CN105859748B - 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。该多环化合物钠盐如式Ⅱ所示，其无定形物和各种晶型纯度高，稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用。该多环化合物钠盐的无定形物和各个晶型的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产，在进一步制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的疾病的药物中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。
背景技术
化学药物的多晶型，是指能够以多于一种晶体形式存在的化学药物，在结晶时由于受到各种因素的影响，使其分子内或者分子之间的键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶型结构。同一化学药物的分子结构相同但晶形不同时，不同晶形的晶体在外观、可滤性、密度、流动性、溶解度、溶解速率、熔点(或初融温度)等方面可能会有显著不同，进而影响药物的稳定性、溶出度、生物利用度以及疗效。
该种现象在口服固型制剂方面表现得尤为明显，化学药物的多晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。有些多晶型的化学药物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。因此，确保药物活性成分的制造方法能够制得具有一致纯度水平的，且单一的晶型物，是药物研究过程中的重中之重。如果某一药物活性成分的制造方法，会制得含有不同程度的多晶型纯度的多晶型物，或者该制造方法不能控制多晶型之间的相互转换，那么会导致含有该活性成分的药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。
上世纪八十年代后期，由于仿制药的晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原药差，以致于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布等方面的要求非常严格。
(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯，其分子式为C36H47N5O11S，分子量为757.862，其化学结构如下式I(下文简称式1化合物)，其可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治疗丙型肝炎病毒感染。该式I化合物的合成方法及药物活性性能具体可参见公开号为WO2011/091757(A1)的PCT专利申请，US2011/0183895(A1)的美国专利，CN102140100A的中国专利申请。
然而，经研究发现，该式I化合物的理化性质，例如稳定性和溶解度都较差，因此在实际应用方面有一定的局限性。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服了式I化合物稳定性和溶解度较差，不利于实际应用的缺陷，提供了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本发明的多环化合物钠盐，其多晶型的晶体纯度高、稳定性好，溶解性能好，易于药物分散、组合、配置和使用。本发明的制备方法工艺简单，条件温和，收率稳定。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种式Ⅱ化合物，其为多环化合物钠盐；其中，n≤5；
本发明的式Ⅱ化合物，其无水物的化学名为(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯钠盐，分子式为C36H46N5NaO11S，分子量为779.84。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的制备方法，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将乙醇钠的乙醇溶液加入至所述混合物中，反应后浓缩至干，即得。
其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；更佳地为1g：5mL。
其中，所述乙醇钠与式I化合物的摩尔比较佳地为1.08:1～1.02:1，更佳地为1.05:1。所述乙醇钠的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可为本领域常规用量，以至少完全溶解所述的乙醇钠为准。所述乙醇钠的乙醇溶液中，所述乙醇钠和乙醇的用量较佳地为(0.9～1)g:50mL，更佳地为0.942g:50mL。
其中，所述反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为0～5℃。所述反应一般采用冰水浴法进行。所述反应的终点以反应完全为准，一般反应至反应液澄清即可。
本发明中，式II化合物的晶型可以是式II化合物的无水物晶型，或者是式II化合物的水合物晶型。各晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度，可重现范围2θ±0.50°(优选2θ±0.20°)。差示扫描量热法(DSC)和调制差示扫描量热法(MDSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护。热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。红外光谱(IR)通过美国瓦里安(Varian)公司ScimitarFTS2000进行数据采集，采用溴化钾压片法，波数400cm-1～4000cm-1，扫描间隔4cm-1，扫描时间32s。单晶X射线衍射在德国布鲁克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析，采用'SHELXL-2014(Sheldrick,2014)'精修。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的无定形物，所述无定形物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰；该无定形物的红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的晶型，所述式Ⅱ化合物的晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K。
所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.70±0.50°、7.48±0.50°、11.36±0.50°、19.87±0.50°和25.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地3.70±0.20°、7.48±0.20°、11.36±0.20°、19.87±0.20°和25.