CN102260242B - 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲磺酸伊马替尼的多晶型物II，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及甲磺酸伊马替尼的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，是一种酪氨酸酶抑制剂，用于治疗胃肠道间质细胞瘤(GISTs)。其化学名称为4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构如下：
中国专利申请-申请号98807303.X(以下简称专利申请303号)公开了甲磺酸伊马替尼的两种多晶型物α和β；其中，α晶型的特征是具有吸湿性，流动性不好的针状结晶，其典型的XRPD图谱显示α型在4.9，10.5，14.9，16.5，17.7，18.1，18.6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0及28.6±0.1度2θ处有峰。
该专利文献记载的β晶型特征是：在140℃以下热力学稳定、吸湿性小、流动性好、易于贮存和加工的非针状结晶。这些特征都对制剂的制备以及储存有益；在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8及30.8±0.1度2θ处有峰；并提供了其多晶物的制备方法。该文件中提供的制备方法如下：
α晶形：将98.6g(0.2mol)游离的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺(制备参见EP-A-0564409)加入到1.4升乙醇中。往该米色悬浮液中，用20分钟滴加19.2g(0.2mol)甲磺酸。将该溶液加热回流20分钟，然后再65℃下滤清。将滤液蒸发掉50％，残留物在25℃下进行过滤(过滤器物料A)。将母液蒸发至干。将残留物和过滤器物料A悬浮在2.2升乙醇中并加入30ml水回流溶解。冷却过夜至25℃，过滤并在65℃干燥直至恒重。得到浅米色的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐结晶。
β晶形：
方法1：将11％(w/w)α-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮液在甲醇中在约25℃浸渍2天。在G4玻璃过滤器上过滤分离结晶，在室温下于滤纸上干燥过夜。
方法2：将50.0g(101mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮在甲醇(480ml)中。加入9.71g(101mmol)甲磺酸和甲醇(20ml)，加热到50℃，加入活性炭(5.0)，将该混合物在回流下沸腾30分钟，过滤并蒸发浓缩。残余物溶于甲醇(150ml)，接种4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β变体，数毫克)，导致产物结晶。在50豪巴和60℃下干燥，得到β变体的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。
方法3：将670g(1136mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(α-变体)在甲醇(1680ml)中加热。在60℃下往该溶液中接种4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β变体，55毫克)，此时产物开始结晶。在50豪巴和100℃下干燥，得到β变体的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。
此外，在专利WO2006/024863，WO2005/077933，CN200680030515.X，200680044007.7公开了稳定的α、α2、δ、ε、F、G、H、I以及K型的甲磺酸伊马替尼的结晶形式。
以上公开的结晶方法都是将伊马替尼悬浮在有机溶剂中与甲磺酸成盐直接获得的结晶形式；或是将甲磺酸伊马替尼悬浮在溶剂中于一定温度下加入或不加入晶种转晶获得。现有这些方法存在着工艺繁琐，重现性不稳定，技术方案无法确保有效去除机械杂质，技术方案会导致产品中残留存在遗传毒性杂质风险，不适合工业化生产且产品纯度差的系列缺点。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
对于甲磺酸伊马替尼而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产，产品的纯度高，绝对不含遗传毒性杂质，理化性能优异的，能有效运用于药物制备及上市销售使用的新多晶型药物。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的甲磺酸伊马替尼多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，而且，本发明的多晶型物同时具备：产品的纯度高，绝对不含遗传毒性杂质，理化性质优异，稳定性好，更适于工业化规模制备，能有效运用于药物制备及上市销售使用的新多晶型药物等优点。
