CN110790791A - 一种洛铂的无水合物晶体、制备方法及药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种洛铂无水合物晶体、制备方法及药物应用，所述洛铂晶型为β，PXRD图谱在2θ值约为8.65、17.34、18.44、19.53、20.42、21.02、24.75、25.47、26.15、27.82、28.77、30.30、31.6594、32.1970、33.09、35.10、36.36、38.45、39.51处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。该洛铂无水合物通过将将洛铂三水合物加入DMSO中，在5℃‑10℃或者‑20℃～‑30℃下结晶15‑20小时，析出结晶，去除溶剂后干燥得到结晶。本发明获得的晶体更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用，能够更好的用于治疗癌症如治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛铂的无水合物及其制备方法和在 药物中的应用，属于医药化学技术领域。
背景技术
洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代 铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)- 乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C9H18N2O3Pt，分子量为397.34，化学结构式如 下式(1)所示：
洛铂具烷化作用,属烷化剂(广义)。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体 AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠P338白血病等具有很好的抑 制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对 骨髓毒性较小，无血小板减少症，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、 小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。
该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原 始专利EP324154A首次描述了洛铂的制备方法。在随后的专利EP755399A中， 又公开了洛铂三水合物的制备方法，在该专利中，指出EP324154A中所述的 制备方法(实施例1a)得到的洛铂有潮解性，容易变粘，难以制成制剂。
现有技术中公开了多个洛铂的晶型结构，如CN105198932A公开了一种洛 铂无水合物、制备方法及药物应用，CN105440082A公开了一种洛铂晶体、制 备方法及药物应用(CN105440083A、CN105330702A、CN105198933A、 CN105218587A、WO2015192606A1)。这些现有技术公开的这些晶型的化合 物在活性成分含量方面、潮解性方面、热动力学稳定性方面、溶剂残留方面 都很难满足目前医药产业上的大规模生产的需要，开发一种能在医药产业上 更广泛应用的洛铂晶体成为广大医药从业者亟需解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服了往洛铂晶体存在的潮解性而使制剂困 难、稳定性差、活性成分含量低、溶剂残留高的问题。本发明提供一种活性 成分高、溶剂残留低，不易潮解、热动力学稳定性优异的洛铂新晶型。
本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会 存在差别，其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，这些理化性质对 药物的应用产生一定的影响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成 产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分，对药物多晶型的研究有 助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利用度，增加临床疗效， 有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提 高产品生产质量。
我们通过不断的研究改进，发明了一种洛铂的新晶型及其制备方法和在 药物中的应用。
具体来说，为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
一种洛铂晶体，其特征在于，其晶型为β，PXRD图谱在2θ值约为8.65、 17.34、18.44、19.53、20.42、21.02、24.75、25.47、26.15、27.82、28.77、30.30、 31.65、32.19、33.09、35.10、36.36、38.45、39.51处有衍射峰，其中2θ值误差 范围为0.2。
前面所述的洛铂晶体，其中，洛铂为无水合物，洛铂的含量为99.00％以 上。
前面所述的洛铂化合物晶体，其特征在于，熔点Tm.p.＝237.93℃。
前面任一项所述的洛铂晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将洛 铂三水合物加入结晶溶剂中，悬浮结晶，析出结晶，去除溶剂后干燥得到结 晶。
其中所述制备方法包括如下步骤，将洛铂三水合物加入DMSO中，在5℃ -10℃或者-20℃～-30℃下(优选结晶15-20小时)，析出结晶，去除溶剂后干 燥得到结晶，优选在8℃或-24℃下结晶。
本发明还提供了一种制备前面所述晶型为β的洛铂晶体的方法，其特征在 于，所述方法为如下制备方法中的任意一种或多种：
将洛铂三水合物加入到DMSO中形成溶液，溶液在8℃下或-24℃下冷却结 晶(优选结晶15-20小时以上)，去除溶剂干燥得到晶型为β的洛铂晶体；优 选结晶18小时；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃滴加乙二醇、1,4-丁二醇或丁醇湿 法球磨(优选7-50分钟以上)，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；优选在乙 二醇中湿法球磨(优选25分钟)得到晶型为β的洛铂晶体；
将洛铂三水合物在15℃-30℃加入作为溶剂的环己酮、乙腈或四氢呋喃 中，混悬搅拌，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；优选混悬搅拌7-8天；
将洛铂三水合物在15℃-30℃加入作为溶剂的乙酸乙酯或DMSO中，混悬 搅拌(优选混线搅拌4-19小时)，更优选在乙酸乙酯中搅拌12小时，更进一 步优选在DMSO中搅拌17小时，接着去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；
将洛铂三水合物在6-10℃下加入乙醇中悬浮搅拌(优选65-72小时)，去 除溶剂干燥得到晶型为β的洛铂晶体；优选地，将洛铂三水合物加入乙醇中， 混悬搅拌65-69小时；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃，以DMSO为良溶剂，乙酸异丁酯、 四氯化碳、环己酮、或乙腈分别为抗溶剂，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体， 优选在抗溶剂中静置10min-1h；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃，以乙二醇为良溶剂，四氢呋喃为 抗溶剂的蒸汽扩散，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；
以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃，以乙醇为良溶剂进行溶解之后， 再以环己酮为抗溶剂得到无定型沉淀，在母液中继续放置后(优选放置5-8 天)，得到晶型为β的洛铂晶体；或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃， 以乙醇为良溶剂，以乙腈为抗溶剂形成晶型C、晶型F和晶型β的混合物，对 将其置于母液中(优选放置26小时以上)，得到晶型为β的洛铂晶体；
或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃下，以乙醇为良溶剂进行 溶解之后在-3℃-0℃冷却，再以乙腈为抗溶剂得到沉淀，对该沉淀在1-3℃进 行冷却(优选2℃进行冷却48-60小时)后，得到晶型为β的洛铂晶体；或者， 以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃下，以异丙醇为良溶剂进行溶解之后， 再以乙腈为抗溶剂，在母液中放置(优选放置放置48-60小时)后，得到晶型 为β的洛铂晶体；
以洛铂无定型物为原料，在15℃-30℃加入至乙腈中混悬搅拌(优选搅拌 10-15分钟)，去除溶剂得到晶型晶型为β的洛铂晶体；或者
以洛铂无定型物为原料，在15℃-30℃在洛铂无定型粉末中添加乙二醇或 1,4-丁二醇(优选放置3.5天-5天)后得到晶型为β的洛铂晶体。
前面所述的方法，其中，去除溶剂后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干 燥为真空干燥。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，以前面任一项所述的洛铂 晶体化合物作为活性成分。
前面所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物最小单元中含有洛 铂晶体的量为5mg、10mg或50mg。
