EA022831B1 - Твердые формы {[(2s,5r,8s,11s)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклопентадец-2-ил]уксусной кислоты} и способы их получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым твердым формам {[(2S,5R,8S,11S)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклопента-дец-2-ил]уксусной кислоты}, способам их получения и применению упомянутых твердых форм в фармацевтических препаратах.

Description

Изобретение относится к новым твердым формам {[(23,5К,83,113)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7 -метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13 -пентаазациклопентадец-2-ил]уксусной кислоты}, способам их получения и применению упомянутых твердых форм в фармацевтических препаратах.

{[(23,5К,83,113)-5-Бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо1,4,7,10,13-пентаазациклопентадец-2-ил]уксусная кислота} или цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-ПМе-Уа1) была впервые описана в патентах/патентных заявках ИЗ 6,001,961 и ЕР 0770622, которые были впервые опубликованы в 1997 году. В указанных патентах были описаны различные солевые формы упомянутого соединения, например гидрохлорид, ацетат и метансульфонат. Позднее в №О 00/53627 был описан улучшенный способ производства, который приводит к внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-А8р-ЭРЬе-ПМеУа1). Несмотря на это твердые формы, полученные согласно описанным способам, были в аморфной форме.

Фармацевтическая активность, конечно, является главной предпосылкой для реализации в качестве фармацевтически активного агента, фармацевтически действующего начала или активного фармацевтического ингредиента (АФИ), после подобное вещество одобряется как лекарственное средство на рынке. Однако есть различные дополнительные требования, которым должен соответствовать фармацевтически активный агент. Эти требования основаны на различных параметрах, которые непосредственно связаны с природой активного вещества. Не будучи ограниченными, примерами этих параметров являются стабильность активного агента или активного ингредиента при различных условиях внешней среды, его стабильность на протяжении производства фармацевтического препарата и стабильность активного агента или активного ингредиента в конечной лекарственной композиции. Фармацевтически активное вещество, применяемое для приготовления фармацевтических композиций, должно быть настолько чистым насколько возможно и его стабильность при длительном хранении должна быть гарантированна при различных условиях внешней среды. Абсолютно важно предотвратить применение фармацевтических композиций, которые содержат в дополнение к действующему активному веществу, например, продукты их разрушения или разложения. В таком случае содержание активного вещества в лекарственном средстве может быть меньше, чем определено, и/или лекарственное средство может исказить контроль количества. Технические факторы подобные размеру частиц или равномерному распределению действующего начала или активного ингредиента в препарате может быть критическом фактором, особенно когда лекарственное средство является комплексным препаратом и/или лекарственное средство может быть дано в малых дозах. Чтобы включить комплексные системы препарата и/или обеспечивать равномерное распределение, размер частиц активного вещества может быть скорректирован до подходящего уровня, например, размалыванием. Поскольку разрушение фармацевтически активного вещества, как побочный эффект производственных этапов, таких как очищение, растворение, плавление, размалывание, тонкое измельчение, смешивание и/или штамповка выдавливанием, должно быть минимизировано, несмотря на жесткие условия необходимые на протяжении указанных производственных этапов, абсолютно необходимо, чтобы активное вещество являлось высоко стабильным в продолжение производственных этапов. Только если активное вещество является эффективно стабильным на протяжении производственных этапов, является возможными производить гомогенный фармацевтический препарат, который всегда выполняет требования качества и содержит указанное количество активного вещества воспроизводимым образом.

Другой проблемой, которая может возникать в процессе размалывания для приготовления заданного фармацевтического препарата является затрата энергии и/или давления, обусловленная этапами процесса, такими как воздействие на поверхность частицы АФИ, независимо от того является она аморфной или кристаллической. Это может в определенных обстоятельствах привести к полиморфным изменениям, к изменению в аморфной конфигурации или к изменениям в кристаллической решетке, в зависимости от твердого материала или формы используемой в производственных этапах. Поскольку фармацевтическое качество фармацевтического препарата требует, чтобы у активного вещества всегда была та же самая морфология, предпочтительно та же самая кристаллическая морфология, стабильность и свойства твердого АФИ являются предметом строгих требований также с этой точки зрения. Таким образом, стабильность, а также срок годности самого АФИ являются действительно важными.

Много фармацевтических твердых веществ могут существовать в разных физических формах. Полиморфизм предпочтительно характеризуется как возможность соединения, такого как лекарственное вещество, существовать в двух или более кристаллических модификациях, которые имеют разные устройства и/или конформации молекул в кристаллической решетке (Ό. 1. №. Огай. ТНеогу аиб опщп οί ро1утогрП8т. Ιη Н. О. ВгШат (еб.) Ро1утогрЫ8т ίη РНагтасеибса1 8оПбу Магсе1 Эеккег. 1пс., Ыете Уогк, 1999, рр. 1-34, раскрытие которого включено в это заявление ссылкой во всей полноте). Аморфные твердые вещества состоят из беспорядочных структур молекул и не обладают кристаллической решеткой и/или дальним порядком. Сольваты являются кристаллическими твердыми веществами, содержащими или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, включенные во внутрь кристаллической структуры. Если включенным растворителем является вода, сольваты являются, как правило, также известными как гидраты. Полиморфизм относится к наличию разных кристаллических моди- 1 022831 фикаций одного и того же соединения или лекарственного вещества. Полиморфизм в этом комментарии определяется как в 1п1егиайоиа1 СопГсгспсс оп ΗαπηοηίζαΙίοη (1СН) Ошбейпс О6А (1п1етпайоиа1 СопГсгепсе оп Нагтог^аОоп О6А Ошбейпс: 8рсс1йсайоп8 Гог Ысте Эгид 8иЬ81апсс8 апб РгобисЮ: СЬстюа1 8иЬ81апсс8, ОсЮЬсг 1999, раскрытие которого включено в это заявление ссылкой во всей полноте), включает сольваты и аморфные формы. Стехиометрические сольваты предпочтительно рассматриваются как молекулярные соединения. Термин предпочтительно предполагает фиксированное, хотя не обязательно целое, соотношение растворителя к соединению. Нестехиометрические сольваты предпочтительно являются типом инклюзионных соединений. Наиболее важной характерной чертой этого класса сольватов является то, что структура удерживается, пока содержание растворителя потенциально принимает значение между возможно нулевым и множественным молярным соотношением соединения. Количество растворителя в структуре зависит от парциального давления растворителя во внешней среде твердого вещества и температуры (смотреть: и.Т Спс^сг, ТЬе 1тробапсс оГ 8о1уа1с5 щ К. Нййксг (Ебйот) Ро1утогрйкт ш 1йс РЬагтассийса1 1пби8йу, \УПсу УСН, 2006, раскрытие которого включено в это заявление ссылкой во всей его полноте).

Полиморфы и/или сольваты фармацевтического твердого вещества могут иметь разные химические и физические свойства, такие как точка плавления, гигроскопичность, химическая активность, кажущаяся растворимость, соотношение растворения, оптические и электрические свойства, давление пара и/или плотность. Эти свойства могут иметь прямое влияние на эксплуатационные характеристики лекарственных веществ и качество/технические данные лекарственных продуктов, такие как стабильность, растворимость и/или биоактивность. Метастабильная фармацевтическая форма твердого состояния может менять кристаллическую структуру или сольват/десольват в ответ на изменение в условиях внешней среды, технологии, или по прошествии времени.

Стабильность АФИ является также важной в фармацевтических композициях для определения срока хранения определенного лекарственного средства; сроком хранения является период времени, на протяжении которого лекарственный продукт, как ожидают, остается в пределах одобренных спецификацией, предусматривающих, что он хранится при определенных условиях. В пределах определенного срока хранения, лекарственное средство может быть введено без какого-либо риска для пациента. Высокая стабильность лекарственного средства вышеупомянутых фармацевтических композиций при различных условиях хранения является, следовательно, дополнительным преимуществом, как для пациента, так и для производителя. Отдельно от требований, указанных выше, должно быть, как правило, принято во внимание, что любое изменение формы твердого состояния фармацевтической композиции, которое способно к улучшению ее физической и химической стабильности, дает существенное преимущество перед менее устойчивыми формами того же самого лекарственного средства.

Целью изобретения является также обеспечить новый, стабильный твердый материал соединения цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬс-ПМс-Уа1) которое удовлетворяет строгим требованиям, налагаемым на фармацевтически активные вещества как упомянуто выше. Таким образом, одной задачей настоящего изобретения является обеспечение новых твердых материалов или форм цикло-(Лг§-О1у-А8р-ОРЬе-ПМсУа1) с улучшенными свойствами твердого состояния.

Сейчас было найдено, что цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬс-НМс-Уа1) и особенно его внутренняя соль может быть получена как кристаллический материал и также в особенности как кристаллические формы. Неожиданно был найден целый класс новых кристаллических форм подобных структурных типов (далее также называемые псевдополиморфными формами, ПП) цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬс-ПМс-Уа1), которые фактически показывают полезные свойства для твердого состояния и предпочтительно также обладают полезными комбинациями выгодных свойств для твердого состояния нового материала согласно изобретению.

Дополнительно неожиданно было найдено, что разные способы для получения нового кристаллического материала предпочтительно приводят к разным кристаллическим формам или модификациям в пределах названого класса кристаллических форм. Эти кристаллические формы или модификации соединения цикло-(Лг§-О1у-А8р-ОРЬе-ПМс-Уа1) и особенно его внутренней соли и способы их получения являются предпочтительным объектом данной заявки.

Упомянутая новая твердая форма и названные кристаллические формы или модификации демонстрируют ценные свойства и преимущества по сравнению с аморфными формами известными ранее, включая, но не ограничиваясь, более высокую термодинамическую стабильность, пониженную гигроскопичность, более высокую кристалличность, улучшенные транспортировочные свойства, выгодные свойства растворения и/или улучшенную стабильность при хранении.

Соединение {[(28,5К,88,118)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклопентадец-2-ил]уксусная кислота} или цикло-(Лг§-О1у-А8р-ОРЬсПМс-Уа1), также известный под МНН (международное непатентированное название) Циленгитид, демонстрирует выгодную биологическую активность, включая, но не ограничиваясь, его ингибиторную активность интегрина, антиангиогенную активность и усиленную радиотерапевтическую активность, он широко используется в качестве действующего начала в фармацевтических применениях.

Для применения в качестве действующего начала или сокращенно для применения в качестве АФИ,

- 2 022831 критическими являются факторы, такие как высокая чистота, отличные транспортировочные свойства, соответствующая стабильность и надежные производственные процессы. Дополнительно для таких пептидных соединений, имеющих как основные, так и кислотные центры или фрагменты, точная стехиометрия в солеобразовании является другим критическим фактором и также задачей для производства АФИ. Кислотные соли цикло-(Аг£-О1у-А5р-ОРйе-№Ме-Уа1) как найдено, были легко получены, но как обнаружилось, являются менее устойчивыми из-за кислоты катализирующей распад. Основные соли в общем, как найдено, обладают нежелательной растворимостью и транспортировочными свойствами. Ранее известные и описанные амфотерные формы цикло-(Ат§-О1у-А5р-ОРйе-№Ме-Уа1) как найдено, были невыгодно гигроскопичными, один главный недостаток в производстве дозированных форм, а также в разработке подходящих фармацевтических препаратов.

Таким образом, твердая форма с улучшенной стабильностью, улучшенной транспортабельностью, более высокой чистотой и/или более высокой степенью очистки АФИ по сравнению с известной аморфной формой является в общем высоко успешной и действительно необходимой для надежного промышленного серийного производства АФИ. Особенно, если должна быть обеспечена твердая дозировка препарата или суспензионный препарат АФИ.

Таким образом, объектами настоящего изобретения являются твердая форма соединения согласно формуле I цикло-(Ат§-О1у-А5р-ПРйе-ПМеУа1) (I), где указанная твердая форма содержит одну или больше кристаллических форм соединения формулы I, характеризующихся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки а = 9.5 ± 0.5 А,

Ь = 23. 0 ±5.0 А и с= 14.7 ±1.0 А.

Указанная элементарная ячейка предпочтительно является кристаллографической элементарной ячейкой или кристаллографически определенной элементарной ячейкой.

В указанной элементарной ячейке угол α предпочтительно составляет 90±2°, угол β предпочтительно составляет 90±2° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±2°.

Предпочтительно твердая форма содержит по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, еще более предпочтительно 60 мас.% и в особенности по меньшей мере 90 мас.% или по меньшей мере 95 мас.%, одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже. Например, твердая форма содержит около 25, около 50, около 75, около 95, около 99 или около 100 мас.% одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже.

Особенно предпочтительно твердая форма содержит по меньшей мере 10 мол.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мол.%, еще более предпочтительно 60 мол.% и в особенности по меньшей мере 90 мол.% или по меньшей мере 95 мол.%, одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже. Например, твердая форма содержит около 25, около 50, около 75, около 95, около 99 или около 100 мол.% одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже.

Массовые проценты, данные для твердой формы согласно изобретению, предпочтительно относятся к соотношению между массой одной или больше кристаллических форм как определено выше/ниже, содержащихся в указанной твердой форме и общим количеством по массе соединения формулы I, содержащегося в указанной твердой форме. Другими словами данные массовые проценты предпочтительно являются массовыми процентами суммы одной или больше кристаллических форм как определено выше и/или ниже, в пересчете на общее количество по массе соединения формулы I. Таким образом, массовые проценты, данные для содержания одной или больше кристаллических форм в твердой форме согласно изобретению предпочтительно являются независимыми от количества или содержания соединений или примесей отличающихся от соединения согласно формуле I, содержащегося в указанной твердой форме. Таким образом, массовые проценты, данные для твердой формы, предпочтительно корректированы для содержащихся молекул растворителя, то есть массовые проценты, данные для твердой формы предпочтительно являются независимыми от или вычислены без молекул растворителя в указанной твердой форме.

Мольные проценты (мол.%), данные для твердой формы согласно изобретению, предпочтительно относятся к молярному соотношению между одной или больше кристаллическими формами как определено выше/ниже, содержащимися в указанной твердой форме и общим молярным количеством соединения формулы I, содержащегося в указанной твердой форме. Другими словами, данные мольные проценты, предпочтительно являются мольными процентами суммы одной или больше кристаллических форм как определено выше и/или ниже в пересчете на общее молярное количество соединения формулы I. Таким образом, мольные проценты, данные для содержания одной или больше кристаллических форм в твердой форме согласно изобретению, предпочтительно являются независимыми от количества или содержания соединений или примесей, отличающихся от соединения согласно формуле I, содержащегося в

- 3 022831 указанной твердой форме. Таким образом, мольные проценты (мол.%), данные для твердой формы, предпочтительно корректированы для содержащихся молекул растворителя, то есть мольные проценты (мол.%), данные для твердой формы, предпочтительно являются независимыми от или вычислены без молекул растворителя в указанной твердой форме.

Одна или больше кристаллических форм в отношении указанной твердой формы предпочтительно означает, что твердая форма содержит по меньшей мере одну или больше кристаллическую форму или модификацию соединения формулы I с элементарной ячейкой в пределах параметров кристаллической решётки как определено выше и/или ниже, или что твердая форма содержит смеси двух или больше, например двух или трех, кристаллических форм или модификаций соединения формулы I, каждая с элементарной ячейкой в пределах параметров кристаллической решётки как определено выше и/или ниже.

Предпочтительно твердая форма содержит одну, две, три или четыре кристаллические формы соединения формулы I как определено выше и/или ниже.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, каждая с элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки (иЬР - ιιηίΐ се11 χνίΐΠ кристаллическая решётка параметры), выбранными из группы, состоящей из

1ЛР1: а1=9.5±0.5А,

Ы = 26. 0± 1.5 А и с1= 14.3 ± 0.7 А и

ΙΑΡ2: а2 = 9.8±0.5А,

Ь2 = 20. 0 ±1.5 А и с2 = 15.4 ±0.7 А.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, каждая с элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки (иЬР), выбранными из группы, состоящей из

1Л.Р1: а1=9.5±0.3А,

Ы = 26. О ± 1.0 А и с1= 14.3 ±0.5 А и

1И.Р2: а2 = 9.8±0.3А,

Ь2 = 20. 0 ±1.0 А и с2 = 15.4 ± 0.5 А.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки иЬР1 и/или иЬР2, угол α предпочтительно составляет 90±2°, угол β предпочтительно составляет 90±2° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±2°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки иЬР1 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки иЬР2, угол α предпочтительно составляет 90±0,5°, угол β предпочтительно составляет 90±0,5° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±0,5°. В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки иЬР2, углы α, β и γ более предпочтительно составляют 90±0,1°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки иЬР2 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, выбранные из таких:

кристаллическая форма А1, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,8±0,1А, Ь = 19,5±0,5А и с = 15,4±0,1А, кристаллическая форма 81, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,4±0,1А, Ь = 25,9±0,5А и с = 14,1±0, А, кристаллическая форма 82, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки,

- 4 022831 а = 9,3±0,ΐΑ, Ь = 26,6±0,5Α и с = 14,7±0,ΐΑ и кристаллическая форма 83, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,6±0,ΐΑ, Ь = 25,9±0,5 Α и с = 13,9±0,ΐΑ.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, выбранные из таких:

кристаллическая форма А1, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,8±0,ΐΑ, Ь = 19,5±0,5Α и с = 15,4±0,ΐΑ, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°;

кристаллическая форма 81, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,4±0,ΐΑ, Ь = 25,9±0,5Α и с = 14,1±0,ΐΑ, предпочтительно с α = β = γ = 90±2°, и в особенности с α = 90±1°, β = 91±1°, γ = 90±1° и в особенности с α = 90°, β = 91,2°, γ = 90°;

кристаллическая форма 82, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,3±0,ΐΑ, Ь = 26,6±0,5Α и с = 14,7±0,ΐΑ, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°; и кристаллическая форма 83, характеризующаяся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки, а = 9,6±0,ΐΑ, Ь = 25,9±0,5Α и с = 13,9±0,ΐΑ, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°.

Предпочтительно кристаллические формы 81, 82 и 83 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанных элементарных ячеек.

Кристаллические формы 81, 82 и 83 также предпочтительно характеризуются как сольваты.

В контексте настоящего изобретения сольваты предпочтительно представляют собой кристаллические твёрдые аддукты, содержащие или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, включенного в кристаллическую структуру, то есть молекулы растворителя предпочтительно образуют часть кристаллической структуры. Если включенным растворителем является вода, сольваты также общеизвестны как гидраты.

В результате растворитель в сольватах предпочтительно образует часть кристаллической структуры и таким образом в основном способен быть детектируемым рентгеновскими методами и предпочтительно детектируемый рентгеновскими методами как описано в этом документе.

В основном для данной кристаллической структуры существует верхний предел для количества растворителя, включенного в указанную структуру (не вызывая переход в другую кристаллическую структуру). В некоторых случаях, несмотря на это, возможно удалить по меньшей мере часть включенного растворителя физической обработкой кристаллической структуры, например при помощи процедур сушки, например, путем хранения при повышенных температурах (но предпочтительно ниже точки плавления или другой точки фазового перехода), и/или пониженным давлением, предпочтительно включающим применение вакуума и пониженного парциального давления. В принципе в таких случаях растворитель может быть частично или полностью удален из кристаллической структуры, таким образом вводя пустоты в указанную кристаллическую структуру. Вероятность фазового перехода и/или полиморфного перехода, например, переход в различную полиморфную форму или в особенности переход в аморфную форму, сольват или гидрат, содержащий меньше молекул растворителя или воды, или негидратную форму, увеличивается с количеством включенного растворителя, приближающимся к нолю.

В таких случаях, содержащийся растворитель и/или его количество и таким образом композиция соответствующих сольватов или структура сольватов предпочтительно может быть изменена надлежащей обработкой, включая, но не ограничиваясь ими, создание определённых условий и/или перекристаллизацию. Например, один растворитель может быть частично или полностью удален из такого сольвата, один растворитель может быть частично или полностью заменен другим растворителем в таком сольвате и/или количество растворителя в таком сольвате может быть увеличено или уменьшено. Таким образом, сольват содержащий определенный растворитель, может потенциально быть преобразован в сольват, содержащий смесь сольватов, и наоборот.

Создание определённых условий в этом отношении предпочтительно относится к физическим обработкам, в которых главным образом сохранена исходная кристаллическая структура соответствующего сольвата. Подходящие способы и средства и/или параметры создания определённых условий сольватов в принципе известны квалифицированному специалисту. Примеры подходящих способов создания определённых условий раскрыты в данной заявке и предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, подвергание испарению растворителя, действие тепловыми условиями (например, путем дифференци- 5 022831 альной сканирующей калориметрии, термогравиметрии и/или хранения при определенных температурах или температурных градиентах), суспендирование (например, образование и/или обработка суспензии сольвата в жидкости, которая содержит один или более растворителей), действие переменным парциальным давлением на один или больше растворителей, действие определенным парциальным давлением и/или определенными градиентами парциального давления на один или больше растворителей, и комбинации этого. Например, суспендирование и/или действие переменным парциальным давлением на один или больше растворителей могут быть осуществлены при определенных температурах или температурных градиентах. Предпочтительной формой создания определённых условий является сольватирование или десольватирование. Суспензии и рабочие методики для суспензий или суспендирования известны в данной области техники, например из Майуп Ό. ПссНинЛ.* ЮсЬагй А. §1огеу, С1апе \Уа11. 1п1егпайопа1 1оигпа1 οί РЬагшасеийск 247 (2002) 1-10, раскрытие которого включено в эту заявку полностью.

Дополнительно или альтернативно, содержащийся растворитель и/или его количество и таким образом композиция соответствующих сольватов или структура сольватов также предпочтительно может быть изменена перекристаллизацией, в особенности перекристаллизацией из другого растворителя или смеси растворителей, при этом воспроизводиться или главным образом воспроизводиться исходная кристаллическая структура сольвата.

В этом отношении сольват предпочтительно означает, что элементарная ячейка или кристаллографическая элементарная ячейка содержит приблизительно стехиометрическое - целое или не целое количество молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке. Приблизительно стехиометрическое количество молекул растворителя в указанной элементарной ячейке на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке, предпочтительно находится в диапазоне от около 0,01 молекул растворителя до около 8 молекул растворителя, более предпочтительно в диапазоне от около 0,1 молекул растворителя до около 7 молекул растворителя и еще более предпочтительно в диапазоне от около 1,5 молекул растворителя вплоть до около 4,5 молекул растворителя, например около 0,1 молекул растворителя, около 0,5 молекул растворителя, около 1,5 молекул растворителя, около 3 молекул растворителя, около 4 молекул растворителя или около 7 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I. В особенности предпочтительными являются сольваты с около четырьмя молекулами растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке. Если элементарная ячейка или кристаллографическая элементарная ячейка содержит около 4 молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке, это предпочтительно рассматривается как тетрасольват, и если содержится около 7 молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке, это предпочтительно рассматривается как гептасольват.

В этом отношении сольват предпочтительно означает, что элементарная ячейка или кристаллографическая элементарная ячейка содержит приблизительно стехиометрическое, предпочтительно целое или не целое, более предпочтительно приблизительно целое, количество молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке. Приблизительно стехиометрическое количество молекул растворителя в указанной элементарной ячейке на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке предпочтительно находится в диапазоне от около 0,5 молекул растворителя до около 6 молекул растворителя, более предпочтительно в диапазоне от около 0,5 молекул растворителя до около 4,5 молекул растворителя и еще более предпочтительно в диапазоне от около 1,5 молекул растворителя вплоть до около 4 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке, например около 0,5 молекул растворителя, около 1,5 молекул растворителя, около 4 молекул растворителя или около 6 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке. В особенности предпочтительными являются сольваты с около четырьмя молекулами растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке. Если элементарная ячейка или кристаллографическая элементарная ячейка содержит около 4 молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке, это предпочтительно рассматривается как тетрасольват.