本发明的目的是提供具有上述技术优点的新颖的甲磺酸伊马替尼多晶型物II。
本发明的另一个目的是提供具有上述技术优点的新多晶型物II的制备方法。
本发明的第三个目的是提供具有上述技术优点的含有上述新多晶型物II的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种基本上不含溶剂(有机溶剂或水)的甲磺酸伊马替尼多晶型物II。
本发明所提供的甲磺酸伊马替尼的多晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其多批次的典型的X-射线衍射图，以度表示的2θ在18.0±0.1有最大衍射峰，特别是在10.4±0.1、14.8±0.1、16.4±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.0±0.1、21.2±0.1、21.6±0.1、22.5±0.1、23.1±0.1、24.8±0.1、27.3±0.1、28.4±0.1处有特征衍射峰，而且，上述衍射峰的强度比(I/Io)均超过20，且在32.0至40.0之间基本没有强度比超过15的衍射峰。本发明所提供的甲磺酸伊马替尼的多晶型物II，其典型的X-射线衍射图，见图1。
本发明甲磺酸伊马替尼的多晶型物II
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | I/Io |
| 1 | 4.840 | 0.235 | 18.2426 | 1111 | 20 |
| 2 | 10.380 | 0.235 | 8.5153 | 3097 | 55 |
| 3 | 11.180 | 0.212 | 7.9077 | 712 | 13 |
| 4 | 11.800 | 0.235 | 7.4935 | 924 | 17 |
| 5 | 12.100 | 0.282 | 7.3084 | 975 | 18 |
| 6 | 13.800 | 0.353 | 6.4117 | 744 | 14 |
| 7 | 14.800 | 0.259 | 5.9806 | 3253 | 58 |
| 8 | 16.440 | 0.329 | 5.3875 | 2087 | 37 |
| 9 | 18.000 | 0.282 | 4.9240 | 5663 | 100 |
| 10 | 18.520 | 0.353 | 4.7869 | 4614 | 82 |
| 11 | 19.040 | 0.259 | 4.6573 | 4325 | 77 |
| 12 | 21.200 | 0.235 | 4.1874 | 3931 | 70 |
| 13 | 21.560 | 0.353 | 4.1183 | 4489 | 80 |
| 14 | 22.520 | 0.306 | 3.9449 | 1585 | 28 |
| 15 | 23.060 | 0.259 | 3.8537 | 1758 | 32 |
| 16 | 23.740 | 0.306 | 3.7448 | 1533 | 28 |
| 17 | 24.800 | 0.424 | 3.5871 | 3785 | 67 |
| 18 | 26.040 | 0.165 | 3.4190 | 730 | 13 |
| 19 | 26.280 | 0.212 | 3.3884 | 859 | 16 |
| 20 | 27.320 | 0.259 | 3.2617 | 1266 | 23 |
| 21 | 28.440 | 0.400 | 3.1357 | 2703 | 48 |
| 22 | 31.840 | 0.376 | 2.8082 | 680 | 13 |
此外，本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物II用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3432.26cm-1、3303.51cm-1、3262.99cm-1、3059.10cm-1、3034.40cm-1、2948.01cm-1、2925.79cm-1、2836.91cm-1、2770.26cm-1、2681.38cm-1、2577.69cm-1、1660.07cm-1、1577.84cm-1、1553.15cm-1、1527.10cm-1、1501.15cm-1、1475.02cm-1、1448.73cm-1、1419.14cm-1、1368.13cm-1、1356.01cm-1、1321.93cm-1、1291.03cm-1、1207.29cm-1、1129.42cm-1、1058.61cm-1、1039.33cm-1、1017.09cm-1、982.51cm-1、912.91cm-1、888.64cm-1、864.29cm-1、843.96cm-1、807.69cm-1、785.31cm-1、772.92cm-1、750.61cm-1、713.62cm-1、646.47cm-1、621.60cm-1、556.32cm-1、536.49cm-1、526.03cm-1处有吸收峰；见图2
