CN105440083B - 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种洛铂晶体、制备方法及药物应用，该洛铂晶型为B，其熔点Tm.p..＝230±5℃，其X‑射线粉末衍射PXRD图谱中在2θ角值为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。该晶型是通过将洛铂三水合物进行溶剂挥发，或在洛铂二水合物中加入溶剂后常温挥发或者溶析结晶后干燥得到。与现有洛铂及洛铂三水合物相比，该晶型为B的洛铂化合物具有更好的稳定性、溶解性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用，能够更好地用于治疗癌症如治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞白血病。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛铂的新晶型及其制备方法和在药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C9H18N2O3Pt，分子量为397.34，化学结构式如下下式(1)所示：
洛铂具烷化作用,属烷化剂(广义)。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，无血小板减少症，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。
该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原始专利EP0324154首次描述了洛铂的制备方法。在随后的专利EP0611303中，又公开了洛铂三水合物的制备方法，该产品是通过将洛铂无水物进行重结晶，形成含三个水分子的结晶水产物，在该专利中，指出EP0324154中所述的制备方法(实施例1a)得到的洛铂有潮解性，容易变粘，难以制成制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，以往洛铂无水物存在潮解性、难以制成制剂、稳定性差的问题。本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、溶解度高、流动性好、不易吸潮变粘、收率及纯度均非常理想的洛铂的新晶型。
本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分，对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利用度，增加临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高产品生产质量。
我们通过不断的研究改进，发明了一种洛铂的新晶型及其制备方法和在药物中的应用。
具体来说，为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
一种洛铂化合物晶体，其特征在于，其晶型为B，PXRD图谱在2θ角值约为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
优选地，本发明的洛铂化合物晶体，其熔点Tm.p..＝230±5℃。
其中该熔点是以DSC测定，以最大峰值评估，加热速率：10℃/分。
另一方面，本发明提供一种晶型为B的洛铂晶体的制备方法，包括如下步骤：
在洛铂三水合物中加入无水甲醇或无水乙醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B。
优选地，上述制备方法中，所述无水甲醇与洛铂三水合物的质量体积比为洛铂三水合物：无水甲醇＝1:40-50；无水乙醇与洛铂三水合物的质量体积比为洛铂三水合物：无水乙醇＝1:80-90。
另一方面，本发明还提供一种晶型为B的洛铂晶体的制备方法，其中， 包括如下步骤b)：
在洛铂二水合物中加入无水甲醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B。
另一方面，本发明还提供一种晶型为B的洛铂晶体的制备方法，包括如下步骤b)：
在洛铂二水合物中加入有机溶剂，于室温下悬浮搅拌，析出结晶，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B。
优选地，上述制备方法中，所述的洛铂二水合物的制备方法包括如下步骤a)：
在洛铂三水合物中加入悬浮结晶溶剂，悬浮搅拌，析出结晶，去除溶剂后，用乙醚洗涤，真空干燥得到该洛铂二水合物结晶。
优选地，上述制备方法中，步骤a)中，所述洛铂三水合物与结晶溶剂的质量体积比为洛铂三水合物：结晶溶剂＝1:15-30。
优选地，上述制备方法中，步骤a)中，所述的结晶溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁酯、1,4-二氧六环或正庚烷。
优选地，上述制备方法中，步骤b)中，分离出结晶后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干燥为真空干燥。
优选地，上述制备方法中，步骤b)中，所述悬浮于室温下进行，优选悬浮45-50h。
优选地，上述制备方法中，所述步骤b)中无水甲醇与洛铂二水合物的质量体积比为洛铂二水合物：无水甲醇＝1:40-50。
优选地，上述制备方法中，所述步骤b)中有机溶剂选自正己烷、丙酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-丁酮或二氯甲烷，质量体积比为洛铂二水合物：有机溶剂＝1:15-30。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，以所述的洛铂晶体作为活性成分。