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.4±0.50°、5.32±0.50°、6.38±0.50°、8.69±0.50°、13.31±0.50°、14.45±0.50°、15.52±0.50°、17.57±0.50°和21.11±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在4.4±0.20°、5.32±0.20°、6.38±0.20°、8.69±0.20°、13.31±0.20°、14.45±0.20°、15.52±0.20°、17.57±0.20°和21.11±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.22±0.50°、6.26±0.50°、14.61±0.50°、15.624±0.50°、18.82±0.50°和20.17±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在3.22±0.20°、6.26±0.20°、14.61±0.20°、15.624±0.20°、18.82±0.20°和20.17±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型D的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在2.02±0.50°、4.769±0.50°、5.677±0.50°、8.41±0.50°、11.04±0.50°、16.57±0.50°、18.25±0.50°、19.36±0.50°和22.61±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型D的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在2.02±0.20°、4.769±0.20°、5.677±0.20°、8.41±0.20°、11.04±0.20°、16.57±0.20°、18.25±0.20°、19.36±0.20°和22.61±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型E的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.12±0.50°、13.92±0.50°、14.64±0.50°、16.47±0.50°、18.86±0.50°、19.86±0.50°、20.78±0.50°、22.58±0.50°和29.58±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型E的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在7.12±0.20°、13.92±0.20°、14.64±0.20°、16.47±0.20°、18.86±0.20°、19.86±0.20°、20.78±0.20°、22.58±0.20°和29.58±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
本发明中，所述晶型G为式II化合物的一水合物晶型。所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.50°、8.78±0.50°、13.33±0.50°、15.06±0.50°、16.31±0.50°、18.80±0.50°、20.28±0.50°、22.35±0.50°和23.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰；所述晶型G中，n为1。
其中，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在7.59±0.20°、8.78±0.20°、13.33±0.20°、15.06±0.20°、16.31±0.20°、18.80±0.20°、20.28±0.20°、22.35±0.20°和23.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型H的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.32±0.50°、5.34±0.50°、5.96±0.50°、9.31±0.50°、13.24±0.50°、14.65±0.50°、16.14±0.50°、18.09±0.50°和20.55±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型H的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在4.32±0.20°、5.34±0.20°、5.96±0.20°、9.31±0.20°、13.24±0.20°、14.65±0.20°、16.14±0.20°、18.09±0.20°和20.55±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
所述晶型I的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.00±0.50°、7.40±0.50°、7.93±0.50°、14.09±0.50°、14.76±0.50°、18.89±0.50°、19.94±0.50°、20.78±0.50°和22.35±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
其中，所述晶型I的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在7.00±0.20°、7.40±0.20°、7.93±0.20°、14.09±0.20°、14.76±0.20°、18.89±0.20°、19.94±0.20°、20.78±0.20°和22.35±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
本发明中，所述晶型J为式II化合物的水合物晶型。所述晶型J的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在5.97±0.50°、6.52±0.50°、9.42±0.50°、11.03±0.50°、11.63±0.50°、15.59±0.50°、16.61±0.50°、19.91±0.50°和22.46±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型J中，n为1～5。
其中，所述晶型J的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在5.97±0.20°、6.52±0.20°、9.42±0.20°、11.03±0.20°、11.63±0.20°、15.59±0.20°、16.61±0.20°、19.91±0.20°和22.46±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
较佳地，所述晶型J为单晶，所述晶型J的单晶的晶胞参数为： α＝90°；β＝90°；γ＝90°；所述晶型J的单晶的晶胞体积为所述晶型J的单晶的晶胞参数和晶胞体积由测定波长为的单晶X衍射分析测得。由晶型J的单晶衍射模拟得到的XRPD谱中，在5.91±0.50°、6.01±0.50°、6.51±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75±0.50°处有特征峰，与所述晶型J的X射线粉末衍射光谱的2θ谱吻合。
所述晶型K的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在6.475±0.50°、9.575±0.50°、10.81±0.50°、11.743±0.50°、15.446±0.50°和20.714±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3447cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2869cm-1、1773cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1636cm-1、1560cm-1、1525cm-1、1471cm-1、1430cm-1、1367cm-1、1329cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1187cm-1、1167cm-1、1116cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm-1和581cm-1波长处有吸收峰。
其中，所述晶型K的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在6.475±0.20°、9.575±0.20°、10.81±0.20°、11.743±0.20°、15.446±0.20°和20.714±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。