本发明所提供的甲磺酸伊马替尼多晶型物II，其DSC扫描的最大吸热转变约在220℃至225℃；优选地，在223℃有最大吸热峰；特别是约在223.2℃有最大吸热峰。本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物II的典型的DSC图谱见图3，TGA图谱见图4。
本发明所提供的甲磺酸伊马替尼多晶型物II，经过气相有机残留检测，丙酮及甲基乙基酮未检出，甲基异丁基酮残留量为0.2％以下。有机残留符合ICH的限度要求(甲基异丁基酮限度：≤0.5％，丙酮限度：0.5％，甲基乙基酮限度：0.5％)；经过卡氏水分检测其水分值为0.5％以下。上述结果表明，本发明所提供的甲磺酸伊马替尼多晶型物II更加适合于药用的要求。
在本发明的实施方案中，本发明提供了甲磺酸伊马替尼多晶型物II的制备方法，该方法包括如下顺序的步骤：
(1)将伊马替尼加入甲基异丁基酮和甲磺酸中，搅拌下反应，得到甲磺酸伊马替尼；这里，优选地，甲基异丁基酮与伊马替尼的体积重量比为5～20∶1，更优选的是10～15∶1；而且，甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1∶1；优选地，于室温至回流任意温度下保温搅拌反应1～10小时，更优选地，在回流条件下保温搅拌反应2小时；
(2)搅拌下降温析晶0.5至10小时；优选地，降温至室温；优选地，析晶时间为1～5小时；
(3)抽滤；
(4)收集得到的滤饼，减压下干燥；优选地，于室温～80℃，减压干燥至恒重，即得到甲磺酸伊马替尼多晶型物II。
在本发明提供的上述甲磺酸伊马替尼多晶型物II的制备方法中，其中，步骤(1)中使用的伊马替尼采用EP-A-0564409制备，优选地通过如下方式制备的：
将甲磺酸伊马替尼粗品加入水中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；抽滤，滤液降至室温，搅拌下加入与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒；然后，加入与甲磺酸伊马替尼粗品至少等摩尔量的一种碱，使伊马替尼完全游离；并于室温析晶1-3小时；抽滤，滤饼用适量水淋洗，取出滤饼干燥得到伊马替尼。这里，所述与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒为丙酮或甲基乙基酮中的一种，或者它们的混合物；而且，有机溶媒与水的体积比为1∶5-100；所述的一种碱为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，更优选地，为碳酸钠或碳酸氢钠，最好优选地，为碳酸氢钠。
在本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物II的制备方法中，所述甲磺酸伊马替尼粗品可以由现有的方法制备得到。例如，但不限于下列专利CN98807303.X，WO2006/024863，WO2005/077933，CN200680030515.X，CN200680044007.7，CN201010286254.6中得到的，或者它们α、α2、δ、ε、F、G、H、I以及K型的甲磺酸伊马替尼粗品。在此，这些文献以其全部内容引入这里作为参考。
作为一种优选的实施方案，本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼多晶型物II的制备方法，包括如下步骤：
(1)将伊马替尼加入甲基异丁酮和甲磺酸中，搅拌下反应，得到甲磺酸伊马替尼；这里，优选地，甲基异丁基酮与伊马替尼的体积重量比为5～20∶1，更优选的是10～15∶1；而且，甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1∶1；优选地，于室温至回流任意温度下保温搅拌反应1～10小时，更优选地，在回流条件下保温搅拌反应2小时；
(2)搅拌下降温析晶0.5至10小时；优选地，降温至室温；优选地，析晶时间为1～5小时；
(3)抽滤；
(4)收集得到的滤饼，减压下干燥；优选地，于室温～80℃，减压干燥至恒重，即得到甲磺酸伊马替尼多晶型物II；
这里，所述步骤(1)使用的伊马替尼是通过下列方法制备的：将甲磺酸伊马替尼粗品加入水中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；抽滤，滤液降至室温，搅拌下加入与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒；然后，加入与甲磺酸伊马替尼粗品至少等摩尔量的一种碱，使伊马替尼完全游离；并于室温析晶1-3小时；抽滤，滤饼用适量水淋洗，取出滤饼干燥得到伊马替尼。这里，所述与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒为丙酮或甲基乙基酮中的一种，或者它们的混合物；而且，有机溶媒与水的体积比大于1∶5；所述的一种碱为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，更优选地，为碳酸钠或碳酸氢钠，最好优选地，为碳酸氢钠。