Предпочтительные растворители или молекулы растворителя в этом отношении выбраны из группы, включающей воду и спирты, и более предпочтительно выбраны из группы, включающей воду, метанол и этанол.

Например, если элементарная ячейка кристаллической формы содержит одну молекулу соединения согласно формуле I и около четырех молекул растворителя, указанная форма предпочтительно будет рассматриваться как тетрасольват. Если элементарная ячейка кристаллической формы содержит две молекулы соединения формулы I и около восьми молекул растворителя, указанная форма предпочтительно также будет рассматриваться как тетрасольват. Если элементарная ячейка кристаллической формы содержит четыре молекулы соединения формулы I и около шестнадцати молекул растворителя, указанная форма предпочтительно также будет рассматриваться как тетрасольват. То же самое будет справедливо,

- 6 022831 если элементарная ячейка кристаллической формы содержит 2,5 молекулы соединения согласно формуле I и около 10 молекул растворителя.

Таким образом, сольват более предпочтительно означает, что соответствующая кристаллическая форма содержит приблизительно стехиометрическое - целое или не целое количество молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I. Приблизительно стехиометрическое количество (одной или больше) молекул растворителя в указанном сольвате предпочтительно находится в диапазоне от около 0,1 молекул растворителя до около 7 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, более предпочтительно в диапазоне от около 0,5 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I вплоть до около 4,5 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I и еще более предпочтительно в диапазоне от около 1,5 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I вплоть до около 4 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, например около 0,5 молекул растворителя, около 1,5 молекул растворителя, около 3 молекул растворителя, около 4 молекул растворителя или около 7 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, содержащуюся в указанной элементарной ячейке. В особенности предпочтительными являются сольваты с около четырьмя молекулами растворителя на молекулу соединения согласно формуле I.

Таким образом, сольват более предпочтительно означает, что соответствующая кристаллическая форма содержит приблизительно стехиометрическое количество молекул растворителя одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I. Приблизительно стехиометрическое количество (одной или больше) молекул растворителя в указанном сольвате предпочтительно находится в диапазоне от около 0,5 молекул растворителя до около 6 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, более предпочтительно в диапазоне от около 0,5 молекул растворителя вплоть до около 4,5 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I и еще более предпочтительно в диапазоне от около 1,5 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I вплоть до около 4 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I, например около 0,5 молекул растворителя, около 1,5 молекул растворителя, около 4 молекул растворителя или около 6 молекул растворителя на молекулу соединения согласно формуле I. В особенности предпочтительными являются сольваты с около четырьмя молекулами растворителя на молекулу соединения согласно формуле I.

Более предпочтительные стехиометрические составы сольвата определены как изображено в области, заштрихованной серым цветом в графике ниже (график I).

График I

3 4 х (вода)

На этом графике х означает число молекул воды на молекулу соединения согласно формуле I (которое может быть целым числом или нецелым числом) и у означает число молекул спирта, предпочтительно или метанол, или этанол или их смеси, и может быть целым числом или нецелым числом. Соответственно, предпочтительно число молекул спирта на молекулу соединения согласно формуле I находится в пределах между 0 и около 4, и предпочтительно между 0,1 и 4, и число молекул воды находится в пределах между 0 и около 4, и предпочтительно между 0,1 и 4.

Еще более предпочтительные стехиометрические составы сольвата определены как изображено в области, заштрихованной серым цветом в графике ниже (график II).

- 7 022831

На этом графике х означает число молекул воды на молекулу соединения согласно формуле I (которое может быть целым числом или нецелым числом) и у означает число молекул спирта, предпочтительно или метанол, или этанол или их смеси, и может быть целым числом или нецелым числом. Соответственно, предпочтительно число молекул спирта на молекулу соединения согласно формуле I находится в пределах между 0 и около 2, и предпочтительно между 0,1 и 2, и число молекул воды находится в пределах между 0 и около 4, и предпочтительно между 0,1 и 4.

Еще более того предпочтительные стехиометрические составы сольвата определены как изображено в области, заштрихованной серым цветом в графике ниже (график III).

3 4

X (вода)

На этом графике х означает число молекул воды на молекулу соединения согласно формуле I (которое может быть целым числом или нецелым числом) и у означает число молекул спирта, предпочтительно или метанол, или этанол или их смеси, и может быть целым числом или нецелым числом. Соответственно, предпочтительно число молекул спирта на молекулу соединения согласно формуле I находится в пределах между 0 и около 1, более предпочтительно между 0,1 и 1, и число молекул воды находится в пределах между 0 и около 4, более предпочтительно между 0,1 и 4.

В особенности предпочтительные растворители или молекулы растворителя в этом отношении выбраны из группы, включающей воду и спирты, и более предпочтительно выбраны из группы, включающей воду, метанол и этанол.

Сольваты соединения согласно формуле I с композицией или стехиометрическим составом как описано в графике I, графике II и/или графике III и предпочтительно также как описано в параграфах, относящихся к ним, соответственно, являются в особенности предпочтительным объектом настоящего изобретения. Выше и/или ниже описанные сольваты являются в особенности предпочтительными примерами указанных сольватов с композицией или стехиометрическим составом в пределах диапазонов как описано в графике I, графике II и/или графике III и таким образом также являются в особенности предпочтительными объектами настоящего изобретения.

На основании описания, данного выше и/или ниже и предпочтительно также на основании описания сольватов или кристаллических форм 51, 52 и/или 53, становится очевидно, что сольваты или кристаллические формы, характеризующиеся элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки иЬР 1 могут включать от 0 до около 4 молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки, более предпочтительно от 0,01 до около 4 молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки и в особенности от 0,5 до 4 молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

Таким образом, общим признаком или характеристикой сольватов или кристаллических форм, характеризующихся элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки ЦЕР1 является верхний предел содержания растворителя от около четырех молекул одного или больше растворителей, предпочтительно растворителей как описано в этом документе, на молекулу соединения согласно формуле I. В соответствии с уровнем техники, сольваты или кристаллические формы, характеризующиеся верхним пределом содержания растворителя от около четырех молекул одного или больше растворителей на молекулу соединения формулы I в указанной элементарной ячейке, предпочтительно упоминаются как тетрасольваты.

Несмотря на это, как это подробно описано в этом документе, указанные сольваты или кристаллические формы, характеризующиеся элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки ЦЕР1, могут быть десольватированы до содержания растворителя от около 3 или менее молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки, до содержания растворителя от около 2 или менее молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки, до содержания растворителя от около 1 или менее молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки, или даже до содержания растворителя близко 0,5, 0,1 или 0 молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки. Эти десольваты сольватов или кристаллических форм, характеризую- 8 022831 щихся элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки ИЬР1, также являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.

В результате термин тетрасольват и/или тетрагидрат как использовано здесь предпочтительно также включает частично или полностью десольватированные формы упомянутых тетрасольватов и/или тетрагидратов, предпочтительно до тех пор пока не изменена или главным образом не изменена соответствующая кристаллическая структура исходного тетрасольвата или тетрагидрата.

В результате также термин тетрасольват как использовано здесь предпочтительно также включает спиртовые сольваты (или алкоголяты) или смешанные водно-спиртовые сольваты, предпочтительно включающие, но не ограниченные ими, дигидрат-диалкоголят, дигидрат-алкоголят и дигидратмоноалкоголят и/или их частично или полностью десольватированные формы, предпочтительно до тех пор пока не изменена или главным образом не изменена соответствующая кристаллическая структура исходного тетрасольвата и особенно предпочтительно исходная кристаллическая структура тетрагидрата 83.

В результате также термин тетрасольват как использовано здесь предпочтительно также включает спиртовые сольваты (или алкоголяты) или смешанные водно-спиртовые сольваты, предпочтительно включающие, но не ограниченные ими, дигидрат-диалкоголят, дигидрат-алкоголят, дигидратмоноалкоголят и диалкоголят (предпочтительно данные формулой (Сй)₁(Спирт)₂(Н₂0)о), и/или их частично или полностью десольватированные формы, предпочтительно до тех пор пока соответствующая кристаллическая структура исходного тетрасольвата и особенно предпочтительно исходная кристаллическая структура тетрагидрата 83 не изменена или главным образом не изменена.

Таким образом, все кристаллические формы в пределах параметров элементарной ячейки согласно иЬР1 как определено в этом документе предпочтительно рассматриваются как тетрасольваты согласно настоящего изобретения.

Предпочтительно диалкоголяты согласно изобретению должны рассматриваться как их тетрасольваты и/или десольваты, которые предпочтительно содержат около двух молекул спирта на молекулу соединения формулы I, но при этом предпочтительно содержат менее, чем одну молекулу, более предпочтительно менее чем 0,5 молекулы и в особенности менее чем 0,1 молекулы воды на молекулу соединения формулы I. Таким образом, предпочтительные диалкоголяты согласно изобретению содержат около 4 молекул соединения формулы I и около 8 молекул спирта в элементарной ячейке, но предпочтительно менее, чем одну молекулу воды. Предпочтительно спирт в указанных диалкоголятах выбран из метанола и этанола и их смесей. Таким образом, диалкоголяты согласно изобретению предпочтительно также могут быть рассмотрены как десольваты или конкретнее как дегидраты дигидрат-диалкоголятов согласно изобретению.

Кристаллическая форма А1 предпочтительно также характеризуются как ангидрат или ансольват.

В этом отношении ангидрат или ансольват предпочтительно означает, что элементарная ячейка не содержит или главным образом не содержит около стехиометрического количества молекул растворителя одного или больше растворителей. В этом отношении ангидрат или ансольват более предпочтительно означает, что элементарная ячейка главным образом не содержит воды и молекул растворителя. Г лавным образом не содержит молекул растворителя в этом отношении предпочтительно означает, что количество молекул растворителя в элементарной ячейке менее чем 0,5, более предпочтительно менее чем 0,1, еще более предпочтительно менее чем 0,01 и в особенности менее чем 0,001.

Поскольку и ансольваты, и ангидраты характеризуются отсутствием соответствующих растворителей и таким образом характеризуются отсутствием любых растворителей, термины ангидрат и ансольват предпочтительно должны рассматриваться как синонимы в контексте настоящего изобретения.

Количество молекул в элементарной ячейке предпочтительно определено кристаллографическими методами, более предпочтительно при помощи рентгеноструктурного анализа и/или порошковой рентгеновской дифракции.

Альтернативно количество растворителя в указанных кристаллических формах, указанных сольватах и/или в соответствующей элементарной ячейке может быть определено или оценено путем элементного анализа, газовой хроматографии или титрованием Карла-Фишера. В этом контексте главным образом не содержащий молекулы растворителя предпочтительно означает содержание растворителя менее, чем 5%, еще более предпочтительно менее чем 2%, еще более предпочтительно менее чем 1% и в особенности менее чем 0,1%, например 5-0,1% или 2-0,01%. В этом отношении данные проценты (%) предпочтительно выбраны из мол.% и мас.% и особенно предпочтительно являются мас.%.

Кристаллические формы А1, 82 и/или 83 предпочтительно также характеризуются орторомбической элементарной ячейкой.

Кристаллическая форма 81 предпочтительно также характеризуется моноклинной элементарной ячейкой.

Элементарная ячейка и параметры кристаллической решётки, предпочтительно включающие, но не ограниченные ими, а, Ь, с, α, β и/или γ, представляют собой кристаллографические параметры известные специалисту в данной области техники. Следовательно, они могут быть определены согласно способам известным в данной области техники. То же самое предпочтительно распространяется на орторомбиче- 9 022831 скую и/или моноклинную форму элементарной ячейки.

Данные выше элементарные ячейки и параметры кристаллической решётки, относящиеся к ним, предпочтительно определены при помощи рентгеновской дифракции, более предпочтительно рентгеноструктурным анализом и/или порошковой рентгеновской дифракцией, согласно стандартным способам, например способам или методикам как описано в Еигореап РЬаттасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и/или как описано в Ко1Г Нййкет, 'Ро1утотрЫ8т ίη !йе РЬагтасеийса1 1пби81гу', \УПеу-УСН. ХУеткеип 2006 (Глава 6: Х-Кау ИИГгасйоп), и/или Н.О. ВйИаш, 'Ро1утогрИ8т ίη Рйаттасеийса1 §оМ8, Том. 95, Магсе1 Иеккег 1пс., №\ν Уотк 1999 (глава 6 и ссылки на нее).

Альтернативно предпочтительно, данные выше элементарные ячейки и параметры кристаллической решётки, относящиеся к ним, могут быть получены при помощи рентгеноструктурного анализа, необязательно вместе с дополнительными структурными данными, предпочтительно проведённых на дифрактометре ХСаПЪиг от ОхГотб ИйТгасйоп, укомплектованным графитовым монохроматором и детектором ССИ, применяя Мо Κ_α излучение, предпочтительно при температуре 298±5К; и/или на четырехкружном дифрактометре САЭ4 от Иошик, укомплектованным графитовым монохроматором и сцинтилляционным счётчиком, применяя Мо Κ_α излучение, предпочтительно при температуре 298±5К.

Данные выше элементарные ячейки и параметры кристаллической решётки, относящиеся к ним предпочтительно определены при помощи рентгеновской дифракции, более предпочтительно порошковой рентгеновской дифракции, согласно стандартным способам, например способам или методикам как описано в Еигореап РЬаттасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и/или как описано в Ко1Г Нййкет, Ро1утотрЫ8т ш 1йе РЬагтасеийса1 1пби81ту', ^Пеу-УСН. ХУетПеип 2006 (Глава 6: Х-Кау ОГГгасПоп). и/или Н.О. Втй1аш, 'Ро1утотрЫ8т ш Рйаттасеийса1 §ойб8, Том. 95, Магсе1 Эеккег 1пс., №\ν Уотк 1999 (глава 6 и ссылки на нее).

В общем являются предпочтительными более высокие содержания одной или больше кристаллических форм как определено выше и/или ниже в твердой форме как описано выше и/или ниже.

Твердая форма как описано выше и/или ниже, главным образом содержащая одну или больше кристаллических форм соединения формулы I, характеризуется элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки а = 9.5 ± 0.5 А,

Ь = 23. 0 ± 5.0 А и с =14.7 ±1.0 А и в особенности характеризуется как описано выше и/или ниже.

Главным образом содержащая одну или больше кристаллических форм соединения формулы I предпочтительно означает, что соединение формулы I, содержащиеся в указанной твердой форме главным образом выбрано из указанной одной или больше кристаллических форм соединения формулы I, или другими словами, что одна или больше кристаллических форм в указанной твердой форме предназначены для для основного количества соединения формулы I в указанной твердой форме. Конкретнее, главным образом в этом отношении предпочтительно означает, что одна или больше кристаллических форм в указанной твердой форме предназначены для 90% или более, предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 99% или более и в особенности 99,9% или более, количества соединения формулы I в указанной твердой форме. В этом отношении данные проценты (%) предпочтительно выбраны из мол.% и мас.% и особенно предпочтительно являются мол.%.

Указанные количества могут быть обеспечены одной единичной кристаллической формой как описано в этом документе, или смесями двух или больше кристаллических форм как описано в этом документе. Предпочтительно указанные количества обеспечены одной единичной кристаллической формой как описано в этом документе. Более предпочтительно указанные количества обеспечены одной единичной кристаллической формой, выбранной из кристаллической формы А1, кристаллической формы §1, кристаллической формы §2 и кристаллической формы §3 как описано в этом документе.

Если твердая форма содержит две или более кристаллические формы как описано в этом документе, одна из этих кристаллических форм предпочтительно является основной кристаллической формой и одна или больше присутствующих дополнительных кристаллических форм присутствуют в незначительных количествах. Основная кристаллическая форма предпочтительно обеспечивает 60 мас.% или более, более предпочтительно 75% или более, еще более предпочтительно 90% или более и в особенности 95 или 99% или более, общего количества присутствующих кристаллических форм. В этом отношении данные проценты (%) предпочтительно выбраны из мол.% и мас.% и особенно предпочтительно являются мол.%.

Если не указано иначе, проценты (или %), данные здесь для соединений и/или растворителей предпочтительно представляют собой либо проценты по массе, либо молярный процент, предпочтительно молярный процент. Поскольку содержание одной или больше кристаллических форм в твердой форме согласно изобретению и, если возможно, соотношение двух или больше кристаллических форм в твердой форме согласно изобретению, может преимущественно быть определено способами включая, но не ограничиваясь ими, порошковую рентгеновскую дифракцию, раман-спектроскопию и ИК- 10 022831 спектроскопию и более предпочтительно определяются при помощи порошковой рентгеновской дифракции, раман-спектроскопии и/или ИК-спектроскопии, процентные величины, относящиеся к ним, являются особенно предпочтительно величинами в молярных процентах, если явно не указано иначе.

Предпочтительно, если не указано иначе, проценты (или %), данные здесь

ί) для спектральных данных, таких как пропускание, в особенности ИК-пропускание, Раман интенсивность;

ίί) интенсивности Порошковая рентгеновская дифракция (интенсивности ПРД); и/или ίίί) аналитические параметры, такие как относительная влажность (ов или о.в.), и т.п., предпочтительно представляют собой относительные проценты (то есть процент соответствующей максимальной величины).

Предпочтительным объектом изобретения являются одна или больше кристаллических форм соединения формулы I как описано в этом документе и в особенности как описано выше и/или ниже.

Предпочтительно одна или больше кристаллических форм соединения формулы I выбраны из кристаллических форм как описано выше и/или ниже с моноклинной элементарной ячейкой или орторомбической элементарной ячейкой.

Предпочтительно одна или больше кристаллических форм соединения формулы I выбраны из ангидратов или ансольватов и сольватов.

Предпочтительно сольваты выбраны из гидратов, метанолатов (метанольные сольваты) и этанолатов (этанольные сольваты) и их смесей. Указанные смеси предпочтительно выбраны из смешанные водно-метанольные сольваты, смешанные водно-этанольные сольваты, смешанные метанол-этанольные сольваты и смешанные метанол-этанол-водные сольваты.

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, точкой плавления/температурой разложения >282°С, более предпочтительно 288±5°С или выше и в особенности 288±5°С.

Точки плавления/температуры разложения и/или поведение при термическом воздействии, описанные здесь, предпочтительно определены ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). Способы ДСК и/или ТГА или общие термоаналитические способы и подходящие устройства для их определения известны в данной области техники, например, из Еигореап Рйатшасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34, где описаны стандартные методики. Более предпочтительно, для температур плавления/разложения или поведения и/или термоанализа в основном применяются Мей1ет То1ейо Э8С 821 и/или Мей1ет То1ейо ТОА 851, предпочтительно как описано в Еигореап Рйатшасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34.

Измерение ДСК и ТГА, показывающие термический анализ (Мей1ет-То1ейо Э8С 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин; Мей1ет-То1ейо ТОА 851, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин) и температуры плавления/разложения, данные выше показаны на фиг. 1 и 2.

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 6 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 8 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже: а)

N2	Э±0.1 [ΑΙ	’2 8 (Си-Καο излучение) ±0.1*	индексы Миллера
ή	к	I
1	12.08	7.3	0	1	1
2	9.75	9.1	0	0	2
4	8.24	10.7	1	1	0
7	6.91	12.8	1	0	2
8	6.05	14.6	1	2	0

№	й±0.1 [А]	*2 8 (Си-К«о излучение) ±0.1*	индексы Миллера
К	к	I
9	4.88	18.2	0	0	4
10	4.54	19.5	2	1	1
11	4.43	20.0	1	3	1
12	4.37	20.2	2	0	2
13	4.21	21.1	2	1	2
14	4.12	21.2	2	2	0
15	3.79	23.4	2	1	3

или более предпочтительно Ь)

№	ϋ±0.1 [А]	°2 0 (Си-Кап излучение) ±0.1°	индексы Миллера
И	к	1
1	12.08	7.3	0	1	1
2	9.75	9.1	0	0	2
4	8.24	10.7	1	1	0
7	6.91	12.8	1	0	2
8	6.05	14.7	0	2	2
9	4.88	18.2	0	0	4
10	4.54	19.5	2	1	1
11	4.43	20.0	1	3	1
12	4.37	20.3	2	0	2
13	4.21	21.1	2	1	2
14	4.12	21 5	2	2	0
15	3.79	23.4	2	1	3

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей пики порошковой рентгеновской дифракции, данные ниже: а)

№	О [А]	°2 Θ {Си-Каа излучение) ±0.1°	индексы Миллера
Ь	к	1
1	12.08	7.3	0	1	1
2	9.75	9.1	0	0	2
4	8.24	10.7	1	1	0
7	6.91	12.8	1	0	2
8	6.05	14.6	1	2	0
9	4.88	18.2	0	0	4
10	4.54	19.5	2	1	1
11	4.43	20.0	1	3	1
12	4.37	20.2	2	0	2
13	4.21	21.1	2	1	2

№	О [А]	’2 θ (Си-Καπ излучение) ±0.1°	индексы Миллера
И	к	I
14	4.12	21.2	2	2	0
15	3.79	23.4	2	1	3

или более предпочтительно Ь)

№	О [А]	°2 Θ (Си-Кап излучение) ±0.1°	индексы Миллера
К	к	I
1	12.08	7.3	0	1	1
2	9,75	9.1	0	0	2
4	8.24	10.7	1	1	0
7	6.91	12.8	1	0	2
8	6.05	14.7	0	2	2
9	4.88	18.2	0	0	4
10	4.54	19.5	2	1	1
11	4.43	20.0	1	3	1
12	4.37	20.3	2	0	2
13	4.21	21.1	2	1	2
14	4.12	21.5	2	2	0
15	3.79	23.4	2	1	3

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 10 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 12 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже : а)

- 12 022831

№	О ±0.1 [А]	°2 Θ (Си-Кап излучение) ±0.1°	индексы Миллера
ή	к	I
9	4.8«	18.2	0	0	4
10	4.54	19.5	2	1	1
11	4.43	20.0	1	3	1
12	4.37	20.2	2	0	2
13	4.21	21.1	2	1	2
14	4.12	21.2	2	2	0
15	3.79	23.4	2	1	3

или более предпочтительно Ь)

№	ϋ±0.1 [А]	°2 θ (Си-Као излучение) ±0.1°	индексы Миллера
И	к	I
1	12.08	7.3	0	1	1
2	9.75	9.1	0	0	2
3	8.75	10.1	1	0	1
4	8.24	10.7	1	1	0
5	7.69	11.5	0	2	0
6	7.16	12.4	0	2	1
7	6.91	12.8	1	0	2
8	6.05	14.7	0	2	2
9	4.88	18.2	0	0	4
10	4.54	19.5	2	1	1
11	4.43	20.0	1	3	1
12	4.37	20.3	2	0	2
13	4.21	21.1	2	1	2
14	4.12	21.5	2	2	0
15	3.79	23.4	2	1	3

Порошковая рентгеновская дифракция и более предпочтительно дифракционная рентгенограмма предпочтительно выполнены или определены как описано в этом документе и в особенности выполнены или определены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и еще более предпочтительно получены с параметрами Си-К_а1 излучение и/или λ = 1,5406 А, предпочтительно на дифрактометре 81ое §1аФР 611 КЬ.