本发明的发明人经大量研究发现，由于式Ⅱ化合物的特殊的物理性质，能用于溶解式Ⅱ化合物的有机溶剂包括下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、甲苯和N,N-二甲基乙酰胺。较佳地，选择乙醇溶解式Ⅱ化合物。
本发明还提供了式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将碱的乙醇溶液加入至所述混合物中，反应后浓缩至干，即得；其中，所述的碱为氢氧化钠和/或乙醇钠。
其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；更佳地为1g：5mL。
其中，所述碱与式I化合物的摩尔比较佳地为1.08:1～1.02:1，更佳地为1.05:1。所述碱的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可为本领域常规用量，以至少完全溶解所述的碱为准。所述碱的乙醇溶液中，所述碱和乙醇的用量较佳地为(0.9～1)g:50mL，更佳地为0.942g:50mL。
其中，所述反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为0～5℃。所述反应一般采用冰水浴法进行。所述反应的终点以反应完全为准，一般反应至反应液澄清即可。
本发明还提供了一种式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：用水溶解式Ⅱ化合物，干燥，即得。
其中，所述的水的用量为本领域常规用量，只要能够溶解掉式Ⅱ化合物即可。
其中，所述干燥的方法可为本领域常规的方法，只要能去除水分并使式Ⅱ化合物析出即可。所述干燥的温度较佳地为30～80℃，更佳地为55℃。
本发明中，所制得的式Ⅱ化合物的无定形物为固体。
本发明还提供了所述式Ⅱ化合物的晶型的制备方法，具体如下：
所述晶型A的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于二氯甲烷中，得混合液；在所述混合液上加入乙醚形成液相分层；至乙醚扩散至混合液后，收集析出固体，即得。
其中，所述二氯甲烷和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为5mL/g。
其中，按本领域常识，所述的乙醚的用量应当在所述二氯甲烷的用量以上。所述乙醚和所述二氯甲烷的体积比较佳地在2以上。
本发明还提供了一种式Ⅱ化合物的晶型B的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；在所述混合液上加入乙醚形成液相分层；至乙醚扩散至混合液后，收集析出固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为5mL/g。
其中，按本领域常识，所述的乙醚的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述乙醚和所述乙醇的体积比较佳地在2以上。
所述晶型C的制备方法一，其包括下述步骤：在58～62℃下将式Ⅱ化合物溶解于四氢呋喃与正己烷的混合溶剂，得混合液；降温，收集析出固体，即得。
其中，较佳地在60℃下将式Ⅱ化合物溶解于四氢呋喃与正己烷的混合溶剂。
其中，所述四氢呋喃与正己烷的混合溶剂中，所述四氢呋喃和正己烷的体积比较佳地为1:1～1:1.2。所述四氢呋喃与正己烷的混合溶剂和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，所述降温的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述降温的速率较佳地为0.04～0.06℃/min。所述降温的目标温度较佳地为4～6℃，更佳地为5℃。
所述晶型C的制备方法二，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于四氢呋喃中，得混合液；通过气体扩散将正己烷扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述四氢呋喃和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述四氢呋喃的用量以上。所述正己烷和所述四氢呋喃的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型D的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯中，得混合液；通过气体扩散将正己烷扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述乙酸乙酯的用量以上。所述正己烷和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型E的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；通过气体扩散将正己烷扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述正己烷和所述乙醇的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型G的制备方法一，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，于20～70℃下搅拌1～8小时，抽滤，干燥，即得。
其中，所述搅拌较佳地在30～45℃下进行。所述搅拌的时间较佳地为3小时。
所述晶型G的制备方法二中，将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将氢氧化钠的乙醇溶液加入至所述混合物中反应至澄清，再于20～70℃下搅拌1～8小时，抽滤，干燥，即得。
其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的质量体积比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；
其中，所述氢氧化钠与式I化合物的摩尔比较佳地为1.20:1～1.00:1。
其中，所述氢氧化钠的乙醇溶液中，所述氢氧化钠和乙醇的用量为(0.5～1)g:50mL。
其中，所述反应的温度较佳地为0～25℃。
其中，在反应至澄清后的操作后，所述搅拌较佳地在30～45℃下进行。在反应至澄清后的操作后，所述搅拌的时间较佳地为3小时。
所述晶型G的制备方法三，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇和正己烷的混合溶剂中，于室温下挥发溶剂，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙醇和正己烷的混合溶剂中，所述乙醇和所述正己烷的体积比较佳地为1:1。
其中，所述乙醇和正己烷的混合溶剂与式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
所述晶型H的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；在搅拌状态下将所述混合液滴加至正己烷中，收集析出固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～8mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述正己烷的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述正己烷和所述乙醇的体积比较佳地为30:1～40:1，更佳地为33:1。
其中，所述滴加的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述滴加的速度较佳地为0.1mL/s。
所述晶型I的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙醇中，得混合液；通过气体扩散将乙醚扩散至混合液中，收集析出的固体，即得。