作为一种特别优选的实施方案，本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼多晶型物II的制备方法，包括如下步骤：
(1)将伊马替尼加入甲基异丁基酮和甲磺酸中，在回流条件下保温搅拌反应1-10小时，更优选反应2小时，从而得到甲磺酸伊马替尼；这里，甲基异丁基酮与伊马替尼的体积重量比为5～20∶1，更优选的是10～15∶1；而且，甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1∶1；
(2)搅拌下降温至室温，析晶1～5小时；
(3)抽滤；
(4)收集得到的滤饼，于室温～80℃，减压干燥至恒重，即得到甲磺酸伊马替尼多晶型物II；
这里，所述步骤(1)使用的伊马替尼是通过下列方法制备的：将甲磺酸伊马替尼粗品加入水中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；抽滤，滤液降至室温，搅拌下加入丙酮或甲基乙基酮或者它们的混合物；然后，加入与甲磺酸伊马替尼粗品至少等摩尔量的碳酸氢钠，使伊马替尼完全游离；并于室温析晶1-3小时；抽滤，滤饼用适量水淋洗，取出滤饼干燥得到伊马替尼。这里，丙酮或甲基乙基酮或者它们的混合物与水的体积比大于1∶5。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。仪器经过二氧化硅标准物矫正。
本发明所涉及的IR测试仪器及测试条件为：VARIAN Cary 5000红外分光光度计；采用KBr压片法，扫描范围400-4000cm-1。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及甲磺酸伊马替尼含量及有关物质检测条件：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
高效液相色谱法的条件：
色谱柱：用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
洗脱剂(梯度)：0％b)在a)中，20分钟，然后0％→30％b)在a)中，10分钟，然后30％b)在a)中，5分钟。
洗脱剂a)：1％辛烷磺酸钠溶液(pH2.5)∶甲醇(42∶58)
洗脱剂b)：1％辛烷磺酸钠溶液(pH2.5)∶甲醇(4∶96)
检测波长：267nm
流速：1.2ml/min
柱温：25℃。
甲磺酸伊马替尼多晶型物II的特性
一、溶解性实验：
方法：精密称取甲磺酸伊马替尼多晶型物II适量，缓慢加入一定量的溶解介质，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1甲磺酸伊马替尼多晶型物II的溶解度试验
已上市的格列卫原料药采用的为β晶型，在其上市说明书中描述了甲磺酸伊马替尼的溶解性：“甲磺酸伊马替尼溶解在pH≤5.5的缓冲溶液中；极微溶至不溶于中性/碱性水缓冲溶液；易溶于至微溶于二甲亚砜，甲醇和乙醇中；不溶于正辛醇，丙酮和乙腈中”。上述溶解度实验表明，甲磺酸伊马替尼多晶型物II在各个溶剂中溶解性明显优于上市晶型。
二、稳定性
1、光照试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物II均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。
表2光照试验(4500±500lx)
注：温度变化范围为23～26℃；相对湿度变化范围为58％～63％
2、高温试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物II原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。
表3高温试验(60℃)
注：相对湿度变化范围为53％～61％
3、高湿试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。
表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
注：温度变化范围为23～26℃
由上表试验可知，本发明的多晶型物II，在室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的环境条件下，在5天时达到引湿饱和状态吸水量为0.74％，到10天时吸附水下降至0.61％。数据表明本发明的多晶型物II相对不引湿。这十分有利于制剂的制备及储存。
4、加速试验
将甲磺酸伊马替尼多晶型物II的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。