Фиг. 3 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А1.

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи структурных данных рентгеноструктурного анализа, например, структурных данных рентгеноструктурного анализа, полученных на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и детектором ССГО. предпочтительно применяя Мо К_а излучение, предпочтительно при температуре 298±5 К и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСаЬЬиг от ОхГогб ПГГтасИоп, укомплектованным графитовый монохроматор и детектором ССИ, применяя Мо К_а излучение при около 298К.

Согласно полученным структурным данным рентгеноструктурного анализа, ангидрат соединения формулы I и в особенности кристаллическая форма А1 кристаллизуется в орторомбической группе симметрии Р 2! 2! 2! с параметрами кристаллической решётки а = 9,8А, Ь = 15,4А, с = 19,5А (±0,1А) и размер элементарной ячейки предпочтительно составляет 2940 (±10)А³. Из отдельной кристаллической структуры очевидно, что форма А1 представляет ангидрат или ансольват.

Монокристаллическая рентгеновская структура изображена на фиг. 4.

Предпочтительно ангидраты и ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3431 см^-1 (5), 3339 см^-1 (5), 3189 см^-1 (5), 2962 см^-1 (т), 2872 см^-1 (т), 1676 см^-1 (5), 1660 см^-1 (5), 1617 см^-1 (5), 1407 см^-1 (5), 1316 см^-1 (т), 1224 см^-1 (т), 1186 см^-1 (т), 711 см^-1 (т).

Более предпочтительно ангидраты и ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИКспектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 12 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3431 см^-1 (5), 3339 см^-1 (5), 3189 см^-1 (5), 3031 см^-1 (т), 2962 см^-1 (т), 2872 см^-1 (т), 1676 см^-1 (5), 1660 см^-1 (5), 1617 см^-1 (5), 1539 см^-1 (5), 1493 см^-1 (5), 1407 см^-1 (5), 1358 см^-1 (т), 1316 см^-1 (т), 1247 см^-1 (т), 1224 см^-1 (т), 1186 см^-1 (т), 994 см^-1 (те), 921 см^-1 (те), 711 см^-1 (т), 599 см^-1 (т).

- 13 022831

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

* к = сильная (коэффициент пропускания предпочтительно < 50%), т = средняя (предпочтительно 50% < коэффициент пропускания < 70%), \ν = слабая (коэффициент пропускания предпочтительно > 70%).

ИК или Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен при применении пеллеты КВг в качестве образца методики приготовления.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получены при помощи ИК-спектроскопии с Фурьепреобразованием, данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.24. Для измерения ИК-спектра с Фурье-преобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгикег Уес1ог 22. ИК-спектры с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно, применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ8.

ИК-спектр с Фурье-преобразованием ангидратов согласно изобретению и в частности кристаллической формы А1 представлен на фиг. 5.

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раманспектроскопии включающими один или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках: 3064 см^-1 (ν), 2976 см^-1 (т), 2934 см^-1 (т), 2912 см^-1 (т), 2881 см^-1 (т), 1603 см^-1 (ν), 1209 см^-1 (ν), 1029 см^-1 (ν), 1003 см^-1 (т), 852 см^-1 (ν).

Более предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раманспектроскопии, включающими один или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 12 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 18 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3064 см^-1 (ν), 2976 см^-1 (т), 2934 см^-1 (т), 2912 см^-1 (т), 2881 см^-1 (т), 1677 см^-1 (ν), 1648 см^-1 (ν), 1603 см^-1 (ν), 1584 см^-1 (ν), 1465 см^-1 (ν), 1407 см^-1 (ν), 1314 см^-1 (ν), 1242 см^-1 (ν), 1209 см^-1 (ν), 1129 см^-1 (ν), 1029 см^-1 (ν), 1003 см^-1 (т), 943 см^-1 (ν), 901 см^-1 (ν), 852 см^-1 (ν), 623 см^-1 (ν), 589 см^-1 (ν).

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

к = сильная (относительная Раман-интенсивность предпочтительно > 0,04), т = средняя (предпочтительно 0,04 > относительная Раман-интенсивность >0,02), ν = слабая (относительная Раманинтенсивность предпочтительно < 0,02).

Раман спектры или спектры Рамана с Фурье-преобразованием предпочтительно получены, применяя алюминиевые кюветы в качестве держателей образца для соответствующей твердой формы.

Данные Раман-спектроскопии предпочтительно получены путем Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием, данные Раман-спектроскопии или данные Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.48. Для измерения Раман-спектров с Фурье-преобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгикег КЕ8 100. Раман-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ8.

Раман-спектр с Фурье-преобразованием ангидратов согласно изобретению и в частности кристаллической формы А1 представлен на фиг. 6.

Предпочтительно ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, экспериментами динамической сорбции паров. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методик как описано в Ро1Г НППкег, 'Ро1утогрЫкт ίη (Не РЬагтасеиДса1 ΙηΠιικίΓγ', \УПеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: ХУа1ег Уароиг 8огрПоп, и ссылки на нее). Поведение сорбции паров воды показывает невысокие уровни водопоглощения до 98% относительной влажности (ов или о.в.), и ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 могут быть классифицированы как негигроскопические согласно критериям Европейской Фармакопеи. Образование или преобразование в гидраты не наблюдается. Изотерма сорбции паров воды (25°С) кристаллической формы А1 (8М8 ИУ8 Ιηίτίηκκ) представлена на фиг. 7.

Ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 показывают одну или больше характеристик, выбранных из выгодных характеристик, рассмотренных вы- 14 022831 ше. Конкретнее, ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1, как может быть показано, являются термодинамически стабильной ансольватированной формой и/или термодинамически стабильной формой и неожиданно термодинамически стабильной формой в присутствии растворителей на водной основе, предпочтительно включающие, но не ограниченные ими, суспензии и смачиваемый материал, и в частности в особенности водные системы, такие как водный раствор солей и т.п., такие как, но не ограниченные ими, суспензии и смачиваемый материал, и в особенности в таких водных системах при отсутствии метанола и/или этанола. Смачиваемый материал в этом отношении предпочтительно представляет собой смесь соответствующего ангидрата или ансольвата с по меньшей мере 5 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% и в особенности 20 мас.%, соответствующей водной системы.

Конкретнее, ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 как может быть показано, являются термодинамически стабильный ансольватированной формой и/или термодинамически стабильной формой и неожиданно термодинамически стабильной формой даже при высокой относительной влажности.

К тому же ангидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 показывают превосходные свойства с точки зрения поведения гигроскопичности, с физической стабильностью кристаллической формы по всему диапазону относительной влажности (0-98%) и/или кристалличность и поведение при тепловых нагрузках являются превосходными.

Это приводит к превосходным свойствам подходящим для обработки (например, разделение фаз фильтрованием, сушкой, измельчением, микронизацией) и хранения, таким образом также делает их превосходными для состава суспензий. Ангидраты или ансольваты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма А1 показывают превосходные свойства очистки соединения формулы Ι, поскольку может быть легко достигнуто уменьшение количества структурно родственных примесей, ионных соединений и остаточного растворителя. Таким образом, очистка может быть достигнута в одну стадию, при этом твердые формы, например, аморфные формы согласно обычным известным способам уровня техники, и/или другие неангидратные полиморфные кристаллические формы требуют значительно более высокого усилия для очистки в соответствии с стандартами ОМР (Оооб МапиГасШппд Ргасисе), например, три или более последующих стадий очистки.

Соединение формулы Ι также образует класс псевдополиморфов, которые включают разные растворители в переменных количествах и/или соотношениях, предпочтительно соотношениях, и таким образом представляют собой сольваты. Эти сольваты структурно тесно связаны как показано, например, данными порошковой рентгеновской дифракции, включая индексацию этих форм, которая приводит к подобным элементарным ячейкам. Также выбранные примеры структур будут обсуждены на основании монокристаллической структуры и расчета структур на основании порошковых данных. Наконец будет дано обсуждение определенных выгодных свойств этого псевдополиморфного класса.

Далее описаны три предпочтительных примера псевдополиморфных форм соединения согласно формуле I:

(предпочтительно также упоминаются как метанол-водный сольват и/или метанольный сольват), (предпочтительно также упоминаются как этанол-водный сольват и/или этанольный сольват) и (предпочтительно также упоминаются как гидрат и/или тетрагидрат).

Эти предпочтительные примеры могут дополнительно быть охарактеризованы как тетрасольваты.

Таким образом, твердые кристаллические формы с элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки ИЬР1 как определено ранее предпочтительно дополнительно охарактеризованы в этом документе как сольваты и более предпочтительно как тетрасольваты. Сольваты и/или тетрасольваты предпочтительно включают одну или больше кристаллических форм, выбранных из 31, 32 и 33 как определено в этом документе, и предпочтительно также их смеси.

Кристаллические формы 31, 32 и/или 33 предпочтительно дополнительно характеризуются как сольваты и в особенности как тетрасольваты, то есть они предпочтительно показывают приблизительно стехиометрическое количество молекул растворителя в соответствующей элементарной ячейке, которое составляет приблизительно до 4 молекул растворителя на элементарную ячейку и на молекулу соединения согласно формуле I.

В этих сольватах и более предпочтительно в этих тетрасольватах молекулы растворителя предпочтительно выбраны из молекулы воды и спиртов и более предпочтительно выбраны из воды, метанола и этанола и их смесей.

Соответственно, сольваты предпочтительно могут дополнительно характеризоваться как гидраты, спиртовые сольваты (или алкоголяты) или смешанные водно-спиртовые сольваты и более предпочтительно как гидраты, метанольные сольваты (или метанолаты), этанольные сольваты (или этанолаты), смешанные водно-метанольные сольваты, смешанные водно-этанольные сольваты или смешанные водаметанол-этанольные сольваты. Более определенно, если упомянутые сольваты получены из или были в контакте с смесями растворителей, например, смешанные сольваты могут быть получены перекристаллизацией из или кондиционированием с смесями растворителей. Особенно предпочтительно таким образом могут быть получены смешанные водно-спиртовые сольваты и в особенности смешанные водно- 15 022831 метанольные сольваты, смешанные водно-этанольные сольваты и/или смешанные вода-метанолэтанольные сольваты. Дополнительно молекулы растворителя в пределах одного сольвата частично или полностью взаимозаменяемые для молекул растворителя другого растворителя. Таким образом ясно, что сольваты, более предпочтительно тетрасольваты, и в особенности кристаллические формы 51, 52 и 53 все принадлежат определенному классу твердых кристаллических форм.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма 53 могут характеризоваться альтернативно или дополнительно температурой плавления/разложения > 210°С, более предпочтительно 217±5°С точка плавления/разложения или выше, и в особенности 217±5°С точка плавления/разложения. Предпочтительно точка плавления/температура разложения, полученная для тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидратов согласно изобретению и в особенности полученная для кристаллической формы 53 < 250°С.

Температуры плавления/разложения и/или поведение при термическом воздействии, описанные здесь, предпочтительно определены ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). Способы ДСК и/или ТГА или общие способы термоанализа и подходящие устройства для их определения известны в данной области техники, например из Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34, где описаны стандартные методики. Более предпочтительно, для температур плавления/разложения или поведения и/или термоанализа в основном, применяются Мей1ег То1ейо И5С 821 и/или Мей1ег То1ейо ТОЛ 851, предпочтительно как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34.

Измерение ДСК и ТГА, показывающие термический анализ (Мей1ег-То1ейо И5С 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин; Мей1ег-То1ейо ТОА 851, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин) и температуры плавления/разложения, данные выше, показаны на фиг. 23 и 24.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма 53 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 3 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 6 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже: а)

или более предпочтительно Ь)

№	ϋ±0.1 [А]	°2 8 (Си-Кос* излучение) ±0.1°	индексы Миллера
ή	к	I
1	12.98	6.8	0	2	0
2	12.25	7.2	0	1	1
5	7.50	11.8	1	1	1
11	4.88	18.3	0	5	1
12	4.67	19.1	2	1	0
13	4.49	19.8	2	0	1
14	4.11	21.7	1	1	3
15	3.99	22.4	2	3	1

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма 53 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией, более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 9 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 12 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже : а)

№	О [А]	’2 Θ (Си-Ка* излучение) ±0.1°	индексы Миллера
(1	к	I
1	12.98	6.8	0	2	0
2	12.25	7.2	0	1	1
3	8.91	9.9	1	0	1
4	7.83	11.3	1	1	0

- 16 022831

№	□ [А]	’2 Θ (Си-К«в излучение) ±0.1°	индексы Миллера
(1	к	I
5	7.50	11.8	1	1	1
6	7,34	12.1	0	3	1
7	6.94	12.7	0	0	2
9	6.13	14.5	0	2	2
10	5.15	17.2	1	2	2
11	4.88	18.2	0	5	1
12	4.67	19.0	2	0	1
13	4.49	19.8	2	1	0
14	4.11	21.6	1	3	1
15	3.99	22.3	2	1	3

или более предпочтительно Ь)

№	О [А]	°2 в (Си-Кач излучение) ± 0.1°	индексы Миллера
ή	к	I
1	12.98	6.8	0	2	0
2	12.25	7.2	0	1	1
3	8.91	9.9	1	1	0
4	7.83	11.3	1	0	1
5	7.50	11.8	1	1	1
6	7.34	12.1	0	3	1
7	6.94	12.8	0	0	2
9	6.13	14.5	0	2	2
10	5.15	17.3	1	2	2
11	4.88	18.3	0	5	1
12	4.67	19.1	2	1	0
13	4.49	19.8	2	0	1
14	4.11	21.7	1	1	3
15	3.99	22.4	2	3	1

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма 83 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 10 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 13 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже : а)

№	О±0.1 [А]	°2 θ (Си-Ка4 излучение) ±0.1°	индексы Миллера
Ь	к	I
1	12.98	6.8	0	2	0
2	12.25	7.2	0	1	1
3	8.91	9.9	1	0	1
4	7.83	11.3	1	1	0
5	7.50	11.8	1	1	1
6	7.34	12.1	0	3	1
7	6.94	12.7	0	0	2
8	6.50	13.6	0	4	0
9	6.13	14.5	0	2	2
10	5.15	17.2	1	2	2
11	4.88	18.2	0	5	1
12	4.67	19.0	2	0	1
13	4.49	19.8	2	1	0
14	4.11	21.6	1	3	1
15	3.99	22.3	2	1	3

или более предпочтительно Ь)

№	ϋ±0.1 [А]	°2 8 (Си-Кав излучение) ±0.1°	индексы Миллера
ή	к	ί
1	12.98	6.8	0	2	0
2	12.25	7.2	0	1	1
3	8.91	9.9	1	1	0
4	7.83	11,3	1	0	1
5	7.50	11.8	1	1	1
6	7.34	12.1	0	3	1
7	6.94	12.8	0	0	2
8	6.50	13.7	0	4	0
9	6.13	14.5	0	2	2
10	5.15	17.3	1	2	2
11	4.88	18.3	0	5	1
12	4.67	19.1	2	1	0
13	4.49	19.8	2	0	1
14	4.11	21.7	1	1	3
15	3.99	22.4	2	3	1

- 17 022831

Фиг. 25 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы §3.

Порошковая рентгеновская дифракция и более предпочтительно дифракционная рентгенограмма предпочтительно выполнены или определены как описано в этом документе и в особенности выполнены или определены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап Ркагтасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и еще более предпочтительно получены с параметрами Си-Και излучение и/или λ = 1.5406 А, предпочтительно на дифрактометре §Юе §1аЮР 611 КЬ.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма §3 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи структурных данных рентгеноструктурного анализа, например, структурных данных рентгеноструктурного анализа, полученных на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и детектором ССЭ, предпочтительно, применяя Мо Κ_α излучение, предпочтительно при температуре 298±5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСакЬиг от ОхГогй 0|ГГгас11оп, укомплектованном графитовым монохроматором и детектором ССЭ, применяя Мо Κ_α излучение при около 298 К.

Согласно полученным структурным данным рентгеноструктурного анализа тетрагидраты соединения формулы I согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма §3 кристаллизуется в орторомбической группе симметрии Р 2₁ 2₁ 2₁ с параметрами кристаллической решётки а = 9,6 А, Ь = 25,9 А, с = 13,9 А (±0,1 А) и размер элементарной ячейки предпочтительно составляет 3396 (±10) А³.

Из монокристаллической структуры очевидно, что форма §3 представляет тетрасольват и конкретнее тетрагидрат.

Монокристаллическая рентгеновская структура изображена на фиг. 26. Дополнительная структурная информация на основании указанных структурных данных рентгеноструктурного анализа представлена на фиг. 26а, 26Ь и 26с.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма §3 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 3 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках: 3319 см^-1 (к), 3067 см^-1 (к), 2966 см^-1 (к), 1668 см^-1 (к), 1541 см^-1 (к), 1395 см^-1 (к), 704 см^-1 (т)

Более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма §3 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3428 см^-1 (к), 3319 см^-1 (к), 3067 см^-1 (к), 2966 см^-1 (к), 2874 см^-1 (т), 1668 см^-1 (к), 1541 см^-1 (к), 1455 см^-1 (к), 1395 см^-1 (к), 1232 см^-1 (т), 704 см^-1 (т).

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

* к = сильная (коэффициент пропускания предпочтительно < 50%), т = средняя (предпочтительно 50% < коэффициент пропускания <70%), те = слабая (коэффициент пропускания предпочтительно >70%).

ИК или инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен, применяя пеллеты КВг как образец способа приготовления.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получены ИК-спектроскопией с Фурьепреобразованием, данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.24. Для измерения ИК-спектра с Фурье-преобразованием предпочтительно применяется спектрометр Вгикег УесЮг 22. ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ§.

ИК-спектр с Фурье-преобразованием тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидратов согласно изобретению и в особенности кристаллической формы §3 представлен на фиг. 27.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма §3 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раман-спектроскопии, включающими один или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 4 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 7 или более расположений полос

- 18 022831 (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3069 см^-1 (т), 2931 см^-1 (к), 1666 см^-1 (т), 1607 см^-1 (те), 1443 см^-1 (те), 1339 см^-1 (те), 1205 см^-1 (те), 1004 см^-1 (к), 911 см^-1 (т).

Более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма 83 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раман-спектроскопии, включающими один или больше расположений (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 12 или более расположений полос (±2 см¹), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3069 см^-1 (т), 2931 см^-1 (к), 1666 см^-1 (т), 1607 см^-1 (те), 1585 см^-1 (те), 1443 см^-1 (те), 1339 см^-1 (те), 1205 см^-1 (те), 1122 см^-1 (те), 1033 см^-1 (те), 1004 см¹ (к), 936 см^-1 (те), 911 см^-1 (т), 825 см^-1 (те), 624 см^-1 (те), 519 см^-1 (те),

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

к = сильная (относительная Раман интенсивность предпочтительно > 0,04), т = средняя (предпочтительно 0,04 > относительная Раман интенсивность >0,02), те = слабая (относительная Раманинтенсивность предпочтительно < 0,02)

Раман-спекстры или спектры Рамана с Фурье-преобразованием предпочтительно получены, применяя алюминиевые кюветы в качестве держателей образца для соответствующей твердой формы.

Данные Раман-спектроскопии предпочтительно получены путем Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием, данные Раман-спектроскопии или данные Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬаттасорша 6^е Издание глава 2.02.24 и/или 2.02.48. Для измерения Раман-спектров с Фурьепреобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгиксг КР8 100. Раман-спектр с Фурьепреобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгиксг ОРИ8.

Раман-спектр с Фурье-преобразованием тетрасольватов согласно изобретению и в особенности кристаллической формы 83 представлен на фиг. 28.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно тетрагидраты согласно изобретению и в особенности кристаллическая форма 83 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи экспериментов динамической сорбции паров. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методик как описано в Ко1Г Нййксг, 'Ро1утогрЫкт ш 1Ьс РЬагтассийса1 1пбикйу', Уйсу-УСН. ХУетЬепп 2006 (Глава 9: \Уа1сг Уароиг 8огрйоп, и ссылки на нее).

Поведение сорбции паров воды показывает потерю молекул воды (пр. 9 мас. %) во время начального этапа высушивания (0% относительной влажности (ОВ)). Во время цикла адсорбции воды при росте ОВ может быть показана ассоциация молекул воды в кристаллической решетке (пр. 10 мас.%). Во втором цикле десорбции может быть показана потеря этого количества воды. Изотерма сорбции паров воды (25°С) формы 83 показаны на фиг. 29.

В целом данные термоанализа, представленные здесь, подтверждают структуру тетрагидрата с наблюдаемой полной дегидратацией при росте температура (для тетрагидрата вычисленное содержание воды составляет 10,9 мас.%) в ТГА.

Данные сорбции паров воды показывают, что даже в сухих условиях ((0% ОВ) при 25°С, выделяется только ~9 мас.% воды, показывая, что предпочтительно не происходит полной дегидратации структуры. Изотерма сорбции паров воды (25°С) кристаллической формы 83 (8М8 ЭУ8 йИппкю) представлен на фиг. 29.

Неожиданно было найдено, что молекулы воды внутри гидратов согласно изобретению и в особенности молекулы воды внутри тетрагидратов согласно изобретению могут быть замещены частично или полностью молекулами спирта, предпочтительно молекулами спирта, выбранного из группы, включающей моноолы, диолы или триолы, имеющие 1-6 атомов углерода, более предпочтительно моноолы, имеющие 1-4 атома углерода и в особенности моноолы, выбранные из группы, включающей метанол и этанол и их смеси.

Экспериментальные способы, такие как эксперименты динамической сорбции паров/десорбции, эксперименты рентгеноструктурного анализа и/или эксперименты порошкового рентгеновского анализа показывают, что начиная например, с тетрагидрата охарактеризованного как кристаллической форме 83, молекулы воды упомянутого тетрагидрата могут быть частично и/или приблизительно полностью удалены из указанного тетрагидрата и/или заменены метанолом и/или этанолом.

Например, эксперименты динамической сорбции паров/десорбции, предпочтительно применяющие испарения органических растворителей и/или воды, предпочтительно испарения органических растворителей, выбранных из одного или больше спиртов, предпочтительно спиртов как определено в этом доку- 19 022831 менте, и/или воды и в особенности испарения метанола, этанола и/или воды, показывают, что молекулы воды из указанного тетрагидрата могут быть непрерывно заменены молекулами спирта и в особенности молекулами метанола и/или этанола, теоретически до тех пор пока образуется тетраспиртовой сольват или смешанный спиртово-водный сольват или тетрасольват.

Как другой пример, создание определённых условий для

a) аморфного материала соединения согласно формуле I или

b) гидратных форм в смешанной водно-спиртовой атмосфере, предпочтительно водно-этанольной атмосфере, представляющей разные парциальные давления воды и спирта, приводит в обоих случаях к кристаллическим сольватам, показывающим разные стехиометрические составы, содержащие до 4 молекул воды или до 2 молекул этанола на молекулу соединения согласно формуле I, например тетрагидрат 83 (4 молекулы воды) или диэтанолат 82 (2 молекулы этанола, см., например, фиг. 31), в зависимости от соответствующих применяемых условий. Стехиометрические составы как определено титрованием Карла-Фишера для определения количества воды и Н8-СС для определения количества этанола показаны на фиг. 30. В диаграмме также показано, что прослеживаются образованные определенные стехиометрические составы с более чем 4 молекулами воды на молекулу соединения согласно формуле I. Так как в кристаллической решётке тетрагидратов нет пространства более чем для 4 молекулы воды, избыточные количества более чем 4 молекул воды представляет адсорбированную влажность.