前面所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接 受的药物剂型。
前面任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为注射用冻干制剂。
前面任一项所述的洛铂化合物晶体、或者权利要求8-10任一项所述的药物 组合物在制备抗癌药中的应用。
前面任一项所述的洛铂化合物晶体或者前面任一项所述的药物组合物用 于治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病中的一种。
如上所述洛铂化合物晶体或者药物组合物用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌 或慢性粒细胞性白血病中的一种。
在-24℃下DMSO中结晶18小时，析出结晶，这个结晶过程相对较快，将 溶液转移至-24℃，DMSO在逐渐冷却凝固的过程中，洛铂的结晶也逐渐析出。 当析晶到一定量的时候，DMSO已经完全凝固。将冷却状态的样品在室温下 快速过滤分离，DMSO在滤纸上快速熔化并被过滤掉，得到固态的晶体。
在本发明中制备洛铂无水合物时所用的原料洛铂三水合物采用专利 EP324154A实施例的方法来制备。
所述药物组合物，以前述的洛铂晶型作为活性成分，最小单元中含有洛 铂晶型的量为5mg、10mg或50mg。洛铂新晶型可与一种或多种药学上可接 受的载体或赋形剂制成药物组合物。进一步的，所述药物组合物可制成适于 原料的临床上任何可药用的剂型，包括注射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道 给药剂型、腔道及身体其它部位黏膜给药剂型、蛋白结合靶向制剂等非胃肠 道给药剂型。优选为注射用冻干粉针。
所述的药用载体或赋形剂可选自以下中的一种或多种：注射用水、甘露 醇、乳糖、聚乙二醇类、吐温-80、丙二醇、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、依 地酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、葡萄糖、氯化钠、白蛋白、大豆油、 大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、甘氨酸、甘油。
上述组合物及制剂的制备方法通常是本领域技术人员熟知常规的方法。 本发明的洛铂化合物与上市的洛铂制剂的抗癌活性形式都是洛铂，即无水洛 铂，故适用于现已上市的洛铂产品治疗的所有疾病。
洛铂即顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，属烷化剂，细胞毒类药物，又称生物烷化剂(BioalkylatingAgengts)，在体内能 形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物 大分子(DNA，RNA，酶)中含有丰富电子的基团(如氨基，巯基，羟基， 羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导 致肿瘤细胞死亡，故抗肿瘤活性强。药代动力学研究表明，静脉注射洛铂后， 在血清中以总铂和游离铂的形式发挥抗肿瘤作用，即为无水洛铂发挥有效作用，与原料状态无关。
本发明的洛铂无水合物晶体，是基于无水洛铂容易潮解变粘、稳定性差， 不易贮存等缺陷而开发的新晶型，具有活性成分高、溶剂残留低，不易潮解、 热动力学稳定性优异等特点。
与洛铂三水合物相比较，还意外发现其相比三水合物具有溶解度高、纯 度高、稳定性更优的优势。因此该无水合物的开发，有助于药物给药途径的 选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。本发 明新的洛铂化合物在常温下非常稳定，其不易吸潮变粘，在贮存、运输以及 制剂和处理时的可操作性明显优于洛铂无水物和洛铂的三水合物。
该化合物已经报道了一系列的晶型。每种晶型具有其优势及缺陷。该新 晶型最明显的优势是热力学稳定性。在结晶过程中经过多次转化，最终转化 为晶型β，这说明其热力学稳定性较好。
附图说明
图1：洛铂无水合物晶体晶型β的X-射线衍射图；
图2：洛铂无水合物晶型β的差热分析DSC图；
图3：洛铂无水合物晶型β的差热分析TGA图。
具体实施方式
本发明提供一种活性成分高、溶剂残留低，不易潮解、热动力学稳定性 优异的洛铂晶体。
具体说明如下：
本发明提供一种晶型为β的洛铂晶体，其X-射线衍射(PXRD)鉴定数据 如下：
采用荷兰帕纳科分析仪器有限公司的帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射 仪，型号为PW3040/60，测定条件：Cu-Kα辐射，波长
发散狭缝1/8°， X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长 0.01313°，扫描速度0.0847°/s。数据采集软件X’Pert Data Collector,数据查看 软件X’Pert Data Viewer(荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，具有以下表1所 示特征的吸收峰，其衍射谱图如图1所示。
表1晶型为β的洛铂无水合物X-射线衍射(PXRD)测定结果
| 峰序 | 衍射角2θ值(约) | 晶面距d(约) | 相对强度(约) |
| 1 | 8.6592 | 10.21191 | 100.00 |
| 2 | 17.3487 | 5.11171 | 19.96 |
| 3 | 18.4440 | 4.81054 | 1.36 |
| 4 | 19.5300 | 4.54542 | 2.80 |
| 5 | 20.4275 | 4.34770 | 1.45 |
| 6 | 21.0285 | 4.22478 | 0.80 |
| 7 | 24.7537 | 3.59678 | 4.74 |
| 8 | 25.4745 | 3.49662 | 2.47 |
| 9 | 26.1503 | 3.40777 | 4.53 |
| 10 | 27.8269 | 3.20614 | 1.58 |
| 11 | 28.7794 | 3.10216 | 0.84 |
| 12 | 30.3053 | 2.94936 | 1.05 |
| 13 | 31.6594 | 2.82623 | 2.82 |
| 14 | 32.1970 | 2.78026 | 1.24 |
| 15 | 33.0991 | 2.70652 | 0.38 |
| 16 | 35.1099 | 2.55599 | 2.30 |
| 17 | 36.3624 | 2.47077 | 2.05 |
| 18 | 38.4533 | 2.34110 | 1.20 |
| 19 | 39.5176 | 2.28047 | 1.40 |
该晶型为β的洛铂无水合物通过美国TA仪器的热重分析仪Q500分析样 品在加热过程中的溶剂损失。样品以10℃/min的速率从30℃加热至350℃。 数据分析软件TAUniversal Analysis(美国TA仪器)，TGA结果如图3所示。 采用差示扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)分析样品热性能。差示扫描量热 仪用蓝宝石和铟校准。样品以10℃/min的速率从30℃加热至250℃。数据分 析软件TA Universal Analysis(美国TA仪器)，DSC结果如图2所示。
结果显示，TGA在125℃前仅有0.28％的失重，DSC无脱溶剂峰，由此 判断晶型β并非溶剂合物，而是无水合物，TGA在125℃前的失重仅为极少 量的溶剂残留。
另一方面，本发明提供一种制备晶型为β的洛铂晶体的制备方法。
在优选的实施方式中，本发明的晶型为β的洛铂晶体的制备方法可以是 下面多种优选的制备方法种的任一种：
将洛铂三水合物加入DMSO中，在5℃-10℃或者-20℃～-30℃下结晶15-20 小时，析出结晶，去除溶剂后干燥得到结晶晶型为β的洛铂晶体，优选在8℃ 或-24℃下结晶。
将洛铂三水合物加入到DMSO中形成溶液，溶液在8℃下或-24℃下冷却结 晶15-20小时以上，去除溶剂干燥得到晶型为β的洛铂晶体；优选结晶18小时；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃滴加乙二醇、1,4-丁二醇或丁醇湿 法球磨7-50分钟以上，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；优选在乙二醇中湿 法球磨25分钟得到晶型为β的洛铂晶体；或者
将洛铂三水合物在15℃-30℃加入作为溶剂的环己酮、乙腈或四氢呋喃 中，混悬搅拌7-8天，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；优选混悬搅拌7天； 或者
将洛铂三水合物在15℃-30℃加入作为溶剂的乙酸乙酯或DMSO中，混悬 搅拌4-19小时，优选在乙酸乙酯中搅拌12小时，优选在DMSO中搅拌17小时， 接着去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；或者
将洛铂三水合物在6-10℃下加入乙醇中悬浮搅拌65-72小时，去除溶剂干 燥得到晶型为β的洛铂晶体；优选地，将洛铂三水合物加入乙醇中，混悬搅拌 65-69小时；或者
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃，以DMSO为良溶剂，乙酸异丁酯、 四氯化碳、环己酮、或乙腈分别为抗溶剂，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体， 优选在抗溶剂中静置10min-1h；或者