表5加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的甲磺酸伊马替尼多晶型物II，在光照试验和高温试验(60℃)中其外观、有关物质和含量均无明显改变，说明其理化性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观、有关物质和含量均没有明显变化，实验数据表明其吸湿性较小。本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化。
上述实验表明本发明的多晶型物II的结晶形态相对稳定，适合于制成药物及其制剂。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述甲磺酸伊马替尼多晶型物II以及药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物单位制剂含有甲磺酸伊马替尼多晶型物II为1-1000毫克，特别优选地，含有上述甲磺酸伊马替尼多晶型物II约50、100、200、400毫克。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，优选地，为肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)制剂，例如冻干制剂、注射剂等剂型。
本发明包含甲磺酸伊马替尼多晶型物II的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分。
本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为1-2500毫克/天，更优选为约1-1000毫克/天。
本发明的甲磺酸伊马替尼多晶型物II可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等疾病。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术-专利申请303号公开了甲磺酸伊马替尼α及β晶型物及其制备方法，但是专利申请303号教导的制备甲磺酸伊马替尼的多晶型物的方法并不适于规模化稳定生产的需要。
专利申请303号的制备方法是在20℃～50℃的温度下，将另一种晶形或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料悬浮浸渍于一种适宜的极性溶剂中，或者将甲磺酸伊马替尼的另一种晶型，在25℃～反应混合物的回流温度的合适温度下溶于一种极性溶剂中，然后在20℃～70℃下加入β-晶形作为晶种引发结晶。
1、在专利申请303号中提供的α晶型吸湿性强，流动性差的特点，不适合药用。
2、在专利申请303号中提供的β晶型，虽然在理化性质上较好适合药用，但制备方法复杂，需要加入晶种引发，或采用了可引起遗传毒性杂质的溶剂来制备。
3、专利申请303号提供的所有技术方案均不能有效的除去杂质，产品纯度低。
总之，专利申请303及现有技术中甲磺酸伊马替尼多晶型物有着诸如：无法避免遗传毒性杂质，稳定性差，晶型流动性差，引湿性大等不利于药用的缺点；或者是工艺复杂，操作繁琐，重复性差，产品纯度低等工艺缺陷，所以，现有的甲磺酸伊马替尼多晶型物或其制备工艺均不够理想。
然而，本发明提供的甲磺酸伊马替尼多晶型物II，其制备工艺简单，制备得到的产品的引湿性小，纯度高，绝对避免遗传毒性杂质，理化性质稳定性好，适合工业化生产的甲磺酸伊马替尼多晶型物及制备方法，克服了现有技术中存在的各种缺陷问题。
本发明对甲磺酸伊马替尼的多晶型物，其结晶条件充分考虑到如上所述的现有方法的不足，采用了更加合理及科学的制备方法：
1、本发明制备工艺简单，操作简单，质量可控，收率高，工艺平行性及重现性好，适合工艺化生产；
2、本发明制备工艺所制得的多晶型物溶解性、稳定性、引湿性低、理化性质优异适于药用；
3、本发明的多晶型的制备方法可以有效除去机械杂质。
4、本发明的多晶型的制备方法中选择性的使用低毒的非醇类及酯类的三类溶剂。避免生成烷基磺酸酯类遗传毒性杂质。这对本发明的实际药用起到了成败及决定性的作用。
5、本发明的多晶型物的制备方法选择性的使用低毒的三类溶剂。由于本结构化合物结构性质决定其易于形成溶剂化物，而该本发明选择的有机溶媒则可有效的避免与本结构化合物形成溶剂化物。更适合于药用。
6、本发明的多晶型的制备方法可以有效除去杂质，特别是强极性杂质，可得到高达99.9％的高纯的甲磺酸伊马替尼。
7、由本发明的多晶型物制备得到的片剂及胶囊较对比晶型(β型)具有更优异的溶出度，更适合药用。
以上的优点表明，本发明有益于对产品的质量的显著提高并且更适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物II的典型的XRPD图。
图2是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物II的典型的红外吸收光谱(IR)图。
图3是本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物II的典型的DSC扫描图。
图4本发明甲磺酸伊马替尼多晶型物II的典型的TGA扫描图。
图5是本发明实施例1制备得到的甲磺酸伊马替尼多晶型物II的色谱图。
| 峰# | 保留时间 | 面积％ |
| 1 | 2.938 | 0.007 |
