CN116655700A - 一种洛铂晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN116655700A CN202210152148.1A CN202210152148A CN116655700A CN 116655700 A CN116655700 A CN 116655700A CN 202210152148 A CN202210152148 A CN 202210152148A CN 116655700 A CN116655700 A CN 116655700A
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窦雅琪
汪立冬
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Abstract

本发明提供一种洛铂晶体及其制备方法和应用。本发明提供的洛铂化合物晶体晶型为PI，PXRD图谱在2θ角值为8.7、17.144、25.684、31.259和34.361处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的洛铂晶体晶型PI无溶剂残留。

Description

一种洛铂晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛铂的新晶型及其制备方法和在药物 中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代 铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N ′]-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C9H18N2O3Pt，分子量为397.34，化学 结构式如下式(1)所示：
该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)，其 原始专利EP0324154首次描述了洛铂的制备方法。在随后的专利EP0611303 中，又公开了洛铂三水合物的制备方法，该产品是通过将洛铂无水物进行重 结晶，形成含三个水分子的结晶水产物，在该专利中，指出EP0324154中所 述的制备方法(实施例1a)得到的洛铂有潮解性，容易变粘，难以制成制剂。
现有技术中公开了多个洛铂的晶型结构，包括洛铂晶型A、晶型B、晶 型C、晶型D、晶型E、晶型F以及晶型β，然而这些晶型的性能仍然存在 不理想的情况。具体来说例如CN105198932A公开了一种洛铂无水合物、制 备方法及药物应用，CN105440082A公开了一种洛铂晶体、制备方法及药物 应用(CN105440083A、CN105330702A、CN105198933A、CN105218587A、 WO2015192606A1以及CN110790791A。这些现有技术公开的这些晶型的化合物仍然存在性能不理想的情况。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，以往洛铂存在溶剂残留的问题，而溶剂残 留不利于药品生产。本发明提供一种无溶剂残留的洛铂新晶型。
本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会 存在差别，其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，这些理化性质对 药物的应用产生一定的影响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成 产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分，对药物多晶型的研究有 助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利用度，增加临床疗效， 有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提 高产品生产质量。
第一方面，本发明提供一种洛铂化合物晶体，其晶型为PI，PXRD图谱 在2θ角值为8.7、17.144、25.684、31.259和34.361处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为0.2。
优选地，所述洛铂化合物晶体晶型PI熔点Tm.p..＝225.1±5℃。
第二方面，本发明提供所述洛铂化合物晶体的制备方法，所述制备方法 包括如下步骤：利用溶剂配制洛铂三水合物饱和溶液，固液分离，取母液部 分使溶剂挥发，析出得到的固体为洛铂的晶型PI。
优选地，所述溶剂选自甲醇和丙酮中的一种或两种；
优选地，所述溶剂为甲醇和丙酮；
更优选的，所述甲醇和丙酮的体积比为2-5:1，优选3:1。
优选地，所述挥发温度为15-30℃。
优选地，在静置条件下挥发溶剂。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物以所述的洛铂 化合物晶体作为活性成分。
优选地，所述药物组合物最小单元中含有洛铂化合物晶体的量为5mg、 10mg或50mg。
优选地，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