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃，以乙二醇为良溶剂，四氢呋喃为 抗溶剂的蒸汽扩散，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；或者
以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃，以乙醇为良溶剂进行溶解之后， 再以环己酮为抗溶剂得到无定型沉淀，在母液中继续放置5-8天后，得到晶型 为β的洛铂晶体；或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃，以乙醇为 良溶剂，以乙腈为抗溶剂形成晶型C、晶型F和晶型β的混合物，对将其置于 母液中26小时以上，得到晶型为β的洛铂晶体；或者
或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃下，以乙醇为良溶剂进行 溶解之后在-3℃-0℃冷却，再以乙腈为抗溶剂得到沉淀，对该沉淀在1-3℃优 选2℃进行冷却48-60小时后，得到晶型为β的洛铂晶体；或者，以洛铂三水 合物作为原料，在常温下，以异丙醇为良溶剂进行溶解之后，再以乙腈为抗 溶剂，在母液中放置48-60小时后，得到晶型为β的洛铂晶体；或者
以洛铂无定型物为原料，在15℃-30℃加入至乙腈中混悬搅拌10-15分钟， 去除溶剂得到晶型晶型为β的洛铂晶体；或者
以洛铂无定型物为原料，在15℃-30℃在洛铂无定型粉末中添加乙二醇或 1,4-丁二醇3.5天-5天后得到晶型为β的洛铂晶体。
将洛铂三水合物加入到DMSO中形成溶液，溶液在8℃或-24℃下冷却结 晶18小时以上，经洗涤、干燥得到晶型为β的洛铂晶体；
以洛铂三水合物为原料，滴加乙二醇湿法球磨25分钟后，经洗涤、干燥 得到晶型为β的洛铂晶体；
将洛铂三水合物加入环己酮、乙腈、四氢呋喃中，混悬搅拌7天，经洗 涤、干燥得到晶型为β的洛铂晶体；
将洛铂三水合物加入乙酸乙酯、DMSO、乙醇中，分别混悬搅拌12、17、 65小时，经洗涤、干燥得到晶型为β的洛铂晶体；
以洛铂三水合物为原料，以DMSO为良溶剂，乙酸异丁酯、四氯化碳、 乙腈为抗溶剂的抗溶剂试验，经洗涤、干燥得到晶型为β的洛铂晶体；
以洛铂三水合物为原料，以EG为良溶剂，四氢呋喃为抗溶剂的蒸汽扩 散，经洗涤、干燥得到晶型为β的洛领域晶体；
另一方面，本发明还提供了一种适合放大生产的晶型为β的洛铂晶体的 制备方法，具体方案如下：
将洛铂三水合物加入到结晶溶剂中形成溶液，溶液在-24℃下冷却结晶18 小时以上，经洗涤、干燥得到晶型为β的洛铂晶体。
实施例
以下通过实施例来具体说明本发明的洛铂无水合物晶体的制备方法以及 筛选分离过程及其鉴定和性能测定。
实施例一：洛铂各晶型的筛选分析
1.1洛铂的溶解度
将考察洛铂三水合物于室温下在各单一溶剂中的溶解度。这些信息是设 计结晶试验的基础。
称取5-70mg洛铂三水合物(有部分小于5mg)，缓慢加入各种溶剂直至 肉眼可见的澄清溶液，或直到所测样品的溶解度低于0.5mg/mL。测定结果如 下表。
表2:洛铂在单一溶剂中的溶解度
| 溶剂 | 称样量(mg) | 溶剂体积(mL) | 溶解度(mg/mL) |
| 乙二醇(EG) | 64.7 | 0.3 | 215.7 |
| 苯甲醇(Benzyl alcohol) | 51.8 | 0.9 | 57.6 |
| 乙二醇甲醚(EGME) | 23.9 | 0.67 | 35.7 |
| 1，4-丁二醇(1,4-Butanediol) | 22.5 | 0.8 | 28.1 |
| 甲醇 | 15.7 | 0.6 | 26.2 |
| 正丁醇 | 11.9 | 0.9 | 13.2 |
| 异丙醇 | 10.7 | 0.9 | 11.9 |
| 乙醇 | 13.2 | 1.15 | 11.5 |
| 二甲亚砜(DMSO) | 16.8 | 4.26 | 3.94 |
| 水 | 30.9 | 1.2 | 25.75 |
| N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP) | 10.5 | 19 | 0.55 |
| N，N-二甲基甲酰胺(DMF) | 9.4 | >20 | <0.5 |
| N，N-二甲基乙酰胺(DMAC) | 9.5 | >20 | <0.5 |
| 1，4-二氧六环 | 5.3 | >19.5 | <0.3 |
| 环己酮 | 5.5 | >20.5 | <0.3 |
| 四氢呋喃(THF) | 10.6 | >22 | <0.5 |
| 乙腈(ACN) | 5.1 | >16 | <0.35 |
| 乙酸乙酯(EA) | 4.0 | >14 | <0.3 |
| 四氯化碳(CCl4) | 1.88 | >20 | <0.1 |
| 三氯乙烯 | 1.44 | >20 | <0.1 |
| 乙酸丁酯 | 5.2 | >11 | <0.5 |
| 乙酸异丁酯 | 5.1 | >12 | <0.5 |
| 二氯甲烷 | 4.9 | >10 | <0.5 |
| 1，2-二氯乙烷 | 4.8 | >10 | <0.5 |
| 四氯乙烯 | 5.1 | >12 | <0.5 |
| 甲基叔丁基醚 | 5.3 | >12 | <0.5 |
| 二甲苯 | 5.1 | >11 | <0.5 |
| 环己烷 | 5.1 | >11 | <0.5 |
| 正庚烷 | 5.2 | >11 | <0.5 |
1.2冷却结晶
将洛铂三水合物在常温下按溶解度或略低于溶解度的浓度溶解于各溶剂 中，再取等体积的各溶液在8℃、-24℃下冷却结晶。
表3在单一溶剂中的冷却结晶
| 溶剂 | 浓度(mg/mL) | 体积(mL) | 冷却温度 | 结果(可能) |
| 苯甲醇 | 57.6 | 0.45 | 8℃、-24℃ | 晶型α |
| 二甲亚砜 | 3.94 | 2.2 | 8℃、-24℃ | 晶型β |
| 甲醇 | 26.2 | 0.3 | 8℃、-24℃ | 晶型B |
| 异丙醇 | 11.9 | 0.4 | 8℃、-24℃ | 晶型I |
| 正丁醇 | 13.2 | 0.45 | 8℃、-24℃ | 晶型L、B混合物 |
| 乙醇 | 11.5 | 0.55 | 8℃、-24℃ | 含晶型β的混合物 |
乙二醇、乙二醇甲醚、1，4-丁二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的API溶液在 8℃、-24℃下冷却结晶近一个月，仍无沉淀析出。
苯甲醇中的API溶液在不同温度下冷却结晶均得到相同XRPD模式的新 晶型，暂命名为晶型α，通过DSC、TGA曲线以及制备方法可知晶型α为苯甲 醇溶剂合物。
DMSO中的API溶液无论在8℃还是在-24℃下冷却析出的晶体有相同 的XRPD模式，且结晶度很高，将该晶型暂命名β。晶型β结晶度高，TGA曲 线显示其在150℃前仍有0.28％的溶剂残留。
洛铂在甲醇中于-24℃下冷却结晶得到晶型B。
洛铂在异丙醇中冷却得到的晶体，结晶度低。经比较，为已报道的晶型I。
经比较，洛铂在正丁醇中冷却得到的晶体为已报道的晶型L和晶型B的混 合物。
洛铂在乙醇中于不同温度下冷却结晶得到的不同的晶型。8℃下得到的晶 体结晶度很高，前三个衍射峰虽与报道的晶型I相似，但晶型I为在异丙醇中 混悬搅拌得到，可能是异丙醇溶剂合物，而此处的晶体可能为乙醇溶剂合物， 但含晶型β，调节试验参数，却始终为含晶型β的混合晶体。-24℃下得到的 晶体结晶度较低，且极不易重复，致目前还未能做TGA和DSC表征；将该 晶体从母液中分离后置于室温环境条件下12小时，部分转变为晶型B，说明 该晶型不稳定。
1.3球磨法
以三水合物为起始原料，干法球磨30分钟后，仍为与起始原料相同的 XRPD模式。
以三水合物为起始原料，常温下，滴加乙二醇湿法球磨2分钟后有部分 转变成晶型B，7分钟后有晶型β生成，25分钟后完全转变为晶型β；滴加1,4- 丁二醇湿法球磨2分钟后开始有晶型B生成，40分钟后有晶型β生成；滴加 乙醇湿法球磨52分钟后，开始有晶型β生成；滴加正丁醇球磨62分钟后， 有晶型B生成。其中，上述各种溶剂添加量1滴即可，只要湿润洛铂三水合物 即可。
1.4在常温下混悬搅拌
选择洛铂三水合物在其中溶解度低于10mg/mL的溶剂作为混悬搅拌的溶 剂，有正丁醇、乙醇、NMP、DMSO、乙酸乙酯、DMF、DMAC、乙腈、环 己酮、四氢呋喃、三乙胺、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯乙烯、四氯化碳、 四氯乙烯、甲基叔丁基醚、正庚烷。往洛铂中加入溶剂，形成混悬液，搅拌 混悬液并在不同时间点对其中的固体进行表征。
在环己酮中搅拌24小时后转变为不同于起始原料的晶型，经比较，为不 同于已报道晶型的新晶型，暂命名为晶型a。搅拌7天后，转变为晶型β，与在 DMSO中冷却结晶的晶体的XRPD衍射模式相同。晶型a的结晶度不理想， 且从TGA曲线看出晶型a为溶剂合物。
在乙腈中混悬搅拌20小时后，转变为晶型B和晶型β的混合物，7天后完 全转变为晶型β。
在四氢呋喃中混悬搅拌24小时后，有部分三水合物转变为晶型B，2天 后开始出现晶型β，7天后完全转变为晶型β。
在DMSO中混悬搅拌1小时后，起始三水合物转变为晶型B，并在8.1°(2θ) 处出现一个新的衍射峰；4小时后，出现晶型β；17小时后完全转变为晶型β。
在乙酸乙酯中混悬搅拌5小时后，极少部分三水合物转变为晶型B，12小 时后完全转变为晶型β。
在NMP中混悬搅拌1.5小时后转变为已报道的晶型M，衍射峰强度随着 搅拌时间延长而增强。
在DMF、DMAC中混悬搅拌24小时，出现XRPD模式极其相似，仅有 衍射峰偏移的晶型，且搅拌7天后，XRPD模式不变。经比较，与已报道的 晶型M、N相似。
在正丁醇中混悬搅拌30分钟，为晶型O，14-65小时后为晶型M。
在1，4-二氧六环、二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、三乙胺、甲基叔丁 基醚、正庚烷、四氯乙烯中搅拌2小时至5天后，XRPD模式仍为与起始原 料相同。
1.5在8℃下混悬搅拌