| 2 | 4.871 | 0.016 |
| 3 | 10.837 | 0.054 |
| 4 | 14.192 | 99.880 |
| 5 | 29.674 | 0.043 |
具体实施方式
实施例1甲磺酸伊马替尼粗品的制备
将伊马替尼(2Kg)，甲磺酸(390g)及丙酮(20L)加入反应瓶中，搅拌下升温至回流反应2.5小时。降至室温，搅拌析晶3小时。抽滤，收集得到的滤饼于70℃减压干燥至恒重，得甲磺酸伊马替尼粗品2.2Kg。收率，92.1％。
纯度：98.7％。
实施例2多晶型物II的制备
制备伊马替尼游离碱
将实施例1得到的甲磺酸伊马替尼粗品(1.5Kg)加入水(15L)中，升温至60℃，搅拌溶解。抽滤除杂。滤液降至室温，搅拌下加入丙酮(4.5L)。加入碳酸氢钠(214g)，室温析晶3小时。抽滤，滤饼水洗后干燥至恒重得到伊马替尼1.17Kg。收率：92.9％。
制备甲磺酸伊马替尼
将上述得到的伊马替尼(1Kg)，甲磺酸(195g)及甲基异丁基酮(10L)加入反应瓶中，搅拌下升温至回流反应2小时。降至室温，搅拌析晶1小时。抽滤，收集得到的滤饼于70℃减压干燥至恒重，得甲磺酸伊马替尼多晶型物II 1.08Kg，收率，90.8％。
纯度：99.88％(见图5)。
水分：0.3％
有机残留：丙酮-未检出(限度：0.50％)；甲基异丁基酮-0.11％(限度：0.50％)。
实施例3多晶型物II的制备
我们依据现有方法，以不同工艺制备得到的不同晶型的甲磺酸伊马替尼为原料，采用实施例2方案制备多晶型物II的数据列表如下：
由上述试验数据可见，任意晶型的甲磺酸伊马替尼粗品均可转化为本发明的晶型。同时，可以有效除去杂质，得到高达99.9％的高纯的甲磺酸伊马替尼。
实施例4多晶型物II的制备
制备伊马替尼游离碱
将甲磺酸伊马替尼粗品(100g)加入水(1L)中，升温至60℃，搅拌溶解。抽滤除杂。滤液降至室温，搅拌下加入甲基乙基酮(450ml)。加入碳酸氢钠(14.2g)，室温析晶2.5小时。抽滤，滤饼水洗后干燥至恒重得到伊马替尼75.6g。收率：90.3％。
制备甲磺酸伊马替尼
将上述得到的伊马替尼(50g)，甲磺酸(9.7g)及甲基异丁基酮(550mL)加入反应瓶中，搅拌下升温至回流反应2小时。降至室温，搅拌析晶1小时。抽滤，收集得到的滤饼于70℃减压干燥至恒重，得甲磺酸伊马替尼多晶型物II 54.7g，收率，91.6％。
纯度：99.86％。
水分：0.2％。
有机残留：丙酮-未检出(限度：0.5％)，甲基乙基酮-未检出(限度：0.5％)，甲基异丁基酮-0.09％。
实施例5多晶型物II的制备
我们依据现有方法，以不同工艺制备得到的不同晶型的甲磺酸伊马替尼为原料，采用实施例4方案制备多晶型物II的数据列表如下：
由上述试验数据可见，任意晶型的甲磺酸伊马替尼粗品均可转化为本发明的晶型。同时，可以有效除去杂质，得到高达99.9％的高纯的甲磺酸伊马替尼。
实施例6甲磺酸伊马替尼片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述甲磺酸伊马替尼多晶型物II制成含100mg的片剂。
| 甲磺酸伊马替尼(以伊马替尼计) | 100g |
| 微晶纤维素 | 40g |
| 羟丙甲纤维素 | 2g |
| 交联聚维酮 | 15g |
| 微粉硅胶 | 13g |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 压制 | 1000片 |
按处方称取微晶纤维素、羟丙甲纤维素和交联聚维酮，混合均匀，得辅料粉末，备用。按处方称取甲磺酸伊马替尼，与辅料粉末混合均匀，得含药混合粉末。向含药混合粉末加水适量，制湿颗粒，干燥后整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，与干颗粒混匀，压成片剂。
将专利申请303号β晶型原料药按上述处方及工艺，同样制备成片剂并测定溶出度。
溶出度测定方法：以0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。
溶出度数据比较：
| 溶出时间 | 晶型II溶出度 | 专利申请303号β晶溶出度 |
| 10分钟 | 81％ | 73％ |
| 15分钟 | 90％ | 82％ |
实施例7甲磺酸伊马替尼胶囊的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述甲磺酸伊马替尼多晶型物II制成含100mg的胶囊。
| 甲磺酸伊马替尼(以伊马替尼计) | 100g |
| 微晶纤维素 | 40g |
| 交联聚维酮 | 15g |
| 微粉硅胶 | 15g |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 填充 | 1000胶囊 |
按处方称取微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得辅料粉末。按处方称取甲磺酸伊马替尼，与辅料粉末混合均匀，得含药混合粉末。将含药混合粉末填充至00号硬胶囊中制得胶囊剂。
将专利申请303号β晶型原料药按上述处方及工艺，同样制备成胶囊并测定溶出度。