优选地，所述药物组合物最小单元中含有洛铂晶型的量为5mg、10mg或50mg。
优选地，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
优选地，所述剂型为注射用冻干制剂。
另一方面，本发明还提供上述洛铂晶体或者所述的药物组合物在制备抗癌药中的应用。
另一方面，本发明还提供上述洛铂化合物晶体或者药物组合物的治疗癌症的应用，优选地用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病中的一种。
在本发明中所用的原料洛铂三水合物采用专利EP0611303实施例的方法来制备。
所述药物组合物，以前述的洛铂晶型作为活性成分，最小单元中含有洛铂晶型的量为5mg、10mg或50mg。洛铂新晶型可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物。进一步的，所述药物组合物可制成适于原料的临床上任何可药用的剂型，包括注射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道给药剂型、腔道及身体其它部位黏膜给药剂型等非胃肠道给药剂型。优选为注射用冻干粉针。
所述的药用载体或赋形剂可选自以下中的一种或多种：注射用水、甘露醇、乳糖、聚乙二醇类、吐温-80、丙二醇、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、葡萄糖、氯化钠、大豆油、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、甘氨酸、甘油。
上述组合物及制剂的制备方法通常是本领域技术人员熟知常规的方法。本发明的洛铂化合物与上市的洛铂制剂活性形式都是洛铂，即无水洛铂，故适用于现已上市的洛铂产品治疗的所有疾病。
洛铂即顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，属烷化剂，细胞毒类药物，又称生物烷化剂(BioalkylatingAgengts)，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子(DNA，RNA，酶)中含有丰富电子的基团(如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，故抗肿瘤活性强。药代动力学研究表明，静脉注射洛铂后，在血清中以总铂和游离铂的形式发挥抗肿瘤作用，即为无水洛铂发挥有效作 用，与原料状态无关。
本发明的洛铂新晶型，是基于无定形态洛铂容易潮解变粘、稳定性差，不易贮存等缺陷而开发的新晶型，具有生物利用度高，稳定性好，不易潮解等特点，与洛铂三水合物相比较，还意外发现其相比三水合物具有溶解度高，收率和纯度高、稳定性更优的优势。因此该新晶型的开发，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。本发明新的洛铂化合物在常温下非常稳定，其不易吸潮变粘、流动性好，在贮存、运输以及制剂和处理时的可操作性明显优于无定型态洛铂。
附图说明
图1：晶型为B的洛铂晶体的X-射线衍射图；
图2：晶型为B的洛铂晶体的差热分析DSC图；
图3：晶型为B的洛铂晶体的差热分析TGA图；
图4：晶型为A的洛铂二水合物的X-射线衍射图；
图5：晶型为A的洛铂二水合物的分子立体结构投影图；
图6：晶型为A的洛铂二水合物的差热分析DSC图；
图7：晶型为A的洛铂二水合物的差热分析TGA图。
具体实施方式
本发明提供一种溶解度高、稳定性优异的洛铂新晶型，命名为晶型B。
一方面，本发明提供一种晶体形态为B的洛铂晶体。下面就本发明制备分离出的洛铂晶型B具体说明如下：
采用生产厂家为Bruker、型号为Bruker D8advance XRD的X射线衍射仪，对洛铂晶型B进行测定，其测定条件为：CuKa(40kv，40mA)，扫描速率2°/min(2θ值)，扫描范围3°-45°(2θ值)，具有以下特征的吸收峰，见下表1，其衍射图谱如图1所示：
表1洛铂晶型B的X-射线衍射(PXRD)测定结果
该洛铂的新晶型B通过生产厂家为NETZSCH、型号为NETZSCH DSC204F1、NETZSCHTG209F1的差热分析仪进行差热分析(DSC-TGA)，DSC图如图2所示，TGA图如图3所示。结果显示，以DSC测定，以最大峰值评估，熔点Tm.p..＝230±5℃，加热速率：10℃/分。具体为：DSC图谱在230±5℃有一放热峰，结合TGA及欧洲专利EP0611303熔点数据判断，该峰为熔融分 解峰，TGA图谱在150℃之前无失重，说明其为非溶剂化物。
另一方面，本发明提供一种制备简单、易于操作、适合放大生产的洛铂新晶型的制备方法。
在一种优选的实施方式中，本发明所述洛铂新晶型的制备方法，包括如下步骤：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物于容器中，相对于1g洛铂三水合物，加入15-30ml有机溶剂，于室温下悬浮搅拌45-50h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末，即为洛铂二水合物；
其中，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁酯、1,4-二氧六环或正庚烷。
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物，置于容器中，加入无水甲醇，于室温下搅拌至固体溶解，滤去不溶物，置通风橱缓慢挥发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末，即为洛铂的新晶型B。
所述步骤b中质量体积比为洛铂二水合物：无水甲醇＝1:40-50。