选择环己酮、正丁醇、乙醇、乙酸乙酯在8℃下混悬搅拌，结果发现69小 时后，在环己酮、正丁醇、乙酸乙酯中的API仍为起始原料；在5ml乙醇中混 悬搅拌5小时，为晶型B，69小时后转变为晶型β。其中，需要说明的是，混 悬搅拌法只要保证是混悬液，有足够多的固体用于表征和分析即可，溶剂体 积能保证固体能搅拌起来，溶剂用量不影响结晶结果，这里所述乙醇体积用 量相对有洛铂三水合物质量的比例为，1ml：(15-20)mg范围内均能实现该 混悬搅拌。
1.6以无定型为起始原料的混悬搅拌
将三水合物原料于110℃烘箱中干燥除去结晶水，得到无定型。
以得到的无定型为起始原料，在常温下，在环己酮中混悬搅拌10分钟后， 转变为晶型a和B的混合物；在乙酸乙酯(相对于2mg无定型洛铂，该乙酸 乙酯用量为1ml)中混悬搅拌10分钟后，生成进行A和B的混合物，19小 时后转变为晶型B和β的混合物；在四氯乙烯中混悬搅拌10分钟后生成晶型 A，19小时后转变为晶型A和B的混合物；在正庚烷中混悬搅拌2小时后， 仍为无定型，19小时后转变为晶型A；在乙腈(相对于2mg无定型洛铂，乙 腈用量为1ml)中混悬搅拌10分钟后，生成晶型A和B的混合物，19小时后 有晶型β出现，结果见下表。
表4以无定型为起始原料的混悬搅拌结果
1.7无定型样品粉末直接滴加溶剂
为考察固态洛铂在其他溶解度大于10mg/mL的溶剂中的晶型转变，取少 量的无定型洛铂粉末于载玻片上，滴加溶剂并保持样品湿润，在不同时间点 取样进行表征。
滴加正丁醇2分钟后，转变为新晶型γ，但该晶型结晶度极低，且不稳定， 8小时后逐渐变为已报道的晶型O。
滴加苯甲醇2分钟后，转变为苯甲醇溶剂合物，即晶型α，2天后结晶度 提高。
滴加0.5-1滴乙二醇使样品湿润15小时后，转变为晶型B，3.5天后因吸 附空气中的水分转变为水合物，并有部分转变为晶型β。
滴加乙二醇甲醚2分钟后，转变为晶型B。
滴加0.5-1滴1，4-丁二醇使样品湿润1天后，转变为晶型B，2天后仍为 晶型B，但在8.1°(2θ)处出现新衍射峰，4天后部分样品转变为晶型β。
滴加甲醇4分钟后，转变为晶型B，7.5小时后不变。
滴加异丙醇4分钟后，转变为晶型I，8小时后逐渐变为晶型B。
滴加乙醇2分钟后，转变为晶型B和在5.7°、6.7°(2θ)有两衍射峰(与异 丙醇相同)的晶体，7分钟后逐渐变为晶型B。
1.8挥发结晶
称取洛铂三水合物粉末，按表5加入溶剂，搅拌溶解后，置室温环境条件 下挥发。绝大部分得到已报道的晶型B，在正丁醇中得到晶型B混合极少量晶 型O的混合晶体。另在二甲亚砜和乙二醇甲醚中的样品，60天后仍无沉淀析出。
表5.在溶剂中挥发结晶
1.9抗溶剂法
选用溶解度高于0.5mg/mL的溶剂作为良溶剂，低于0.5mg/mL且与良溶剂 混溶的溶剂为抗溶剂，进行抗溶剂试验。
在室温下将洛铂粉末溶解于良溶剂中，得到等于或低于溶解度的洛铂溶 液，再加入抗溶剂直至出现沉淀且沉淀量不再增加，或将洛铂溶液加入抗溶 剂中(反向抗溶剂法)；若不能生成沉淀，则加至40倍体积，或至40mL。为 尽量避免洛铂分解，实验过程中控制洛铂在良溶剂中的溶解时间在4小时内。
1.9.1乙二醇作为良溶剂
将洛铂三水合物按溶解度制备成乙二醇的饱和溶液，以乙腈、1，4-二氧 六环、四氢呋喃、环己酮、DMAC、DMF、NMP为抗溶剂，结果如下。
表6乙二醇为良溶剂的抗溶剂实验
以乙腈为抗溶剂，得到结晶度较好的晶体，且该晶体从母液中分离后稳 定2.5天不变。经比较，其为已报道的晶型F。
以四氢呋喃为抗溶剂，得到的晶体为晶型F。
以1，4-二氧六环为抗溶剂，得到的晶体为晶型M。该晶体在母液中放置 2.5天后，晶型不变，但有极小部分转变成晶型β；从母液中分离后该晶体部 分转变为晶型B。
以环己酮为抗溶剂，得到的晶型M与在5.6°(2θ)处的一个衍射峰。该晶体 从母液中分离后，5.6°(2θ)处的衍射峰消失，并有部分晶型B生成。
与上述正向抗溶剂法相比，反向抗溶剂法得到的晶体仅在5.6°(2θ)处少一 个衍射峰，与报道的晶型M相同。将晶体从母液中分离后放置2.5天，晶型 不变，而若继续置于母液中会转变为晶型B和β。
以DMAC为抗溶剂的正向抗溶剂法得不到足够用于表征的样品，故采用 反向抗溶剂法。得到的晶体与“在DMAC中混悬搅拌”相同(即与晶型M相似)， 但衍射峰强度更高，即结晶度更高，且无论是继续置于母液中还是分离后置 于环境条件下XRPD模式均不变，表明该晶型较稳定。
以DMF为抗溶剂得到的晶体与“在DMF中混悬搅拌”相同(即与晶型M 相似)，但衍射峰强度更高，即结晶度更高。若将该晶体置于母液2.5天，大 部分转变为晶型β；而将其分离后置于环境条件下XRPD模式不变，但衍射峰 强度下降。
1.9.2苯甲醇作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于苯甲醇制备成近饱和溶液，以环己烷、甲基叔丁 基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、 乙腈、DMAC为抗溶剂，结果如下。
表7.苯甲醇为良溶剂的抗溶剂实验
以环己酮为抗溶剂，正向抗溶剂法(环己酮加入至苯甲醇的API溶液中) 得到新晶型，但结晶度低，暂命名为晶型b，反向抗溶剂法(苯甲醇的API溶 液加入至环己酮中)得到的新晶型，结晶度不高，暂命名为晶型c。
将晶型b继续放置在母液中，衍射峰强度有所增强，但4.9°(2θ)处的衍射峰 强度下降，且将晶型b在环境条件下放置1-2分钟，会快速转变为晶型c。
将晶型c继续放置在母液中26小时，XRPD模式不变；TGA曲线上150℃前 的失重为8.93％，DSC曲线在120.25℃处有吸热峰，说明晶型c为溶剂合物。
以环己烷、四氯乙烯、四氯化碳为抗溶剂，无论是正向还是反向抗溶剂 法，均得到晶型α。
以甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和三氯乙烯为抗溶剂，得到晶型α和水合物的 混合物。
以乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二甲苯和乙腈为抗溶剂，得到晶型α和一个在 5.6°(2θ)有衍射峰的混合物。
以四氢呋喃、1，4-二氧六环为抗溶剂，得到晶型α、水合物和晶型B的混 合物。
以1，2-二氯乙烷为抗溶剂，得到如起始原料的水合物。
1.9.3乙二醇甲醚作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于乙二醇甲醚制备成饱和溶液，以甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸丁酯、乙酸异 丁酯、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙腈为 抗溶剂，结果如下。洛铂在乙二醇甲醚中搅拌3分钟，即变为黄色溶液，疑 洛铂在其中有降解。
表8乙二醇甲醚为良溶剂的抗溶剂实验
以四氢呋喃为抗溶剂，得到与起始原料相同的水合物；以乙酸乙酯为抗 溶剂，得到水合物和晶型B的混合物。
以二甲苯、环己酮、四氯化碳为抗溶剂，得到XRPD相同的沉淀，且衍 射峰强度极低。
1.9.4 1，4-丁二醇作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于乙二醇甲醚制备成近饱和溶液，以四氢呋喃、环 己酮、1，4-二氧六环、乙腈为抗溶剂，结果如下。
表9 1，4-丁二醇为良溶剂的抗溶剂实验
以环己酮为抗溶剂的正向抗溶剂法得到结晶度极低的晶型b，反向抗溶剂 法得到晶型c和晶型F的混合物。
将正向抗溶剂法得到的晶体继续在母液中放置，得到晶型a和晶型β的混 合物；将晶体从母液中分离并在环境条件下放置26小时，逐渐变为与起始原 料相同的水合物。
将反向抗溶剂法得到的晶体继续在母液中放置，部分转变为晶型B。
以乙腈为抗溶剂，得到晶型B与晶型M的混合物。将晶体继续放置于母
液中，其转变为晶型M。
以四氢呋喃为抗溶剂，得到晶型B和水合物。
以1，4-二氧六环为抗溶剂，得到晶型M。
1.9.5甲醇作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于甲醇制备成饱和溶液，以甲基叔丁基醚、乙酸乙 酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、 二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙腈为抗溶剂， 结果如下。
表10甲醇为良溶剂的抗溶剂实验
以乙腈为抗溶剂，得到晶型F与晶型B的混合物，降低浓度，得到纯晶型。
以四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚作为抗溶剂，得到晶型B；
以二氯甲烷作为抗溶剂，得到晶型B与晶型β的混合物；以1，4-二氧六环 为抗溶剂，得到晶型B与晶型M的混合物。
以二甲苯、环己酮、四氯化碳为抗溶剂，得到晶型D。
以乙酸丁酯、1，2-二氯乙烷为抗溶剂，得到晶型C；以乙酸异丁酯为抗 溶剂，亦得到晶型C，将该晶体继续放置于母液中，转变为晶型F。
1.9.6正丁醇作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于正丁醇，以正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙 酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸丁酯、乙酸异丁 酯、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙腈为抗 溶剂，结果如下。
表11正丁醇为良溶剂的抗溶剂实验
以四氯乙烯为抗溶剂，得到新晶型，但结晶度较低，暂命名为晶型d。将 晶体继续放置于母液中，有晶型B生成，该晶型即为报道的晶型J，说明晶型 J是晶型d和晶型B的混合物；将晶体从母液中分离，暴露于环境条件下12小 时，XRPD模式未发生变化，说明该晶型在室温下较稳定，但需要改变结晶 条件以得到结晶度高的晶型d。
以正庚烷做抗溶剂的正向抗溶剂法得到晶型C，反向抗溶剂法得到晶型L。
将晶型C继续放置于母液中，得到晶型F；将晶型C从母液中分离后置 于环境条件下3小时，仍为晶型C，但衍射峰强度下降。