优选地，所述剂型为注射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道给药剂型、腔 道及身体其它部位黏膜给药剂型中的任一种非胃肠道给药剂型，优选为注射 用冻干制剂。
第四方面，本发明提供所述的洛铂晶体或所述的药物组合物在制备治疗 癌症药物中的应用。
优选地，所述癌症为乳腺癌、肺癌或慢性粒细胞性白血病中任一种或者 二种以上，所述肺癌为小细胞肺癌。
所述药物组合物，以前述的洛铂晶型作为活性成分，最小单元中含有洛铂 晶型的量为5mg、10mg或50mg，洛铂新晶型可与一种或多种药学上可接受的 载体或赋形剂制成药物组合物。进一步的，所述药物组合物可制成适于原料的 临床上任何可药用的剂型，包括注射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道给药剂型、 腔道及身体其它部位黏膜给药剂型中的任一种非胃肠道给药剂型。优选为注射 用冻干粉针。
所述的药用载体或赋形剂可选自以下中的一种或多种：注射用水、甘露醇、 乳糖、聚乙二醇类、吐温-80、丙二醇、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、依地酸 二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、葡萄糖、氯化钠、大豆油、大豆卵磷脂、蛋 黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、甘氨酸、甘油。
上述组合物及制剂的制备方法通常是本领域技术人员熟知常规的方法。本 发明的洛铂化合物与上市的洛铂制剂活性形式都是洛铂，故适用于现已上市的 洛铂产品治疗的所有疾病。
洛铂即顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N′]-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，属烷化剂，细胞毒类药物，又称生物烷化剂(BioalkylatingAgengts)，在体内能 形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大 分子(DNA，RNA，酶)中含有丰富电子的基团(如氨基，巯基，羟基，羧基、 磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细 胞死亡，故抗肿瘤活性强。药代动力学研究表明，静脉注射洛铂后，在血清中 以总铂和游离铂的形式发挥抗肿瘤作用，即为无水洛铂发挥有效作用，与原料 状态无关。
本发明提供的洛铂晶体晶型PI无溶剂残留，有利于药品生产。
附图说明
图1：洛铂新晶型PI的X-射线粉末衍射图；
图2：洛铂新晶型PI的差热分析(DSC)图；
图3：洛铂新晶型PI的热重分析(TGA)图；
图4：洛铂新晶型PI的1H-NMR图；
图5：晶型为PD的洛铂的X-射线粉末衍射图；
图6：晶型为PD的洛铂的差热分析(DSC)图；
图7：晶型为PD的洛铂的热重分析(TGA)图；
图8：晶型为PD的洛铂的1H-NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供一种无溶剂残留的洛铂新晶型，该新晶型为洛铂一水合物，命 名为晶型PI。
一方面，本发明提供一种晶体形态的洛铂新晶型。下面就本发明制备分离 出的洛铂晶型PI具体说明如下：采用生产厂家为布鲁克、型号为Bruker D8 Advance XRD的X射线粉末衍射仪，对洛铂晶型PI进行测定，其测定条件为， 光管：Cu:K-Alpha光管电压：40kV；光管电流：40mA,扫描范 围：2to 40deg；样品盘转速：15rpm.，扫描速率：10deg./min，具有以下 特征的吸收峰，见下表1，其衍射图谱如图1所示：
表1洛铂新晶型PI的X-射线粉末衍射(PXRD)测定结果
该洛铂的新晶型PI通过生产厂家为美国TA仪器、型号分别为DISCOVERY DSC 2500的差热分析仪和DISCOVERY TGA 5500D的热重分析仪，DSC图如 图2所示，TGA图如图3所示。结果显示，以DSC测定，以最大峰值评估，熔点 Tm.p..＝225.1±5℃，具体为：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试， 在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃到250℃。
另一方面，本发明提供一种制备简单、易于操作、适合放大生产的洛铂新 晶型的制备方法。
在一种优选的实施方式中，本发明所述洛铂新晶型的制备方法，包括如下 步骤：利用溶剂配制洛铂三水合物饱和溶液，过滤，滤液置于室温条件下使溶 剂缓慢挥发，析出得到的固体为洛铂的晶型PI。
在本发明中所用的原料洛铂三水合物采用专利EP0611303实施例的方法 来制备。
实施例
以下通过实施例来具体说明本发明的洛铂晶型PI的制备方法以及各新晶 型的筛选分离过程及其鉴定和性能测定。
实施例一：各晶型的筛选分析
下述原料化合物均指洛铂三水合物。
1.1洛铂的溶解度
将考察洛铂三水合物于室温下在各单一溶剂中的溶解度。这些信息是 设计结晶试验的基础。
称取约2.0mg原料化合物，加入最少量溶剂溶解。实验在25℃和50℃ 下通过手动稀释和视觉观察来进行。计算加入的样品量和累积加入的溶剂量， 观察是否溶解。结果如下表2所示。
表2洛铂在单一溶剂中的溶解度
1.2反溶剂法