在另一种优选的实施方式中，本发明的优选的所述洛铂新晶型的制备方法，还可以为：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物于容器中，相对于1g洛铂三水合物，加入15-30ml有机溶剂，于室温下悬浮搅拌45-50h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末，即为洛铂二水合物；
其中，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁酯、1,4-二氧六环或正庚烷。
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物，置于容器中，加入有机溶剂，于室温下悬浮搅拌45-50h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末，即为洛铂的新晶型B。
所述步骤b中有机溶剂选自正己烷、丙酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-丁酮或二氯甲烷，质量体积比为洛铂二水合物：有机溶剂＝1:15-30。
在又一种优选的实施方式中，本发明的优选的所述洛铂新晶型的制备方 法，还可以为：在洛铂三水合物中加入无水甲醇或无水乙醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B。质量体积比为洛铂三水合物：无水甲醇＝1:40-50，洛铂三水合物：无水乙醇＝1:80-90。
实施例
以下通过实施例来具体说明本发明的洛铂晶型B的制备方法以及各新晶型的筛选分离过程及其鉴定和性能测定。
实施例一：各晶型的筛选分析
1.1常温挥发结晶法筛选
取20mg洛铂三水合物样品放入10ml样品瓶中，加入3ml无水乙醇或无水甲醇，充分溶解后，置于25℃环境下缓慢挥发，得到固体干燥物，进行PXRD测定。结果见下表2：
表2常温挥发结晶试验结果
| 编号 | 溶剂 | PXRD(可能晶型编号) |
| 1-1 | 无水乙醇 | B |
| 1-2 | 无水甲醇 | B |
结果表明：在无水甲醇和无水乙醇中获得的晶型，经比较得知其为同一晶型，暂命名为晶型B。
1.2悬浮结晶法筛选
取20mg洛铂三水合物样品放入10ml样品瓶中，加入4ml下述有机溶剂，制备成悬浮液，置于25℃环境下震荡1.5h后去除溶剂，固体干燥后进行PXRD测定。结果见下表3：
表3悬浮结晶试验结果
结果表明：悬浮结晶可获得的晶型有9种，暂命名为晶型A、B、C、D、E、G、H、I、L。
1.3溶析结晶法筛选
取20mg洛铂三水合物样品，溶解在3ml无水甲醇或无水乙醇中配制成溶 液，向其中逐步加入下述有机溶剂，直到析出固体，除去上清液，固体干燥后进行PXRD测定。结果见下表4：
表4溶析结晶试验结果
结果表明：悬浮结晶可获得的晶型有7种，暂命名为晶型F、J、K、M、N、O、P。
1.4各晶型的表征
除了对晶型A-P样品进行PXRD测定外，还进行DCS、TGA表征，其中，所采用的各仪器名称、型号和厂家如下表5所示。
表5对晶型进行表征时的各仪器型号和厂商
测定结果如下：
晶型A，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为11.04、12.32、12.61、13.85、15.14、15.55、16.68、17.67、17.86、19.03、20.06、21.00、22.68、22.92、23.76、25.39、25.58、26.37、26.77、27.00、27.71、28.13、29.71、31.42、31.94、32.89、34.29、34.60、36.10、36.93、37.66、40.78、43.41处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
晶型A，其特征在于DSC图谱在220±5℃附近有放热峰。
晶型B，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
晶型B，其特征在于DSC图谱在230±5℃附近有放热峰。
晶型C，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.79、8.07、12.24、12.61、13.50、16.50、17.83、18.32、18.79、20.09、21.64、22.27、23.19、24.73、27.34、28.35、29.12、31.92处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
晶型C，其特征在于DSC图谱在228±5℃附近有放热峰。
晶型D，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.76、11.07、12.35、12.65、13.88、15.18、15.56、16.68、17.70、17.90、20.08、21.02、22.70、22.92、25.41、25.64、26.41、26.79、27.02、28.15、31.44、31.96、32.96、34.34、34.62、36.93、40.82、43.46处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
晶型D，其特征在于DSC图谱在218±5℃附近有放热峰。
晶型E，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.61、8.09、12.38、13.03、15.40、16.66、17.47、19.07处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