将晶型L继续放置于母液中11.5小时后，转变为晶型C，1.5天后，转变 为晶型B。
以环己烷、甲基叔丁基醚为抗溶剂，得到晶型L，以1，2-二氯乙烷、三 氯乙烯为抗溶剂，得到晶型L和水合物的混合晶型。
以二甲苯、乙酸异丁酯、环己酮为抗溶剂，得到晶型C。
以乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环为抗溶剂，得到晶型B。
以二氯甲烷为抗溶剂，得到与起始原料相同XRPD模式的水合物。
以乙腈为抗溶剂，得到晶型L和水合物的混合物。分离的晶体在环境条 件下放置1.5天不变；晶体继续放置在母液中14.5小时后，转变为晶型F和 晶型β。
1.9.7异丙醇作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于异丙醇，以正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙 酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸丁酯、乙酸异丁 酯、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙腈为抗 溶剂，结果如下。
表12.异丙醇为良溶剂的抗溶剂实验
以四氯乙烯为抗溶剂，同样得到新晶型d，采用反向抗溶剂法得到的晶型 d，结晶度稍有提高，将该条件下的晶型d继续放置在母液中，有晶型B生成。
以正庚烷、环己烷、二甲苯为抗溶剂，得到晶型C，以环己酮、甲基叔丁 基醚为抗溶剂，得到的固体结晶度极低。
以乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯乙烷为抗溶剂，得到晶型L，以三氯乙烯、 四氯化碳为抗溶剂，得到晶型L和水合物的混合物。
以乙腈为抗溶剂的正向抗溶剂法，得到晶型I与晶型C的混合物。反向 抗溶剂法得到晶型M，将该晶体继续放置于母液中，得到晶型M与水合物的混 合物，将晶体从母液中分离并放置于环境条件下，则仍为晶型M。
1.9.8乙醇作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于乙醇制备饱和溶液，以正庚烷、环己烷、甲基叔 丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、 乙腈为抗溶剂，结果如下。
表13.乙醇为良溶剂的抗溶剂实验(室温)
以四氯乙烯为抗溶剂，得到新晶型d，将其继续置于母液中，会有晶型B 生成。
以环己酮为抗溶剂，得到无定型，将沉淀在母液中继续放置25小时，得 晶型a和晶型β的混合物，5天后洛铂完全转变为晶型β。
以正庚烷为抗溶剂的正向抗溶剂实验，得到晶型C，将其继续置于母液中， 逐渐转变为晶型B；反向抗溶剂得到晶型C和在5.6°(2θ)处的衍射峰，继续放 置于母液中，转变为晶型B。
以乙酸异丁酯、二甲苯为抗溶剂，得到晶型C；以乙腈为抗溶剂，得到晶 型C、晶型F和晶型β的混合物，将其继续置于母液中26小时，洛铂转变为 晶型β；以1，4-二氧六环为抗溶剂，得到晶型C，继续置于母液中5天后会转 变为晶型F。
以四氯化碳、1，2二氯乙烷、乙酸乙酯为抗溶剂，得到水合物晶型D。
以甲基叔丁基醚为抗溶剂，得到晶型B；以四氢呋喃为抗溶剂，得到晶型 B和水合物的混合物；以三氯乙烯为抗溶剂，得到晶型C和水合物的混合物。
1.9.9DMSO作为良溶剂
将洛铂三水合物快速溶解于DMSO中制备近饱和溶液(25分钟)，以 乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、环己酮、1，4-二氧六环、乙酸异丁酯、二氯 甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈为抗溶剂，结果如下。
表14二甲亚砜为良溶剂的抗溶剂实验(室温)
以环己酮为抗溶剂，得到晶型a和晶型β，继续放置于母液中会完全转变 为晶型β。
以乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷为抗溶剂， 得到晶型B和晶型β的混合物；以乙酸异丁酯、四氯化碳、乙腈为抗溶剂，得 到晶型β。
1.9.10NMP作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于NMP中制备成饱和溶液，以甲基叔丁基醚、乙酸 乙酯、乙腈为抗溶剂，仅有甲基叔丁基醚作为抗溶剂时，有沉淀析出，但结 晶度极低
表15NMP为良溶剂的抗溶剂实验
1.9.11水作为良溶剂
将洛铂三水合物溶解于水中溶解并制备成饱和溶液(10分钟)，以甲基 叔丁基醚、
乙酸乙酯、乙腈为抗溶剂(从溶解到加抗溶剂的整个过程历时40min)， 结果如下。
以四氢呋喃为抗溶剂，得到水合物；以1，4-二氧六环为抗溶剂，得到晶 型B；以乙腈为抗溶剂，得到晶型B与水合物的混合物，将晶体继续置于母 液中，转为晶型B。
表16.水为良溶剂的抗溶剂实验
1.10 0℃下抗溶剂结晶
以乙醇、异丙醇、正丁醇三种活泼溶剂为良溶剂(室温)，在0℃下进行 抗溶剂实验，并将析出沉淀后的样品和于2℃冰箱中存放2天的样品进行表 征，结果见下表。
以环己酮为抗溶剂，异丙醇为良溶剂；环己酮、正庚烷为抗溶剂，正丁 醇为良溶剂得到相同XRPD模式的新晶型，但结晶度极差。除此之外，以下 抗溶剂试验均得到已知晶型或各已知晶型的混合物。
表17 0℃下抗溶剂结果
1.11蒸汽扩散
选择部分适合蒸汽扩散结晶方法的良溶剂与抗溶剂，改变API在良溶剂 中的浓度，使API在2-3天结晶沉淀。其结果如表18。蒸汽扩散均得到已知晶 型。其中，蒸汽扩散操作条件是室温常压下。
表18蒸汽扩散结晶结果
2.1新晶型的进一步研究
经过多种晶型筛选方法，改变起始原料、结晶温度、API溶液浓度等实 验参数，得到7种新晶型，包括5种溶剂合物，2种无水合物，其中的2种 溶剂合物—晶型α，c晶型较稳定和(或)结晶度高，故对这2种溶剂合物进 行加热脱溶剂处理，看是否能得到新的无水合物；并尝试改变结晶方法，调 节结晶参数，以提高无水合物晶型d的结晶度。
2.1.1脱溶剂
根据DSC的脱溶剂峰温度，对溶剂合物进行加热。
晶型α经加热后生成新晶型e，且结晶度好。
晶型c经加热后生成新晶型(与0℃下抗溶剂试验得到的新晶型相同)， 但同样结晶度极差。
2.1.2提高结晶度
以得到的晶型d为起始原料，分别在制备晶型d的两种溶剂四氯乙烯和 异丙醇中混悬搅拌。在四氯乙烯中混悬搅拌14小时，结晶度并未提高，反而 转变为晶型B和晶型A的混合物；在异丙醇中混悬搅拌10min后，转变为与 “晶型c加热脱溶剂”一样的晶型，且结晶度同样很差。
改变抗溶剂实验温度，由室温变为0℃，仍得到晶型d，但结晶度仍不高； 将析出晶型d的液体样品在2℃放置3天，发现结晶度有提高，但还是不够高。
经过一系列系统的晶型筛选试验，我们得到了洛铂的8种新晶型(α、β、 γ、a、b、c、d、e；其中，这8种晶型中，晶型β、d、e是无水物，其他都是溶 剂合物)，并在实验过程中发现γ、b结晶度差，且不稳定，易分别转变为已 报道的晶型O和新晶型c，不适合重复放大试验。
2.2各晶型的表征
除了对所述晶型样品进行上述PXRD测定外，还进行DCS、TGA表征，其 中，所采用的各仪器名称、型号和厂家如下表所示(各晶型测定PXRD、DCS 和TGA的仪器型号与上面晶型β的测定类似)。
表19对晶体进行表征时的各仪器型号和厂家
测定结果如下：
(1)晶型α
晶型α为苯甲醇溶剂合物，XRPD显示结晶度较高，2θ在约6.2394°、 6.3564°、10.4104°、11.3334°、12.4836°、18.7558°、20.8932°、22.2069°、22.8779°、 23.3172°、25.2683°、26.3841°、28.4216°、29.6073°、31.6414°、32.3881°、34.6271°、 34.7576°、35.8545°、37.2442°、38.1552°、38.5855°处有衍射峰，其中2θ值误 差范围为0.2；
晶型α，其特征在于，DSC图谱在30℃-100℃的失重为23.06％，DSC显示 脱溶剂温度是80.54℃(Tonset)，但因苯甲醇沸点很高，不易从DSC盘中逃 逸，导致DSC在110℃-175℃范围有一个很宽的吸热峰。
(2)晶型β
晶型β，其在XRPD显示结晶度高，2θ在8.6592°、17.3487°、18.4440°、 19.5300°、20.4275°、21.0285°、24.7537°、25.4745°、26.1503°、27.8269°、28.7794°、 30.3053°、31.6594°、32.1970°、33.0991°、35.1099°、36.3624°、38.4533°、39.5176° 处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
TGA在125℃前仅有0.28％的失重，DSC无脱溶剂峰，由此判断晶型β并 非溶剂合物，而是无水合物，TGA在125℃前的失重仅为极少量的溶剂残留。
(3)晶型γ
XRPD显示结晶度差，2θ在5.0211°、6.6967°、7.8955°、8.2033°、8.4080°、15.8249°、16.8578°、19.1709°、20.5787°、21.1701°、22.2446°、23.9059°、24.4124°、25.1971°、26.8888°、28.8391°、30.3012°、31.6657°、34.0989°、34.8737°、36.1391°、37.0804°、37.5006°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
TGA在150℃前有7.052％的失重，DSC在75.31℃(Tonset)处有吸热峰， 说明晶型γ为溶剂合物。晶型γ不易重复，且稳定性差，易转变为已报道的 晶型O。
(4)晶型a
XRPD显示结晶度不太好，2θ在6.6347°、8.4610°、13.3114°、17.5561°、 18.5034°、19.9868°、21.8940°、22.8676°、25.1743°、26.4406、27.3527°、31.8741°、 32.6291°、33.5946°、37.8289°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