Результаты (см. также пример 13) показывают, что с увеличением давления пара этанола происходит изменчивый переход из гидратной формы 83 в смешанную водно-этанольную или безводную этанольную сольватную форму 82. Все сольваты (включая гидраты) имеют сходные параметры кристаллической решётки, которые только незначительно увеличиваются с ассоциацией молекул этанола.

Как еще другой пример, создание определённых условий для аморфной формы соединения согласно формуле I или гидратных форм в атмосфере метанола приводит к кристаллическим сольватам с 2 молекулами метанола на молекулу соединения согласно формуле I.

Таким образом получают кристаллические формы, которые могут характеризоваться как тетрасольваты, которые имеют содержание растворителя между до примерно 100% воды (относится к 4 молекулам воды на молекулу соединения согласно формуле I, то есть относится к тетрагидрату) и содержанием растворителя до примерно 100% спирта (относится к 4 молекулам спирта на молекулу соединения согласно формуле I, то есть относится к тетраалкоголяту) и предпочтительно промежуточные соединения между ними.

Результаты дополнительно рассмотренны выше и/или ниже и в особенности обсуждены в табл. 1 и 2, данных ниже. Например, метастабильные кристаллические сольваты, представляющие собой смешанные дигидрат-диалкоголяты (относящиеся к 2 молекулам воды и 2 молекулам спирта на молекулу соединения согласно формуле I), позднее детально охарактеризованы как дигидрат-диметанолат и кристаллическая форма 81 и как дигидрат-диэтанолат и кристаллическая форма 82, соответственно, могут быть получены и обсуждены детально выше и/или ниже. Эти стехиометрические составы происходят и/или выведены из описанных здесь экспериментов динамической сорбции паров. Новые рентгеновские эксперименты доказывают, что метастабильные кристаллические сольваты также могут присутствовать как смешанные дигидрат-алкоголяты или конкретнее дигидрат-моноалкоголяты (относящиеся к 2 молекулам воды и 1 молекуле спирта на молекулу соединения согласно формуле I) в качестве дополнительных проявлений этих нестехиометрических классов псевдополиморфов, позднее детально охарактеризованных как дигидрат-метанолат, дигидрат-монометанолат и/или другое проявление кристаллической формы 81, и как дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат и/или другое проявление кристаллической формы 82, соответственно, могут быть получены и обсуждены детально выше и/или ниже.

Специальная ссылка в этом отношении дана на табл. 1 и 2, данные ниже и параграфы, относящиеся к ним.

Следующие таблицы показывают соответствующие расчетные гравиметрические содержания воды и/или метанола для тетрасольватов в диапазоне он тетрагидратов до тетраалкоголятов; в таком вычислении, применялись шаги целого числа в стехиометрическом составе сольвата на основании одной молекулы соединения согласно формуле I, и в общем четыре молекулы соответствующего растворителя или смеси растворителей в указанных тетрасольватах. Это может предпочтительно быть выражено следующими формулами:

[цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРЬе'ММе-\/а1)] ’ [Спирт],' (НгОЦ (с0£х£4и0£у

4), конкретнее:

[цикпо-(Агд-С1у-Авр-ОРЬе-М\Яе-\/а1)]' [Спирт],' [НгО](4__Х) с 0 £ х £ 4) (для взаимного превращения между тетрагидратами и тетраалкоголятами) или [цикпо-(Агд-С1у-Авр-0Рпе4ММе-\/а1)]' [Спирт],' [НгО](у) с0£у£4их£20.5. у их£ 1)

- 20 022831 (для взаимного превращения между тетрагидратами и дигидрат-алкоголятами или конкретнее дигидрат-моноалкоголятами). (* = знак умножения).

Таблица 1 (замена вода/метанол)

Эквиваленты метанола М	Эквиваленты воды М	Моляр- ная масса [г/моль]	Гравиметрическое содержание метанола [%]	гра ви метрическое содержание воды [%]	молярная масса сольвата относительно тетрагидрата Г%1
0	4	660.75	0.0	10.9	100.0%
1	3	674,77	4.7	8.0	102 1 %
2	2	688.79	9.3	5.2	104.2%
3	1	702.81	13.7	2.6	106.4%
4	0	716.83	17.9	0.0	108.5%
1	2	656.75	4.9	5.5	99.4
2	0	652.75	9.8	0.0	98.8

Таблица 2 (замена вода/этанол)

Эквива- ленты этанола [X]	Эквива- ленты воды (у]	молярная масса [г/моль]	Гравиметрическое содержание этанола (%]	Г равиметриеское содержание воды [%]	молярная масса сольвата относительные тетрагидрата [%1
0	4	660.75	0.0	10.9	100.0
1	3	688.80	6.7	7.8	104.3
2	2	716.85	12.9	5.0	108.5
3	1	744.90	18.6	2.4	112.7
4	0	772.95	23.8	0.0	117.0
1	2	670,78	6.9	5.4	101.5
2	0	680,81	13.5	0.0	103.0

В соответствующих экспериментах динамической сорбции паров, обсужденных здесь более детально, применяя пары метанола при 98% относительной насыщенности для Дигидрат-диметанолат/ кристаллической формы §1 при 25°С, начиная с тетрагидрата, было получено прибавление массы 9%. Это хорошо соответствует выше показанным результатам для тетраметанолата (вычислено 108,5 %, то есть 8,5% прибавления массы).

В соответствующих экспериментах динамической сорбции паров, обсужденных здесь более детально, применяя испарение этанола при 98% относительной насыщенности для дигидратдиэтанолат/кристаллической формы §2 при 25°С, начиная с тетрагидрата, было получено прибавление массы 17%. Это хорошо соответствует выше показанным результатам для тетраэтанолата (вычислено 117,0%, то есть 17,0% прибавления массы).

Как показано выше и/или ниже, тетрасольваты согласно изобретению предпочтительно являются превращаемыми, более предпочтительно превращаемыми, по существу, в чистые тетрагидраты и, по существу, чистые тетраалкоголяты и теоретически все промежуточные соединения между ними и предпочтительно их десольваты (показывая низкое содержание воды и/или спирта), предпочтительно представленные примерами: смешанные дигидрат-диалкоголяты, которые обсуждены детально выше и/или ниже, и дигидрат-алкоголяты или дигидрат-моноалкоголяты (которые описаны формулой [цикло-(Аг§-С1у-А8рПРЬе-№Ме-Уа1)]-[Спирт]_х-[Н₂О](_у) с 0 < у < 4 и х < 2-0,5-у и х < 1), и конкретнее §1 и/или §2.

Поскольку такие тетрасольваты имеют очень подобные структурные особенности, например кристаллографические параметры, аналитические данные и/или физические свойства, а также являются превращаемыми, ясно, что такие тетрасольваты из класса или подкласса кристаллических форм согласно изобретению и/или твердых форм согласно изобретению.

Соответственно, тетрасольваты являются предпочтительным объектом настоящего изобретения согласно изобретению, предпочтительно тетрасольваты как охарактеризовано в этом документе.

Ввиду ясности, тетрасольваты, которые содержат три или более эквивалента воды (то есть имеют содержание воды >75 мол.%, в пересчете на общее количество растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме) и содержат менее, чем один эквивалент одного или больше растворителей отличимых от воды, предпочтительно менее, чем один эквивалент одного или больше спиртов, предпочтительно выбранных из метанола и этанола, предпочтительно упоминаются как гидраты, гидраты согласно изобретению или гидрат-тетрасольваты.

Ввиду ясности, тетрасольваты, которые содержат близко к четырем эквивалентам воды (то есть имеют содержание воды >90 мол.% и предпочтительно >95 мол.%, в пересчете на общее количество растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме) предпочтительно упоминаются как тетрагидраты или тетрагидраты согласно изобретению.

Ввиду ясности, тетрасолызаты, которые содержат один или больше эквивалентов спирта (то есть имеют содержание спирта 25 мол.% или выше, в пересчете на общее количество растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме) предпочтительно упоминаются как алкоголяты, алкоголяты согласно изобретению или алкоголят-тетрасольваты. Примерами таких алкоголятов или алкоголят-тетрасольватов являются метанолат и/или этанолат (или метанолат-тетрасольват и/или этанолаттетрасольват) согласно изобретению.

Ввиду ясности, тетрасольваты, которые содержат близко к четырем эквивалентам одного или больше спиртов (то есть имеют общее содержание спирта >90 мол. % и предпочтительно >95 мол.%, в

- 21 022831 пересчете на общее количество растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме) предпочтительно упоминаются как тетраалкоголяты или тетраалкоголяты согласно изобретению. Примерами таких тетраалкоголяты являются тетраметанолат и/или тетраэтанолат или тетраметанолат и/или тетраэтанолат согласно изобретению.

Еще два тетрасольвата, которые могут быть описаны как спиртовые сольваты, алкоголяттетрасольваты или их десольваты или более предпочтительно описаны как дигидрат-диалкоголяты, дигидрат-алкоголяты или дигидрат-моноалкоголяты, описаны ниже:

Предпочтительно, тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, температурой плавления/разложения >205°С, более предпочтительно 210±5°С температурой плавления/разложения °С или выше, и в особенности 210±5°С температурой плавления/разложения. Предпочтительно указанная температура плавления/разложения, полученная для тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно полученная для дигидрат-диметанолата, дигидрат-метанолата, дигидрат-моноэтанолата, диметанолата и/или их десольватов и в особенности полученная для кристаллической формы 81 составляет <250°С.

Температура плавления/разложения и/или поведение при термическом воздействии, описанные здесь, предпочтительно определены ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). Способы ДСК и/или ТГА или общие термоаналитические способы и подходящие устройства для их определения известны в данной области техники, например из Еигореап Рйаттасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34, где описаны стандартные методики. Более предпочтительно, для температур плавления/разложения или поведения и/или термоанализа в основном, применяются Мей1ет То1ейо И8С 821 и/или Мей1ет То1ейо ТСА 851, предпочтительно как описано в Еигореап Рйаттасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34.

Измерения ДСК и ТГА, показывающие термический анализ (Мей1ет-То1ебо И8С 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин; Мей1ет-То1ебо ТСА 851, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин) и температуры плавления/разложения, данные выше, показаны на фиг. 8 и 9.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 6 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 9 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данные ниже:

№	Ц±0.1 ГА1	°2 Θ (Со-Καο излучение) ± 0.1	индексы Миллера
м	к	I
1	13.05	7.9	0	2	0
2	12.47	8.3	0	1	1
5	7.88	13.1	1	0	-1
7	7.60	13.6	1		-1
8	7.41	13.9	0	3	1
9	7.09	14.5	0	0	2
10	6.51	15.8	0	4	0
11	6.23	16.5	0	2	2
12	5.92	17.4	0	4	1
13	4.89	21.1	0	5	1
14	4.80	21.5	0	4	2

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракциейболее предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 8 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 12 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже:

- 22 022831

№	□ [А]	2 Θ (Со-Ка0 излучение) ± 0.1’	индексы Миллера
И	к	I
11	6.23	16.5	0	2	2
12	5,92	17.4	0	4	1
13	4.89	21.1	0	5	1
14	4.80	21.5	0	4	2

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 10 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 12 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данные ниже :

№	ϋ±0.1 [А]	'2 θ (Со-Κα излучение) ± 0.1’	индексы Миллера
ь	к	I
0	14.20	7.3	0	0	1
1	13.05	7.9	0	2	0
2	12.47	8.3	0	1	1
3	9.62	10.7	0	2	1
4	8.81	11.7	1		0
5	7.88	13.1	1	0	-1
6	7.74	13.3	1	0	1
7	7.60	13.6	1	1	-1
8	7.41	13.9	0	3	1
9	7.09	14.5	0	0	2
10	6.51	15.8	0	4	0
11	6.23	16.5	0	2	2
12	5.92	17.4	0	4	1
13	4.89	21.1	0	5	1
14	4.80	21.5	0	4	2

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы 81 показана на фиг. 10.

ПРД диаграмма может быть успешно проиндексирована соответственно следующей моноклинной элементарной ячейки (группа симметрии Р21): а = 9,4 А, Ь = 25,9 А, с = 14,1 А (±0,1 Α), β = 91,2° (±0,1), V ~ 3430 (± 10) А³.

Порошковая рентгеновская дифракция и более предпочтительно дифракционная рентгенбграмма предпочтительно выполнены или определены как описано в этом документе и в особенности выполнены или определены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап Рйагтасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и еще более предпочтительно получены с параметрами Си-Ка излучение и/или λ = 1,5406 А, предпочтительно на дифрактометре 8Юе 81аШР 611 КЬ.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи структурных данных рентгеноструктурного анализа, например, структурных данных рентгеноструктурного анализа, полученных на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и детектором ССЭ. предпочтительно, применяя Мо Κ_α излучение, предпочтительно при температуре 298±5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСайЬиг от ОхГогй ИГГгасйоп, укомплектованном графитовым монохроматором и детектором ССИ, применяя Мо Κ_α излучение при около 298 К.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 3 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках: 3311 см^-1 (8), 2965 см^-1 (т), 2875 см^-1 (ет), 1668 см^-1 (8), 1542 см^-1 (8), 1396 см^-1 (т), 1028 см^-1 (ет), 707 см^-1 (т).

Более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

- 23 022831

3311 см^-1 (5), 3067 см^-1 (т), 2965 см^-1 (т), 2937 см^-1 (т), 2875 см^-1 (\\). 1668 см^-1 (5), 1542 см^-1 (5), 1456 см^-1 (т), 1396 см^-1 (т), 1028 см^-1 (ν), 707 см^-1 (т).

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

* 5 = сильная (коэффициент пропускания предпочтительно <50%), т = средняя (предпочтительно 50% < коэффициент пропускания <70%), ν = слабая (коэффициент пропускания предпочтительно >70%).

ИК или инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен, применяя пеллеты КВг как образец способа приготовления.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получены ИК-спектроскопией с Фурьепреобразованием, данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РНагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.24. Для измерения ИК-спектра с Фурье-преобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгикег Уес(ог 22. ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ8.

ИК-спектр с Фурье-преобразованием тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно дигидрат-диметанолата, дигидрат-метанолата, дигидрат-моноэтанолата, диметанолата и/или их десольватов, и в особенности кристаллической формы 81 представлен на фиг. 11.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раман-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 5 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 8 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3067 см^-1 (ν), 2936 см^-1 (5), 1668 см^-1 (т), 1606 см^-1 (ν), 1446 см^-1 (ν), 1338 см^-1 (ν), 1203 см^-1 (ν), 1033 см^-1 (ν), 1004 см^-1 (5), 904 см^-1 (т), 624 см^-1 (ν).

Более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раман-спектроскопии, включающими один или больше расположений (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 12 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3067 см^-1 (ν), 2936 см^-1 (5), 1668 см^-1 (т), 1606 см^-1 (ν), 1585 см^-1 (ν), 1446 см^-1 (ν), 1338 см^-1 (ν), 1203 см^-1 (ν), 1123 см^-1 (ν), 1033 см^-1 (ν), 1004 см^-1 (5), 904 см^-1 (т), 824 см^-1 (ν), 624 см^-1 (ν), 523 см^-1 (ν).

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

= сильная (относительная Раман интенсивность предпочтительно >0,04), т = средняя (предпочтительно 0,04 > относительная Раман интенсивность > 0,02), ν = слабая (относительная Раман интенсивность предпочтительно < 0,02).

Раман-спекстры или спектры Рамана с Фурье-преобразованием предпочтительно получены, применяя алюминиевые кюветы в качестве держателей образца для соответствующей твердой формы.

Данные Раман-спектроскопии предпочтительно получены путем Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием, данные Раман-спектроскопии или данные Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РНагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.48. Для измерения Раман-спектров с Фурье-преобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгикег КЕ8 100. Раман-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ8.

Раман-спектр с Фурье-преобразованием тетрасольватов согласно изобретению и в особенности кристаллической формы 81 представлен на фиг. 12.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиметанолат, дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 81 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, экспериментами динамического испарения, применяя пары воды и/или пары метанола. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методик как описано в Ро1Г НППкег, 'Ро1утогрЙ15т ίη (Не РНагтасеиПса1 ШйшНу', \УПеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: \Уа1ег Уароиг 8огрйоп, и ссылки на нее).

- 24 022831

Поведение сорбции паров воды тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно дигидрат-диметанолата, дигидрат-метанолата, дигидрат-моноэтанолата, диметанолата и/или их десольватов, и в особенности кристаллической формы §1 показывает потерю массы приблизительно 8 мас.% в первом цикле десорбции (которая немного ниже, чем наблюдаемое прибавление массы метанола в эксперименте сорбции паров метанола). В результате адсорбции паров воды, в кристаллической решетке наблюдается ассоциация молекул воды, с максимальным прибавлением массы приблизительно 8 мас.% при росте ов. Во втором цикле десорбции наблюдается общая потеря массы приблизительно 9,9 мас.%. Для дигидрат Ди-Метанолата соединения формулы I, вычисленное содержание метанола равно 9,3 мас.%. Форма §1 как может быть показано, являются термодинамически стабильной формой в атмосфере 100% паров метанола. Изотерма сорбции паров воды (25°С) кристаллической формы §1 (§М§ ЭУ§ Ш1ппБс) представлен на фиг. 13. Изотерма сорбции паров метанола (25°С) гидратной формы для формы §1 (§М§ ЭУ§ Абуайаде) фиг. 14.

Таким образом, кристаллическая форма §1 представляет собой кристаллическую метанольную сольватную форму или смешанную вода/метанол сольватную форму, предпочтительно выбранную из дигидрат-метанолат, дигидрат-моноэтанолат, диметанолат и/или их десольватов, которые могут быть получены например, сорбцией паров метанола, предпочтительно сорбцией паров метанола, начиная с гидратной структуры, такой как гидраты согласно изобретению и в особенности тетрагидрат согласно изобретению, то есть кристаллическая форма §3. С кривой сорбции паров метанола как показано на фиг. 13 и как рассмотрено выше, может быть заметно, что при росте парциального давления метанола, приблизительно 9 мас.% метанола поглощаются образцом.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма §2 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, температурой плавления/разложения >205°С, более предпочтительно 210±5°С температурой плавления/разложения °С или выше, и в особенности 210±5°С температурой плавления/разложения. Предпочтительно, указанная температура плавления/разложения, полученная для тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно дигидрат-диэтанолата, дигидрат-этанолата, дигидрат-моноэтанолата, диэтанолата и/или их десольватов, и в особенности полученная для кристаллической формы §2 составляет < 250°С.

Температуры плавления/разложения и/или поведение при термическом воздействии, описанные здесь, предпочтительно определены ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). Способы ДСК и/или ТГА или общие способы термоанализа и подходящие устройства для их определения известны в данной области техники, например из Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34, где описаны стандартные методики. Более предпочтительно, для температур плавления/разложения или поведения и/или термоанализа в основном, применяются Мей1ег То1ебо Э§С 821 и/или МеЙег То1ебо ТОА 851, предпочтительно как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34.

Измерения ДСК и ТГА, показывающие термический анализ (Мей1ег-То1ебо Э§С 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин; Мей1ег-То1ебо ТОА 851, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин) и температуры плавления/разложения, данные выше, показаны на фиг. 15 и 16.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма §2 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 3 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 5 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже: а)

№	ϋ ± 0.1 [А1	'2 Θ (Со-Каэ излучение) ± 0.1'	индексы Миллера
ή	к	I
1	13.32	7.7	2	0	0
2	12.89	8.0	1	1	0
4	7,87	13.1	0	1	1
5	7.54	13.6	1	1	1
6	7.36	14.0	0	2	0
9	4 82	21.3	1	3	0
10	4.58	22.5	1	0	2

или более предпочтительно Ъ)

№	ϋ±0.1 [А]	'2 θ (Си-Кв0 излучение) ± 0.1°	индексы Миллера
к	!	№
1	13.32	7.7	2	0	0
2	12.89	8.0	1	1	0
4	7.87	13.1	0	1	1
5	7.54	13.6	1	1	1
6	7.36	14.0	0	2	0
9	4.82	21.3	3	2	1
10	4.58	22.5	1	0	2

- 25 022831

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 82 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией, более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 4 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 6 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже: а)

или более предпочтительно Ь)

№	О[А]	°2 Θ (Си-Ка0 излучение) ± 0.1°	индексы Миллера
к	[	м
1	13.32	7.7	2	0	0
2	12.89	8.0	1	1	0
4	7.87	13,1	0	1	1
5	7.54	13.8	1	1	1
6	7.36	14.0	0	2	0
7	5.01	20.6	5	1	0
9	4.82	21.3	3	2	1
10	4.58	22.5	1	0	2

Предпочтительно, тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 82 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 10 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 12 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже : а)

№	ϋ±0.1 [А]	'2 0 (Со-Κα, излучение) + 0.1°	индексы Миллера
Ь	к	I
0	14.73	6.9	0	1	0
1	13.32	7.7	2	0	0
2	12.89	8.0	1	1	0
3	8.78	11.7	1	0	1
4	7.87	13.1	0	1	1
5	7.54	13.6	1	1	1
6	7.36	14.0	0	2	0
7	7.10	14.5	1	2	0
8	5.01	20.6	5	1	0
№	Ц + 0.1 [А]	“2 0 (Со-Κα, излучение) ± О.Г	индексы Миллера
ή	к	I
9	4.82	21.3	1	3	0
10	4.58	22.5	1	0	2
11	4.38	23.6	1	1	2
12	4.28	24.1	1	3	1
13	3.81	27.1	4	0	2
14	3.69	28.0	4	1	2

или более предпочтительно Ь)

- 26 022831

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы §2 показана на фиг. 17.

ПРД диаграмма может быть успешно проиндексирована следующей орторомбической элементарной ячейкой (группа симметрии Р2₁2₁2₁): а = 9,3 А, Ь = 26,6 А, с = 14,7 А (± 0,1 А), V ~ 3600 (± 10) А³.

Порошковая рентгеновская дифракция и более предпочтительно дифракционная рентгенограмма предпочтительно выполнены или определены как описано в этом документе и в особенности выполнены или определены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и еще более предпочтительно получены с параметрами Си-Και излучение и/или λ = 1,5406 А, предпочтительно на дифрактометре §1ое §1аФР 611 КЬ.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма §2 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи структурных данных рентгеноструктурного анализа, например, структурных данных рентгеноструктурного анализа, полученных на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и детектором ССГО. предпочтительно, применяя Мо Κ_α излучение, предпочтительно при температуре 298±5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСаЬЬит от О.хГогб ОШтасйоп, укомплектованном графитовым монохроматором и детектором ССЭ, применяя Мо Κ_α излучение при около 298 К.

Согласно полученным структурным данным рентгеноструктурного анализа тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидрат-диэтанолат, дигидрат-этанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма §2, кристаллизованы в орторомбической группе симметрии Р 2₁2₁2₁ с параметрами кристаллической решётки а = 9,3 А, Ь = 26,3 А, с = 13,7 А (± 0,1 А) и размер элементарной ячейки предпочтительно составляет 3351 (±10) А³.

Из монокристаллической структуры очевидно, что форма §2 представляет тетрасольват согласно изобретению и конкретнее смешанный этанол-водный сольват, а еще конкретнее дигидратмоноэтанолат.

Монокристаллическая рентгеновская структура изображена на фиг. 32.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма §2 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 3 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3306 см^-1 (5), 2968 см^-1 (т), 1668 см^-1 (5), 1546 см^-1 (5), 1395 см^-1 (т), 1223 см^-1 (те), 1049 см^-1 (те), 705 см^-1 (те).