称取约50mg原料化合物，选取溶解度大的溶剂进行溶解，得到澄清溶 液。然后向其加入对化合物不溶或溶解度小的溶剂。过滤后沉淀物经PXRD 检测。如果不同，再进行TGA、DSC和1H-NMR等测试。结果如表3所示。
表3反溶剂法结果
其中，晶型PD的PXRD、DSC和TGA图分别如图5、图6和图7所示。
1.3溶液挥发法
选取具有一定溶解度的溶剂体系，配制成饱和溶液，过滤，滤液置于室温 条件下缓慢挥发。待样品析出大量固体，固体经PXRD检测。如果不同，再 进行TGA、DSC和1H-NMR等测试。结果如表4所示。
表4溶液挥发法结果
其中，晶型PD的PXRD、DSC和TGA图分别如图5、图6和图7所示。
1.4晶型的表征
对晶型PD、晶型PI样品进行PXRD测定和DSC、TGA表征，其中，所采用 的各仪器名称、型号和厂家如下表5所示。
表5对晶型进行表征时的各仪器型号和厂商
仪器 型号 厂家
X-射线粉末衍射仪 Bruker D8 Advance XRD Bruker
差示扫描量热分析 DISCOVERY DSC 2500 美国TA仪器
热重分析 DISCOVERY TGA 5500D 美国TA仪器
高效液相色谱仪 LC-20ADXR 岛津
核磁共振 Bruker Avance-AV 400M 布鲁克
所用TGA测试方法如下：
取样品(3～5mg)置于TGA铝锅内进行测试，在25mL/min N2条件下， 以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃到300℃或失重20％。
所用DSC测试方法如下：
取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下， 以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃到250℃。
PXRD参数如下：
光管：Cu:K-Alpha光管电压：40kV；光管电流：40mA. 扫描范围：2 to 40deg；样品盘转速：15rpm.扫描速率：10deg./min。
1H-NMR参数如下：
频率：400MHZ；探头：5mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD Z108618/0406； 扫描次数：8次；温度：297.6K；弛豫延迟：1秒。
测定结果如下：
晶型PI的PXRD图谱在2θ角值约为8.7、17.144、25.684、31.259、34.361 处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。洛铂一水合物晶型PI的X-射线粉末 衍射图如图1所示。
晶型PI，其DSC图谱在225.1℃附近有放热峰。图2所示为洛铂新晶型 PI的差热分析DSC图。图3所示为洛铂新晶型PI的热重分析TGA图，TGA 图谱在161.7℃前有4.063％的失重，表明为失去1个结晶水产生。
图4所示为洛铂晶型PI的1H-NMR图。
晶型PD，PXRD图谱在2θ角值为7.497、14.935、22.468、30.042处有 衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。洛铂晶型PD的X-射线粉末衍射图如图 5所示。
晶型PD，DSC图谱在162.2℃附近有放热峰。图6所示为晶型为PD的洛 铂的差热分析DSC图。图7所示为晶型为PD的洛铂的热重分析TGA图。
图8所示为晶型为PD的洛铂的1H-NMR图。
实施例二：命名为晶型PI的洛铂新晶型的制备
取甲醇和丙酮，以甲醇和丙酮体积比为3:1配制总体积为10ml的溶剂， 取2.5ml置于4ml玻璃瓶中，加入洛铂三水合物50mg，制成悬浊液然后将上 述悬浊液样品置于25℃的恒温混匀仪上以700rpm的转速振摇半小时，静置 2min，用0.45um的尼龙针式过滤器过滤至液相小瓶中，样品敞口放置于通 风橱内让其自然挥发，待样品析出大量固体，固体进行PXRD检测。
将得到的固体按照如下所述方法进行PXRD测定，
采用生产厂家为布鲁克、型号为Bruker D8 Advance XRD的X射线粉末 衍射仪，对洛铂晶型PI进行测定，其测定条件为，光管：Cu:K-Alpha 光管电压：40kV；光管电流：40mA,扫描范围：2to 40deg；样 品盘转速：15rpm.，扫描速率：10deg./min。
测定结果为，其在PXRD显示结晶度高，2θ在8.7、17.144、25.684、 31.259和34.361处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；即为洛铂晶体新 晶型PI。
实施例三：命名为晶型PD的洛铂新晶型的制备
称取50mg原料化合物，以2.5ml水为溶剂进行溶解，得到澄清溶液。 然后向其加入12.5ml的1,4-二氧六环溶剂。过滤后沉淀物经PXRD检测。
将得到的固体按照如下所述方法进行PXRD测定，
采用生产厂家为布鲁克、型号为Bruker D8 Advance XRD的X射线衍射 仪，对洛铂晶型PI进行测定，其测定条件为，光管：Cu:K-Alpha光管电压：40kV；光管电流：40mA,扫描范围：2to 40deg；样品盘转速： 15rpm.，扫描速率：10deg./min。
测定结果为，其在PXRD显示结晶度高，2θ在7.497，14.935，22.468 和30.042处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；即为洛铂晶体新晶型PD。