TGA在150℃前有6.116％的失重，DSC在87.47℃(Tonset)处有很宽的 吸热峰，说明晶型a为溶剂合物。
(5)晶型b
XRPD显示结晶度不太好，2θ在4.8676°、5.5664°、6.6007°、10.6046°、 13.0850°、16.4522°、17.0795°、18.7947°、19.8329°、23.6157°、25.9433°、29.1534°、 30.6328°、34.4759°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；且极不稳定，在室 温下放置1-2分钟，即转变为新晶型c。
(6)晶型c
XRPD显示结晶度不太好，2θ在5.6376°、12.5142°、16.4187°、16.7922°、18.7944°、22.6585°、27.1762°、28.5058°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
TGA在125℃前有8.933％的失重，DSC在120.25℃(Tonset)处有吸热峰， 说明晶型c为溶剂合物。
(7)晶型d
XRPD显示结晶度不太好，2θ在5.9178°、9.9075°、10.8094°、
12.4782°、14.8551°、16.3951°、17.4055°、19.1029°、19.9391°、22.1543°、24.6559°、25.7899°、29.8513°、31.2308°、37.1925°处有衍射峰，其中2θ值误 差范围为0.2；
TGA在110℃前有1.576％的失重，结合DSC的数据，判断其可能是溶剂 残留。
(8)晶型e
XRPD显示结晶度高，2θ在6.7025°、7.7981°、9.3508°、11.4358°、 12.8044°、14.4265°、15.5660°、15.6387°、16.4607°、17.0599°、18.8893°、21.4136°、 22.6508°、23.1692°、23.5048°、24.5403°、29.1817°、30.2508°、31.6156°、34.5676°、 35.9642°、38.2424°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
TGA在110℃前仅有0.52％的失重，DSC无脱溶剂峰，由此判断晶型e并 非溶剂合物，而是无水合物，TGA在110℃前的失重仅为极少量的溶剂残留。
2.3重复、放大实验
进一步选择晶型α、β、a、c、d、e，按照如下表的方法分别进行40-270mg 放大重复试验。结果见下表：
表20重复试验结果
结果表明：仅有晶型d不可放大；也就是说，综合常温挥发、悬浮结晶、 溶析结晶等方法对原料进行结晶筛选，采用PXRD表征后通过对图谱进行分析 比对，初步判定本发明的洛铂还可能存在8种晶型(α、β、γ、a、b、c、d、 e)，并在实验过程中发现γ、b结晶度差，且不稳定，易分别转变为已报道 的晶型O和新晶型c，不适合重复放大试验。通过重复、放大验证，晶型a和晶 型c可放大但结晶度较差；晶型α、β和e稳定，可以放大。
实施例二：命名为晶型β的洛铂无水合物的制备
制备例1
称取269.3mg洛铂三水合物于容器中，加入DMSO 68ml(68ml-70ml均可 以)，在8℃下结晶18小时，析出结晶，去除溶剂，经过干燥得到结晶，收率 88.6％，其中含有活性成分洛铂无水合物99.13％(含量)，溶剂残留是0.18％， 制备获得样品1。
采用类似的方法，室温下制备了其他5个样品2-6。
以洛铂三水合物为原料，滴加1滴乙二醇湿法球磨25分钟以上，去除溶剂 后干燥得到晶型为β的洛铂晶体(样品2)；
将洛铂三水合物加入环己酮、乙腈、四氢呋喃5ml中，混悬搅拌7天，去 除溶剂后干燥得到晶型为β的洛铂晶体(样品3)；
将洛铂三水合物加入乙酸乙酯5ml、DMSO 3ml、乙醇2ml中，分别混悬 搅拌12、17、65小时，去除溶剂后干燥得到晶型为β的洛铂晶体(样品4)；
以洛铂三水合物为原料，以DMSO为良溶剂，乙酸异丁酯、四氯化碳、 乙腈分别为抗溶剂(表14示出了具体用量)，去除溶剂后干燥得到晶型为β 的洛铂晶体(样品5)；
以洛铂三水合物为原料，以EG为良溶剂，四氢呋喃1ml为抗溶剂的蒸汽 扩散，去除溶剂后干燥得到晶型为β的洛铂晶体(样品6)。
上面各实施例制备得到的样品按照上述实施例1中2.2的方法进行XRD衍 射测定后，鉴定为6种样品的晶型相同，其特征峰如下：PXRD图谱在2θ值约 为晶型β，其在XRPD显示结晶度高，2θ在8.6592°、17.3487°、18.4440°、 19.5300°、20.4275°、21.0285°、24.7537°、25.4745°、26.1503°、27.8269°、28.7794°、 30.3053°、31.6594°、32.1970°、33.0991°、35.1099°、36.3624°、38.4533°、39.5176° 处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；
将这种晶型命名为β型。
实施例三：产品性质测定及对比分析
1.试验样品
本发明的洛铂无水合物1为本发明实施例1制备方法得到的晶型为β的洛 铂无水合物样品1；
对比样品1：采用专利EP0324154A实施例1a方法制得的洛铂得到对比样 品1：
3.8g(0.01mol)顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N']-二氯铂(II)悬 浮于20ml水中，加热至40℃，向其中加入3.39g(0.02mol)硝酸银。搅拌1.5小 时后，于冰箱冷却，滤除析出的氯化银沉淀，并用10ml水洗涤，滤液通过含 100ml碱性离子交换柱，用150ml水洗涤。然后滴加到4.5g(0.01mol，20％水溶 液)的L-乳酸中。室温下搅拌3天后，将反应混合物浓缩，后溶解于甲醇中并 加入活性炭搅拌脱色。再将活性炭滤去，滤液中加入乙醚，快速浓缩得固体， 即为无定型态洛铂。
对比样品2：采用专利EP755399A实施例方法制得的洛铂三水合物，具体 制备方法如下：
3.8g(0.01mol)顺式-[反式-1,2-环丁基双(甲胺)-N,N']-二氯铂(II)悬浮于20ml水中，加热至40℃，向其中加入3.39g(0.02mol)硝酸银。搅拌1.5小时后， 于冰箱冷却，滤除析出的氯化银沉淀，并用10ml水洗涤，滤液通过含100ml 碱性离子交换柱，用150ml水洗涤。然后滴加到4.5g(0.01mol，20％水溶液)的 L-乳酸中。室温下搅拌3天后，将反应混合物浓缩至大约20ml，冰箱中放置过 夜。吸滤析出的结晶，滤液浓缩，冰箱放置过夜，又析出结晶，再滤集，合 并结晶后，用20ml水/丙酮(1/1，V/V)重结晶，所得晶体即为洛铂三水合物。
对比样品3：采用专利申请CN105198932A实施例二中制备例1的方法制得 晶型A的洛铂二水合物，具体制备方法如下：
称取1g洛铂三水合物于容器中，加入15ml甲苯，于室温下悬浮搅拌48h， 析出结晶，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白色粉末 0.85g，即为洛铂二水合物，即晶型A。
对比样品4：采用专利申请CN105440083A实施例二中制备例1的方法制得 晶型B的洛铂二水合物，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲苯， 于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g，即 为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加 入无水甲醇40ml，于室温下搅拌至固体溶解，滤去不溶物，置通风橱缓慢挥 发，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤2-3次，真空干燥后得白 色粉末0.74g，即为洛铂的晶型B。
对比样品5：采用专利申请CN105198933A实施例二中制备例1的方法制得 晶型C的洛铂晶体，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲苯， 于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g，即 为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加 入15ml异丁醇，于室温下悬浮搅拌50h，析出结晶，过滤分离出该结晶，用 乙醚，洗涤，真空干燥后得白色粉末0.64g，即为洛铂的晶型C。
对比样品6：采用专利申请CN105330702A实施例二中制备例1的方法制得 晶型C的洛铂晶体，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲苯， 于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g，即 为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加 入15ml 1，2-二氯乙烷，于室温下悬浮搅拌50h，析出结晶，过滤分离出该结 晶，用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末0.65g，即为洛铂的晶型D。
对比样品7：采用专利申请CN105218587A实施例二中制备例1的方法制得 晶型E的洛铂二水合物，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲苯， 于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g， 即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加 入乙二醇二甲醚15ml，于室温下悬浮搅拌48h，析出结晶，过滤分离出该结 晶，用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末0.89g，即为洛铂的晶型E。