其中，所述乙醇和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按照本领域常识，所述乙醚的用量应当在所述乙醇的用量以上。所述乙醚和所述乙醇的体积比较佳地为5:1～10:1，更佳地为5:1。
所述晶型J的制备方法一，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合体系中，于0～30℃下搅拌3～4h，析晶，抽滤后即得。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按本领域常识，所述混合体系是指“不分层的混合溶液”，所述水的用量应当小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述水和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为1:10～1:40。
其中，所述搅拌的温度较佳地为15℃。
所述晶型J的制备方法二，其包括下述步骤：将所述晶型K置于湿度≥40％，且温度≥30℃的环境中，放置至少一天后即得所述晶型J。
其中，所述的湿度较佳地为75％。所述的温度较佳地为40℃。所述放置的时间较佳地为一周。
所述晶型J的制备方法三，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合体系中，于10～30℃下待溶剂挥发后收集析出固体，即得所述晶型J的单晶。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～100mL/g。
其中，所述乙酸乙酯的用量可为本领域常规用量，只要能够完全溶解式Ⅱ化合物即可。按本领域常识，所述混合体系是指“不分层的混合溶液”，所述水的用量应当小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述乙酸乙酯和水的混合体系中，所述水和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为1:20～1:100。
所述晶型K的制备方法，其包括下述步骤：将式Ⅱ化合物溶解于乙酸乙酯和水的混合体系中，于15℃下搅拌3～4h，将析出物抽滤，干燥，即得。
其中，所述乙酸乙酯和式Ⅱ化合物的体积质量比较佳地为5～10mL/g，更佳地为6mL/g。
其中，按本领域常识，所述混合体系是指“不分层的混合溶液”所述水的用量应当小于水在乙酸乙酯中的最大溶解量。所述水和所述乙酸乙酯的体积比较佳地为1:10～1:40。
其中，所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥。所述干燥的温度较佳地为50～60℃。
其中，所述溶剂挥发为本领域常规的含义，指的是溶剂自由挥发。
按照本领域常识，本发明中，在上述各式Ⅱ化合物的无定形物和多晶型的制备方法中，所用的式Ⅱ化合物的晶型种类不限。在本发明的所述式Ⅱ化合物的晶型的制备方法中，作为原料的所述式II化合物较佳地为式Ⅱ化合物的无定形物。
本发明中，所述的乙醇均为无水乙醇。
本发明中，所述的室温为本领域常规意义上的室温温度，一般为10～30℃。
本发明还提供了式Ⅱ化合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的式Ⅱ化合物的无定形物和各种晶型纯度高，稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用。
2、本发明的式Ⅱ化合物无定形物的各个晶型的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模生产。
附图说明
图1为ZN2007Na无定形物的XRPD图。
图2为ZN2007Na无定形的调制差示扫描量热法分析图。
图3为ZN2007Na无定形的红外光谱图。
图4为ZN2007Na的晶型A的XRPD图。
图5为ZN2007Na的晶型A的差示扫描量热法和热重分析图。
图6为ZN2007Na的晶型B的XRPD图。
图7为ZN2007Na的晶型B的差示扫描量热法和热重分析图。
图8为ZN2007Na的晶型C的XRPD图。
图9为ZN2007Na的晶型C的差示扫描量热法分析图。
图10为ZN2007Na的晶型D的XRPD图。
图11为ZN2007Na的晶型D的差示扫描量热法分析图。
图12为ZN2007Na的晶型E的XRPD图。
图13为ZN2007Na的晶型E的差示扫描量热法分析图。
图14为ZN2007Na的晶型G的XRPD图。
图15为ZN2007Na的晶型G的差示扫描量热法分析图。
图16为ZN2007Na的晶型G的红外光谱图。
图17为ZN2007Na的晶型G的HNMR谱图。
图18为ZN2007Na的晶型G的CNMR谱图。
图19为ZN2007Na的晶型G的常规热重分析图。
图20为ZN2007Na的晶型G在25℃和相对湿度0％RH条件下通过N2气吹扫后所测得的热重分析图。
图21为ZN2007Na的晶型H的XRPD图。
图22为ZN2007Na的晶型H的差示扫描量热法和热重分析图。
图23为ZN2007Na的晶型I的XRPD图。
图24为ZN2007Na的晶型I的差示扫描量热法和热重分析图。
图25为ZN2007Na的晶型J的XRPD图。
图26为ZN2007Na的晶型J的热重分析图。
图27为ZN2007Na的晶型J的差示扫描量热法。
图28为ZN2007Na的晶型J的单晶衍射XRSD结构解析图。
图29为ZN2007Na晶型J的单晶衍射模拟XRPD图。
图30为ZN2007Na的晶型K的XRPD图。
图31为ZN2007Na的晶型K的红外光谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，X射线粉末衍射图(XRPD)是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度。
差示扫描量热法(DSC)和调制差示扫描量热法(MDSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护。
热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。
红外光谱(IR)通过美国瓦里安(Varian)公司Scimitar FTS2000进行数据采集，采用溴化钾压片法，波数400cm-1～4000cm-1，扫描间隔4cm-1，扫描时间32s。
单晶X射线衍射在德国布鲁克Bruker APEX-II CCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析，采用'SHELXL-2014(Sheldrick,2014)'精修。
下述实施例中，用于物质纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)，采用十八烷基硅烷键合硅胶为充填剂的色谱柱进行分析，多元有机溶剂梯度洗脱，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，按外标法计算纯度。
实施例1 ZN2007Na无定形物的制备
取ZN2007(即式I化合物)10.0g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇50mL，开启搅拌，将乙醇钠0.942g(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10℃的冰水浴保温，将乙醇钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，将其浓缩至干，得无定形的固体。收率：100％，纯度：98.0％。
结构鉴定数据：
(1)红外吸收光谱(IR)
称取实施例1所制得的样品1～2mg，加入200目的KBr粉末200mg，用KBr压片法进行红外扫描测定，记录样品的谱图。结果见下表1。
表1
从红外吸收光谱数据可以看出，该产物的分子结构中含有酰胺、烯基、苯环、甲基、亚甲基、磺磺酰胺等特征官能团，与化合物的特征官能团相符。
(2)核磁共振(NMR)