实施例四：产品性质测定及对比分析
1.试验样品
本发明的洛铂化合物为本发明实施例二制备方法得到的晶型为PI的洛 铂一水合物；
对比样品1：采用专利EP0324154A实施例1a方法制得的洛铂得到对比 样品1：
3.8g(0.01mol)顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N']-二氯铂(II)悬 浮于20ml水中，加热至40℃，向其中加入3.39g(0.02mol)硝酸银。搅拌 1.5小时后，于冰箱冷却，滤除析出的氯化银沉淀，并用10ml水洗涤，滤液 通过含100ml碱性离子交换柱，用150ml水洗涤。然后滴加到 4.5g(0.01mol，20％水溶液)的L-乳酸中。室温下搅拌3天后，将反应混合物 浓缩，后溶解于甲醇中并加入活性炭搅拌脱色。再将活性炭滤去，滤液中加 入乙醚，快速浓缩得固体，即为无定型态洛铂。
对比样品2：采用专利EP755399A实施例方法制得的洛铂三水合物，具 体制备方法如下：
3.8g(0.01mol)顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N′]-二氯铂(II)悬浮于20ml水中，加热至40℃，向其中加入3.39g(0.02mol)硝酸银。搅拌1.5小时 后，于冰箱冷却，滤除析出的氯化银沉淀，并用10ml水洗涤，滤液通过含 100ml碱性离子交换柱，用150ml水洗涤。然后滴加到4.5g(0.01mol，20％ 水溶液)的L-乳酸中。室温下搅拌3天后，将反应混合物浓缩至大约20ml， 冰箱中放置过夜。吸滤析出的结晶，滤液浓缩，冰箱放置过夜，又析出结 晶，再滤集，合并结晶后，用20ml水/丙酮(1/1，V/V)重结晶，所得晶体即 为洛铂三水合物。
对比样品3：采用专利申请CN105198932A实施例二中制备例1的方法 制得晶型A的洛铂二水合物，具体制备方法如下：
称取1g洛铂三水合物于容器中，加入15ml甲苯，于室温下悬浮搅拌 48h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白 色粉末0.85g，即为洛铂二水合物，即晶型A。
对比样品4：采用专利申请CN105440083A实施例二中制备例1的方法 制得晶型B的洛铂二水合物，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲 苯，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末 1.73g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中， 加入无水甲醇40ml，于室温下搅拌至固体溶解，滤去不溶物，置通风橱缓 慢挥发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥 后得白色粉末0.74g，即为洛铂的晶型B。
对比样品5：采用专利申请CN105198933A实施例二中制备例1的方法 制得晶型C的洛铂晶体，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲 苯，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中， 加入15ml异丁醇，于室温下悬浮搅拌50h，析出结晶，过滤分离出该结晶， 用乙醚，洗涤，真空干燥后得白色粉末0.64g，即为洛铂的晶型C。
对比样品6：采用专利申请CN105330702A实施例二中制备例1的方法 制得晶型D的洛铂晶体，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲 苯，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末 1.73g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中， 加入15ml 1，2-二氯乙烷，于室温下悬浮搅拌50h，析出结晶，过滤分离出 该结晶，用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末0.65g，即为洛铂的晶型D。
对比样品7：采用专利申请CN105218587A实施例二中制备例1的方法 制得晶型E的洛铂二水合物，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲 苯，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末 1.73g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中， 加入乙二醇二甲醚15ml，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该 结晶，用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末0.89g，即为洛铂的晶型E。