对比样品8：采用专利申请CN105440082A实施例二中制备例1的方法制得 晶型A的洛铂晶体，具体制备方法如下：
a、制备洛铂二水合物：称取洛铂三水合物2g于容器中，加入30ml甲苯， 于室温下悬浮搅拌48h，过滤、用乙醚洗涤，真空干燥后得白色粉末1.73g， 即为洛铂二水合物；
b、制备目标晶型：称取步骤a所得的洛铂二水合物1g，置于容器中，加 入甲醇40ml，于室温下悬浮搅拌至固体溶解，滤去不溶物，再缓慢加入120ml 乙二醇二甲醚，待结晶析出后，过滤分离出该结晶，用乙醚洗涤，真空干燥 后得白色粉末0.71g，即为洛铂的晶型F。
2.形态鉴定
对比样品1：得到的洛铂为无定型态；
对比样品2：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为6.71、8.35、12.89、 15.14、16.74、17.45、19.01、19.40、22.07、22.76、23.16、24.30、25.21、25.74、 27.08、30.26、30.79处有衍射峰，其2θ值误差范围小于0.2，专利EP755399A 中描述其熔点为210℃(分解)；
对比样品3-7进行X-射线衍射测定PXRD图谱的设备和条件如下：
生产厂家为Bruker、型号为Bruker D8advance XRD的X射线衍射仪，对各 个晶型进行测定，测定条件为：CuKa(40kv，40mA)，扫描速率2°/min(2 θ值)，扫描范围3°-45°(2θ值)。
对比样品3(晶型A)：
通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为11.04、12.32、12.61、13.83、15.14、15.55、16.68、17.67、17.86、19.03、20.06、21.00、22.68、22.92、23.76、 25.39、25.58、26.37、26.77、27.08、27.71、28.13、29.71、31.42、31.94、32.89、 34.29、34.60、36.10、36.93、37.66、40.78、43.41处有衍射峰，其中2θ值误 差范围为0.2；熔点Tm.p..＝223℃。
对比样品4(晶型B)：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为8.25、9.77、 11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、 24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围 为0.2；熔点Tm.p..＝232℃。
对比样品5(晶型C)：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为6.79、8.07、 12.24、12.61、13.50、16.50、17.83、18.32、18.79、20.09、21.64、22.27、23.19、 24.73、27.34、28.35、29.12、31.92处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2； 熔点Tm.p..＝230℃。
对比样品6(晶型D)：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为6.76、11.07、12.35、12.65、13.88、15.18、15.56、16.68、17.70、17.90、20.08、21.02、22.70、 22.92、25.41、25.64、26.41、26.79、27.02、28.15、31.44、31.96、32.96、34.34、 34.62、36.93、40.82、43.46处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p.. ＝220℃。
对比样品7(晶型E)：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为6.61、8.09、 12.38、13.03、15.40、16.66、17.47、19.07处有衍射峰，其中2θ值误差范围 为0.2；熔点Tm.p..＝232℃。
对比样品8(晶型F)：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为8.21、11.60、 12.99、15.24、16.44、17.11、17.55、18.42、19.01、19.20、19.42、21.81、 22.17、22.42、23.33、23.85、24.18、24.40、24.77、25.46、25.98、26.13、 27.89、28.42、29.03、30.32、31.17、31.94、33.30、36.20、37.62、39.66处有 衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2；熔点Tm.p..＝234℃。
本发明的晶型β的样品1-6：通过X-射线衍射，PXRD图谱在2θ值约为 8.6592、17.3487、18.4440、19.5300、20.4275、21.0285、24.7537、24.4745、 26.1503、27.8269、28.7794、30.3053、31.6594、32.1970、33.0991、35.1099、 36.3624、38.4533、39.5176处有衍射峰，其2θ值误差范围小于0.2；TGA在125℃ 前仅有0.28％的失重，DSC无脱溶剂峰，由此判断晶型β并非溶剂合物，而是 无水合物，TGA在125℃前的失重仅为极少量的溶剂残留。
3.洛铂新晶型质量对比研究
取本发明上述制备实施例制备得到洛铂无水合物的6个样品、对比样品 1-7各20mg，以产品水分、杂质含量、活性成分含量、收率、结晶度等为指标， 考察产品质量和收率。结果见下表21：
表21晶型为β的洛铂无水合物的质量对比研究
上述结果表明，与现有技术公开的洛铂的晶体相比，本发明获得的洛铂 新晶型β具有溶剂残留低、热力学稳定性优异，含量高、杂质低、收率好的 特点。
需要说明的是上表中的含量是以洛铂计，而以前的二水合物和三水和物 均是以二水合物和三水和物计，因此，相同质量的晶体含有本发明的晶体有 效成分更高，最终需要制备成相同的制剂需要的晶体质量更少，有利于产业 化。
注1：含量测定方法：照高效液相色谱法测定：色谱条件：用十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶液：乙腈＝92:8为流动相，检测波长为 210nm，柱温40℃，理论板数按洛铂峰计算应补低于1000，洛铂峰与杂质峰分 离度符合要求；对照品溶液的制备：取洛铂三水合物对照品10mg，精密称定 置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；供试品溶液的制备：取样品各 20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得；测定 及结果：精密量取对照品及样品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色 谱图，按外标法以峰面积计算，按无水物计算即得，标准范围为97.0％-102％。
注2：杂质检查方法：用薄层层析测定洛铂、1，2-二氨甲基环丁烷(CBMA)、 乳酸等已知的和未知的杂质含量。展开剂：乙醇：氯仿：25％氨水：水＝53： 39：15：1.5(体积比),薄层层析板：硅胶60F25410×10薄层板。展开后至碘 蒸气中用0.3％茚三酮试剂和对亚硝基二甲苯胺试剂显色，检查杂质CBMA以 及未知杂质。
注3：水分测定方法：采用KarlFischer方法测定。二水合物含水分理论量 为8.77％，三水合物含水分理论量为11.96％。
4.稳定性比较
晶型B样品是上述对比样品4，晶型F是上述对比样品8，对其进行稳定性 试验，结果如下，
将晶型β、B置于乙腈中搅拌3天后，转变为晶型β，且7天后不变。
将晶型β、B置于四氯乙烯中搅拌3天后，为晶型β、B的混合物，7天 后，基本都转变为晶型β。
将晶型β、B置于乙酸乙酯中搅拌7天后，仍为晶型β、B的混合物。
将晶型β、B置于1,4-二氧六环中搅拌7天后，仍为晶型β、B的混合物。
将晶型β、F置于乙腈中搅拌1天后，转变为晶型β，且7天后不变。
将晶型β、F置于四氯乙烯中搅拌3天后，为晶型β、F的混合物，7天 后，基本都转变为晶型β。
将晶型β、F置于乙酸乙酯中搅拌7天后，仍为晶型β、F的混合物。
将晶型β、F置于1,4-二氧六环中搅拌7天后，仍为晶型β、F的混合物。
通过上述试验可以看出，晶型β是较B和F更为稳定的晶型。
5.稳定性考察
将本发明实施例制得的样品1和对比样品2分别置于60℃烘箱内、相对湿 度约为95％的环境下、照度约为4500lux的光稳定试验箱(带光照功能的常规 的恒温箱)内，分别于5天、10天后将样品取出进行PXRD测试及HPLC分析， 以考察样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性，结果见表22。
表22稳定性评价结果
上述试验结果表明，本发明的洛铂为新晶型，溶解度高于洛铂三水合物， 收率和纯度非常理想，从高温、高湿、光照考察结果来看，洛铂新晶型稳定 性好，无转晶现象发生，其是很多晶体转晶的结果。
通过多个维度的对比，发明人发现本发明获得的晶型β与已知的晶型存在 如下表的优势：
表23本发明产品与对比样品相比的优势
因此，本发明制备了洛铂无水合物的一种新晶型，其具有上述优势，其 更稳定，洛铂含量更高，热力学稳定性良好，溶剂残留低，产业化更加容易。
Claims (13)