所用仪器为Brucker-400核磁共振谱仪。测试结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.83(d,1H,21),6.85-6.88(m,2H,J＝7.9Hz,34+3),6.71-6.80(m,1H,J＝7.9Hz,4),5.98-6.03(m,2H,10),5.43-5.48(t,1H,J＝10.0Hz,25),5.26-5.32(m,2H,16+26),4.54-4.55(m,4H,7+8),4.38-4.44(m,1H,18),4.12-4.15(m,2H,17a+32),3.85-3.90(m,1H,17b),2.56-2.60(m,1H,42),2.26-2.27(m,2H,19),2.23(m,1H,27a)1.98(m,1H,27b),1.83-1.85(m,1H,24),1.66(m,2H,23a+31a),1.51-1.54(m,2H,23b+31b),1.32(m,5H,28+29a+30),1.18-1.21(m,9H,37+38+39),1.07-1.09(m,1H,29b),0.75-0.78(m,2H,43),0.60-0.64(m,2H,44)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.05-174.12(40),172.07-172.16(33),170.70-170.81(20),155.63(35),153.76-153.88(14),147.08(1),141.88-141.95(2),131.71-132.30(6),129.59-129.79(26),129.40(25),117.56-118.18(5),115.62-115.72(4),108.32-108.41(3),101.75-101.79(10),78.24-78.85(36),74.38(16),59.49(18),53.25-53.36(17),52.19-52.24(32),51.67-52.04(8),48.94-49.26(7),44.31(22),34.68-34.73(19),31.66(31),30.27(42),28.50(24),28.36-28.41(37+38+39),27.80(28),26.75(29),25.55(27),22.34-22.39(30),20.94-21.12(23),4.60-4.78(43/44)ppm。
所测得的核磁共振氢谱数据见表2。
表2
所测得的核磁共振碳谱数据见表3。
表3
结果显示，实施例1所制得的产物的结构如下：
由上述结构鉴定数据可以看出，实施例1所制得的产物即为式Ⅱ化合物，后文均将其称作ZN2007Na。
其他测试结果：
该产物的XRPD如图1所示，从图1可以看出，该产物为无定形物，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰。该产物的差示扫描量热法分析图如图2所示。该产物的红外光谱图如图3所示，其红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
实施例2 ZN2007Na晶型A的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入100mL二氯甲烷溶解澄清，在溶液上层加入200mL乙醚形成液相分层，让乙醚缓慢扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率81％，纯度98.1％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图4所示，从图4可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.70°、7.48°、11.36°、19.87°和25.60°处有特征峰，其为ZN2007Na的晶型A。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图5。
实施例3 ZN2007Na晶型B的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙醇溶解澄清，在溶液上层加入200mL乙醚形成液相分层，让乙醚缓慢扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率90％，纯度98.4％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图6所示，从图6可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.4°、5.32°、6.38°、8.69°、13.31°、14.45°、15.52°、17.57°和21.11°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型B。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图7。
实施例4 ZN2007Na晶型C的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL四氢呋喃溶解澄清，用分开独立盛放的500mL正己烷液体通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率82％，纯度98.0％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图8所示，从图8可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.22°、6.26°、14.61°、15.624°、18.82°和20.17°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型C。该产物的差示扫描量热法分析图见图9。
实施例5 ZN2007Na晶型D的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙酸乙酯溶解澄清，用分开独立盛放的500mL正己烷液体通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率86％，纯度98.8％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图10所示，从图10可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在2.02°、4.769°、5.677°、8.41°、11.04°、16.57°、18.25°、19.36°和22.61°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型D。该产物的差示扫描量热法分析图见图11。
实施例6 ZN2007Na晶型E的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙醇溶解澄清，用分开独立盛放的500mL正己烷液体通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率85％，纯度98.6％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图12所示，从图12可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.12°、13.92°、14.64°、16.47°、18.86°、19.86°、20.78°、22.58°和29.58°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型E。该产物的差示扫描量热法分析图见图13。
实施例7 ZN2007Na晶型G的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙醇100mL，室温开启搅拌溶解，澄清后，升温至35℃，搅拌3h后有白色固体析出，抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到产物。收率95％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图14所示，从图14可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59°、8.78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35°和23.60°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型G。该产物的差示扫描量热法分析图见图15。