Более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма §2 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 6 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3306 см^-1 (5), 2968 см^-1 (т), 2872 см^-1 (т), 1668 см^-1 (5), 1546 см^-1 (5), 1452 см^-1 (те), 1395 см^-1 (т), 1223 см^-1 (те), 1086 см^-1 (те), 1049 см^-1 (те), 746 см^-1 (те), 705 см^-1 (те).

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

* 5 = сильная (коэффициент пропускания предпочтительно <50%), т = средняя (предпочтительно 50% < коэффициент пропускания < 70%), те = слабая (коэффициент пропускания предпочтительно >70%).

ИК или инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен, применяя пеллеты КВг как образец способа приготовления.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получены ИК-спектроскопией с Фурьепреобразованием, данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬаттасоре1а 6^е Издание глава 2.02.24. Для измерения ИК-спектра с Фурье-преобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгикег Vесΐο^ 22. ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ§.

ИК-спектр с Фурье-преобразованием тетрасольватов согласно изобретению и в особенности кристаллической формы §2 представлен на фиг. 18.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению и более предпочтительно дигидрат- 27 022831 диэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, в особенности кристаллическая форма 32 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раманспектроскопии, включающими одно или больше расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 5 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 8 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3068 см^-1 (те), 2934 см^-1 (8), 1668 см^-1 (те), 1606 см^-1 (те), 1449 см^-1 (те), 1337 см^-1 (те), 1204 см^-1 (те), 1120 см^-1 (те), 1004 см^-1 (т), 904 см^-1 (те), 825 см^-1 (те), 624 см^-1 (те), 521 см^-1 (те).

Более предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат, диэтанолат и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 32 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раман-спектроскопии, включающими один или больше расположений (±2 см^-1), данных ниже, более предпочтительно включающими 9 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, еще более предпочтительно включающими 12 или более расположений полос (±2 см^-1), данных ниже, и в особенности включающими все расположения полос (±2 см^-1), данные ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, данными в скобках:

3068 см^-1 (те), 2934 см^-1 (8), 1668 см^-1 (те), 1606 см^-1 (те), 1586 см^-1 (те), 1449 см^-1 (те), 1337 см^-1 (те), 1204 см^-1 (те), 1120 см^-1 (те), 1033 см^-1 (те), 1004 см^-1 (т), 904 см^-1 (те), 825 см^-1 (те), 624 см^-1 (те), 521 см^-1 (те).

Относительные интенсивности, данные в скобках, предпочтительно определяются в следующем виде:

''8'' = сильная (относительная Раман интенсивность предпочтительно >0,04), т = средняя (предпочтительно 0,04 > относительная Раман интенсивность >0,02), те = слабая (относительная Раман интенсивность предпочтительно <0,02).

Раман-спекстры или спектры Рамана с Фурье-преобразованием предпочтительно получены, применяя алюминиевые кюветы в качестве держателей образца для соответствующей твердой формы.

Данные Раман-спектроскопии предпочтительно получены путем Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием, данные Раман-спектроскопии или данные Раман-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РНагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.48. Для измерения Раман-спектров с Фурье-преобразованием, предпочтительно применяется спектрометр Вгикег КЕ3 100. Раман-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ3.

Раман-спектр с Фурье-преобразованием тетрагидратов согласно изобретению, более предпочтительно дигидрат-диэтанолата, дигидрат-этанолата, дигидрат-моноэтанолата, диэтанолата и/или их десольватов, и в особенности кристаллической формы 32 представлен на фиг. 19.

Предпочтительно тетрасольваты согласно изобретению, более предпочтительно дигидратдиэтанолат, дигидрат-этанолат, дигидрат-моноэтанолат,д и/или их десольваты, и в особенности кристаллическая форма 32 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, экспериментами динамического испарения, применяя пары воды и/или пары метанола. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методик как описано в Ко1Г НПйкег, 'Ро1утогр1Й8т ίη (Не РНагтасеиНса1 1пби81гу', №Пеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: №а(ег Уароиг 3огрНоп, и ссылки на нее).

Поведение сорбции паров воды тетрасольватов согласно изобретению, более предпочтительно дигидрат-диэтанолата, дигидрат-этанолата, дигидрат-моноэтанолата, диэтанолата и/или их десольватов, и в особенности кристаллической формы 32 показывает потерю массы приблизительно 6,5 мас.% в первом цикле десорбции (которое менее, чем наблюдаемое прибавление массы этанола в эксперименте сорбции паров этанола). В результате адсорбции паров воды, в кристаллической решетке наблюдается ассоциация молекул воды, с максимальным прибавлением массы приблизительно 6,4 мас.% при росте ОВ. Во втором цикле десорбции наблюдается общая потеря массы приблизительно 9,2 мас.%. Для дигидрат-диэтанолата соединения формулы I, вычисленное содержание этанола равно 12,5 мас.%. Форма 32 как может быть показано, являются термодинамически стабильной формой в атмосфере 100% паров этанола. Изотерма сорбции паров воды (25 °С) кристаллической формы 32 (3М3 ЭУ3 Ιη1τίη8κ) представлена на фиг. 20. Изотерма сорбции паров этанола (25°С) гидратной формы для формы 32 (3М3 ЭУ3 АбмаШаде) представлен на фиг. 21.

Таким образом, кристаллическая форма 32 представляет собой кристаллическую этанольную сольватную форму или смешанную вода/этанол сольватную форму, предпочтительно выбранную из дигидратэтанолата, дигидрат-моноэтанолата, диэтанолата и/или их десольватов, которые могут быть получены например, сорбцией паров этанола, предпочтительно сорбцией паров этанола, начиная с гидратной структуры, такой как гидраты согласно изобретению и в особенности тетрагидрат согласно изобретению, то есть кристаллическая форма 33. С кривой сорбции паров этанола как показано на фиг. 21 и как рас- 28 022831 смотрено выше, может быть заметно, что при росте парциального давления этанола, приблизительно 17 мас.% этанола поглощаются образцом.

Как может быть отмечено из данных, представленных и обсужденных здесь, сольваты и в особенности тетрасольваты соединения формулы I из класса новых кристаллических форм (дополнительно также называемые псевдополиморфные формы или аббревиатурой ПП) базирующиеся на том же самом структурном типе, имея очень подобные физические свойства и являющиеся легко превращаемыми, предпочтительно с потенциально получаемыми всеми переходными формами и особенно с потенциально получаемыми всеми переходными формами между псевдополиморфными формами, описанными здесь.

Подобие структурного типа дополнительно показано наложением кривой ПРД диаграмм трех выбранных псевдополиморфов 51, 52 и 53, данных на фиг. 22. Может быть заметно, что все три выбранные псевдополиморфы показаны очень подобным ПРД диаграммами, и, кроме того, приводят в основном к тем же самым элементарным ячейкам, поскольку замена воды метанолом или этанолом приводит только к небольшому расширению элементарных ячеек и таким образом к небольшому увеличению объема элементарной ячейки. Как ожидалось из молярных объёмов растворителей, это является более явным для этанольного сольвата, чем для метанольного сольвата.

В присутствии спиртов, предпочтительно метанола, и/или этанола, и/или воды, присутствующих в различных концентрациях или парциальных давлениях, легко происходит взаимное превращение в пределах псевдополиморфного класса, включающего сольваты и в особенности тетрасольваты согласно изобретению. Поскольку спирты, предпочтительно метанол и/или этанол, являются полезными растворителями в производственном процессе, использование псевдополиморфов предпочтительно является выгодной для получения соединения формулы I в кристаллической твердотельной модификации, показывающей полезно высокую растворимость, объединенную с хорошей кристалличностью.

Сольваты и в особенности тетрасольваты в пределах псевдополиморфного класса или системы являются кристаллическими и предпочтительно показывают выгодных твердотельную стабильность без потери начальной структуры циленгитида по сравнению с ранее описанной аморфной твердой формой. Указанный класс псевдополиморфных форм, описанных здесь, показывает неожиданно высокую растворимость, в особенности в водной среде, что делает их особенно пригодными для приготовления жидких составов. Дополнительно указанный класс полиморфных форм показывает выгодно уменьшенную гигроскопичность по сравнению с ранее известной аморфной формой.

Растворимость тетрагидрата Формы 53 в различных растворителях:

Растворитель	Растворимость
НгО	21.6 мг/мл
физиологический раствор
ЫаС1	21.1 мг/мл
буфер рН 7.4	24.4 мг/мл
Н2О/МеОН (1:1)	12.8 мг/мл
Н2О/ЕЮН (1:1)	13.0 мг/мл
НгОЛРгОН (1:1)	22.9 мг/мл
НгО/Ацетон (1:1)	22.7 мг/мл
НгО/Ацетонитрил (1:1)	24.3 мг/мл

Комбинация уменьшенной гигроскопичности, хорошей растворимости и хорошей кристалличности приводит к превосходным свойствам по сравнению с аморфной фазой. В сравнении очистка, обработка и применение в работе аморфной формы является очень трудной из-за, например, очень высокой гигроскопичности и низкой стабильности аморфной твердой формы.

Кроме того, псевдополиморфные формы и/или ангидраты или ансольваты согласно изобретению показывают улучшенную физическую и/или химическую стабильность по сравнению с аморфной фазой, предпочтительно приводя к уменьшенному формированию продуктов разложения во время хранения, например гидролизом. Эта улучшенная гидролитическая стабильность твердой формы согласно изобретению и в особенности кристаллических форм согласно изобретению, как полагают, вызвана уменьшением следовых количеств ионных примесей, которые обычно присутствуют в аморфной форме уровня техники.

В результате все такие факторы, обсужденные здесь, как полагают, составляют выгодно улучшенную стабильность твердого состояния твердой формы согласно изобретению, кристаллических форм согласно изобретению и в особенности сольватов и/или ангидратов или ансольватов согласно изобретению.

Дополнительно все такие факторы, обсужденные здесь, как полагают, составляют выгодно улучшенную стабильность лекарственных средств согласно изобретению, которые содержат твердую форму согласно изобретению, предпочтительно кристаллические формы согласно изобретению и в особенности сольваты и/или ангидраты или ансольваты согласно изобретению, приводя например, к более длинному сроку годности, благодаря высокой термостабильности и/или стабильности при хранении.

Предпочтительным объектом изобретения является твердая форма как описано выше и/или ниже для лечения болезней.

Болезни, относящиеся к этому, предпочтительно выбраны из группы, включающей раковые болез- 29 022831 ни, ангиогенез или ангиогенные болезни, аутоиммунные болезни, воспалительные болезни и офтальмологические болезни, и более предпочтительно из группы, включающей рак мозга, рак легких, рак головы и шеи, рак молочной железы и рак предстательной железы, и метастазы, вследствие этих болезней, артрит, ревматоидный артрит, псориаз, ретинопатия, диабетическая ретинопатия, атеросклероз, дегенерация жёлтого пятна и возрастная дегенерация жёлтого пятна.

В особенности предпочтительной является твердая форма как описано выше и/или ниже для лечения болезней, выбранных из раковых болезней.

В особенности предпочтительной является твердая форма как описано выше и/или ниже для лечения раковых болезней, при чем раковые болезни выбраны из группы, включающей рак мозга, рак легких, рак головы и шеи, рак молочной железы и рак предстательной железы, и метастазы, вследствие этих болезней.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ лечения раковых болезней у пациента, включающий введение упомянутому пациенту твердой формы, как описано выше и/или ниже.

В особенности предпочтительным является способ как описано выше, где раковые болезни выбраны из одной или больше групп болезней, описанных выше.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение твердой формы согласно изобретению для производства лекарственного средства для лечения болезней. Предпочтительно болезни выбраны из одной или больше групп болезней, описанных выше.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение твердой формы, главным образом содержащей или содержащей одну или больше кристаллических форм согласно изобретению, для производства лекарственного средства для лечения болезней, предпочтительно болезней, как описано в этом документе.

Еще более предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение твердой формы, главным образом содержащей или содержащей одну или больше кристаллических форм, выбранных из группы, включающей кристаллическую форму А1, кристаллическую форму §1, кристаллическую форму §2 и кристаллическую форму §3, и их смеси, для производства лекарственного средства для лечения болезней, предпочтительно болезней, как описано в этом документе.

В особенности предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение твердой формы, главным образом содержащей или содержащей кристаллическую форму А1 или кристаллическую форму §3, или их смеси, для производства лекарственного средства для лечения болезней, предпочтительно болезней, как описано в этом документе.

Неожиданно твердая форма согласно изобретению и в особенности одна или больше кристаллических форм согласно изобретению могут быть получены путем контактирования соединения согласно формуле I с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ получения или производства твердой формы согласно изобретению и в особенности получения или производства одной или больше кристаллических форм согласно изобретению, включающий контактирование соединения согласно формуле I с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей, и выделение твердой формы согласно изобретению, полученной путем такого контактирования, из указанного растворителя или смеси растворителей.

Упомянутое выделение из указанного растворителя или растворителей предпочтительно достигается путем

ί) кристаллизации и/или осаждения твердой формы согласно изобретению из указанного растворителя или смеси растворителей, и/или тт) отделение твердой формы согласно изобретению из указанного растворителя, предпочтительно путем физических способов, таких как фильтрование или центрифугирование, или альтернативно путем седементации и/или декантирования.

Несмотря на это, в уровне техники известно множество технологий разделения для достижения твердого/жидкого разделения. Предпочтительно любые из них могут быть успешно применены для указанного разделения.

Предпочтительно твердая форма согласно изобретению и в особенности одна или больше кристаллических форм согласно изобретению могут быть получены начиная с твердой формы соединения согласно формуле I, которая является главным образом не содержащей или предпочтительно не содержащей одну или больше кристаллических форм согласно изобретению, и затем проводят ее контактирование с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей.

Альтернативно предпочтительно твердая форма согласно изобретению и в особенности одна или больше кристаллических форм согласно изобретению могут быть получены начиная с раствора соединения согласно формуле I, который является главным образом не содержащим или предпочтительно не содержащим одну или больше кристаллических форм согласно изобретению, и затем проводят его контактирование с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонным

- 30 022831 растворителем или смесью растворителей, или переход указанного раствора соединения согласно формуле I, который главным образом не содержит или предпочтительно не содержит одну или больше кристаллических форм согласно изобретению в указанном растворителе или смеси растворителей, предпочтительно указанном полярном и/или протонном растворителе или смеси растворителей.

В основном, чтобы получить твердую форму согласно изобретению и/или одну или больше кристаллических форм согласно изобретению, контактирование с указанным растворителем или смесью растворителей, предпочтительно указанным полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей или контактирование с указанным растворителем или смесью растворителей, предпочтительно указанным полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей сопровождается стадией выделения, в которой твердая форма согласно изобретению и/или одна или больше кристаллических форм согласно изобретению могут быть получены в твердом состоянии.

Контактирование или контакт в этом отношении предпочтительно означает контактирование в самом широком смысле, таком как находиться в присутствии. Соответственно, примеры контактирования или контакта с указанным растворителем или смесью растворителей включают, но не ограничиваются ими, растворение или частичное растворение в указанном растворителе или смеси растворителей, суспендирование в указанном растворителе или смеси растворителей, взбалтывание в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, растирание с или в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, выдерживание в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, нагревание в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, охлаждение в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей.

Предпочтительный способы контактирования или контакта в этом отношении предпочтительно выбраны из группы, включающей растворение или частичное растворение в указанном растворителе или смеси растворителей, взбалтывание в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, растирание с или в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, нагревание или охлаждение, предпочтительно нагревание в присутствии указанного растворителя или смеси растворителей, кристаллизацию или перекристаллизацию из указанного растворителя или смеси растворителей и/или осаждение из указанного растворителя или смеси растворителей.

Особенно предпочтительный способ контактирования в этом смысле включает растворение, в основном растворение или суспендирование исходного материала соединения формулы I и/или его соли в (первом) полярном и/или протонном растворителе или смеси растворителей, предпочтительно сопровождаемое перекристаллизацией, кристаллизацией и/или осаждением продукта, образованного из указанного растворителя или смеси растворителей, который является предпочтительно твердой формой согласно изобретению. Предпочтительно перекристаллизация, кристаллизация и/или осаждение образованного продукта вызывается или облегчается охлаждением и/или добавлением дополнительного (или второго) растворителя или смеси растворителей, предпочтительно дополнительного растворителя или смеси растворителей, имеющих различную полярность и более предпочтительно имеющих более низкую полярность чем (первый) растворитель или смесь растворителей, в которой было начато контактирование.

Другой особенно предпочтительный способ контактирования в этом смысле включает образование суспензии исходного материала соединения формулы I, как описано выше и/или ниже, и полярного и/или протонного растворителя или смеси растворителей, и взбалтывание и/или встряхивание указанной суспензии, предпочтительно в течение времени реакции как описано здесь и при температуре реакции или температуре переработки как описано здесь. Это процесс предпочтительно также упоминается как преобразование суспензии.

Подходящие растворители и смеси растворителей для применения в способах и/или процессах согласно изобретению известны в уровне техники. Предпочтительные растворители и смеси растворителей предпочтительно выбраны из группы, включающей органические растворители, воду, солевые растворы, буферные растворы и их смеси.

Термины полярный и/или протонный растворитель или смесь растворителей известны и понятны специалистам в данной области техники.

Примеры полярных и/или протонных растворителей включают, но не ограничены ими, воду, солевой раствор или физиологический раствор ЫаС1, фосфатный буферный раствор, низшие спирты, такие как одноатомные спирты, диолы или триолы, имеющие 1-6 атомов углерода, низшие кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, ацетонитрил, пропионитрил, ДМФ, ДМСО и подобное. Предпочтительные полярные и/или протонные растворители выбраны из группы, состоящей из воды, солевого раствора, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, ацетона, ацетонитрила, пропионитрила, ДМФ и ДМСО.

Примеры полярных и/или протонных смесей растворителей включают, но не ограничиваются ими, смеси данных выше полярных и/или протонных растворителей, более предпочтительно смеси воды с одним или больше вышеупомянутыми полярными и/или протонными растворителями кроме воды, смеси солевого раствора или физиологического раствора ЫаС1 или фосфатного буферного раствора с одним или больше вышеупомянутыми полярными и/или протонными растворителями.

Предпочтительные полярные и/или протонные смеси растворителей выбраны из группы, включающей смеси воды с метанолом, этанолом и/или изопропанолом, смеси метанола, этанола и/или изопропанола, смеси ацетона с водой и/или ацетонитрилом, смеси метанола с ацетоном, ацетонитрилом

- 31 022831 панола, смеси ацетона с водой и/или ацетонитрилом, смеси метанола с ацетоном, ацетонитрилом и/или водой, и смеси этанола с ацетоном, ацетонитрилом, и предпочтительно также выбраны из вышеупомянутых смесей, в которых вода заменяется солевым раствором, физиологическим раствором ЫаС1, или фосфатным буферным раствором. Предпочтительными из указанных смесей являются смеси, включающие все растворители, предпочтительно в основном, состоящие из 2, 3 или 4 из данных растворителей. Особенно предпочтительными из указанных смесей являются смеси, которые включают, по крайней мере 5% и особенно по крайней мере 10% каждого растворителя, содержащегося в смеси.

Примеры предпочтительных растворителей и/или смесей растворителей в этом отношении выбраны из группы, включающей воду, метанол, этанол, изопропанол, и их смеси, более предпочтительно выбраны из группы, включающей воду, метанол, этанол, и их смеси.

В указанном способе производства твердой формы согласно изобретению, исходный материал соединения формулы I предпочтительно выбран из группы, включающей

a) аморфную или по большей части аморфную форму соединения формулы I,

b) соль присоединения кислоты или соль присоединения основания соединения формулы I,

c) аморфную или по большей части аморфную твердую форму соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соединения формулы I и

Ь) раствор необработанного соединения формулы I и/или его соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно полученного из синтеза упомянутого соединения и/или его соли, и их смеси.

Дополнительно неожиданно было найдено, что одна первая кристаллическая форма согласно изобретению может переходить в одну или больше другие кристаллические формы согласно изобретению, предпочтительно обратимо. К тому же, было найдено, что одна первая смесь одной или больше кристаллических форм согласно изобретению могут или переходить во вторую смесь кристаллических форм согласно изобретению, которая отличается от указанной первой смеси, или в чистую или по существу чистую отдельную кристаллическую форму согласно изобретению.

Соответственно, изобретение также обеспечивает способ перехода одной первой твердой формы согласно изобретению, включающей один или больше первых кристаллических форм, во вторую твердую форму согласно изобретению, включающую одну или больше вторых кристаллических форм. Этот способ предпочтительно может быть осуществлен таким же путем и предпочтительно применяя тот же самый растворитель и/или смеси растворителей как способ производства, описанный выше и/или ниже, но применяя (первую) твердую форму согласно изобретению в качестве исходного материала способа.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ производства или перехода, предпочтительно производства, твердой формы согласно изобретению, включающий

a) контактирование цикло-(Аг§-О1у-Акр-ОРЬе-ИМеУа1) и/или его соли присоединения кислоты или соли присоединения основания с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей,

b) осаждение и/или кристаллизацию внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А5р-ЭРЬе-НМеУа1) из полярного и/или протонного растворителя или смеси растворителей, и

c) необязательно выделение твердой формы согласно изобретению.

В указанном способе перехода исходный материал, применяемый на стадии а), предпочтительно представляет собой (первую) твердую форму согласно изобретению, содержащую цикло-(Аг§-О1у-АкрЭРЬе-ИМеУа1) в виде внутренней соли, и твердая форма согласно изобретению, полученная на стадии Ь) и необязательно выделенная согласно стадии с) представляет собой (вторую) отличающуюся твердую форму согласно изобретению. Предпочтительно отличие между первой твердой формой согласно изобретению и второй отличающейся твердой формой согласно изобретению заключается в количестве кристаллических форм, содержащихся в указанной второй твердой форме, выборе кристаллических форм, содержащихся в указанной твердой форме или соотношении кристаллических форм, содержащихся в указанной твердой форме.

В указанном способе производства, исходный материал, применяемый на стадии а) предпочтительно выбран из

ί) твердой формы соединения формулы I отличающейся от твердой формы согласно изобретению, ίί) раствора цикло-(Аг§-О1у-А5р-ЭРЬе-ИМеУа1) и/или его соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, где раствор предпочтительно представляет собой или необработанный раствор или полученный, более предпочтительно непосредственно полученный, из синтеза цикло-(Аг§-О1уАкр-ОРЬе-ИМеУа1), и/или ίίί) полученный растворением твердой формы соединения формулы I, отличающейся от твердой формы согласно изобретению.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ производства твердой формы согласно изобретению, включающий

a) контактирование соли присоединения кислоты или соли присоединения основания цикло-(Аг§О1у-Акр-ОРЬе-ИМеУа1) с полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей,

b) осаждение и/или кристаллизацию внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А5р-ОРЬе-НМеУа1) из поляр- 32 022831 ного и/или протонного растворителя или смеси растворителей и

с) необязательно выделение твердой формы согласно изобретению.