溶出度测定方法：以0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。
溶出度数据比较：
| 溶出时间 | 晶型II胶囊溶出度 | 专利申请303号β晶型胶囊溶出度 |
| 10分钟 | 82％ | 73％ |
| 15分钟 | 90％ | 82％ |
| 20分钟 | 95％ | 85％ |
尽管专利申请303号β晶型胶囊溶出度的与本发明晶型胶囊的溶出度均符合要求，但从上述对比数据可见，本发明晶型在药用性质方面明显优于β晶型，更适合于药用。
Claims (11)
1.一种甲磺酸伊马替尼的多晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，如图1所示。
2.根据权利要求1所述的多晶型物II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在3432.26cm-1、3303.51 cm-1、3262.99 cm-1、3059.10 cm-1、3034.40 cm-1、2948.01 cm-1、2925.79 cm-1、2836.91 cm-1、2770.26 cm-1、2681.38 cm-1、2577.69 cm-1、1660.07 cm-1、1577.84 cm-1、1553.15 cm-1、1527.10 cm-1、1501.15 cm-1、1475.02 cm-1、1448.73 cm-1、1419.14 cm-1、1368.13 cm-1、1356.01 cm-1、1321.93 cm-1、1291.03 cm-1、1207.29 cm-1、1129.42 cm-1、1058.61 cm-1、1039.33 cm-1、1017.09 cm-1、982.51 cm-1、912.91 cm-1、888.64 cm-1、864.29 cm-1、843.96 cm-1、807.69 cm-1、785.31 cm-1、772.92 cm-1、750.61 cm-1、713.62 cm-1、646.47 cm-1、621.60 cm-1、556.32 cm-1、536.49 cm-1、526.03 cm-1处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的多晶型物II，其DSC扫描在220°C至225°C有最大吸热转变。
4.根据权利要求3所述的多晶型物II，其DSC扫描在223°C有最大吸热转变。
5.权利要求1至4中任一权利要求所述多晶型物II，其气相检测有机残留检测图谱检测出痕迹量的甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮残留。
6.一种包含权利要求1至5中任一权利要求所述多晶型物II的药物组合物。
7.权利要求1至5中任一权利要求所述多晶型物II的制备方法，该方法包括如下顺序的步骤：
（1）将伊马替尼加入甲基异丁基酮和甲磺酸中，搅拌下反应，得到甲磺酸伊马替尼；这里，甲基异丁基酮与伊马替尼的体积重量比为5~20：1；而且，甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1:1；于回流温度下保温搅拌反应1~10小时；
（2）搅拌下降温析晶0.5至10小时；
（3）抽滤；
（4）收集得到的滤饼，减压下干燥，即得到甲磺酸伊马替尼多晶型物II。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤（1）中甲基异丁基酮与伊马替尼的体积重量比为10~15:1；而且，在回流条件下保温搅拌反应2小时；
步骤（2）为搅拌下降温至室温，析晶1～5小时；和
步骤（4）为收集得到的滤饼，于室温～80℃，减压干燥至恒重，即得到甲磺酸伊马替尼多晶型物II。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤（1）中使用的伊马替尼是通过如下方式制备的：
将甲磺酸伊马替尼粗品加入水中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；抽滤，滤液降至室温，搅拌下加入与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒；然后，加入与甲磺酸伊马替尼粗品至少等摩尔量的一种碱，使伊马替尼完全游离；并于室温析晶1-3小时；抽滤，滤饼用适量水淋洗，取出滤饼干燥得到伊马替尼；这里，所述与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒为丙酮或甲基乙基酮中的一种，或者它们的混合物；而且，有机溶媒与水的体积比为1:5-100；所述的一种碱为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述的一种碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，所述的一种碱为碳酸氢钠。
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