晶型E，其特征在于DSC图谱在214±5℃附近有放热峰。
晶型F，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为8.21、11.60、12.99、15.24、16.44、17.11、17.55、18.42、19.01、19.20、19.42、21.81、22.17、22.42、23.33、23.85、24.18、24.40、24.77、25.46、25.98、26.13、27.89、28.42、29.03、30.32、31.17、31.94、33.30、36.20、37.62、39.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
晶型F，其特征在于DSC图谱在229±5℃附近有放热峰。
晶型G，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为8.62、10.82、11.03、12.26、12.59、13.82、15.12、15.57、16.59、17.43、17.65、18.48、19.46、20.11、20.37、21.01、22.66、22.86、24.60、25.40、26.33、26.77、27.00、28.11、29.79、31.42、31.94、32.87、34.25、34.58、36.06、40.76、42.75、43.39处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型H，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为8.35、8.53、8.68、12.97、15.24、17.41、18.40、19.13、19.48、20.37、24.68、25.41、30.33、31.66、36.34处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型I，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.75、8.39、11.07、11.59、12.32、12.63、12.99、15.20、16.80、17.07、17.57、19.14、19.46、21.00、22.13、22.84、23.29、23.77、24.22、25.82、26.76、28.38、30.34、30.83、31.90、33.63、36.32、38.47处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型J，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为5.94、8.35、9.87、13.05、15.28、16.66、19.15、22.22、22.68、25.09、30.71、33.56处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型K，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为8.29、11.02、12.31、12.61、13.84、15.14、15.53、16.70、17.66、19.05、20.06、20.98、22.68、22.90、25.60、26.37、26.77、26.98、27.68、28.23、29.75、31.40、31.88、32.90、33.81、34.29、34.60、36.10、36.84、37.64、39.93、40.76、41.51、42.36、42.70、43.39处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型L，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.71、7.91、10.75、11.84、14.06、14.29、15.85、16.78、17.29、19.76、20.20、20.63、21.08、21.58、21.89、22.17、23.87、25.09、26.83、27.02、28.73、29.18、29.92、30.56、31.61、33.95、40.33、41.33处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型M，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为8.05、13.03、15.20、16.19、17.47、18.77、19.32、24.06处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型N，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为7.94、12.67、14.83、16.32、17.16、18.71、21.83、22.44、24.10、24.89、27.97、30.02、30.48处有衍射峰， 其中2θ值误差范围为0.2
晶型O，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.75、8.15、16.29、18.95、22.23、24.52、29.93处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
晶型P，其特征在于PXRD图谱在2θ值约为6.61、8.17、13.34、16.52、20.10、24.97、27.02、33.99、41.06处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
1.5重复、放大实验