В указанном способе производства и/или перехода, стадия а), Ь) и/или с) предпочтительно осуществляется при величине рН в диапазоне 5,5-8, более предпочтительно при величине рН в диапазоне 6-7,5, более предпочтительно при величине рН в диапазоне 6,5-7,2 и в особенности при величине рН в диапазоне 6,7-6,9, например при величине рН от около 6,8. Более предпочтительно две или больше из стадий, выбранных из а), Ь) и с) осуществляются при величинах рН, данных выше, и в особенности все стадии а), Ь) и с) осуществляются при величинах рН, данных выше. Выполнение одной или больше стадий, выбранных из а), Ь) и с) при величинах рН, данных выше выгодно для превращения соли присоединения кислоты или соли присоединения основания цикло-(Аг£-О1у-А8р-ОРйе-№МеУа1) в внутреннюю соль цикло-(Аг£-О1у-А8р-ОРйе-№МеУа1), или для создания определённых условий или стабилизации внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРйе-№МеУа1) в ходе указанного способа.

В указанном способе производства и/или перехода, стадия а), Ь) и/или с) предпочтительно осуществляются при около изоэлектрических условиях. Более предпочтительно, две или больше из стадий, выбранных из а), Ь) и с) осуществляются при около изоэлектрических условиях, и в особенности все стадии

а), Ь) и с) осуществляются при около изоэлектрических условиях. Выполнение одной или больше стадий, выбранных из а), Ь) и с) при около изоэлектрических условиях также выгодно для превращения соли присоединения кислоты или соли присоединения основания цикло-(Аг§-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) в внутреннюю соль цикло-(Аг£-О1у-А8р-ОРйе-ММеУа1), или для создания определённых условий или стабилизации внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРйе-№МеУа1) в ходе указанного способа.

В указанном способе производства и/или перехода, стадия а), Ь) и/или с) предпочтительно осуществляется при температуре в диапазоне между -20°С и +200°С, более предпочтительно в диапазоне между 5°С и + 150°С, еще более предпочтительно в диапазоне между +5°С и +110°С и в особенности в диапазоне между +10°С и +100°С, например при приблизительно комнатной температуре (около 25°С), при около 50°С или при около 75°С или при около 100°С.

В основном более высокие температуры имеют тенденцию ускорять способы производства и/или способы перехода как описано в этом документе.

В основном температуры, находящиеся возле верхней границы данных температурных диапазонов, имеют тенденцию промотируют образование ангидратов или ансольватов согласно изобретению.

В основном температуры, находящиеся возле нижней границы данных температурных диапазонов, имеют тенденцию промотируют образование сольватов согласно изобретению.

В способах производства твердых форм согласно изобретению и/или в способах превращения или перехода твердых форм согласно изобретению и/или для кристаллизации формы согласно изобретению, время процесса или время реакции, то есть время, в течение которого предпочтительно имеют место контактирование, осаждение, кристаллизация и/или выделение в основном составляет между пятью минутами до четырех недель. Указанное время процесса предпочтительно не очень решающий фактор для способов согласно изобретению, поскольку в течении вышеупомянутых данных времени, происходит очень незначительное или не происходит разложения соединения согласно формуле I, в особенности в пределах предпочтительных параметров способа или условий способа, описанных здесь. Дополнительно, продукт способа, то есть твердая форма согласно изобретению, в основном стабильный при условиях, когда он сформирован.

Соответственно, время процесса предпочтительно находится в диапазоне от 10 мин до трех недель, более предпочтительно 15 мин до одной недели, более предпочтительно 30 мин до 72 ч и в особенности от 1 до 48 ч.

Время процесса для образования или превращения, предпочтительно образования, ангидратов или ансольваты согласно изобретению, и в особенности для образования кристаллической формы А1 предпочтительно находится в диапазоне от одного часа до трех недель, более предпочтительно в диапазоне от одного часа до двух недель и в особенности в диапазоне от 1 до 72 ч.

Время процесса для образования или превращения, предпочтительно образования, сольватов согласно изобретению, более предпочтительно тетрасольватов согласно изобретению, еще более предпочтительно одной или больше кристаллических форм 81, 82 и/или 83 и в особенности для образования кристаллической формы 81 предпочтительно находится в диапазоне от 5 мин до 3 недель, более предпочтительно в диапазоне от 5 мин до 1 недели, еще более предпочтительно в диапазоне от 5 мин до 48 ч и в особенности в диапазоне от 10 мин до 24 ч.

В основном более низкие температуры в ходе указанных способов приводят к более продолжительному времени процесса, как это известно в данной области техники.

В основном вода, метанол и/или этанол и их смеси являются предпочтительными полярными и/или протонными растворителями или смесями растворителей для применения в стадии а), Ь) и/или с) и в особенности для применения в стадии а), Ь) и с).

В указанном способе производства и/или перехода, растворитель стадии а), Ь) и/или с), предпочтительно а), Ь) и с), в значительной степени содержит воду, метанол или этанол.

Предпочтительно, тот же самый или по сути тот же самый растворитель или смесь растворителей,

- 33 022831 предпочтительно полярный и/или протонный растворитель или смесь растворителей применяется на стадиях способа а), Ь) и с).

В основном, применение растворителя или смеси растворителей на стадии а), Ь) и/или с), который содержит по меньшей мере 5 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% и в особенности по меньшей мере 20 мас.% одного или больше спиртов, предпочтительно выбранных из метанола, этанола и изопропанола, более предпочтительно выбранных из метанола и этанола, промотирует образование сольватов согласно изобретению.

Конкретнее, применение смесей растворителей на стадии а), Ь) и/или с), которые содержат

ί) 5-90 мас.% по меньшей мере одного спирта, выбранного из группы, включающей метанол и этанол, и ϊϊ) 10-95 мас.% воды, предпочтительно промотируют образование сольватов согласно изобретению.

Еще конкретнее, применение смесей растворителей на стадии а), Ь) и/или с), которые содержат ί) 550 мас.% и в особенности 10-60 мас.% по меньшей мере одного спирта, предпочтительно выбранного из группы, включающей метанол и этанол, и ίίί) 50-95 мас.% и в особенности 40-90 мас.% воды, предпочтительно промотируют образование сольватов согласно изобретения.

Таким образом, предпочтительным является способ как описано выше и/или ниже для производства твердой формы согласно изобретению, предпочтительно сольватов согласно изобретению и в особенности одного или больше тетрасольватов согласно изобретению, где растворитель или смесь растворителей стадии а), Ь) и/или с) содержит ί) 5-90 мас.%, предпочтительно 5-50 мас.%, по меньшей мере одного спирта, выбранного из группы, включающей метанол и этанол, и ίί) 10-95 мас.% предпочтительно 50-95 мас.% воды.

Таким образом, предпочтительным является способ как описано выше и/или ниже для производства твердой формы согласно изобретению, предпочтительно ангидратов или ансольватов согласно изобретению, и в особенности кристаллической формы А1, где растворитель стадии а), Ь) и/или с) в значительной степени содержит воду, метанол и этанол и более предпочтительно в значительной степени содержит воду.

Таким образом, предпочтительным является способ как описано выше и/или ниже для производства твердой формы согласно изобретению, предпочтительно ангидратов или ансольватов согласно изобретению, и в особенности кристаллической формы А1, в котором стадии а), Ь) и/или с) осуществляются при температуре выше +40°С, более предпочтительно при температуре +50° или выше и в особенности при температуре +60° или выше.

В пределах параметров способа, которые являются предпочтительными для образования сольватов и в особенности тетрасольватов согласно изобретению, содержание спирта, находящееся возле нижней границы данных диапазонов и и/или содержание воды, находящееся возле верхней границы данных диапазонов, промотирует образование гидратов согласно изобретению. Альтернативно, содержание спирта, находящееся возле верхней границы данных диапазонов и/или содержание воды, находящееся возле нижней границы данных диапазонов, промотируют образование спиртовых сольватов.

В особенности предпочтительными сольватами в этом отношении являются тетрасольваты, предпочтительно выбранные из тетрагидратов, метанольных сольватов и этанольных сольватов, и их смешанных форм, еще более предпочтительно выбранные из тетрагидратов, метанольного сольвата 81 и этанольного сольвата 82, и в особенности тетрагидрата 83.

Таким образом, один предпочтительный способ производства твердой формы согласно изобретению включает или предпочтительно главным образом включает ί) кристаллизацию или перекристаллизацию аморфной формы или по большей части аморфной формы соединения формулы I из растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонного растворителя или смеси растворителей, предпочтительно растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонного растворителя или смеси растворителей как описано в этом документе, и необязательно ίί) выделение таким образом полученной твердой формы согласно изобретению из указанного растворителя или смеси растворителей твердым/жидкостным методом разделения, предпочтительно твердым/жидкостным методом разделения как описано в этом документе и в особенности фильтрованием.

Таким образом, один предпочтительный способ перехода первой твердой формы согласно изобретению во вторую твердую форму согласно изобретению включает или предпочтительно главным образом включает

a) осаждение, кристаллизацию или перекристаллизацию первой твердой формы согласно изобретению из растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонного растворителя или смеси растворителей, предпочтительно растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонного растворителя или смеси растворителей как описано в этом документе, и необязательно

b) выделение таким образом полученной второй твердой формы согласно изобретению из указанного растворителя или смеси растворителей твердым/жидкостным методом разделения, предпочтительно твердым/жидкостным методом разделения как описано в этом документе и в особенности фильтровани- 34 022831 ем.

В синтезе соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ММе-Уа1), конечный продукт или необработанный продукт упомянутых синтезов во многих случаях представляет собой соль присоединения кислоты или соль присоединения основания соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1), предпочтительно соль присоединения кислоты соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1), например, гидрохлорид цикло(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1) (= цикло-(Лгд-О1у-Акр-ЭРЬе-ХМе-Уа1) х НС1), соль трифторуксусной кислоты и цикло-(Агд-О1у-Акр-ЭРЬе-ХМе-Уа1) (= цикло-(Агд-О1у-Акр-ЭРЬе-№Ме-Уа1) х ТРА), сульфат цикло-(Лгд-О1у-Акр-ЭРЬе-ХМе-Уа1) (= цикло-(Агд-О1у-Акр-ЭРЬе-№Ме-Уа1) х §О₄ или конкретнее цикло(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1) х 0,5§О₄), или их смеси.

Таким образом, предпочтительные примеры способов производства твердой формы согласно изобретению исходят из указанного необработанного продукта в форме солей присоединения кислоты или солей присоединения основания, предпочтительно солей присоединения кислоты.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ производства твердой формы согласно изобретению, включающий:

a) контактирование соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно соли присоединения кислоты соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1) с полярным и/или протонным растворителем или твердой смесью, предпочтительно как определено в этом документе, предпочтительно путем растворения и/или суспендирования указанной соли в указанном растворителе,

b) превращение указанной соли в не содержащую основание или предпочтительно внутреннюю соль соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1), предпочтительно путем регулирования величины рН, и

c) кристаллизацию и/или осаждение, и необязательно выделение, таким образом полученной твердой формы согласно изобретению из указанного растворителя или смеси растворителей.

Таким образом, более предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ производства твердой формы согласно изобретения, включающий:

a) контактирование соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно соли присоединения кислоты соединения цикло-(Аг§-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1) с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей, главным образом содержащим или содержащим воду, предпочтительно путем растворения и/или суспендирования указанной соли в указанном растворителе,

b) превращение указанной соли в не содержащую основание или предпочтительно внутреннюю соль соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1), предпочтительно путем регулирования величины рН, и

c) предпочтительно кристаллизацию и/или осаждение, и необязательно выделение таким образом полученной твердой формы согласно изобретению из указанного растворителя или смеси растворителей.

Этот способ является выгодным для производства твердых форм согласно изобретению, которые главным образом состоят из или предпочтительно состоят из ангидратов или ансольватов согласно изобретению и в особенности главным образом состоят из или предпочтительно состоят из кристаллической формы А1.

Таким образом, другим более предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ производства твердой формы согласно изобретению, включающий:

a) контактирование соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно соли присоединения кислоты соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1) с полярным и/или протонным растворителем или смесью растворителей,

b) в котором указанный растворитель или смесь растворителей выбраны

c) из воды и смесей 60-99,9% на массу воды и 0,1-40% на массу по меньшей мере одного спирта, предпочтительно выбранного из метанола и этанола,

ά) и более предпочтительно, в котором указанный растворитель или смесь растворителей представляет собой воду,

е) предпочтительно путем растворения и/или суспендирования указанной соли в указанном растворителе или смеси растворителей,

Г) превращение указанной соли в не содержащую основание или предпочтительно внутреннюю соль соединения цикло-(Агд-О1у-Акр-ОРЬе-ИМе-Уа1), предпочтительно путем регулирования величины рН, и

д) кристаллизацию и/или осаждение таким образом полученной твердой формы согласно изобретению, предпочтительно путем добавления спирта, предпочтительно метанола и/или этанола, к указанному растворителю или смеси растворителей до тех пор пока массовое соотношение между водой и спиртом в получаемой смеси растворителей не находится между около 1:1 и около 1:9, и необязательно выделение указанной твердой формы из указанной получаемой смеси растворителей.

Этот способ является выгодным для производства твердых форм согласно изобретению, которые главным образом состоят из или предпочтительно состоят из сольватов согласно изобретению и в осо- 35 022831 бенности главным образом состоят из или предпочтительно состоят из одной или больше кристаллических форм §1, §2 и §3, предпочтительно, включающие смешанные водно-спиртовые сольваты различных стехиометрических составов.

Предпочтительные растворители или смеси растворителей, предпочтительно полярные и/или протонные растворители или твердые смеси, величины рН, которые будут регулированы, так же, как и температуры для вышеописанных способов даны и обсуждены в этом документе.

Предпочтительный пример или вариант осуществления стадий способа а), Ь) и/или с) включает создание определённых условий как описано в этом документе. Более предпочтительно стадии контактирования и/или превращения могут быть рассмотрены как создание определённых условий или стадии создания определённых условий как описано в этом документе.

Предпочтительная форма способа как описано выше включает создание определённых условий или одну или больше стадий создания определённых условий как описано в этом документе.

Предпочтительная форма способа как описано выше главным образом состоит из создания определённых условий или одной или больше стадий создания определённых условий как описано в этом документе.

Предпочтительные параметры способа производства твердой формы согласно изобретению или способа перехода преобразования одной или больше кристаллических форм согласно изобретению представлены ниже графически изображенными результатами следующих суспензионных экспериментов преобразования.

Первый набор двух диаграмм, данных ниже, показывает параметры и результаты конкурентных суспензий в смеси МеОН/вода при КТ (25°С) как функция содержания метанола в соответствующей смеси и соответствующего времени процесса, то есть после одного дня и после трех недель:

день з недели КТ кт

На основании дополнительных ПРД измерений было показано, что остатки, полученные из конкурентных суспензий, представляющих сольваты, включают воду и метанол. Соответственно, остатки были позже обозначены §1 (отмеченные во второй диаграмме) вместо §3 (отмеченные в первой диаграмме).

Второй набор двух диаграмм, данных ниже, показывает параметры и результаты конкурентных суспензий в смеси ЕЮН/вода при КТ (25°С) как функция содержания этанола в соответствующей смеси и соответствующего времени процесса, то есть после одного дня и после трех недель:

день 3 недели КТ КТ

На основании дополнительных ПРД измерений было показано, что остатки, полученные из конку- 36 022831 рентных суспензий, представляющих сольваты, включают воду и этанол. Соответственно, остатки были позже обозначены 82 (отмеченные во второй диаграмме) вместо 83 (отмеченные в первой диаграмме).

В особенности предпочтительные способы производства, способы перехода или преобразования, а также предпочтительные температуры, растворители, смеси растворителей, время реакции, исходные материалы и/или дополнительные параметры способа даны в примерах. Таким образом, примеры обеспечивают достаточные указания, вместе с описанием настоящего изобретения и/или формулой изобретения, чтобы выполнить изобретение в его полной широте. Несмотря на это, способы и особенно параметры способа, могут быть взяты из примеров, также как и индивидуально так и в комбинациях один или больше таких процессов и/или параметров, и использоваться вместе с раскрытием в описании и/или пунктах формулы.

Дополнительно, могут быть получены высшие кристаллические сольватные формы, которые содержат вплоть до около семи молекул растворителя на молекулу соединения формулы I в соответствующих элементарных ячейках, и предпочтительно их десольваты. Эти высшие кристаллические сольватные формы предпочтительно упоминаются как гептасольваты. Элементарная ячейка этих гептасольватов предпочтительно содержит около четырех молекул соединения формулы I. Предпочтительно молекулы растворителя, содержащиеся в этих гептасольватах, выбраны из воды и спиртов, и более предпочтительно выбраны из воды, метанола и этанола, и их смесей. Особенно предпочтительно молекулы растворителя в указанных гептасольватах содержат главным образом воду.

Таким образом, эти высшие кристаллические сольватные формы предпочтительно упоминаются как гептасольваты (согласно изобретению), более предпочтительно гептагидрат (согласно изобретению), и их десольваты, и в особенности как кристаллическая форма Н1. Гептасольваты согласно изобретению, предпочтительно характеризуются элементарной ячейкой, включающей от около четырех молекул соединения согласно формуле I и вплоть до около 7 молекул растворителя на молекулу соединения формулы I. Гептасольваты согласно изобретению более предпочтительно представлены элементарной ячейкой, содержащей или предпочтительно главным образом содержащей от около четырех молекул соединения согласно формуле I и верхний предел от около 7 молекул растворителя на молекулу соединения формулы I. Гептасольваты или гептагидраты согласно изобретению предпочтительно являются также их десольватами, до тех пор пока по сути сохранена исходная кристаллическая структура соответствующего гептасольвата.

Гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 предпочтительно характеризуется, альтернативно или дополнительно, элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки кристаллической решётки (иЬР - τιπίΐ ипН се11 1аШсе рагате1етк) ИЬР3:

а1 =8.1 ±0.5 А,

Ы = 12.9 ±0.7 А и с1= 35. 4 ±1.5 А, более предпочтительно элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки кристаллической решётки (иЬР) ИЬР3:

а1 =8.1 ±о.з А,

Ы = 12.9 ±0.5 А и ¢1=35.4 ±1.0 А, и в особенности элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки кристаллической решётки (ИЬР) ИЬР3:

а1 =8.1 ±0.1 А,

Ы = 12.9 ±0.1 А и

01=35.4 ±0.1 А.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки ИЬР3, угол α предпочтительно составляет 90±2°, угол β предпочтительно составляет 90±2° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±2°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки ИЬР3 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки ИЬР3 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, верхним пределом для содержания молекул растворителя, предпочтительно молекул воды, от около 7 молекул растворителя, предпочтительно молекул воды, на молекулу соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

Таким образом, указанная элементарная ячейка может предпочтительно характеризоваться, альтернативно или дополнительно, общим содержанием от около четырех молекул соединения формулы I и общим содержанием или верхним пределом 28 молекул растворителя, предпочтительно молекул воды.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки ИЬР3, угол α предпочтительно со- 37 022831 ставляет 90±0,5°, угол β предпочтительно составляет 90±0,5° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±0,5°. В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки ИЬР3, углы α, β и γ более предпочтительно составляют 90±0,1°.

Гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, температурой плавления/разложения.

Температуры плавления/разложения и/или поведение при термическом воздействии могут быть предпочтительно определены ДСК (Дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). Способы ДСК и/или ТГА или общие способы термоанализа и подходящие устройства для их определения известны в данной области техники, например из Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.54, где описаны стандартные методики. Более предпочтительно для температур плавления/разложения или поведения и/или термоанализа в основном могут быть применены МеШег То1ебо 0§С 821 и/или МеЫег То1ебо ТСА 851, предпочтительно как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.34.

Предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1, могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи структурных данных рентгеноструктурного анализа, например, структурных данных рентгеноструктурного анализа, полученных на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и детектором ССЭ, предпочтительно, применяя Мо К_а излучение, предпочтительно при температуре 302±5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСаЬЬиг от ОхГогб ПЬГгасЬоп, оборудованным графитовым монохроматором и детектором ССГО применяя Мо К_а излучение при около 302 К.

Согласно полученным структурным данным рентгеноструктурного анализа, гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 кристаллизуются в орторомбической группе симметрии Р 2₁ 2₁ 2₁ с параметрами кристаллической решётки а = 8,1±0,1 А, Ь =12,9±0,1 А, с = 35,4±0,1 А, и размер элементарной ячейки предпочтительно составляет 3728 (±50) А³.

Еще более предпочтительно а = 8,135±0,001 А, Ь = 12,936±0,001 А, и с = 35,435±0,001 А.

Из монокристаллической структуры очевидно, что форма Н1 представляет гептасольват и конкретнее гептагидрат.

Монокристаллическая рентгеновская структура изображена на фиг. 33.

Гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией.

Предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 3 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 6 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все пики порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже:

№	Ц±о,1 [А]	’2 Θ (Си-Кая излучение) ± 0.1 ’	индексы Миллера
ή	к	I
6	7,3	12,1	0	1	4
8	8,8	13,1	1	1	1
9	6,7	13,2	1	0	3
11	5,9	14,9	1	1	3
12	5,4	16,3	1	1	4
13	5,0	17,7	1	2	1
15	4,7	19,1	1	2	3
18	4,0	22,4	2	0	2
21	3,4	26,1	0	1	10

Более предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 5 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 9 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все из пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже:

- 38 022831

№	О [А]	°2 8 (Си-Кс^ излучение) ±0.1°	индексы Миллера
Р	к	I
1	17,7	5,0	0	0	2
2	12,2	7,3	0	1	1
3	10,4	8.5	0	1	2
4	8,9	10,0	0	0	4
5	7,4	12,0	1	0	2
6	7,3	12,1	0	1	4
7	6,9	12,8	1	1	0
8	6,8	13,1	1	1	1
9	6,7	13,2	1	0	3
10	6,4	13,8	1	1	2
11	5,9	14,9	1	1	3
12	5,4	16,3	1	1	4
13	5,0	17,7	1	2	1
15	4,7	19,1	1	2	3
17	4,1	21,8	1	1	7
18	4,0	22,4	2	0	2
19	3,9	22,8	1	0	8
21	3,4	26,1	0	1	10
22	3,4	26,2	2	1	5

Еще более предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, порошковой рентгеновской дифракцией и более предпочтительно дифракционной рентгенограммой, включающей один или больше пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, более предпочтительно включающей 8 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, еще более предпочтительно 10 или более пиков порошковой рентгеновской дифракции, данных ниже, и в особенности включающей все 12 пиков рентгеноструктурного анализа, данных ниже:

№	β±0.1 [А]	°2 Θ (Си-Каа излучение) ±0.1°	индексы Миллера
и	к	ί
1	17,7	5,0	0	0	2
2	12,2	7,3	0	1	1
3	10,4	8,5	0	1	2
4	8,9	10,0	0	0	4
5	7,4	12,0	1	0	2
6	7,3	12,1	0	1	4
7	6,9	12,8	1	1	0
8	6,8	13,1	1	1	1
9	6,7	13,2	1	0	3
10	6,4	13,8	1	1	2
11	5,9	14,9	1	1	3
12	5,4	16,3	1	1	4
13	5,0	17,7	1	2	1
14	4,7	18,8	0	1	7
15	4,7	19,1	1	2	3
16	4,1	21,6	1	2	5
17	4,1	21,8	1	1	7
18	4,0	22,4	2	0	2
19	3,9	22,8	1	0	8
20	3,9	23,0	2	1	1
21	3,4	26,1	0	1	10
22	3,4	26,2	2	1	5
23	3,4	26,3	2	2	2

Порошковая рентгеновская дифракция и более предпочтительно дифракционная рентгенограмма предпочтительно могут быть выполнены или определены как описано в этом документе и в особенности выполнены или определены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагшасоре1а 6^е Издание глава 2.9.33, и еще более предпочтительно получены с параметрами Си-Κα,! излучения и/или λ = 1.5406 А, предпочтительно на дифрактометре 81ое 81аФР 611 КЬ.

Предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1, могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными ИК-спектроскопии. Данные ИК-спектроскопии могут быть предпочтительно полученный ИК-спектроскопией с Фурье-преобразованием, данные ИКспектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием могут быть предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.24. Для измерения ИК-спектра с Фурье-преобразованием, предпочтительно может быть применен спектрометр Вгикег Уес1ог 22. ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ8.

Предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты, и в особенности кристаллическая форма Н1, могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, данными Раман-спектроскопии.

Раман-спекстры или спектры Рамана с Фурье-преобразованием предпочтительно получены, применяя алюминиевые кюветы в качестве держателей образца для соответствующей твердой формы.

- 39 022831

Данные Раман-спектроскопии предпочтительно получены путем Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием, данные Раман-спектроскопии или данные Раман-спектроскопии с Фурьепреобразованием могут быть предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РЬагтасоре1а 6^е Издание глава 2.02.48. Для измерения Раман-спектров с Фурьепреобразованием, предпочтительно может быть применен спектрометр Вгикег КР5 100. Раман-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, предпочтительно применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ5.

Предпочтительно гептасольваты согласно изобретению, более предпочтительно гептагидраты согласно изобретению и их десольваты и в особенности кристаллическая форма Н1, могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, при помощи экспериментов динамической сорбции паров. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методик как описано в Ро1Г НППкег 'Ро1утогрЫкт ίη 1ке РЬагтасеи1тса1 Микйу', \УПеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: \Уа1ег Уароиг 5огрПоп, и ссылки на нее).

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является твердая форма соединения согласно формуле I цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬе-ИМеУа1) (I), где указанная твердая форма содержит одну или больше кристаллических форм соединения формулы I, характеризующихся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки (ИЬР) ИЬР3:

а1 =8.1 ±0.5 А,

Ы =12.9 ±0.7 А и с1= 35. 4 ± 1.5 А, более предпочтительно элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки кристаллической решётки (иЬР) ИЬР3:

а1 =8.1 ±0.3 А,

Ы = 12.9 ±0.5 А и с1= 35. 4 ± 1.0 А, и в особенности элементарной ячейкой с параметрами элементарной ячейки кристаллической решётки (ИЬР) ИЬР3:

а1 =8.1 ±0.1 А,

Ы = 12.9 ±0.1 А и с1=35. 4 ±0.1 А.

Указанная элементарная ячейка предпочтительно является кристаллографической элементарной ячейкой или кристаллографически определенной элементарной ячейкой.

В указанной элементарной ячейке угол α предпочтительно составляет 90±2°, угол β предпочтительно составляет 90±2° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±2°.

Предпочтительно твердая форма содержит по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, еще более предпочтительно 60 мас.% и в особенности по меньшей мере 90 мас.% или по меньшей мере 95 мас.%, одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже. Например, твердая форма содержит около 25, около 50, около 75, около 95, около 99 или около 100 мас.% одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже.

Особенно предпочтительно твердая форма содержит по меньшей мере 10 мол.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мол.%, еще более предпочтительно 60 мол.% и в особенности по меньшей мере 90 мол.% или по меньшей мере 95 мол.%, одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже. Например, твердая форма содержит около 25, около 50, около 75, около 95, около 99 или около 100 мол.% одной или больше кристаллических форм соединения формулы I как определено выше и/или ниже.

В особенности предпочтительной является твердая форма как определено выше, которая содержит кристаллическую форму Н1 или ее десольват, где кристаллическая форма Н1 характеризуется одним или больше из параметров, данных здесь, указанные параметры предпочтительно включают параметры элементарной ячейки ИЬР3 как дано здесь.

В особенности предпочтительной является твердая форма как определено выше, которая главным образом состоит из кристаллической формы Н1 или ее десольвата, где кристаллическая форма Н1 характеризуется одним или больше из параметров, данных здесь, указанные параметры предпочтительно включают параметры элементарной ячейки ИЬР3 как дано здесь.

Другим предпочтительным объектом изобретения является таким образом твердая форма, которая содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, каждая с элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки (ИЬР), выбранными из группы, состоящей из

- 40 022831

1ЛР1: а1=9.5±0.5А,

Ы = 26. О ±1.5 А и

С1= 14.3 ± 0.7 А,

1Л.Р2: а2 = 9.8±0.5А,

Ь2 = 20. О ±1.5 А и с2 = 15.4 ±0.7 А и

υίΡ3: аЗ = 8.1±0.5А,

ЬЗ = 35.4±1.5А и сЗ = 12.9 ± 0.7 А.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, каждая с элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки (ИЬР), выбранными из группы, состоящей из

1Л.Р1: а1=9.5±0.3А,

М =26.0±1.0А и ¢1 = 14.3 ±0.5 А.

1ЛР2: а2 = 9.8±0.3А,

Ь2 = 20. 0 ±1.0 А и ¢2 = 15.4 ±0.5 А и

1Л.РЗ: аЗ = 8.1±0.5А,

Ь3 = 35.4± 1.5 А и ¢3 = 12.9 ±0.7 А.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки ИЬР1, ИЬР2 и/или ИЬР3, угол α предпочтительно составляет 90±2°, угол β предпочтительно составляет 90±2° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±2°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки ИЬР1, ИЬР2 и/или ИЬР3 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки ИЬР2 и/или ИЬР3 угол α предпочтительно составляет 90±0,5°, угол β предпочтительно составляет 90±0,5° и/или угол γ предпочтительно составляет 90±0,5°. В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решётки ИЬР2 и/или ИЬР3, углы α, β и γ более предпочтительно составляют 90±0,1°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки ИЬР1, ИЬР2 и/или ИЬР3 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решётки ИЬР3 может характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанной элементарной ячейки.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, выбранные из кристаллической формы А1, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,8±0,1 А, Ь = 19,5±0,5 А и с = 15,4±0,1 А, кристаллической формы §1, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,4±0,1 А, Ь = 25,9±0,5 А и с = 14,1±0,1 А, кристаллической формы §2, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,3±0,1 А, Ь=26,6±0,5 А и с = 14,7±0,1 А, кристаллической формой §3, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,6±0,1 А, Ь = 25,9±0,5 А, и с = 13,9±0,1 А, и кристаллической формой Н1, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

- 41 022831 а = 8,1±0,3 А, Ь = 35,4±1,0 А и с = 12,9±0,5 А.

Более предпочтительно твердая форма содержит одну или больше, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две, кристаллические формы соединения формулы I, выбранные из кристаллической формы А1, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,8±0,1 А, Ь = 19,5±0,5 А и с = 15,4 ± 0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°;

кристаллической формой 81, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,4±0,1 А, Ь = 25,9±0,5 А и с = 14,1±0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90±2°, и в особенности с α = 90±1°, β = 91±1°, γ = 90±1° и в особенности с α = 90°, β = 91,2°, γ = 90°;

кристаллической формы 82, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,3±0,1 А, Ь = 26,6±0,5 А и с = 14,7±0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°; и кристаллической формы 83, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки:

а = 9,6± 0,1 А, Ь = 25,9 ± 0,5 А, и с = 13,9 ± 0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°; и кристаллической формы Н1, характеризующейся элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки а = 8,1±0,3 А, Ь = 35,4±1,0 А и с = 12,9±0,5 А, предпочтительно с α = β = γ = 90±1° и в особенности с α = β = γ = 90°.

Предпочтительно кристаллические формы 81, 82 83 и/или Н1 могут характеризоваться, альтернативно или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием около 4 молекул соединения формулы I в пределах указанных элементарных ячеек.

Кристаллические формы 81, 82, 83 и/или Н1 предпочтительно дополнительно характеризуются как сольваты.

Более предпочтительно кристаллическая форма Н1 также характеризуется как гептасольват.

В контексте настоящего изобретения сольваты и/или гептасольваты предпочтительно представляют собой кристаллические твёрдые аддукты, содержащие или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, включенного в кристаллическую структуру, то есть молекулы растворителя предпочтительно образуют часть кристаллической структуры. Если включенным растворителем является вода, сольваты также общеизвестны как гидраты.

В результате растворитель в сольватах предпочтительно образует часть кристаллической структуры и таким образом в основном способен быть детектируемым рентгеновскими методами и предпочтительно детектируемый рентгеновскими методами как описано в этом документе.

Предпочтительно один или больше пунктов формулы 3-8 относительно твердых форм и раскрытие, относящиеся к ним, как описано в этом документе для твердых форм, включающих одну или больше кристаллических форм как описано в этом документе, отличающихся от кристаллической формы Н1, предпочтительно также применимы к кристаллической форме Н1 и/или твердым формам, включающим кристаллическую форму Н1. В особенности предпочтительные твердые формы в этом отношении являются объектом пунктов формулы 3-8 в этой заявке предпочтительно включающих предпочтительные варианты осуществления, в этом отношении данные в описании.

Предпочтительно один или больше способов лечения и раскрытие, относящиеся к ним, как описано в этом документе для твердых форм, включающих одну или больше кристаллических форм как описано в этом документе, отличающихся от кристаллической формы Н1, предпочтительно также применимы к кристаллической форме Н1 и/или твердым формам, включающим кристаллическую форму Н1. В особенности предпочтительные способы лечения в этом отношении являются объектом пунктов формулы, касающихся способов лечения, в этой заявке, предпочтительно включающих предпочтительные варианты осуществления, в этом отношении данные в описании.

Предпочтительно один или больше способов и раскрытие, относящиеся к ним, как описано в этом документе для твердых форм, включающих одну или больше кристаллических форм как описано в этом документе, отличающихся от кристаллической формы Н1, предпочтительно также применимы к кристаллической форме Н1 и/или твердым формам, включающим кристаллическую форму Н1. В особенности предпочтительные способы в этом отношении являются объектом пунктов формулы, касающихся способов в этой заявке, предпочтительно включающих предпочтительные варианты осуществления, в этом отношении данные в описании.

Предпочтительно одно или больше применений и раскрытие, относящиеся к ним, как описано в этом документе для твердых форм, включающих одну или больше кристаллических форм как описано в этом документе, отличающихся от кристаллической формы Н1, предпочтительно также применимы к

- 42 022831 кристаллической форме Н1 и/или твердым формам, включающим кристаллическую форму Н1. В особенности предпочтительные применения в этом отношении являются объектом пунктов формулы, касающихся применений в этой заявке, предпочтительно включающих предпочтительные варианты осуществления, в этом отношении данные в описании.

Что касается соединения согласно формуле I (цикло-(Агд-О1у-А8р-ИРЬе-ИМеУа1)), следующие виды написания имени предпочтительно должны быть расценены как эквивалентные:

цикло-(Аг§-О1у-А8р-ИРЬе-[ИМе]Уа1) = цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-|КМе]-Уа1) = цикло-(Лгд-О1уА8р-ИРЬе-ИМеУа1) = цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-№Ме-Уа1) = цикло(Лгд-О1у-Л8р-ПРЬе-№МеУа1) = цикло(Лгд-О1у-Л8р-ПРЬе-№Ме-Уа1) = сРОЭГЫМеУ = с(РОЭГЫМеУ).

Предпочтительно, цикло-(Аг£-О1у-А8р-ИРЬе-ИМеУа1) также упоминается как циленгитид, которое является МНН (Международное непатентованное наименование) упомянутого соединения.

Цикло-(Агд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) предпочтительно используется здесь как фармацевтически приемлемая соль, более предпочтительно фармакологически приемлемый гидрохлорид и особенно предпочтительно используется как внутренняя (или интернальная) соль, которая является соединением цикло-(Агд-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1) как таковым.

Если не указано иначе, ссылка на соединение формулы I предпочтительно означает ссылку на соединение цикло-(Аг£-О1у-А8р-ИРЬе-ИМе-Уа1) как таковое, которое предпочтительно представляет собой внутреннюю соль упомянутого соединения. Соответственно, если не указано иначе, цикло-(Аг§-О1у-А8рЭРке-ИМе-Уа1) предпочтительно также обозначает внутреннюю соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ОРЬе-ММеУа1).

В особенности предпочтительными согласно изобретению являются объекты как описано в этом документе, в которых характеристики двух или больше предпочтительных, более предпочтительных и/или в особенности предпочтительных вариантов осуществления, аспектов и/или объектов скомбинированы в один вариант осуществления, аспект и/или объект.

Термин около как использовано здесь относительно чисел, фигур, диапазонов и/или количества предпочтительно предназначен, чтобы означать приблизительно и/или примерно. Значение таких терминов хорошо известно в данной области техники и предпочтительно включает различие, отклонение и/или изменение соответствующего числа, фигуры, диапазона и/или количества плюс/минус 15% и особенно плюс/минус 10%.

Изобретение объяснено более подробно ниже посредством примеров. Изобретение может быть осуществлено по всему диапазону, охватываемому формулой изобретения, и не ограничено примерам, данным здесь.

Кроме того, следующие примеры даны, чтобы содействовать квалифицированному специалисту лучше понимать данное изобретение, путем иллюстрации. Примеры не предназначены, чтобы ограничить область защиты, придаваемой формулой изобретения. Признаки, свойства и преимущества, проиллюстрированные для соединений, композиций, способов и/или применений, определенные в примерах, могут быть направлены на другие соединения, композиции, способы и/или применения специально не описанные и/или не определенные в примерах, но попадают под объем, который определен формулой изобретения.

Предпочтительно признаки, свойства и преимущества, проиллюстрированные для соединений, композиций, способов и/или применений, определенных в примерах и/или пунктах формулы могут быть направлены на другие соединения, композиции, способы и/или применения, специально не описанные и/или не определенные в примерах и/или пунктах формулы, но попадают под объем, который определен описанием и/или формулой изобретения.

Экспериментальная часть Аналитические способы

ИК-спектроскопия.

ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен на спектрометре Вгикег Уес1ог 22 при комнатной температуре. Следовательно предпочтительно применяли стандартные методики как описано в Еигореап РЬагшасоре1а 6^е Издание глава 2.02.24. ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен применяя пеллеты КВг как образец способа приготовления. Следовательно, примерно 3 мг образца размалывали, смешивали с КВг и далее размалывали смесь в ступке. Для обнаружения спектра выбраны спектральное разрешение 2 см^-1 и период сканирования 32. ИК-спектр с Фурьепреобразованием предпочтительно откорректирован относительно базовой линии, применяя программное обеспечение Вгикег ОРИ8.

Раман-спектроскопия.

Раман-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен на спектрометре Вгикег КЕ8100, оборудованном лазером ИбУАО (длина волны 1064 нм) при комнатной температуре. Следовательно предпочтительно применяли стандартные методики как описано в Еигореап РЬагшасоре1а 6^е Издание глава 2.02.48. Раман-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получен, применяя алюминиевые кюветы как держатель образца. Около 5 мг образцов набивали механически в держатели образца. Для обнаружения спектра рамановского рассеивания предпочтительно выбирали спектральное разрешение 1

- 43 022831 см^-1 или 2 см^-1, период сканирования 500 и мощность лазера 500 мВ.

ТГ или ТГА.

ТГ измерение предпочтительно осуществляли на Ме((1ег То1еПо ТО 851. Измерение предпочтительно выполняли по стандартным методикам как описано в Еигореап РНагтасоре1а 6е Издание глава 2.02.34. Около 10-20 мг соответствующих образцов готовили предпочтительно в алюминиевых 100 мкл чашках без крышек. Измерение предпочтительно осуществляли в атмосфере азота (50 мл/мин) со скоростью нагревания 5 К/мин.

ДСК.

ДСК измерение предпочтительно осуществляли на Ме((1ег То1еПо Э8С 821. Измерение предпочтительно выполняли по стандартным методикам как описано в Еигореап РНагтасоре1а 6(Н Издание глава 2.02.34. Около 2-10 мг соответствующих образцов предпочтительно готовили в Алюминиевых 40 мкл чашках с проколотыми крышками. Измерение предпочтительно осуществляли в атмосфере азота (50 мл/мин) со скоростью нагревания 5 К/мин.

ДРА.

Дифракционные рентгенограммы предпочтительно получены на 8(ое 81аФР 611 КЬ, оборудованном линейным Р8И детектором, при комнатной температуре, предпочтительно при помощи стандартных методик как описано в Еигореап РНагтасоре1а 6е Издание глава 2.9.33. Следовательно применяли Си-Ка1 или Со-Ка1 излучение с длиной волны 1.5406 Α или 1.7889 Α соответственно. Около 30 мг образцов предпочтительно готовили в капилляре. Сканирование предпочтительно осуществляли от 5 до 72° с размером шага 0,02° и временем интеграции 150 с.

ДСП.

Измерения динамической сорбции пара предпочтительно получали на 8М8 ИУ8 ПигНМс кук1ет. Результаты предпочтительно получены при помощи стандартных методик как описано Ко1Г НППкег Ро1утогрЫкт ш (Не РНагтасеиПса1 ПИикЦу УПеу-УСН ХУетНеПт 2006 (Глава 9: ХУа(ег Уароиг 8огрйоп, и ссылки на нее). Приблизительно 2-10 мг образцов предпочтительно взвешивали в алюминиевой 100 мкл чашке и помещали в термостат для образцов ДСП прибора с микровесами. Для насыщения влагой предпочтительно применяли полный расход азота 200 мл/мин (комбинированный сухой и влажный поток). Изотерму сорбции паров воды предпочтительно получали при 25°С в диапазоне от 0% относительной влажности до 98% относительной влажности, особенно с шагами относительной влажности 10%. Для всех шагов относительной влажности, предпочтительно применяли равновесные условия Нт/Н( < 0,0005 мас.%/мин, с минимальным временем шага относительной влажности 10 мин и с максимальным временем шага относительной влажности 360 мин, которые предпочтительно применяли как перерыв если критерий Пт/П(, упомянутый выше, не был достигнут.

Пример А. Кристаллизация внутренней соли из гидрохлорида.

1,25 г цикло-(Аг§-О1у-Акр-ЭРНе-ИМеУа1) х НС1 растворяли в 10 мл воды. Путем применения концентрированного водного раствора аммиака доводили рН до ~6.8. После отстаивания на протяжении ночи при 4°С появились кристаллы, которые отделили фильтрованием, промыли ледяной водой и высушили на воздухе. Маточный раствор концентрировали, чтобы извлечь дополнительный кристаллический продукт.

Пример В. Кристаллизация внутренней соли из трифторацетата.

1,41 г цикло-(Аг§-О1у-Акр-ЭРНе-№МеУа1) х ТРА растворяли в 10 мл воды. Путем применения концентрированного водного раствора аммиака доводили рН до ~6.8. После отстаивания на протяжении ночи при температуре окружающей среды появились кристаллы, которые отделили фильтрованием, промыли ледяной водой и высушили на воздухе. Маточный раствор концентрировали для выхода дополнительного кристаллического продукта.

Пример С. Хроматографическое получение внутренней соли.

5,04 г цикло-(Аг§-О1у-Акр-ЭРНе-ИМеУа1) х ТРА растворяли в 100 мл воды и рН доводили до ~ 7.0 25% ΝΗ₃ вод. Раствор вводили с помощью насоса А в 2-насосную систему КР-НРЬС колонки с градиентом (10ит) 50x250 мм). Первое - колонку промывали водой, второе - хроматографическое очищение соединения элюированием с градиентом 15-25% 2-пропанола в воде при 120 мл/мин на протяжение 2 ч. Детектирование при 215/254 нм. Фракции собирали и соединяли. В течение испарения 2-пропанола из пула кристаллическая внутренней соль цикло-(А^§-О1у-Акр-^РНе-NМеУа1) осаждается и отделяется фильтрованием. Маточный раствор концентрировали, чтобы извлечь дополнительный кристаллический продукт.

Пример Ό. Получение кристаллов внутренней соли из сорастворительной смеси.

1г цикло-(А^§-О1у-Акр-^РНе-NМеУа1) растворяли в 20 мл смеси вода/2-пропанол 8:2 об. при 40°С. Кристаллическое соединение осело после 2 дней при КТ (25°С).

Пример Е. Определение структуры внутренней соли рентгеновским излучением.

Кристалл из кристаллической формы 83 выделили для рентгеноструктурного анализа. Правильная ковалентная структура пептида и конформация соединения в кристаллическом твердом состоянии показывает тетрагидрат, присутствующий с 4 молекулами согласно формуле I на элементарную ячейку.

- 44 022831

Мол. формула С₂₇Н₄₀Ы₈О₇ х 4 Н₂О; мол. масса 661,25 г/моль; размер кристалла (0,65x0,45x0,08) мм³; температура 298 К; дифрактометр №пш5 - СЛЭ4; лучи Мо Κα;

длина волны 0.71093 А;

монохром - графит;

кристалл - орторомбический; группа симметрии Р 2₁ 2₁ 2₁; кристаллическая решётка а 9.460(2) А

Ь 13.853(3) А с 25.910(6) А а = р = у = 90° · число молекул соединения формулы I на элементарную ячейку - 4.

Пример Р. Определение структуры рентгеновским излучением ангидрата.

Кристалл из кристаллической формы А1 выделили для рентгеноструктурного анализа. Правильная ковалентная структура пептида и конформация соединения в кристаллическом твердом состоянии показывает ангидрат, присутствующий с 4 молекулами согласно формуле I на элементарную ячейку.

Мол. формула С₂₇Н₄₀Ы₈О₇; мол. масса 588.67 г/моль; размер кристалла (0,30x0,24x0,24) мм³; температура 298 К;

дифрактометр ХСаЬЬит - ОхГогй ОйГтайоп;

лучи Мо Κα;

длина волны 0.71093 А;

монохром - графит;

кристалл - орторомбический;

группа симметрии Р 2₁ 2₁ 2₁.

кристаллическая решётка а 9.7944(5) А Ь 15.3877(7) А с 19.5090(2) А α = β = у = 90 ⁰ число молекул соединения формулы I на элементарную ячейку - 4.

Пример О. Определение структуры рентгеновским излучением дигидрат-моноэтанолата.

Кристалл из кристаллической формы, представляющий один отдельный пример формы §2, выделили для рентгеноструктурного анализа. Правильная ковалентная структура пептида и конформация соединения в кристаллическом твердом состоянии показывает на дигидрат-моноэтанолат, присутствующий с 4 молекулами согласно формуле I на элементарную ячейку.

Мол. формула С₂₇Н₄₀Ы₈О₇ х С₂Н₅ОН х 2Н₂О; мол. масса 669,75 г/моль;

Размер кристалла (0,24x0,16x0,04) мм³; температура 298 К;

дифрактометр ХСаЬЬит - ОхГогй ОйГтайоп;

лучи Мо Κα;

длина волны 0,71093 А;

монохром - графит;

кристалл - орторомбический;

группа симметрии Р 2₁ 2₁ 2₁;

9.3212(4) А Ь 13.7377(7) А с 26.337(2) А α = β = γ = 90 ⁰ кристаллическая решётка а число молекул соединения формулы I на элементарную ячейку - 4.

Пример Н. Производство кристаллической формы Н1.

Кристаллическая форма Н1 получена согласно следующему способу. Кристаллическую форму §2 растворяли в 0,9% солевом растворе до получения чистого раствора с концентрацией 15 мг/мл соединения формулы I. Раствор хранился при +5°С при непрерывном встряхивании на протяжении 4-9 недель, в результате чего выпали в осадок маленькие игольчатого вида кристаллы. Рентгеноструктурный анализ

- 45 022831 полученных таким образом кристаллов доказывает присутствие кристаллической формы Н1.

