRPD图，与图1相一致。
实施例2方案一：醋酸阿比特龙制剂片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述醋酸阿比特龙多晶型物I制成含250mg的片剂。
Figure BDA0000104156180000133
Figure BDA0000104156180000141
含醋酸阿比特龙多晶型物I的片剂的制造方法是将上述赋形剂中的前五种与醋酸阿比特龙多晶型物I混合均匀，加水适量制得软材，将软材制成湿颗粒后进行干燥，干燥后的颗粒与硬脂酸镁及胶体二氧化硅混合均匀后压制得到醋酸阿比特龙片剂。
方案二：醋酸阿比特龙制剂胶囊的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述醋酸阿比特龙多晶型物I制成含250mg的胶囊剂。
Figure BDA0000104156180000142
含醋酸阿比特龙多晶型物I的胶囊的制备方法是将上述赋形剂中的前五种与醋酸阿比特龙多晶型物I混合均匀，加水适量制得软材，将软材制成湿颗粒后进行干燥，干燥后的颗粒与硬脂酸镁及胶体二氧化硅混合均匀后填充胶囊得到醋酸阿比特龙胶囊。
实施例二的方案制备所得的片剂和胶囊的内容物经过X-射线粉末衍射测试，图谱显示原料药所具有的多晶型I的晶型以度表示的2θ相对强度超过20％的特征峰均完整显示，这说明原料药的晶型保持一致没有发生改变。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在5.8、12.0、14.7、15.0、15.9、17.1、18.3、18.8、19.0、19.7、22.4、23.0、23.3以及27.5处有衍射峰，这些衍射峰的相对强度大于20，并且5.8处衍射峰的相对强度为100。
2.根据权利要求1所述的多晶型物I，其中，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，还在12.5、21.6、21.8、或25.3的任一处有衍射峰，而且其相对强度大于或等于10。
3.根据权利要求2所述的多晶型物I，其中，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，还在12.5、21.6、21.8、和25.3处有衍射峰，而且它们的相对强度大于或等于10。
4.根据权利要求1所述的多晶型物I，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ±0.1，在5.760、11.980、12.500、14.740、15.020、15.860、17.140、18.300、18.820、19.020、19.700、21.580、21.780、22.380、22.980、23.340以及27.480处有衍射峰，并且这些衍射峰的相对强度大于25；此外，在12.500和25.320处有衍射峰，这两个衍射峰的相对强度大于或等于20，且小于或等于25。
5.根据权利要求14中任一权利要求所述的多晶型物I，其DSC扫描的最大吸热转变约在147℃左右。
6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的多晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约2937.73cm-1、2889.59cm-1、2855.61cm-1、1734.65cm-1、1479.66cm-1、1437.34cm-1、1408.18cm-1、1372.01cm-1、1245.41cm-1、1034.63cm-1、962.33cm-1、800.75cm-1、713.79cm-1处有吸收峰。
7.权利要求1至6中任一权利要求所述多晶型物I的制备方法，包括如下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙加入C1-C4烷基醇溶剂中；
(2)搅拌下加热使其溶解；
(3)加入水，使析出固体；
(4)过滤收集固体；
(5)将收集得到的固体减压下干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，
步骤(1)中所述C1-C4烷基醇溶剂选自甲醇、乙醇或其混合物；醋酸阿比特龙与C1-C4烷基醇溶剂的重量体积比为1∶1～30，优选地为1∶4～6；
步骤(2)中搅拌温度可为室温至回流温度；
步骤(3)中水加入量与C1-C4烷基醇溶剂的体积比为1∶1～5，优选地为1∶1～2；并降温至20～25℃养晶1～2小时；
步骤(5)中为于50℃左右，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥。
9.权利要求1至6中任一权利要求所述多晶型物I的制备方法，包括如下步骤：
(1)将醋酸阿比特龙加入乙腈中；
(2)搅拌下加热使其溶解；
(3)缓慢降温至20～25℃养晶1～2小时；
(4)过滤收集固体；
(5)将收集得到的固体减压下干燥。
10.一种包含权利要求1至6中任一权利要求所述醋酸阿比特龙多晶型物I的药物组合物。
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Application publication date: 20120201

Assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Nanjing Cavendish Biological Engineering Technology Co., Ltd.|Xu Yongxiang

Contract record no.: 2013320000779

Denomination of invention: Abiraterone acetate polymorphic substance and pharmaceutical composition

Granted publication date: 20130515

License type: Exclusive License

Record date: 20131119

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Granted publication date: 20130515

Termination date: 20171031