结构鉴定数据：
(1)红外吸收光谱(IR)
称取实施例7所制得的样品1～2mg，加入200目的KBr粉末200mg，用KBr压片法进行红外扫描测定，记录样品的谱图如图16所示。结果见下表4。
表4
从红外吸收光谱数据可以看出，该产物的分子结构中含有酰胺、烯基、苯环、甲基、亚甲基、磺磺酰胺等特征官能团，与化合物的特征官能团相符。
(2)核磁共振(NMR)
所用仪器为Brucker-400核磁共振谱仪。实施例7所制得的产物结构按照如下所示解释：
记录样品的HNMR谱图如图17所示，记录样品的CNMR谱图如图18所示，具体测试结果总结如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.83(d,1H,21),6.85-6.88(m,2H,J＝7.9Hz,34+3),6.71-6.80(m,1H,J＝7.9Hz,4),5.98-6.03(m,2H,10),5.43-5.48(t,1H,J＝10.0Hz,25),5.26-5.32(m,2H,16+26),4.54-4.55(m,4H,7+8),4.38-4.44(m,1H,18),4.12-4.15(m,2H,17a+32),3.85-3.90(m,1H,17b),2.56-2.60(m,1H,42),2.26-2.27(m,2H,19),2.23(m,1H,27a)1.98(m,1H,27b),1.83-1.85(m,1H,24),1.66(m,2H,23a+31a),1.51-1.54(m,2H,23b+31b),1.32(m,5H,28+29a+30),1.18-1.21(m,9H,37+38+39),1.07-1.09(m,1H,29b),0.75-0.78(m,2H,43),0.60-0.64(m,2H,44)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.05-174.12(40),172.07-172.16(33),170.70-170.81(20),155.63(35),153.76-153.88(14),147.08(1),141.88-141.95(2),131.71-132.30(6),129.59-129.79(26),129.40(25),117.56-118.18(5),115.62-115.72(4),108.32-108.41(3),101.75-101.79(10),78.24-78.85(36),74.38(16),59.49(18),53.25-53.36(17),52.19-52.24(32),51.67-52.04(8),48.94-49.26(7),44.31(22),34.68-34.73(19),31.66(31),30.27(42),28.50(24),28.36-28.41(37+38+39),27.80(28),26.75(29),25.55(27),22.34-22.39(30),20.94-21.12(23),4.60-4.78(43/44)ppm。
该产物的常规热重分析图见图19，图20为ZN2007Na的晶型G在25℃和相对湿度0％RH条件下通过N2气吹扫后所测得的热重分析图。图20显示，ZN2007Na的晶型G中的水分为1.9％，通过这个数值，可以判定ZN2007Na的晶型G为一水合物。而图19中超过1个结晶水理论量的水为吸附水。
实施例8 ZN2007Na晶型H的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入100mL乙醇使完全溶解；以0.1mL/s的速度加入搅拌状态下的3300mL正己烷中，收集所得固体。收率90％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图21所示，从图21可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.32°、5.34°、5.96°、9.31°、13.24°、14.65°、16.14°、18.09°和20.55°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型H。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图22。
实施例9 ZN2007Na晶型I的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，用100mL乙醇溶解澄清，用独立盛放的500mL乙醚液体，通过气体扩散至样品溶液中从而析出固体，收集析出的固体。收率92.0％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图23所示，从图23可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.00°、7.40°、7.93°、14.09°、14.76°、18.89°、19.94°、20.78°和22.35°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型I。该产物的差示扫描量热法和热重分析图见图24。
实施例10 ZN2007Na晶型J的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙酸乙酯100mL，加入水5mL，25℃下搅拌至澄清，然后降温至15℃，搅拌3h，析出白色固体，抽滤，得到产物。收率94％，纯度99.0％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图25所示，从图25可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在5.97°、6.52°、9.42°、11.03°、11.63°、15.59°、16.61°、19.91°和22.46°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型J。该产物的热重分析图见图26，该产物的差示扫描量热法分析图见图27。
实施例11 ZN2007Na晶型J的单晶制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料1g，加入乙酸乙酯100mL和5mL水的混合体系，于10～30℃下待溶剂自由挥发后，收集析出固体，即得。纯度99.9％。
测试结果：
图28为ZN2007Na的晶型J的单晶衍射(XRSD)结构解析图，通过测定波长为的单晶X衍射分析测得，该产物的晶胞参数为： α＝90°；β＝90°；γ＝90°；所述晶型L的晶胞体积为图29为由单晶数据的cif文件经过软件Mercury 1.4模拟得到的XRPD谱图，从图29可以看出，该产物模拟的X射线粉末衍射光谱在5.91±0.50°、6.01±0.50°、6.51±0.50°、8.94±0.50°、9.44±0.50°、11.66±0.50°、15.70±0.50°、21.04±0.50°和21.75±0.50°处有特征峰；与图25相比较，主峰相似，确认这两个晶型为同一种晶型。