对比样品8：采用专利申请CN105440082A实施例二中制备例1的方法 制得晶型F的洛铂晶体，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲 苯，于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末 1.73g，即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中， 加入甲醇40ml，于室温下悬浮搅拌至固体溶解，滤去不溶物，再缓慢加入 120ml乙二醇二甲醚，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤，真 空干燥后得白色粉末0.71g，即为洛铂的晶型F。
对比样品9：采用专利申请CN110790791A实施例二中制备例1的方法 制得晶型β的洛铂晶体，具体制备方法如下：
称取269.3mg洛铂三水合物于容器中，加入DMSO 68ml(68ml-70ml均 可以)，在8℃下结晶18小时，析出结晶，去除溶剂，经过干燥得到结晶， 收率88.6％，其中含有活性成分洛铂无水合物99.13％(含量)，溶剂残留是 0.18％，即为洛铂的晶型β。
2.形态鉴定
对比样品1：得到的洛铂为无定型态；
对比样品2：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约为6.71、 8.35、12.89、15.14、16.74、17.45、19.01、19.40、22.07、22.76、23.16、 24.30、25.21、25.74、27.08、30.26、30.79处有衍射峰，其2θ值误差范围小 于0.2，专利EP755399A中描述其熔点为210℃(分解)；
对比样品3-7进行X-射线粉末衍射测定PXRD图谱的设备和条件如下：
生产厂家为布鲁克、型号为Bruker D8 Advance XRD的X射线衍射仪， 对各个晶型进行测定，测定条件为：CuKa(40kv，40mA)，扫描速率2° /min(2θ值)，扫描范围3°-45°(2θ值)。
对比样品3(晶型A)：
通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约为11.04、12.32、12.61、 13.83、15.14、15.55、16.68、17.67、17.86、19.03、20.06、21.00、22.68、 22.92、23.76、25.39、25.58、26.37、26.77、27.08、27.71、28.13、29.71、 31.42、31.94、32.89、34.29、34.60、36.10、36.93、37.66、40.78、43.41处 有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝223℃。
对比样品4(晶型B)：通过X-射线粉末衍射，图谱在2θ值约为8.25、 9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、 23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其 中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝232℃。
对比样品5(晶型C)：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约为 6.79、8.07、12.24、12.61、13.50、16.50、17.83、18.32、18.79、20.09、 21.64、22.27、23.19、24.73、27.34、28.35、29.12、31.92处有衍射峰，其 中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝230℃。
对比样品6(晶型D)：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约 为6.76、11.07、12.35、12.65、13.88、15.18、15.56、16.68、17.70、 17.90、20.08、21.02、22.70、22.92、25.41、25.64、26.41、26.79、27.02、 28.15、31.44、31.96、32.96、34.34、34.62、36.93、40.82、43.46处有衍射 峰，其中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝220℃。
对比样品7(晶型E)：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约为 6.61、8.09、12.38、13.03、15.40、16.66、17.47、19.07处有衍射峰，其中2 θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝232℃。
对比样品8(晶型F)：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约为 8.21、11.60、12.99、15.24、16.44、17.11、17.55、18.42、19.01、19.20、 19.42、21.81、22.17、22.42、23.33、23.85、24.18、24.40、24.77、25.46、 25.98、26.13、27.89、28.42、29.03、30.32、31.17、31.94、33.30、36.20、 37.62、39.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝234℃。