进一步选择晶型A-P，按照上述“1.2悬浮结晶法筛选”分别进行100mg放大重复试验，验证晶型的可重复性。结果见下表6：
表6重复试验结果
结果表明：晶型A-F稳定，晶型G-P有的放大困难，有的出现转晶现象，不适于进一步考察。
也就是说，综合常温挥发、悬浮结晶、溶析结晶等方法对原料进行结晶 筛选，采用PXRD表征后通过对图谱进行分析比对，初步判定洛铂可能存在16种晶型A-P；通过重复、放大验证，最终确定晶型A-F可重复较好，为相对稳定晶型；其他晶型有的收率较低，难以进行放大生产；有的出现转晶现象，推断其为不稳定晶型。因此，选择晶型A-F，进一步进行全面考察。
实施例二：命名为晶型B的洛铂新晶型的制备
制备例1
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲苯，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入无水甲醇40ml，于室温下搅拌至固体溶解，滤去不溶物，置通风橱缓慢挥发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.74g，即为洛铂的新晶型B。
制备例2
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入15ml甲基叔丁基醚，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.84g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入无水甲醇50ml，于室温下搅拌至固体溶解，滤去不溶物，置通风橱缓慢挥发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.76g，即为洛铂的新晶型B。
制备例3
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入20ml乙酸丁酯，于室温下悬浮搅拌50h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.68g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入20ml正己烷，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.75g，即为洛铂的新晶型B。
制备例4
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入25ml1,4-二氧六环，于室温下悬浮搅拌45h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.76g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入15ml丙酮，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.78g，即为洛铂的新晶型B。
制备例5
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml正庚烷，于室温下悬浮搅拌50h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.75g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入18ml乙酸乙酯，于室温下悬浮搅拌50h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.75g，即为洛铂的新晶型B。
制备例6
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入15ml乙醚，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.78g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入25ml硝基甲烷，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.77g，即为洛铂的新晶型B。
制备例7
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入18ml甲基叔丁基醚，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.82g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入30ml四氢呋喃，于室温下悬浮搅拌46h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.79g，即为洛铂的新晶型B。
制备例8
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入25ml甲基叔丁基醚，于室温下悬浮搅拌46h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.83g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入15ml二氯甲烷，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.76g，即为洛铂的新晶型B。
制备例9