实施例12 ZN2007Na晶型K的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，加入乙酸乙酯100mL，加入水5mL，25℃下搅拌至澄清，缓慢降温至15℃，搅拌3h，有白色固体析出，抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到产物。收率95％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图如图30所示，从图30可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在6.475°、9.575°、10.81°、11.743°、15.446°和20.714°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型K。该产物的红外光谱图如图31所示，其红外光谱在3447cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2869cm-1、1773cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1636cm-1、1560cm-1、1525cm-1、1471cm-1、1430cm-1、1367cm-1、1329cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1187cm-1、1167cm-1、1116cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm-1和581cm-1波长处有吸收峰。
实施例13 ZN2007Na无定形物的制备
取ZN2007(即式I化合物)10.0g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇50mL，开启搅拌，将氢氧化钠0.554g(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10℃的冰水浴保温，将氢氧化钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，将其浓缩至干，得无定形的固体。收率：100％，纯度：98.0％。
测试结果：
该产物的XRPD图和图1相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰，该产物为无定形物。该产物的差示扫描量热法分析图和图2相一致。该产物的红外光谱图和图3相一致，其红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
实施例14 ZN2007Na晶型C的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，于60℃下用60mL四氢呋喃和正己烷的混合溶剂溶解澄清，得混合液，其中四氢呋喃和正己烷的体积比为1:1，以0.06℃/min的降温速率进行降温，降温至5℃，收集析出的固体。收率40％，纯度98.8％。
测试结果：
该产物的XRPD图与图8相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.22°、6.26°、14.61°、15.624°、18.82°和20.17°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型C。该产物的差示扫描量热法分析图与图9相一致。
实施例15 ZN2007Na晶型G的制备
取ZN2007(即式I化合物)10.0g，加入至反应瓶中，加入无水乙醇50mL，开启搅拌，将氢氧化钠0.554g(1.05eq)溶于50mL的无水乙醇中至澄清，反应瓶于10℃的冰水浴保温，将氢氧化钠的乙醇溶液滴加至反应瓶中，待反应液澄清后，升温至35℃，搅拌3h后有白色固体析出，室温搅拌后抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到产物。收率93％，纯度98.5％。
测试结果：
该产物的XRPD图与图14相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59°、8.78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35°和23.60°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型G。该产物的差示扫描量热法分析图与图15相一致。该产物的红外光谱图与图16相一致，其红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰。
实施例16 ZN2007Na晶型G的制备
取实施例1制得的ZN2007Na原料10g，溶解于60mL乙醇和正己烷的混合溶剂中，其中乙醇和正己烷的体积比为1:1，于室温下挥发溶剂，收集析出的固体。收率38％，纯度98.6％。
测试结果：
该产物的XRPD图与图14相一致，其X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59°、8.78°、13.33°、15.06°、16.31°、18.80°、20.28°、22.35°和23.60°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型G。该产物的差示扫描量热法分析图与图15相一致。该产物的红外光谱图与图16相一致，其红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰。
实施例17 ZN2007Na晶型J的制备
取实施例12制得的ZN2007Na晶型K放置于湿度75％，且温度40℃的稳定箱中，放置一周后即转变为ZN2007Na晶型J。
测试结果：
该产物的XRPD图和25相一致，从图25可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在5.97°、6.52°、9.42°、11.03°、11.63°、15.59°、16.61°、19.91°和22.46°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型J。该产物的热重分析图和图26相一致，该产物的差示扫描量热法分析图和图27相一致。
实施例18 ZN2007Na晶型K的制备
取实施例10制得的ZN2007Na晶型J在55℃真空干燥至恒重，得到ZN2007Na晶型K。
该产物的XRPD图和图30相一致，从图30可以看出，该产物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在6.475°、9.575°、10.81°、11.743°、15.446°和20.714°处有特征峰，其为ZN2007Na晶型K。该产物的红外光谱图和31相一致，其红外光谱在3447cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2869cm-1、1773cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1636cm-1、1560cm-1、1525cm-1、1471cm-1、1430cm-1、1367cm-1、1329cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1187cm-1、1167cm-1、1116cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、890cm-1、843cm-1、798cm-1、766cm-1、722cm-1、700cm-1和581cm-1波长处有吸收峰。
实验表明，晶型J失去水分后可以转变为晶型K，晶型K得到水分后可以转变为晶型J。晶型J为管道水合物，容易失去水分，晶型J在结晶度高的时候，XRPD峰形尖锐；晶型J的含水量在1个结晶水到5个结晶水间。晶型J在湿度小的情况下失去结晶水，导致晶型塌陷，结晶度降低，最终转变为晶型K，如谱图30所示，峰形不再明显。晶型K为式Ⅱ化合物的无水物晶型。当晶型K在高湿的环境中，管道中又充满水分，塌陷部分被撑起，结晶度变高，转变为晶型J。
实施例19 ZN2007Na无定形物的制备
一种式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：用水溶解式Ⅱ化合物，55℃真空干燥至恒重，即得。
其中，所用的式Ⅱ化合物的晶型不限，可为上述实施例中的任一种式Ⅱ化合物晶型或者无定形物。
效果实施例1不同晶型溶解度
实施例1制得的ZN2007Na的无定形物，实施例7制得的ZN2007Na晶型G和溶解度和实施例10制得的ZN2007Na晶型J的进行溶解度测试。