Пример I. Определение структуры рентгеновским излучением кристаллической формы Н1. Кристалл из кристаллической формы Н1 выделили для рентгеноструктурного анализа. Правильная ковалентная структура пептида и конформация продукта в кристаллическом твердом состоянии показывает гептагидрат, сформированный с 4 циклопептидами на кристаллическую единицу.

Мол. формула ί'\-Η.·|₀Ν₈Ο- х 7 Н₂О; мол. масса 714,81;

размер кристалла (0,50x0.24x0,20) мм³; температура 298 К;

дифрактометр ХСаНЬиг - ОхГогб 0|ГГга(1ои;

лучи МоКа;

длина 0.71093 А;

монохром - графит;

кристалл - орторомбический;

группа Р 2ι 2ι 2β кристаллическая решётка а _; 8.1349(3) А Ь 12.9357(4) А с 35.435(10) А α = β = у = 90 ⁰ молей соединения формулы I на элементарную ячейку - 4.

1. Способ получения псевдополиморфных форм взбалтыванием в смесях метанол/вода и этанол/вода.

a) Кристаллические тетрасольваты согласно изобретению и в особенности кристаллические формы 31 и 32, могут быть получены преобразованием суспензии из формы А1 в смеси метанол/вода (70 об.% : 30 об.%) при 25°С в течении 2 дневной продолжительности перемешивания и в смеси этанол/вода (60 об.% : 40 об.%) при 25°С в течении 18 дневной продолжительности перемешивания, соответственно.

Общая методика.

Приблизительно 500 мг формы А1 циленгитида диспергировали в 5 мл растворителя при комнатной температуре. Дисперсию взбалтывали в течении указанного времени на магнитной мешалке и в конце фильтровали.

b) Дополнительно, кристаллические тетрасольваты согласно изобретения и в особенности кристаллические формы 31 и 32 могут быть получены экспериментами преобразования конкурентных суспензий со смесью псевдополиморфной формы (например 31, 32, 33 ли смеси этих форм) с формой А1 (1 : 1) в смесях вода/метанол и вода/этанол с разными содержаниями спирта при разных температурах, соответственно.

Общая методика.

Приблизительно 20 мг псевдополиморфной формы (например 31, 32, 33 или смеси этих форм) и 20 мг формы А1 циленгитида диспергировали в 300 мкл смеси вода/спирт при 0°С или комнатной температуре (25°С). Дисперсию взбалтывали в течении 24 ч, и дополнительно в течении 3 недель при КТ (25°С) (длительный эксперимент) магнитной мешанкой и в конце фильтровали.

В следующей таблице перечислены условия для экспериментов, приводящих к соответствующему тетрасольвату согласно изобретению:

ί) 31:

Растворитель в смеси с водой	0 °С в течение 1 Дня	КТ в течение 1 дня	КТ в течение 3 недель
Метанол	40-100 0б.%	60-100 о6.%	60-100 об.%
Вода	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%

ίί) 32:

Растворитель в смеси с водой	0 °С в течение 1 Дня	КТ в течение 1 Дня	КГ в течение 3 недель
Этанол	20-80 об.%	40-80 об.%	40-70 0б.%
Вода	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%	пр. 100об.%

с) В отличии от этого, при следующих условиях, нельзя получить ни каких псевдополиморфных форм, но вместо этого образуется, по существу, чистый ангидрат/ансольват А1.

Приблизительно 20 мг псевдополиморфной формы (например 31, 32, 33 или смеси этих форм) и 20 мг формы А1 йиленгитида диспергировали в 300 мкл смеси вода/спирт при 50°С. Дисперсию взбалтывали в течении 24 ч магнитной мешалкой и в конце фильтровали.

В следующей таблице перечислены условия для экспериментов, приводящих к форме А1.

- 46 022831

Раствори-тель в смеси с водой	50’С в течение 1 ДНЯ
Метанол	90-100 об.%
Вода	пр. 100 об.%

Растворитель в смеси с водой	50 ’С в ) течение 1 дня
Этанол	90-100 об.%
Вода	пр. 100о6.% |

Вода пр. 100 об.% предпочтительно означает, что вода прибавлялась к ранее определенному количеству растворителя, кроме воды, (в объемной доле (об.%)) в количестве, чтобы довести до 100 об.% соответствующую смесь растворитель/вода.

2. Способ получения формы 81 при помощи экспериментов создания определённых условий в атмосфере метанола в эксикаторе.

Приблизительно 1 г псевдополиморфной формы (например 82, 83 или смеси этих форм) сушили в эксикаторе над силикагелем. После этого материал хранили в эксикаторе с атмосферой паров метанола 100 % в течении 5 дней.

3. Способ получения формы 82, при помощи экспериментов создания определённых условий в атмосфере этанола в эксикаторе.

Приблизительно 1 г псевдополиморфной формы (например 83, 81, или смеси этих форм) сушили в эксикаторе над силикагелем. После этого материал хранили в эксикаторе с атмосферой паров этанола 100% в течении 5 дней.

4. Способ преобразования полиморфных смесей А1/83 в 82 взбалтыванием в смесях этанол/вода.

Циленгитид (смесь полиморфа А1 и 83, 275,5 г) суспендировали в смеси деионизированной воды (700 мл) и этанола (700 мл). Суспензию взбалтывали при комнатной температуре в течении 24 ч и затем охлаждали до 5°С. Продукт выделяли фильтрованием с отсасыванием и промывали холодным этанолом. Высушивание под вакуумом в течении 72 ч при 60°С дает 270 г циленгитида (кристаллическая форма 82), 3,6 % ЕЮН, ВЭЖХ чистота: 99,9%).

5. Производство кристаллической формы А1 преобразованием суспензии.

Форма А1 циленгитида может быть получена преобразованием суспензии их псевдополиморфных форм (например 81, 82, 83 или смеси этих форм) в воде при 25°С. Увеличенная температура (50°С) ускоряет преобразование в форму А1.

Приблизительно 10 г псевдополиморфной формы (например 81, 82, 83 или смеси этих форм) Циленгитида диспергировали в 50 мл деионизированной воды при комнатной температуре. Дисперсию взбалтывали в течении 24 ч магнитной мешалкой и в конце фильтровали.

6. Производство кристаллической формы А1 преобразованием конкурентных суспензий.

Также чистая форма А1 может быть получена экспериментами преобразования конкурентных суспензий со смесью псевдополиморфной формы (например 81, 82, 83 или смеси этих форм) и А1 (1 : 1) в ацетоне, ацетонитриле, изопропаноле, физиологический раствор ЫаС1, фосфатном буфере (рН 7.4) и 1 : 1 (об.: об.) смесей ацетона, ацетонитрила, изопропанола с водой при КТ (25°С). Приблизительно 20 мг псевдополиморфной формы (например 81, 82, 83 или смеси этих форм) и 20 мг формы А1 циленгитида диспергировали в 200-700 мкл растворителя при комнатной температуре. Дисперсию взбалтывали в течении 5 дней, а также 26 дней (длительный эксперимент) при КТ (25°С) магнитной мешалкой и в конце фильтровали.

7. Преобразования конкурентных суспензий.

Дополнительно форма А1 может быть получена экспериментами преобразования конкурентных суспензий со смесью псевдополиморфной формы (например 81, 82, 83 или смеси этих форм) и форма А1 (1 : 1) в смесях вода/метанол и вода/этанол с разными содержаниями спирта при разных температурах. В следующей таблице перечислены условия экспериментов, приводящих к чистой форме А1.

Растворитель в смеси с водой	О’Св течение 1 дня	КТ в течение 1 дня	КТ в течение 3 недель	50’С в течение 1 дня
Метанол	0 о6.%	0-50 об.%	0-40 об.%	0-70 об.%
вода	100об.%	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%
Растворитель в смеси с водой	0’С в течение 1 дня	КТ в течение 1 дня	КТ в течение 3 недель	50’С в течение 1 .Дня
Этанол	0-10 об.%	0-30 об.%	0-20 об.%	0-80 об.%
вода	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%	пр. 100 об.%

Приблизительно 20 мг псевдополиморфной формы (например 81, 82, 83 или смеси этих форм) и 20 мг формы А1 Циленгитида диспергировали в 300 мкл смеси вода/спирт при 0°С, комнатной температуре и 50°С. Дисперсию взбалтывали в течении 24 ч, и дополнительно в течении 3 недель при КТ (25°С) (длительный эксперимент) магнитной мешалкой и в конце фильтровали.

8. Способ получения кристаллической формы 82, включающий кристаллизацию из смесей эта- 47 022831 нол/вода.

Цикло-(Аг§-01у-А8р-ИРНе-ИМеУа1) х ТРА х Н₂80₄ (400 г) растворяли в воде (1600 мл) при 59°С. Значение рН доводили до рН 6,8 добавлением водного раствора аммиака (30%). Метанол (9600 мл) добавляли к раствору в течении периода 3 ч. Полученную смесь охлаждали до 23°С на протяжение 3 ч и взбалтывали при этой температуре в течении ночи. Потом, смесь охлаждали до 5°С и взбалтывали еще 2

ч. Выпавший в осадок сырой продукт выделяли фильтрованием с отсасыванием и промывали холодным метанолом. Высушивание под вакуумом в течении 48 ч при 50 °С дает 335 г Циленгитида (кристаллическая форма 82, ВЭЖХ: 99,8%). Сырой материал (335 г) растворяли в воде (1507 г) при 58°С. К раствору добавляли метанол (8040 мл) в течении периода 3 ч. Таким образом образованную суспензию затем охлаждали до 23°С на протяжение 3 ч и взбалтывали при этой температуре в течении ночи. Суспензию затем охлаждали до 5°С и взбалтывали в течении еще 3 ч. Продукт выделяли фильтрованием с отсасыванием и промывали метанолом. Высушивание под вакуумом в течении 48 ч при 60°С дает 309 г Циленгитида (кристаллическая форма 81, ВЭЖХ: 99,9%, 3,8% МеОН, ТС: < 0,1% С1^-, 0,0007% ТРА и 10,3% 804^2-). 150 г полученного выше материала растворяли в воде (600 мл) и этаноле (600 мл) при 56°С. Смесь охлаждали до 23°С на протяжение 3 ч и взбалтывали в течении ночи. Смесь (суспензию) охлаждали до 5°С и взбалтывали в течении 2 ч при этой температуре. Продукт выделяли фильтрованием с отсасыванием и промыли холодной водой. Высушивание под вакуумом в течении 48 ч при 60°С дает 115,4 г циленгитида (кристаллическая форма 82 < 0,05 % метанол, 5,3% ЕЮН Ю <0,01% С1^-, < 0,0011% ТРА, 0,34% 804^2-).

9. Производство кристаллической формы А1 кристаллизацией из воды.

Предпочтительным и очень эффективным способом получения А1 является кристаллизация из воды, начиная с сырого материала циленгитида, как его выделяют в промышленных процессах: Сырой Циленгитид (300 г, или аморфная форма, форма 81 (?), форма 82, форма 83 или их смеси) растворяли в деионизированной воде (1200 мл) при 58°С. Раствор охлаждали до 23°С на протяжение 3 ч и взбалтывали при этой температуре в течении ночи. Суспензию затем охлаждали до 5°С и взбалтывали в течении 2 ч при этой температуре. Продукт выделяли фильтрованием с отсасыванием и промыли холодной деионизированной водой. Высушивание под вакуумом в течении 48 ч при 50°С дает около 230 г циленгитида (кристаллическая форма А1, < 0,001% ТРА, 0,22% 80₄ ^2-, 0,06% аммиака, 99% ВЭЖХ чистота, 0,027% вода).

10. Эксперименты динамической сорбции паров кристаллической формой 83.

8М8 ЭУ8 I систему применяли для экспериментов динамического испарения относительно кристаллической формы 83. Результаты были получены при помощи стандартных методик как описано в Ко1£ НПйкег, 'Ро1утогр1Й5т ίη (Не РНагтасеийса1 [пНи81гу', \УПеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: \Уа1ег Уароиг 8огрПоп, и ссылки на нее). Поведение сорбции паров воды показывает потерю молекул воды (пр. 9 мас.%) в течении начального этапа высушивания (0% ов). На протяжение цикла адсорбции воды в кристаллической решетке при росте ов показана ассоциация молекул воды (пр. 10 мас.%). Во втором цикле десорбции происходит потеря этого количества воды. Изотерма сорбции паров воды (25°С) формы 83 показана на фиг. 29.

11. Эксперименты динамической сорбции паров кристаллической формой 81.

8М8 ИУ8 !п1г1П51С применяется для экспериментов динамического испарения. Результаты получены при помощи стандартных методик как описано в Ко1£ НППкег, 'Ро1утогрЫкт ίη Не РНагтасеиНса1 ИбикНу', \УПеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: \Уа1ег Уароиг 8огрПоп, и ссылки на нее). Поведение сорбции паров воды показывает потерю массы приблизительно 8 мас.% в первом цикле десорбции, которая немного ниже, чем наблюдаемое прибавление массы метанола в эксперименте сорбции паров метанола. В результате адсорбции паров воды, в кристаллической решетке наблюдается ассоциация молекул воды, с максимальным прибавлением массы приблизительно 8 мас.% при росте ОВ. Во втором цикле десорбции наблюдается общая потеря массы приблизительно 9,9 мас.%. Для дигидрат ди-метанолата циленгитида, вычисленное содержание метанола равно 9,3 мас.%. Изотерма сорбции паров воды (25°С) формы 81 показана на фиг. 13.

12. Эксперименты динамической сорбции паров кристаллической формой 82.

8М8 ИУ8 !п1г1П51с применяется для экспериментов динамического испарения. Результаты получены при помощи стандартных методик как описано в Ко1£ НППкег, 'Ро1утогрЫкт ш Не РНагтасеиНса1 ИбикНу', \УПеу-УСН. ХУетНеип 2006 (Глава 9: \Уа1ег Уароиг 8огрПоп, и ссылки на нее). Поведение сорбции паров воды показывает потерю массы приблизительно 6,5 мас.% в первом цикле десорбции, которая меньше, чем наблюдаемое прибавление массы этанола в эксперименте сорбции паров этанола. В результате адсорбции паров воды, в кристаллической решетке наблюдается ассоциация молекул воды, с максимальным прибавлением массы приблизительно 6,4 мас.% при росте ов. Во втором цикле десорбции наблюдается общая потеря массы приблизительно 9,2 мас.%. Для Дигидрат Ди-Этанолата Циленгитида, вычисленное содержание этанола равно 12.5 мас.%. Изотерма сорбции паров воды (25 °С) формы 82 показана на фиг. 20.

13. Эксперименты создания определённых условий.

а) Создание определённых условий для аморфного циленгитида (СНепдЦтбе) (аббревиатура: Об;

- 48 022831

Циленгитид = Цикло-(Α^§-О1у-Α8р-^РЬе-NМеVа1)) в смешанной водно-этанольной атмосфере - представляющие разные парциальные давления воды и спирта (отрегулированные разными содержаниями ΕΐΟΗ (объемные %, об.%) в жидкой фазе), приводит к сольватам, показывающим разные стехиометрические составы, содержащие до 4 молекул воды и до 2 молекул этанола на молекулу циленгитида. Стехиометрические составы как определено титрованием Карла-Фишера (КФ) для определения количества воды и хроматографией газовой фазы над жидкостью (Н8-ОС (Ьеай 8расе да8-сЬгота!одгарЬу)) (и спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР)) для определения количества этанола изображены в табл.

3. В таблице также указывается, что прослеживаются образованные определенные стехиометрические составы с более чем 4 молекулами воды на молекулу Циленгитида. Так как в кристаллической решётке нет пространства более чем для 4 молекулы воды избыточные количества более чем 4 молекул воды представляет адсорбированную влажность. Также модификации и параметры кристаллической решётки из индексации дифрактограмм собраны в табл. 3.

Таблица 3

ЕЮН	Н2О	ЕЮН	Σ	с»	НгО	ЕЮН	ЕЮН	ПРД	параметры кристаллической решётки
Жидкая						НВ-
фаза	КФ	Н8-СС	ТС		КФ	СС	ЯМР		а	ь	С	V
[об.%]	[мас.%]	[мас.%]	[мас.%]			[мол.]		Форма	[А]	[А]	|А]	[АТ
0	13.1	-	11.7	1	4.9	0.0	-	83
1	14.1	0.5	13.2	1	5.4	0.1	-	83	9.5	26.0	13.9	3416
2.5	12.5	1.2	13.3	1	4.7	0.2	0.2	83	9.5	26.1	13.9	3431
5	11.3	2.0	12.7	1	4.2	0.3	-	33	9.5	26.1	13.9	3436
10	9.5	3.2	12.5	1	3.6	0.5	0.5	32	9.4	26.2	13.9	3436
20	8.4	4.3	13.0	1	3.1	0.6	0.7	32	9.5	26.3	13.9	3456
50	7.8	6.9	13.7	1	3.0	1.0	1.0	52	9.4	26.4	13.9	3470
50	6.8	6.2	12.6	1	2.5	0.9	-	52	9.5	26.5	14.0	3512
70	6.2	6.4	12.4	1	2.3	0.9	-	82	9.4	26.4	13.9	3479
80	5.9	6.7	12.8	1	2.2	1.0	-	52	9.5	26.5	13.9	3492
85	4.1	9.1	12.9	1	1.5	1.3	-	52
90	1.7	12.5	13.8	1	0.6	1.9	-	82	9.3	26.6	14.7	3636
90	1.2	12.5	13.6	1	0.5	1.9	-	82
95	0.4	13.1	13.7	1	0.2	1.9	-	32
100	0.7	13.6	14.0	1	0.3	2.0	2.0	82	9.3	26.6	14.7	3648

В табл. 3 показано, что происходит изменчивый переход от гидратированной формы 83 в смешанную водно-этанольную или безводную этанольную сольватную форму 82 с увеличением давления пара этанола. Согласно данным рентгеновского анализа, полученным из соответствующих сольватов, все сольваты (включая гидраты) имеют похожие параметры кристаллической решетки, которые только незначительно и непрерывно увеличиваются с ассоциацией молекул этанола.

Ь) Создание определённых условий аморфного циленгитида (аббревиатура: ОН; Циленгитид = Цикло-(Α^§-О1у-Α8р-^РЬе-NМеVа1) в атмосфере метанола приводит к сольвату с 2 молекулами метанола на молекулу циленгитида.

МеОН	Н2О	МеОН	Σ	СИ	НгО	ЕЮН	ПРД	параметры кристаллической решётки
Жидкая						Н8-
фаза	КФ	Н5-СС	ΤΘ		КФ	СС		а	Ь	С	V
[об.%]	[мас.%)	[мас.%]	[мас.%]		[мол.]		Форма	[А]	[А]	[А]	[АТ
100	0.3	Ю.О	10.4	1	0.1	2.1	81	9.5	25.9	13.9	3407

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (2)

1. Кристаллическая форма А1 внутренней соли соединения формулы I цикло-(Агд-О1у-Азр-0РЙе-ММе>/а1) (I), где кристаллическая форма А1 характеризуется элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки а = 9,8±0,1 А, Ь = 19,5±0,5 А и с = 15,4±0,1 А, с α = β = γ = 90±1°.

2. Кристаллическая форма 81 внутренней соли соединения формулы I цикло-(Агд-С1у-А5р-0РКе-ММеУа1) (I), где кристаллическая форма 81 характеризуется элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки а = 9,4±0,1 А, Ь = 25,9±0,5 А и с = 14,1±0,1 А, с α = 90±1°, β = 91±1°, γ = 90±1°.

3. Кристаллическая форма 82 внутренней соли соединения формулы I цикло-(Агд-О1у-А5р-ОР1зе-ММе\/а1) (I), где кристаллическая форма 82 характеризуется элементарной ячейкой с параметрами кристалличе- 49 022831 ской решётки а = 9,3±0,1 А, Ь = 26,6±0,5 А и с = 14,7±0,1 А, с α = β = γ = 90±1°.

4. Кристаллическая форма 83 внутренней соли соединения формулы I цикло-(Агд-С1у-А&р-ОРИе-ММе\/а1) (I), где кристаллическая форма 83 характеризуется элементарной ячейкой с параметрами кристаллической решётки а = 9,6±0,1 А, Ь = 25,9±0,5 А и с = 13,9±0,1 А, с α = β = γ = 90±1°.

5. Твердая форма соединения формулы I цикло-{Агд-61у-А5р-ОРИе-ММе\/а1) (I), где указанная твердая форма содержит от 60 до 100 мас.% одной или нескольких кристаллических форм, выбранных из группы, включающей кристаллическую форму А1 по п.1, кристаллическую форму 81 по п.2, кристаллическую форму 82 по п.3 и кристаллическую форму 83 по п.4.

6. Твердая форма по п.5, содержащая от 95 до 100 мас.% одной или нескольких кристаллических форм, выбранных из группы, включающей кристаллическую форму А1 по п.1, кристаллическую форму 81 по п.2, кристаллическую форму 82 по п.3 и кристаллическую форму 83 по п.4.

7. Твердая форма по п.5, содержащая от 60 до 100 мас.% кристаллической формы А1.

8. Применение кристаллической формы по пп.1, 2, 3 и/или 4 в качестве лекарственного средства.

9. Применение по п.8, где указанное лекарственное средство является лекарственным средством для лечения раковых болезней.

10. Применение по п.9, где раковые болезни выбраны из группы, включающей рак мозга, рак легких, рак головы и шеи, рак молочной железы, рак предстательной железы и метастазы вследствие этих болезней.

11. Применение твердой формы по пп.5, 6 и/или 7 в качестве лекарственного средства.

12. Применение по п.11, где указанное лекарственное средство является лекарственным средством для лечения раковых болезней.

13. Применение по п.12, где раковые болезни выбраны из группы, включающей рак мозга, рак легких, рак головы и шеи, рак молочной железы, рак предстательной железы и метастазы вследствие этих болезней.

ηνν 4- 3- 2 ί -2· -3 -4· 5· -6· ·⁷: -8 \ I V Ά 40 60 80 Ϊ00 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340’С

ДСК изображение формы А1 (Мей1ег-То1ес1о ЭЗС 821, 5 К/мин, продувка газообразным азотом 50 мл/мин)

Фиг. 1

Фиг. 2

- 50 022831

Относительная Интенсивность (%)

Фиг. 3

Фиг. 4

Фиг. 5

- 51 022831

- 52 022831

Фиг. 9

Фиг. 10

Фиг. 11

- 53 022831

Фиг. 12

Фиг. 13

Фиг. 14

- 54 022831

Фиг. 15

- 55 022831

Раман Интенсивность

Фиг. 19 (ЗМ5 ϋνδ Ιηίπηείο)

Фиг. 20

- 56 022831

Фиг. 21

Фиг. 23

- 57 022831

Фиг. 25

Монокристаллическая структура формы 83

Фиг. 26

- 58 022831

Кристаллическая структура с пустотами (зеленое) между молекулами АФИ Циленгитида, форма 33

Фиг. 26Ь

Структуру пустот в кристаллической решётке Циленгитида, форма 33

Фиг. 26с

- 59 022831

Фиг. 27

Фиг. 28

- 60 022831

4,0

3.5

3,0

2.5

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 хН2О

Стехиометрические составы образцов, полученные из экспериментов создания определённых условий аморфной формы или гидратных форм соединения согласно формулы I в смешанной водно-этанольной атмосфере, х-ось = число молекул воды на молекулу формулы I; у-ось = число молекул этанола на молекулу формулы I.