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲基叔丁基醚，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.85g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入25ml乙腈，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.78g，即为洛铂的新晶型B。
制备例10
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入15ml甲基叔丁基醚，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.84g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加入20ml2-丁酮，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末0.73g，即为洛铂的新晶型B。
制备例11
称取洛铂三水合物1g于容器中，加入40ml无水甲醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，干燥后得白色粉末0.68g，即为洛铂的晶型B。
制备例12
称取洛铂三水合物1g于容器中，加入无水乙醇85ml，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，干燥后得白色粉末0.70g，即为洛铂的晶型B。
上面各实施例1-10中步骤a)制备得到的样品按照上述实施例一中1.4节的 方法进行XRD衍射测定后，鉴定为10种样品的晶型相同，该晶型为A，其鉴定数据如下。
该晶型为A的洛铂二水合物，具有以下表7所示特征的吸收峰，其衍射谱图如图4所示。
表7晶型为A的洛铂二水合物X-射线衍射(PXRD)测定结果
| 峰序 | 衍射角2θ值(约) | 晶面距d(约) | 相对强度(约) |
| 1 | 11.04 | 8.01 | 66.9 |
| 2 | 12.32 | 7.18 | 86.3 |
| 3 | 12.61 | 7.01 | 51.3 |
| 4 | 13.85 | 6.39 | 22.2 |
| 5 | 15.14 | 5.85 | 100 |
| 6 | 15.55 | 5.69 | 17.4 |
| 7 | 16.68 | 5.31 | 35 |
| 8 | 17.67 | 5.02 | 54.5 |
| 9 | 19.03 | 4.66 | 4.8 |
| 10 | 20.06 | 4.42 | 16.8 |
| 11 | 21.00 | 4.23 | 75.9 |
| 12 | 22.68 | 3.92 | 25.4 |
| 13 | 22.92 | 3.88 | 28.2 |
| 14 | 23.76 | 3.74 | 2 |
| 15 | 25.58 | 3.48 | 7.8 |
| 16 | 26.77 | 3.33 | 37.4 |
| 17 | 27.00 | 3.30 | 22.9 |
| 18 | 27.71 | 3.22 | 8.3 |
| 19 | 28.13 | 3.17 | 19.2 |
| 20 | 29.71 | 3.00 | 8.4 |
| 21 | 31.42 | 2.84 | 33.5 |
| 22 | 31.94 | 2.80 | 25.1 |
| 23 | 32.89 | 2.72 | 8.9 |
| 23 | 34.60 | 2.59 | 17.3 |
| 25 | 36.93 | 2.43 | 10.3 |
| 26 | 37.66 | 2.39 | 7.3 |
| 27 | 40.78 | 2.21 | 12.3 |
| 28 | 43.41 | 2.08 | 9.8 |
PXRD图谱中其特征峰如下：在2θ值约为11.04、12.32、12.61、13.85、15.14、15.55、16.68、17.67、17.86、19.03、20.06、21.00、22.68、22.92、23.76、25.39、25.58、26.37、26.77、27.00、27.71、28.13、29.71、31.42、31.94、32.89、34.29、34.60、36.10、36.93、37.66、40.78、43.41处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
通过进行X-射线单晶衍射实验，晶体呈无色透明柱状，属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：a＝10.601(2)，b＝14.020(3)，α＝β＝γ＝90.0°,晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4；
用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：φ/ω扫描，收集总衍射点数为5844个，独立衍射点数为2376个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为2376个。
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，可获得全部17个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0569，wR2＝0.1491(w＝1/σ|F|2)，S＝1.077。最终确定化学计量式为C9H18N2O3Pt·2H2O，计算分子量为433.36，计算晶体密度1.975g/cm3。经结构解析可确定制得的洛铂新晶型为洛铂二水合物，其分子结构如下式(2)所示：
该晶型为A的洛铂二水合物的分子立体结构投影图如图5所示。
另外，该晶型为A的洛铂二水合物通过生产厂家为NETZSCH、型号为NETZSCHDSC204F1、NETZSCH TG209F1的差热分析仪进行差热分析(DSC-TGA)，DSC图如图6所示，TGA图如图7所示。结果显示，以DSC测定，以最大峰值评估，熔点Tm.p..＝220±5℃，加热速率：10℃/分。具体为：DSC图谱在117℃左右有一宽吸热峰，结合单晶及TGA数据判断，该峰可能为失去2个结晶水产生；在220±5℃有一放热峰，结合TGA及欧洲专利EP0611303熔点数据判断，该峰为熔融分解峰。TGA图谱在150℃之前有9.49％的失重，表明为失去2个结晶水产生。
另一方面，对上面实施例1-10中步骤b)及实施例11-12中制备得到的样品按照上述实施例一中1.4的方法进行XRD衍射测定后，鉴定为12种样品的晶型相同，其特征峰如下：PXRD图谱中在2θ角值为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
将这种晶型命名为B型。
实施例三：产品性质测定及对比分析
1、试验样品
样品1-12：分别为通过本发明实施例1-12制备方法得到的晶型为B的洛铂化合物；
对比样品1：采用专利EP0324154实施例1a方法制得的洛铂，具体制备方法如下：
3.8g(0.01mol)顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N']-二氯铂(II)悬浮于20ml水中，加热至40℃，向其中加入3.39g(0.02mol)硝酸银。搅拌1.5小时后，于冰箱冷却，滤除析出的氯化银沉淀，并用10ml水洗涤，滤液通过含100ml碱性离子交换柱，用150ml水洗涤。然后滴加到4.5g(0.01mol，20％水溶液)的L-乳酸中。室温下搅拌3天后，将反应混合物浓缩，后溶解于甲醇中并加入活性炭搅拌脱色。再将活性炭滤去，滤液中加入乙醚，快速浓缩得固体，即为无定型态洛铂。
对比样品2：采用专利EP0611303实施例方法制得的洛铂三水合物，具体制备方法如下：
3.8g(0.01mol)顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N']-二氯铂(II)悬浮于20ml水中，加热至40℃，向其中加入3.39g(0.02mol)硝酸银。搅拌1.5小时后，于冰箱冷却，滤除析出的氯化银沉淀，并用10ml水洗涤，滤液通过含100ml碱性离子交换柱，用150ml水洗涤。然后滴加到4.5g(0.01mol，20％水溶液)的L-乳酸中。室温下搅拌3天后，将反应混合物浓缩至大约20ml，冰箱中放置过 夜。吸滤析出的结晶，滤液浓缩，冰箱放置过夜，又析出结晶，再滤集，合并结晶后，用20ml水/丙酮(1/1，V/V)重结晶，所得晶体即为洛铂三水合物。
2、形态鉴定
对比样品1：得到的洛铂为无定形态；
对比样品2：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为6.71、8.35、12.89、15.14、16.74、17.45、19.01、19.40、22.07、22.76、23.16、24.30、25.21、25.74、27.08、30.26、30.79处有衍射峰，其2θ值误差范围小于0.2，专利EP0611303中描述其熔点为210℃(分解)；
本发明样品1-12：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其2θ值误差范围小于0.2；DSC图谱显示在230±5℃处有放热峰，结合TGA及EP0611303熔点数据判断，该峰为熔融分解峰。表明样品1-12为同一晶型，也即为洛铂的新晶型B。
3、溶解度考察
分别配制浓度为60μg/ml、80μg/ml、200μg/ml、400μg/ml、800μg/ml的洛铂三水合物对照品溶液，通过HPLC法制造标准曲线，所得标准曲线方程为Y＝4.8641X+20.5794，R＝0.9998。将洛铂新晶型的样品1及对比样品2制成饱和水溶液(悬浮液)，置25℃摇床震荡6h，然后过滤，稀释适当倍数，进行HPLC分析。溶解度结果如下表8：
表8溶解度考察结果
| 晶型 | 样品1 | 对比样品1 |
| 溶解度(mg/ml) | 17.7341 | 10.3271 |
结果表明：本发明制得的洛铂化合物溶解性优于洛铂三水合物。
4、洛铂新晶型质量对比研究
取样品1-12、对比样品1-2各50mg，以产品水分、杂质含量、活性成分含量、收率等为指标，考察产品质量和收率。三水合物含水分理论量为11.96％。结果见下表9：
表9洛铂新晶型B质量对比研究
上述结果表明，与洛铂无水物及洛铂三水合物相比，本发明获得的洛铂新晶型B具有含量高、杂质低、收率好的特点。
注1：含量测定方法：照高效液相色谱法测定：色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶液：乙腈＝92:8为流动相，检测波长为210nm，柱温40℃，理论板数按洛铂峰计算应补低于1000，洛铂峰与杂质峰分离度符合要求；对照品溶液的制备：取洛铂三水合物对照品10mg，精密称定置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；供试品溶液的制备：取样品各20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；测定及结果：精密量取对照品及样品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，按无水物计算即得，标准范围为97.0％-102％。
注2:杂质检查方法：用薄层层析测定洛铂、1，2-二氨甲基环丁烷(CBMA)、乳酸等已知的和未知的杂质含量。展开剂：乙醇：氯仿：25％氨水：水＝53：39：15：1.5(体积比),薄层层析板：硅胶60F25410×10薄层板。展开后至碘蒸气中用0.3％茚三酮试剂和对亚硝基二甲苯胺试剂显色，检查杂 质CBMA以及未知杂质。
注3：水分测定方法：采用KarlFischer方法测定。二水合物含水分理论量为8.77％，三水合物含水分理论量为11.96％。
5、稳定性考察
将本发明实施例制得的样品1、对比样品2分别置于60℃烘箱内、相对湿度约为95％的环境下、照度约为4500lux的光稳定试验箱(带光照功能的常规的恒温箱)内，分别于5天、10天后将样品取出进行PXRD测试及HPLC分析，以考察样品在高温条件下的稳定性。结果见下表10：
表10稳定性评价结果
上述试验结果表明，本发明的洛铂为新晶型，溶解度高于洛铂三水合物，收率和纯度非常理想，从高温、高湿、光照考察结果来看，洛铂新晶型B稳定性好，无转晶现象发生，HPLC结果表明有效成分含量优于洛铂三水合物，且未发生明显变化，说明本发明洛铂新晶型稳定性优于现有洛铂，不易潮解变粘、流动性好。
Claims (20)
1.一种洛铂化合物晶体，其特征在于，其晶型为B，PXRD图谱在2θ角值为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
2.如权利要求1所述的洛铂化合物晶体，其特征在于，熔点Tm.p..＝230±5℃。
3.制备权利要求1或2所述洛铂化合物晶体的方法，其中，包括如下步骤：在洛铂三水合物中加入无水甲醇或无水乙醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B。
4.制备权利要求1或2所述洛铂化合物晶体的方法，其中，包括如下步骤b)：在洛铂二水合物中加入无水甲醇，于室温下搅拌至固体溶解，除去不溶物，缓慢挥发，待结晶析出后，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B；
其中，所述的洛铂二水合物的制备方法包括如下步骤a)：在洛铂三水合物中加入悬浮结晶溶剂，悬浮搅拌，析出结晶，去除溶剂后，用乙醚洗涤，真空干燥得到该洛铂二水合物结晶；其中，步骤a)中，所述结晶溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁酯、1,4-二氧六环或正庚烷。
5.制备权利要求1或2所述洛铂化合物晶体的方法，其中，包括如下步骤b)：在洛铂二水合物中加入有机溶剂，于室温下悬浮搅拌，析出结晶，分离出该结晶，干燥后得白色粉末，即为洛铂的晶型B；其中，所述步骤b)中有机溶剂选自正己烷、丙酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-丁酮或二氯甲烷，质量体积比为洛铂二水合物：有机溶剂＝1:(15-30)g/ml；
其中，所述的洛铂二水合物的制备方法包括如下步骤a)：在洛铂三水合物中加入悬浮结晶溶剂，悬浮搅拌，析出结晶，去除溶剂后，用乙醚洗涤，真空干燥得到该洛铂二水合物结晶；其中，步骤a)中，所述结晶溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁酯、1,4-二氧六环或正庚烷。
6.如权利要求4所述的方法，其中，步骤a)中，洛铂三水合物与结晶溶剂的质量体积比为洛铂三水合物：结晶溶剂＝1:(15-30)g/ml。
7.如权利要求5所述的方法，其中，步骤a)中，洛铂三水合物与结晶溶剂的质量体积比为洛铂三水合物：结晶溶剂＝1:(15-30)g/ml。
8.如权利要求4所述的方法，其中，步骤b)中，分离出结晶后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干燥为真空干燥。
9.如权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中，分离出结晶后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干燥为真空干燥。
10.如权利要求6所述的方法，其中，步骤b)中，分离出结晶后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干燥为真空干燥。
11.如权利要求7所述的方法，其中，步骤b)中，分离出结晶后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干燥为真空干燥。
12.如权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中，所述悬浮于室温下进行,悬浮45-50h。
13.如权利要求4或6-12任一项所述的方法，其中，所述步骤b)中无水甲醇与洛铂二水合物的质量体积比为洛铂二水合物：无水甲醇＝1:(40-50)g/ml。
14.如权利要求3所述的方法，其中，所述无水甲醇与洛铂三水合物的质量体积比为洛铂三水合物：无水甲醇＝1:(40-50)g/ml；无水乙醇与洛铂三水合物的质量体积比为洛铂三水合物：无水乙醇＝1:(80-90)g/ml。
15.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1或2所述的洛铂化合物晶体作为活性成分。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物最小单元中含有洛铂晶型的量为5mg、10mg或50mg。
17.如权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为注射用冻干制剂。
19.权利要求1或2所述的洛铂化合物晶体或者权利要求15-18任一项所述的药物组合物在制备抗癌药中的应用。
20.权利要求1或2所述的洛铂化合物晶体或者权利要求15-18任一项所述的药物组合物，其在制备治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。
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