1.一种洛铂晶体，其特征在于，其晶型为β，PXRD图谱在2θ值约为8.65、17.34、18.44、19.53、20.42、21.02、24.75、25.47、26.15、27.82、28.77、30.30、31.65、32.19、33.09、35.10、36.36、38.45、39.51处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。
2.根据权利要求1所述的洛铂晶体，其中，洛铂为无水合物，洛铂的含量为99.00％以上。
3.根据权利要求1或2所述的洛铂化合物晶体，其特征在于，熔点Tm.p.＝237.93℃。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的洛铂晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将洛铂三水合物加入结晶溶剂中，悬浮结晶，析出结晶，去除溶剂后干燥得到结晶。
5.如权利要求4所述制备洛铂晶体的方法，其中所述制备方法包括如下步骤，将洛铂三水合物加入DMSO中，在5℃-10℃或者-20℃～-30℃下(优选结晶15-20小时)，析出结晶，去除溶剂后干燥得到结晶，优选在8℃或-24℃下结晶。
6.一种制备权利要求1-3任一项所述的洛铂晶体的方法，其特征在于，所述方法为如下制备方法中的任意一种或多种：
将洛铂三水合物加入到DMSO中形成溶液，溶液在8℃下或-24℃下冷却结晶(优选结晶15-20小时以上)，去除溶剂干燥得到晶型为β的洛铂晶体；优选结晶18小时；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃滴加乙二醇、1,4-丁二醇或丁醇湿法球磨(优选7-50分钟以上)，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；优选在乙二醇中湿法球磨(优选25分钟)得到晶型为β的洛铂晶体；
将洛铂三水合物在15℃-30℃加入作为溶剂的环己酮、乙腈或四氢呋喃中，混悬搅拌，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；优选混悬搅拌7-8天；
将洛铂三水合物在15℃-30℃加入作为溶剂的乙酸乙酯或DMSO中，混悬搅拌(优选混线搅拌4-19小时)，更优选在乙酸乙酯中搅拌12小时，更进一步优选在DMSO中搅拌17小时，接着去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；
将洛铂三水合物在6-10℃下加入乙醇中悬浮搅拌(优选65-72小时)，去除溶剂干燥得到晶型为β的洛铂晶体；优选地，将洛铂三水合物加入乙醇中，混悬搅拌65-69小时；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃，以DMSO为良溶剂，乙酸异丁酯、四氯化碳、环己酮、或乙腈分别为抗溶剂，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体，优选在抗溶剂中静置10min-1h；
以洛铂三水合物为原料，在15℃-30℃，以乙二醇为良溶剂，四氢呋喃为抗溶剂的蒸汽扩散，去除溶剂得到晶型为β的洛铂晶体；
以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃，以乙醇为良溶剂进行溶解之后，再以环己酮为抗溶剂得到无定型沉淀，在母液中继续放置后(优选放置5-8天)，得到晶型为β的洛铂晶体；或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃，以乙醇为良溶剂，以乙腈为抗溶剂形成晶型C、晶型F和晶型β的混合物，对将其置于母液中(优选放置26小时以上)，得到晶型为β的洛铂晶体；
或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃下，以乙醇为良溶剂进行溶解之后在-3℃-0℃冷却，再以乙腈为抗溶剂得到沉淀，对该沉淀在1-3℃进行冷却(优选2℃进行冷却48-60小时)后，得到晶型为β的洛铂晶体；或者，以洛铂三水合物作为原料，在15℃-30℃下，以异丙醇为良溶剂进行溶解之后，再以乙腈为抗溶剂，在母液中放置(优选放置放置48-60小时)后，得到晶型为β的洛铂晶体；
以洛铂无定型物为原料，在15℃-30℃加入至乙腈中混悬搅拌(优选搅拌10-15分钟)，去除溶剂得到晶型晶型为β的洛铂晶体；或者
以洛铂无定型物为原料，在15℃-30℃在洛铂无定型粉末中添加乙二醇或1,4-丁二醇(优选放置3.5天-5天)后得到晶型为β的洛铂晶体。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，去除溶剂后，在干燥之前用乙醚洗涤，所述干燥为真空干燥。
8.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-3任一项所述的洛铂晶体化合物作为活性成分。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物最小单元中含有洛铂晶体的量为5mg、10mg或50mg。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
11.如权利要求8-10任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为注射用冻干制剂。
12.权利要求1-3任一项所述的洛铂化合物晶体、或者权利要求8-10任一项所述的药物组合物在制备抗癌药中的应用。
13.权利要求1-3任一项所述的洛铂化合物晶体或者权利要求8-11任一项所述的药物组合物用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病中的一种。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113173953A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-27 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198933A (zh) * | 2014-06-20 | 2015-12-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105198932A (zh) * | 2014-06-20 | 2015-12-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 |
| CN105218587A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-01-06 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105330702A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-02-17 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440083A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-03-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440082A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-03-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198933A (zh) * | 2014-06-20 | 2015-12-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105198932A (zh) * | 2014-06-20 | 2015-12-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 |
| CN105218587A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-01-06 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105330702A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-02-17 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440083A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-03-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440082A (zh) * | 2014-06-20 | 2016-03-30 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 冯秀珍等: "洛铂的合成", 《中国现代应用药学》 * |
| 王沛: "溶剂", 《制药工艺学》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113173953A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-27 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
| CN113173953B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-06-10 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
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