对比样品9(晶型β)：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2θ值约为 8.6592、17.3487、18.4440、19.5300、20.4275、21.0285、24.7537、 24.4745、26.1503、27.8269、28.7794、30.3053、31.6594、32.1970、 33.0991、35.1099、36.3624、38.4533、39.5176处有衍射峰，其2θ值误差范 围小于0.2；TGA在125℃前仅有0.28％的失重，DSC无脱溶剂峰，由此判 断晶型β并非溶剂合物，而是无水合物，TGA在125℃前的失重有溶剂残 留。
本发明的晶型PI洛铂一水合物：通过X-射线粉末衍射，PXRD图谱在2 θ角值为8.7、17.144、25.684、31.259和34.361处有衍射峰，其中2θ值误 差范围为0.2，TGA图谱在161.7℃前有4.063％的失重，表明为失去1个结 晶水产生。
3.洛铂新晶型质量对比研究
取本发明上述制备实施例制备得到洛铂一水合物的样品、对比样品1-9 各20mg，以产品水分、杂质含量、活性成分含量、收率、结晶度等为指 标，考察产品质量和收率。结果见下表6：
表6晶型为I的洛铂一水合物和其他晶型的质量对比研究
上述结果表明，与现有技术公开的洛铂的晶体相比，本发明获得的洛铂 新晶型PI具有无溶剂残留的特点。
注1：含量测定方法：照高效液相色谱法测定：色谱条件：用十八烷基 硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶液：乙腈＝92:8为流动相，检测波 长为210nm，柱温40℃，理论板数按洛铂峰计算应补低于1000，洛铂峰与 杂质峰分离度符合要求；对照品溶液的制备：取洛铂三水合物对照品 10mg，精密称定置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；供试品溶液 的制备：取样品各20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，加水稀释至刻 度，摇匀即得；测定及结果：精密量取对照品及样品溶液各10μl，分别注入 液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，按无水物计算即得，标 准范围为97.0％-102％。
注2：杂质检查方法：用薄层层析测定洛铂、1，2-二氨甲基环丁烷 (CBMA)、乳酸等已知的和未知的杂质含量。展开剂：乙醇：氯仿：25％ 氨水：水＝53：39：15：1.5(体积比),薄层层析板：硅胶60F25410×10薄层 板。展开后至碘蒸气中用0.3％茚三酮试剂和对亚硝基二甲苯胺试剂显色， 检查杂质CBMA以及未知杂质。
注3：水分测定方法：采用卡尔费休方法测定。二水合物含水分理论量 为8.77％，三水合物含水分理论量为11.96％。
通过多个维度的对比，发明人发现本发明获得的晶型PI与已知的晶型 存在如下表7所示的优势：
表7本发明产品与对比样品相比的优势
因此，本发明制备了洛铂一水合物的一种新晶型，其具有上述优势。

Claims (12)

1.一种洛铂化合物晶体，其特征在于，其晶型为PI，PXRD图谱在2θ角值为8.7、17.144、25.684、31.259和34.361处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
2.根据权利要求1所述的洛铂化合物晶体，其特征在于，熔点Tm.p..＝225.1±5℃。
3.制备权利要求1或2所述洛铂化合物晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：利用溶剂配制洛铂三水合物饱和溶液，固液分离，取母液部分使溶剂挥发，析出得到的固体为洛铂的晶型PI。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇和丙酮中的一种或两种；
优选地，所述溶剂为甲醇和丙酮；
更优选的，所述甲醇和丙酮的体积比为2-5:1，优选3:1。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述挥发温度为15-30℃。
6.根据权利要求3-5任意一项所述的方法，其特征在于，在静置条件下挥发溶剂。
7.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1或2所述的洛铂化合物晶体作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物最小单元中含有洛铂化合物晶体的量为5mg、10mg或50mg。
9.根据权利要求7或8所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述剂型为注射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道给药剂型、腔道及身体其它部位黏膜给药剂型中的任一种非胃肠道给药剂型，优选为注射用冻干制剂。
11.权利要求1或2所述的洛铂晶体或权利要求7-10任意一项所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述癌症为乳腺癌、肺癌或慢性粒细胞性白血病中任一种或者二种以上，所述肺癌为小细胞肺癌。
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