对于溶解度的界定按照参考《药典》2015年版四部凡例x项目与要求十五(2)溶解度的规定来进行：极易溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂小于1ml中溶解；易溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1m至10ml中溶解；溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂10ml至30ml中溶解；略溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂30ml至100ml中溶解；微溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1000ml至10000ml中溶解；不溶：系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。后文中对溶解度的界定均与此处一致。
对实施例1所制得的ZN2007Na无定形物，实施例7所制得的ZN2007Na晶型G，实施例10所制得的ZN2007Na晶型J与ZN2007进行溶解度测试，溶剂温度为25℃，标准参考2015版药典规定。测试结果见表5。
表5
从表5可以看出，本发明的式Ⅱ化合物无定形物和晶型G在水、甲醇和乙醇中的溶解度大于式I化合物，晶型J在甲醇和乙醇中的溶解度大于式I化合物。
对实施例1所制得的ZN2007Na无定形物，实施例7所制得的ZN2007Na晶型G，实施例10所制得的ZN2007Na晶型J与ZN2007进行溶解度测试，溶剂温度为50℃，标准参考2015版药典规定。测试结果见表6。
表6
| 溶剂 | 实施例1无定形物 | 实施例7晶型G | 实施例10晶型J |
| 水 | 易溶 | 易溶 | 微溶 |
| 甲醇 | 极易溶解 | 易溶 | 易溶 |
| 乙醇 | 极易溶解 | 溶解 | 易溶 |
从表6可以看出，本发明的式Ⅱ化合物无定形物、晶型G和晶型J在水、甲醇和乙醇中的溶解度在温度升高后也在增大。
效果实施例2稳定性
主成分含量，采用高效液相测定，水份KF检测。
对实施例1所制得的ZN2007Na无定形物的稳定性进行考察。在常温避光的条件下存储2年的ZN2007Na无定形物，经过XRPD检测，没有特征峰，还是无定形结构。经过在高效液相测定，与对照品比较，主成分没有发生改变。本发明的式Ⅱ化合物无定形能在长达24月的时间内保持稳定存在。
对实施例7所制得的ZN2007Na晶型G的稳定性进行考察。稳定性测试条件为：温度25℃，相对湿度60％。测试结果见表7。
表7
从表7可以看出，本发明的式Ⅱ化合物晶型G能在长达12月的时间内保持稳定存在。
进一步的检测结果显示：ZN2007Na晶型G略有吸湿性，稳定性放置含水量≤5％。ZN2007Na晶型G在RH95％的条件30天下其他性质稳定，HPLC显示ZN2007Na没有分解以及新增杂质，有关物质没有变化；在高温60℃条件下30天稳定；在强光4500Lx条件下5天稳定，5天后开始降解；在强氧化和酸条件下不稳定；在碱条件下较稳定。
晶型G在不同含水量(无水，1％水和5％水)的乙醇中从20℃加热到不同温度(20℃，40℃，50℃和60℃)后冷却到20℃(四次)，没有观察到晶型转变，在此过程中物理稳定。
对实施例10所制得的ZN2007Na晶型J的稳定性进行考察。结果显示：ZN2007Na晶型J在25℃以及RH 80％的条件下，吸水量达到11.8％；ZN2007Na晶型J长期敞口放置含水量能达到9％，经过干燥含水量低于1％。
不同湿度下的稳定性：对ZN2007Na晶型J样品在25℃和40℃条件下的动态水分吸附(DVS)试验显示，样品在脱水过程中能够在45％-80％RH范围内稳定3小时。在低湿度下(RH 0％)，ZN2007Na晶型J脱去水份，DVS试验后样品的结晶度降低。晶型J在25℃以及RH60％条件下，或40℃以及RH75％条件下，放置2周后晶型没有发生变化，表明ZN2007Na晶型J在此条件下有良好的物理稳定性。样品在40℃以及RH75％条件下结晶度提高。
效果实施例3 ZN2007Na晶型J的溶解与晶型转变
分别称量约90mg实施例10所制得的ZN2007Na晶型J样品于20mL样品瓶中，分别向其中加入6mL水和SGF(模拟胃液)形成悬浊液。将悬浊液置于37℃的恒温箱中搅拌，分别于0.5h，1h，2h，4h，9h，12h过滤取澄清溶液进行HPLC测试，同时取固体进行XRPD测试。结果表明，随着在水中搅拌时间的增加，样品中无定形物含量增加，在水中的溶解度不断增大。而ZN2007Na晶型J在SGF中的溶解度低于仪器的最低检测限(0.002mg/mL)，不能检出，表明样品在SGF中逐渐转化为无定形。
效果实施例4 ZN2007钾盐和ZN2007钙盐的引湿性
ZN2007钾盐的制备方法如下：称取3.1g叔丁醇钾溶于50mL的乙醇，称取20.0g的ZN2007分散在100mL的乙醇中，冰水浴搅拌下，滴入叔丁醇钾的乙醇溶液，搅拌下溶液渐变澄清，浓缩除去乙醇，干燥，得产物。
ZN2007钙盐的制备方法如下：称取98mg的氢氧化钙溶于1mL的甘油，称取2.0g的ZN2007分散在30mL的乙醇中，搅拌下滴入氢氧化钙的甘油溶液，搅拌下溶液渐变澄清，浓缩除去乙醇，加入40mL的乙酸乙酯，搅拌溶解，加入150mL的石油醚，析出固体，搅拌，过滤，干燥，得产物。
对ZN2007钾盐和ZN2007钙盐的引湿性(24小时)进行测定，结果如表8所示。
表8
ZN2007钾盐和ZN2007钙盐在不同的湿度环境下水分含量有差异。
上述实施例为本发明较佳的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种式Ⅱ化合物的无定形物，其为多环化合物钠盐；
所述无定形物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰；该无定形物的红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。
2.一种权利要求1中所述的式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将碱的乙醇溶液加入至所述混合物中，反应后浓缩至干，即得；其中，所述的碱为氢氧化钠和/或乙醇钠；式I化合物的结构式如下：
或者，所述式Ⅱ化合物的无定形物的制备方法，其包括下述步骤：用水溶解式Ⅱ化合物，干燥，即得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中，式I化合物和乙醇的质量体积比为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；
和/或，所述碱与式I化合物的摩尔比为1.20:1～1.00:1；
和/或，所述碱的乙醇溶液中，所述碱和乙醇的质量体积比为(0.5～1)g:50mL；
和/或，所述反应的温度为0～25℃；
和/或，所述浓缩的温度为20～60℃。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述碱与式I化合物的摩尔为1.08:1～1.02:1；
和/或，所述碱的乙醇溶液中，所述碱和乙醇的用量为(0.9～1)g:50mL；
和/或，所述反应的温度为0～5℃；
和/或，所述干燥的温度为30～80℃。
5.如权利要求1所述的式II化合物的无定形物在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Polycyclic compound sodium salt and polycrystalline forms thereof, and preparation method and application thereof Effective date of registration: 20181224 Granted publication date: 20180608 Pledgee: Minhang, Shanghai, Silver Village bank Limited by Share Ltd Pledgor: Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co., Ltd. Registration number: 2018310000081 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |